NO121875B

NO121875B -

Info

Publication number: NO121875B
Application number: NO164160A
Authority: NO
Inventors: J Birchall
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1965-08-11
Filing date: 1966-08-03
Publication date: 1971-04-19
Also published as: US3484372A; BE685425A; FI51282B; SE344881B; CH479315A; DE1546503B1; FI51282C; GB1118215A; AT267332B; NL6611243A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virkende benzamider.

Nærværende oppfinnelse vedrører amider av trialkoksy benzoesyre av terapeutisk

verdi f. eks. som ikke-hypnotiserende sedativer og kliniske beroligelsesmidler og nær-mere betegnet angår oppfinnelsen særlig

fremstilling av aminoalkylamider og substituerte anilider av 3,4,5-trialkoksybenzoe-syre.

Det kjennes flere forskjellige derivater

av alkoksybenzoesyre, som kan anvendes

innenfor terapien.

Således kjennes f. eks. tri-alkoksy-benzoesyre-amider hvor eventuelt ytterligere

grupper kan substitueres i benzo-kjernen

og hvor alkylgrupper kan substitueres i

amidgruppen.

Der kjennes likeledes adskillige derivater av mono- og dialkoksy-benzoesyre-amider, som kan betraktes som mono- eller di-alkoksy-benzoesyre-mono- eller di-amino-alkyl-amider og også noen av disse forbindelser har vist seg å kunne brukes til

medisinsk behandling.

Inntil nå har det imidlertid ikke vært

kjent å fremstille forbindelser av den klasse, som kan kalles tri-alkoksy-benzoesyre-mono- eller di-alkylamino-alkyl-amider.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en ukjent klasse av forbindelser, som er terapeutisk aktive og har

formelen:

i hvilken R betyr lavere alkyl, R» hydrogen, lavere alkyl-, benzyl- eller fenetylgruppe, A er et 2-verdig mettet kullvannstoff ra-dikal inneholdende fra 2 til 6 kullstoffato-mer, fenylen- eller substituert fenylen-gruppe, R+ og Rr, er ens eller forskjellige og betyr lavere alkyl eller cykloalkyl, acyl eller danner sammen med N en heterocyklisk ring, som er en usubstituert eller al-kylsubstituert piperidin-, morfolin-, piperazin- eller pyrrolidinring, og fremgangsmåten karakteriseres hovedsakelig ved at et reaksjonsdyktig derivat av en 3,4,5 trialkoksy-benzoesyre, som er i stand til å reagere med primære og sekundære amino-grupper som syrehalid, -ester eller -azid, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor Ra og A har samme betydning som ovenfor angitt, eller ved at det dannes et metallsalt av amidet av en 3,4,5 trialkoksy-benzoesyre, hvoretter det omsettes med for-bindelsen av den generelle formel:

'ivor Hal betyr halogen og Rt og Rr, let samme som ovenfor, hvoretter den slik fremstilte forbindelse isoleres som sådan aller i form av syreaddisjonssalter.

Som eksempler på ikke-toksiske syreaddisjonssalter av de nevnte frie baser med uorganiske og organiske syrer, som kan fremstilles ifølge den foreliggende fremgangsmåte, kan hevnes hydroklorider, hy-drobromider, hydrojodider,. sulfater, fosfa-ter, maleater, acetater, citratér, oksalater, succinater, benzoater, tartrater, fumarater, mandelater, malater, askorbater og 8-klo-roteofylinater.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som farmasøytiske produkter. Mere bestemt kan det nevnes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ikke-hypnotisk virkende sedativer og kliniske beroligende midler som er. anvendelige ved angsttilstander, neuroser, følelsesmessige forstyrrelser, in-somnia hypertension o. 1. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen besitter også andre ver-difulle terapeutiske egenskaper som lokal anestetika, analgetika og som befordrende midler for preparater som innvirker på sentralnervesystemet.

