NO122814B

NO122814B -

Info

Publication number: NO122814B
Application number: NO157030A
Authority: NO
Inventors: S Tojima; Y Takizawa; M Ikeda
Original assignee: Asahi Chemical Ind
Priority date: 1964-03-09
Filing date: 1965-03-03
Publication date: 1971-08-16
Also published as: CH419805A; FR1432860A; US3474520A; GB1101455A; NL6502892A; SE315469B; DE1527509B1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 10-(aminoalkyl)-trifluormetyl-fentiaziner.

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 10-(aminoalkyl)-trifluormetyl-fentiaziner (og salter derav), som har verdi-

fulle terapeutiske egenskaper.

Den i den følgende beskrivelse an-vendte nomenklatur er i overensstem-

melse med Patterson og Capells Ring-In-

dex og den som anvendes i Chemical Ab-stracts.

De terapeutisk aktive forbindelser som oppfinnelsen gjelder innbefatter fentia-

ziner som har den alminnelige formel

hvor A betegner et lavere alkylenradikal,

B er et basisk kvelstoffholdig radikal med mindre enn 12 kullstoffatomer, R betyr vannstoff, halogen, lavere alkyl, lavere al-

koksy eller trifluormetyl, og n = 0 eller 1 eller 2; samt salter av slike forbindelser.

Blant de egnede radikaler som represente-

res av symbolet B er: amino, (lavere-alkyl)-amino, di(lavere-alkyl)-amino, hydroksy-(lavere-alkyl)-amino, di(hydroksyd-lavere-alkyl) amino, basiske mettede heterocyklis-

ke radikaler som inneholder mindre enn 12 kullstoffatomer, f. eks. piperidyl [dvs. pi-

peridino, 2-piperidyl, 3-piperidyl og 4-pipe.

ridyl], (lavere alkyl) piperidyl [f. eks. 2, 3

eller 4-(lavere alkyl) piperidino eller 2, 3

eller 4-(N-lavere alkyl)piperidyl], di-(lave-

re alkyl) piperidyl [f. eks. 2,4-, 2,6- eller 3,5-di(lavere alkyl)piperidino, eller 2,3 eller 4-(N-lavere alkyl-2,3 eller 4- lavere alkyl) - piperidyl], (lavere alkoksy)piperidyl, pyr-

rolidyl (lavere alkyl)pyrrolidyl, di-(lavere alkyl)-pyrrolidyl, (lavere-alkoksy)-pyrrolidyl,morfolinyl, [dvs.morfolino, 2-morfolinyl og 3-morfolinyl], (lavere alkyl) morfolinyl, di (lavere alkyl)-morfolinyl, (lavere alkoksy)-morfolinyl, tiomorfolinyl, (lavere alkoksy )-tiomorfolinyl, di-(lavere alkyl)-tiomorfolinyl, (lavere alkoksy)-tiomorfolinyl, piperazyl, (lavere alkyl)piperazyl [f. eks. N<4->metylpiperazino], di-(lavere alkyl)pipe-

razyl og (lavere alkoksy)piperazyl, og N-oksyder av de av disse radikaler som er tertiære aminer. Uttrykkene «lavere alkyl», «lavere alkoksy» og «lavere alkylen» skal her innbefatte både rettlinjede og forgre-

nete radikaler som inneholder mindre enn otte kullstoffatomer. De spesielt foretrukne forbindelser er de i hvilke trifluorradikalet befinner seg i 2-stillingen. A betegner et lavere alkylenradikal som har to eller tre kullstoffatomer (dvs. etylen, trimetylen-1,3

og propylen-1,2); B betegner et di(lavere alkyl) aminoradikal), og R betegner vann-

stoff.

Hva saltene av fentiazinene angår så innbefatter de som oppfinnelsen dreier seg om syreaddisjonssaltene, spesielt de ikke giftige syreaddisjonssalter. Blant syrer som med fordel kan anvendes til fremstilling av syreaddisjonssalter er blant andre an-organiske syrer som f. eks. halogenvann-stof-f syrer (f. eks. klor- eller bromvann-stoffsyre), svovelsyre, salpetersyre og fos-forsyre, samt organiske syrer som oksal-syre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre og rav-syre, teofyllin og 8-klorteofyllin.

De i henhold til oppfinnelsen frem-stilte 10-(aminoalkyl)-trifluormetylfentia-ziner og disses syreaddisjonssalter er terapeutisk aktive forbindelser som kan anvendes som antihistaminstoffer, antiemetiske stoffer, og spesielt som beroligende (eller ataraktiske) stoffer. Eksempelvis er 10-(3-dimetylaminopropyl)-2-trifluormetylfen-tiazinhydroklorid mere virksomt som beroligende middel enn klorpromazin og kan gis peroralt på samme måte som den sist nevnte forbindelse ved behandling av visse psykiske tilstander. Doseringen ved en slik behandling må naturligvis avpasses etter aktiviteten av vedkommende spesielle (trifluormetyl)-f entiazin i forhold til klorpromazin. Videre kan f. eks. 10(2-dimetylaminopropyl)-2-trifl'uormetylfentiazin-hydroklorid anvendes på samme måte som andre antihistamihmidler og ved passende regu-lert dossering til behandling av allergier.

Forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i hvilke n=0, kan fremstilles ved at man bringer et trifluormetylfentiazin til å reagere med et amino-(lavere alkanoyl)halogenid, slik at det dannes 10-aminoalkanoylderivatet, som deretter reduseres til aminoalkylderivatet, f. eks. ved behandling med litium-aluminiumihydrid. Disse forbindelser kan også fremstilles ved å la et trifluormetylfentiazin reagere med et halogenacyl-halogenid (f. eks. a-klor-acétyl-klorid) idet det resulterende 10-halogen-acyl-derivat så enten reageres med et passende amin og det resulterende 10-halo. gen-acyl-derivat reduseres til 10-aminoalkylderivatet, eller det blir først redusert og deretter amineret; En foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser i hvilke trifluormetyl-radikalet befinner seg i 2- eller 4-stillingen og n = 0 eller 2, består i at 2-. (eller 4-trifluormetylf entiazin (eller dettes S,S-dioksydderivat hvis det ønskes en forbindelse i hvilken n = 2), bringes til å reagere med en forbindelse B—A—X, hvor B og A har de foran angitte betydninger og X betegner halogen, f. eks. jod, brom eller fortrinsvis klor), i nærvær av en syre-oppfanger, som f. eks. et alkalimetall, et alkalialkoholat, et alkalihydrid, et orga-nisk litiumderivat som f. eks. butyllitium og fortrinsvis et alkaliamid (som f. eks. natriumamid). En foretrukken fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser i henhold til oppfinnelsen, i hvilke trifluorradikalet befinner seg i 3-stillingen, og n = 0 eller 2, består i at man reagerer 3-trifluormetyl-f entiazin (eller dettes S,S-dioksyd-derivat) med en forbindelse som har formelen R'-CH = CR'CN, hvor R' betegner vannstoff eller lavere alkyl, og at det resulterende 10-propionnitril reduseres til et 10-aminopropylderivat, hvoretter amino-gruppen alkyleres hvis det ønskes. Denne fremgangsmåte kan også anvendes til å fremstille de tilsvarende 2- og 4-trifluor-derivater.

For fremstilling av S-monooksydene og N,S-dioksydene i henhold til oppfinnelsen blir de tilsvarende fentiaziner, i hvilke n = 0, behandlet med et oksyderingsmiddel, f. eks. med vannstoffperoksyd eller med en persyre, som f. eks. pereddiksyre. Det resulterende produkts kjemiske natur vil avhenge av den mengde oksyderingsmiddel som er blitt anvendt i forhold til fentiazinet. Hvis det benyttes ca. 1 mol iksyderingsmiddel pr. mol fentiazin dannes det et S-monoksyd. Hvis det derimot anvendes ca. 2 mol oksyderingsmiddel pr. mol fentiazin, dannes det et N,S-dioksyd.

For fremstilling av fentiazin-produkter i hvilke n = 2 (dvs. S,S- eller 5,5-diok-syder) blir den ønskede fentiazinkjerne, før adderingen av 10-aminoalkylsidekje-den og etterat 10-kvelstoftfatomet er blitt beskyttet ved acylering, behandlet med et oksydasjonsmiddel, slik at 5,5-dioksydet dannes, hvoretter acylgruppen fjernes, og den resulterende fentiazin-5,5-dioksyd-kjerne behandles som foran beskrevet må-te, så man får det 10-aminoalkylsubstitu-erte sluttprodukt.

De fri baser, som er blitt dannet ved den ene eller den annen av de første to alternative metoder kan deretter, hvis det ønskes, omdannes til syreaddisjonssalter ved behandling med en ønsket syre. Denne reaksjon utføres fortrinsvis i et inert or-ganisk oppløsningsmiddel, under praktisk talt vannfri betingelser, derved at basen behandles med ca. 1 ekvivalent syre, slik at syreaddisjonssaltet dannes.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen.

Eksempel 1.

10-( 3- dimetylaminopropyl- 2- trifluormetylfentiazin- hydroklorid. a) Fremstilling av 2-.( trifluormetylfentiazin og 4-( trifluormetyl) fentiazin.

En blanding av 506 g (2,14 mol) 3-(trifluormetyl) dif enylamin, 134 g (4,18 mol) svovel og 12,9 g jod smeltes ved 150— 160° C i 3 1/2 time, og den varme smelte j helles ut i 3,5 1 varm toluol. Deretter blir toluoloppløsningen opphetet til kokning, behandlet med en filtermasse (Hyflo) og filtrert varmt. Filtratet avkjøles til —5° C og filtreres, hvorved man får 216 g 2-(trifluormetyl)fentiazin, med smeltepunkt ca. 183—185° C. Ved konsentrering av moderluten til ca. 1/2 av dennes volum og av-kjøling får man ytterligere 45 g produkt. Det samlede utbytte blir 261 g (45 pst.).

Filtratet fra den annen porsjon befris for toluol, og resten destilleres, hvorved det fås ca. 185 g (32 pst. utbytte) av 4-(trifluormetyl)-fentiazin, som har kokepunkt ca. 172—175° C (0,5 mm) og smeltepunkt ca. 72—73° C, etter omkrystallisering fra ligroin. Analyse beregnet for CniHgFaNS; C = 58,41; H = 3,01. Funnet: C = 58,84; H = 3,08. b) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl) - 2- trifluormetyl- f entiazin : 26,7 g (0,1 mol) 2-(trifluormetyl)fentiazin, 4,7 g (0,12 mol) natriumamid, 14,6 g (0,12 mol) 3-dimetylaminopropyl-klorid og 500 ml tørr xylol omrøres og kokes med tilbakeløpskjøling i 17 timer, hvoretter den varme oppløsning filtreres. Filtratet konsentreres i vakuum, og resten tas opp i 400 ml eter, og eteroppløsningen ekstraheres med 200, 100 og 100 ml 5 pst. saltsyre. Saltsyreekstraktene vaskes med eter, gjøres sterkt alkaliske med 40 pst.'s vandig natriumhydroksyd, hvoretter basen ekstrahe. res med eter. Eterekstraktene tørkes, konsentreres og destilleres, hvorved det fås ca. 30 g (85 pst. utbytte) produkt, med kokepunkt 176° C (0,7 mm) og nD<2:1> = 1.5780. c) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- trifluormetyl- fentiazin- hydroklorid.

