JPS5827268B2 - ピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピペリジン誘導体の製造方法

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JPS5827268B2
JPS5827268B2 JP50039035A JP3903575A JPS5827268B2 JP S5827268 B2 JPS5827268 B2 JP S5827268B2 JP 50039035 A JP50039035 A JP 50039035A JP 3903575 A JP3903575 A JP 3903575A JP S5827268 B2 JPS5827268 B2 JP S5827268B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式： 〔式中、Ｒｆは１〜３個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキル基（ＣｍＦ２ｍ＋１、ただし□は１〜３であ
る）であり、ｎは１〜３であり、Ｑは炭素窒素結合、メ
チレン（ＣＨ２）またはメチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ
３）−）であり、Ｒ′は水素、メチルまたはエチルであ
る〕の化合物に関する。
本発明はまた上記化合物■の薬学的に許容し得る塩、上
記化合物の使用方法、上記化合物を含む薬学的組成物、
上記化合物の製造方法および該製造方法に使用できる新
規な中間体に関する。
上記化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩は不整
脈治療薬として活性である。
本発明はまたある種の新規な中間体および該化合物を調
製するのに有用な方法に関する。
■・１−ジヒドロパーフルオロアルコキシ置換外によっ
て芳香環で置換された安息香酸のある種のアミドは米国
特許第３７１９６８７号に記載されている。
本発明の新規な化合物は上記米国特許に記載されたもの
と次の点で構造的に異なっている。
（１） ベンズアミド窒素原子がメチレン基または炭
素−窒素結合を介してピペリジン環の炭素に結合してい
ること、 （２）化合物が第２級または第３級アミンであり得るこ
と、 （３）本発明においては、ベンズアミド窒素原子をピペ
リジン環に連結する炭素原子が１個であるかまたは存在
しないこと。
また、好ましい場合および殆んどの場合において、本発
明の化合物は不整中心（即ち不整炭素原子）を有してい
る。
現在のところ好ましい本発明の化合物はＱ力Ｍｌ）炭素
−窒素結合であってピペリジン環の３位に結合している
かあるい団２）メチレンまたはメチルメチレン連結基で
あってピペリジン環の２位に結合しているものである。
これらの化合物は動物におけるスクリーン試験によって
検査したとき一般に大きい不整脈治療効果を有するので
好ましい。
また、これらのあるものは従来技術の化合物と比較した
とき副作用が減少していることも見出されている。
これら遊離基礎化合物のある種の塩もまた副作用が少な
い。
ｎが２、ＲｆがＣＦ３ でありジヒドロパーフルオロエ
トキシ基の配向が２．５である本発明の化合物もまた現
在のところ好ましい。
少なくとも１つの不整炭素（即ち、基Ｑが結合している
ピペリジン環の炭素原子）を有する本発明の化合物は公
知方法によって光学的に活性な鏡像体（光学的対掌体）
に分割できる。
しかも、他に不整中心があり得る。
例えば、Ｑがアルキルメチレンであるかまたは「がメチ
ルまたはエチルである場合である。
これらの光学異性体はすべて本発明の範囲内に包含され
る。
本発明の化合物は直接または薬学的に許容し得る形で、
特に、可溶性の酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩またはりん酸塩
として使用できる。
他の塩としては臭化水素酸、スルファミノ酸、メタン−
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸
、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コノ１り酸、リン
ゴ酸、７マール酸、または酒石酸との塩である。
薬学的に許容し得る第４級アンモニウム塩、例えば、ア
ルキルヨウ化物および臭化物の塩も使用できる。
化合物の不整脈治療活性は、Ｊ 、 Ｐ ｈａｒｍａｃ
ｏｌ 。
ＥｘＰ、Ｔｈｅｒａｐ、 １６０ ： ２２−３１、
（１９６８年）にＪ 、Ｗ、 Ｌａｗｓｏｎにより詳細
に記載されている試験方法により示されるように、ねず
みのクロロホルム誘起心室細動を封鎖する能力において
示される。
高度の不整脈治療活性を有する本発明の好ましい化合物
は実施例８．９．１３の塩酸塩に相応するベンズアミド
化合物（基礎化合物）および実施例１４．２６および２
７のベンズアミド化合物、およびこれら６つの化合物の
薬学的に許容し得る塩である。
臨床的実施においては、本発明の化合物は、通常、不整
脈治療剤として、この活性成分を遊離の塩基としてまた
は通常の治療学的に許容される塩例えば酢酸塩または塩
酸塩の形で薬学的に許容される担体物質と組合せて含む
調剤の形で経口または注射により投与されるであろう。
担体物質は固形、半固形または液状の稀釈剤であり得、
また摂取可能なカプセルであり得る。
注射による非経口投与のためには、本発明の調剤は活性
物質の水溶性の薬学的に許容され得る塩の水溶液、一般
には塩水溶液からなっており、また必要に応じ安定剤お
よび／または緩衝剤、例えば、酢酸ナトリウムを含んで
いる。
さらに、本発明の化合物のあるものは例えば注射による
局部麻酔剤としての活性を示す。
局部麻酔活性は試験動物としてうさぎを用いた角膜反射
試験を用いて観察される。
この試験方法はＪ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸ、 Ｔ
ｈｅｒａｐ 、１０４ ： ４０ 。
（１９５２年）にＥ、 Ｐ、 ＬｕｄｕｅｎａとＪ 、
０． Ｈｏｐｐｅにより開示されている。
Ｑが複素環の２位に結合した炭素−窒素結合である以外
の本発明の化合物は次式： （式中、２はハロゲン、好ましくは塩素、または１〜４
個の炭素原子を有する１・１−ジヒドロパーフルオロア
ルコキシ基であり、Ｒｆ とｎは前記と同じ）の化合物
を次式： ※（式中、Ｑおよびπは、Ｑが２の位置にあるとき炭素
−窒素結合でないことを除いて前記と同じである）の化
合物と反応させることによって調製できる。
反応は、ベンゼン、グライム（ｇｌｙｍｅ ）、トルエ
ンまたはジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で行う。
２が・・ロゲンのときは第３級アミンの如き酸受体を通
常使用する。
２が１・１−ジヒドロパーフルオロアルコキシ基のとき
は、反応は一般に溶媒なしあるいはグライムの如き不活
性溶媒と共に反応物を還流させ次いで生成物を単離する
ことにより行う。
一般に有用である他の方法（特に、Ｑが２の位置での炭
素−窒素化合物である化合物の調製の有用であるが）は
アミノ−またはアミノメチル−ピリジンを式■の化合物
と反応させ、得られた置換ピリジン誘導体■を以下の反
応式で示す如く選択的に還元することよりなる： 各一般式中、 Ｒｆ １ １ ＱおよびＲ′は前記 したとおりである（２はハロゲンか１ １− ジヒ ドロパーフルオロアルコキシであり、Ｑは炭素−窒素結
合、メチレンまたはメチルメチレンである）。
この方法および中間の置換ピリジン■は新規であり、本
発明の別の実施態様を横取する。
中間体■は、Ｚがハロゲンであるかまたは１・１−ジヒ
ドロパーフルオロアルコキシであるかによるが前述の一
段方法と同じ反応条件を用いて調製する。
次いで、中間体■は接触還元により選択的に還元して相
応する式■のピペリジン誘導体にする。
接触還元において現在のところ好ましい触媒は酸化白金
である。
還元は一般に酸性条件で例えば塩化水素の存在下での酢
酸溶媒中で進行する。
式■の化合物は相応する酸（即ち、ＺＩＪ″−ＯＨであ
