NO144262B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO144262B
NO144262B NO750976A NO750976A NO144262B NO 144262 B NO144262 B NO 144262B NO 750976 A NO750976 A NO 750976A NO 750976 A NO750976 A NO 750976A NO 144262 B NO144262 B NO 144262B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
bis
benzamide
Prior art date
Application number
NO750976A
Other languages
English (en)
Other versions
NO750976L (no
NO144262C (no
Inventor
Elden Harris Banitt
William Robert Bronn
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of NO750976L publication Critical patent/NO750976L/no
Publication of NO144262B publication Critical patent/NO144262B/no
Publication of NO144262C publication Critical patent/NO144262C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme N-substituerte benzamidderivater av den generelle formel:
hvor R f betegner en perfluoralkylgruppe med 1-3 carbonatomer,
n er 1, 2 eller 3, p er 1 eller 2, Q er en carbon-nitrogen-
binding, methylen eller methylmethylen, og R og R' er hydrogen eller methyl, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.
De nye benzamidderivater og deres nevnte salter er aktive
som antiarrythmimidler.
I US patentskrift 3 719 687 beskrives visse benzamider
som er substituert i den aromatiske ring med 1,1-dihydroper-fluoralkoxygrupper. De foreliggende fremgangsmåteforbindelser avviker fra de ovenfor angitte ved at
1) benzamidonitrogenatomet er bundet gjennom en methylengruppe
eller en carbon-nitrogen-binding til carbonatomet i pyrro-
lidin- eller piperidinringen,
2) de forliggende forbindelser kan enten være sekundære eller tertiære aminer ( hva ringnitrogenatomet angår), og
3) i de foreliggende forbindelser er der bare ett eller over-
hodet intet carbonatom som forbinder benzamidonitrogen-
atomet til pyrrolidin- eller piperidinringen. Ennvidere har foreliggende forbindelser fortrinnsvis også i de fleste tilfeller et asymmetrisk carbonatom.
Særlig foretrukne er forbindelser hvori Q betegner en
1) en carbon-nitrogen-binding og er bundet til 3-stillingen i pyrrolidin- eller piperidinringen, eller 2) en methylen- eller methylmethylen-gruppe og er bundet til
2-stillingen i pyrrolidin- eller piperidinringen. Disse forbindelser foretrekkes fordi de har den beste antiarytmi-virkning bestemt ved forsok på dyr. Visse av disse har og-så vist seg å ha reduserte bivirkninger i forhold til kjente forbindelser. Visse salter av de frie baser har likeledes vist seg å ha reduserte bivirkninger.
Likeledes er foretrukne forbindelser slike hvori n er 2, R^ er trifluormethyl, og hvor dihydroperfluorethoxygruppene sitter i 2- og 5-stillingene.
Foreliggende forbindelser som har minst ett asymmetrisk carbonatom, nemlig det carbonatom i pyrrolidin- eller piperidinringen hvortil gruppen Q er bundet, kan spaltes i de optisk aktive enantiomerer på kjent måte. Ytterligere kan der være andre asymmetriske centra tilstede, f.eks. når Q er alkyl-methylen, eller R<1> er methyl eller ethyl.
Forbindelsene kan anvendes direkte eller i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, særlig som opplø-selige salter av eddiksyre, saltsyre, svovelsyre eller fosfor-syre. Andre salter er kombinasjoner med hydrogenbromidsyre, sulfaminsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, ethandisulf-onsyre, citronsyre, maleinsyre, oxalsyre, ravsyré, eplesyre, fumarsyre og vinsyre. Farmasoytisk akseptable kvartære ammoni-umsalter kan også anvendes, f.eks. salter med alkyljodider eller -bromider.
De foreliggende forbindelsers antiarrythmivirkning gir seg tilkjenne ved deres evne til å blokkere kloroformindusert ventrikulær flimmer hos mus ved testmetoden som er beskrevet av J.W. Lawson, J. Pharmacol. Exp. Therap. 160:22-31, 1968.
