JPH05132453A - 新規アミノフエノール誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

新規アミノフエノール誘導体及びその医薬組成物

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JPH05132453A
JPH05132453A JP4115534A JP11553492A JPH05132453A JP H05132453 A JPH05132453 A JP H05132453A JP 4115534 A JP4115534 A JP 4115534A JP 11553492 A JP11553492 A JP 11553492A JP H05132453 A JPH05132453 A JP H05132453A
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Haruko Kusumaru
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Tomokazu Goto
智一 後藤
Masanori Sugiura
杉浦　　正典
Eiki Kuwabara
栄樹 桑原
Masahiko Kajii
雅彦 梶井
Yoshiko Tanaka
喜子 田中
Takao Kondo
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基、フェノール性
水酸基の保護基、Ｙは水素原子、低級アルキル基、Ｚは
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、Ａは水素原子、低級アルキル基、ｔは１〜
５の整数、ｌ及びｍは２〜４の整数、Ｅ及びＷは窒素原
子、、Ｆは直接結合、酸素原子、Ｐ及びＱは水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、Ｒ
8 は水素原子、水酸基、水酸基の保護基を示す）で表わ
されるアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩。 【効果】 本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）は、
ヒトを含む哺乳動物に対して、優れた抗酸化作用、抗炎
症・抗アレルギー作用等を有するので、抗炎症・抗アレ
ルギー剤等の医薬品等として極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として有用な新規
アミノフェノール誘導体〔以下、アミノフェノール誘導
体（Ｉ）ということもある〕又はその薬理学的に許容さ
れる塩及びこれらを有効成分とする医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来技術】新しいメディエーターとして、白血球をは
じめとする種々の細胞・組織で産生される活性酸素種が
注目を浴びている。活性酸素種にはスーパーオキシドア
ニオン（Ｏ2 - ) 、過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）、ヒドロキ
シラジカル（ＨＯ・）、一重項酸素（ 1Ｏ2 ）があり、
脂肪酸と反応してできるペルオキシラジカル（ＬＯＯ
・）、アルコキシラジカル（ＬＯ・）、脂質ペルオキシ
ド（ＬＯＯＨ）等も広義には含まれる。
【０００３】この活性酸素種は自己防衛的因子であると
同時に、組織障害性因子でもある。活性酸素種の過剰産
生による組織障害が、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環
器系疾患、消化器系疾患などに深く関与していることが
明らかにされつつある。
【０００４】従って、活性酸素種の生成抑制、捕捉作用
を有する化合物は医薬品としての有用性が期待される。
【０００５】これまで種々の活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用を有する医薬品が開発されてきているが、未だ満
足できるものは得られていないのが実情である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた活性酸
素種の生成抑制、捕捉作用（抗酸化作用）を有し、特に
抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬品として有用な新規ア
ミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた活
性酸素種の生成抑制、捕捉作用（抗酸化作用）を有する
化合物を創製すべく種々研究を重ねてきた。その結果、
幾つかの新規化合物が優れた活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用（抗酸化作用）を有することを見出した。しかも
当該化合物は上記作用に加えて、抗炎症・抗アレルギー
作用を有することがわかった。そして、さらに検討を進
め抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬として有望な新規化
合物を創製することに成功し本発明を完成した。
【０００８】即ち、本発明のアミノフェノール誘導体
（Ｉ）は下記の構造を有するものである。 一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１１】
【００１０】〔式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基又
はフェノール性水酸基の保護基を、ＹはＹ1 〜Ｙ3 を、
Ｚは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリ
フルオロメチル基を、ＡはＡ1 〜Ａ5 を、ＢはＢ1 〜Ｂ
5 を示す（ただし、ＡがＡ1 の時は、ＢはＢ1 、ＹはＹ
1 又はＹ2 を、ＡがＡ2 の時は、ＢはＢ2 、ＹはＹ
3 を、ＡがＡ3 の時は、ＢはＢ3 、ＹはＹ3 を、ＡがＡ
4 の時は、ＢはＢ4 、ＹはＹ3 を、ＡがＡ5 の時は、Ｂ
はＢ5、ＹはＹ3 を示す）。ＡがＡ1 、ＢがＢ1、ＹがＹ
1 の時には、Ａ1 及びＢ1 は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基又はＡ1 及びＢ1 で炭素数２〜５の
アルキレン基を形成し、Ｙ1 は一般式
【００１１】
【化１２】
【００１２】（式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ1 はＲ1A
〜Ｒ1Eを、Ｒ2 はＲ2A〜Ｒ2Eを、Ｒ3 はＲ3A〜Ｒ3Eを、
Ｒ4 はＲ4A〜Ｒ4Eを、Ｒ5 はＲ5A〜Ｒ5Eを、Ｒ6 はＲ6A
〜Ｒ6Eを、Ｒ7 はＲ7A〜Ｒ7Eを、Ｄは酸素原子、窒素原
子又は炭素原子を示す。ただし、Ｄが酸素原子の時は、
Ｒ1 〜Ｒ7 はＲ1A〜Ｒ7Aを、Ｄが窒素原子の時は、Ｒ1
〜Ｒ7 はＲ1B〜Ｒ7B又はＲ1C〜Ｒ7Cを、Ｄが炭素原子の
時は、Ｒ1 〜Ｒ7 はＲ1D〜Ｒ7D又はＲ1E〜Ｒ7Eを示す。
Ｄが酸素原子の時は、Ｒ1Aはフェニル基又はピリジル基
（これらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2Aは
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3A及びＲ4Aは存在せ
ず、Ｒ5A〜Ｒ7Aは同一又は異なって、水素原子、低級ア
ルキル基又はＲ5A〜Ｒ7Aから選ばれる任意の２つで炭素
数２〜５のアルキレン基を形成し、Ｄが窒素原子の時
は、Ｒ1Bはフェニル基又はピリジル基（これらの基は置
換基を有していてもよい）を、Ｒ2Bは水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ3Bは存在せず、Ｒ4B〜Ｒ7Bは同一又は
異なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ4B〜Ｒ7Bか
ら選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアルキレン基を
形成し、又はＲ1C及びＲ2Cは同一又は異なって、水素原
子又は低級アルキル基を、Ｒ3Cは存在せず、Ｒ4Cはフェ
ニル基又はピリジル基（これらの基は置換基を有してい
てもよい）を、Ｒ5C〜Ｒ7Cは同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基又はＲ5C〜Ｒ7Cから選ばれる任意の
２つで炭素数２〜５のアルキレン基を形成し、Ｄが炭素
原子の時は、Ｒ1Dはフェニル基又はピリジル基（これら
の基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2D〜Ｒ4Dは同
一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5D
〜Ｒ7Dは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
又はＲ5D〜Ｒ7Dから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５
のアルキレン基を形成し、又はＲ1Eはフェニル基、ピリ
ジル基、ベンジル基又はピリジルメチル基（これらの基
は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2EとＲ3Eとで単結
合を形成し、Ｒ4Eは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ
5E〜Ｒ7Eは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル
基又はＲ5E〜Ｒ7Eから選ばれる任意の２つで炭素数２〜
５のアルキレン基を形成する）で表わされる基を示し、
ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ2 の時は、Ａ1 及びＢ1 は
前記と同意義を、Ｙ2 は一般式
【００１３】
【化１３】
【００１４】（式中、ｔは１〜５の整数を、ｌ及びｍは
それぞれ２〜４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異なっ
て、窒素原子又はＣＨを、Ｆは直接結合または酸素原子
を、Ｐ及びＱは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8 は
水素原子、水酸基又は水酸基の保護基を示す）で表わさ
れる基を示し、ＡがＡ2 、ＢがＢ2、ＹがＹ3 の時は、
Ｙ3 は水素原子又は低級アルキル基を、Ａ2 はフェニル
基、ピリジル基、ベンジル基又はピリジルメチル基（こ
れらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｂ2 は一般
式
【００１５】
【化１４】
【００１６】（式中、Ｇは１〜３の整数を、Ｒ9 〜Ｒ11
は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ
9 〜Ｒ11から選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアル
キレン基を形成する）で表わされる基を示し、Ａが
Ａ3 、ＢがＢ3 、ＹがＹ3 の時は、Ｙ3 は前記と同意義
を、Ａ3 は水素原子、低級アルキル基又はＡ3 及びＲ12
で炭素数２〜５のアルキレン基を形成し、Ｂ3 は一般式
【００１７】
【化１５】
【００１８】（式中、Ｋは１〜３の整数を、ｈは０又は
１を、Ｒ12は水素原子、低級アルキル基又はＲ12及びＡ
3 で炭素数２〜５のアルキレン基を形成し、Ｒ13及びＲ
14は同一又は異なって、フェニル基又はピリジル基（こ
れらの基は置換基を有していてもよい）を示し、ＡがＡ
4 、ＢがＢ4 、ＹがＹ3 の時は、Ｙ3 は前記と同意義
を、Ａ4 は水素原子、低級アルキル基又はＡ4 とＶとが
結合して隣接する窒素原子と共に４〜６員環を形成し、
Ｂ4 は一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】（式中、Ｖはアルキレン基又はＶとＡ4 と
が結合して隣接する窒素原子と共に４〜６員環を形成
し、Ｗは窒素原子又はＣＨを示す）で表わされる基を示
し、ＡがＡ5 、ＢがＢ5 、ＹがＹ3 の時は、Ｙ3 は前記
と同意義を、Ａ5 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｂ
5 は一般式
【００２１】
【化１７】
【００２２】（式中、各記号は前記と同意義である）を
示す。〕で表わされるアミノフェノール誘導体又はその
薬理学的に許容される塩。
【００２３】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）
は、例えば次のＡ〜Ｊ群化合物に分類することができ
る。 （１） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 、Ｄが酸素原
子、Ｒ1 〜Ｒ7 がＲ1A〜Ｒ7Aの化合物（以下、Ａ群とい
うこともある） 一般式
【００２４】
【化１８】
【００２５】〔式中、Ａ1 及びＢ1 は同一又は異なっ
て、水素原子、低級アルキル基又はＡ1 及びＢ1 で炭素
数２〜５のアルキレン基を形成し、ｎは１〜４の整数
を、Ｒ1Aはフェニル基又はピリジル基（これらの基は置
換基を有していてもよい）を、Ｒ2Aは水素原子又は低級
アルキル基を、Ｒ3A及びＲ4Aは存在せず、Ｒ5A〜Ｒ7Aは
同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ5A
〜Ｒ7Aから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアルキ
レン基を形成し、他の記号は前記と同意義である。〕で
表わされるアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に
許容される塩。
【００２６】（２） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 、
Ｄが窒素原子、Ｒ1 〜Ｒ7 がＲ1B〜Ｒ7Bの化合物（以
下、Ｂ群ということもある） 一般式
【００２７】
【化１９】
【００２８】〔式中、Ｒ1Bはフェニル基又はピリジル基
（これらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2Bは
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3Bは存在せず、Ｒ4B
〜Ｒ7Bは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
又はＲ4B〜Ｒ7Bから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５
のアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同意義であ
る。〕で表わされるアミノフェノール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩。
【００２９】（３） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 、
Ｄが窒素原子、Ｒ1 〜Ｒ7 がＲ1C〜Ｒ7Cの化合物（以
下、Ｃ群ということもある） 一般式
【００３０】
【化２０】
【００３１】〔式中、Ｒ1C及びＲ2Cは同一又は異なっ
て、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3Cは存在せず、
Ｒ4Cはフェニル基又はピリジル基（これらの基は置換基
を有していてもよい）を、Ｒ5C〜Ｒ7Cは同一又は異なっ
て、水素原子、低級アルキル基又はＲ5C〜Ｒ7Cから選ば
れる任意の２つで炭素数２〜５のアルキレン基を形成
し、他の記号は前記と同意義である。〕で表わされるア
ミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容される
塩。
【００３２】（４） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 、
Ｄが炭素原子、Ｒ1 〜Ｒ7 がＲ1D〜Ｒ7Dの化合物（以
下、Ｄ群ということもある） 一般式
【００３３】
【化２１】
【００３４】〔式中、Ｒ1Dはフェニル基又はピリジル基
（これらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2D〜
Ｒ4Dは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を、Ｒ 5D〜Ｒ7Dは同一又は異なって、水素原子、低級ア
ルキル基又はＲ5D〜Ｒ7Dから選ばれる任意の２つで炭素