Den ved (b) erholdte base oppløst i 300 ml eter avkjøles og behandles med et litet overskudd av eterisk klorvannstoff. Det utfelte hydrokloridsalt filtreres fra og tørkes. Det veier ca. 34,0 g, og smelter ved ca. 165—168° C (under spaltning). Ved omkrystallisering fra xylol får man ca. 26,5 g (69 pst. utbytte) av produktet, som da smelter ved ca. 172—174° C (under spaltning.

Eksempel 2.

10- ( 2- dimetylaminometyl)- 2- trif luor-metylfentiazin- hydroklorid.

Til en oppløsning av 12 g 2-trifluormetylfentiazin i 250 ml tørr toluol settes det 2,1 g natriumamid. Blandingen omrø-res og kokes med tilbakeløpskjøling i seks timer, avkjøles og behandles ved dråpevis tilsetning av 5,8 g dimetylaminoetylklorid løst opp i 50 ml tørr toluol. Deretter blir oppløsningen omrørt og kokt med tilbake-løpskjøling i 10 timer, og filtrert. Filtratet konsentreres i vakuum og resten ekstraheres med 100 ml eter. Eteroppløsningen konsentreres og resten, som representerer 10- (2-dimetylaminoetyl) -2-trif luormetyl-fentiazin, tørkes ved å opphetes ved 100° C og 2 mm Hg-trykk. Den tørre rest løses opp i 150 ml vannfri eter, avkjøles og behandles med 10,3 ml av en 3,66 n eterisk HCl-oppløsning. Man får ca. 12,3 g produkt (84 pst.) som har smeltepunkt ca. 241— 242° C. Ved omkrystallisering fra klorbensol heves smeltepunktet til ca. 245—246° C. Analyse beregnet for C17H15F3N2S. HC1: C = 54,76; H = 4,32; N = 7,51. Funnet C = 54,83; H = 4,68; N = 7,39.

Eksempel 3.

10-( 3- dimetylaminopropyl) - 2- trifluormetyl- f' entiazin- hy dr oklor id.

Til suspensjon av natriumamid (av 1,9 g natrium) i ca. 150 ml flytende am-moniakk settes det 20 g 2-(trifluormetyl)-fentiazin og 11 g 3-dimetylaminopropyl-klorid. Blandingen omrøres inntil ammoni. akken har fordampet, og resten omrøres med 250 ml eter og filtreres. Filtratet ekstraheres med 250 ml 5 pst.'s vandig saltsyre, saltsyreekstraktene gjøres alkaliske med 20 pst.'s vandig natriumhydroksyd, og det oljeaktige produkt som frigjø-res blir ekstrahert med eter. Eterekstraktene tørkes og konsentreres. Den resterende base gir et hydroklorid som er identisk med det 10-(3-dimetylaminopropyl)-2-(trifluormetyl) f entiazin-hydroklorid som ble erholdt i eksempel 1.

Eksempel 4.

Ved å anvende fremgangsmåten i eksempel 2, men benytte dimetylamino-iso-propylklorid i stedet for 2-dimetylaminoetylklorid, fås det en blanding av de to produkter 10- (2-diaminopropyl) -2-trif luormetyl-fentiazin og 10-(2-dimetylamino-l-metyletyl) -2-trif luormetylf entiazin. Disse atskilles ved fraksjonert krystallisering av deres klorvannstoffsyresalter. 10-(2-dimetylaminopropyl)-2-trif luormetyl-fentiazin-hydroklorid fås med 41 pst. utbytte, smeltepunkt ca. 224—225° C (under spaltning).

Hvis man på liknende måte anvender 2-dietylaminoetylklorid, 3-dietylaminopropylklorid eller 2-dietylaminopropylklorid i stedet for 2-dimetylaminoetylkloridet i eksempel 2 får man 10-(2-dietylaminoetyl)-2- trif luormetyl-f entiazinhydroklorid, resp. 10-(3-dietylaminopropyl) -2-trif luormetyl-f entiazinhydroklorid eller 10-(2-dietyl-aminopropyl)-2-trifluormetyl-f entiazinhydro-klorid. Hvis en annen syre, som f. eks. svovelsyre, salpetersyre eller sitronsyre anvendes i stedet for saltsyre i eksemplet 1— 4, dannes de tilsvarende syreaddisjonssalter.

Eksempel 5.

10- ( l- metyl- 3- piperidylmetyl) - 2- trifluormetyl- f entiazinhydroklorid.

Hvis man anvender l-metyl-3-piperi-dyltoromid i stedet for 2-dimetylaminoetylkloridet i eksempel 2, får man 10-(l-metyl-3- piperidylmetyl)-2-trifluormetyl-fentiazin-hydroklorid.

På liknende måte får man ved å anvende andre mettede heterocykliske alkyl-halogenider, i stedet for l-metyl-3-piperi-dylbromid i eksempel V, de tilsvarende 10-sutostituerte derivater. Således gir 2-pipe-ridinetylklorid, 2-pyrrolidinpropylklorid og 2- morfolinpropylklorid stoffene 10-(2-pipe-ridinetyl) -2-trif luormetyl-f entiazin, resp. 10- (2-pyrrolidinpropyl) -2-trif luormetyl-fentiazin og 10-(2-morfolinopropyl)-2-tri-f luormetyl-f entiazin.

