PL95576B1 - Sposob wytwarzania pochodnych benzamidow - Google Patents

Sposob wytwarzania pochodnych benzamidow Download PDF

Info

Publication number
PL95576B1
PL95576B1 PL1975179258A PL17925875A PL95576B1 PL 95576 B1 PL95576 B1 PL 95576B1 PL 1975179258 A PL1975179258 A PL 1975179258A PL 17925875 A PL17925875 A PL 17925875A PL 95576 B1 PL95576 B1 PL 95576B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
trifluoroethoxy
compound
bis
benzamide
Prior art date
Application number
PL1975179258A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL95576B1 publication Critical patent/PL95576B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzamidów o wzorze 1, w któ¬ rym Rf oznacza grupe nadfuoroalkilowa zawiera¬ jaca 1—3 atomów wegla o wzorze CmF2m+i, w którym m jest równe 1—3, a we wzorze 1 n jest równe 1—3, Q oznacza wiazanie miedzy atomem wegla i azotu, grupe metylenowa <—CH2—) lub metylornetylenowa (—CH/CH3/—), a R' oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa.
Zwiazki o wzorz 1, ewentualnie w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli sa czynne jako srodki przeciw arytmii.
Niektóre amidy kwasu benzoesowego podstawio¬ ne w pierscieniu aromatycznym przez podstaw¬ niki 1,1-dwuwodoronadfluoroalkoksylowe opisane sa w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3719687. Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie budowa od zwiazków ujawnionych w cytowanym opisie paten¬ towym, tym, ze (1) benzamidowy atom azotu przy¬ laczony jest do atomu wegla pierscienia piperydy- nowego poprzez grupe metylenowa lub wiazanie wegiel-azot, (2) zwiazki moga byc tylko aminami drugorzedowymi, (3) w zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku tylko jeden atom wegla laczy benzamidowy atom azotu z pierscie¬ niem piperydynowym albo tez zaden atom wegla w tym polozeniu nie wystepuje. Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku zawieraja ko¬ lo rzystnie, w wiekszosci przypadków, centrum asy¬ metrii, czyli niesymetryczny atom wegla w cza¬ steczce.
Korzystne sa zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w których Q oznacza (1) wia¬ zanie wegiel-azot w polozeniu 3 pierscienia pipe- rydynowego albo (2) mostek metylenowy lub me¬ tylometylenowy w polozeniu 2 pierscienia pipery- dynowego. Zwiazki te sa korzystne dzieki ich wiekszej aktywnosci przeciw arytmii, jak stwier¬ dzono w próbach na zwierzetach. Ustalono rów¬ niez, ze niektóre z tych zwiazków maja slabsze dzialanie uboczne w porównaniu ze zwiazkami sto¬ sowanymi uprzednio. Slabsze dzialanie uboczne wykazuja równiez pewne sole tych zasad.
Korzystne sa równiez zwiazki, w których n jest równe 2, Rf oznacza grupe —CF3, a grupy dwu- wodoronadfluoroetoksylowe znajduja sie w polo¬ zeniu 2 i 5.
Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, zawierajace przynajmniej jeden asymetryczny atom wegla, czyli atom wegla pierscienia pipery- dynowego, do którego przylaczona jest grupa Q mozna rozszczepic na antypody znanymi sposoba¬ mi. Mozliwe sa równiez inne centra asymetrii na przyklad, jezeli Q oznacza grupe metylometyleno- wa albo R' oznacza grupe metylowa lub etylowa.
Wszystkie te izomery optyczne moga byc wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku. 95 57695 576 Zwiazki moga byc stosowane bezposrednio lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, zwlaszcza rozpuszczalnych soli z kwasem octowym, chlorowodorowym, siar¬ kowym lub fosforowym. Naleza do nich równiez sole z kwasem bromowodorowym, sulfamowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, etano- dwusulfonowym, cytrynowym, maleinowym, szcza- wianowym, bursztynowym, jablkowym, fumaro- wym i winowym. Stosowane sa równiez farmace¬ utycznie przydatne czwartorzedowe sole amonio¬ we, np. sole alkilojodkowe lub alkilobromkowe.
Czynnosc przeciwartymiczna zwiazków przeja¬ wia sie w ich zdolnosci do blokowania indukowa¬ nych chloroformem wlókienkowych skurczów przedsionków u myszy, jak wykazano w prótie opisanej szczególowo przez J. W. Lawsona w J.