る式■の化合物）から有利に調製し得る。
かかる酸は従来技術において公知である（例えば、米国
特許第３６５５７２８号参照）。
Ｚがハロゲン例えば塩素である化合物は上記の酸を過剰
のノ・ロゲン化チオニル（塩化チオニル）と少量のジメ
チルホルムアミドの存在下で還流させることにより調製
できる。
次いで過剰のノ・ロゲン化チオニルは ノ蒸留により除
去する。
Ｚが１・１−ジヒドロパーフルオロアルコキシである式
■の化合物は米国特許第３６５５７２８号に記載されて
おりヒドロキシまたはポリヒドロキシ芳香族酸と式： のアルキル化剤とを重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
または他の金属の重炭酸塩の存在下アセトンの如き不活
性溶媒中で反応させることにより調製できる。
次いで、得られた１・ｌ−ジヒドロパーフルオロアルコ
キシ−置換芳香族エステルは加水分解して遊離の酸（Ｚ
がＯＨである式■の化合物）にする。
式■およびＩＩＩＡの化合物は一般に公知であるかある
いは公知方法によって都合良く製造できる。
即ち、化合物■は相応する化合物ＩＩＩＡから接触還元
により調製できる。
また、化合物■およびＩＩＩＡのあるものは相応するオ
キシムの還元により調製することができ、オキシム自体
は相応するアルデヒドからヒドロキシアミン塩酸塩との
反応により調製する。
以下の各実施例において、温度はすべて摂氏度で示され
る。
実施例１−７は中間体の製造例であり、他は本発明の化
合物の製造例である。
実施例 １ グライム（２００ｍ０中の２−アミノメチルピリジン（
０，２０モル、２１．６Ｐ）溶液を２・２・２−Ｎフル
オロエチル２・５−ビス（２−２・２− ） ＩＪフル
オロエトキシ）ベンゾエート（０，１０モル、４０グ）
で４０分に亘って滴下処理し、得られた混合物を約６０
時間、約２５℃で攪拌し、加熱し、さらに還流温度に約
１時間維持した。
次いで、混合物を蒸発乾固し、水を加えてすりつぶし、
得られた物質を沢過した。
固形分を水でよく洗浄し、乾燥器中で減圧下に乾燥し、
次いで脱色用木炭での処理の後でシクロヘキサンと四塩
化炭素の５：３混合物から再結晶した。
注意深く乾燥したのちに得られた生成物は２・５−ビス
−（２・２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−
ピリジルメチル）ベンズアミドの白色固体でありｍ、ｐ
、１０２〜１０４℃であった。
この生成物をジエチルエーテル中で塩化水素ガスのジエ
チルエーテル溶液と反応させることにより塩酸塩に転化
した。
生成物を、脱色用木炭による処理の後、インプロパツー
ルとジエチルエーテルの混合物から再結晶させて純粋な
白色塩を得た。
ｍ、ｐ、１９０〜１９３℃。
実施例 ２ ３−アミノピリジン（０，０６０モル、５．６４ｆ？）
トリエチルアミン（０，１２モル、１２．１１）および
グライム（Ｉｏｏｒｕｉ）の溶液を２．５−ビス（２・
２・２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイルクロライド
（０，０６０モル、２０．２ｆ）とグライム（１００ｍ
Ａ’）との溶液で滴下処理した。
混合した溶液をその環流温度に約４０時間攪拌加熱し次
いでグライムおよび他の揮発成分を蒸発除去した。
過剰に１０％水酸化ナトリウム溶液を加え、溶液をさら
に蒸発させてトリエチルアミンを除去した。
固形の沈澱物を沢過により分離し、水洗し、減圧下に乾
燥器中で注意深く乾燥した。
得られた生成物、２・５−ビス−（２・２・２−トリフ
ルオロエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド
を脱色用木炭で処理し、次いでインプロパツールと四塩
化炭素との混合物から微細白色針状物として再結晶させ
た。
ｍ、ｐ、１１４〜１１７℃ この生成物は生成物１モル
当り四塩化炭素１／２モルと共に結晶化することが分析
によって判った。
２．５−ビス（２・２・２−トリフルオロエトキシノ安
息香酸エステルまたはアシルノ・ライドから★★実施例
