CS209846B2 - Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core - Google Patents

Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core Download PDF

Info

Publication number
CS209846B2
CS209846B2 CS752168A CS216875A CS209846B2 CS 209846 B2 CS209846 B2 CS 209846B2 CS 752168 A CS752168 A CS 752168A CS 216875 A CS216875 A CS 216875A CS 209846 B2 CS209846 B2 CS 209846B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
compound
compounds
formula
benzamide
bis
Prior art date
Application number
CS752168A
Other languages
English (en)
Inventor
Elden H Banitt
William R Bronn
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Priority to CS802611A priority Critical patent/CS209847B2/cs
Publication of CS209846B2 publication Critical patent/CS209846B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(54)
Způsob výroby derivátů bsnzamídu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů benzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo- piperidinové jádro, obecného1 vzorce
(í) kde
Rf znamená perfluoralkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku vzorce CmF^m+i, kde m je 1 až 3, n znamená 1 až 3, p znamená 1 nebo 2,
Q znamená vazbu uhlík-dusík, methylenovou skupinu —CH2— .nebo methylmethylenovou skupinu —CH(CH3) — a každý ze substituentů R a R‘ znamená vodík, methylovou nebo· ethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí,
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené slouče209846 niny a nové meziprodukty použitelné při způsobu podle vynálezu. Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinnými prostředky proti nepravidelné činnosti srdeční. Vynález rovněž popisuje způsoby přípravy některých z nových meziproduktů.
V patentu USA č. 3 719 687 jsou popsány některé amidy kyseliny benzoové, substituované na aromatickém kruhu 1,1-dihydroperfluoralkoxylovými substituenty. Nové sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se strukturně liší od sloučenin popsaných ve výše uvedeném patentu USA tím, že
1. benzamidový atom dusíku je vázán k atomu uhlíku pyrrolidinovéliO' nebo piperidinového kruhu přes methylenovou skupinu nebo přímou vazbou dusík-uhlík,
2. tyto sloučeniny mohou být buď sekundárními nebo· terciárními aminy a
3. ve sloučeninách získaných způsobem podle vynálezu je benzamidový atom dusíku vázán k pyrrolidinovému nebo· piperidinovému kruhu pouze přes jediný atom uhlíku .nebo přímo, bez prostřednictví atomu . uhlíku.
Rovněž mají sloučeniny získané způsobem podle vynálezu s výhodou a ve většině případů asymetrický atom uhlíku.
Výhodnými sloučeninami získanými způ209846 sobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny Vzorce I, u nichž Q znamená 1. vazbu dusík-uhlík, směrující do- polohy 3 pyrrolidinového nebo piperidinového· kruhu, nebo 2. methylenovou nebo methylenmethy lenovou spojovací skupinu, vázanou · do polohy 2 pyrrolidinového nebo· piperidinového kruhu. Tyto sloučeniny jsou výhodné proto·, že mají obecně · větší anttarytmický účinek, jak bylo· zjištěno· pokusy na zvířatech. U některých z nich · bylo· rovněž zjištěno, že se vyznačují nižšími vedlejšími účinky ve srovnání se známými příslušnými sloučeninami. Také některé soli · těchto volných zásad mají nižší vedlejší účinky.
Rovněž výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I získané způsobem podle vynálezu, u nichž n je 2, Rf -znamená skupinu CFs a dihydroperfluorethoxyskupiny jsou vázány v polohách 2 a 5.
Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu, které mají nejméně jeden as^^i^m^trický · uhlík, tj. -atom uhlíku pyrro-lidinového nebo· piperidinového kruhu, na nějž je vázána skupina Q, se mohou známými způsoby rozdělit v opticky aktivní enantiomery (antipody] známými způsoby. Kromě toho jsou možná i jiná asymetrická centra, například znamená-li Q alkylmethylenovou skupinu nebo R‘ znamená methylovou -nebo· ethylovou skupinu. Všechny tyto· opticky aktivní isomery spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny získané způsobemi podle vynálezu se mohou používat přímo· nebo ve formě farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, · zejména jako· rozpustné soli kyseliny octové, chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné. Jiné takové soli zahrnují kombinace s kyselinou bromovodíkovou, sulfamovou, methansulfonovou, benzensulfohovou, ethandisulf onovou, citrónovou, maleinovou, šťavelovou, jantarovou, jablečnou, fumarovou a vinnou. Rovněž je možno použít farmaceuticky vhodných kvartérních amoniových solí, například alkyljodidových a · · bromidových solí.