Pharmacol. Sp. Therap. 160:22—31, 1968.
Korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wysokiej aktywnosci przeciwaryt- micznej sa zasadami benzamidowymi, odpowiada¬ jacymi chlorowodorkom opisanym w przykladzie VIII, IX i XII oraz zwiazkom benzamidowym z przykladów XIV i XXIII, jak równiez farmaceu¬ tycznie przydatnymi solami tych zwiazków.
W praktyce klinicznej zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa normalnie podawane jako srodki przeciw arytmii doustnie lub droga zastrzyku, w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych skladnik czynny w postaci wolnej zasady lub jednej z powszechnie stosowa¬ nych terapeutycznie przydatnych soli, np. w posta¬ ci octanu lub chlorowodorku, w przylaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem. Nos¬ nik moze byc stalym, pólstalym lub cieklym srod¬ kiem rozcienczajacym lub moze miec postac na¬ dajacej sie do przyjmowania kapsulki.
Przy podaniu pozajelitowym, droga zastrzyku, korzystnie jest, jezeli preparaty farmaceutyczne zawieraja roztwór wodny, zwykle roztwór w so¬ lance rozpuszczalnej w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli substancji czynnej oraz srodek stabilizujacy i/lub substancje buforowa, np. octan sodowy.
Pewne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przejawiaja dodatkowa czynnosc jako srodki znieczulajace o dzialaniu miejscowym lub jako*srodki dzialajace na caly organizm przy sto¬ sowaniu w formie zastrzyku. Lokalna czynnosc znieczulajaca obserwuje sie w próbie z refleksem rogówkowym u królików jako zwierzat doswiad¬ czalnych. Metoda ta opisana jest przez F. P. Lu- duena i J. O. Hoppe w J. Pharmacol. Ex. The¬ rap., 104:40, 1952.
Sposobem wedlug wynalazku pochodne benza- midów o wzorze 1, w którym Rf, n, Q i R' maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez re¬ akcje zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub grupe 1,1- -dwuwodoronadfluoroalkoksylowa, zawierajaca 1-4 atomów wegla, a Rf i n maja wyzej podane zna¬ czenie z amino lub aminometylopirydyina o wzo¬ rze 3, w którym Q i R' maja wyzej podane zna¬ czenie i selektywnym zredukowaniu otrzymanej pochodnej pirydyny o wzorze 4. Sposób wedlug wynalazku przedstawiony jest na schemacie ha rysunku.
Jak wspomniano we wzorach wystepujacych na .schemacie Rf, n, Z, Q i R' maja wyzej podane znaczenie* przy czym Z cznacza albo atom chlo¬ rowca albo grupe 1,1-dwuwodoronadfluoroalkok- sylowa, a Q wiazanie wegiel-azot, grupe metyle¬ nowa lub metylometylenowa. Drugim reagentem jest przedstawiona pirydyna, czyli zwiazek o wzo¬ rze 3.
Nowe zwiazki posrednie o wzorze 4 otrzymuje sie w reakcji prowadzonej w zaleznosci od tego, czy Z we wzorze 2 oznacza atom chlorowca czy grupe 1,1-dwuwodoronadfluoroalkoksylowa, ewen¬ tualnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, glim, toluen lub eter dwuetylowy. Jezeli Z oznacza atom chlorowca, to reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptora kwasów, takiego jak trzeciorzedowa amina, natomiast jezeli Z oznacza grupe 1,1-dwuwodoronadfluoroalkoksyIowa, to re¬ akcje prowadzi sie zazwyczaj przez gotowanie reagentów pod chlodnica zwrotna bez rozpusz¬ czalnika lub z obojetnym rozpuszczalnikiem, ta¬ kim jak glim, po czym wydziela sie produkt.
Otrzymany produkt posredni o wzorze 4 re¬ dukuje sie selektywnie w obecnosci katalizatora do odpowiednich pochodnych piperydyny o wzo¬ rze 1, przy czym szczególnie zalecanym kataliza¬ torem redukcji katalitycznej jest tlenek platyny.
Redukcje prowadzi sie zwykle w srodowisku kwasnym, np. w kwasie octowym jako rozpusz¬ czalniku i w obecnosci chlorowodoru.