Eksempel 5. 10- 13- ( 1- pyrrolidyl) propyl]- 2- trifluor-nnetylf entiazinhydroklorid. (a) en blanding av 26,7 g 2-trifluormetylfentiazin, 21,6 g (3-propionylbromid og 200 ml tørr toluol kokes med tilbake-løpskjøling i to timer, og deretter inndampes blandingen i vakuum til tørrhet. Når resten tritureres med etanol stivner den og gir ca. 30 g 10-((3-brompropionyl)-2-trifluormetylf entiazin. (to) Det ved (a) erholdte 10-(|3-brom-propionyl)-2-trif luormetyl-f entiazin og ca. 26 g pyrrolidin kokes sammen under til-bakeløpskjøling i ca. 3 timer, og blandingen blir deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten behandles med et overskudd av koldt vandig natriumhydroksyd, og det oljeaktige produkt tas opp i eter. Eterek-straktené tørkes og konsentreres på vann bad, først ved atmosfæretrykk og deretter i vakuum. Resten besto av ca. 20 g 10-[3-(l-pyrrolidyl)propionyl]-2-trif luormetyl-f entiazin. (c) Det under (to) erholdte 10-[3-(1-pyrrolidyl)-propionyl]-,2-trif luormetyl-f entiazin løses opp i 200 ml tørr eter, og oppløsningen settes dråpevis til en opp-løsning av 3 g litium-aluminiumhydrid i 200 ml tørr eter. Deretter blir oppløsningen omrørt og kokt i 3 timer under tilbake-løpskjøling, avkjølt, hydrolysert forsiktig med vann,'og eterlaget skilles fra. Det vandige lag ekstraheres flere ganger med eter, og forenes med det første eterlag. De tør-kede eteroppløsninger blir på vannbad konsentrert til ca. 100 ml. Den konsentrer-te eteroppløsning avkjøles og behandles med en oppløsning av klorvannstoff i eter, hvorved man får 10-[3-(l-pyrrolidyl)-propyl]-2-trifluormetylfentiazin-hydroklorid.

Eksempel 7.

10-[ 3-( l - piperidyl) propyl] - 2- Mf luormetyl f entiazinhy dr oklor id. (a) Det i eksempel VI (a) erholdte 10-(p-brompropionyl)-2-trifluormetylfentiazin tørkes grundig og bringes til å reagere med en oppløsning av 3 g litium-aluminiumhydrid i 500 ml tørr eter, ved anvendelse av en kontinuerlig ekstrahering. A.v denne reaksjonsblanding får man 10-(3-brompropyl)-2-trifluormetyl-f entiazin. (b) Det fra (a) erholdte 10-(3-brom-propyl) -2-trif luormetyl-f entiazin kokes

sammen med ca. 26 g piperidin under anvendelse av tilbakeløpskjøling i ca. 3 timer, og reaksjonsblandingen blir deretter opparbeidet på den i eksempel VI (c) beskrevne måte, hvorved man får 10-[3-l(piperidyl) propyl] -2-trif luormetyl-f entiazin-hydroklorid.

Eksempel 8.

10-[ 3-( l- piperidyl) propyl ] - 2- trif luormetyl ( fentiazin- hydroklorid. (a) En blanding av 26,7 g 2-trifluormetyl-fentiazin, 21,2 g 3-(l-piperidyl)pro-pionyl-hydroklorid, 6,9 g vannfritt kalium. karbonat og 500 ml toluol kokes med tilba-keløpskjøling i 3 timer; den varme oppløs-ning filtreres, og filtratet konsentreres i vakuum, hvorved man får 10-[3-(l-piperidyl) propionyl] -2-trif luormetylf entiazin. (b) Ved den i eksempel 6 (c) beskrevne fremgangsmåte blir produktet fra (a) omdannet til 10-[3-(l-piperidyl)propyl]-2-

trifluormetyl-fentiazinhydroklorid, som er identisk med det i eksempel 7 (b) erholdte produkt.

Eksempel 9.

10- ( 3- aminopropyl) - 2- ( trifluormetyl) - fentiazin- hydroklorid.

( a) Fremstilling av 2-( trifluormetyl) - 10- fentiazinpropionitril.

En blanding av 46,8 g (0,175 mol) 2-trifluormetylfentiazin, 125 ml akrylnitril og 2 ml Triton B(bensyltrimetylammo-niumhydroksyd, 40 pst.) oppvarmes forsiktig under omrøring på et dampbad. Når den heftige begynnelsesreaksjon opphører, blir blandingen kokt 1 time med tilbake-løpskjøling, deretter inndampet til et litet volum, og avkjølt. Det faste produkt filtreres fra, tørkes og omkrystalliseres fra minst mulig aceton.

( b) Fremstilling av 10-( 3- aminopropyl)-2- ( trifluormetyl) f entiazin.

Til en utrøring av 6,4 g (0,17 mol) lifciumaluminiumihydrid i 500 ml vannfri eter og under kvelstoff tilsettes det i små porsjoner 27,3 g (0,085 mol) 2-(trifluormetyl)-10-fentiazinpropionitril, under avkjø-ling og omrøring. Reaksjonsblandingen blir deretter opphetet under tilbakeløpskjøling i 1 time, og overskuddet av litiumaluminiumhydrid spaltes under avkjøling (isbad) ved dråpevis (forsiktig) tilsetning i rekke-følge av 10 ml vann, 10 ml 20 pst.'s na-triumhydroksydoppløsning og 15 ml vann. Eteren dekanteres fra, og resten vaskes med to 250 milliliters porsjoner eter. Ved konsentrering av de tørkede og forente ekstrakter får man en halvfast masse, fra hvilken 10- (3-aminopropyl) -2- (trifluormetyl) fentiazin utskilles ved ekstrahering med 150 ml kold heksan. Utbytte ca. 42 pst. Den gule olje destillerer ved ca. 176—178° C. (0,6 mm).

( c) Fremstilling av 10-( 3- aminopropyl) - 2- ( trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

Et overskudd av eterisk klorvannstoff settes til en oppløsning av 5,0 g av basen (b) i 25 ml vannfri eter, under avkjøling og omrøring. Det gummiaktige produkt tritueres med vannfri eter inntil det blir kornet, omkrystallisert to ganger fra tørr klorbensol og tre ganger fra isopropanol, og man får da ca. 2,7 g (48 pst. utbytte) produkt, som smelter ved ca. 161—162° C.

Eksempel 10.

10-( 4- dimetylaminobutyl) - 2- trif luormetyl) fentiazin- hydroklorid.