Antiarytmická účinnost těchto sloučenin se · projevuje jejich · schopností blokovat chloroformem vyvolanou ventrikulární fibrilací u myši, jak se to projevuje při testu po drobně popsaném J. W. Lawsonem v časopisu J. Pharmac.ol. Exp. Therap. 160, str. 22 až 31, 1968.
Výhodnými sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, které mají vysokou antiarytmic.kou účinnost, jsou benzamidové sloučeniny, báze, odpovídající hydrochlorldovým solím z příkladů 8, 9 a 13 a benzamidové sloučeniny z příkladů 14, 26, 27 a 28, jakož i farmaceuticky vhodné soli těchto sedmi sloučenin.
Při klinické praxi se sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, obvykle podávají jako antiarytmické prostředky orálně nebo injekcemi ve formě farmaceutických preparátů · obsahujících aktivní složku jakožto volnou zásadu nebo· jako, obvyklou některou terapeuticky vhodnou · sůl, například octan nebo hydrochlorid, ve spojení · s farmaceuticky vhodným nosičem. Nosičem může být pevná látka, pastovitá látka nebo· kapalina nebo· stravitelná tobolka.
Pro parenterální použití injekcemi obsahují preparáty s výhodou · vodný, obvykle solný roztok ve vodě rozpustné, 'farmaceuticky vhodné soli aktivní látky a popřípadě také stabilizátor a/nebo· tlumivou látku, například · octan sodný.
Kromě toho se některé ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu vyznačují lokálním anesteťickým účinkem, .například při místní nebo· injekční aplikaci. Lokální anestetická účinnost se zkouší reflexním testem· na rohovce králíků jako· pokusných zvířat. Tato· pokusná metoda · je popsána F. P. Luduenou a J. O. Hoppem· v časopisu J. Pharmacol. Exp. Therap., 104, str. 40, 1952.
Postup podle vynálezu je obecně vhodný pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ί, avšak obzvláště se hodí pro· přípravu sloučenin obecného vzorce I, u · nichž · Q znamená vazbu dusík-uhlík v poloze 2. Zahrnuje reakci sloučeniny obecného· vzorce II · s amino- nebo· aminom^et^t^^^lpyrrol^em nebo ^pyridinem. a následnou selektivní · redukci výsledného· substituovaného· derivátu pyridinu nebo pyrrolu obecného· vzorce IV podle reakčního schématu
kde
Rř, n, Z, Q, p, R a R‘ mají výše uvedený význam, přičemž Z znamená buď halogen, nebo 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu a Q znamená vazbu dusík-uhlík, methylenovou nebo methylmethylenovou skupinu, za předpokladu však, že když druhou reakční složkou je substituovaný pyridin, tj. p znamená 2, není substituent R v této sloučenině a v meziproduktu obecného vzorce IV přítomen (valence atomu dusíku jisou všechny nasyceny v kruhu s konjugovanými vazbami. Tento způsob, jakož i substituované pyridiny <a pyrroly obecného· vzorce IV, vzniklé jako meziprodukty, jsou nové a tvoří další význak vynálezu.
Meziprodukty obecného vzorce IV se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III v inertním rozpouštědle, jako je benzen, monomethylglyoxim, toluen nebo diethylether. R výhodně neznamená vodík. Znamená-li Z halogen, používá se obvykle akceptoru kyseliny, například terciárního aminu. Znamená-li Z 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu, provádí se reakce obvykle zahříváním reakčních složek pod zpětným chladičem bez rozpouštědla nebo s inertním rozpouštědlem, jako je monomethylglyoxim, a následnou izolací meziproduktu. Tyto meziprodukty se potom selektivně redukují katalytickou redukcí v příslušné deriváty piperidinu a pyrrolidinu obecného vzorce I.