Zwiazki o wzorze 2 mozna dogodnie otrzymac z odpowiednich kwasów, czyli ze zwiazków o wTzorze 2, w którym Z oznacza grupe -OH, u- przednio juz znanych na przyklad z opisu paten¬ towego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3655723.
Zwiazki, w których Z oznacza atom chlorowca, np. chloru mozna otrzymac przez gotowanie kwa¬ sów z nadmiarem halogenku tionylu, np. chlorku w obecnosci malej ilosci dwumetyloformamidu.
Nadmiar halogenku tionylu usuwa sie nastepnie przez destylacje.
Zwiazki o wzorze 2, w których Z oznacza gru¬ pe 1,1-dwuwodoronadfluoroalkoksylowa, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3655728 mozna otrzymac przez reakcje kwasów hydroksy- i polihydroksyaromatycznych ze srodkami alkilujacymi o wzorze CF3S02OCH2Rf, w obecnosci kwasnego weglanu sodowego, kwas¬ nego weglanu potasowego lub innych weglanów metali, w rozpuszczalniku obojetnym, takim jak aceton. Otrzymany 1,1-dwuwodoronadfluoroalko- ksy podstawiony ester aromatyczny moze z kolei zhydrolizowac do kwasu, czyli zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe -OH.
Zwiazki o wzorze 3 sa znane lub mozna je otrzymac znanymi -sposobami. Niektóre zwiazki o wzorze 3 mozna ponadto otrzymac przez redukcje odpowiednich oksymów, które z kolei otrzymuje sie z odpowiednich aldehydów w wyniku reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy.
W nastepujacych przykladach wszystkie tem- 40 45 50 55 6099576 peratury podano w stopniach Celsjusza. Przyklady I—VII odnosza sie do otrzymywania produktów posrednich, natomiast pozostale przyklady do otrzymywania zwiazków sposobem wedlug wyna¬ lazku. i Przyklad I. Do roztworu 2-aminometylopi- rydyny (0,20 mola, 21,6 g) w glimie (200 ml) wkra- pla sie przez 40 minut 2,5-bis (2,2,2-trójfluoroe- toksy)-benzoesan 2,2,2-trójfluoroetylu (0,10 mola, 40 g). Otrzymana mieszanine miesza sie w tempe¬ raturze 25°C przez okolo 60 godzin, ogrzewa i u- trzymuje sie w temperaturze wrzenia przez okolo 1 godzine. Nastepnie mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie do sucha, rozciera z woda i saczy otrzymane cialo stale, które przemywa sie doklad¬ nie woda, suszy pod obnizonym cisnieniem, a na¬ stepnie krystalizuje 3—5 razy z mieszaniny cyklo¬ heksanu i czterochlorku wegla, po potraktowaniu weglem odbarwiajacym. Produkt otrzymany po ostroznym wysuszeniu jest 2,5-bis/2,2,2,-trójfluoroe- toksy/-N-/2-pirydylometylo/benzamidem, cialem stalym o temperaturze topnienia 102—104°C.
Otrzymany produkt przeprowadza sie w chloro¬ wodorek droga reakcji chlorowodorem w roztwo¬ rze eteru dwuetylowego. Ponowna krystalizacja z mieszaniny izopropanolu i eteru dwuetylowego po potraktowaniu weglem aktywnym daje czysta biala sól o temperaturze topnienia 190—193CC.
Przyklad II. Do roztworu 3-aminopirydyny (0,060 mola, 5,64 g), trójetyloaminy (0,12 mola, 12;1 g) i glimu (100 ml) wkrapla sie roztwór chlor¬ ku 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/benzoilu (0,060 mo¬ la, 20,2 g) i glimu (100 ml). Polaczony roztwór miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez okolo 40 godzin, a nastepnie odparowuje sie w celu usuniecia glimu i innych skladników lot¬ nych. Z kolei do pozostalosci dodaje sie nadmiar %-go roztworu wodorotlenku sodowego i roz¬ twór odparowuje sie jeszcze raz w celu usuniecia trjójmetyloaminy. Staly osad oddziela sie przez filtracje, przemywa woda i suszy ostroznie w piecu pod obnizonym cisnieniem.
