DK143501B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf - Google Patents

Description

(w (19) DANMARK \Ra

É| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 1U3501 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 807/74 (51) |nt.Cl.s C 07 0 213/60 (22) Indieveringsdag 15· feb. 1974 C 07 Q 239/28 (24) Løbedag 15· feb. 1974 ® D 241/14 (41) Aim. tilgængelig 21 . aug. 1974 (44) Fremlagt 31· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 20. feb. 1973» 2444/73» CH 23- jan. 1974, 193/74, FI

(71) Ansøger CIBA-GEIGY AG, 4002 Basel, CH.

(72) Opfinder Joerg jj^ei, CH: Knut A. Jaeggi, CH: Franz Ostermayer, CK: Herbert Schroeter, CH.

(74) Fuldmægtig Dansk Patent Kontor ApS.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af beta-reeeptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopro= pan eller terapeutisk anvendelige salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte β-receptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan med formlen B ^Het^-0-CH2-A (I)

O

^ eller terapeutisk anvendelige salte deraf, i hvilken formel Het ~ betyder en mindst én gang substitueret rest af pyridin, pyrimidin ^ eller pyrazin, A betyder en gruppe med formlen 3 2 143501 CH, I 3 “CH(OH)-CH--NH-C-R2 (la) 'l

R

1 2 hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder methyl eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, og når Het er en rest af pyridin, har forbindelserne med formlen I formlen (r5>„

/X -och5a XaX

j eller j

4 3 J-OCH2A

(Ib) (Ic) 3 4 hvori R og R betyder hydrogen, alkyl med højst 4 carbonatomer 3 4 eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, idet dog R og R ikke 5 samtidig er hydrogen, R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, acylamino med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminoalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne og alkoxygrupperne eller alkylaminocarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne, idet dog ikke alle R~* samtidig er hydrogen, og n er 1 eller 2, o? når Het svarer til en rest af pyrazin,har forbindelserne med formlen I formlen 3 A-»‘ R--I (id)

L jJ-O-CH -A

3 hvori A har ovennævnte betydning, R betyder hydrogen, halogen 4 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betyder halogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkoxyalkoxy med højst 4 carbonatomer i hver alkoxygruppe, alkenyloxy med højst 4 carbonatomer, alkyl-thio med højst 4 carbonatomer, alkylamino med højst 4 carbonatomer, dialkylamino med højst 4 carbonatomer i hver alkylgruppe eller morpholino, og når Het svarer til en rest af pyrimidin, har forbindelserne med formlen I formlen . 143501 3

fY*4 n R5-A

eller .

n J<v ;-"OCH*jA I A/tti a R3^/ 2 2 (le) (if) 3 hvori A har den ovenfor anførte betydning, R betyder hydrogen eller dialkylamino med højst 4 carbonatomer i hver alkylgruppe, R betyder hydrogen, C,-C.-alkyl eller alkoxycarbonyl med højst **· ** ^ Λ 3 carbonatomer i alkoxygruppen, idet R og R^ dog ikke samtidig 5 betyder hydrogen, og R betyder alkoxyalkyl eller alkylthioalkyl med 1-4 carbonatomer i alkoxy- og alkylgrupperne.

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. Hovedvirkningen af de substituerede pyridiner, pyraziner og pyrimidi-ner består i en blokade af adrenergiske β-receptorer, hvilken virkning f.eks. kan påvises som en hæmning af virkningen af kendte β-receptor-stimulatorer i forskellige organer. Hæmning af iso-proterenol-tachykardien ved isolerede marsvinehjerter og af iso-proterenol-relaxationen af isolerede marsvinetracheaer ved koncentrationer på 0,001 til 3 Ug/ml, hæmning af isoproterenol-tachykardien og -vasodilatationen. hos narkotiserede katte ved intravenøs indgift af 0,01 til 30 mg/kg i.v. De nævnte forbindelser hører enten til klassen af ikke cardioselektive Ø-receptor-bloke-rende midler, d.v.s. de blokerer (3-receptorerne ved karrene eller i trachea i lignende eller endog mindre doser eller koncentrationer end β-receptorerne i hjertet, eller de hører til klassen af de såkaldte cardioselektive β-receptorblokerende midler, d.v.s. de blokerer (3-receptorerne i hjertet allerede i et dosis- eller koncentrationsområde, der ikke bevirker nogen blokade af (3-receptorerne i karrene eller i trachea. Som yderligere egenskab har en del af disse forbindelser en såkaldt "intrinsic sympathominetic activity (ISA)", d.v.s. disse forbindelser bevirker ved siden af β-blokaden (= hovedvirkning) en partiel (3-stiraulation.

De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af sygdomme i hjerte- og kredsløbssystemet, til terapi af angina pectoris, hypertoni og hjerterytmeforstyrrelser. De cardioselektive præparater har i forhold til de ikke-cardioselektive den fordel, at der i de doser, der er nødvendige til en blokade af β-recepto- 4 143501 rerne i hjertet, endnu ikke kan ventes nogen blokade af Ø-recep-torer i andre organer. Risikoen for at udløse uønskede bivirkninger, som f.eks. en bronchospasme, er følgelig meget ringe. I modsætning til de cardioselektive blokerer de ikke-cardioselektive præparater enten Ø-receptorerne i alle organer omtrent lige så stærkt eller fortrinsvis ø-receptorerne i bestemte organer (såsom i karrene).

Pra de norske fremlæggelsesskrifter nr. 118.172 og 128.603 kendes derivater af 2-hydroxy-3-alkylaminopropan, der afledes af phenoxygrupper, der på den ene side er substitueret med en alkoxygruppe, på den anden side med alkylcarbamoyl- samt alkyl- og alkoxygrupper og endvidere med halogen. Desuden kendes fra de norske patentskrifter nr. 122.074-, 123-64-7 og 125-445 sådanne phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropan-for-bindelser, der i phenylgruppen er substitueret med alkanoylamino- og alkylgrupper, på den anden side med methylthio eller med carbamoyl-og alkyl- eller alkanoylaminogrupper eller med halogen. Pra det norske patentskrift nr. 115-028 kendes endelig med hydroxyl- eller ethergrup-per substituerede naphthyloxy-2-hydroxy-3-alkylamino-propaner.

Alle i de nævnte liit era tur citat er beskrevne forbindelser tilskrives blokerende virkninger på beta-adrenergiske receptorer eller beta-sym-patikolytiske egenskaber.

I forhold hertil drejer det sig ved de her omhandlede forbindelser om sådanne derivater af 2-hydroxy-3-alkylaminopropan, der afledes af en heterocyclyloxygruppe, nemlig ET-holdige heterocycler. Sådanne stoffer adskiller sig med hensyn til deres virkninger på beta-receptorer fra de kendte stoffer ved en større virkningsbredde, der f.eks. ytrer sig ved, at den samme forbindelsestype kan tilordnes såvel blokerende som stimulerende egenskaber. Et sådant resultat kunne ikke forventes med henblik på teknikkens stade og er således overraskende.

I de følgende tabeller I til III sammenlignes de her omhandlede forbindelser med hensyn til deres beta-receptor-blokerende egenskaber med kendte, meget virksomme forbindelser, nemlig det under navnet PRAC-TOLOL kendte l-(4—acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, det under navnet PROPRANOLOL kendte l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol samt det under navnet OXPRENOLOL kendte l-(2-allyloxyphenoxy)- 3-isopropylamino-2-propanol. Herved er der i de med I, la og Ib beteg- 5 14350 1 nede tabeller opført de af de lier omhandlede forbindelser,, der blot er PRACTOLOL overlegne, medens der i de med II og Ila betegnede tabeller er anført sådanne af de her omhandlede stoffer, der viser en overlegenhed såvel overfor PROPRANOLOL som overfor OXPRMOLOL; i de med III og Illa betegnede tabeller vises endelig overlegenheden hos andre af de her omhandlede stoffer over PROPRANOLOL, OXPRECiOLOL såvel som PRACTOLOL.

Tabel I

<A/ i X r ^N/vO-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3 )2

Forbin- 2 ·, Blokade af cardiale Blokade af delse R·5 beta-receptorer vasculære nr. beta-recep torer in vitro in vivo in vivo ϊ) pg/ml 1) mg/kg i.v. ' mg/kg i.v. ' 1 Morpholino H 0,1 0,05 0,07 2 Dimethylamino H 0,13 3 Chlor H 0,17 4 Methoxy H 0,06 5 Isopropylamino H 0,34 6 Morpholino CH^ 0,14 0,13 0,03 7 Allyloxy H 0,05 0,024 0,1 S Methoxyethoxy H 0,32 9 PRACTOLOL 0,9 1 100 1) Der angives koncentrationer af β-blokerende midler, der ved isolerede marsvinehjerter behøves til en 50$’s hæmning af isoproterenoltachykardi (0,005 pg/ml DL-isoproterenol-sulfat).

2) Der angives de doser af β-blokerende midler, der hos narkotiserede katte behøves til en 50$’s hæmning af isoproterenoltachykardi (0,5 pg/kg i.v. DL-isoproterenol-sulfat).

3) Der angives de doser af β-blokerende midler, der hos narkotiserede katte behøves til en 50%fs hæmning af isoproterenol-vasodilatationen. (0,5 pg/kg i.v. DL-isoproterenol-sulfat). Vasodilatation blev målt som sænkning af perfusionstrykket af den med konstant blodvolumen perfunderede bagekstremitet.

6 143501

Tabel I a (R3’)

2» 0H

liR2 ) I

R R = -O-CHg-GH-CHg-NH-R1 r3^Ar2

Forbin- Ri , R2 R3 Blokade af Blokade af delse spil- ά eller eller cardiale vasculære nr. ling , 2f\ #t?3,'\ beta-recep- beta-recep- ^ ' \Ά j torer torer in in vivo in vivo vitro 2) 3) μg/ml1) ?sAg fflgAs l.V. l.V._ 1 3 Isopropyl Methoxy H 0,23 2 2 Isopropyl (R2 )=H (R3 )=H 0,24 R =CK.,0

O t Q

3 2 Isopropyl (R^ )=H R —H 0,24 0,22 1,1 (r3'h^ 4 2 Isopropyl (R2 )= R3=H n ni 6 OC2H5 (R3Vh ’ 5 2 1-Methyl- (R2’)= R3=H 0,036

3-phenyl- 3' R

propyl 3 5 2 Isopropyl (R2’)=H (R3’)=H 0jiy 0jl7 0,71 rj=ch3 7 2 Butyl” OC^f °’0U °’016 °’°35 PRACT0L0L 0,9 1 100 1) )

2) I som under tabel I

3) ) 7 143501

Tabel I b

N^\—R2 OH

r\_L \_o-ch2-ch-ch2-nh-ch(ch3)2

Forbindelse p2 d3 Blokade af cardiale nr. beta-receptorer in vitro ^ ug/ml_ 1 Ethyl H 0,22 2 Carbethoxy Dimethylamino 0,3 PRACT0L0L 0,9

1) som under tabel I

S 143501

Tabel II

R-_OH

i 1 J—o-ch~-ch-ch9-nh-ch(ch.j,

Forbindelse ^2 Blokade af cardiale Blokade af vas- nr. beta-receptorer culære betareceptorer_ in vitro in vivo in vivo 1) 2) 3) pg/ml rag/kg i.v. mg/kg i.v.