Výhodným katalyzátorem pro katalytickou redukci je kysličník platiny. Redukce se obvykle provádí za kyselých podmínek, například v kyselině octové jako rozpouštědle v přítomnosti chlorovodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou výhodně připravit z příslušných kyselin, tj.
sloučenin obecného vzorce II, kde Z znamená skupinu OH, kteréžto kyseliny jsou známé (viz například patent USA číslo 3 655 728). Sloučeniny obecného· vzorce II, u nichž Z znamená halogen, například chlor, se mohou připravit zahříváním příslušných kyselin pod zpětným chladičem s nadbytkem thionylhalogenidu (například thionylchloridu) v přítomnosti malého množství dimethylformamidu. Nadbytek thionylhalogenidu se potom odstraní destilací.
Sloučeniny obecného vzorce II, u nichž Z znamená 1,1-dihydroperfluoralkoxyskuplnu, jsou popsány v patentu USA č. 3 655 728 a mohou se získat reakcí hydroxy- a polyhydroxyaromatických kyselin s alkylačními činidly obecného vzorce V
CF3SO2OCH2Rf (V) v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu jiného kovu v inertním rozpouštědle, jako je aceton. Výsledný 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinou substituovaný aromatický ester se potom může zhydrolyzovat ve volnou kyselinu (sloučeninu obecného vzorce II, kde Z znamená hydroxylovou skupinu).
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou vhodně připravit známými postupy. Některé sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat redukcí příslušných oximů, které se připravují z příslušných aldehydů reakcí s hydroxylaminhydrochloridem.
V dále uvedených příkladech jsou všechny teplotní údaje vyjádřeny ve stupních
Celsia. Příklady 1 až 7 se týkají přípravy meziproduktů obecného vzorce IV a zbývá209846 jící příklady se týkají přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 1
K roztoku 21,6 g (0,20 molu) 2-amihomethylpyridinu ve 200 ml .monomethylglyoximu se během 40 minut přikape ' 40 g (0,10 molu) 2,2,2-trifluorethyl-2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoátu a výsledná směs se míchá při teplotě přibližně 25 °C po dobu 60 hodin, načež se zahřeje a udržuje na teplotě zpětného toku po· dobu asi - jedné hodiny. Poté -se směs odpaří do· sucha, zbytek rozetře s vodou a získaná směs se zfiltruje. Pevná látka se dobře promyje vodou, vysuší v sušárně za sníženého- tlaku, načež se překrystaluje ze směsi cyklohexanu a chloridu uhličitého (5:3) po zpracování odbarvovacím -aktivníip uhlím. Po pečlivém vysušení se získá 2,5-bis-(2,2,2-trif luorethoxy )-N-( 2-pyridylmethyl) benzamid ve formě bílé pevné látky o- teplotě tání 102 až 104 °C.
Tato látka se přemění v hydrochloridovou sůl reakcí v diethyl-etherovém roztoku s diethyletherovým roztokem plynného chlorovodíku. Po odbarvení aktivním uhlím se překrystalováním produktu ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru získá čistá bílá sůl o- teplotě tání 190 až 193 °C.
P ř í k 1 a d 2
K roztoku 5,64 g (0,060 molu) 3-a.minopyrídinu, 12*1 g (0,12 molu) triethylaminu a
100 ml monomethylglyoximu - se přikape roztok 20,2 g (0,060 molu) 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxyjbenzoylchloridu - a 100 ml monomethylglyoximu. Výsledná směs se míchá a zahřívá při -teplotě zpětného toku po- dobu asi 40 hodin, načež se odpaří k odstranění monomethylglyoximu a jiných těkavých složek. Přidá se nadbytek 10o/o roztoku hydroxidu sodného a róztok se potom dále odpařuje k odstranění triethylaminu. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a pečlivě vysuší v sušárně za sníženého- tlaku. Výsledný produkt, tj. 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(3-pyridyl) benzamid, se odbarví aktivním uhlím, načež se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a chloridu uhličitého, čímž se získají jemné bílé jehličky o- teplotě tání 114 až 117 °C. Z analýzy produktu vyplývá, že krystaluje s - 0,5 molu chloridu uhličitého na. 1 mol sloučeniny.