Resultater som ved nevnte testmetode ble oppnådd for en rekke av de nye forbindelser, er oppført i den nedenstående Tabell 1. Resultatene er gitt som orale EDb_Un-verdier, den dose i milligram pr. kg. kroppsvekt som gitt oralt er i stand til å beskytte 50% av dyrene mot død.
Acetatsaltet av den nye forbindelse 2,5-bis-(2,2,2-tri-fluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid (a) ble sammenlignet med den kjente forbindelse procainamid (b), dvs. p-amino-N-(2-diethylaminoethyl)-benzamid, med hensyn til antiarrhytmisk virkning uttrykt ved evnen til å blokkere kloroformindusert ventrikulær fibrillering hos mus. Testmetoden som ble benyttet, er beskrevet av E. H. Banitt et al. i Journal of Medical Chem., 1977, 20, Nr. 6, side 821-826. LD5Q ble beregnet på velkjent måte. Resultatene er oppført i Tabell 2.
Resultatene viser at det er langt sikrere å anvende forbindelse (a), dvs. acetatet av 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid enn den kjente forbindelse (b), dvs. procainamid. Forbindelse (a) er en foretrukken forbindelse blant de nye forbindelser.
Ved klinisk praksis vil de foreliggende forbindelser normalt bli gitt som antiarrythmimidler oralt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive bestanddel i form av den frie base eller et av de vanlige terapeutisk akseptable salter, f.eks. acetatet eller hydrokloridet i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende for-tynningsmiddel, eller en svelgbar kapsel.
For parenteral administrering ved injeksjon anvendes fortrinnsvis en vandig oppløsning, vanligvis en saltvannsopp-løsning av et vannoppløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive forbindelse, og eventuelt også et stabiliseringsmid-del og/eller en buffer, f.eks. natriumacetat.
Videre oppviser enkelte av de angitte forbindelser også en lokalanestetisk aktivitet, f.eks. ved topisk påføring eller ved injeksjon. Den lokalanestetiske virkning er observert ved anvendelse av cornealrefleksprøven på kaniner. Denne prøve-metode er beskrevet av F.P. Luduena og J.O. Hoppe, J. Pharmacol. Ex. Therap., 104:40, 1952.
De nye N-substituerte benzamidderivater og deres i farma-søytisk henseende aksepterbare salter fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel:
hvor Z er klor eller en 1,1-dihydroperfluoralkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og hvor R og n har de ovenfor angitte betydninger, enten (1) med en forbindelse av den generelle formel:
hvor Q, R, R' og p har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at Q ikke kan være en carbon-nitrogen-binding bundet i 2-stilling i den heterocykliske ring, hvorved det erholdes en forbindelse I, hvor symbolene har de angitte betydninger, dog med nevnte begrensning for Q, eller
(2) med en forbindelse av den generelle formel:
hvor Q, R, R<1> og p har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel:
hvor symbolene har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2, hvilken forbindelse IV reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator, hvorved det erholdes en forbindelse av formel I hvor symbolene har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2,
og en erholdt forbindelse av formel I, hvor R er hydrogen, eventuelt overføres til en forbindelse hvor R er methyl, samt at en erholdt, ønsket forbindelse av formel I eventuelt omsettes med en i farmasøytisk henseende aksepterbar syre eller base for dannelse av et salt.
Reaksjonen ifølge fremgangsmåtealternativ (1) utføres
i et inert oppløsningsmiddel slik som benzen, ethylenglycoldimethylether, toluen eller diethylether. Fortrinnsvis betegner R ikke hydrogen. Når Z er klor, anvendes fortrinnsvis en syreakseptor slik som f.eks. et tertiært amin. Når Z betegner en 1,1-dihydroperfluoralkoxygruppe, utføres reaksjonen vanligvis ved å opp-
varme reaktantene under tilbakeløpskjøling uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel slik som ethylenglycoldi-methyletner etterfulgt av isolering av produktet.