Den nyttige depressjonsvirkning på sentralnervesystemet hos mennesker og dyr som utvises av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan illustreres yed deres evne til å forlenge søvn forårsaket av heksobarbital. p-(3,4,5-trimetoksy-benzamido) -dimetylanilinhydroklorid for-lenger således søvn hos mus forårsaket ved hjelp av heksobarbital med en faktor på ca. 4 og har til denne anvendelse vist seg å være i det minste like effektivt som og mindre giftig enn reserpin eller klorpro-mazin. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er også i stand til å oppheve, betingede reflekser over lange pe-rioder. ■Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles glatt ved omsetning av reaksjonsdyktig derivat av 3,4,5-trialkoksyben-zoesyre med det tilsvarende aminoalkyl (tertiær)amin eller den tilsvarende substituerte anilin. Passende reaksjonsdyktige derivater av 3,4,5-trialkoksybenzoesyrene er syrehalidene, esterne og azidene. ■ Amidet av en 3,4,5-trialkoksybenzoe-syre kan også forbindes med metall f. eks. ved hjelp av natriumamid eller litiumamid og deretter omsettes med det tilsvarende tertiære aminoalkylhalid eller aminofenyl-halid.

Fremgangsmåten er i det følgende for-klart ved eksempler.

Eksempel 1:

Til 5,0 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløst i 50 ml kloroform ble det langsomt tilsatt 10 ml beta-aminoetylmorfolin. Etter henstand i 15—30 minutter ble oppløsnin-gen vasket med koldt vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av kloroformen ved destillasjon ble det etterlatt ca. 7 g av produktet N-(3,4,5-trimetok-sybenzoyl)aminoetylmorfolin, som også kan kalles 4- [2- (3,4,5-trimetoksybenzamid) - etyl]morfolin, og som har formelen

Etter omkrystallisering av vann smelter det farveløse, krystallinske produkt ved ca. 147—148° C.

Analyse beregnet for C16H24O5N2: C 59,26 %, H 7,40 %. Funnet: C 59,5%, H 7,56 %.

Eksempel 2:

Til 5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløst i 50 ml kloroform ble det langsomt tilsatt 10 ml beta-metylaminoetylmorfolin. Etter henstand i minst 20 minutter ble oppløsningen vasket med koldt vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av kloroformen ved destillasjon etterlater en fast rest av 4-[N-(3,4,5-trimetok-sybenzoyl) -N-metyl-beta-aminoetyl] - morf olin med den følgende formel:

Sulfatet av dette produkt fremstilles ved oppløsning av basen i en ekvivalent mengde svovelsyre og lyofilisering av den fremkomne oppløsning.

Eksempel 3:

10 ml 5-dietylamino-2-aminopentan i 50 ml kloroform tilsettes langsomt til 5 g 3,

4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløst i 50 ml kloroform. Etter henstand i 15—20 minutter avkjøles oppløsningen, vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen f j ernes ved destillasj on i vakuum, og det etterlatte faste produkt av N-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-5-dietylamino-2-aminopentan tørres i luften ved stuetem-

peratur. Dette produkt kan også kalles N-(5-dietylamino-2-pentyl)-3,4,5-trimetoksybenzamid og har følgende formel:

Eksempel 4:

Til 5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløst i 50 ml kloroform settes til langsomt 12 g beta-benzylaminoetylmorfolin oppløst i 50 ml kloroform. Etter henstand i minst 20 minutter vaskes oppløsningen med koldt vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av kloroform ved destillasjon etterlater en fast rest av 4-[N-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)-N-benzyl-beta-aminoetyl] morf olin med den følgende formel:

Det faste hydroklorid av dette produkt fremstilles ved oppløsning av basen i en ekvivalent mengde saltsyre og lyofilisering av den fremkomne oppløsning.