数２〜５のアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同
意義である。〕で表わされるアミノフェノール誘導体又
はその薬理学的に許容される塩。
【００３５】（５） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 、
Ｄが炭素原子、Ｒ1 〜Ｒ7 がＲ1E〜Ｒ7Eの化合物（以
下、Ｅ群ということもある） 一般式
【００３６】
【化２２】
【００３７】〔式中、Ｒ1Eはフェニル基、ピリジル基、
ベンジル基又はピリジルメチル基（これらの基は置換基
を有していてもよい）を、Ｒ2EとＲ3Eとで単結合を形成
し、Ｒ4Eは水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5E〜Ｒ7E
は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ
5E〜Ｒ7Eから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアル
キレン基を形成し、他の記号は前記と同意義である。〕
で表わされるアミノフェノール誘導体又はその薬理学的
に許容される塩。
【００３８】（６） ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ2 の
化合物（以下、Ｆ群ということもある） 一般式
【００３９】
【化２３】
【００４０】（式中、ｔは１〜５の整数を、ｌ及びｍは
それぞれ２〜４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異なっ
て、窒素原子又はＣＨを、Ｆは直接結合または酸素原子
を、Ｐ及びＱは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8 は
水素原子、水酸基又は水酸基の保護基を、他の記号は前
記と同意義である。）で表わされるアミノフェノール誘
導体又はその薬理学的に許容される塩。
【００４１】（７） ＡがＡ2 、ＢがＢ2 、ＹがＹ3 の
化合物（以下、Ｇ群ということもある） 一般式
【００４２】
【化２４】
【００４３】〔式中、Ａ2 はフェニル基、ピリジル基、
ベンジル基又はピリジルメチル基（これらの基は置換基
を有していてもよい）を、Ｇは１〜３の整数を、Ｒ9 〜
Ｒ11は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又
はＲ9 〜Ｒ11から選ばれる任意の２つで炭素数２〜５の
アルキレン基を形成し、Ｙ3 は水素原子又は低級アルキ
ル基を、他の記号は前記と同意義である。〕で表わされ
るアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容され
る塩。
【００４４】（８） ＡがＡ3 、ＢがＢ3 、ＹがＹ3 の
化合物（以下、Ｈ群ということもある） 一般式
【００４５】
【化２５】
【００４６】〔式中、Ａ3 は水素原子、低級アルキル基
又はＡ3 及びＲ12で炭素数３〜５のアルキレン基を形成
し、Ｋは１〜３の整数を、ｈは０又は１を、Ｒ12は水素
原子、低級アルキル基又はＲ12及びＡ3 で炭素数２〜５
のアルキレン基を形成し、Ｒ13及びＲ14は同一又は異な
って、フェニル基又はピリジル基（これらの基は置換基
を有していてもよい）を、他の記号は前記と同意義であ
る。〕で表わされるアミノフェノール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩。
【００４７】（９） ＡがＡ4 、ＢがＢ4 、ＹがＹ3 の
化合物（以下、Ｉ群ということもある） 一般式
【００４８】
【化２６】
【００４９】（式中、Ａ4 は水素原子、低級アルキル基
又はＡ4 とＶとが結合して隣接する窒素原子と共に４〜
６員環を形成し、Ｖはアルキレン基又はＶとＡ4 とが結
合して隣接する窒素原子と共に４〜６員環を形成し、Ｗ
は窒素原子又はＣＨを、他の記号は前記と同意義であ
る。）で表わされるアミノフェノール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩。
【００５０】（10） ＡがＡ5 、ＢがＢ5 、ＹがＹ3 の
化合物（以下、Ｊ群ということもある） 一般式
【００５１】
【化２７】
【００５２】（式中、Ａ5 は水素原子又は低級アルキル
基を、他の記号は前記と同意義である。）で表わされる
アミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容される
塩。
【００５３】本明細書において、低級アルキル基として
は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、炭素数１〜１０
のもの、好ましくは炭素数１〜８のもの、具体的にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、オクチル基等が例示される。
【００５４】フェノール性水酸基の保護基としてはアセ
チル、ベンジル、メトキシメチル等が例示される。
【００５５】水酸基の保護基としては低級アルキル、ア
セチル、メトキシメチル等が例示される。
【００５６】ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、４−ピリジル基のいずれでもよい。
【００５７】フェニル基、ピリジル基はハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されていても
よく、その結合位置は問われないが、好ましくはパラ位
である。
【００５８】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等が例示される。低級アルコキシ基としては
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、好ましくは炭素数
１〜４のもの、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-
ブトキシ、tert- ブトキシ等が例示される。
【００５９】ベンジル基、ピリジルメチル基もフェニル
基、ピリジル基同様の置換基を有していてもよく、その
結合位置は問われないが、好ましくはパラ位である。
【００６０】炭素数２〜５のアルキレン基としては直鎖
又は分枝鎖状のいずれでもよく、具体的にはエチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、１−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン等が挙げられる。
【００６１】本明細書において、Ｒ2EとＲ3Eとで単結合
を形成するとは、即ちＲ1E−Ｃ＝Ｄ−Ｒ4EのようにＣと
Ｄとで二重結合を形成することをいう。
【００６２】一般式（Ｉ）におけるＯＸに対して
【００６３】
【化２８】
【００６４】又はＹの結合位置はいずれの位置に置換し
ていてもよいが、特にＯＸに対して
【００６５】
【化２９】
【００６６】はオルト位、Ｙはパラ位に結合しているも
のが好ましい。
【００６７】本発明において、好ましい態様の化合物
は、前述のＪ群の化合物である。なお、本発明のアミノ
フェノール誘導体（Ｉ）が分子内に不斉炭素を有する場
合、当該不斉炭素に基づく光学活性体、それらの混合物
の全てを本発明は包含する。
【００６８】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）の
薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩等の如き無機酸付加塩、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の如き有機酸付加塩等
が挙げられる。
【００６９】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）は
種々の方法で製造することができる。以下その具体例を
示す。 方法（１） Ａ群化合物
【００７０】
【化３０】
【００７１】（上記式中、Ｘ1 はフェノール性水酸基の
保護基を、Ｍは反応活性基、例えばハロゲン等であり、
他の記号は前記と同意義である） 化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、化合物
とＲ1A−Ｌｉとを低温で３０分〜５時間程度反応させる
ことによって製造される。Ｒ1A−Ｌｉは、Ｒ1A（例え
ば、ブロモ基を有するベンゼン又はピリジン）とブチル
リチウム等とを反応させることによって製造される。
【００７２】Ａ群化合物は、例えば硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム等の相関移動触媒の存在下、化合物と
化合物ａとを室温にて１０〜６０時間程度反応させるこ
とによって製造される。かくして得られたＡ群化合物は
所望によりフェノール性水酸基の保護基を、自体既知の
手段にて脱離させることにより、保護基を有しない化合
物とすることができる。
【００７３】方法（２） Ｂ群化合物
【００７４】
【化３１】
【００７５】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） 化合物は自体既知の方法、例えばハロゲン化、メシル
化、アセチル化等によって脱離基に変換した後、本反応
に付される。本反応は０℃〜室温にて３０分〜５時間程
度行なわれる。かくして得られたＢ群化合物は所望によ
りフェノール性水酸基の保護基を、自体既知の手段にて
脱離させることにより、保護基を有しない化合物とする
ことができる。
【００７６】方法（３） Ｃ群化合物
【００７７】
【化３２】
【００７８】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） Ｒ1C、Ｒ2Cのどちらか一方又は両方が水素原子の時は、
化合物とアミン（Ｒ4C−ＮＨ2 ）とを反応させ、水素
化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤にて還元する。本
反応はメタノール等の溶媒下、室温にて１０分〜６時間
程度行われる。かくして化合物を得ることができる。
また、Ｒ1C、Ｒ2Cが両方とも低級アルキル基の時は、化
合物をアルキルリチウム等でアルキル化を行いアルコ
ール体とし、方法(2) に準じて化合物を製造する。次
にアミド体を形成させる。本反応は、通常炭酸カリウム
等の塩基存在下に行われる。また、本反応は室温で１時
間程度行えばよい。更に当該アミド体をアミン（ＨＮＲ
5CＲ6C）と反応させ、カルボニル基をボランメチルスル
フィド等の還元剤で還元する。還元は不活性ガス下にて
行う。かくして得られた化合物は所望によりフェノール
性水酸基の保護基を、自体既知の手段にて脱離させるこ
とにより、保護基を有しない化合物とすることができ
る。
【００７９】方法（４） Ｄ群及びＥ群化合物
【００８０】
【化３３】
【００８１】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） 化合物を、例えばJones 試薬等の酸化剤と処理してケ
トン体を得た後、Wittig反応を行うことによってＥ群化
合物を製造することができる。本Wittig反応は無溶媒又
はベンゼン等の溶媒存在下、好ましくは還流下で１時間
〜１日反応させることによって行われる。かくして得ら
れた化合物は所望によりフェノール性水酸基の保護基
を、自体既知の手段にて脱離させることにより、保護基
を有しないＥ群化合物とすることができる。また、Ｅ群
化合物（通常は、保護基の脱離された化合物）に、酸化
白金触媒下での水素付加反応や臭素付加反応、臭化水素
付加反応に続くアルキルリチウム等によるアルキル化反
応を行うことによりＤ群化合物を製造することができ
る。
【００８２】
【化３４】
【００８３】（上記式中、Ｈａｌはハロゲンであり、他
の記号は前記と同意義である。） Ｄ群化合物中、ｎが１の化合物は、化合物を酸化剤と
処理してケトン体を得た後、イミニウム塩と塩酸−メタ
ノール等の溶媒下にてMannich 反応を行い、アルキルリ
チウム（Ｒ1D−Ｌｉ）等と反応させることにより得られ
る化合物からも製造可能である。
【００８４】方法（５） Ｆ群化合物
【００８５】
【化３５】
【００８６】（上記式中、Ｘ2 は水素原子を、他の記号
は前記と同意義である） Ｆ群化合物中、ｔが１の化合物は、アミンと反応させ、
水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤にて還元する。反応
はメタノール等の溶媒下、室温にて１０分〜６時間程度
行われる。また、ｔが２〜５の化合物は、公知の方法に
て炭素鎖を延長することによって製造できる。
【００８７】方法（６） Ｇ群化合物
【００８８】
【化３６】
【００８９】（上記式中、Ｊはハロゲン、例えばヨウ素
であり、他の記号は前記と同意義である） まず、ニトロ基を還元してアミノ化合物を製造する。
Ａ2 が置換されていてもよいフェニル基又はピリジル基
の場合には、例えば銅触媒下、該アミンとＡ2 のハロ
ゲン化物（Ａ2 −Ｊ）をカップリング反応に付す。本カ
ップリング反応は、１０〜１００時間、トルエン等の溶
媒を用いて還流を行う。また、Ａ2 が置換されていても
よいベンジル基又はピリジルメチル基の場合は、方法
(3) に示した如く該アミンとカルボニル化合物（Ａ2
−ＣＨＯ）を反応させ、還元剤にて還元する。次に前記
の如く、アミド体を形成させた後、アミン（ＨＮＲ10Ｒ
11）と反応させ、カルボニル基を還元し、最後にフェノ
ール性水酸基の脱保護を行うことによりＧ群化合物を製
造することができる。
【００９０】方法（７） Ｈ群化合物
【００９１】
【化３７】
【００９２】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） 化合物をアミド化（例えば、酸無水物とアミンを無水
条件下、０℃〜室温で１〜５時間反応させる）した後、
前記の如く還元することにより化合物を製造すること
ができる。化合物と塩基（例えばブチルリチウム）お
よび化合物Ｚと反応させることによってＨ群化合物を製
造することができる。本反応は、通常化合物を塩基
と、無水条件下、氷冷下にて１０分〜３時間程度反応さ
せた後、化合物Ｚと室温にて１時間から１日反応させる
ことによって行われる。
【００９３】方法（８） Ｉ群化合物
【００９４】
【化３８】
【００９５】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） Ｉ群化合物は、方法（７）に準じて行うことにより製造
できる。
【００９６】方法（９） Ｊ群化合物
【００９７】
【化３９】
【００９８】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） Ｊ群化合物は、方法（７）に準じて行うことにより製造
できる。
【００９９】
【化４０】
【０１００】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） Ｊ群化合物中、ｔが３の化合物は、例えばMichael 反応
による付加、還元反応を用いて製造できる。本Michael
反応はエタノール等の溶媒を用いて、１〜５時間還流を
行う。続くカルボニル基の還元反応、アルキル化は前述
した通りである。
【０１０１】かくして製造される新規アミノフェノール
誘導体（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽
出、クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用い
ることにより任意の純度のものとして採取できる。
【０１０２】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）を
製造するために有用な原料化合物は各種の方法により
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】（上記式中、各記号は前記と同意義であ
る） まず、化合物をアセタール化する。本反応は原料とす
る化合物を触媒量の酸、例えばパラトルエンスルホン
酸等の存在下、エチレングリコール等のアセタール化剤
と加熱する。得られたアセタール体を還元反応に付す。
パラジウム、ニッケル等の金属触媒下、水素化を行いニ
トロ基をアミノ基に変換する。Ａ、Ｂが低級アルキル基
の時は、アルキルリチウム等のアルキル化剤にて又は還
元アルキル化にてアルキル化を行い、更に加水分解し、
アルデヒドの脱保護をした後、メトキシメチル基等によ
り、フェノール性水酸基の保護を行うことにより化合物
を製造することができる。
【０１０５】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）及
びその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えばマ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒト等）に対し