Fremgangsmåtealternativ (2) er generelt anvendelig, men
er særlig nyttig ved fremstilling av forbindelser hvor Q betegner en carbon-nitrogen-binding i 2-stillingen.
Mellomproduktene (IV) kan fremstilles ved anvendelse av reaksjonsbetingelser som minner om betingelsene ved det ovenfor beskrevne fremgangsmåtealternativ (1), avhengig av hvorvidt Z betegner klor eller 1,1-dihydroperfluoralkoxy. De reduseres deretter selektivt katalytisk til det tilsvarende piperidin eller pyridin med formel I. Den foretrukne katalysator ved en katalytisk reduksjon er platinaoxyd. Reduksjonen utføres vanligvis under sure betingelser, f.eks. i eddiksyre som oppløsningsmiddel, i nærvær av hydrogenklorid.
Forbindelsene av formel II kan hensiktsmessig frem-
stilles ut fra de tilsvarende syrer, dvs. forbindelser med formel II hvori Z-er OH, og disse syrer er kjente, f.eks. beskrevet i US patentskrift 3 655 728. Forbindelsene hvori Z betegner klor, kan fremstilles ved tilbakeløpskjøling av syrene med et overskudd av thionylklorid i nærvær av en liten mengde dimethyl-formamid. Overskudd av thionylklorid fjernes deretter ved destil-lasjon. Forbindelsene av formel II hvori Z betegner 1,1-dihydro-perf luoralkoxy er beskrevet i US patentskrift 3 655 728 og kan fremstilles ved omsetning av hydroxy- og polyhydroxy-aromatiske syrer med alkyleringsmidler av formelen
hvor R f har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av natrium-bicarbonat, kaliumbicarbonat eller andre metallbicarbonater i et inert oppløsningsmiddel slik som aceton. Den resulterende 1,1-dihydroperfluoralkoxysubstituerte aromatiske ester kan hydro-lyseres til den frie syre (forbindelser med formel II, hvori Z betegner OH).
Forbindelsene av formler III og HIA er generelt kjente eller kan lett fremstilles på kjent måte. Således kan forbindelsene av formel III fremstilles fra de tilsvarende forbindelser av formel HIA ved katalytisk reduksjon. Ytterligere kan visse av forbindelsene av formel III og HIA fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende oximer, som på sin side kan fremstilles fra de tilsvarende aldehyder ved omsetning med hydroxylamin-hydroklorid.
Nedenfor illustreres fremstillingen av noen utgangsmaterialer med formel IV, hvoretter analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres gjennom en rekke eksempler.
Fremstilling av utgangsmaterialer
A. En opplosning av 21,6 g (0,20 mol) 2-aminomethylpyri-
din i 200 ml ethylenglycoldimethylether ble dråpevis behandlet i 40 minutter med 40 g (0,10 mol) 2,2,2-trifluorethyl-2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoat, og den resulterende blanding
ble omrort ved 25°C i 60 timer, oppvarmet og holdt ved tilbakelopstemperaturen i ca. 1 time. Blandingen ble derefter inndampet til torrhet, triturert med vann, og det dannede produkt filtrert. Det faste stoff ble grundig vasket med vann, torket i en ovn under vakuum og omkrystallisert fra en 5:3 blanding av cyc-lohexan og carbontetraklorid efter behandling med avfarvende aktivt kull. Efter omhyggelig torking ble oppnådd 2, 5-bis-(2, 2, 2-trifluorethoxy)-N-(2- pyridylmethyl)-benzamid som et fast hvitt stoff med sm.p. 102 - 104°C.
Dette produkt ble omdannet til hydrokloridet ved omsetning i diethylether med en opplosning av hydrogenkloridgass i diethylether. Omkrystallisering av produktet fra en blanding av isopropanol og diethylether efter behandling med avfarvende aktivt kull gav et rent hvitt salt med sm.p. 190 - 193°C.