Analýza pro1 C16H12F6N2O3 . ¥2 CCU: vypočteno:
42,2 % C, 2,6 % H, 6,0- % N,
42,1 % C, 2,6 0/0 h, 6,0 θ/o N.
Nové meziprodukty obecného- vzorce IV, připravené z esterů kyseliny 2,5^bis(2,2,2-trifluo'rethoxy)benzoové nebo- acylhalogenidů- postupy z příkladů 1 a 2, - jsou uvedeny v - -tabulce I.
TABULKA- I
Příklad číslo Sloučenina Teplota tání (°C)
3 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-pyridyl) benzamid (izolovaný jako- hydrochloridová sůl) 166 až 179
4 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (3-pyridylmethyl) benzami d (izolovaný jako- hydrochloridová sůl) 181 až 188
5 2,5-bis- (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (4-py ridy 1) benzamid (izolovaný jako- hydrochloridová sůl) 164,5 až 166,5
6 2,5-bis (2,2,2--rif luorethoxy) -N-( (6-methyl-2-pyridy 1) methyl ] benzamid 113 až 114,5
7 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- [ 1- (2-py ridyl) ethyl ] benzamid 98 až 100,5
Dále uvedený příklad popisuje redukci meziproduktů obecného vzorce IV k získání sloučenin obecného vzorce I.
Příklad 8
Směs 3,9 g (0,01 molu) 2,5-bis:(2,2,2-trl· f luorethoxy )-N-(3-pyridyl) benzamidu, 8,4 N chlorovodíku v 2,4 ml (0,02 molu) isopropylalkoholu, 0,2 g kysličníku platiny a 100 ml kyseliny octové se protřepává v Parrově hydrogenačním zařízení po· dobu 4 hodiny při teplotě přibližně 25 C'C. Potom se směs zfiltruje a filtrát se zahustí ’ odpařením za sníženého· tlaku. Zbytek ·se po· · odbarvení aktivním uhlím překrystaluje ze směsi ethanolu a ' isopropylalkoholu. Jako· produkt · · · · se získá hydrochlorid 2,5-^-^iis(2,^,,^--iofll^iQrethoxy)-N-(3-piperidyl)benzamidu ve formě bílých jehliček o· teplotě tání · 224 ·až 225 °C.
Postupem popsaným v příkladu 8 se připraví sloučeniny z příkladů 9 až 22, uvedené v tabulce II.
TABULKA II
Příklad číslo Sloučenina hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2dгif1uoгerb.oxy) -N- (2-piperidylmethyl )benzamidu
3/4-hydrát hydrochloridu 2,5-bis' [2,2,2-^tzri- f luorethoxy) -N- (2-p ipe ridy 1) benzamidu hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2 --riilu o re.thoxy) -
-N-( 3-piperidyl.methyl) benzamidu hydrochlorid 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy )-
-N- (4-piperidyl) benzamidu hydrochlorid 2,5-bis [2,2,2-tríιfluQrethQxy)-
-N- [ (6-me thyl-2 -'pipe г i dy 1) methyl ] benzamidu
2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- [ 1-· (2-pi- peridyl ) ethyl ] benzamid
3- (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidyl- methyl] benzamid hydrochlorid 3,4-bis( 2,2,2-trif luorethoxy)
-N- (2-p i pe ridyl me-Шу 1) benzamidu hydrochlorid 2,4,6-.tri (2,2,2--^rifluorethoxy)-
-N- (2-pi pe ridy 1 me efry 1 ) benzamidu hydrochlorid 2- (2,2,2-trifluorethoxy )-N-