1 Methoxyethyl 1,3 1,5 0 30

2 Methylthiomethyl 1,1 0,74 17,S

3 PROPRANOLOL 0,016 0,03 0,03 4 0XPREN0L0L 0,013 0,03 0,09 1) )

2) I som under tabel I

3) ) se endvidere den i det følgende anførte konklusion.

\ 9 143501

Tabel II a

/V 9H

R3_—r2 I

—i-R R = -0-CH«-CH-CHo-NH-CH(CHj, (R3') 2 2 3 2 nnx

Forbin- Ri 2 iR3 Blokade af cardiale Blokade af vas- delse stil- R^ , beta-receptorer culære beta- nr. ling ' receptorer (R3 ) in vitro in vivo in vivo , l] , 2) / 3)

Ug/ml mg/kg i.v. mg/kg i.v.

1 2 H n-Butoxy- 0,4 1,2 03 earbonyl-ami norne t hyl

(R3')=H

2 2 H Methoxy- 0,6 2,3 0 30 carbonyl- amino- ethyl

(R3’)=H

3 2 H Acetamido 1 1,5 10

(R3 I) =H

4 3 (R3’)= 1,6 2 20

Methyl

R3 = H

5 2 Chlor R3 = 1 1,3 17

Methyl- amino- carbonyl

(R3')=H

PROPRANOLOL 0,016 0,03 0,0S

0XPREN0L0L 0,013 0,03 0,09 1) ) 2) I som under tabel 1 3) ) 10 143501 ί> CD CD I •PH«.

CD bo I P £> 0) 43 Ο P · O OO ft! cd ft S m\o Ο (Λ ο ω P m o O Q Μ · O D-O O ^Ch

Pi P S (¾ ^ 'P g CD £ ^ Ο Ό ΟΌ

43 P (D 43 CD

ω--- ^ fe o !> 43 ft! CD ^ •Η CD CD <γ) ρ Ο Ο , ή ii Ο) •HdObO _ fej Ρ Ρ ft +d m ·Η >π Ρ · Ο ο ο ο cd Octio) 3Ρ α Ι\ί> Ο C\2 CM ο ,k! g,g Ρ Ο cdQO Μ · .Η CA Ρ< fe S Ο <4^ «>POnS-H ____, gj g §?£

S- ·Γ3 CD

Λ ω 0 η Μ Ο'-' . 2 £ 5 CJ |> ΙΑ ^ Λ dl ί!

1.Η·Η CA CA CA Ο- [D hO CD

°β > -d- ΐΑ-^Γ-t ^ 7Γ ,2 -fe .Ηϋ i I I 1 „ H T3 P ft ft! ^ fe £ £ ^ ft -ri -H <3 9 ·« ® . _ o fe fe ft! o cd o —. ® P ®

<D i> ftp- S’ S

43 ·Η P P 0) .

p ø -H O 03 CV cv cr> cd !> P o 0 0 > C3J C32 θ' 30 Ή H „ ^ '

ft 0 ' i I I 1 ·Η P W

•H ft ft! fe .fe,® -»ft ·*-<_____ u S ,3 tf 1 cd P (D\

ø S P &Q

g, ® aT^S

ctf —* ^ i—1 **r\ t Cf_j o L. fr\ · 3) PØ*'

Cd CD CD O i> fe ?n 12 W

7 ill·, l> · ον\ ω bo 3 — pi CD O -Η Ή rH 30 "60 03 7 .

s 7d cd 43 ϊ> 000 o ortr-fd \ ø ft PL, bO ~ " *" _ 05·Η·Η·Η η cv p 83 0 ft! P o O O O O 'd gEHft Π Pi OH U d \ 0 „ fe ft 1—i o H 3 CD bO 1-1 ® jj? .· ®

H „ i "°h. . a_____S

ø 'cv H — S £ uro £ g .2 s C\i I Ό ft ·Η bO 03 CV 'm'm«*

CdO ft 0 > P · ,H rH CA CA 9 2 S P

m7 ø ^ <.!> 0000 £ ft! 0 i o o ΰ μ · ~ ·* " ~ 9 9 »ah .---- 43 ·Η S ·Η O O O O IH Ή Ή cV Ό / \ Q_j (¾ ______. P P ~ d s \ cd CD -—- -¾ -¾ MD cd

fe 3r O O i—! 9 P

\x yy ω <a u ft ft °cd ω

Nv p ft p p P fftP

NS_" cd I -HH -00 03 30 CA fe fe ft P ø !> S caOi-h »h o 9 co o Ο43 \ OOO O 03 -Μ Ρ*ί ·η ch HøSbD - ø pqp -Hi O O O O O ® __ ___M r-i 1—I 0 ‘ Cd Cd y) o c-1 Tj !> Ό.

SO CD Ό Ό .H CQ

•rH Ή ^ fe fe P ^ H si cd cd cd cd o

CV OP 4300HP

& pH , 9 : P 3

(¾ !>> f-1 bd fe1 S

S P ® SS S fe 33,

o p P Μ P

g pq S S &0 S

-- S (DO. CD S S CD

^ P P 0 ø m H S O g η >,H o feH feiH-H 0 7>j>, (flcdcdcd-pp 3 p< oø g t—t pq O —· S ft S 0,.4- >,

Pi »ftp CAO OrHCVhD

43 O* O P H ft! H 93 ø S O P O P MPOpT-jøX!

øm o P o OP-HPPS

43 h s o P BPBcdø ______— <cj s O —- pø d d ^ p ø p pt) P cva)ftimø>,ø ,10 PL,pia pi4JP>’ritJo ft ft! H · O (ft *=ί O-rICDft Ή CV Pi M ft! ^ O 7 ftOO ί! Ρ^ΟίΡΉ-4-(Α 11 143501

CD bO S O S

p Ο M · 0 g

•P irV'·*. O « ^ Q

o a m · p ^ 04 P so, -P _____ 0 —.-—-----—-—'—--" P o

o O

•HCi—lM r'ir'inn

0 W ·Η 1 P · O O C_j O

dp S o<i> O cm cm 5 P O cd Q O' bp · 1-1 ^ "dp fed P ΒΉ __ Μ O ir\ 1 -Η Ό ch σΝ O-

OC > ^ N ΙΛ ^ H

Η M ’ ' 1 τι q a <

d *H P

cd i> __^______________ 0 CD O—' ø > d-d- p "oo h -4- m p, cm cm O'

cdcq > t—i I I I -4 CM O' Ό ,-H

d 0 ·%£. 1 t I I I 1 H fi fi P ft ·Η < 1 -----------' ' ’ co cd !> i cm cd — ,—. p p d ΟΙΛ > cr> cd ø ø !> !> K P q ·Η · cd o 0 O > P „ TJQ)P -4- m ^ 2> Η K cd d Ph d bfl ο N cn LA O^ O^ K *f O >3 S ,rl ^ o' o' «Λ -a. «L to" 6 Ο o 35 H pi CD flO ^

H S 0Q O d S

0 I ________—---- P CM -----------Γ-— cd K ™

Ph O CM

I O

ME t> to O-O S-ι *H taO CM Oc^£> I ø :> p · OOcAtHLAr-iOO^

aW o d 'hO^ <3 Ο o' o' o" o' O o' rH

O p -H S *H

CM I cm P< .....................

cri o cd cd —~

I CD Ο O r-H

I I <D «Η CD U _ .......—«. p cd d P O' u-\ Ο Ό ca / \ cd -Η ι -Η P rHvOcrc ca £* ;£> p p _

P g; P P cd !> £; Ο O la —i Ο Ο Ο O ON

X ,/' H (3 O d "m o o o' O O O O o' o' -—* pq op h zL ΰ

1 _L_------,-------Η H

'"qJ cri I H <H

W Ο Ο P I P 0 0

Q P {>>, O i>> rP rP

C dp pp cd cd

•H Cd p d P P P

S o 0 0 0 cd !>, ο ο o d d ca m :¾ p x d !>> q o5 ρ|>,ο·ηΧ·η ΊΞ|Τ3 p ø q S p o! P qq

p p q CQH PH o P

0ΙΟΙί>ι0ί>>Ρ OP 00 ^ dp tic! Sfi o rfo CO ra

_____3 O P

i—i <4 S O * - di* q q ptiWEncHco,

OP O O pq P4 O

CM HPPHpH

05 pø p pP4>4PtiOO

o S O O PU O pH

-CD--“ ' N

I I CO

q q p · O-HØd H CM ΓΛ 4 ^ ti^pp d 1-1 12 143501

Konklusioner

Svarende til de i tabellerne I, la og Ib angivne data har de der angivne forbindelser den samme fordel, om end i forskellig grad, overfor PRACI0L0L, nemlig en højere virkningsstyrke med hensyn til blokade af cardiale beta-receptorer.

Af de i tabellerne II og Ila angivne forsøgsdata fremgår det, at de nævnte forbindelser i forhold til PROPRANOLOL og OXPRMOLOL har den fordel, at de fortrinsvis blokerer de cardiale frem for de vasculære beta-receptorer, d.v.s. de har, om end i forskellig grad, cardioselek-tive egenskaber.