( a) Fremstilling av ] 0-[ 4'-( 2"- tetrahydro-pyranoloksy)- V'- butyl~\- 2-( triflourmetyl) - fentiazin.

En blanding av 66,8 g (0,25 mol) 2-(trifluormetyl)fentiazin, 11,7 g (0,30 mol)

natriumamid og 750 ml tørr xylol opphetes med tilbakeløpskjøling i en strøm av tørt kvelstoff, under omrøring, i to timer. Deretter avkjøles reaksjonsblandingen, og det tilsettes dråpevis en oppløsning av 58,6 g

(0,30 mol) 2-tetrahydropyranyl-4-klorbu-tyleter i 250 ml tørr xylol, og kokning med tilbakeløpskjøling fortsettes i ytterligere 3 <y>2 time. Deretter fjernes xylolen i vakuum fra den filtrerte oppløsning, og resten ekstraheres med 500 ml eter. Derpå fjernes eteren, og produktet destilleres.

Kokepunkt ca. 200—202° C (0,2 mm) og utbytte ca. 97.8 g (96 pst.).

( b) Fremstilling av 10-( 4- hydroksybutyl)-2- ( trifluormetyl) fentiazin.

En oppløsning av 97,8 g (0,24 mol) av det pyranylderivat som fås i avdeling (a) og 25 ml konsentrert saltsyre i 1 liter 75 pst.'s alkohol kokes i 1 time under tilbake-løpskjøling. Deretter fjernes alkoholen ved destillasjon, og produktet ekstraheres med eter, tørkes, destilleres, og man får ca. 64,8 g produkt (79 pst.), som koker ved ca. 178—181° C (0,3 mm).

( c) Fremstilling av 10-( 4- klorbutyl)- 2- trifluormetyl) f entiazin.

Til en oppløsning av 9,8 g (0,03 mol) 10-(4-hydroksybutyl)-2-(trifluormetyl) fentiazin i 65 ml tørr bensol, som kokes under tilbakeløpskjøling, settes det dråpevis (i løpet av 15 minutter) 3,6 g (0,03 mol) tio-nylklorid. En hurtig strøm av tørt kvelstoff anvendes til å feie ut klorvannstoffet, et-tersom dette dannes, og til å bevirke om-røring. Blandingen kokes i 1 time med til-bakeløpskjøling. Deretter helles den ut i 50 ml isvann og gjøres basisk med et overskudd av fast natriumbikanbonat. Det organiske lag skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med eter. Deretter blir de forente, tørkede ekstrakter konsentrert, og resten blir destillert, hvorved man får ca. 6,6 g materiale som koker ved ca. 182— 185° C (0,7 mm) og som inneholder noe (2-trifluormetyl)fentiazin. Dette rå produkt løses opp i 25 ml varm heksan og av-kjøles; det dannede (2-triorf luormetyl) - fentiazin filtreres fra. Ved konsentrering av filtratet fås ca. 5,2 g (48 pst. utbytte) produkt.

( d) Fremstilling av 10-( 4- dimetylaminobutyl )- 2- ( trifluormetyl) fentiazin.

En oppløsning av 5,0 g 10-(4-klorbutyl)-2-(trifluormetyl)fentiazin i 10 ml vannfritt dimetylamin holdes i 7 dager ved romtem-peratur i et lukket rør. Deretter åpnes det lukkede rør, og den pastaaktige rest løses opp i 50 ml 10 pst.'s saltsyre. Den saltsure oppløsning ekstraheres med tre porsjoner eter, hver på 50 ml, gjøres basisk med et litet overskudd av 20 pst.'s kalsiumhydrok-syd, og den frigjorte hase tas opp i eter. Etter konsentrering og tørking i vakuum får man ca. 4,2 g (82 pst.) av en viskos olje.

( e) Fremstilling av 10-( 4- dimetylaminobutyl)- 2- trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

Forbindelsen fremstilles ved den i eksempel 1 avsnitt (c) beskrevne fremgangsmåte. Produktet omkrystalliseres to ganger fra tørr toluol, og smelter ved ca. 153—■ 154° C. Utbyttet er ca. 2,2 g (48 pst.).

Eksempel 11.

10-( 3- dimetylaminopropyl) - 2-( trifluormetyl) f entiazin- 5- oksyd.

( a) Fremstilling av 10-( 3- dietylaminopropyl) - 2-( trifluormetyl)- fentiazin.

Ved å følge fremgangsmåten i avsnitt (b) av eksempel 1 og å anvende 3-dietylaminopropylklorid i stedet for 3-dimetyl-aminopropylklorid får man 10-(3-dietylaminopropyl) -2- (trifluormetyl)-f entiazin med ca. 73 pst. utbytte. Smeltepunktet er ca. 167—170° C (0,4 mm).

( b) Fremstilling av 10-( 3- dietylaminopropyl) - 2- ( trifluormetyl)- fentiazin- oksalat.

11,4 g (0,03 mol) av den i seksjon (a) erholdte base, oppløst i 100 ml 95 pst.'s etanol, behandles med en oppløsning av 2,7 g vannfri oksalsyr.e i 10 ml 95 pst.'s etanol. Oxalatet utskilles direkte, med kvantitativt utbytte. Smeltepunkt ca. 192—194 (under spaltning).

( c) Fremstilling av 10-( 3- dietylaminopropyl) - 2- ( trifluormetyl) fentiazin- 5- oksyd-oksalat: Det i seksjon (b) erholdte oksalat lø-ses opp i en blanding av 250 ml 95 pst.'s etanol og 100 ml vann, og behandles i 17 timer med 3,4 ml 30 pst.'s H2O2, idet opp-løsningen opphetes under tilbakeløpskjø-ling. Ved avkjøling skiller det seg ut ca. 5 g produkt, som smelter ved ca. 229—230° C (under spaltning), mens resten fås ved å inndampe filtratet til tørrhet. En analyse-prøve, som blir omrkystallisert fra n-buta-nol, gir ingen forandring av smeltepunktet.