Otrzymany produkt 2,5-bis/2,2, 2-trójfluoroetok- sy/-N-/2-pirydylo/benzamid traktuje sie weglem odbarwiajacym, a nastepnie krystalizuje ponownie z mieszaniny izopropenolu i czterochlorku wegla, uzyskujac drobne biale igly o temperaturze top¬ nienia 114—117°C. Analiza produktu wskazuje, ze krystalizuje on z 1/2 mola czterochlorku wegla na jeden mol zwiazku.
Analiza dla C16H12F6N203 • 1/2 CC14 obliczono: C —42%, H — 2,6%, N — 6,0%, znaleziono: C — 42,1%, H — 2>6%, N — 6,0%.
Nowe zwiazki o wzorze 4 otrzymane z estrów lub halogenków acylowych kwasu 2,5-bis/2,2,2- -trójfluoroetoksy/benzoesowego metodami opisany¬ mi w przykladach I i II podano w tablicy 1.
Nastepujacy przyklad ilustruje redukcje zwiaz¬ ków posrednich o wzorze 4 prowadzaca do otrzy- M mywania zwiazków o wzorze L Przyklad VIII. 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetok- sy/-N-/3-pirydylo/benzamid (0,01 mola, 3,9 g), 8,4 n roztwór chlorowodoru w izopropanolu (2,4 ml, 0,02 mola), tlenek platyny (0,2 g) oraz kwas octo- 65 45 58 Numer przy¬ kladu III IV V VI VII Tablica 1 Zwiazek 2,5-bis(2,2,2-trójfluoro- etoksy)-N-(2-pirydylo) benzamid (wydzielony w postaci chlorowodorku) 2,5-bis(2,2£-tróJflUorb- etoksy)-N-(4-pirydylome- tylo)benzamid (wydzielony w postaci chlorowodorku) 2,5-bis(2,2,2-trójf.uoro- etoksy)-N-(4-pirydylo)ben¬ zamid (wydzielony w posta¬ ci chlorowodorku) 2,5-bis(2,2,2-trójfluóro- etoksy)-N-(6-metylo-2-pi- rydylo(metylo)benzamid 2,5-bis(2,2,2-trójfluoro- etoksy)-N-(-l)2-pirydylo (-etylo)benzamid Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 166—179 181—188 164,5—166,5 113—114,5 | 98—100,5 wy (100 ml) wytrzasa sie w aparacie do uwodor¬ niania Parra przez okolo 4 godziny, w temperatu¬ rze okolo 25°C. Po zakonczeniu uwodorniania mie¬ szanine filtruje sie, a otrzymany przesacz zateza sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po potraktowaniu weglem odbarwiajacym pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i izopropanolu. Jako produkt otrzymuje sie biale igly 2,5Hbis/2,2,2^trójfluoroetofc3y/-N-/3-piperydylo/ benzamidu o temperaturze topnienia 224—225°C.
Zwiazki z przykladów IX—XIV, podane w tabli¬ cy 2, otrzymuje sie wedlug ogólnej metody opisa¬ nej w przykladzie VIII.
Tablica 2 Numer zwiazku IX X XI XII XIII XIV Produkt chloroworodek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chloroworodek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylo)benzamidu 3/4 hyd¬ rat chloroworodek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(3-pipe- rydylometylo)benzamidu chloroworodek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(4-pipe- rydylo)-benzamidu chloroworodek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(6-me- tylo-2-piperydylo)metylo- benzamidu 2>5-fei&{2»2,2r'trójfkioroetok- sy)-N- benzamid Tempe¬ ratura topnie¬ nia CC 228—229 produkt szklisty, analiza do przy¬ jecia 189—191,5 193,5—195 215—222 95—97,5 |95 576 Zwiazki z przykladów XV—XXII podane w ta¬ blicy 3 otrzymuje sie sposobem podanym w przy¬ kladzie VIII.
Tablica 3 8 Tablica 4 Numer przy¬ kladu XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII I Produkt S-(2,2,2-trójfluoroetoksy) -N-(2-pipsrydylometylo)ben- zamid chlorowodorek 3,4-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chlorowodorek 2,4,6-trój(2,2, 2,-trójfluoroetoksy)-N- (2-piperydylometylo)benza- midu chlorowocorek 2-(2,2,2,- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chlorowodorek 3,5-bis(2,2,2- trójflucroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chlorowodorek 2,4-tis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chlorowodorek 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometylo)benzamidu chlorowodorek 2,6-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy)-N-(2-pipe- rydylometyIo)benzamidu Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 107,5—109 157,5—159,5 264—265 196—197,5 202—204 271—272 199—201 266—268 Przyklad XXIII. 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetok- sy/-N-/2-piperydylometylo/benzamid poddaje sie reakcji Eschweilera-Clarka. Jako produkt otrzy¬ muje sie 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/-N-/l-metylo- -2-piperydylo/metylo/benzamid w postaci bialej substancji o temperaturze topnienia 99—102°C.