て、極めて低毒性であり、且つ優れた活性酸素種の生成
抑制、捕捉作用（抗酸化作用）、さらには抗炎症・抗ア
レルギー作用を有する。従って、当該化合物は活性酸素
種の過剰産生による疾患、例えば自己免疫疾患、炎症性
疾患、循環器系疾患、消化器系疾患等の処置に有用であ
り、また抗炎症・抗アレルギー剤として有用である。
【０１０６】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）及
びその薬理学的に許容される塩を上記の医薬品として用
いる場合、適宜の薬理的に許容される添加剤（例えば担
体、賦形剤、希釈剤等）等製薬上必要な成分と混合し、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏、クリー
ム等の態様で医薬組成物とし、経口的又は非経口的に投
与することができる。上記製剤中にはアミノフェノール
誘導体（Ｉ）及びその塩はその有効量が配合される。投
与量は投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等に
よっても異なるが、例えば成人に経口投与する場合は、
0.０５〜２０mg／kg体重／日、特に0.１〜４mg／kg体重
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
【０１０７】
【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 化合物Ａの合成４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドエチレン
アセタール（１）の合成 ４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（公知物
質）（２0.６ｇ、１２４mmol) 、ベンゼン（１５０m
l）、エチレングリコール（１0.３ml、１８５mmol) 及
びｐ−トルエンスルホン酸水和物（触媒量）からなる溶
液を一夜還流し、生成する水をベンゼンと共沸させて除
去した。冷後、酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた固体を酢酸
エチル−ヘキサンで再結晶し上記化合物（１）を得た
（収量２0.４ｇ、収率７８％）。
【０１０８】３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドエチレンアセタール（２）の合成 上記化合物（１）（2.００ｇ、9.４７mmol) 、１０％パ
ラジウム−炭素（２８３mg、0.２６mmol) 及びメタノー
ル（７０ml）からなる溶液を水素雰囲気下、室温で２時
間撹拌し、３７％ホルマリン水溶液（３ml）を滴下し
た。反応混合液は水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌し
た。反応終了後、パラジウム−炭素を濾去し、濾液を濃
縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で
精製することにより、標題のジメチルアミノ体（２）を
液体として得た（収量1.２３ｇ、収率６２％）。
【０１０９】３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド（３）の合成 上記化合物（２）（1.２０ｇ、5.７４mmol) 、テトラヒ
ドロフラン（２５ml）及び１Ｎ塩酸（１５ml）からなる
溶液を８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、その溶液を濃縮した後、ただちに次の反応
に進めた。
【０１１０】化合物Ａ：３−ジメチルアミノ−４−メト
キシメトキシベンズアルデヒドの合成 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％in oil、1.９
０ｇ、４7.５mmol) 及び乾燥ＤＭＦ（６０ml）の懸濁液
に氷浴で冷却下、化合物（３）（5.９８ｇ、３6.２mmo
l) のＤＭＦ（４０ml）溶液をゆっくりと滴下した。０
℃で３０分間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル
（3.６ml、４7.４mmol)を滴下した。反応混合液は０℃
〜室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。濃縮液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラム法で精製することにより、標
題のアルデヒド体（化合物Ａ）を黄色の液体として得た
（収量7.１７ｇ、収率９５％）。
【０１１１】ＩＲ (neat) : 2930, 2810, 2770, 1682,
1585, 1499, 1453, 1419, 1386,1320, 1233, 1183, 114
4, 1109, 1076, 980, 814, 768, 707 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 ）: δ 2.85 (s, 6H), 3.54 (s,
3H), 5.34 (s, 2H),7.24 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.44 - 7.
49 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)
【０１１２】実施例１１−（４−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルアミ
ノ−４−メトキシメトキシフェニル）メタノール（１）
の合成 ｐ−ブロモクロロベンゼン（2.４０ｇ、１2.５mmol) を
無水テトラヒドロフラン（１2.５ml）に溶かした溶液に
窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.６
Ｍ、7.８４ml、１2.５mmol）を滴下し、２０分撹拌し
た。次いで、同温で化合物Ａ（2.２０ｇ、１1.９mmol）
の無水テトラヒドロフラン（１2.５ml）の溶液を滴下
し、更に室温で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残査を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化した（収
量1.４６ｇ）。更に母液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法で精製することにより標題化合物（１）を収量2.
２９ｇ、収率５９％で得た。
【０１１３】２−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
（３−ジメチルアミノ−４−メトキシメトキシフェニ
ル）メトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２）
の合成 上記化合物（１）（1.３７ｇ、4.２６mmol）、塩化２−
（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩（1.８４ｇ、１2.３mm
ol）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４５mg、
0.４３mmol）、塩化メチレン（8.５ml）及び４Ｎ水酸化
ナトリウム（8.５ml）からなる溶液を窒素雰囲気下、室
温で約６０時間撹拌した。反応液は水で希釈し、塩化メ
チレンで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラム法で
精製することにより、化合物（１）を６０％で回収、標
題化合物（２）を収量0.４５ｇ、収率３０％で得た。
【０１１４】化合物１：２−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシフェ
ニル）メトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンの合
成 上記化合物（１）（0.４３ｇ、1.０９mmol）、１Ｎ塩酸
（3.２８ml）、テトラヒドロフラン（２ml）からなる溶
液を３時間加熱還流した。１Ｎ塩酸（2.１８ml）を追加
し、更に1.５時間加熱した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラム法で精製することにより標題化
合物（化合物１）を収量0.１５ｇ、収率３９％で得た。
【０１１５】ＩＲ (neat) : 2900, 2800, 2720,1590, 1
500 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.15 (s, 6H), 2.46
(t, 2H, J=5.8Hz), 2.64(s, 6H), 3.43 (t, 2H, J=5.8H
z), 5.31 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.83 (s, 1H),7.35
(s, 4H)
【０１１６】実施例２１−（３−ジメチルアミノ−４−メトキシメトキシフェ
ニル）−１−（２−ピリジル）メタノール（１）の合成 窒素雰囲気下、２−ブロモピリジン（3.０５ｇ、１9.３
mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）に溶かし
た溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.６Ｍ、
１2.０ml、１9.２mmol）を滴下した。−７８℃で３０分
間撹拌した後、アルデヒド体化合物Ａ（3.００ｇ、１4.
３mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴
下し、−７８℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ム（１０ml）を加え、室温で５０分間撹拌した後、飽和
塩化アンモニウム（２００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、濃縮液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラム法で精製することにより、アルコー
ル体（１）を黄色液体として得た（収量4.０９ｇ、収率
９９％）。
【０１１７】２−〔１−（３−ジメチルアミノ−４−メ
トキシメトキシフェニル）−１−（２−ピリジル）メト
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２）の合成 上記アルコール体（１）（2.７４ｇ、9.５０mmol）、塩
化メチレン（４０ml）、塩化２−（ジメチルアミノ）エ
チル塩酸塩（2.７７ｇ、１9.２mmol）、硫酸水素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（３５１mg、1.０３mmol）、
３０％水酸化ナトリウム水溶液（３５ml）からなる混合
液を室温で１８時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。濃縮液
をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製することに
より、ジメチルアミノ体（２）を黄色オイルとして得た
（収量1.８３ｇ、収率５４％）。
【０１１８】化合物２：２−〔１−（３−ジメチルアミ
ノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピリジル）
メトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンの合成 上記ジメチルアミノ体（２）（1.８６ｇ、5.１７mmo
l）、テトラヒドロフラン（３０ml）及び１Ｎ塩酸（３
０ml）からなる溶液を８０℃に加熱し、３時間撹拌し
た。反応液は、冷１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ml）に加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製すること
により、アミノフェノール体（化合物２）を黄色オイル
として得た（収量1.０７ｇ、収率６６％）。
【０１１９】ＩＲ (neat) : 3150, 2920, 2840, 2800,
2770, 1592, 1500, 1451, 1432,1308, 1235, 1191, 110
2, 1048, 975, 878, 808, 753, 670 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）: δ 2.16 (s, 6H), 2.49
(t, 2H, J=5.8Hz), 2.64(s, 6H), 3.25 - 3.75 (m, 3
H), 5.33 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.77(dd,
1H, J=1.6, 8.1Hz), 6.89 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.21 (d
d, 1H, J=0.8, 5.8Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.76
(dt, 1H, J=1.6, 7.7Hz), 8.45 (d, 1H, J=4.0Hz)
【０１２０】実施例３５−〔１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル
ピペラジノ）〕メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−メトキ
シメトキシアニリン（１）の合成 窒素雰囲気下、Ｎ−クロロスクシンイミド（６２２mg、
4.６６mmol）を塩化メチレン（２０ml）に溶かした溶液
に、氷冷下撹拌しながらメチルスルフィド（0.４１ml、
5.５９mmol）を滴下した。反応液を−２５〜−２０℃に
冷却し１−（４−クロロフェニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノ−４−メトキシメトキシフェニル）メタノール
（1.００ｇ、3.１１mmol）を塩化メチレン（４ml）に溶
かした溶液を滴下した。再び氷冷し２時間撹拌した後、
Ｎ−メチルピペラジン（0.７６ml、6.４８mmol）を滴下
した。室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。
残査に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルクロ
マトグラム法で精製し、標題化合物（１）を収量1.５８
ｇで定量的に得た。
【０１２１】化合物３：４−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−（４−メチルピペラジノ）メチル−２−ジメ
チルアミノフェノールの合成 窒素雰囲気下、化合物（１）（1.２２ｇ、3.０２mmol）
を塩化メチレン（２０ml）に溶かした溶液に、室温でチ
オフェノール（0.３７ml、3.６２mmol）、三フッ化ホウ
素エーテル錯塩（2.４ml、１9.５mmol）を加え、３時間
撹拌した。氷冷下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。酢酸エチル層を
0.２Ｎ塩酸で抽出し、集めた水層を酢酸エチルで洗っ
た。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ｐＨ
を塩基性とし酢酸エチル抽出し、これを飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲル
クロマトグラム法で精製することにより、オレンジ色の
アモルファス状の化合物３を収量５８４mg、収率５４％
で得た。
【０１２２】ＩＲ (KBr) : 3600 - 3200, 2930, 2780,
1590, 1500, 1485, 1450, 1290,1240, 1140, 1090, 100
5 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.12 (s, 3H), 2.28
(m, 8H), 2.62 (s, 6H),4.09 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J
=8.1Hz), 6.74 (dd, 1H, J=1.7, 8.1Hz), 6.83(d, 1H,
J=1.7Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.