Eksempel 5:

En oppløsning av 10 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 100 ml kloroform tilsettes langsomt til en oppløsning av 20 ml 4-(3-amino) propylmorfolin i 100 ml kloroform. Etter henstand i minst 15 minutter vaskes kloroformoppløsningen flere ganger med koldt vann for å fjerne 4-(3-amino)propyl-morfolinhydrokloridet, som er dannet under reaksjonen og overskudd av 4-(3-amino)propylmorfolin, og tørres deretter over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen fjernes ved destillasjon i vakuum, hvorved det etterlates et krystallinsk produkt av N-(3,4, 5-trimetoksybenzoyl)aminopropylmorfolin som også kan kalles 4-[3-(3,4,5-trimetok-sybenzamido)propyl] morf olin, og som har formelen

Produktet oppløses deretter i fortynnet saltsyre, hvorved det dannes N-(3,4,5-tri-metoksybenzoyl)aminopropylmorfolin-hydroklorid. Tilsetning av mer enn en ekvivalent av 10 % vandig natriumhydroksyd utfeller N-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)aminopropylmorfolin som omkrystalliseres av vann og som har vist seg å være oppløselig i kokende vann, tungt oppløselig i koldt vann, oppløselig i fortynnet saltsyre, opp-løselig i etanol og uoppløselig i eter, og som har et smeltepunkt på ca. 134—135° C.

Analyse beregnet for C17H20O5N2: C, 60,35 %, H 7,69. Funnet: C, 60,5%, H. 7,76 %.

Eksempel 6:

Til 5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid oppløst i 50 ml kloroform ble det langsomt tilsatt 10 g ' N-(beta-aminoetyl)piperidin oppløst i 50 ml kloroform. Etter henstand i minst 15 minutter ble oppløsningen vasket med koldt vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av kloroformen ved destillasjon etterlater som rest fast N-(3,4,5-trimetoksybenzoyl) aminoetylpipe-ridin med formelen

Det faste citrat av dette produkt fremstilles ved oppløsning av basen i en ekvivalent, vannfri sitronsyre og lyofilisering av den fremkomne oppløsning.

Eksempel 7:

I forskjellige forsøk etter samme fremgangsmåte som beskrevet i de foregående eksempler ble 10 g 5-(di-n-propylamino)-1-aminopentan, 6- (di-n-heksylamino) -1-etylaminoheksan, beta-l-alfapipecolyletyl-amin, beta-l-pyrrolidyletylamin, N-n-bu-tyl-beta-l-pyrrolidyletylamin, 1- (4-metyl-piperazyl) -4-aminobutan, N- (beta-aminoetyl) -2,6-dimetylmorfolin, di-n-heksylami-noetylamin og N-benzyl-N-metylamino-etylamin oppløst i 50 ml kloroform, hvoretter oppløsningen ble tilsatt til en oppløs-ning av 5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 50 ml kloroform, hvoretter blandingen hen-sto til reaksjon i minst 15 minutter. Etter vasking av oppløsningen med vann og tør-ring over vannfritt natriumsulfat fjernes kloroformen ved destillasjon, hvorved det som rest etterlates de følgende faste produkter: A. N-(5-di-n-propylamino-l-pentyl)-3,4,5-trimetoksy-benzamid. B. N-(etyl)-N- (6-di-n-heksylamino-1-heksyl) -3,4,5-trimetoksybenzamid, C. N- (3,4,5-trimetoksybenzoylamino-etyl) -2 -metylpiperidin, D. N- (3,4,5-trimetylbenzoylamino-etyl)-pyrrolidin,

E. N-n-butyl-N-beta-pyrrolidyletyl-3,4,5-trimetoksybenzamid,

F. N-4-(3,4,5-trimetoksybenzoylami-no) -l-butyl-N'-metylpiperazin,

G: N-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)aminoetyl-2,6-dimetylmorfolin,

H. N-(beta-di-n-heksylaminoetyl) -

3,4,5-trimetoksybenzamid,

I. N-benzylmetylaminoetyl-3,4,5-trimetoksybenzamid.

Eksempel 8:

De ovenfor nevnte fremgangsmåter anvendes for fremstilling av de tilsvarende substituerte 3,4,5-trietoksybenzamider eller 3,4,5-tri-n-heksyloksybenzamider ved erstatning av de 5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid med samme vektmengde av hen-holdsvis 3,4,5-trietoksybenzoylklorid og 3, 4,5-tri-n-heksyloksybenzoylklorid. Disse sy-reklorider fremstilles på den vanlige måte ved innvirkning av tionylklorid på de tilsvarende syrer, som igjen fremstilles på vanlig måte ved alkylering av gallussyre f. eks. med etylbromid under tilstedeværelse av natriumhydroksyd, om nødvendig etter-fulgt av en forsepning til syre av eventuelt dannet ester.

Eksempel 9:

Til 11,5 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform ble det tilsatt 8,6 g p-aminodimetylanilinmonohydroklorid og 10

ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp, inntil alt

fast stoff var oppløst, hvilket varer ca. 10

—15 minutter. Den avkjølte kloroformopp-løsning vaskes med flere porsjoner koldt

vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Etter fjernelse av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad ble den krystallinske rest av p-(3,4,5-trimetoksy-benzamido)-dimetylanilin (10,5 g) omkry-stallisert av 95 % etanol og viste seg å ha et smeltepunkt på 154—155° C.

Analyse beregnet for C18H22O4N2: C, 65,44 %, H 6,71 %. Funnet: C 65,7 %, H 6,85 %.

Eksempel 10:

Til en oppløsning av 69,0 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 500 ml kloroform ble det tilsatt 40,9 g N-dimetylfenylendia-min i 200 ml kloroform og 22 g trietylamin. Temperaturen i oppløsningen steg spon-tant, og oppløsningen ble avkjølet og vasket med vann. Kloroformlaget ble skilt fra og tørret over vannfritt kaliumkarbonat. Etter fjernelse av tørringsmidlet ble kloroformen fjernet ved fordampning.Inndamp-ningsresten som inneholdt p-(3,4,5-trimet-oksybenzamido)-dimetylanilin, ble oppløst i aceton og oppløsningen ble mettet med hydrogenklorid. Ved tilsetning av dietyleter ble det utfelt p-(3,4,5-trimetoksybenz-amido)-dimetylanilinhydroklorid, som ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i 300 ml metanol, inneholdende 25 g aktive kull. Etter koking i en time ble kullene fjernet ved filtrering, og oppløsningen ble fortynnet med dietyleter til utfelling av p-(3,4,5-trimetoksybenzamido)-dimetylanilinhydro-klorid, som ble isolert ved filtrering og som etter tørring viste seg å veie 52 g og ha et smeltepunkt på 203—204° C.

Analyse beregnet for C18H22N2O4, HC1: C 59,0 %, H 6,35 %. Funnet: C 58,9 %, H 6,28 %.

Eksempel 11:

Til 12 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform ble det tilsatt 10 g N-(p-metylaminofenyl)morfolin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning ble varmet under tilbakeløp inntil praktisk talt alt fast stoff var oppløst (minst 15 minutter), hvorpå den ble avkjølt, vasket med flere porsjoner koldt vann og tørret over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad etterlot en fast rest av N-[p-(3,4, 5-trimetoksy-N-metyl-benzamido)fenyl] morfolin, som hvis det ønskes, kan omdannes til hydrokloridet ved reaksjon med en ekvivalent mengde hydrogenklorid, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 12:

Til 6 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform ble det tilsatt 5 g N-(p-benzylaminofenyl)piperidin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning oppvarmes under tilbakeløp inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst (i minst 15 minutter) og kjøles deretter, vaskes med flere porsjoner koldt vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad ble det etterlatt en fast rest av N- [p- (3,4,5-trimetoksy-N-benzyl-benza-mido)-fenyl]piperidin, som hvis ønskes, kan omdannes til hydroklorid ved reaksjon med en ekvivalent mengde hydrogenklorid, fortrinnsvis i oppløsning i et organisk opp-løsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 13:

Til 9 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform tilsettes 8 g N-(p-fenetyl-aminofenyl)pipecolin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning oppvarmes under tilbakeløp inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst (i minst 15 minutter) og kjøles deretter, vaskes med flere por sjoner koldt vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad etterlater en fast rest av N-[p-(3,4,5-trimetok-sy-N-fenetyl-benzamido)fenyl]pipecolin, som hvis ønskes, kan omdannes til hydroklorid ved reaksjon med en ekvivalent mengde hydrogenklorid, fortrinnsvis i opp-løsning i et organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 14:

Til 11 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform tilsettes 11 g p-dimetyl-amino-meta-di-klor-anilin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning oppvarmes under tilbakeløp inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst (i minst 15 minutter) og kjøles deretter, vaskes med flere porsjoner koldt vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjerning av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad etterlater en fast rest av p-(3,4,5-trimetok-sybenzamido)-ortho-diklordimetylanilin, som hvis ønskes, kan omdannes til hydroklorid ved omsetning med en ekvivalent mengde hydrogenklorid, fortrinnsvis opp-løst i et organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 15:

Til 10 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform tilsettes 8 g p-dimetyl-amino-meta-dinitro-anilin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning oppvarmes under tilbakeløp inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst (i minst 15 minutter) og kjøles deretter, vaskes med flere porsjoner koldt vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Fjernelse av kloroformen ved destillasjon i vakuum på dampbad etterlater en fast rest av p-(3,4,5-trimetok-sybenzamido) -orto-dinitrodimetylanilin, som hvis det ønskes kan omdannes til hydroklorid ved omsetning med en ekvivalent mengde hydrogenklorid, fortrinnsvis opp-løst i et organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 16:

Til 12 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 200 ml kloroform tilsettes 10 g p-dimetyl-amino-meta-klor-anilin og 10 ml trietylamin. Den fremkomne oppløsning oppvarmes under tilbakeløp, inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst (i minst 15 minutter) og kjøles deretter, vaskes med flere porsjoner koldt vann og tørres over vann-

fritt natriumsulfat. Fjernelse av klorofor-

men ved destillasjon i vakuum på damp-

bad etterlater en fast rest av p-(3,4,5-tri-metoksy-benzamido) - orto-klordimetylani-

lin, som hvis det ønskes kan omdannes til hydrogenklorid ved omsetning med en ek-

vivalent mengde hydrogenklorid, fortrinns-

vis oppløst i et organisk oppløsningsmiddel,

som aceton eller dietyleter.

Eksempel 17:

Til 6 g 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i

200 ml kloroform tilsettes 5 g p-dimetyl-amino-meta-nitroanilin og 10 ml trietyl-

amin. Den fremkomne oppløsning oppvar-

mes under tilbakeløp, inntil i det vesentlige alt fast stoff er oppløst ( i minst 15 mi-

nutter) og kjøles deretter, vaskes med flere porsjoner koldt vann og tørres over vann-

fritt natriumsulfat. Fjernelse av klorofor-

men ved destillasjon i vakuum på dampbad etterlater en fast rest av p-(3,4,5-trimetok-sybenzamido) orto-nitrodimetylanilin som hvis det ønskes kan omdannes til hydroklo-

rid ved omsetning med en ekvivalent meng-

de hydrogenklorid, fortrinnsvis oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, som aceton eller dietyleter.

Eksempel 18:

28,8 g (0,15 mol) N-(p-nitrosofenyl)

morfolin oppløses i 200 ml metanol, og den mørkegrønne oppløsning hydreres ved 4,2

atm. trykk og 60° C, idet der anvendes Ra-

ney-nikkel som katalysator. Når hydrerin-

gen etter ca. 10 timer er over, fremkommer det en nesten farveløs oppløsning. Kataly-

satoren filtreres fra, og metanolen fjernes ved destillasjon under nedsatt trykk, hvor-

ved det etterlates et mørkebrunt, krystal-

linsk, fast stoff bestående av N(p-aminofenyl)morfolin, som deretter oppløses i klo-