De i tabellerne III og Illa angivne forbindelser er ifølge de der angivne forsøgsdata såvel PRACTOLOL som PROPRANOLOL og OXPRMOLOL overlegne. Denne overlegenhed kan karakteriseres og specificeres nærmere som følger: 13 143501

Forbiø- . Fordele hos de enkelte præparater i forhold til: delse tabel nr. Practojol Propranolol

Oxprenolol 1 XII højere virknings- større terapeutisk bredde styrke 1) mindre cardiodepressiv større teraupeu- in vitro 3) tisk bredde 2) og in vivo 4) 1 Illa højere virknings- højere virkningsstyrke styrke in vivo, mindre cardio depressiv in vitro 2 Illa højere virknings- cardioselektiv styrke 3 Illa højere virknings- cardioselektiv styrke 4 Illa højere virknings- cardioselektiv styrke 2 III højere virknings- højere virkningsstyrke, styrke mindre cardiodepressiv in vitro 5 Illa højere virknings- cardioselektiv styrke 6 Illa højere virknings- cardioselektiv styrke større terapeutisk bredde " *" I 1 " ' .-.J.·*. ..I"' .1 IP·· ·Ι ι··ι i - *" " — “ “ 11 -I I m k— ··, .1 I I- 1) som middel til blokering af cardiale β-receptorer 2) Relation mellem letaldosis hos kaniner og dosis til blokade af cardiale β-receptorer in vivo 3) i relation til koncentrationen, der behøves til blokade af cardiale β-receptorer in vitro 4) i relation til den dosis, der behøves til blokade af cardiale β-receptorer in vivo.

14 143501

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen /^\ %1 7,2 I Het ή-0-CH2-CH-CH2 (II) 1 2 hvori Het har den ovenfor angivne betydning, Z og Z tilsammen 1 2 betyder epoxy eller Z hydroxy og Z en reaktionsdygtig, for-estret hydroxygruppe, med en amin med formlen CH,

I J

H„N - c - R2 (III) 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omsætter en forbindelse med formlen ^Het^-0-CH2-B (IV) hvori B er en gruppe med formlen -CH(OH)-CH2-NH2 (V) og Het har den ovenfor anførte betydning, med en til betydningen af CH, -1-* 1 2 svarende oxoforbindelse, hvori R og R har de ovennævnte betydninger, under reducerende betingelser, eller c) omsætter en forbindelse med formlen ^Het^— OH (VI) 15 143501 hvori Het-OH er en substitueret 5-hydroxypyrimidin eller en substitueret 3-hydroxypyridin, med en forbindelse med formlen

CH-I J

H_C-N - C - R2 I li, (VII)

HO-CH-CH2 R

1 2 hvori R og R hver for sig har de ovenfor anførte betydninger, eller d) hydrolyserer en forbindelse med formlen -0CHo-CH— CH0 CH- 2 I I 2 I 3 5 (VIII)

O N - C - R

'c' 'l I R1

R

2 hvori R betyder phenyl eller C^-C4~alkyl, og R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller e) omdanner et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder hydrogenolytisk fraspaltelige grupper, såsom halogen og/eller halogensubstituerede phenylgrupper eller alkylthio, ved hjælp af hydrogenolyse til et slutprodukt med formlen I, hvori der i stedet for de fraspaltede grupper er hydrogen, eller f) i et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder en nitrogruppe, reducerer denne til en aminogruppe og omdanner det dannede slutprodukt med formlen I ved acylering til et slutprodukt med formlen I, der indeholder en tilsvarende acylaminogruppe, eller g) omdanner et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder en aminoalkylgruppe med 1-4 carbonatomer, ved acylering til et slutprodukt med formlen I, som i gruppen Het indeholder en acylaroino-alkylgruppe med 1-4 carbonatomer i henholdsvis acyl- og alkylgrupper-ne eller en alkoxycarbonylaminoalkylgruppe med 1-4 carbonatomer i henholdsvis alkoxy- og alkylgrupperne, eller h) omdanner et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder et halogenatom, med en amin til de med alkylamino med 1-4 carbonatomer eller med dialkylamino med 1-4 carbonatomer i hver af alkylgrupperne 16 U3501 substituerede slutprodukter med formlen I eller med en alkohol til de tilsvarende, med alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkenyloxy med 1-4 carbonatomer eller alkoxyalkoxy med 1-4 carbonatomer i hver af alkoxygrupperne substituerede slutprodukter med formlen I eller med en mercaptan til de med alkylthio med 1-4 carbonatomer substituerede slutprodukter med formlen I, eventuelt reducerer dannede mono- eller di-N-oxider af slutprodukter med formlen I til de ikke-N-oxiderede slutprodukter, hvori Het og A har de ovenfor angivne betydninger, om ønsket opdeler som racematblandinger fremkomne slutprodukter med formlen I i de rene racemater og/eller opdeler dannede racemater i de optiske antipoder og om ønsket overfører et slutprodukt med formlen I, hvori Het og A har de ovennævnte betydninger, til et terapeutisk anvendeligt syreadditionssalt.

I forbindelse med fremgangsmåde a) skal der ved en reaktionsdygtig, forestret hydroxyIgruppe især forstås en hydroxylgruppe, der er forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, fremfor alt et hydrogenhalogenid, såsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller en stærk organisk sulfonsyre, såsom benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre. Således står isser for chlor, brom eller iod.

Fremgangsmåde a) gennemføres på sædvanlig måde. Ved anvendelse af en reaktionsdygtig ester som udgangsmateriale arbejdes fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller med et overskud af amin. Egnede basiske kondensationsmidler er f.eks. alkali-metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, alkalimetal-carbonater, såsom kaliumcarbonat, og alkalimetalalkoholater, f.eks. alkalimetallavalkanolater, såsom natriummethylat, kaliumethylat og kalium-tert.-butylat.

Fremgangsmåde b) gennemføres på sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel og/eller med et overskud af amin. Egnede basiske kondensationsmidler er f.eks. alkalimetalalkoholater, især natrium- eller kaliumlavalkanolater, f.eks. natriummethylat, eller også alkalimetalcarbonater, såsom natriumeller kaliumcarbonat.

17 U3501

Fremgangsmåde c) gennemføres på sædvanlig måde. Som basisk kondensationsmiddel anvendes fortrinsvis et alkalimetalhydroxid, såsom kalium- eller natriumhydroxid.

Ved fremgangsmåde d) gennemføres hydrolysen på sædvanlig måde, f.eks. i et basisk eller fortrinsvis i et surt medium, f.eks. med en mineralsyre, såsom svovlsyre eller et hydrogenhalogenid, eller ved hjælp af alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid.

Endvidere kan man omdanne et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder hydrogenolytisk fraspaltelige grupper, såsom halogen og/eller halogensubstituerede phenylgrupper eller alkylthio, ved hjælp af hydrogenolyse til et slutprodukt med formlen I, hvori der i stedet for de fraspaltede grupper er hydrogen. Reaktionen udføres med hydrogen og de sædvanlige hydrogeneringskatalysatorer, såsom Raney-nikkel eller palladium-kul. Hydrogeneringen sker fortrinsvis i en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet.

Endvidere kan man i et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder en nitrogruppe, reducere denne nitrogruppe, hvorved der fås et aminogruppeholdigt slutprodukt med formlen I. Denne reduktion sker på sædvanlig måde, f.eks. med katalytisk aktiveret hydrogen og fortrinsvis i et højtkogende opløsningsmiddel, såsom dimethyl-formamid eller dioxan. Som hydrogeneringskatalysatorer kan de sædvanlige katalysatorer, såsom Raney-nikkel, palladium-kul og platin, anvendes. Derpå overføres et sådant slutprodukt med formlen I, der indeholder en primær aminogruppe, ved acylering til et tilsvarende acylaminogruppeholdigt slutprodukt med formlen I.

Omsætningen sker med et sædvanligt acyleringsmiddel, såsom et reaktionsdygtigt derivat af en carboxylsyre, især af en eventuelt substitueret benzoesyre eller af en lavalkancarboxylsyre, f.eks. eddikesyre, eller af en aryllavalkancarboxylsyre, f.eks. phenyleddike-syre. Egnet til acylering er især anhydridet eller ketonen af en af de nævnte syrer eller det blandede anhydrid deraf med en stærk uorganisk syre, såsom et hydrogenhalogenid, især -chlorid eller -bromid, eller af en organisk syre, eller et aktiveret amid eller en aktiveret ester af en af de nævnte syrer.

18 143501

Aktiverede estere er f.eks. estere med elektrontiltrækkende strukturer, såsom estere af phenol, thiophenol, p-nitrophenol, cyanmethyl-alkohol eller lignende. Aktiverede amider er f.eks. N-acylderiva-ter af pyrazoler, såsom 3,5-dimethylpyrazol, eller imidazoler, såsom imidazol selv. Egnede acyleringsmidler er også aktiverede myresyreestere, såsom halogenmyresyreestere, især chlormyresyre-estere. Alt efter acyleringskomponentens natur kan anvendelse af et kondensationsmiddel være hensigtsmæssig. Således begunstiger disubstituerede carbodiimider syrers reaktion, baser, såsom tertiære aminer, f.eks. trilavalkylaminer, N,N-dilavalkylaniliner eller aromatiske tertiære nitrogenbaser, såsom pyridin eller quinolin, eller uorganiske baser, såsom alkali- eller jordalkali-metalhydroxider, -carbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller natrium-, kaliumeller calcium-(hydrogen)-carbonat eller acylationer syrean-hydriders, syrehalogeniders og aktiverede myresyreesteres reaktion.

Endvidere kan man omdanne et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder en aminoalkylgruppe med 1-4 carbonatomer, ved acylering til et slutprodukt med formlen I, der i gruppen Het indeholder acyl-aminoalkyl eller alkoxycarbonylaminoalkyl med 1-4 carbonatomer i acyl-, alkoxy- og alkylgrupperne. Acyleringen sker på sædvanlig måde med et egnet acyleringsmiddel, f.eks. et tilsvarende syrehalogenid, såsom et syrechlorid, eller et tilsvarende anhydrid eller en tilsvarende halogenmyresyreester, f.eks. en chlormyresyreester.

Endvidere kan man omdanne et slutprodukt med formlen I, hvori Het indeholder et halogenatom, med en amin til med alkylamino med 1-4 carbonatomer eller med dialkylamino med 1-4 carbonatomer i hver alkyl-gruppe substituerede slutprodukter med formlen I, eller med en alkohol til de tilsvarende med alkoxy med 1-4 carbonatomer, alken-yloxy med 1-4 carbonatomer eller alkoxyalkoxy med 1-4 carbonatomer i hver alkoxygruppe substituerede slutprodukter med formlen I, eller med en mercaptan til med alkylthio med 1-4 carbonatomer substituerede slutprodukter med formlen 1. Hensigtsmæssigt anvender man derved et basisk kondensationsmiddel, såsom nitrogenbaser, alkali-metalhydroxider, alkalimetalcarbonater og alkalimetalalkoholater, såsom pyridin, triethylamin, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, na-triummethylat, kaliummethylat, natriumethylat eller kaliumethylat.