- (2-piperidy 1 me thy 1) benzamidu hydrochlorid 3,5-bis (2,2,2 dr if 1 uoretboxy )-
-N-( 2tpiperidylmethyl) benzamidu hydrochlorid 2,4-bis(2,2,2-trif1uorethoxy)t
-N- (2-pipericdylmethy 1) benzamidu hydrochlorid 2,3-bi's (2,2,2-tri1luorethoxy )-
-N- [2-pipeгidylmethyl) benzamidu hydrochlorid 2,6-bí's(2,2,2 drH luorethoxy) -
-N-( 2-piperidylmethyl) benzamidu
Teplota tání · (°C)
228 až 229 skrovný produkt
189 až 191,5
193,5· až 195
215 · až · 222 · až 97,5
107.5 až 109
157.5 až 159,5
264 · až · 265
196 až 197,5
202 až 204 . 27Taž · 272
199 až 201
266 až 268
Příklad 23
2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy)-N- (2-pipet ridylmethyl) benzamid se nechá reagovat podle Eschweiler-Clarkovy reakce. Jako · produkt se získá 2,5-bis (2,2,2-1:г1 luorethoxy)-N- [ [ltmeIhylt2tpiperidyl) methyl ] benzamid ve formě tuhé bílé látky o· teplotě tání 99 až 102 °C.
Příklad 24
V 10 ml isopropylalkoholu se rozpustí
2,07 g (0,005 molu) 2,5-bis(2,2,2drifluoretho·xy)-N-( 2-piperidylmethyl) benzamidu a k získanému roztoku se přidá roztok jednoho; ekvivalentu kyseliny octové v 1 · ml isopropylalkoholu. Ochlazením se získá tuhý produkt, který se odfiltruje. Produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž · se získá požadovaná acelátová sůl o· teplotě · tání 145 až 147 °C.
Postupem popsaným· v příkladu 24 se připraví řada farmaceuticky vhodných solí 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidylmethyl) benzamidu, které jsou uvedeny v tabulce IV.
Rozpustnost Teplota tání (°CJ · v horké vodě
TABULKA IV
Příklad číslo
Kyselina
25 H2SO4 > 2 % 100
26 HsPOd > 5 % 210
27 HOOC—CH=CH—COOH > 5 % 122 · až 124
28 CH3SO3H > 10 % 115 až 121
29 HCOOH > 10 % 171 až 172
30 ©c nerozpustný —
31 CH3(CHž)14COOH nerozpustný —.
32 CH3CH2COOH > 10 % —
33 HOOC—CH2CH2—COOH > 5 % —
Příklad 34
V uzavřené trubici se asi 90 minut zahřívá při teplotě 56 až 57 °C směs 2,7 g (0,0063 molu) . jemně práškového· 2,5-bis(2,2,2-trif luorethoxy) -N- [ i (l-methyl-2-piperidyl) methyl jbenzamidu a 6 m 1 methyljodidu. Potom se směs extrahuje methanolem. Methanolové extrakty se zahustí, čímž se získá tuhá krystalická látka, která se po· odbarvení aktivním · uhlím překrystaluje z 50 ml ethylacetétu a asi 2 ml isopropylalkoholu. Výsledný produkt se vysuší, čímž se získá 2- [ 2,5-bis- (2,2,2-trif luor ethoxy) benzamidomethyl ]-l,l-dlmethylpiperidiniumjodid ve formě tuhé bílé látky o· teplotě tání 170 až
172,5 OC.
Příklad 35
Podle postupu z příkladu 34 se 2,5-bis- (2,2,2-trif luorethoxy) -N- [ · (l-ethyl-2-piperidyljmethyljbenzamid nechá reagovat s methyl jodidem, čímž se získá 2-[2,5-bis- (2,2,2-trif luor ethoxy) benzamidomethyl ] -1-ethyl-l-.methylpiperidimumjodid ve formě tuhé bílé látky . o teplotě tání 162 až 165 °C.