5Hz)
【０１２３】実施例４Ｎ−（３−ジメチルアミノ−４−メトキシメトキシ）ベ
ンジルアニリン（１）の合成 化合物Ａ（1.７１ｇ、8.１７mmol）をメタノール（８０
ml）に溶かした溶液にアニリン（1.４９ml、１6.３mmo
l）を加え室温で１５分撹拌した。水素化シアノホウ素
ナトリウム（1.６２ｇ、２4.５mmol）を少しずつ加え
た。反応液に塩酸−メタノールを加えｐＨ７に調整し
た。１時間撹拌後、反応液を水にあけ炭酸水素ナトリウ
ムで塩基性とし酢酸エチルで抽出、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物（１）
を収量2.８２ｇで定量的に得た。
【０１２４】Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−（３−ジメチル
アミノ−４−メトキシメトキシ）ベンジルアニリン
（２）の合成 化合物（１）（2.８０ｇ）、ベンゼン（９ml）、エーテ
ル（３ml）、水（３ml）、氷（１２ｇ）及び炭酸カリウ
ム（1.１３ｇ、8.１７mmol）からなる反応液を氷冷下で
３０分撹拌したのち、塩化クロロアセチル（0.９８ml、
１2.３mmol）を滴下した。室温で１時間撹拌し、反応液
を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラム法で精製した。化合物（２）を収量1.７３
ｇ、３−ジメチルアミノ−４−メトキシメトキシベンズ
アルデヒドからの収率５７％で得た。
【０１２５】Ｎ−ジメチルアミノアセチル−Ｎ−（３−
ジメチルアミノ−４−メトキシメトキシ）ベンジルアニ
リン（３）の合成 化合物（２）（1.６８ｇ、4.６３mmol）に、氷冷下で５
０％ジメチルアミン水溶液（８ml）を加えた。室温で１
時間３０分撹拌した後、反応液に酢酸エチルを加え抽出
した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラム法で精製することにより
目的物（３）を収量1.５７ｇ、収率９１％で得た。
【０１２６】化合物４：２−ジメチルアミノ−４−（Ｎ
−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−フェニル）アミノメ
チルフェノールの合成 化合物（３）（1.５４ｇ、4.１５mmol）を水（１００m
l）に溶かし、３Ｎ塩酸を加え６５℃で１時間加熱撹拌
した。反応液を、氷冷下で炭酸水素ナトリウムで中和し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルクロマトグラ
ム法で精製した。化合物（３）の脱メトキシメチル体が
1.１０ｇ得られた。これを乾燥テトラヒドロフランに溶
かした溶液に、氷冷下で撹拌しながらボラン−メチルス
ルフィド（1.５ml）を滴下した。８０℃で加熱しながら
一晩撹拌した。反応液を氷冷し乾燥メタノール、塩酸−
メタノールを加えた。再び８０℃で１時間加熱したあ
と、溶媒を留去し、残査にエーテルを注いだ。エーテル
を留去後、残査を水に溶かし氷冷下で炭酸水素ナトリウ
ムで中和した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラム法で精製した。酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶し、化合物４を収量２４１mg、収率２３％
で得た。融点１２4.０〜１２5.０℃
【０１２７】ＩＲ (KBr) : 2340, 1595, 1505, 1450, 1
395, 1235, 1165, 1155, 740 cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.53 (s, 6H), 2.62
(s, 6H), 2.84 (t, 2H,J=7.9Hz), 3.75 (t, 2H, J=7.9H
z), 4.38 (s, 2H), 6.55 - 6.74 (m, 6H), 7.08- 7.16
(m, 2H)
【０１２８】実施例５４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンエチレンア
セタール（１）の合成 ４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン（公知物
質）（１2.１ｇ、６7.０mmol）、ベンゼン（１００m
l）、エチレングリコール（5.６１ml、１００mmol）及
びｐ−トルエンスルホン酸水和物（触媒量）からなる溶
液を一夜還流し、ベンゼンと共沸させることにより、生
成する水を除去した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査
をシリカゲルクロマトグラム法で精製することにより、
オイル状の目的物（１）を収量１4.６ｇ、収率９７％で
得た。
【０１２９】３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアセ
トフェノンエチレンアセタール（２）の合成 化合物（１）（１4.６ｇ、６4.８mmol）、メタノール
（６４ml）、１０％パラジウム炭素（1.３０ｇ、1.３０
mmol）からなる溶液を、水素雰囲気下室温で２時間撹拌
した。次いで、３７％ホルマリン水溶液（8.９９ml、３
２４mmol）を入れ、さらに一夜水素添加した。パラジウ
ム炭素を濾去し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラム法で精製することにより得られた固体を、
更にヘキサンで洗浄、濾取し目的物（２）を収量4.７３
ｇ、収率３３％で得た。
【０１３０】３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシアセ
トフェノン（３）の合成 化合物（２）（4.７３ｇ、２1.２mmol）、テトラヒドロ
フラン（２０ml）及び１Ｎ塩酸（６3.５ml）からなる溶
液を1.５時間加熱撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残査の固体をヘキサンで洗い濾取した。収量3.４６
ｇ、収率９１％。
【０１３１】３−ジメチルアミノ−１−（３−ジメチル
アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン
（４）の合成 窒素雰囲気下、化合物（３）（1.７１ｇ、9.５４mmo
l）、塩化ジメチルメチレンアンモニウム（0.９８ｇ、
１0.５mmol）及び塩酸−メタノール試薬（２０ml）から
なる溶液を、一夜加熱撹拌した。溶媒を留去し、残査に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残査をシリカゲルクロマトグラム法で精製すること
により目的物（４）を収量1.５３ｇ、収率６８％で得
た。
【０１３２】２−ジメチルアミノ−４−〔１−（４−ク
ロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ
プロピル〕フェノール（５）の合成 ｐ−ブロモクロロベンゼン（4.９３ｇ、２5.７mmol）を
無水テトラヒドロフラン（２５ml）に溶かした溶液に、
窒素雰囲気下、−７８℃でブチルリチウム（1.６Ｎ、１
6.１ml、２5.７mmol）を滴下し、同温度で３０分撹拌し
た。次いで、化合物（４）（1.５２ｇ、6.４３mmol）の
無水テトラヒドロフラン溶液を−７８℃で加え、室温で
２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
に注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査を
シリカゲルカラムクロマトグラム法で精製することによ
り目的物（５）を収量1.９０ｇ、収率８５％で得た。
【０１３３】化合物５：１−（４−クロロフェニル）−
３−ジメチルアミノ−１−（３−ジメチルアミノ−４−
ヒドロキシフェニル）−１−プロペンの合成 化合物（５）（1.９０ｇ、5.４５mmol）及び６５％硫酸
（１０ml）からなる溶液を１６０℃で３０分撹拌した。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水で希釈
し、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラム法で精製することにより、化合物５を収量1.７０
ｇ、収率９４％で得た。
【０１３４】ＩＲ (CHCl3 ）: 3300, 3000 -2750, 159
0, 1500 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.10 (s, 6H), 2.13
(s, 3H), 2.63 (s, 3H),2.65 (s, 3H), 2.83 (t, 1H, J
=6.8Hz), 2.93 (d, 1H, J=6.7Hz), 6.01 (t, 0.5H, J=
6.8Hz), 6.04 (t, 0.5H, J=6.7Hz),6.50 - 6.81 (m, 3
H), 7.12 - 7.46(m, 4H)
【０１３５】実施例６ 化合物６：４−〔１−（４−クロロフェニル）−３−ジ
メチルアミノプロピル〕−２−ジメチルアミノフェノー
ルの合成 化合物５（1.１４ｇ、3.４５mmol）、エタノール（２０
ml）及び酸化白金（３９mg、0.１７mmol）からなる溶液
を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。白金を濾去
し、母液を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法で精製することにより化合物６を収量３７４mg、
収率２５％で得た。
【０１３６】ＩＲ (neat) : 3300, 3000 - 2700, 1595,
1500 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.0 - 2.1 (m, 4H), 2.
08 (s, 6H), 2.63 (s,6H), 3.87 (bs, 1H), 6.67 (s, 2
H), 6.74 (s, 1H), 7.29 (s, 4H)
【０１３７】実施例７ 化合物７：４−〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ〕メチル−２−ジメチルアミノフェノールの合
成 ３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（化合物Ａ合成項参照）（６００mg、3.６３mmol）を、
メタノール（１０ml）に溶かした溶液に、室温で撹拌し
ながら、１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン
（1.２５ｇ、4.３６mmol）を加えた。水素化シアノホウ
素ナトリウム（９５％含有）（７００mg、１0.６mmol）
を少しずつ加えた。１時間撹拌した後、酢酸（0.２ml）
を加えさらに３時間撹拌した。反応液を水にあけ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを塩基性とした。
酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗った。１Ｎ塩酸で抽出し、これを中和したあとで酢酸
エチル抽出した。更に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法で精製することにより、目的の化合物７を収量５
６９mg、収率３６％で得た。
【０１３８】ＩＲ（CHCl3 ）: 3000, 2800, 1500, 120
0, 710, 660 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.20 -2.50 (br, 8H),
2.64 (s, 6H), 3.33(s, 2H), 4.28 (s, 1H), 6.67 (s,
2H), 6.75 (s, 1H), 7.14 - 7.46 (m, 9H)
【０１３９】実施例８４−メチル−２−ニトロ−１−メトキシメトキシベンゼ
ン（１）の合成 水素化ナトリウム（６０％ in oil 、4.７８ｇ、0.１２
mol)及び乾燥ＤＭＦ（１００ml）からなる懸濁液に氷冷
下、窒素雰囲気下、４−メチル−２−ニトロフェノール
（公知物質）（１5.６ｇ、0.１０２mol)のＤＭＦ（５０
ml）溶液を３０分かけて滴下した。０℃で３０分撹拌し
た後、クロロメチルメチルエーテル（9.３ml、0.１２２
mol)を滴下した。反応混合液は０℃で１時間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を留去し、濃縮液をカラムクロマトグラフム
法で精製することによりエーテル体（１）を得た（収量
２0.１ｇ、収率１００％）。
【０１４０】２−メトキシメトキシ−５−メチルアニリ
ン（２）の合成 ニトロ体（１）（２0.０ｇ、0.１０１mol ）、酢酸エチ
ル（２５０ml）及び１０％パラジウム−炭素（1.５５
ｇ、１４６mmol）からなる溶液を水素雰囲気下、室温で
３時間撹拌した。パラジウム−炭素を濾去し、母液から
溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフム法で
精製することにより、アニリン体（２）を得た（収量１
6.６ｇ、収率９８％）。
【０１４１】２−メトキシメトキシ−５−メチル−Ｎ−
フェニルアニリン（３）の合成 ２−メトキシメトキシ−５−メチルアニリン（１0.１
ｇ、６0.４mmol）、トルエン（１５０ml）、ヨードベン
ゼン（１0.０ml、８9.４mmol）、活性化した銅粉（2.０
１ｇ、３1.８mmol）、ヨウ化第一銅（６１１mg、3.２１
mmol）及び炭酸カリウム（6.９３ｇ、５0.１mmol）から
なる反応液を６７時間還流した。冷却後、水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製すること
により、目的のＮ−フェニルアニリン誘導体をＮ，Ｎ−
ジフェニルアニリン誘導体との混合物として得た（１：
１、3.１７ｇ）。
【０１４２】Ｎ−クロロアセチル−２−メトキシメトキ
シ−５−メチル−Ｎ−フェニルアニリン（４）の合成 Ｎ−フェニルアニリン体（３）（ジベンジル体との１：
１の混合物、3.１７ｇ）、ベンゼン（４０ml）、水（４
０ml）及び炭酸カリウム（1.６４ｇ、１1.７mmol）から
なる溶液に氷冷下で塩化クロロアセチル（1.０ml、１2.