19 143501

Endvidere kan man reducere som mono- eller di-N-oxider opnåede slutprodukter med formlen I på sædvanlig måde til de tilsvarende ikke oxiderede forbindelser. Reduktionen kan f.eks. ske med svovlsyrling ved stuetemperatur eller let forhøjet temperatur, med phosphoroxy-chlorid eller fremfor alt ved katalytisk hydrogenering. Som hydrogeneringskatalysatorer egner sig f.eks. ædelmetalkatalysatorer, såsom platin eller palladium-kul, endvidere også Raney-nikkel.

De nævnte reaktioner kan eventuelt gennemføres samtidigt eller efter hinanden og i vilkårlig rækkefølge.

Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man slutprodukterne på fri form eller i form af deres syreadditionssalte. Således kan der f.eks. fås basiske, neutrale eller blandede salte, eventuelt også hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater deraf. Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser kan på i og for sig kendt måde overføres til de frie forbindelser, f.eks. med basiske midler, såsom alkalier eller ionbyttere. På den anden side kan de opnåede frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især sådanne syrer, der er egnet til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som sådanne syrer skal f.eks. nævnes: Hydrogen-halogenider, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlor-syre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, fumar-eller pyrodruesyre; phenyl-, eddike-, benzoe-, anthranil-, p-hydroxy-benzoe-, salicylsyre, embonsyre, methansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethansulfon-, ethylensulfonsyre; halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre eller cyclo-hexylaminsulfonsyre.

Disse eller andre salte af de omhandlede forbindelser, såsom picra-terne eller perchloraterne, kan også tjene til rensning af de opnåede frie baser ved, at man overfører de frie baser til salte, skiller disse fra og af saltene atter frigør baserne. På grund af den snævre sammenhæng mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af deres salte, skal der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.

143501 20

De omhandlede forbindelser kan alt efter valget af udgangsstoffer og arbejdsmåder foreligge som optiske antipoder eller racemater eller, såfremt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer, også som isomerblandinger (racematblandinger).

Opnåede isomerblandinger (racematblandinger) kan på basis af bestanddelenes fysisk-kemiske forskelle på kendt måde skilles i de to stereo-isomere(diasteroisomere) rene racemater,f.eks. ved kromatografi og/el-ler fraktioneret krystallisation.

Opnåede racemater kan efter kendte metoder, f.eks. ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning med en optisk aktiv syre, der danner salte med den racemiske forbindelse, og adskillelse af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på basis af deres forskellige opløseligheder, spaltes i de diastereomere, af hvilke antipoderne kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Særligt anvendelige optisk aktive syrer er f.eks.

D- og I-formeme af vinsyre, di-o-toluylvinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller quinasyre. Med fordel isolerer man den mest virksomme af de to antipoder.

Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af reaktionerne ifølge opfindelsen sådanne udgangsstoffer, der fører til de tidligere særligt nævnte grupper af slutprodukter og især til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter.

Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fås efter i og for sig kendte metoder.

Udgangsstofferne kan også foreligge som optiske antipoder.

De omhandlede forbindelser kan finde anvendelse som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, der indeholder dem eller deres salte i blanding med et f.eks. til enteral eller parenteral anvendelse egnet, farmaceutisk, organisk eller uorganisk, fast eller flydende bæremateriale. Til dannelse deraf kommer sådanne stoffer på tale, som ikke reagerer med de omhandlede forbindelser, såsom vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, benzylalko-holer, gummi, polyalkylenglycoler, vaseline, cholesterol eller andre 21 U3501 kendte lægemiddelbærere. De farmaceutiske præparater kan f.eks. foreligge som tabletter, dragées, kapsler, suppositorier, salver, cremer eller i flydende form som opløsninger (f.eks. som eliksir eller sirup), suspensioner eller emulsioner. Eventuelt er de steriliseret og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, be-fugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Præparaterne, der også kan finde anvendelse i veterinærmedicinen, fås efter de sædvanlige metoder.

Den daglige dosis andrager 40-150 mg i tilfælde af et varmblodet dyr eller et menneske med en legemsvægt på ca. 75 kg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremstillingen af udgangsmaterialer illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1.

39,7 g 5-brom-3-morpholinyl-2-(3'-brom-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin opvarmes med 41 g isopropylamin i 500 ml methanol i 15 timer til tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vandstrålevakuum. Remanensen fordeles mellem 2 N saltsyre og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med ether. De forenede etherekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således den rå base og deraf med etherisk saltsyre i methanol 5-brom-3-morpholinyl-2-(3f-iso-propylamino-2f-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, smp. 202-203 °C.

Det som udgangsstof anvendte 5-brom-3-morpholinyl-2-(3f-brom-2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin kan fremstilles som følger: la) 149 g 2,3-dichlorpyrazin omrøres med 300 g morpholin og 400 ml vand i 16 timer ved 40°C. Derpå udrystes reaktionsblandingen med ether. Etherekstrakterne vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres i vandstrålevakuum. Man får således 2-chlor-3-morpholinyl-pyrazin, kp.

162-165°C/15 mm Hg.

143501 22 lb) 120 g 2-chlor-3-morpholinyl-pyrazin og 70 g allylalkohol opløses i 640 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Til denne opløsning sættes ved 0°C i løbet af 30 minutter 23,S g natriumhydrid. Derpå omrører man i endnu 1 time ved 0°C, omrører så, indtil reaktionen er klinget af, i en time ved 30°C og i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på 2 liter isvand. Efter at det tilstedeværende overskud af natriumhydrid er sønderdelt, udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres i højvakuum. Man får således 2-allyloxy-3-morpholinyl-pyrazin, kp. 105-106°C/0,03 mm Hg.

lc) 32 g 2-allyloxy-3-morpholinyl-pyrazin opløses i 350 ml dimethyl-sulfoxid og 2,7 ml vand. Til denne opløsning sættes under omrøring i løbet af 30 minutter 52 g N-bromsuccinimid. Derved stiger reaktionstemperaturen til 35°C. Man omrører i yderligere 30 minutter, fortynder så med ca. 500 ml vand og udryster reaktionsblandingen med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således 5-brom-3-morpholinyl-2- (3T-brom-2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin.

Eksempel 2.

71 g 5-brom-3-dimethylamino-2-(3’-brom-2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin koges med 71 g isopropylamin i 1 liter methanol i 15 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vandstrålevakuum. Remanensen fordeles mellem 2 N saltsyre og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med ether. De forenede etherekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således den rå base og deraf med fumarsyre i methanol-ether 5-brom-3-dimethylamino-2-(3’-isopropyl-amino-2’-hydroxy)-pyrazin-hydrogenfumarat, smp. 146-147°C.

Det som udgangsstof anvendte 5-brom-3-dimethylamino-2-(3,-brom~2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin kan fremstilles som følger: 2a) Til 350 ml af en 40$fs vandig opløsning af dimethylamin dryppes 74 g 2,3-dichlor-pyrazin under omrøring i løbet af 15 minutter. Derved holdes reaktionstemperaturen ved køling på 30°C. Efter at den 23 143501 eksoterme reaktion er klinget af,omrøres i endnu 15 timer ved stuetemperatur. Derpå udrystes reaktionsblandingen med ether. Ethereks-trakterne vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres i vandstråle-vakuum. Man får således 2-chlor-3-dimethylamino-pyrazin, kp. 100-102°C/l0 mm Hg.

2b) 47 g 2-chlor-3-dimethylamino-pyrazin og 35 g allylalkohol opløses i 300 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Til denne opløsning sættes ved 0°C i løbet af 30 minutter 14,4 g natriumhydrid. Derpå omrører man i endnu en time ved 0°C og i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på 2 liter isvand. Efter sønderdeling af overskud af natriumhydrid udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes neutrale med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres ved reduceret tryk. Man får således 2-allyloxy-3-dimethylamino-pyrazin, kp. 110-115°C/l0 mm Hg.

2c) 45 g 2-allyloxy-3-dimethylamino-pyrazin opløses i 600 ml dime-thylsulfoxid og 9 ml vand. Til denne opløsning sættes under omrøring i løbet af 30 minutter 39 g N-bromsuccinimid. Ved ydre køling holdes temperaturen derved på 35°C. Derpå omrører man i endnu en time ved stuetemperatur, fortynder så med 2 liter isvand og udryster med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således 5-brom-3-dimethyl-amino-2-(3’-brom-2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin.

Eksempel 3.

7,5 g 5-brom-3-morpholinyl-2-(3 *-isopropylamino-2*-hydroxy-propoxy)-pyrazin opløses i 30 ml methanol og hydreres i nærværelse af 0,4 g palladium-kul (5$Ts) ved 20-30°C under normaltryk. Efter 10 minutter er reaktionen endt under optagelse af den beregnede mængde hydrogen. Derpå filtreres katalysatoren fra og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således 3-morpholinyl-2-(3»-isopropylamino-2f-hydroxy-propoxy)-pyrazin, smp. 74-76°C.

24 143501

Det deraf fremstillede hydrochlorid krystalliserer af methanol-acetone, smp. 136-137°c.

Eksempel 4.

Pa analog måde som beskrevet i eksempel 3 får man ud fra 6,7 g 5-brom-3-dimethylamino-2-(3,-isopropylamino~2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin 3-dimethylamino-2-(3 T-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, smp. 130-131°C.

Eksempel 5.

53 g 2-(3’-brom-2r-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyrazin koges med 59 g isopropylåmin i 500 ml methanol i 15 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vandstrålevakuum. Remanensen fordeles mellem 2 N saltsyre og ether. Den saltsure fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen krystalliserer af ether. Man får således 3~chlor-2-(3T-isopropylamino-2r-hydroxy-propoxy)-pyrazin, smp. 99-100°C.

Det deraf fremstillede hydrochlorid krystalliserer af methanol-ether, smp. lS3°C.

Det som udgangsstof anvendte 2-(3f-brom-2f-hydroxy—propoxy)—3-chlor-pyrazin kan fremstilles som følger: 5a) 59,6 g 2,3-diehlorpyrazin og 92,S g allylalkohol opløses i 400 ml dimethylsulfoxid. Til denne opløsning sættes under omrøring ved 0-5°C 9,6 g natriumhydrid i løbet af 30 minutter. Derpå omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på 2 liter isvand og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres i højvakuum. Man får således 2-allyloxy-3-chlor-pyrazin, kp. 42-44°C/0,03 mm Hg.