Příklad 36
V 10 ml isopropylalkoholu se rozpustí 2,07 gramu (0,005 molu) 2,5abis(2,2,2--rifluorethoxy ) -N- (2-piperidy lmethyl) benzamidu a k získanému roztoku se přidá roztok jednoho ekvivalentu kyseliny octové v 1 ml isopropylalkoholu. Ochlazením se získá pevný produkt, který se oddělí filtrací. Produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu, čímž se získá vyráběná acetátová sůl ·ο· teplotě tání 145 až 147 °C.
Postupem popsaným v příkladu 36 se připraví řada farmaceuticky vhodných solí 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) -N- (2-piperidylmethyl jbenzamidu, které jsou uvedeny v tabulce V.
TABULKA V
Příklad číslo Kyselina Rozpustnost v horké vodě Teplota tání ('
' 37 H2SO4 > 2 % 100
38 H3PO4 > 5 % 210
39 CH=CH HOOC COOH > 5 '% 122 · až 124
40 CH3SO3H > 10· % 115 až 121
41 HCOOH > 10 % 171 až 172
42 ©c ^©ΟΟΗ nerozpustný . —
43 CH3(CH2)14COOH nerozpustný —
44 CH3CH2COOH > 10 % . —
45 CH2CH2COOH > 5 ·% — ,
COOH
P ř í k 1 a d 46
V uzavřené trubici se asi po 90 minut zahřívá při teplotě 56 až 57 °C směs 2,7 g (0,0063 molu) jemně práškového· 2,5-bis(2,2,2-trif luorethoxy )-N-[ (l-me'thyl-2-piperidyl)miethyl]benzamidu a 6 ml methyljedidu. Potom se smě's extrahuje methanolem. Methanolové extrakty se zahustí, čímž se získá . krystalická pevná látka, která se po odbarvení aktivním uhlím překrystaluje z 50 ml ethylacetátu a asi 2 ml isopropylalkoholu. Výsledný produkt se vysuší, čímž se získá 2- [ 2,5-bis (2,2,2-trif luorethoxy) benz amidomethyl ]-1,l-dimethylpiperidlniumjodid ve formě bílé pevné látky o· teplotě tání 170 až 172,5 °C.
Příklad 47
Použitím postupu z příkladu 46 se 2,5-bis- (2,2,2 -tr if lu'orethoxy )-N- [ (l-ethyl-2-piperidyl) methyl jbenzamid nechá reagovat s methyljodidem, čímž se získá 2-[2,5-bis- (2,2,2-trif luorethoxy) be.nzamidcmethyl ] -1-ethyl-l-methylpiperidiniumjodid ve formě bílé pevné látky · o· teplotě tání 162 až 165 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby derivátů benzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro, Obecného· vzorce I kde
    Rf znamená perfluoralkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, n znamená 1 až 3, p znamená 1 nebo· 2,
    Q znamená vazbu dusík-uhlík, methylenovou nebo methylme-thylenovou skupinu, a každý ze substituentů R a R‘ znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, .že se sloučenina obecného vzorce II (U) kde
    Z znamená chlor nebo; 1,1-dihydroperfluoralkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rf a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III —(CH)p
    I R flll) kde
    Q, p, R a R· mají výše uvedený význam, a získaná sloučenina obecného· vzorce IV
    R ov) kde
    Ri, n, p, Q, R a R‘ mají výše uvedený význam, se redukuje vodíkem v .přítomnosti katalyzátoru, popřípadě se vzniklá zásaditá sloučenina obecného· vzorce I .nechá reagovat s kyselinou nebo zásadou za vzniku příslušné farmaceuticky vhodné adiční soli sloučeniny obecného· vzorce I.