B. En opplosning av 5,64 g (0,060 mol) 3-aminopyridin, 12,1 g (0,12 mol) triethylamin og 100 ml ethylenglycoldimethy1-ether ble dråpevis behandlet med en opplosning av 20,2 g (0,060 mol) 2, 5-bis-(2, 2, 2-trif luorethoxy )-benz oylklorid i 100 ml ethylenglycoldimethylether. Den kombinerte opplosning ble omrort og oppvarmet ved tilbakelopstemperaturen i 40 timer, hvorefter den ble inndampet for å fjerne ethylenglycoldimethylethér og andre flyktige komponenter. Der ble tilsatt et overskudd av 10 % natriumhydroxyd, og oppløsningen ble ytterligere inndampet for å fjerne diethylamin. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og torket omhyggelig i en ovn under vakuum. Det resulterende produkt 2, 5-bis-(2, 2, 2-trif luorethoxy) -N- (3-pyridyl) - benzamid ble behandlet med avfarvende aktivt kull og omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og carbontetraklorid som fine hvite nåler med sm.p. 114 - 117°C. Analyse av produktet viste at det krystalliserer med et halvt mol carbontetraklorid pr. mol.
På tilsvarende måte ble de nedenfor angitte utgangsmaterialer medformel IV fremstillet fra 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoesyreestere eller acylhalogenider:
Det folgende eksempel illustrerer reduksjonen av mellomproduktene av formel IV under dannelse av forbindelsene av formel I.
Eksempel 1
3,9 g (0,01 mol) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(3-pyridyl)-benzamid, 2,4 ml (0,02 mol), 8,4 N hydrogenklorid i isopropanol, O,2 g platinaoxyd og 100 ml eddiksyre ble ristet sammen i et Parr hydrogeneringsapparat ved ca. 25°C i 4 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert ved inndamp-ning under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og isopropanol efter behandling med avfarvende aktivt kull. Produktet 2,5-bis-(2,2,2-(trifluorethoxy)-N-(3-piperidyl)-benzamidhydroklorid ble erholdt i form av hvite nåler med sm.p. 224 - 225°C.
På tilsvarende måte ble de nedenfor angitte forbindelser fremstillet:
Eksempel 8
Under nitrogenatmosfære ble 28,4 g (0,249 mol) 2-aminomethylpiperidin behandlet med 10,0 g (0,0249 mol) 2,2,2-tri-fluorethy1-2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy}benzoat i lopet av 25 minutter. Efter tre timer ble 50 ml benzen tilsatt, og blandingen ble omrort i 40 timer ved 45°C. Blandingen ble derefter konsentrert under vakuum. Residuet stivnet efter avkjoling, ble vanndampdestiliert og fraskilt ved filtrering og ekstrahert med diklormethan, vasket med mettet natriumkloridopplosning,
hvorefter det organiske lag ble torket over vannfritt magnesiumsulfat. Magnesiumsulfat ble fjernet ved filtrering, og der ble tilsatt 4 ml 8,4 N hydrogenklorid i isopropanol til diklormeth-anopplosningen under omroring. Efter to timer ble blandingen avkjolt til 0°C, og det urene produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diethylether og torket i en vakuumovn. Efter behandling med avfarvende aktivt kull og omkrystallisering fra en blanding av like deler isopropanol og ethanol ble der erholdt 2, 5-bis- (2,2, 2-trif luorethoxy) -N- ( 2-piperidy lmethy 1 )-benzamid-hydroklorid; sm.p. 228 - 229°C.
Eksempel 9
På tilsvarende måte som i eksempel 8, bortsett fra at der ble anvendt ethylenglycoldimethylether i stedet for benzen, og at aminet ble tilsatt esteren, ble der fremstillet 2,5-bis-(2,2, 2- trif luorethoxy) -N- (4-piperidy lmethy l)-benzamid-hydroklorid; sm.p. 179 - 180°C.