5b) 34 g 2-allyloxy-3-chlor-pyrazin og 7,2 ml vand opløses i 500 ml dimethylsulfoxid. Under omrøring tilsættes i løbet af 30 minutter 25 U3501 71 g N-bromsuccinimid, hvorved reaktionstemperaturen ved køling holdes på 30°C. Derpå omrøres i endnu 30 minutter ved stuetemperatur»og derpå fortyndes med 1 liter vand. Derpå udrystes reaktionsblandingen med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således det rå 2-(3 T-brom-2T-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyrazin.

Eksempel 6.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 får man ud fra 39,7 g 5-brom-3-morpholinyl-2-(3’-brom^’-hydroxy-propoxy)-pyrazin og 51 g tert.butylamin 5-brom-3-morpholinyl-2-(3 ’-tert.butylamino-2’-hydroxy-propoxy )-pyrazin, smp. 104-105°C.

Eksempel 7.

På analog måde som i eksempel 3 får man ud fra 3,9 g 5-brom-3-mor-pholinyl-2-(3T-tert.butylamino-2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin 3-morpho-linyl-2-(3T-tert.butylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydroc hlorid, smp. 175-176°C.

Eksempel É.

7,5 g 3-chlor-2-(3f-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyrazin og 3,2 g natriummethylat koges i 150 ml methanol i 10 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen i vandstrålevakuum. Remanensen fordeles mellem 2 N saltsyre og ether. Den sure, vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Man får således den rå base og deraf med etherisk saltsyre i methanol 3-methoxy-2-(3’-iso-propylamino-2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin-hydrochlorid, smp. 152-153°C.

Eksempel 9.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 får man ud fra 37 g 5-brom- 3-isopropylamino-2-(3'-brom-2T-hydroxy-l-propoxy)-pyrazin 5-brom-3-isopropylamino-2-(3 ’-isopropylamino-2’-hydroxy-l-propoxy)-pyrazin, smp. 103-109°C, krystalliseret af ether.

26 143501 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 kan det som udgangsstof anvendte 5-brom-3-isopropylamino-2-(3T-brom-2T-hydroxy-propoxy)-pyrazin fremstilles som følger: 9a) Ud fra 149 g (1,0 mol) 2,3-dichlor -pyrazin og 1,4 liter af en vandig, 40$Ts opløsning af isopropylamin får man 2-chlor-3-isopropyl-amino-pyrazin, kp. 120-121°C/12 mm Hg.

9b) Ud fra £6 g 2-chlor-3-isopropylamino-pyrazin får man 2-allyloxy- 3-isopropylamino-pyrazin, kp. 121-123°c/l2 mm Hg.

9c) Ud fra 39 g 2-allyloxy-3-isopropylamino-pyrazin får man 5-brom- 3-isopropylamino-2-(3 f-brom-2r-hydroxy-propoxy)-pyrazin.

Eksempel 10.

10,7 g 2-chlor-3-morpholinyl-5-methyl~pyrazin og 16,6 g 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin opløses i 130 ml hexamethyl-phosphorsyretriamid. Til denne opløsning sættes under omrøring ved 0-5°C 3,6 g af en 50$fs suspension af natriumhydrid i paraffinolie i løbet af 30 minutter. Derpå omrører man i en time ved 0-5°C og i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på 500 ml isvand og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen optages i 200 ml 1 N svovlsyre, og der omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå ud-rystes reaktionsblandingen med ether. Den sure, vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes derpå med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen krystalliserer af ether-pentan. Man får således 2-(3f-isopropylamino-2f-hydroxy-prop-oxy)-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin, smp. 77-7^°C.

Det deraf med fumarsyre tilberedte hydrogenfumarat krystalliserer af methanol-ether, smp. l83-lS4°C.

Det som udgangsstof anvendte 2-chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin kan fremstilles som følger: 16,3 g 2,3-dichlor-5-methyl-pyrazin og 100 ml morpholin opvarmes i 6 timer til 100°C. Derpå fortyndes reaktionsblandingen med 200 ml 27 143501 ether og udrystes med vand. Den etheriske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilles i vand-strålevakuum. Man får således 2-chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin, kp. l66-l67°C/l5 mm Hg.

Eksempel 11.

På analog måde som beskrevet i eksempel 10. får man ud fra 8,5 g 2-chlor-3-allyloxy-pyrazin 2-(3'-isopropylamino-21-hydroxy-propoxy)-3-allyloxy-pyrazin.

Det deraf med fumarsyre fremstillede fumarat krystalliserer af me-thanol-acetone, smp. 149-150°C.

Eksempel 12 .

Til en opløsning af 15,0 g 3-chlor-2-(2’,3’-epoxy-propoxyj-pyridin i 100 ml isopropanol sættes 20 g isopropylamin,og derpå opvarmes i 3 timer til kogning under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum; remanensen opløses i 300 ml ethylacetat, og opløsningen ekstraheres med 100 ml 2 N saltsyre. Saltsyreudtrækket gøres alkalisk med 30 ml koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres tre gange, hver gang med 100 ml ethylacetat. Hver organisk fase vaskes med 10 ml natriumchloridopløsning, faserne forenes og tørres over magnesiumsulfat. Man får således 2-(3f-isopropylamino-2f-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin, der omkrystalliseres af ether-pe-troleumsether og smelter ved 71-73°C. Hydrochloridet smelter ved l67-l69°C (af methanol-acetone).

Det som udgangsmateriale anvendte 3-chlor-2-(2t,3’-epoxy-propoxy)-pyridin kan fremstilles på følgende måde: 12a) Til en suspension af 16,5 g natriumhydrid i 600 ml 1,2-dime-thoxyethan dryppes 108 g 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-dioxolan således, at reaktionen forbliver under kontrol. Herpå omrøres i en time ved en badtemperatur på 50-60°C. Til den dannede geléagtige suspension sættes under tilbagesvaling portionsvis 100 g 2,3-dichlorpyri-din. Reaktionsblandingen, der igen er blevet tyndtflydende, omrøres efter endt tilsætning i endnu 3 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 2 liter 28 143601 ether og 200 ml vand. Etherfasen tørres over magnesiumsulfat. Det efter afdampning af etheren tilbageblevne produkt destilleres i højvakuum. 3-Chlor-2-[2T^’-dimethyl-l·»,3 T-dioxolanyl-(4T)]-methoxy-pyridin koger ved 95-100°C/0,01 mm Hg.

12b) Til en opløsning af 157 g 3-chlor-2-[2t,2’-dimethyl-lT,3f-dioxolanyl-(4’)]-methoxy-pyridin i 100 ml ethanol sættes 320 ml 2 N saltsyre, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Efter afdampning af ethanolet opløses produktet i et minimum af vand (ca. 100 ml), vaskes med 100 ml ether, og den vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Den udskilte olie ekstraheres tre gange, hver gang med 200 ml ethylacetat. Hver ekstrakt vaskes med 20 ml natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Det opnåede 3-chlor-2-(2f,3’-dihydroxy-propoxyj-pyridin koger ved 142-145°C/0,015 mm Hg.

12.c) Til en opløsning af 40,6 g 3-chlor-2-(2',3’-dihydroxy-propoxy)-pyridin i 100 ml pyridin dryppes under omrøring og køling ved 0-5°C

25,2 g methansulfonsyrechlorid i løbet af en time. Herpå efteromrøres reaktionsblandingen i endnu 5 timer ved stuetemperatur og hældes derpå på 200 ml isvand. Den udskilte olie isoleres som i eksempel lb).

Man får således det rå 3-chlor-2-(3,-methansulfonyloxy-2,-hydroxy-propoxy)-pyridin, der videreforarbejdes råt.

12d) 67 g råt 3-chlor-2-(3T-methansulfonyloxy-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin, 400 ml methylenchlorid, 240 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og 5 g tetrabutylammoniumchlorid omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Methylenchloridfasen skilles fra, vaskes to gange, hver gang med 40 ml vand, tørres og inddampes. Af inddampningsresten isolerer man ved destillation ved 115-130°C/0,03 mm Hg 3-chlor-2-(2T,3’-epoxy-propoxy)-pyridin som en lysegul olie.

Eksempel 13 .

22 g råt 2-methoxy-3-(3’-methansulfonyloxy-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin, 50 ml isopropylamin og 150 ml isopropanol opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning analogt med eksempel 12 får man 3-(3T-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-2-methoxy-pyridin, der efter omkrystallisation af ether-pentan smelter ved 50-65 C.

Efter omsætning med de halve ækvivalente mængder fumarsyre får man 29 143501 det neutrale fumarat med smp. 146-147°C (omkrystalliseret af acetone ).

Det som udgangsmateriale anvendte 2-methoxy-3-(3T-methansulfonyloxy-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin fås på følgende måde: 13a) 26 g 3-[lT,3f-dioxolan-2T-on-yl-(4*)]-methoxy-2-nitro-pyridin opvarmes med en opløsning af 7,5 g natrium i 500 ml absolut methanol i 15 timer under tilbagesvaling. Opløsningen afkøles, neutraliseres med 2 N saltsyre og inddampes i vakuum. Remanensen udkoges med 500 ml chloroformj opløsningen filtreres og inddampes. Inddampningsresten indeholder det rå 3-(2f,3f-dihydroxy-propoxy)-2-methoxy-pyridin som en gullig olie.

13b) Til 14,δ g 3-(2T,3f-dihydroxy-propoxy)-2-methoxy-pyridin opløst i 100 ml vandfrit pyridin sættes ved -10 til -15°C dråbevis under omrøring 9,0 g methansulfonsyrechlorid. Reaktionsblandingen efterom-røres herpå i endnu 3 timer ved -10°C. Pyridinet afdampes derpå mest muligt fuldstændigt i rotationsfordamper ved 10 mm Hg, og det således opnåede, rå 2-methoxy-3-(3’-methansulfonyloxy-2r-hydroxy-propoxy)-pyridin omsættes uden yderligere rensning med isopropylamin.

Eksempel 14,.

Til en opløsning af 6,5 g 2-[3r-isopropyl-2T-phenyloxazolidinyl-(5*)]-methoxy-6-methoxy-pyridin i 40 ml ethylenglycoldimethylether og 10 ml ethanol sættes 20 ml 2 N saltsyre, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Herpå inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen fordeles mellem 30 ml vand og 50 ml ether. Den vandige fase gøres stærkt alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstra-heres tre gange, hver gang med 100 ml ethylacetat. Efter tørring og inddampning får man 2-(3,-isopropylamino-2t-hydroxy-propoxy)-6-me-thoxy-pyridin, hvis neutrale fumarat smelter ved 140-141°C (omkrystalliseret af methanol-acetone).