１．２の方法に従って調製した式■で示される本発明に
係る新規中間体を次の第１表に示す。
以下の実施例は式■の中間体の還元により本発明の式Ｉ
の化合物が得られることを示す。
実施例 ８ ２・５−ビス（２・２・２−）ＩＪフルオロエトキシ）
−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド（ｏ、ｏｉモル、
３．９ Ｐ ）、イソプロパツール（２−４ｒｕｌ、
０．０２−Ｅル）中の８．４Ｎ塩化水素、酸化白金（０
，２ｆ）および酢酸（１００ｍ７）を一緒にパール（Ｐ
ａｒｒ ）水添装置で約２５℃の温度で約４時間振った
。
混合物を沢過し、ｐ液を減圧下※※で蒸発させて濃縮し
た。
残留物を脱色用木炭により処理した後エタノールとイソ
プロパツールの混合物から再結晶させｔも生成物は２・
５−ビス−（２−２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ
＝（３−ピペリジル）ベンズアミド塩酸塩、ｍ、ｐ。
２２４〜２２５℃の白色針状結晶であった。
第■表中に示す実施例９〜１４の化合物は一般的に実施
例８に記載した方法によって調製したものである。
実施例 １５ 窒素雰囲気下に２−アミノメチルピペリジン（０，２４
９モル、２８．４ｆ）を滴状にして２・２・２°トリフ
ルオロエチル−２・５−ビス（２・２・２− トリフル
オロエトキシ）ベンゾエート（０，０２４９モル、１０
．Ｏ１ｉ？）に２５分間にわたって加えた。
３時間後、５０ＴＬｌのベンゼンを加えて４５℃で約４
０時間かきまぜた。
次にこの混合物を減圧下に濃縮した。
冷却後固化した残渣を水蒸気蒸留し、ｆ過により分離し
、ジクロロメタン中に抽出し飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
硫酸マグネシウムを沢過によって除き、４ｒｒＬｌのイ
ンプロパツール中８．４Ｎ−塩化水素をこのジクロロメ
タン溶液にかきまぜながら加えた。
２時間後に混合物を約ｏ ’ｃに冷却し、粗生成物を濾
過により集め、ジエチルエーテルで洗って真空乾燥米中
で乾燥し★★た。
脱色用活性炭で処理しイソプロパツールとメタノールの
等容量混合物から再結晶したのち、生成物２・５−ビス
（２−２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピ
ペリジルメチル）ベンズアミド塩酸塩は２２８〜２２９
℃の融点を有していた。
実施例 １６ ベンゼンでなくグライムを使用しアミンをエステルに加
えたほかはおＳよそ実施例１５の方法を使って、２・５
−ビス（２・２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（
４−ピペリジルメチル）ベンズアミド塩酸塩、融点１７
９〜１８０℃、を製造した。
実施例 １７〜２４ これらの実施例の化合物（次の表に示す）（ｉ。
実施例８または実施例１５の方法に従って製造した。
実施例 ２５ ２・２・２− ） ＩＪフルオロエチル−２・５−ビス
−（２・２・２−） ！Ｊフルオロエトキシ）ベンゾエ
ートおよび２−（１−アミノエチル）−ピペリジンから
出発し、実施例１５において示した手順を使用して、２
・５−ビス（２・２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ
−〔１−（２−ピペリジル）エチルツーベンズアミド、
融点９５〜９７℃、を白色針状結晶として得た。
実施例 ２６ ２・５−ビス（２・２・２−）’ＪフルオロエトキシＣ
−Ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンズアミドに、エシ
ュフイラークラーク（Ｅ ｓｃｈｗｅｉ １ｅｒＣ１ａ
ｒｋ）反応を行った。
生成物２・５−ビス（２−２・２−トリフルオロエトキ
シ）−Ｎ（（１−）チル−２−ピペリジル）メチル〕ベ
ンズアミドは白色固体、融点９９〜１０２℃であった。
実施例 ２７ ■−エチルー２−アミノメチルピペリジンを２・２・２
− ） ＩＪフルオロエチル−２・５−ビス（２・★★