CS752168A 1974-04-01 1975-03-28 Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core CS209846B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS802611A CS209847B2 (cs) 1974-04-01 1980-04-15 Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US457099A US3900481A (en) 1974-04-01 1974-04-01 Derivatives of pyrrolidine and piperidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209846B2 true CS209846B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=23815433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS752168A CS209846B2 (en) 1974-04-01 1975-03-28 Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3900481A (cs)
JP (2) JPS5827268B2 (cs)
AR (1) AR210990A1 (cs)
BE (1) BE827354A (cs)
CA (1) CA1054602A (cs)
CH (1) CH618425A5 (cs)
CS (1) CS209846B2 (cs)
DE (1) DE2513916C2 (cs)
DK (1) DK158980C (cs)
ES (1) ES435870A1 (cs)
FR (1) FR2265366B1 (cs)
GB (1) GB1508015A (cs)
HU (1) HU169762B (cs)
IE (1) IE41224B1 (cs)
IL (1) IL46967A (cs)
NL (1) NL186633C (cs)
NO (1) NO144262C (cs)
OA (1) OA04912A (cs)
PL (1) PL95576B1 (cs)
SE (1) SE391336B (cs)
SU (1) SU668599A3 (cs)
ZA (1) ZA751040B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
US4097481A (en) * 1976-11-08 1978-06-27 Riker Laboratories, Inc. Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4071524A (en) * 1976-11-08 1978-01-31 Riker Laboratories, Inc. Derivatives of urea
US4617396A (en) * 1979-03-19 1986-10-14 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of piperidine
JPS55143967A (en) * 1979-03-19 1980-11-10 Riker Laboratories Inc Manufacture of 2*55bis*2*2*22trifluoroethoxy** nn*22piperidylmethyl*benzamide
US4684733A (en) * 1979-03-19 1987-08-04 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of intermediates of derivatives of pyrrolidine and piperidine
US4642384A (en) * 1979-03-19 1987-02-10 Riker Laboratories, Inc. Process for the preparation of derivatives of pyrrolidine and piperidine
GB2097000B (en) 1979-03-19 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Process for the preparation of 1,4-bis(2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
US4339587A (en) * 1981-06-08 1982-07-13 Riker Laboratories, Inc. 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
US4452983A (en) * 1981-06-08 1984-06-05 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
US4390716A (en) * 1981-06-08 1983-06-28 Riker Laboratories, Inc. Phenolic derivative
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4496734A (en) * 1983-11-15 1985-01-29 Riker Laboratories, Inc. Metabolite
US4555573A (en) * 1983-11-15 1985-11-26 Riker Laboratories, Inc. Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives
US4656285A (en) * 1983-11-15 1987-04-07 Riker Laboratories, Inc. Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine
US4497954A (en) * 1983-11-15 1985-02-05 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
US4599434A (en) * 1983-11-15 1986-07-08 Riker Laboratories, Inc. Cyclopentanone derivatives
NZ219913A (en) * 1986-04-25 1990-08-28 Riker Laboratories Inc Various flecainide derivatives and antibodies raised thereto
DE3786037T2 (de) * 1986-04-25 1993-11-25 Abbott Lab Tracer zur Benutzung in immunologischen Fluoreszenz-Polarisationsverfahren zum Nachweis von Flecainid.
US5336622A (en) * 1986-04-25 1994-08-09 Abbott Laboratories Tracers for use in flecainide fluorescence polarization immunoassay
US4952574A (en) * 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
US4938966A (en) * 1988-11-30 1990-07-03 Riker Laboratories, Inc. Controlled release flecainide acetate formulation
US5254569A (en) * 1991-01-14 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (Amidomethyl)nitrogen heterocyclic analgesics
IL121288A (en) * 1997-07-11 2000-10-31 Finetech Ltd Process and a novel intermediate for the preparation of flecainide
ITMI20011772A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 A M S A Anonima Materie Sint E Processo per la preparazione della 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetossi)-n-(2-piperidilmetil)-benzamide(flecainide)
EP1500651A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
US7196197B2 (en) * 2003-09-17 2007-03-27 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