６mmol）を滴下した。０℃〜室温で４時間撹拌した後、
塩化クロロアセチル（0.５ml、6.３mmol）を滴下した。
４時間後に再び塩化クロロアセチル（0.５ml、6.３mmo
l）を加えた。その後、室温で１５時間撹拌した後、水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラム法で
精製することにより、アミド体（４）が混合物として得
られた。そのものをただちに次の反応に進めた。
【０１４３】Ｎ−ジメチルアミノアセチル−２−メトキ
シメトキシ−５−メチル−Ｎ−フェニルアニリン（５）
の合成 α−クロロアミド体（４）の混合物に氷冷下、ジメチル
アミン溶液（５０％ abt, ３０ml）を加えた。その溶液
は０℃〜室温で１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液は飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラム法で精製することにより、アミ
ド体（５）を無色のオイルとして得た（収量1.０４ｇ、
アニリン誘導体からの収率5.２％）。
【０１４４】化合物８：Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ’−フェニル
エチレンジアミンの合成 アミド体（５）（1.００ｇ、3.０４mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（１０ml）に溶かした溶液に氷冷下でボラ
ン−メチルスルフィド（１0.０−１0.２Ｍ，0.９ml、９
mmol）を滴下した。反応混合液は０℃で１時間、室温で
３０分、７０℃で１５時間撹拌した。反応液を氷浴で再
び冷却した後、水（２ml）と１Ｎ塩酸（１０ml）を滴下
した。混合液は７０℃で４時間撹拌した。その反応液は
冷却した１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ml）に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。濃縮液をシリ
カゲルカラムクロマトグラム法で精製することにより黄
色の結晶を得た。そのものをクロロホルム／ヘキサン
（１：１）で再結晶化することにより目的のアミノフェ
ノール体（化合物８）を白色の結晶として得た（収量４
３６mg、収率５３％）。融点８8.５〜８9.５℃
【０１４５】ＩＲ (KBr) : 2950, 2850, 2810, 2560, 1
597, 1492, 1333, 1286, 1242, 1182, 1163, 1126, 103
4, 951, 822, 803, 755, 695, 515 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 2.16 (s, 3H), 2.18
(s, 6H), 2.54 (t, 2H,J=5.5Hz), 3.65 (t, 2H, J=5.4H
z), 6.46 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.60 (t, 1H, J=7.2Hz),
6.78 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=8.2Hz), 6.96 (dd, 1H,
J=1.7, 8.3Hz),7.08 (t, 2H, J=8.1Hz)
【０１４６】実施例９Ｎ−ベンジル−２−メトキシメトキシ−５−メチルアニ
リン（１）の合成 ２−メトキシメトキシ−５−メチルアニリン（実施例８
参照）（１5.６ｇ、９3.３mmol）、エタノール（１００
ml）、酢酸（７５ml）、ベンズアルデヒド（１9.０ml、
１８７mmol）及び酢酸ナトリウム（１5.５ｇ、１８９mm
ol）からなる溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
（7.１５ｇ、１８９mmol）を３０分かけて加えた。反応
混合液は０℃〜室温で１時間撹拌した。そのものを１Ｎ
水酸化ナトリウム（５００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。抽出液は食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を留去した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラム法で精製することにより、白
い結晶が得られた。その結晶をクロロホルム−ヘキサン
から再結晶することにより、目的のベンジルアニリン体
（１）を得た（収量２5.２ｇ（ジベンジル体との６：１
の混合物）、収率８６％）。
【０１４７】Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロアセチル−２−
メトキシメトキシ−５−メチルアニリン（２）の合成 ベンジルアニリン体（１）（ジベンジル体との６：１の
混合物、5.１０ｇ、１6.２mmol）、ベンゼン（６０m
l）、水（６０ml）及び炭酸カリウム（2.２４ｇ、１6.
２mmol）からなる溶液に氷冷下、塩化クロロアセチル
（2.０ml、２5.１mmol）を滴下した。混合液は室温で１
時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精
製することにより、アミド体（２）を得た（収量5.１７
ｇ、収率９６％）。
【０１４８】Ｎ−ベンジル−Ｎ−ジメチルアミノアセチ
ル−２−メトキシメトキシ−５−メチルアニリン（３）
の合成 α−クロロアミド体（２）（5.２０ｇ、１5.６mmol）に
氷冷下、ジメチルアミン溶液（５０％ abt. ５０ml）を
加えた。その溶液は０℃で３０分撹拌した後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することによ
り、α−アミノアミド体（３）を無色のオイルとして得
た（収量5.３１ｇ、収率９９％）。
【０１４９】化合物９：Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）
エチレンジアミンの合成 アミド体（３）（5.２６ｇ、１5.４mmol）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（６０ml）に溶かした溶液に窒素雰囲気
下、氷冷下でボラン−メチルスルフィド（１0.０−１0.
２Ｍ，4.０ml、４０mmol）を１０分かけて滴下した。反
応混合液は０℃で３０分、室温で１時間、７０℃で２時
間撹拌した。反応液を氷浴で再び冷却した後、水（１０
ml）及び１Ｎ塩酸（３０ml）を滴下した。混合液は８０
℃で１４時間撹拌した。その反応液は冷４Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を留去した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラム
法で精製することにより、目的のアミノフェノール体
（化合物９）を白い結晶として得た（収量９３０mg、収
率２１％）。融点５８〜５９℃
【０１５０】ＩＲ（KBr) : 3400, 3010, 2940, 2840, 2
770, 1584, 1500, 1450, 1348, 1266, 1240, 1129, 93
7, 814, 771, 736,694 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 2.11 (s, 3H), 2.15
(s, 6H), 2.23 (t, 2H,J=5.2Hz), 2.89 (t, 2H, J=5.1H
z), 3.40(bs, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J=8.0
Hz), 6.65 (dd, 1H, J=1.6, 8.0Hz), 6.94 (d, 1H, J=
1.4Hz), 7.12 -7.37 (m, 5H)
【０１５１】実施例１０２−ホルミルアミノ−４−メチルフェノール（１）の合
成 ２−アミノ−ｐ−クレゾール（8.０１ｇ、６５mmol）に
ギ酸（5.９８ｇ、１３０mmol）を加え、１時間還流した
後、反応液を放冷し酢酸エチルを加えて、氷水に注い
だ。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラム法で精製した。これを酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶し、標題化合物（１）を収量8.５９ｇ、収率
８８％で得た。
【０１５２】４−メチル−２−メチルアミノフェノール
（２）の合成 水素化リチウムアルミニウム（3.５６ｇ、９４mmol）の
乾燥エーテル（１００ml）懸濁液に、氷冷下で上記化合
物（１）（１0.９ｇ、７２mmol）の乾燥エーテル（６０
０ml）溶液を滴下した。氷冷下で３０分撹拌したのち、
反応液に酢酸エチル、水を順に加えた。水層に希塩酸を
加えて中性としたのち、エーテルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラム
法で精製することにより、標題化合物（２）を収量7.６
３ｇ、収率７７％で得た。
【０１５３】２−ブロモエチルベンズヒドリルエーテル
（３）の合成 ２−ブロモエタノール（４0.７ｇ、３２６mmol）に、氷
冷下で撹拌しながら濃硫酸（9.９６ｇ、１０２mmol）を
加えた。これにベンズヒドロール（１2.０ｇ、６5.１mm
ol）を加え、１００℃で１５分加熱した。反応液を放冷
し氷水に注ぎ、エーテル抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた液体を
減圧蒸留し、標題化合物（３）（沸点１２５〜１６５℃
／2.５mmHg) を収量１3.９ｇ、収率７３％で得た。
【０１５４】化合物１０：２−（Ｎ−２−ベンズヒドリ
ロキシエチル−Ｎ−メチル）アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 化合物（２）（1.００ｇ、7.３mmol）を乾燥テトラヒド
ロフラン（３０ml）に溶かした溶液に氷冷下、撹拌しな
がらｎ−ブチルリチウム（約1.６Ｍ、１0.５ml、１6.８
mmol）を滴下した。０℃で４５分撹拌後、ＨＭＰＡ（2.
０ml、１1.５mmol）を加え同温度でさらに３０分撹拌し
た。これに化合物（３）（2.３３ｇ、8.０３mmol）を滴
下し、更に１時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢酸エ
チル抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラム法で精製することにより結晶を得
た。得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し、化合物１０を収量1.０１ｇ、収率３３％で得た。融
点８1.０〜８1.５℃
【０１５５】ＩＲ（KBr) : 3350, 2850, 1500, 1260, 1
090, 1060, 810, 760, 700 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 2.17 (s, 3H), 2.71
(s, 3H), 3.23 (t, 2H,J=5.5Hz), 3.50 (t, 2H, J=5.5H
z), 5.42(s, 1H), 6.59 (dd, 1H, J=1.3, 8.0Hz), 6.65
(d, 1H, J=8.0Hz), 6.73 (d, 1H, J=1.3Hz), 7.16 -
7.35 (m, 10H),8.34 (s, 1H)
【０１５６】実施例１１４−メチル−２−ニトロアニソール（１）の合成 ２−ニトロ−ｐ−クレゾール（２3.５８ｇ、0.１５４mo
l)、塩化メチレン（２００ml）、硫酸水素テトラｎ−ブ
チルアンモニウム（5.１５ｇ、１5.２mmol）、１Ｎ水酸
化ナトリウム（１７０ml）及びジメチル硫酸（１6.０m
l、0.１６９mmol）からなる反応液を室温で２時間撹拌
した後、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層は
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去した。濃縮液はただちに次の反応に進め
た。
【０１５７】２−メトキシ−５−メチルアニリン（２）
の合成 ニトロ体（１）、酢酸エチル（３００ml）及び１０％パ
ラジウム−炭素（1.００ｇ、0.９４mmol）からなる反応
液を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。パラジウ
ム−炭素を濾去後、濾液から溶媒を留去し、得られた粗
生成物は、ただちに次の反応に進めた。
【０１５８】２−ｎ−オクタノイルアミノ−４−メチル
アニソール（３）の合成 アニリン体（２）に氷冷下、無水ｎ−オクタン酸（４８
ml、0.１６２mol ）を加え、０℃〜室温で２時間撹拌し
た。反応溶液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製するこ
とにより、アミド体（３）と無水ｎ−オクタン酸の混合
物が得られた（収量５5.３ｇ）。
【０１５９】２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−ｎ−オク
チルアニリン（４）の合成 上記で得たアミド体（３）と無水ｎ−オクタン酸の混合
物（５5.３ｇ）と乾燥テトラヒドロフラン（３５０ml）
からなる溶液に氷冷下で窒素雰囲気下、ボラン−メチル
スルフィド（１0.０−１0.２Ｍ，４０ml、４００mmol）
を滴下した。反応混合液は０℃で３０分、室温で１時
間、６０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷後、水（１
００ml）を加え、続いて１Ｎ塩酸（３００ml）を滴下し
た。混合液は室温で１時間、７０℃で３時間撹拌した。
その反応液は冷却した４Ｎ水酸化ナトリウム（１５０m
l）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し
た。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製
することにより、アミノ体（４）が無色透明の液体とし
て得られた（収量２6.７ｇ、２−ニトロ−ｐ−クレゾー
ルからの収率６９％）。
【０１６０】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メト
キシ−５−メチル−Ｎ−ｎ−オクチルアニリン（５）の
合成 アニリン体（４）（１0.０ｇ、４0.１mmol）及び乾燥テ
トラヒドロフラン（１５０ml）からなる溶液に氷冷下、
窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.
６Ｍ、３2.０ml、５1.２mmol）を滴下した。その温度で
４５分間撹拌した後、乾燥ＨＭＰＡ（１４ml）を加え、
１５分間撹拌した。次に、エチレンオキサイド（3.０m
l、６0.７mmol）を滴下した。反応混合液は０℃〜室温
で１８時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液は食塩水で洗浄、乾燥（無水硫酸マグネシウ
ム）した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフム法で精製することにより、アルコ
ール体（５）を黄色のオイルとして得た（収量１1.６
ｇ、収率９８％）。
【０１６１】Ｎ−（２−ブロモエチル）−２−メトキシ
−５−メチル−Ｎ−ｎ−オクチルアニリン（６）の合成 上記で得られたアルコール体（５）（5.２６ｇ、１7.９
mmol）、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ml）及び四臭
化炭素（8.９３ｇ、２6.９mmol）からなる反応液に氷冷
下、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（7.０５
ｇ、２6.９mmol）を加えた。反応液は０℃〜室温で３時
間撹拌した。溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラム法で精製することにより、臭素体（６）
を無色透明の液体として得た（収量3.２９ｇ、収率７２
％）。
【０１６２】化合物１１：３−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−Ｎ−ｎ
−オクチル−３−（２−ピリジル）プロピルアミンの合
成 臭素体（６）（1.５３ｇ、4.２９mmol）、２−（ｐ−ク
ロロベンジル）ピリジン（1.３１ｇ、6.４３mmol）、乾
燥キシレン（３０ml）及びナトリウムアミド（３２２m
g、8.２５mmol）からなる反応液を窒素雰囲気下、１６
０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷やした後、水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。
濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製する
ことにより、クロロフェニルアミン誘導体（化合物１
１）を黄色の液体として得た（収量６８２mg、収率３３
％）。
【０１６３】ＩＲ（neat) : 2900, 2830, 1584, 1563,
1490, 1469, 1412, 1226, 1086, 1034, 1011, 795, 743
cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.80 (t, 3H, J=6.7H
z), 1.03 - 1.36 (m, 12H), 1.94 - 2.37 (m, 2H), 2.1
4 (s, 3H), 2.80 - 3.03 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.07
(t, 1H, J=7.5Hz), 6.62 - 6.75 (m, 3H), 7.10- 7.32
(m, 6H), 7.61 (dt, 1H, J=1.8, 7.6Hz), 8.47 (dd, 1
H,J=1.0, 4.7Hz)
【０１６４】実施例１２１０−（２−ヒドロキシプロピル）フェノチアジン
（１）の合成 フェノチアジン（５ｇ、２5.１mmol）、ナトリウムアミ
ド（９５％、1.２ｇ、２９mmol）をキシレン（３０ml）
中、３時間加熱還流した後、氷冷下プロピレンオキシド
（2.５ml、３７mmol）を加え、反応混合物を３時間加熱
還流した。反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた黒褐色溶液（キシレンを
含む）をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製する
ことにより、暗黒色オイル（4.１９ｇ、収率６５％）を
得た。
【０１６５】１０−（２−オキソプロピル）フェノチア
ジン（２）の合成 化合物（１）（2.５２ｇ、9.７９mmol）、トリエチルア
ミン（9.５ml、６８mmol）のジメチルスルホキシド（２
５ml）溶液に、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス（4.