Eksempel 15 .

7,4 g 2-[3t-isopropyl-2t-phenyl-oxazolidinyl-(5t)]-methoxy-4-phenyl-pyridin hydrolyseres analogt med eksempel 14 og giver 2-(3’-iso- 30 143501 propylamino-2T-hydroxy-propoxy)-4-phenyl-pyridin, hvis neutrale fu-marat smelter ved 171-173°C (omkrystallisation af methanol-acetone).

Eksempel IS.

33 g råt 3-(2T,3f-epoxy-propoxy)-6-methylpyridin, 350 ml isopropanol og 75 ml isopropylamin opvarmes i 12 til 14 timer til kogning under tilbagesvaling. Oparbejdningen sker analogt med eksempel 12. Det således opnåede 3-(3f-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin koger i kuglerør ved 135-150°C/0,2 mm Hg. Dets neutrale fumarat smelter ved 171-173°C (omkrystalliseret af methanol-acetone).

Det som udgangsmateriale nødvendige 3-(2r,3r-epoxy-propoxy)-6-methyl-pyridin fremstilles på følgende måde: 16a) 22 g 6-methyl-3-pyridinol, 50 g kaliumcarbonat og åO ml epichlor-hydrin opvarmes i 500 ml acetone under omrøring til kogning under tilbagesvaling i lå til 20 timer. De uopløste bestanddele suges fra, og filtratet inddampes ved en badtemperatur på 30-40°C i vakuum. Det således opnåede 3-(2f,3T-epoxy-propoxy)-6-methyl-pyridin viderefor-arbejdes uden yderligere rensning.

Eksempel 17.

Fremstillingen af udgangsmaterialer med formlen VIII sker på følgende måde: a) Til en suspension af 0,5 g natriumhydrid i 40 ml ethylenglycol-dimethylether sættes 4,9 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxa-zolidin. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 40-50°C, derpå tilsættes 2,9 g 2-chlor-6-methoxypyridin og opvarmes i 14 timer under tilbagesvaling. Den således opnåede opløsning af 2-[3t-isopropyl-2f-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-6-methoxy-pyridin kan hydrolyseres som angivet i'eksempel 14, uden at produktet isoleres. På analog måde som beskrevet ovenfor kan man også fremstille følgende forbindelser: 31 U3501 b) 2-[3’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-4-phenyl-pyridin ud fra 2-brom-4-phenyl-pyridin.

c) 2-[3’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5T)]-methoxy-5-nitro-pyridin ud fra 2-chlor-5-nitro-pyridin.

d) 2-[3’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-3-methyl-pyridin ud fra 2-chlor-3-methyl-pyrldin.

e) 2-[3’-Isopropyl-2T-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-5-methyl-aminocarbonyl-pyridln ud fra 6-chlor-N-methylnicotinsyreamid.

Udgangsmaterialet i eksempel I7e) kan fremstilles som følger:

Til en suspension af 126 g phosphorpentachlorid i 300 ml toluen sættes i løbet af en time 42 g 6-hydroxynicotinsyre. Reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer til kogning og inddampes herpå ved reduceret tryk. Den rå, krystallinske inddampningsrest opløses i 200 ml chloroform og dryppes under køling med is i 300 ml af en l6$’s opløsning af methylamin i absolut ethanol. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i endnu 3 timer, filtreres herpå og inddampes ved reduceret tryk. Inddampningsresten opløses i ethylacetat, vaskes med 2 N natriumcarbonatopløsning og omkrystalliseres af ethanol-ether. Det således isolerede 6-chlor-N-methylnicotinsyreamid smelter ved 149-151°C.

Eksempel 18.

40 g råt 2-[3’-isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-3-methylpyridin opløst i 150 ml ethanol hydrolyseres med 30 ml 6 N saltsyre i 3 timer ved 20°C og oparbejdes analogt med eksempel 14.

Man får således 2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin, der destilierer i kuglerør ved 130-140°C/0,03 mm Hg»og hvis fumarat smelter ved 153~155°C (omkrystalliseret af methanol-acetone).

Eksempel 19.

22 g 2-[3’-isopropyl-2f-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-5-methyl-aminocarbonyl-pyridin opløses i 200 ml ethanol og hydrolyseres med 32 143501 30 ml 6 N saltsyre i 3 til 4 timer ved 20°C, og der oparbejdes analogt med eksempel 14. Man får således 2-(3,-isopropylamino-2'-hydr-oxy-propoxy)-5-methylaminocarbonyl-pyridin med smp. 118-120°C.

Eksempel 20.

På analog måde som beskrevet i eksemplerne 12 til 19 kan man også fremstille følgende forbindelse: 3-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-2-(n-butylaminocarbonyl)-pyridin, smp. 65-67°C.

Eksempel 21.

40 g r åt 2- {[ 31 -'tert.buty 1-21 -phenyl-oxazolidinyl-(51)] -methoxy} -3-ethoxy-6-me thyl-pyridin omrøres i 150 ml 2 li svovlsyre i 2 timer ved 20-30°0. Opløsningen ekstraheres med 50 ml ether, den vandige fase skilles fra og gøres alkalisk med koncentreret na triumhydroxioplø suing. Ekstraktion af den alkaliske fase med methylenchlorid og afdampning af opløsningsmidlet giver 25 g af en gul olie, der destillerer i kuglerør ved 110-115°C/0,02 mm Hg. Det således opnåede 3-ethoxy-2-(3'-tert.butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-6-metbyl-pyridin giver med den halve ækvivalente mængde fumarsyre et neutralt fumarat med smp. 169-170°C (af methanol-acetone).

Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 17,1 g 3- ethoxy-2-chlor-6-methylpyridin og 25,8 g 5-hydroxymethyl-3-tert.butyl-2-phenyloxazolidin i 300 ml hexamethyl-phosphorsyreanhydrid sættes i løbet af 1γ time ved 0-5°C portionsvis 4,8 g natriumhydrid-dispersion (55%)· Reaktionsblandingen omrøres herpå i 2 timer ved 20-30°C og i 16 timer ved 70°C, hældes derpå på isvand, og 2-{ [31-tert.butyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(51)]-methoxy}-3-ethoxy-6-methylpyridin ekstraheres med ca. 500 ml ether. Det efter afdampning af etheren tilbageblevne råprodukt videreanvendes som sådant.

33 U3501

Eksempel 22.

Til en opløsning af 34 g 2-[3f-isopropyl-2T-phenyl-oxazolidinyl-(5r)]-methoxy-4-methyl-pyridin i 200 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i ca. 200 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der destilleres i kuglerør ved 120-130°C/0,1 mm Hg. Til det således opnåede 2-(3,-isopropylamino-2T-hydroxy-propoxy)-4-methyl-pyridin sættes det halve af den ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol, opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes acetone. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 136-139°C.

Eksempel 23 .

Til en opløsning af 40 g 2-[3T-isopropyl-2T-phenyl-oxazolidinyl-(5rlimet hoxy-5 -met hyl-pyridin i 200 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i ca. 200 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der destilleres i kuglerør ved 120-130°C/0,1 mm Hg. Det således opnåede 2-(3’-isopropyl-amino-2,-hydroxy-propoxy)-5-methyl-pyridin krystalliserer; smp. 62-67°C. Man tilsætter det halve af den ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes acetone. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 149-151°C.

Eksempel ?å.

Til en opløsning af 35 g 2-[3’-isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5f)]-methoxy-6-methyl-pyridin i 200 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i en time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum,og remanensen opløses i ca. 200 ml 34 143501 vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der destilleres i kuglerør ved 130°C/0,04 mm Hg. Til det således opnåede 2-(3’-iso-propylamino-2T-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin sættes den halve ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes acetone. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 164-165°C.

Eksempel 25 .

Til en opløsning af 40 g 2-[3τ-isopropyl-2f-phenyl-oxazolidinyl-( 5 ’ ) l-methoxy-3-ethoxy-pyridin i 200 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i ca. 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum,og remanensen opløses i ca. 200 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der destilleres i kuglerør ved l30-l40°C/0,03 mm Hg. Til det således opnåede 2-(3»-iso-propylamino-2T-hydroxy-propoxy)-3-ethoxy-pyridin sættes den halve ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes methyl-ethyl-keton. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 142-144°C.

Eksempel 26.

En opløsning af 30 g 2-[3T-isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5r)]-methoxy-3-chlor-5-(methylaminocarbonyl)-pyridin i 260 ml 2 N svovlsyre omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der krystalliserer af ether. Det således opnåede 2-(3 f-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy}-3-chlor-5-(methylaminocarbo-nyl)-pyridin smelter ved 130-132°C. Man tilsætter den halve ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes acetone. Herved krystalliserer det neutrale 35 14350 1 fumarat med smp. 133~136°C.

Eksempel 27 t

En opløsning af 32 g 2-[3,-isopropyl-2T-phenyl-oxazolidinyl-(5f)]-methoxy-3-chlor-5-n-hexylaminoearbonyl-pyridin i 260 ml 2 N svovlsyre omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethyl-acetat. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der krystalliserer af ether. Det således opnåede 2—(3* — isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-3-chlor-5-n-hexylaminocarbonyl-pyridin smelter ved 131-132°C. Til det sætter man den halve ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum, og der tilsættes acetone. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 170-172°C.

Eksempel 23.

23,7 g 2-(3T-isopropylamino-2t-hydroxy-propoxy)-5-nitro-pyridin opløses i 300 ml methanol og hydreres under tilsætning af 3 g Raney-nikkel ved stuetemperatur og atmosfæretryk indtil optagelse af den teoretiske mængde hydrogen. Katalysatoren frafiltreres under nitrogen, og filtratet inddampes. Det således opnåede rå 5-amino-2~(3f-isopro-pylamino-2T-hydroxy-propoxy)-pyridin opløses i 150 ml dichlormethan, og der tilsættes dråbevis under omrøring 14,3 nil eddikesyreanhydrid. Derved opvarmes opløsningen til tilbagesvaling. Efter tildrypningen af anhydridet omrøres reaktionsblandingen i endnu 20-30 minutter.

Efter udrystning af opløsningen med 90 ml 2 N natriumcarbonatopløsning ekstraheres den organiske fase med i alt 200 ml 2 N saltsyre; den sure, vandige ekstrakt behandles med aktivt kul (ca. 10 g) og inddampes i vakuum. Den opnåede mørke olie opløses i så lidt vand som muligt, og opløsningen gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion med dichlormethan isolerer man den rå base. Af butanon krystalliserer 5-acetamido-2-(3T-isopropylamino-2T-hydroxy-propoxy)-pyridin med smp. 13#-1410C. Det danner et hydrochlo-rid med smp. 204-206°C (af methanol-acetone).