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 eller 8.
Eksempel 18
Ut fra 2,2,2-trifluorethy1-2,5-bis-(2,2,2-trifluor-ethoxy) benzoat og 2-(1-aminoethyl)-piperidin ble der som beskrevet i eksempel 8 fremstillet 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-[l-(2-piperidyl) ethy 1 ]-benzamidsm.p. 95 - 97°C, i form av hvite krystaller.
Eksempel 19
2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethy1)-benzamid ble omsatt ved en Eschweiler-Clark reaksjon. Produktet 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-[(1-methy1-2-piperidy1)-methyl]benzamid er et hvitt fast stoff med sm.p. 99 - 102°C.
Eksempel 20
l-ethyl-2-aminomethylpiperidin ble omsatt med 2,2,2-trifluorethy1-2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-benzoat i ethylenglycoldimethylether analogt med eksempel 8 under dannelse av den frie base i form av elfenbensfarvede nåler av 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-[(1-ethy1-2-piperidy1)-methy1]benz-amid, sm.p. 95 - 97°C.
Eksempel 21
Analogt med eksempel .8 ble 1-ethy1-2-aminomethy1-pyrrolidin omsatt med 2,2,2-trifluorethy1-2,5-bis-(2,2,2-tri-fluorethoxy)-benzoat under dannelse av 2,5-bis-(2,2,2-trifluor-ethoxy) -N-[(l-ethyl-2-pyrrolidyl)methyl]benzamid, sm.p. 78 - 80°C (fast hvitt stoff).
Eksempel 22
10 ml isopropanol ble anvendt for å opplose 2,07 g (0,005 mol) 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmeth-yl)-benzamid, og der ble tilsatt 1 ekvivalent eddiksyre opplost i 1 ml isopropanol. Ved avkjoling ble der erholdt et fast stoff som ble fraskilt ved filtrering. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av acetatet med sm.p. 145-147°C.
Tilsvarende eksempel 22 ble det fremstilt en rekke farma-søytisk akseptable salter av forbindelsen 2,5-bis-(2,2,2-tri-fluorethoxy)-N-(2-piperidylmethy1)-benzamid. Deres opploselig-het og smeltepunktdata fremgår av den étterfulgende tabell IV.
Eksempel 3 2
En blanding av 2,7 g (0,0063 mol) findelt 2,5-bis-(2,2,2- trif luorethoxy) -N- [ (1-methy 1-2-piper idy l)-methy 1 ] -benz-amid og 6 ml methyljodid ble oppvarmet til 56 - 57°C i et for-seglet ror i ca. 90 minutter. Blandingen ble ekstrahert med methanol, og methanolekstraktene ble konsentrert til et kry-stallinsk fast stoff som ble omkrystallisert fra 50 ml ethyl-acetat og 2 ml isopropanol efter behandling med avfarvende aktivt kull. Det resulterende produkt 2-[2,5-bis-(2,2,2-triflu-orethoxy )-benzamidomethyl]-l, 1-dimethylpiperidinium-jodid ble torket. Sm.p. 170 - 172,5°C.