Przyklad XXIV. 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetok- sy/-N-/2-piperydylometylo/benzamid (0,005 mola, 207 g) rozpuszcza sie w izopropanolu (10 ml), po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 1 rów¬ nowaznik kwasu octowego rozpuszczonego w 1 ml izopropanolu. Po oziebieniu otrzymuje sie staly produkt, który oddziela sie przez filtracje. Pro¬ dukt krystalizuje sie z izopropanolu, uzyskujac sól kwasu octowego o temperaturze topnienia 145— 147°C.
Zsyntezowano szereg farmaceutycznie przydat¬ nych soli zwiazku 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/- -N-/2-piperydylometylo/benzamidu sposobem we¬ dlug wynalazku. Zwiazki te zestawione sa w ta¬ blicy 4, natomiast sposób ich syntezy jest taki sam, jak opisano w przykladzie XXIV.
Przyklad XXXIV. Mieszanine 2,7 g (0,0063 mola) rozdrobnionego 2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/- -N-/l-metylo-2-piperydylo/metylo/benzamidu i 6 ml jodku metylu ogrzewa sie okolo 90 minut w tern- peraturze 56—57°C w zatopionej rirze. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie metanolem, po czym wy- 45 50 55 Numer zwiazku XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX j XXX XXXI XXXII XXXIII Kwas H2S04 H3P04 maleinowy CH3SO3H HCOCH salicylowy CH3(CH2)14COOH CH3CH2COOH HOOCCH2CH2COOH Rozpusz¬ czalnosc w gora¬ cej wo¬ dzie 2% % % % % nierozp. nierozp.
% % Tempe¬ ratura topnie¬ nia w °C 100 210 122—124 115—121 171—172 — — — — ciag metanolowy zateza sie otrzymujac krysta¬ liczna substancje, która krystalizuje sie z 30 ml octanu etylu i okolo 2 ml izopropanolu z jedno¬ czesnym potraktowaniem weglem odbarwiajacym.
Otrzymany produkt suszy sie uzyskujac biale cialo stale, jodek 2-/2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/ benzamidometylo/-1,1-dwumetylopiperydyniowy o temperaturze topnienia 170—172,5°C.
Przyklad XXXV. Korzystajac z metody po¬ danej w przykladzie XXXIV 2,5-bis/2,2,2-trójfluo- roetoksy/-N-/l-etylo-2-piperydylo/metylo/benzamid poddaje sie reakcji z jodkiem metylu otrzymujac jodek 2-/2,5-bis/2,2,2-trójfluoroetoksy/benzamidome- tylo/-l-etylo-l-metylo-pirydyniowy w postaci bia¬ lej substancji o temperaturze topnienia 162—165°C.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym Rf oznacza grupe nadfluo- roalkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, n jest równe 1—3, Q oznacza wiazanie miedzy ato¬ mami wegla i azotu, grupe metylenowa lub mety- lometylenowa, a R' oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, ewentualnie w postaci soli ze zwiazku o wzorze 2, w którym Z oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub grupe 1,1-dwu- wodoronadfluoroalkoksylowa, zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, a Rf i n maja wyzej podane znacze¬ nie i zwiazku o wzorze 3, w którym Q i R maja wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, a nastepnie otrzymany zwiazek po¬ sredni o wzorze 4 redukuje sie wodorem, w obec¬ nosci katalizatora i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, po czym ewentualnie zwiazek o wzorze 1 w formie zasadowej poddaje sie reakcji z dopusz¬ czalnym farmaceutycznie kwasem lub zasada i otrzymuje sie odpowiednia, farmaceutycznie do¬ puszczalna sól zwiazku o wzorze 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rf ozna¬ cza grupe trójfluorometylowa, n jest równe 2, przy czym podstawniki znajduja sie w polozeniu 2 i 5.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,5-bis(2,2,2-trójfluoroetoksy)-N-(3-piperydylo)ben-95 576 zamid, ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, otrzymuje sie przez reakcje 3-aminopirydyny z chlorkiem 2,5-bis(2,2,2-trójfluo- roetoksy)benzoilu, redukcje otrzymanego produktu i ewentualnie reakcje z dopuszczalnym farmaceu¬ tycznie kwasem lub zasada.