( d) Fremstilling av 10-( 3- dietylaminopropyl)- 2- ( trifluormetyl) fentiazin- 5- oksyd.

Det etter seksjon (c) erholdte oksalat spaltes med vandig natriumhydroksyd, og basen ekstraheres med kloroform. Kloro-formekstrakten inndampes til tørrhet, og det fås en krystallinsk base. Ved omkrystallisering fra Skellysolve E får man et produkt som består av skinnende plate-stykker og smelter ved ca. 125—127° C. Utbyttet er ca. 8 g (73 pst. total-ubbytte)é

Eksempel 12. 10-( 3- dietylaminopropyl )- 2-( trifluormetyl) fentiazin- N , S- dioksyd.

En oppløsning av 11,6 g 10-(3-dietylaminopropyl)-2-(trifluormetyl)-f entiazin, 100 ml 95 pst.'s etanol og 6,8 ml 30 pst.'s H2O2 blir kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 17 timer, og blir deretter inndampet til tørrhet. Den resterende olje krystalliserer langsomt ved henstand. Det faste produkt omkrystalliseres fra etylacetat og det fås et fargeløst krystallinsk produkt som smelter ved ca. 136—138° C (under spaltning).

Det faste stoff løses opp i 200 ml varm metyletylketon, oppløsningen avkjøles og behandles med et overskudd av eterisk HG. Saltet som skiller seg ut filtreres fra. Det veier ca. 6,5 g. Stoffet omkrystalliseres ved å løses opp i en minst mulig mengde av kokende iseddik eller dioksan, filtreres, og filtratet avkjøles og fortynnes med et stort volum av tørr eter. Det krystallinske produkt som langsomt utfelles smelter ved ca. 182—184° C (under spaltning) og har strukturformelen

Utbyttet er ca. 6 g (43 pst.).

Eksempel 13.

10-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- ( trifluormetyl) - fentiazin- N, S- dioksyd.

En blanding av 15,4 g (0,044 mol) 10-(3-dimetylaminopropyl)-2-(trifluormetylfentiazin, 150 ml 95 pst.'s etanol og 10 ml 30 pst.'s H2O2 kokes med tilbakeløpskjø-iing i 24 timer, og blir deretter inndampet til tørrhet. Den gj entolivende olje krystalliserer langsomt i kulden. Materialet blir først vasket fritt for et oljeaktig biprodukt med 50 ml tørr eter, hvoretter det krystallinske produkt omkrystalliseres fra metyletylketon. En analyse viser at man har et trihydrat med formelen:

Eksempel 14.

10-( 3- dimetylaminopropyl) - 2-( trifluormetyl) f entiazin- 5, 5- dioksyd- hydroklorid.

En blanding av 13,4 g 2-(trifluormetyl)-fentiazin, 25 ml acetylklorid og 50 ml eddiksyreanhydrid blir opphetet i 4 timer under anvendelse av tilbakeløpskjøling og blir deretter konsentrert i vakuum. 10-ace-tylderivatet fås i form av en mørkfarget rest. Denne løses opp i en blanding av 50 ml iseddik og 17 ml 30 pst.'s vannstoffsu-peroksyd, og det hele oppvarmes under til-bakeløpskjøling, hvorved det inntrer en kraftig eksotermisk reaksjon. Varmekilden fjernes inntil denne reaksjon stanser, og deretter fortsettes oppvarmningen under anvendelse av tilbakeløpskjøling i fire timer i hvilke forløp det felles ut et krystallinsk fast stoff. Den avkjølte reaksjonsblanding avkjøles og gir det ønskede produkt, som smelter ved ca. 263—270° C (under spaltning) etter omkrystallisering fra 95 pst.'s etanol.

( b) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl) - 2-( trifluormetyl) - fentiazin- 5, 5- dioksyd- hydroklorid.

Det foretas en kondensasjonsreaksjon mellom 11 g 5,5-dioksyd, erholdt i seksjon (a), 2,35 g natriumamid og 0,06 mol dime-tylaminopropylklorid i 300 ml xylol. Blandingen omrøres og opphetes med tilbake-løpskjøling i 24 timer, og blir deretter filtrert varmt. Filtratet inndampes til tørr-het, og den resterende olje omrøres med 10 pst.'s saltsyre. Produktet felles ut i form av fargeløse plater, som smelter ved 268— 270° C etter omkrystallisering fra absolutt alkohol.

Eksempel 15.

10-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- ( trifluormetyl) - fentiazin- hydroklorid.

( a) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl) - 4-( trifluormetyl) f entiazin.

En blanding av 20,0 g (0,075 mol) 4-trifluormetyl-fentiazin og 3,5 g (0,090 mol) natriumamid ble sammen med 400 ml xylo] opphetet under anvendelse av tilbakeløps-kjøling i 4,5 timer. Til den kolde reaksjonsblandingen settes det deretter 165 1 (0,125 mol) av en 0,076 n oppløsning av 3-dimetyL aminoklorid i tørr xylol, og blandingen opphetes i 7 timer under anvendelse av tilba-keløpskjøling, hvoretter den filtreres og avkjøles. Deretter ekstraheres basen med en porsjon på 250 ml og deretter to etter hverandre, følgende porsjoner på 100 ml av ,10 pst.'s saltsyre. De forenede syreek-strakter vaskes med 250 ml-porsjoner av eter, og behandles med et litet overskudd av 20 pst.'s natriumhydroksyd. Den frigjorte base ekstraheres med tre porsjoner eter, hver på 250 ml. De forente eterek-strakter konsentreres og resten destilleres. Det fås ca. 20,1 g (79 pst.) av en lysegul olje som koker ved ca. 169—172° C (0,3 mm).