Eksempel 3 3
Analogt med eksempel 32 ble 2,5-bis-( 2,2,2-trifluor-ethoxy-N- [ (1-ethy l-2-piperidyl)-methyl }-benzamid omsatt med meth-jodid under dannelse av 2- [2, 5-bis-(2, 2, 2-trif luorethoxy )-benz-amidomethyl]-1-ethy1-1-methy1-piperidinium-jodid, et fast hvitt stoff med sm.p. 162 - 165°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme N-substituerte benzamidderivater av den generelle formel: hvor R, betegner en perfluoralkylgruppe med 1-3 carbonatomer, n er 1, 2 eller 3, p er 1 eller 2, Q er en carbon-nitrogen-binding, methylen eller methylmethylen, og R og R<1> er hydrogen eller methyl, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av den generelle formel: hvor Z er klor eller en 1,1-dihydroperfluoralkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, og hvor Rf og n har de ovenfor angitte betydninger, enten
(1) med en forbindelse av den generelle formel: hvor Q, R, R' og p har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra at Q ikke kan være en carbon-nitrogenbinding bundet i 2-stilling i den heterocykliske ring, hvorved det erholdes en forbindelse I, hvor symbolene har de angitte betydninger, dog med nevnte begrensning for Q, eller (2) med en forbindelse av den generelle formel: hvor Q, R, R' og p har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2, hvorved det erholdes en forbindelse av den generelle formel: hvor symbolene har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2, hvilken forbindelse IV reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator, hvorved det erholdes en forbindelse av formel I hvor symbolene har de i kravets innledning angitte betydninger, bortsett fra at R alltid er hydrogen når p er 2, og en erholdt forbindelse av formel I, hvor R er hydrogen, eventuelt overføres til en forbindelse hvor R er methyl, samt at en erholdt, ønsket forbindelse av formel I eventuelt omsettes med en i farmasøytisk henseende aksepterbar syre eller base for dannelse av et salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av acetatet av 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidyl-methyl)-benzamid, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formelen: hvor Z har den i krav 1 angitte betydning, enten
(1) med 2-aminomethylpiperidin, eller
(2) med 2-aminomethylpyridin, hvoretter det erholdte 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)-benzamid reduseres med hydrogen, og det ved alternativ (1) eller (2) erholdte 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamid over-føres til acetatet.
NO750976A 1974-04-01 1975-03-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater NO144262C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US457099A US3900481A (en) 1974-04-01 1974-04-01 Derivatives of pyrrolidine and piperidine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750976L NO750976L (no) 1975-10-02
NO144262B true NO144262B (no) 1981-04-21
NO144262C NO144262C (no) 1981-07-29

Family

ID=23815433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750976A NO144262C (no) 1974-04-01 1975-03-21 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3900481A (no)
JP (2) JPS5827268B2 (no)
AR (1) AR210990A1 (no)
BE (1) BE827354A (no)
CA (1) CA1054602A (no)
CH (1) CH618425A5 (no)
CS (1) CS209846B2 (no)
DE (1) DE2513916C2 (no)
DK (1) DK158980C (no)
ES (1) ES435870A1 (no)
FR (1) FR2265366B1 (no)
GB (1) GB1508015A (no)
HU (1) HU169762B (no)
IE (1) IE41224B1 (no)
IL (1) IL46967A (no)
NL (1) NL186633C (no)
NO (1) NO144262C (no)
OA (1) OA04912A (no)
PL (1) PL95576B1 (no)
SE (1) SE391336B (no)
SU (1) SU668599A3 (no)
ZA (1) ZA751040B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4617396A (en) * 1979-03-19 1986-10-14 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of piperidine
US4642384A (en) * 1979-03-19 1987-02-10 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4684733A (en) * 1979-03-19 1987-08-04 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine
ZA801565B (en) * 1979-03-19 1981-05-27 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamide
GB2097000B (en) 1979-03-19 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
US4339587A (en) * 1981-06-08 1982-07-13 Riker Laboratories, Inc. 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
US4452983A (en) * 1981-06-08 1984-06-05 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
US4390716A (en) * 1981-06-08 1983-06-28 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4496734A (en) * 1983-11-15 1985-01-29 Riker Laboratories, Inc. Metabolite
US4555573A (en) * 1983-11-15 1985-11-26 Riker Laboratories, Inc. Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives
US4599434A (en) * 1983-11-15 1986-07-08 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4656285A (en) * 1983-11-15 1987-04-07 Riker Laboratories, Inc. Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine
DE3786037T2 (de) * 1986-04-25 1993-11-25 Abbott Lab Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid.