roform. Etter tilsetning av 25 g trietylamin settes denne oppløsning langsomt under omrøring og avkjøling til en oppløsning av 34,5 g (0,15 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoyl-

klorid i 100 ml kloroform. Etter tilsetnin-

gen henstår reaksjonsblandingen 1 time ved stuetemperatur, hvorpå den vaskes med koldt vann og tørres over vannfritt na-

triumsulfat. Fjernelse av kloroformen ved destillasjon under nedsatt trykk etterlater en rest av 4'-morfolino-3,4,5-trimetoksy-

benzanilid, som smelter ved 196—197° C

etter gjentagne omkrystallisasjoner av me-

tanol eller aceton for å oppnå farveløse krystaller.

Analyse beregnet for C20H24N2O: C 64,51

%, H 6,45 %. Funnet: C 64,6 %, H 6,65 %. 4'-morfolino-3,4,5-trimetoksybenzani-lidhydroklorid fremstilles ved oppløsning av det basiske amid i aceton, hvorpå det gjennomledes tørt hydrogenklorid, og det utfelte syreaddisjonssalt oppsamles. Saltet er uoppløselig i vann.

Eksempel 19:

Til en oppløsning av 15 g N-benzyl-N', N'-dimetylfenylendiamin i 200 ml kloro-

form tilsettes 10 g trietylamin. Til denne oppløsning tilsettes en oppløsning av 15,5

g trimetoksybenzoylklorid i 100 ml kloro-

form. Oppløsningen henstår i 2 timer,

hvorpå den vaskes godt med vann og tørres over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen fjernes ved destillasjon under nedsatt trykk, hvorved der som rest etterlates N, N-dimetyl-N'-benzyl-N'- (3,4,5-trimetoksy-benzoyl)fenylendiamin. Hydrokloridet av dette basiske amid fremstilles ved tilsetning av tørt hydrogenklorid til en oppløsning av amidet i eter, og det har vist seg å være uoppløselig i eter og oppløselig i aceton.

Citratet og sulfatet fremstiltes også og viste

seg å være oppløselig i aceton.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk virkende stoff med formlen: i hvilken R betyr lavere alkyl, Ra hydrogen, lavere alkyl-, benzyl- eller fenetylgruppe, A er et 2-verdig mettet kullvannstoff ra-dikal inneholdende fra 2 til 6 kullstoffato-mer, fenylen- eller substituert fenylen-gruppe, Rt og Rr, er ens eller forskjellige og betyr lavere alkyl eller cykloalkyl, acyl eller danner sammen med N en heterocyklisk ring, som er en usubstituert eller alkylsub-stituert piperidin-, morfolin-, piperazin- eller pyrrolidinring, karakterisert ved, at et reaksjonsdyktig derivat av en 3,4,5 trial-koksybenzoesyre, som er i stand til å reagere med primære og sekundære amino-grupper som syrehalid, -ester eller -azid, omsettes med en forbindelse med formlen: hvor Rs og A har samme betydning som ovenfor angitt, eller ved at det dannes et metallsalt av amidet av en 3,4,5 trialkoksy-benzoesyre, hvoretter det omsettes med for-bindelsen av den generelle formel: hvor Hal betyr halogen og R* og Rs det samme som ovenfor, hvoretter den slik fremstilte forbindelse isoleres som sådan eller i form av syreadisjonssalter.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at et 3,4,5-trimetoksyben-zoylhalid omsettes med aminoetylmorfolin, N-metyl-beta-aminoetylmorfolin, 5-dietyl-amino-2-amino-pentan, N-benzyl-beta-amino-etyl-morfolin, aminopropylmorfolin, para-amino-dimetylanilin, N- (p-metylami-nofenyl) -morfolin, N- (p-benzylaminofe-nyl)piperidin, N-(p-fenetylaminofenyl) metylpiperidin, N- (p-aminofenyl) morfolin eller N-benzyl-N', N'-dimetylfenylendiamin.