EP1918280A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Process for the preparation of 2,5-bis-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-piperidylmethyl)-benzamide and salts thereof
CA2668652C (en) 2006-11-20 2018-06-12 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of voltage-gated ion channels for use in treating pain and pruritis
JP4946482B2 (ja) 2007-02-08 2012-06-06 船井電機株式会社 緩衝用梱包材及びｔｖ受像機の緩衝用梱包材
EP2451944A4 (en) 2009-07-10 2012-11-28 Harvard College PERMANENTLY CHARGED SODIUM AND CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
AU2016301282B2 (en) 2015-08-03 2022-03-17 Children's Medical Center Corporation Charged ion channel blockers and methods for use
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
BR112021017809A2 (pt) 2019-03-11 2021-11-23 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canais iônicos substituídos por éster e métodos para uso
EP3937945A4 (en) 2019-03-11 2023-01-04 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP7513713B2 (ja) 2019-11-06 2024-07-09 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
KR20220123381A (ko) 2019-11-06 2022-09-06 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 하전된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US11332446B2 (en) 2020-03-11 2022-05-17 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
WO2024132080A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Colonis Pharma Ltd Liquid pharmaceutical composition containing flecainide and process for the preparaton thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6209M (cs) * 1967-04-03 1968-07-29
US3655728A (en) * 1970-07-22 1972-04-11 Riker Laboratories Inc N-(2 - dialkylaminoalkylene)-esters of fluoroalkoxy-substituted aryl carboxylic acid and salts thereof
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BE827354A (fr) 1975-09-29
NL7503389A (nl) 1975-10-03
JPS5865268A (ja) 1983-04-18
SU668599A3 (ru) 1979-06-15
NL186633B (nl) 1990-08-16
AR210990A1 (es) 1977-10-14
PL95576B1 (pl) 1977-10-31
NL186633C (nl) 1991-01-16
IL46967A0 (en) 1975-05-22
OA04912A (fr) 1980-10-31
IL46967A (en) 1978-09-29
CA1054602A (en) 1979-05-15
GB1508015A (en) 1978-04-19
IE41224L (en) 1975-10-01
FR2265366B1 (cs) 1980-01-11
DK119675A (cs) 1975-10-02
HU169762B (cs) 1977-02-28
SE391336B (sv) 1977-02-14
ZA751040B (en) 1976-01-28
DK158980C (da) 1991-01-07
NO144262C (no) 1981-07-29
ES435870A1 (es) 1976-12-16
US3900481A (en) 1975-08-19
JPS5858347B2 (ja) 1983-12-24
JPS5827268B2 (ja) 1983-06-08
NO750976L (cs) 1975-10-02
AU7957875A (en) 1976-09-30
CH618425A5 (cs) 1980-07-31
JPS50137975A (cs) 1975-11-01
SE7503262L (cs) 1975-10-02
FR2265366A1 (cs) 1975-10-24
IE41224B1 (en) 1979-11-21
DK158980B (da) 1990-08-13
DE2513916A1 (de) 1975-10-09
DE2513916C2 (de) 1982-12-23
NO144262B (no) 1981-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS209846B2 (en) Method of making the benzamide derivatives containing th pyrrolidine or piperidine core
SU1507211A3 (ru) Способ получени производных пиридина
US20030105135A1 (en) Phenoxypropanolamines, preparation and therapeutic use thereof
DK143501B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
DE60311578T2 (de) Inhibitoren der gpib-vwf wechselwirkung
JPS6123790B2 (cs)
US3103516A (en) J-tertiaryaminq-lower alkyl-jb-meta-
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
US4005209A (en) Antiarrhythmic method utilizing fluoroalkoxy-N-piperidyl and pyridyl benzamides
DE69621712T2 (de) Arylpiperidin- und Arylpiperazin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4013670A (en) Derivatives of pyrrolidine and piperidine
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0234098B1 (en) N-[piperidylaminocarbonyl]quinolinecarboxamide derivatives having psychotropic activity
US2566360A (en) Aminoalkyl ethers of pyridyl alkylene aryl compounds
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
HU193046B (en) Process for preparing aplha-aryl-alpha-pyridyl-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
EP0006628B1 (en) Substituted dihydropyridine ureas, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them
US4110457A (en) Bis-arylalkylamino-aralkanes
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
CS209847B2 (cs) Způsob výroby derivátů bsnzamidu obsahujících pyrrolidinové nebo piperidinové jádro