２・２−トリフルオロエトキシ）−ベンゾエートと、グ
ライム中で実施例１５の方法を使って反応させ、象牙色
の針状結晶の２・５−ビス（２・２２− ） ’Ｊフル
オロエトキシ）−Ｎ−Ｃ（１−エチル−２−ピペリジル
）−メチル〕ベンズアミド、融点９５〜９７℃、を製造
した。
実施例 ２８ イソプロパツール（１０ｍｌ）を使って２・５ビス（２
・２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ（２−ピペリジ
ルメチル）−ベンズアミド（０，００５モル、２．０７
Ｓ’）を溶解し、１ ｍｌのインプロパツール中に溶解
した１当量の酢酸を加えた。
冷却して固体の生成物を得、沢過によって分離した。
生成物をインプロパツールから再結晶して目的の酢酸塩
を得た。
融点１４５〜１４７℃。本発明の化合物２・５−ビス（
２・２・２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（２−ピペ
リジルメチル）−ベンズアミドの種々の薬学的に許容さ
れる塩を製造し、第■表に掲げた。
採用した合成法は実施例２８において示したものである
。
実施例 ３８ 微細に粉砕した２・５−ビス（２・２・２−トリフルオ
ロエトキシ）−Ｎ−（（１−メチル−２ピペリジル）メ
チルツーベンズアミド２，７り（（１００６３モル）と
６ｒｕｌのヨウ化メチルとの混合物を、５６〜５７℃に
封管中で約９０分間加熱した。
この混合物をメタノールで抽出し、このメタノール抽出
物を濃縮して結晶性固体を得、それを５０＋７１１の酢
酸エチルおよび約２ｍｌのイソプロパツールから、脱色
用活性炭で処理するとともに再結晶させた。
得られた生成物を乾燥して、白色固体の２−〔２・５−
ビス〔２・２・２−トリフルオロエトキシ）べ／ズアミ
ドメチル〕■・１−ジメチルピペリジニウムアイオダイ
ド、融点１７０〜１７２．５℃、を得た。
実施例 ３９ 実施例３８の方法を使って、２・５−ビス（２２・２−
トリフルオロエトキシ）−Ｎ’−Ｃ（１−エチル−２−
ピペリジル）メチル〕ベンズアミドをヨウ化メチルと反
応させて、白色固体の２〔２・５−ビス（２・２・２−
トリフルオロエトキシ）ベンズアミドメチルツー１−エ
チル−１メチルピペリジニウムアイオダイド、融点１６
２〜１６５℃、を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中Ｑは炭素−窒素結合、メチレンまたはメチル−メ
    チレンであり（但しＱが複素環の２の位置にあるときは
    炭素−窒素結合ではない）、Ｒ′は水素、メチルまたは
    エチルである〕 で表わされる化合物と式 （式中Ｒｆは１〜３個の炭素原子を有するパーフルオロ
    アルキル基であり、ｎは１〜３であり、Ｚはハロゲンま
    たは１〜４個の炭素原子を有する１１−ジヒドロパーフ
    ルオロアルコキシ基である） で表わされる化合物とを反応させて、式 （式中Ｒｆ、ｎ、Ｑおよびπは上記のとおりである） で表わされる化合物を回収し、所望によりその薬学的に
    許容できる塩に変換することを特徴とする、式■で表わ
    される化合物の製造法。 ２式 （式中Ｑは炭素−窒素結合、メチレンまたはメチル−メ
    チレンであり、Ｋは水素、メチルまたはエチルである） で表わされる化合物と式 ・（式中Ｒｆは１〜３個の炭素原子を有するパーフルオ
    ロアルキル基であり、ｎは１〜３であり、２はハロゲン
    または１〜４個の炭素原子を有する１１−ジヒドロパー
    フルオロアルコキシ基である） で表わされる化合物とを反応させ、得られた式（式中Ｒ
    ｆ、ｎ、ＱおよびＫは上記のとおりである）で表わされ
    る中間体化合物を触媒の存在下に水素※※で還元して式 （式中Ｒｆ、ｎ、ＱおよびＲ′は上記のとおりである）
    で表わされる化合物を回収し、所望によりその薬学的に
    許容できる塩に変換することを特徴とする、＊本式Ｉで
    表わされる化合物の製造法。
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