( b) Fremstilling av 10- ( 3- dimetylaminopropyl)- 4-( trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

Til en oppløsning av 20,1 g (0,057 mol) av den i seksjon (a) erholdte base i 250 ml vannfri eter settes det under avkjøling og omrøring etter hvert 4 n-eterisk vannstoff-klorid, inntil oppløsningen reagerer surt like overfor fuktet kongorødt papir. Det rå produkt omkrystalliseres fra tørr klorbensol og vannfri eter; smeltepunkt ca. 146— 147° C; utbytte ca. 13,6 g (61 pst.).

Eksempel 16.

10- ( 2- dimetylaminopropyl)- 4- ( trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

( a) Fremstilling av 10-( 2- dimetylaminopropyl )- 4-( trifluormetyl) - fentiazin: Hvis man i fremgangsmåten i seksjon (a) i eksempel 15 erstatter 3-dimetylami-nopropylkloridet med en ekvivalent mengde 2-dimetylaminopropyl-klorid, får man 10- (2-dimetylaminopropyl) -4- (trifluormetyl) fentiazin, med kp. ca. 172—173° C (0,4 mm), med ca. 77 pst. utbytte.

( p) Fremstilling av 10-( 2- dimeiylaminopro. pi/ l) - 4- ( trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

Hydrokloridet fremstilles på den i eksempel 15, seksjon (b) angitte måte. Det rå produkt omkrystalliseres fra klorbensol (4 ml/g), produktet smelter ved 196—197° C (under spaltning). Utbytte ca. 78 pst.

På liknende måte får man ved å sub-stituere amirioalkyleringsstoffer i eksem-plene 2, 5, 6, 8, 9 og 10 de respektive 10-aminoalkyl-derivater.

Eksempel 17.

10-( 3- dimetylaminopropyl)- 4-( trifluormetyl) f entiazin- 5- oksyd- hydroklorid-hydrat.

En blanding av 17,6 g (0,05 mol) 10-(3-dimetylaminopropyl) -4- (trifluormetyl) _

fentiazin-ihydroklorid og 5,7 g (0,05 mol vannstoffperoksyd (30 pst.'s) opphetes forsiktig, med tilbakeløpskjøling, i 200 ml alkohol i fem timer, og blir deretter konsentrert til tørrhet under nedsatt trykk. Den resterende olje blir krystallinsk ved triture-ring i vannfri eter og aceton. Utbyttet var 14,1 g, smeltepunkt 136—137° C. Produktet omkrystallisertes to ganger fra isopropanol og vannfri eter, og utbyttet ble da 7,7 g (36 pst.) stoff som smeltet ved 150—152° C (under spaltning).

Eksempel 18.

10-( 3- dimetylaminopropyl)- 4- ( trifluormetyl) f entiazin- 5, 5- dioksyd- hydroklorid.

( a) Fremstilling av 10- acetyl- 4-( trifluormetyl) f entiazin.

En oppløsning av 40,0 g (0,15 mol) 4-trifluormetyl) fentiazin i en blanding av 75 ml eddiksyreanhydrid og 2 ml pyridin blir opphetet under tilbakeløpskjøling i fire timer; deretter konsentreres reaksjonsblandingen til tørrhet, og den tilbakeblivende olje tritueres i heksan. Produktet omkrystalliseres to ganger fra isopropanol (3 ml/ g), utbytte ca. 31,5 g (71 pst.) og smeltepunkt ca. 142—144° C.

( b) Fremstilling av 4- ( trifluormetyl) fentiazin- 5, 5- dioksyd.

Til en oppløsning av 30,3 g (0,098 mol) 10-acetyl-4-(trifluormetyl)-fentiazin i en blanding av 225 ml iseddik og 25 ml eddiksyreanhydrid settes det 33,3 g (0,327 mol) 30 pst.'s vannstoffperoksyd, og blandingen opphetes i fire timer under tilbakeløpskjø-ling. Det produkt som skiller seg ut ved avkjøling filtreres fra, og moderluten konsentreres til sitt halve volum, hvorved det fås en ekstra mengde (25 pst.) krystaller som omkrystalliseres fra vandig cellosolve, hvorved man får produktet som smelter ved ca. 275—276° C, med et utbytte av ca. 14,5 g (50 pst.).

( c) Fremstilling av 10- ( 3- dimetylaminopropyl)- 4-( trifluormetyl) f entiazin- 5, 5- dioksyd.

En blanding av 14,1 g (0,047 mol) 4-(trifluormetyl)fentiazin-5,5-dioksyd, 2,7 g (0,07 mol) natriumamid, 68,0 ml (0,10 mol) av en 1,47 n xyloloppløsning av 3-dimetyl-aminopropylklorid og 250 ml tørr xylol opphetes med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Xylolen avdestilleres fra den filtrerte opp-løsning, og resten omkrystalliseres fra toluol. Smeltepunkt ca. 164—165° C; utbytte ca. 1,4 g (8 pst.).

( d) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl)- 4- ( trifluormetyl) f" entiazin- 5, 5- dioksyd-hydroklorid.

Til en varm oppløsning av 1,3 g (0,0034 mol) base fra seksjon (c) i 25 ml toluol settes det under omrøring 1 ml (0,004 mol) 4 n eterisk klorvannstoff. Produktet omkrystalliseres to ganger fra en blanding av acetonitril og vannfri eter. Smeltepunkt ca. 240—241° C; utbytte ca. 0,75 g (52 pst.).

Eksempel 19.

10-( 3- dimetylaminopropyl )- 3-( trifluormetyl )- fentiazin- hydroklorid.

( a) Fremstilling av 3-( trifluormetyl)- 10-fentiazinpropion- nitril.