US5336622A (en) * 1986-04-25 1994-08-09 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
US4952574A (en) * 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
US4938966A (en) * 1988-11-30 1990-07-03 Riker Laboratories, Inc. Controlled release flecainide acetate formulation
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
IL121288A (en) * 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
ITMI20011772A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
EP1500651A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
US7196197B2 (en) * 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
EP1918280A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof
EP2446903B1 (en) 2006-11-20 2019-10-09 President and Fellows of Harvard College Compositions for treating itch
JP4946482B2 (ja) 2007-02-08 2012-06-06 船井電機株式会社 緩衝用梱包材及びｔｖ受像機の緩衝用梱包材
US20120172429A1 (en) 2009-07-10 2012-07-05 Woolf Clifford J Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti- inflammatory agents
US11021443B2 (en) 2015-08-03 2021-06-01 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP7692834B2 (ja) 2019-03-11 2025-06-16 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
CA3129111A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget M. Cole Charged ion channel blockers and methods for use
MA55320A (fr) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueurs de canaux ioniques substitués par un ester et méthodes d'utilisation
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN114828845A (zh) 2019-11-06 2022-07-29 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
EP4118070A4 (en) 2020-03-11 2024-04-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
WO2024132080A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Colonis Pharma Ltd Liquid pharmaceutical composition containing flecainide and process for the preparaton thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6209M (no) * 1967-04-03 1968-07-29
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof
US3655728A (en) * 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK158980B (da) 1990-08-13
NL186633B (nl) 1990-08-16
ES435870A1 (es) 1976-12-16
US3900481A (en) 1975-08-19
IL46967A0 (en) 1975-05-22
BE827354A (fr) 1975-09-29
JPS5865268A (ja) 1983-04-18
HU169762B (no) 1977-02-28
DK158980C (da) 1991-01-07
JPS5827268B2 (ja) 1983-06-08
CH618425A5 (no) 1980-07-31
JPS50137975A (no) 1975-11-01
DK119675A (no) 1975-10-02
DE2513916A1 (de) 1975-10-09
NO750976L (no) 1975-10-02
FR2265366B1 (no) 1980-01-11
SE7503262L (no) 1975-10-02
IE41224L (en) 1975-10-01
CS209846B2 (en) 1981-12-31
IL46967A (en) 1978-09-29
NO144262C (no) 1981-07-29
JPS5858347B2 (ja) 1983-12-24
GB1508015A (en) 1978-04-19
SE391336B (sv) 1977-02-14
NL186633C (nl) 1991-01-16
OA04912A (fr) 1980-10-31
AU7957875A (en) 1976-09-30
PL95576B1 (pl) 1977-10-31
ZA751040B (en) 1976-01-28
SU668599A3 (ru) 1979-06-15
CA1054602A (en) 1979-05-15
DE2513916C2 (de) 1982-12-23
FR2265366A1 (no) 1975-10-24
AR210990A1 (es) 1977-10-14
IE41224B1 (en) 1979-11-21
NL7503389A (nl) 1975-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO144262B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater
US4289772A (en) 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants
US6174900B1 (en) Substituted piperidine derivative for treating urinary disturbance
KR101697518B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0144986B1 (en) Indole-3-carboxamide derivatives
MXPA02007035A (es) Compuesto ciclico conteniendo nitrogeno y composicion farmaceutica conteniendo el compuesto.
NO764299L (no)
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
FI62077C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat
SU516350A3 (ru) Сособ получени 3-замещенных тетрагидропиридинов или их солей, или их алканоилпроизводных,или их тиокарбамоилпроизводных
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
US3103516A (en) J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US2872453A (en) Indole derivatives
US2826578A (en) Therapeutic agents
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4005209A (en) Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides
US3360526A (en) Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
EP0315405A1 (en) 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives
US4013670A (en) Derivatives of pyrrolidine and piperidine
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
Norton et al. The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.