６７ｇ、２9.３mmol）のジメチルスルホキシド（２５m
l）溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチル抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた褐色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製するこ
とにより、微緑色針状結晶（1.９３ｇ、収率７７％）を
得た。
【０１６６】化合物１２：２−〔１−メチル−２−（フ
ェノチアジン−１０−イル）エチル〕アミノ−４−メチ
ルフェノールの合成 化合物（２）（1.９３ｇ、7.５６mmol）、２−アミノ−
４−メチルフェノール（1.１３ｇ、9.１８mmol）のテト
ラヒドロフラン−メタノール（１：１）（２０ml）溶液
に水素化シアノホウ素ナトリウム（９５％、2.０ｇ、３
０mmol）を加え、室温で１時間撹拌した後、１０％塩酸
メタノールでｐＨ４〜５とし、さらに１７時間撹拌し
た。反応混合物より溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し黄色オイルを得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラム法で精製することにより、化合物
１２（９０１mg、3.５３mmol）と桃色固体（1.０７ｇ、
2.９５mmol）を得た。これを、酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、微桃色プリズム晶（６１３mg、収率２２
％）を得た。融点１８５〜１８７℃
【０１６７】ＩＲ（KBr) : 2980, 1600, 1585, 1560 cm
-1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.20 (d, 3H,J=6Hz),
2.11 (s, 3H), 3.65 -4.00 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H, J=
6, 13.5Hz), 4.37 (d, 1H, J=8Hz), 6.15 - 6.28 (m, 2
H), 6.55 (d, 1H, J=8Hz), 6.9 - 7.3 (m, 8H), 8.95
(s, 1H)
【０１６８】実施例１３ 化合物１３：２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−メチル−２
−（フェノチアジン−１０−イル）〕エチル〕アミノ−
４−メチルフェノールの合成 化合物１２（1.０６ｇ、2.９２mmol）及び３７％ホルマ
リン水溶液（2.２ml、２９mmol）のメタノール（１０m
l）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（９５％、７
７３mg、１1.７mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。
反応混合物より溶媒を留去後、残査に飽和食塩水を加
え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去により赤橙色オイ
ルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラム法で
精製することにより得た無色オイルを、ヘキサンで固化
して無色固体（４７９mg、収率４３％）を得た。融点１
００〜１０２℃
【０１６９】ＩＲ（CHCl3 ) ：3380, 3030, 2920, 284
0, 1590, 1565 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.04 (d, 3H，J=5Hz),
2.18 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.7 - 3.98 (m, 2H), 3.
98 - 4.25 (m, 1H), 6.5 - 6.73 (m, 2H), 6.79 (s, 1
H), 6.85 - 7.3 (m, 8H), 8.44(bs, 1H)
【０１７０】実施例１４２−アクリロイルアミノ−４−メチルフェノール（１）
の合成 ２−アミノ−４−メチルフェノール（５ｇ、４0.６mmo
l）、ピリジン（５ml、６２mmol）の塩化メチレン（７
０ml）溶液に、氷冷下塩化アクリロイル（４ml、５０mm
ol）の塩化メチレン（３０ml）溶液を滴下し、反応混合
物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室
温で３０分間撹拌後、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた褐
色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラム法で精製
し、微黄色柱状晶（1.５５ｇ、収率２２％）を得た。
【０１７１】２−〔３−（４−ベンズヒドリルピペラジ
ノ）プロピオニル〕アミノ−４−メチルフェノール
（２）の合成 化合物（１）（1.５２ｇ、8.５８mmol）及び１−ベンズ
ヒドリルピペラジン（4.３３ｇ、１7.２mmol）をエタノ
ール（１４ml）に溶解し、３時間加熱還流した。反応混
合物より溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチル抽出し
た。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラム法で精製することにより無色
ガラス状物質（２）（3.４７ｇ、収率９４％）を得た。
【０１７２】化合物１４：２−〔３−（４−ベンズヒド
リルピペラジノ）プロピル〕アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 テトラヒドロフラン（２５ml）中に、水素化リチウムア
ルミニウム（６０６mg、１6.０mmol）を氷冷下、数回に
分け加え、化合物（２）（3.４３ｇ、7.９８mmol）のテ
トラヒドロフラン（１５ml）溶液を滴下した。反応混合
物を３時間加熱還流した後、氷冷下、水（0.５ml）、１
０％水酸化ナトリウム（0.５ml）、水（1.０ml）を加
え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物より無機物を
濾去し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、黄橙色ガラス状物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法で精製することにより、黄橙色固体（2.３５ｇ、
収率７１％）を得た。これを酢酸エチルで再結晶して無
色針状晶（化合物１４）（９８７mg、収率３０％）を得
た。融点１７８〜１７９℃
【０１７３】ＩＲ（KBr)： 3400, 3040, 2950, 2830, 1
600 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.55 - 1.8 (m, 2H),
2.12 (s, 3H), 2.2 - 2.6 (m, 10H), 2.9 - 3.15 (m, 2
H), 4.22 (s, 1H), 4.73 (br, 1H), 6.17 (dd,1H, J=1.
5, 8Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.52 (d, 1H, J=8H
z), 7.1 - 7.5 (m, 10H), 8.85 (bs, 1H)
【０１７４】実施例１５ 化合物１５：２−〔３−〔４−（４−クロロベンズヒド
リル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−メチルフェ
ノールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペ
ラジンを用い、同様の操作により、標題化合物を得た。
融点１６８〜１７０℃ ＩＲ（KBr): 3380, 3020, 2920, 2800, 1595, 1520, 14
82, 1449, 1211, 1162, 1137, 1083, 998, 786, 756, 7
18 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ） :δ 1.58 - 1.78 (m, 2H),
2.13 (s, 3H), 2.20 -2.55 (m, 10H), 2.96 - 3.14 (m,
2H), 4.27 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.19(d, 1H, J=
7.8Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.53 (d, 1H, J=7.7H
z), 7.13 - 7.46 (m, 9H), 8.90 (bs, 1H)
【０１７５】実施例１６ 化合物１６：２−〔Ｎ−〔３−（４−ベンズヒドリルピ
ペラジノ）プロピル〕−Ｎ−メチル〕アミノ−４−メチ
ルフェノールの合成 化合物１４（５９７mg、1.４４mmol）をテトラヒドロフ
ラン−メタノール（２：１，６ml）に溶解し、３７％ホ
ルマリン水溶液（１ml、１3.３mmol）を加え、撹拌しな
がら水素化シアノホウ素ナトリウム（２８６mg、4.３２
mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した
後、飽和食塩水中に注ぎクロロホルム抽出した。飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラム法で精製することにより得た無色固体（５９５mg、
1.３９mmol）を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無
色針状晶（５２０mg、収率８４％）を得た。融点１１４
〜１１５℃
【０１７６】ＩＲ（KBr) : 3375, 3010, 2940, 2800, 1
595, 1580 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ) : δ 1.65 - 1.85 (m, 2H), 2.
24 (s, 3H), 2.2 - 2.9 (m, 10H), 2.6 (s, 3H), 2.78
(t, 2H, J=6Hz), 4.24 (s, 1H), 6.7 - 6.85(m, 3H),
7.1 - 7.5 (m, 10H)
【０１７７】実施例１７１−（４−クロロベンズヒドリル）ホモピペラジン
（１）の合成 塩化４−クロロベンズヒドリル（5.３２ｇ、２2.４mmo
l）、イソプロパノール（８０ml）及びヨウ化ナトリウ
ム（3.４１ｇ、２2.８mmol）からなる反応液を室温で３
０分間撹拌した。そこにホモピペラジン（１1.２ｇ、１
１２mmol）を加えた後、９５℃で１８時間撹拌した。溶
媒を留去し、濃縮物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留
去した。得られた粗生成物はそのまま次の反応に進め
た。
【０１７８】化合物１７：２−〔３−〔４−（４−クロ
ロベンズヒドリル）ホモピペラジノ〕プロピル〕アミノ
−４−メチルフェノールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに、（１）を用い、同様の操作により、白
色アモルファス状の化合物１７を得た。
【０１７９】ＩＲ（KBr) : 3380, 3020, 3910, 2810, 1
600, 1521, 1484, 1453, 1243, 1214, 1162, 1085, 101
3, 798, 758, 700cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.67 (quint, 4H, J=6.
2Hz), 2.12 (s, 3H),2.36 - 2.77 (m, 10H), 3.00 - 3.
17 (m,2H), 4.69 (bs, 2H), 6.18 (d, 1H, J=7.8Hz),
6.29 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13
- 7.53 (m, 9H), 8.90 (bs, 1H)
【０１８０】実施例１８ 化合物１８：２−〔３−（４−ヒドロキシジフェニルメ
チル−１−ピペリジニル）プロピル〕アミノ−４−メチ
ルフェノールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに、α,α−ジフェニル−１−ピペリジン
メタノールを用い、同様の操作により、黄色アモルファ
ス状の化合物１８を得た。
【０１８１】ＩＲ（KBr) : 3310, 3000, 2900, 1595, 1
517, 1441, 1245, 1212, 1153, 1060, 961, 790, 742,
696 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.24 (d, 2H, J=11.5H
z), 1.4 - 1.6 (m, 2H), 1.67 (quint, 2H, J=6.6Hz),
1.85 (t, 2H, J=10.7Hz), 2.13 (s, 3H), 2.30(t, 2H,
J=6.4Hz), 2.36 - 2.57 (m, 1H), 2.87 (d, 2H, J=10.5
Hz), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 4.55 (bs, 1H), 5.20 (s,
1H), 6.18 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.28 (d,1H, J=1.6Hz),
6.52 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.11 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.25
(t, 4H, J=7.2Hz), 7.51 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.89 (b
s, 1H)
【０１８２】実施例１９ 化合物１９：２−〔３−（４−ベンズヒドリロキシ−１
−ピペリジニル）プロピル〕アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに４−ベンズヒドリロキシピペリジン（４
−ヒドロキシピペリジンとベンズヒドロールの脱水反応
より合成）を用い、同様の操作により、化合物１９を得
た。融点１１４〜１１５℃
【０１８３】ＩＲ(KBr) ：3660 - 3120, 1596, 1522, 1
453, 1452, 1237, 1215, 1090,1070, 800, 784, 756, 7
40, 700 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.51 - 1.77 (m, 4H),
1.80 - 2.08 (m, 4H),2.13 (s, 3H), 2.34 (t, 2H, J=
6.3Hz),2.62 - 2.82 (m, 2H), 3.04 (t, 2H,J=6.0Hz),
3.24 - 3.46 (m, 1H), 4.94 (bs, 1H), 5.62 (s, 1H),
6.17 (dd, 1H, J=1.2, 8.2Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.5H
z),6.50 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.16 - 7.44 (m, 10H), 8.