En blanding av 46,8 g (0,175 mol) 3-(trifluormetyl)fentiazin, ca. 125 ml akrylnitril og 2 ml Triton B('bensyltrimetyl-am-moniumhydroksyd, 40 pst.'s) oppvarmes forsiktig på et dampbad under omrøring. Når den heftige begynnelsesreaksjon er slutt opphetes blandingen i 1 time med til-bakeløpskjøling, konsentreres til et litet volum og avkjøles. Det utfelte faste produkt filtreres fra, tørkes, og omkrystalliseres fra minst mulig aceton, hvorved man får ca. 34,7 g produkt (62 pst. utbytte) som smelter ved ca. 103—104° C. En analyse-prøve fås ved en annen omkrystallisering;

denne smelter ved ca. 110—111° C.

( b) Fremstilling av 10-( 3- aminopropyl)- 3-( trifluormetyl) fentiazin.

Til en oppslemming av 6,4 g (0,17 mol) litiumaluminiumhydrid i 500 ml vannfri eter, under kvelstoff, settes det i små porsjoner 27,3 g (0,085 mol) 3-(trifluormetyl)-10-(fentiazinpropionnitril, under avkjøling med is og omrøring. Reaksjonsblandingen blir deretter opphetet med tilbakeløpskjø-ling i 1 time, og overskuddet av litiumaluminiumhydrid spaltes under avkjøling (isbad) ved dråpevis (forsiktig) tilsetning av først 10 ml vann, deretter 10 ml 20 pst.'s natriumhydroksydoppløsning og så 15 ml vann. Eteren dekanteres fra, og resten vaskes med to porsjoner eter, hver på 250 ml. Ved konsentrering av de tørkede forente ekstrakter fås det en halvfast masse, fra hvilken basen utskilles ved ekstrahering med 150 ml kold heksan. Den gule olje destillerer ved ca. 175—176° C/0,5 mm, og utbyttet blir 9,3 g (33 pst.).

( c) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl)- 3-( trifluormetyl) fentiazin.

Til en suspensjon av 9,3 g (0,0287 mol) 10- (3-aminopropyl) -3- (trif luormetyl >f entiazin i 14,7 g(0,287 mol) maursyre, som er blitt avkjølt, settes det 7 g (0,086 mol) av en 37 pst.'s vandig formaldehydoppløs-ning, og blandingen opphetes 8 timer i et oljebad ved 90—100° C. Til den frafiltrerte og avkjølte reaksjonsblanding settes det deretter 30,4 ml 0,955 1-normal saltsyre, og overskudd av reaksjonsdeltakere destilleres av i vakuum. Resten løses opp igjen i 100 ml vann, og oppløsningen gjøres basisk med et litet overskudd av 20 pst.'s natriumhydroksyd, og ekstraheres med tre porsjoner eter, hver på 100 ml. De forente ekstrakter som tørkes, gir ved destillering ca. 3,6 (30 pst.) produkt; som koker ved ca. 168—171° C (0,3 mm).

( d) Fremstilling av 10-( 3- dimetylaminopropyl )- 3-( f luormetyl) fentiazin- hydroklorid.

Til en avkjølt oppløsning av 3,6 g base fra seksjon (c) i 25 ml vannfri eter settes det dråpevis et overskudd av eterisk klorvannstoff. Produktet omkrystalliseres fra tørr toluol og man får ca. 2,7 g produkt (16 pst. ubytte), som smelter ved ca. 140—141° C.

Eksempel 20.

10-( 3- dimetylaminopropyl)- 8- metyl- 2-( trifluormetyl) fentiazin- hydroklorid.

28,1 g 8-metyl-2-(trifluormetyl)fentiazin, 400 ml xylol, 4,7 g natriumamid og 100 ml av en 1 n-oppløsning av 3-dimetyl-aminopropylklorid i xylol blandes ved rom-temperatur og opphetes under tilbakeløps-kjøling og omrøring i 16 timer. Blandingen filtreres varmt, og filtratet konsentreres i vakuum. Den resulterende olje destilleres, og det fås 37 g base, som koker ved ca. 180°

C (0,6 mm). Basen kan på vanlig måte omdannes til klorvannstoffsyresalt.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 10-(aminoalkyl)-trif luormetyl-f entiaziner men den alminnelige formel (I)

hvor A er et lavere alkylenradikal, B er et basisk kvelstoffholdig radikal med mindre enn tolv kullstoffatomer, R betyr vannstoff, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, n = null eller 2 og CF3-gruppen står i en av stillingene 2 eller 4,karakterisert ved, at en forbindelse med den alminnelige formel (II) i hvilken R og n er som definert ovenfor og CFa-gruppen står i en av stillingene 2 eller 4, bringes til å reagere med et alkyl-halogenid av formelen B—A—X, hvor A og B er som definert ovenfor og X er halogen, og at det resulterende produkt utvinnes.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, hvor n = null, karakterisert ved at en forbindelsen med den alminnelige formel II bringes til å reagere med et B-suibstituert lavere alkanoyl-halogenid, i hvilket B er som definert ovenfor, og at man reduserer den dannede karbonylfonbindelse og utvin-ner det resulterende produkt.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, hvor n = null, karakterisert ved at en forbindelse med den alminnelige formel II bringes til å reagere med et halogen (lavere alkanoyl>halogenid, det resulterende produkt behandles med en forbindelse som har formelen BH, hvor B er som definert foran, og det således dannede produkt reduseres, og sluttproduktet utvinnes.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, hvor n = null, karakterisert ved at en forbindelse med den alminnelige formel II bringes til å reagere med et halogen (lavere alkanoyl)halogenid, det resulterende produkt reduseres og det således dannede produkt behandles med en forbindelse som har formelen BH, hvor B er som definert foran, og sluttproduktet utvinnes.

5. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, hvor n = null, karakterisert ved at en forbindelse med den alminnelige formel II bringes til å reagere med et nitril av formelen R'-CH=CR'CN, hvor R' er vannstoff eller lavere alkyl, og reduserer det resulterende 10-propionitril.