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,5-bis(2,2,2-trójfluoroetoksy)-N-(l-etylo-2-pipery- dylo)metylo)-benzamid, ewentualnie w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli otrzymuje sie przez reakcje 2-aminometylo-l-etylopirydyny z 10 10 chlorkiem (2,2,2-trójfluoroetoksy)benzoilu, redukcje otrzymanego produktu i ewentualnie reakcje z do¬ puszczalnym farmaceutycznie kwasem lub zasada.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,5-bis(2,2,2-trójfluoroetoksy)-N-(2-piperydylomety- lo)benzamid, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli otrzymuje sie przez reakcje 2-aminometylopirydyny z chlorkiem 2,5-bis(2,2,2- trójfluoroetoksy/benzoilu, reakcje otrzymanego pro¬ duktu i ewentualnie reakcje z dopuszczalnym far¬ maceutycznie kwasem lub zasada. Wzór 2 + H2N(HoQ n Wzór 3 H, «n£l" 0 IH Schemat Wzór 4 N r^N-CNa-T^ 2 ^(RlCHzOjn-fOT ^N^R' H Wzw i
PL1975179258A 1974-04-01 1975-04-01 Sposob wytwarzania pochodnych benzamidow PL95576B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US457099A US3900481A (en) 1974-04-01 1974-04-01 Derivatives of pyrrolidine and piperidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL95576B1 true PL95576B1 (pl) 1977-10-31

Family

ID=23815433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975179258A PL95576B1 (pl) 1974-04-01 1975-04-01 Sposob wytwarzania pochodnych benzamidow

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3900481A (pl)
JP (2) JPS5827268B2 (pl)
AR (1) AR210990A1 (pl)
BE (1) BE827354A (pl)
CA (1) CA1054602A (pl)
CH (1) CH618425A5 (pl)
CS (1) CS209846B2 (pl)
DE (1) DE2513916C2 (pl)
DK (1) DK158980C (pl)
ES (1) ES435870A1 (pl)
FR (1) FR2265366B1 (pl)
GB (1) GB1508015A (pl)
HU (1) HU169762B (pl)
IE (1) IE41224B1 (pl)
IL (1) IL46967A (pl)
NL (1) NL186633C (pl)
NO (1) NO144262C (pl)
OA (1) OA04912A (pl)
PL (1) PL95576B1 (pl)
SE (1) SE391336B (pl)
SU (1) SU668599A3 (pl)
ZA (1) ZA751040B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4684733A (en) * 1979-03-19 1987-08-04 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine
GB2097000B (en) 1979-03-19 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
US4642384A (en) * 1979-03-19 1987-02-10 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine
JPS55143967A (en) * 1979-03-19 1980-11-10 Riker Laboratories Inc Manufacture of 2*55bis*2*2*22trifluoroethoxy** nn*22piperidylmethyl*benzamide
US4617396A (en) * 1979-03-19 1986-10-14 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of piperidine
US4339587A (en) * 1981-06-08 1982-07-13 Riker Laboratories, Inc. 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
US4452983A (en) * 1981-06-08 1984-06-05 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
US4390716A (en) * 1981-06-08 1983-06-28 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4555573A (en) * 1983-11-15 1985-11-26 Riker Laboratories, Inc. Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives
US4599434A (en) * 1983-11-15 1986-07-08 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4656285A (en) * 1983-11-15 1987-04-07 Riker Laboratories, Inc. Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine
US4496734A (en) * 1983-11-15 1985-01-29 Riker Laboratories, Inc. Metabolite
US5336622A (en) * 1986-04-25 1994-08-09 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
EP0242847B1 (en) * 1986-04-25 1993-06-02 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
US4952574A (en) * 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
US4938966A (en) * 1988-11-30 1990-07-03 Riker Laboratories, Inc. Controlled release flecainide acetate formulation
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
IL121288A (en) * 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
ITMI20011772A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
EP1500651A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
US7196197B2 (en) * 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
EP1918280A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof
EP2425858A3 (en) 2006-11-20 2012-03-28 President and Fellows of Harvard College Compositions for treating pain and pruritus
JP4946482B2 (ja) 2007-02-08 2012-06-06 船井電機株式会社 緩衝用梱包材及びｔｖ受像機の緩衝用梱包材
JP6205133B2 (ja) 2009-07-10 2017-09-27 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 抗炎症剤としての恒久的に荷電したナトリウムおよびカルシウムチャンネルブロッカー
WO2017024037A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
SG11202109720WA (en) 2019-03-11 2021-10-28 Nocion Therapeutics Inc Charged ion channel blockers and methods for use
US10927096B2 (en) 2019-03-11 2021-02-23 Nocion Therapeutics, Inc. Ester substituted ion channel blockers and methods for use
CN113811305A (zh) 2019-03-11 2021-12-17 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
BR112022008575A2 (pt) 2019-11-06 2022-08-09 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canal iônico carregado e métodos para uso
CA3155568A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
WO2021183639A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP2025540537A (ja) 2022-12-22 2025-12-15 コロニス ファーマ リミテッド フレカイニド含有液体医薬組成物及びその調製のためのプロセス

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6209M (pl) * 1967-04-03 1968-07-29
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof
US3655728A (en) * 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5865268A (ja) 1983-04-18
IL46967A (en) 1978-09-29
NL186633C (nl) 1991-01-16
DK158980B (da) 1990-08-13
FR2265366A1 (pl) 1975-10-24
IE41224L (en) 1975-10-01
AU7957875A (en) 1976-09-30
NO750976L (pl) 1975-10-02
CA1054602A (en) 1979-05-15
DK158980C (da) 1991-01-07
ES435870A1 (es) 1976-12-16
NO144262B (no) 1981-04-21
SU668599A3 (ru) 1979-06-15
SE7503262L (pl) 1975-10-02
JPS5827268B2 (ja) 1983-06-08
CH618425A5 (pl) 1980-07-31
BE827354A (fr) 1975-09-29
NL7503389A (nl) 1975-10-03
JPS5858347B2 (ja) 1983-12-24
IE41224B1 (en) 1979-11-21
OA04912A (fr) 1980-10-31
AR210990A1 (es) 1977-10-14
DE2513916A1 (de) 1975-10-09
ZA751040B (en) 1976-01-28
NO144262C (no) 1981-07-29
SE391336B (sv) 1977-02-14
NL186633B (nl) 1990-08-16
DE2513916C2 (de) 1982-12-23
CS209846B2 (en) 1981-12-31
FR2265366B1 (pl) 1980-01-11
GB1508015A (en) 1978-04-19
IL46967A0 (en) 1975-05-22
JPS50137975A (pl) 1975-11-01
US3900481A (en) 1975-08-19
DK119675A (pl) 1975-10-02
HU169762B (pl) 1977-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL95576B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych benzamidow
US4289772A (en) 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants
US3912741A (en) 1-(Benzo{8 b{9 thienylalkyl)piperidines
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
JP3078244B2 (ja) 環状アミン誘導体
US6174900B1 (en) Substituted piperidine derivative for treating urinary disturbance
CS227011B2 (en) Method of preparing substituted piperidines
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
JPS6037095B2 (ja) ピペラジン置換体の製法
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
JPWO2003091216A1 (ja) 新規ピペリジン誘導体
PL96308B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych fenyloalkiloamin
JPS6216942B2 (pl)
US7241811B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP3901239B2 (ja) アリールアルカン誘導体
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
US4013670A (en) Derivatives of pyrrolidine and piperidine
SK279199B6 (sk) Diamidy n,n&#39;-bis-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo
EP0031218B1 (en) A 2-amino-trifluoromethyl-halogenopyridine compound and a process for producing the same
US4061640A (en) 2-(Benzamido piperidine) quinolyl derivatives
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.
NO774456L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye basisk substituerte o-propyloksimer og deres anvendelse som legemiddel
FR2477544A1 (fr) Nouveaux derives de la chloro-3 quinoleine, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
US3313822A (en) Diphenyl substituted aminoalkyl pyridines
US4452983A (en) Phenolic derivative