89 (s, 1H)
【０１８４】実施例２０ 化合物２０：６−tert−ブチル−２−〔３−〔４−（４
−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミ
ノ−４−メチルフェノールの合成 化合物１４の合成において、２−アクリロイルアミノ−
４−メチルフェノールのかわりに２−アクリロイルアミ
ノ−６−tert−ブチル−４−メチルフェノール（２−te
rt−ブチル−４−メチルフェノールをニトロ化、還元し
て得られた２−アミノ−６−tert−ブチル−４−メチル
フェノールとアクリロイルクロリドより合成) 、１−ベ
ンズヒドリルピペラジンのかわりに１−（４−クロロベ
ンズヒドリル）ピペラジンを用い、同様の操作より、化
合物２０を得た。
【０１８５】ＩＲ(KBr) ：3400, 2995, 2800, 1485, 14
50, 1090, 1010, 760 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 1.32 (s, 9H), 1.70 (q
uint, 2H, J=6.4Hz),2.14 (s, 3H), 2.2 - 2.5 (m, 10
H), 2.98(t, 2H, J=6.4Hz), 4.28 (s, 1H), 6.26 (s, 1
H), 6.30 (s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 9H), 8.30 (s, 1H)
【０１８６】実施例２１ 化合物２１：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４−クロロベン
ズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピ
ル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物１６の合成において、化合物１４のかわりに化合
物１５、ホルマリン水溶液のかわりにアセトンを用い、
同様の操作より、オイル状の化合物２１を得た。
【０１８７】ＩＲ(neat)：3260, 3020, 2960, 2790, 15
98, 1500, 1485, 1452, 1268, 1238, 1153, 1088, 813,
757, 719, 698cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）：δ 0.75 (d, 6H, J=6.4H
z), 1.20 - 1.42 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 2.46
(m, 10H), 2.89 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.19 (sept, 1H),
4.25 (s, 1H), 6.60 - 6.75 (m, 2H), 6.84 (s, 1H),
7.10 - 7.47 (m,9H), 8.09 (bs, 1H)
【０１８８】実施例２２ 化合物２２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３−
〔４−（４−クロロベンズヒドリル〕ピペラジノ〕プロ
ピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノ
ールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物２０を用い、同様の操作より、緑色アモルファス状の
化合物２２を得た。
【０１８９】ＩＲ（KBr) : 3200, 2930, 2790, 1485,
1450, 1235, 1150, 1085, 1010,755, 695 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 0.5ml + CDCl3 0.05 ml)：δ
0.98 (d, 6H, J=6.4Hz), 1.20 - 1.35 (m, 2H), 1.31
(s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.40 (m, 10H),2.90
(t, 2H, J=6.8Hz), 3.0 (sept, 1H, J=6.4Hz), 4.25
(s, 1H), 6.77 (s,1H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.42
(m, 9H), 8.15 (bs, 1H)
【０１９０】実施例２３ 化合物２３：２−〔Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシジフェ
ニルメチル−１−ピペリジニル）プロピル〕−Ｎ−イソ
プロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物１８、同様の操作より、オイル状の化合物２３を得
た。
【０１９１】ＩＲ（KBr) : 3250, 3000, 2900, 2780,
1591, 1493, 1441, 1375, 1252,1160, 1059, 961, 807,
721, 695 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.96 (d, 6H, J=6.4H
z), 1.15 - 1.52 (m, 6H), 1.83 (bs, 2H), 2.15 (s, 3
H), 2.10 - 2.55 (m, 3H), 2.70 - 2.85 (m, 2H), 2.89
(t, 2H, J=6.7Hz), 3.18 (sept, 1H, J=6.5Hz), 5.21
(s, 1H), 6.64 (d, 1H, J=9.4Hz), 6.70 (d, 1H, J=9.8
Hz), 6.84 (s, 1H), 7.09 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.23 (t,
4H, J=7.1Hz), 7.47 (d, 4H, J=7.4Hz), 8.05 (bs, 1
H)
【０１９２】実施例２４ 化合物２４：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３−〔４−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕
アミノフェノールの合成 化合物１４の合成において、２−アミノ−４−メチルフ
ェノールのかわりに２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール、１−ベンズヒドリルピペラジンのかわりに
１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジンを用い、
同様の操作より、融点１４７℃の化合物２４を得た。
【０１９３】ＩＲ（KBr) : 3350, 2900, 2790, 1595,
1520, 1480 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.20 (s, 9H), 1.6 -
1.75 (m, 2H), 2.15 -2.5 (m, 10H), 3.0 - 3.2 (m, 2
H), 4.28(s, 1H), 4.73 (bs, 1H), 6.37 (dd,1H, J=8.
0, 2.1Hz), 6.46 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.55 (d, 1H, J=
8.0Hz), 7.15 -7.5 (m, 9H), 8.94 (bs, 1H)
【０１９４】実施例２５ 化合物２５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔Ｎ−〔３−
〔４−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロ
ピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物２４を用い、同様の操作より、オイル状の化合物２５
を得た。
【０１９５】ＩＲ（CHCl3 ）: 3350, 2920, 2780, 149
5, 1480 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.95 (d, 6H, J= 6.5H
z), 1.17 (s, 9H), 1.25 - 1.4 (m, 2H), 2.1 - 2.4
(m, 10H),2.92 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept,1H, J=
6.5Hz), 4.24 (s, 1H), 6.67 (d, 1H, J=8.3Hz), 6.89
(dd, 1H, J=2.3Hz), 7.01 (d, 1H, J=2.3Hz), 7.10 -
7.45 (m, 9H)
【０１９６】実施例２６ 化合物２６：２−〔３−〔４−〔（４−クロロフェニ
ル）ヒドロキシフェニルメチル〕−１−ピペリジニル〕
プロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物１８の合成において、α，α−ジフェニル−１−
ピペリジンメタノールのかわりにα−４−クロロフェニ
ル−α−フェニル−１−ピペリジンメタノールを用い、
同様の操作より、化合物２６を得た。
【０１９７】ＩＲ（KBr) : 3350, 3010, 2920, 1598, 1
521, 1487, 1444, 1253, 1212,1151, 1091, 1012, 968,
791, 757, 697cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.24 (t, 2H), 1.40 -
1.65 (m, 2H), 1.68 (quint, 2H, J=6.8Hz), 1.87 (t,
2H), 2.13 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J=6.5Hz),2.35 - 2.
55 (m, 1H), 2.89 (d, 2H, J=11.1Hz), 3.03 (t, 2H),
4.55 (bs, 1H), 5.31 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J=7.7H
z), 6.26 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.13 (t,
1H, J=7.1Hz), 7.21 - 7.34 (m, 4H), 7.47 - 7.57 (m,
4H), 8.84(bs, 1H)
【０１９８】実施例２７ 化合物２７：２−〔Ｎ−〔３−〔４−〔（４−クロロフ
ェニル）ヒドロキシフェニルメチル〕−１−ピペリジニ
ル〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４−メチ
ルフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物２６を用い、同様の操作より、化合物２７を得た。
【０１９９】ＩＲ (Neat) ： 3300, 3020, 2930, 2800,
1597, 1498, 1483, 1468, 1443, 1380, 1253, 1163, 1
088, 1067, 1012, 970, 907, 814, 757, 732 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3 ）：δ 1.03 (d, 6H, J=6.5Hz),
1.29 - 1.58 (m, 6H),1.80 - 1.98 (m, 2H), 2.22 (s,
3H), 2.20 - 2.45 (m, 3H), 2.80 - 3.00 (m,4H), 3.08
(sept, 1H, J=6.5Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.85
(d, 1H, J=8.3Hz), 6.90 (s, 1H), 7.15 - 7.54 (m, 9
H)
【０２００】実施例２８ 化合物２８：２−〔３−〔４−（４−クロロベンズヒド
リロキシ）−１−ピペリジニル〕プロピル〕アミノ−４
−メチルフェノールの合成 化合物１９の合成において、４−ベンズヒドリロキシピ
ペリジンのかわりに４−（４−クロロベンズヒドリロキ
シ）ピペリジンを用い、同様の操作より、融点１０４〜
１０６℃の化合物２８を得た。
【０２０１】ＩＲ(KBr) ： 3660 - 3250, 1600, 1523,
1488, 1452, 1248, 1240, 1216, 1180, 1164, 1136, 10
84, 1015, 850, 837, 797, 758, 746, 700 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.48 - 1.77 (m, 4H),
1.77 - 1.95 (m, 2H),1.95 - 2.10 (m, 2H), 2.13 (s,
3H), 2.34 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.62 - 2.84 (m, 2H),
3.04 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.17 -3.50 (m, 1H), 4.91 (b
s, 1H), 5.64(s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=7.9Hz), 6.26
(s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.14 -7.44 (m, 9
H), 8.88 (bs, 1H)
【０２０２】実施例２９ 化合物２９：２−〔３−〔４−（４，４’−ジクロロベ
ンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−メ
チルフェノールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに１−（４，４’−ジクロロベンズヒドリ
ル）ピペラジンを用い、同様の操作より、化合物２９を
得た。
【０２０３】ＩＲ (KBr)： 3400, 2900, 2800, 1600, 1
520, 1480 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.65 (t, 2H, J=6.0H
z), 2.01 (s, 3H), 2.15- 2.5 (m, 10H), 3.01 (t, 2H,
J=6.0Hz), 4.31 (s, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.16 (appr
ox, d, 1H, J=7.7Hz), 6.24 (approx, s, 1H), 6.49
(d, 1H, J=7.7Hz),7.33 (d, 4H, J=8.7Hz), 7.40 (d, 4
H, J=8.7Hz), 8.88 (bs, 1H)
【０２０４】実施例３０ 化合物３０：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジク
ロロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イ
ソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物２９を用い、同様の操作より、オイル状の化合物３０
を得た。
【０２０５】ＩＲ (CHCl3 ）: 2900, 2800, 1490, 148
0, 1280 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.94 (d, 6H, J=6.4H
z), 1.29 (t, 2H, J=6.7Hz), 2.13 (s, 3H), 2.0 - 2.5
(m, 10H), 2.88 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.17 (hept, 1H,
J=6.4Hz), 4.28 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.6
9 (d, 1H, J=8.1Hz), 6.83 (s, 1H), 7.30 (d, 4H, J=
8.8Hz), 7.37 (d, 4H, J=8.8Hz)
【０２０６】実施例３１ 化合物３１：２−〔Ｎ−〔３−（４−ベンズヒドリルピ
ペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−イソプロピル〕アミノ−４
−メチルフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物１４を用い、同様の操作より、オイル状の化合物３１
を得た。
【０２０７】ＩＲ (CHCl3 ）: 3000, 2960, 2900, 1500
cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.96 (d, 6H, J=6.5H
z), 1.25 - 1.40 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.1 - 2.45
(m, 10H), 2.90 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.19 (hept,1H, J=
6.5Hz), 4.20 (s, 1H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.85
(s, 1H), 7.05 - 7.45 (m, 10H)
【０２０８】実施例３２ 化合物３２：２−〔３−〔４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕アミノ−４−
メチルフェノールの合成 化合物１４の合成において、１−ベンズヒドリルピペラ
ジンのかわりに１−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジンを用い、同様の操作より、融点１３９
〜１４０℃の化合物３２を得た。
【０２０９】ＩＲ (KBr) : 3600 - 2400, 1600, 1500,
1210, 1000, 820 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 1.55 - 1.75 (m, 2H),
2.13 (s, 3H), 2.15 -2.50 (m, 10H), 3.05 (m, 2H),
4.32 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.25(s, 1H),
6.51 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.08 (dd, 4H, J=8.8, 8.8H
z), 7.42 (dd, 4H,J=8.8, 5.6Hz), 8.90 (bs, 1H)
【０２１０】実施例３３ 化合物３３：２−〔Ｎ−〔３−〔４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ〕プロピル〕−Ｎ−
イソプロピル〕アミノ−４−メチルフェノールの合成 化合物２１の合成において、化合物１５のかわりに化合
物３２を用い、同様の操作より、オイル状の化合物３３
を得た。
【０２１１】ＩＲ (Neat) : 1730, 1595, 1495, 1220,
1150, 820, 750 cm -1 1 Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d6 ）：δ 0.98 (d, 6H, J=6.4H
z), 1.25 - 1.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 - 2.50
(m, 10H), 2.91 (t, 2H, J=6.7Hz), 3.20 (six,1H, J=
6.4Hz), 4.29 (s, 1H), 6.66 (d,1H, J=8.0Hz), 6.72
(d, 1H, J=8.0Hz), 6.85 (s, 1H), 7.08 (dd, 4H, J=8.
8, 8.8Hz), 7.42 (dd, 4H, J=5.6, 8.8Hz)
【０２１２】実験例１ ラット脳組織の過酸化脂質生成
に対する抑制効果 (1) 脳組織ホモジネートの作製 ラットを二酸化炭素で屠殺し心臓採血後直ちに脳を摘出
し、脳重量を測定した。そして、ホモゲナイザーを用い
て、ＰＢＳ（ｐＨ7.３）で５％(W/V) 組織ホモジネート
を調製した。なお、ホモゲナイズは、１５秒間（目盛り
１０）で２回、冷却しながら行った。
【０２１３】(2) 脳組織ホモジネートの過酸化脂質生
成に対する抑制作用 被検薬剤（濃度１０、１、0.１、0.０１、0.００１μｇ
／ml）５０μｌをポリプロピレンチューブに入れ、脳組
織ホモジネート１mlを加え、３７℃恒温槽中で１２０分
間インキュベートした。その後、１％リン酸0.３ml、１
０％リンタングステン酸0.２ml、0.６７％ＴＢＡ(tioba
rbituric acid)試薬１mlを加え（随時撹拌）、直ちに沸
騰水浴中で２０分間ＴＢＡ反応を行った。５分間氷水中
で放熱させ、ｎ−ブタノールを４ml加え、１０分間振盪
抽出後、３０００ｒｐｍ、１０分、室温（低温にすると
吸光度が変動する。）で遠心分離し、ブタノール層（上
層）の吸光度を波長５３５ｎｍで測定した。３７℃でイ
ンキュベートしたコントロール（ジメチルスルホキシド
のみ添加）と２℃に冷却していたコントロール（ジメチ
ルスルホキシドのみ添加）の吸光度差を１００％過酸化
脂質生成量とし、薬剤の抑制率は以下の式から求めた。
【０２１４】
【数１】
【０２１５】Ａ＝３７℃コントロールと２℃コントロー
ルの吸光度差 Ｂ＝薬剤サンプルと２℃コントロールの吸光度差 各濃度で抑制率を用いて最小二乗法により、ＩＣ50値
（μｇ／ml）を求めた。
【０２１６】
【表１】
【０２１７】 実験例２ ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫試験に対する効果 体重２０ｇ前後の雄性ＩＣＲマウスをエーテル麻酔し、
背面固定した。アセトン：ピリジン：水（９７：２：
１）混液に溶解したＴＰＡ（12-O-Tetradecanoylphorbo
l-13-Acetate:Phorbol 12-Myristate13-Acetate 、１μ
ｇ／２０μｌ）溶液をドライヤーで乾燥させながら左耳
に塗布し、５時間後、頚椎脱臼により屠殺した。両耳を
円形たがね（ポンチ）で打ち抜いて耳重量を測定し、両
耳の重量差を浮腫度の指標としコントロールとの比較に
より抑制％を求めた。なお、各薬剤（１００μｇ／２０
ml）はＴＰＡ溶液に溶解させた。
【０２１８】
【表２】
【０２１９】製剤例１：錠剤 (1) 本発明化合物（Ｉ） １０ mg (2) 直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４6.６mg メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ (3) 結晶セルロース ２4.０mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム 4.０mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.４mg (1) 、(3) 及び(4) はいずれも予め１００メッシュの篩
に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそれぞれ乾燥し
て一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合で混合機
を用いて混合する。全質均等にした混合末に(5) を添加
して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打錠（杵：6.
３mmφ、6.０mmＲ）して、１錠８５mgの錠剤とした。こ
の錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコ
ーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングして
もよい。
【０２２０】製剤例２：カプセル剤 (1) 本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ (2) 乳糖 ９３５ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。
【０２２１】製剤例３：注射剤 (1) 本発明化合物（Ｉ）・塩酸塩 ５mg (2) ショ糖 １００mg (3) 生理食塩水 １０ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。
【０２２２】製剤例４：軟膏 (1) 本発明化合物（Ｉ） １ｇ (2) プラスチベース ９９ｇ (1) を無水エタノール１０ｇに溶解し、これを約６０℃
に加温した(2) に添加し、攪拌溶解する。均一になった
後、エタノールを減圧留去し、室温まで冷却して軟膏剤
を製造した。
【０２２３】
【発明の効果】本発明のアミノフェノール誘導体（Ｉ）
は、ヒトを含む哺乳動物（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、
ラット等）に対して、優れた活性酸素種の生成抑制、捕
捉作用（抗酸化作用）、抗炎症・抗アレルギー作用等を
有するので、抗炎症・抗アレルギー剤等の医薬品等とし
て極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 241/18 6701−4Ｃ (72)発明者 後藤 智一 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 杉浦 正典 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 桑原 栄樹 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 梶井 雅彦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 田中 喜子 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 近藤 隆雄 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 深谷 力 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基又はフェノール
    性水酸基の保護基を、ＹはＹ1 〜Ｙ3 を、Ｚは水素原
    子、低級アルキル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメ
    チル基を、ＡはＡ1 〜Ａ5 を、ＢはＢ1 〜Ｂ5 を示す
    （ただし、ＡがＡ1 の時は、ＢはＢ1 、ＹはＹ1 又はＹ
    2 を、ＡがＡ2 の時は、ＢはＢ2 、ＹはＹ3 を、ＡがＡ
    3 の時は、ＢはＢ3 、ＹはＹ3 を、ＡがＡ4 の時は、Ｂ
    はＢ4 、ＹはＹ3 を、ＡがＡ5 の時は、ＢはＢ5 、Ｙは
    Ｙ3 を示す）。ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ1 の時は、 Ａ1 及びＢ1 は同一又は異なって、水素原子、低級アル
    キル基又はＡ1 及びＢ1 で炭素数２〜５のアルキレン基
    を形成し、Ｙ1 は一般式 【化２】 （式中、ｎは１〜４の整数を、Ｒ1 はＲ1A〜Ｒ1Eを、Ｒ
    2 はＲ2A〜Ｒ2Eを、Ｒ3 はＲ3A〜Ｒ3Eを、Ｒ4 はＲ4A〜
    Ｒ4Eを、Ｒ5 はＲ5A〜Ｒ5Eを、Ｒ6 はＲ6A〜Ｒ6Eを、Ｒ
    7 はＲ7A〜Ｒ7Eを、Ｄは酸素原子、窒素原子又は炭素原
    子を示す。ただし、Ｄが酸素原子の時は、Ｒ1 〜Ｒ7 は
    Ｒ1A〜Ｒ7Aを、Ｄが窒素原子の時は、Ｒ1 〜Ｒ7 はＲ1B
    〜Ｒ7B又はＲ1C〜Ｒ7Cを、Ｄが炭素原子の時は、Ｒ1 〜
    Ｒ7 はＲ1D〜Ｒ7D又はＲ1E〜Ｒ7Eを示す。Ｄが酸素原子
    の時は、Ｒ1Aはフェニル基又はピリジル基（これらの基
    は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2Aは水素原子又は
    低級アルキル基を、Ｒ3A及びＲ4Aは存在せず、Ｒ5A〜Ｒ
    7Aは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は
    Ｒ5A〜Ｒ7Aから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のア
    ルキレン基を形成し、 Ｄが窒素原子の時は、Ｒ1Bはフェニル基又はピリジル基
    （これらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2Bは
    水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3Bは存在せず、Ｒ4B
    〜Ｒ7Bは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
    又はＲ4B〜Ｒ7Bから選ばれる任意の２つで炭素数２〜５
    のアルキレン基を形成し、又はＲ1C及びＲ2Cは同一又は
    異なって、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3Cは存在
    せず、Ｒ4Cはフェニル基又はピリジル基（これらの基は
    置換基を有していてもよい）を、Ｒ5C〜Ｒ7Cは同一又は
    異なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ5C〜Ｒ7Cか
    ら選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアルキレン基を
    形成し、 Ｄが炭素原子の時は、Ｒ1Dはフェニル基又はピリジル基
    （これらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2D〜
    Ｒ4Dは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
    を、Ｒ5D〜Ｒ7Dは同一又は異なって、水素原子、低級ア
    ルキル基又はＲ5D〜Ｒ7Dから選ばれる任意の２つで炭素
    数２〜５のアルキレン基を形成し、又はＲ1Eはフェニル
    基、ピリジル基、ベンジル基又はピリジルメチル基（こ
    れらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｒ2EとＲ3E
    とで単結合を形成し、Ｒ4Eは水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｒ5E〜Ｒ7Eは同一又は異なって、水素原子、低級
    アルキル基又はＲ5E〜Ｒ7Eから選ばれる任意の２つで炭
    素数２〜５のアルキレン基を形成する）で表わされる基
    を示し、 ＡがＡ1 、ＢがＢ1 、ＹがＹ2 の時は、 Ａ1 及びＢ1 は前記と同意義を、Ｙ2 は一般式 【化３】 （式中、ｔは１〜５の整数を、ｌ及びｍはそれぞれ２〜
    ４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異なって、窒素原子又
    はＣＨを、Ｆは直接結合または酸素原子を、Ｐ及びＱは
    同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8 は水素原子、水酸
    基又は水酸基の保護基を示す）で表わされる基を示し、 ＡがＡ2 、ＢがＢ2 、ＹがＹ3 の時は、 Ｙ3 は水素原子又は低級アルキル基を、Ａ2 はフェニル
    基、ピリジル基、ベンジル基又はピリジルメチル基（こ
    れらの基は置換基を有していてもよい）を、Ｂ2 は一般
    式 【化４】 （式中、Ｇは１〜３の整数を、Ｒ9 〜Ｒ11は同一又は異
    なって、水素原子、低級アルキル基又はＲ9 〜Ｒ11から
    選ばれる任意の２つで炭素数２〜５のアルキレン基を形
    成する）で表わされる基を示し、 ＡがＡ3 、ＢがＢ3 、ＹがＹ3 の時は、 Ｙ3 は前記と同意義を、Ａ3 は水素原子、低級アルキル
    基又はＡ3 及びＲ12で炭素数２〜５のアルキレン基を形
    成し、Ｂ3 は一般式 【化５】 （式中、Ｋは１〜３の整数を、ｈは０又は１を、Ｒ12は
    水素原子、低級アルキル基又はＲ12及びＡ3 で炭素数２
    〜５のアルキレン基を形成し、Ｒ13及びＲ14は同一又は
    異なって、フェニル基又はピリジル基（これらの基は置
    換基を有していてもよい）を示し、 ＡがＡ4 、ＢがＢ4 、ＹがＹ3 の時は、 Ｙ3 は前記と同意義を、Ａ4 は水素原子、低級アルキル
    基又はＡ4 とＶとが結合して隣接する窒素原子と共に４
    〜６員環を形成し、Ｂ4 は一般式 【化６】 （式中、Ｖはアルキレン基又はＶとＡ4 とが結合して隣
    接する窒素原子と共に４〜６員環を形成し、Ｗは窒素原
    子又はＣＨを示す）で表わされる基を示し、 ＡがＡ5 、ＢがＢ5 、ＹがＹ3 の時は、 Ｙ3 は前記と同意義を、Ａ5 は水素原子又は低級アルキ
    ル基を、Ｂ5 は一般式 【化７】 （式中、各記号は前記と同意義である）を示す。〕で表
    わされるアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許
    容される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）におけるＯＸに対して 【化８】 がオルト位、Ｙがパラ位である請求項１記載のアミノフ
    ェノール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式 【化９】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基又はフェノール
    性水酸基の保護基を、Ｙ3 は水素原子又は低級アルキル
    基を、Ｚは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又
    はトリフルオロメチル基を、Ａ5 は水素原子又は低級ア
    ルキル基を、ｔは１〜５の整数を、ｌ及びｍはそれぞれ
    ２〜４の整数を、Ｅ及びＷは同一又は異なって、窒素原
    子又はＣＨを、Ｆは直接結合又は酸素原子を、Ｐ及びＱ
    は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基又は低級アルコキシ基を、Ｒ8 は水素原子、水
    酸基又は水酸基の保護基を示す）で表される請求項１記
    載のアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容さ
    れる塩。
  4. 【請求項４】 ＯＸに対して 【化１０】 がオルト位、Ｙ3 がパラ位に結合している請求項３記載
    のアミノフェノール誘導体又はその薬理学的に許容され
    る塩。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のアミノフェノール誘導体
    又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬
    組成物。
  6. 【請求項６】 活性酸素種の生成抑制・捕捉剤である請
    求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 抗炎症剤である請求項５記載の医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 抗アレルギー剤である請求項５記載の医
    薬組成物。
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