36 143501

Eksempel 29.

En opløsning af 25 g råt 2-[3,-isopropyl-2,-phenyl-oxazolidinyl-(5M]-methoxy-5-(2f-aminoethyl)-pyridin i 150 ml 4 N svovlsyre omsættes og oparbejdes analogt med eksempel 26. Man får således råt 5-(2T-aminoethyl]-2-(3T-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin af tilstrækkelig renhed til videre omsætninger. Rent produkt får man ved kuglerørsdestillation ved 140-150°c/0,005 mm Hg.

Eksempel 30.

Til 12,4 g 5-(2*-aminoethyl)-2-(3T-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin, opløst i en blanding af 45 ml isopropanol og 45 ml vand, sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur på 20-35°C 5,4 ml chlormyresyremethylester, hvorved der om nødvendigt køles med isvand. Reaktionsblandingen omrøres i endnu en time ved stuetemperatur, inddampes i vakuum, og inddampningsresten opløses i ca. 30 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 20 ml ethylacetat, og den sure, vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning.

Den udfældede olie ekstraheres med dichlormethan. Efter tørring af opløsningen over magnesiumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet får man 2-(3T-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-5-(2T-methoxycarbo-nyl-aminoethyl)-pyridin, der efter omkrystallisation af lidt butanon smelter ved 97-99°C.

Eksempel 31.

Ved anvendelse af β,9 ml chlormyresyre-n-butylester i stedet for 5,4 ml chlormyresyre-methylester får man analogt med eksempel 30 5-(2r-n-butoxycarbonylaminoethyl)-2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin, der efter krystallisation af butanon smelter ved 93-95°C og danner et neutralt fumarat med smp. 145-147°C.

Eksempel 32.

Analogt med eksempel 30 får man under anvendelse af 14,1 g 5—(2T — aminoethyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin i stedet for 5-(2’-aminoethyl)-2-(3’-isopropylamino-2’-hydroxy-prop- 143501 37 oxy)-pyridin 3-chlor-2-(3’-isopropylamino-2f-hydroxy-propoxy)-5-(2T-methoxycarbonylaminoethyl)-pyridin med smp. 99-101°C (af ether). Det danner et neutralt fumarat med smp. 179-l80°C (af ethanol). Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: a) Råt 5,6-dichlornicotinsyrechlorid, der fås ud fra 279 g 2-hy-droxy-5-pyridinearboxylsyre, reduceres med 185 g natriumborhydrid i 3<2 liter vand analogt med F.E, Ziegler og J.G. Sweeny, J.Org.Chem.

34. 3545 (1969))til 2,3-dichlor-5-hydroxymethylpyridin, smp. 72-75°C.

b) 2,3-Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin omsættes på kendt måde med thionylchlorid til 5-chlormethyl-2,3-dichlor-pyridin, og dette bringes uden yderligere rensning til reaktion med natriumcyanid (f.eks. analogt med L.A. Carlson et al., Acta Pharm. Suecica 411 (1972)). Det således opnåede 5,6-dichlor-pyridin-3-acetonitril smelter efter omkrystallisation af ether ved 72-75°C.

c) 85,5 g (5,6-dichlor-3-pyridin)-acetonitril reduceres i 200 ml methanol som beskrevet under a) med 18,5 cr natriumborhydrid i 65' ml koncentreret natriumhydroxidopløsning og 20 g Raney-nikkel. Af det således opnåede råprodukt fås 5-(2,-aminoethyl)-2,3-dichlor-pyridin ved kuglerørsdestillation ved en badtemperatur på 95-H5°C og 0,08 mm Hg.

d) Til 44 g 5-(2’-aminoethyl)-2,3-dichlor-pyridin og 55 g 5-hydroxy-methyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxazolidin, opløst i 500 ml 1,2-dimethoxy-ethan,sættes under køling med is ved 0-10°C portionsvis 12 g natrium-hydrid-dispersion (55$). Derpå omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur og i 16 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen giver det rå 5-(2t-aminoethyl)-3-chlor-2-[3,-isopropyl-2,-phenyl-oxazolidinyl-(5f)]-methoxy-pyridin, der uden yderligere rensning hydrolyseres til 5-(2'-aminoethyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino- 21-hydroxy-propoxy)-pyridin (kp. 165-185°C/0,06 mm Hg).

Eksempel 33.

6 g 5-aminomethyl-2-(2’-hydroxy-3 f-isopropylamino-propoxy)-pyridin, opløst i 25 ml isopropanol og 25 ml vand,omsættes analogt med eksem- 38 143501 pel 30 med 2,3 ml chlormyresyremethylester og oparbejdes og giver 2-(2’-hydroxy-3T-isopropylamino-propoxy)-5-methoxy-carbonylaminome-thyl-pyridin med smp. 96-97°C (af ether). Dets neutrale fumarat smelter ved 13S-140°C.

Fremstillingen af det i eksempel 33 anvendte udgangsmateriale sker på følgende måde: 12,5 g 2-(3’-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-5-cyano-pyridin opløses i 100 ml methanol. Til Opløsningen sættes 5-7 g ammoniak, og der hydreres under tilsætning af 3 g Raney-nikkel ved 70-80°C og 40 bar begyndelsestryk af hydrogenet, indtil hydrogenoptagelsen ophører. Katalysatoren filtreres fra, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres i kuglerør ved 140°C/0,01 mm Hg. Man får således 5-amino-methyl-2-(3 ’-isopropylamino-2’-hydroxy-propoxy)-pyridin som en let gullig olie.

Eksempel 34 .

Analogt med eksempel 33 får man ved anvendelse af 3,7 ml chlormyre-syre-n-butylester i stedet for methylesteren 2-(2’-hydroxy-3’-isopropylamino-propoxy )-5-(n-butoxycarbonylaminomethyl)-pyridin med smp. 85-87°G (sintrer fra 79°G), efter omkrystallisation af diehlormethanet her .

Eksempel 35 .

Til en opløsning af 24 g 2-[3’-tert.butyl-2'-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-3-ethoxy-pyridin i 100 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i 2 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i ca. 100 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en mørk olie, der destilleres i kuglerør ved 130°C/0,03 mm Hg. Til det således opnåede 2-(3’-tert.butylamino-2’-hydroxy-propoxy)-3-ethoxy-pyridin sættes den halve ækvivalente mængde fumarsyre, opløst i methanol; opløsningen inddampes i vakuum,og der tilsættes butanon. Herved krystalliserer det neutrale fumarat med smp. 170-172°C. Krystalomdannelse ved l6l-l63°G.

39 143501

Eksempel 36.

Til en opløsning af 4& g 2-[3’-isopropyl-2f-phenyl-oxazolidinyl-(5f)]-methoxy-3-chlor-pyridin i 200 ml ethanol sættes 60 ml 4 N saltsyre, og blandingen henstilles i 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen opløses i ca. 200 ml vand. Denne opløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandige fase skilles fra, gøres stærkt alkalisk med koncentreret kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en olie, af hvilken der ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid i methanol til pH-værdi 2 til 3 isoleres 2-(3’-isopropylamino-2,-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin som hydrochlorid. Det smelter efter omkrystallisation af methanol- acetone ved l67-l69°C.

Eksempel 37.

5>3 g 5-(2,-aminoethyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino^’-hydroxy-propoxyj-pyridin omsættes analogt med eksempel 30 med 2,2 g chlor-myresyreethylester i en blanding af 25 ml isopropanol og 2$ ml vand og giver efter omkrystallisation af acetone-ether 5-(2'-ethoxy-carbonylamino-ethyl)-3-chlor-2-(3 f-isopropylamino-2r-hydroxy-prop-oxy)-pyridin med smp. 120-122°C. Det giver et neutralt fumarat med smp. 149-151°C (af ethanol-acetone).

Eksempel 33 .

En opløsning af 45 g råt 3-methyl-2-j[2-phenyl-3-(4-phenyl-2-butyl)-oxazolidin-5-yl]-methoxyI-pyridin i 200 ml ethanol hydrolyseres med 120 ml 4 N saltsyre i 3 timer ved 20°C analogt med eksempel 22. 0g oparbejdes. Ved kuglerørsdestillation ved 140-150°C/0,04 mm Hg får man 2-[2r-hydroxy-3 r-(l-methyl-3-phenyl-propylamino)-propoxy]-3-methyl-pyridin som en lysegul olie.

Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: aj 31,1 g 2-phenyl-3-(l-phenyl-3-butyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin, opløst i 150 ml dimethylformamid, omsættes med 6,5 g natriumhydrid- 40 U3501 dispersion (55$) og derpå med 34,4 g 2-brom-3-methyl-pyridin i 18 timer. Man får således det rå 3-methyl-3-j[2-phenyl-3-(4-phenyl-3-butyl)-oxazolidin-5-yl]-methoxyj-pyridin.

Eksempel 39..

En blanding af 6,1 g 6-methyl-3-pyridinol, 5,5 g 1-isopropy1-3-azetidinol, 0,3 g kaliumhydroxid og 25 ml benzylalkohol omrøres under nitrogen i 16 timer i et bad på 150°C. Efter afkøling fortyndes reaktionsblandingen med 50 ml ether og ekstraheres med 30 ml 4 N saltsyre. Den vandige fase skilles fra, gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 100 ml methylen-chlorid. Af det således opnåede råprodukt isoleres 3-(3T-isopropyl-amino-2f-hydroxy-propoxy)-6-methyl-pyridin ved kuglerørsdestillation ved en badtemperatur på 130-140°C og 0,04 mm Hg. Det er med hensyn til sine egenskaber identisk med det ifølge eksempel 16 opnåede produkt.

Eksempel 40,

Til en opløsning af 3,6 g 2-(3r-amino-2T-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin og 1,5 g natriumcyanoborhydrid i 70 ml methanol dryppes efter tilsætning af 4 ml af en 2 N opløsning af hydrogenchlorid i methanol i løbet af ca. 30 minutter under omrøring 12 ml acetone. Reaktionsblandingen omrøres i ca. 16' timer ved stuetemperatur, inddampes derpå i vakuum og gøres sur med 2 N saltsyre. Den vandige opløsning •udrystes en gang med 30 ml ether. Den saltsure fase skilles fra og gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning. 2-(2’-Hydroxy-3T-isopropylamino-propoxy)-3-methyl-pyridin isoleres ved ekstraktion med ethylacetat og er identisk med det i eksempel 18 beskrevne stof.

Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: a) Glycerolglycid og benzylamin omsættes på kendt måde til 3-benzyl-amino-l,2-propandiol (kp. l60-170°C/0,01 mm Hg).

b) 3-Benzylamino-l,2-propandiol overføres med benzaldehyd ved azeo-trop destillation med benzen på i og for sig kendt måde til 3-benzyl- 5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin (kp. 166-171°C/0,005 mm Hg).

4i 143501 c) Ved anvendelse af 2-brom-3-methyl-pyridin og 3-benzyl-5-hydroxy-methyl-2-phenyl-oxazolidin fås på sædvanlig måde 2-(3T-benzylamino-2,-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin. Det smelter efter omkrystallisation af ethylacetat-cyclohexan ved 77-$2°C.

d) Katalytisk debenzylering af en opløsning af 28,3 g 2-(3f-benzyl-amino-2’-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin i 300 ml ethylacetat under tilsætning af i alt 12 g palladium-kul (5$) fører til 2-(3’-amino-2f-hydroxy-propoxy)-3-methylpyridin med kp. 120-130°C/0,07 mm Hg i kuglerør.

2.3- Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin overføres på kendt måde med 2.3- dihydropyran til 2,3-dichlor-5-[(tetrahydropyran«2-yloxy)-methyl]-pyridin (kp. 115-123°c/0,08 mm Hg).

Eksempel 41-43 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialer.

Eksempel 41.

Under omrøring og køling sættes til en opløsning af 16,0 g 2,3-di-chlor-5-methylaminocarbonyl-pyridin og 18,5 g 5-hydroxymethyl-3-iso-propyl-2-phenyl-oxazolidin i 250 ml hexamethylphosphorsyretriamid i løbet af en time 4925 g natriumhydrid-dispersion {55%)· Reaktionsblandingen omrøres i ca. 16 timer ved stuetemperatur, hældes derpå på 250 ml isvand og ekstraheres tre gange, hver gang med 200 ml ether.

De forenede etherekstrakter inddampes og giver råt 2-[3’-isopropyl-2 T-phenyl-oxazolidinyl-(5T)]-methoxy-3-chlor-5-methylaminocarbonyl-pyridin.

Udgangsmaterialet kan fremstilles over følgende trin: a) Til en suspension af 210 g 2-hydroxypyridin-5-carboxylsyre i 1,5 liter koncentreret saltsyre dryppes ved 80-85°C en opløsning af 63 g kaliumchlorat i 750 ml vand. Under tildrypningen opstår der en gul opløsning, af hvilken der efterhånden atter udskilles krystaller.

Efter tildrypningen (l,5-2timer) afkøles reaktionsblandingen med et isbad>og den udkrystalliserede 2-hydroxy-3-chlor-pyridin-5-carboxyl-syre suges fra (smp. 3l8-322°C).

42 143501 b) Til en suspension af 10S g phosphorpentachlorid i 300 ml toluen sættes under omrøring i løbet af ca. 30 minutter 45 g 2-hydroxy-3-chlor-pyridin-5-carboxylsyre. Reaktionsblandingen koges i 2 timer under tilbagesvaling og inddampes derpå grundigt i rotationsfordamper i vakuum, til sidst ved en badtemperatur på 70-S0°C. Det således opnåede rå 5,6-dichlor-nicotinsyrechlorid videreanvendes råt.

c) Til en opløsning af 50 g methylamin i 250 ml ethanol dryppes under omrøring og køling ved 10-15°C en opløsning af 30 g råt 5,6-dichlornicotinsyrechlorid i 150 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrøres i endnu 2 timer ved 20-30°G og inddampes derpå i vakuum. Ind-dampningsresten optages i ethylacetat, vaskes med 2 N natriumcarbo-natopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol-ether. Det således opnåede 2,3-dichlor- 5-methylaminoearbonyl-pyridin smelter ved 134-13$°C.

Eksempel 42 .

Til en opløsning af 46,8 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxa-zolidin i 300 ml 1,2-dimethoxyethan sættes portionsvis ved 20-40°C forsigtigt 6,1 g natriumhydrid-dispersion (55%)>og efter skumningens ophør omrøres i endnu 1 til 2 timer ved 40°C. Herpå tilsættes 11,0 g 5-(2f-aminoethyl)-2-chlor-pyridin, og reaktionsblandingen omrøres i lS timer ved £0°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum optages inddampningsresten i ether, vaskes med vand, og etheropløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får således det rå 2-[3t-isopropyl-2,-phenyl-oxazolidinyl-(5T)]-methoxy-5-(2f-aminoethyl)-pyridin.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Til en opløsning af 30,4 g (6-chlor-3-pyridin)-acetonitril i 90 ml \ methanol dryppes efter tilsætning af ca. 10 g Raney-nikkelsuspension \ ved 50-60°C en opløsning af 7,6 g natriumborhydrid i 25 ml δ N natri- \ umhydroxidopløsning. Ved køling holdes temperaturen ved 50-60°C. Ef- j ter tildrypningen omrøres reaktionsblandingen i endnu 20 minutter / ved ca. 50°C. Den afkøles herpå; nikkelet filtreres fra, og filtra- / tet inddampes i vakuum. Den tilbageblevne mørkerøde olie omrøres med 43 ’“S'” 15 g fast kaliumhydroxid i en time, og den dannede suspension ekstra-heres med i alt 200 ml dichlormethan. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet får man en olie, af hvilken man ved destillation i højvakuum isolerer 5-(2T-aminoethyl)-2-chlor-pyridin ved 76-$0°C/ 0,02 mm Hg som en farveløs olie.

Eksempel 43 .

Til en opløsning af 27,5 g 5-hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyl-oxa-zolidin i 100 ml dimethylformamid sættes portionsvis ved 20-40°C forsigtigt 4,S g natriumhydrid-dispersion (55$), og efter skumningens ophør omrøres i endnu 1 til 2 timer ved 40°C. Herpå tilsættes 12,7 g 2-chlor-4-methyl-pyridin, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved S0°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum optages inddamp-ningsresten i ether, vaskes med vand; etheropløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Man får således det rå 2-[3’-isopropy1-2 f-phenyloxazolidinyl-(5f)]-methoxy-4-methyl-pyridin.

På analog måde kan man også syntetisere følgende forbindelser: 2-[3’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-5-methyl-pyridin.

2—[3’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5')]-methoxy-3-ethoxy-pyridin.

2- [3 ’-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5 ’)]-methoxy-6-methyl-pyridin.

2-[3 f-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5 r)]-methoxy-3-ethoxy-pyridin.

2-[3 r-Isopropyl-21-phenyl-oxazolidinyl-(5’)]-methoxy-5-cyanopyridin.

2-[3'-Isopropyl-2*-phenyl-oxazolidinyl-(5f)]-methoxy-3-chlorpyridin.

4-[3 r-Isopropyl-2’-phenyl-oxazolidinyl-(5 T)]-methoxy-3-methylpyridin.

Eksempel 44.

På analog måde som beskrevet i eksempel 10 får man ud fra 9,4 g (0,05 mol) 2-chlor-3-(2’-methoxyethoxy)-pyrazin 3-(2’-methoxyethoxy)-2-(3,-isopropylamino-2t-hydroxypropyloxy)-pyrazin. Det deraf med fumarsyre fremstillede fumarat krystalliserer af methanol-acetone, 44 143501 smp. 120-121°c.

Det som udgangsstof anvendte 2-chlor-3-(2’-methoxyethoxy)-pyrazin kan fremstilles som følger: 14,9 g (0,1 mol) 2,3-dichlorpyrazin og 30 g (0,5 mol) ethylenglycol-monomethylether opløses i 150 ml hexamethylphosphorsyretriamid,og ved 0-5°C tilsættes portionsvis.4,3 g (0,1 mol) af en 50%’s suspension af natriumhydrid i paraffinolie. Derpå omrøres i 15 timer ved stuetemperatur. Derpå hældes reaktionsblandingen på 1 liter isvand og udrystes med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen destilleres i højvakuum. Man får 2-chlor-3-(2f-methoxyethoxy)-pyrazin, kp. 74°C/0,003 mm Hg, n22 : 1,511¾.

Eksempel 45.

På analog måde som beskrevet i eksempel 8 får man ud fra 7,5 g (0,03 mol) 3-chlor-2-(3T-isopropylamino-2,-hydroxy-propyloxy)-pyrazin, 2,B g (0,045 mol) ethylmercaptan og 2,4 g (0,045 mol) natriummethylat i 150 ml methanol efter 30 timer under tilbagesvaling den rå base og deraf med 1,74 g fumarsyre 3-ethylthio-2-(3t-isopropylamino-2'-hydroxy-propyloxy)-pyrazin-fumarat, smp. 15$-l60°C, krystalliseret af methanol-ether.

Eksempel 46.

På analog måde som beskrevet i eksempel lo får man ud fra 10,7 g (0,05 mol) 2-chlor-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin og 15,5 g (0,05 mol) 2-phenyl-3-(1-pheny 1-3-butyl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin 2-[3T-(l-phenyl-3-butylamino)-21-hydroxypropyloxy]-3-morpholinyl-5-methyl-pyrazin og deraf med 2,25 g fumarsyre af methanol-acetone fumar at et, smp. 134-136°C.

Eksempel 47.

På analog måde som beskrevet i eksempel 10 får man ud fra S,2 g (0,05 mol) 2,3-diehlor-5-methyl-pyrazin, 11 g (0,05 mol) 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin og 3,4 g af en 50$fs suspension 143501 45 af natriumhydrid i paraffinolie 2-chlor-3-(3T-isopropylamino-2r-hydroxy-propyloxy)-5-methyl-pyrazin, smp. 109-110°C, krystalliseret af benzen. Det deraf med fumarsyre fremstillede fumarat krystalliserer af methanol-ether, smp. l64-l65°C.

Eksempel 48.

På analog måde som beskrevet i eksempel 3 får man ud fra 5,2 g (0,02 mol) 2-chlor-3-(3 T-isopropylamino-2T-hydroxy-l-propyloxy)-5-methyl-pyrazin 3 — (3 T-isopropylamino-2f-hydroxy-propyloxy)-5-methy1-pyrazin, smp. 7$-79°C, krystalliseret af ether-petroleumsether. Det deraf fremstillede hydrochlorid krystalliserer af methanol-acetone, smp. 125°C.

Eksempel 49.

9,0 g 2-dimethylamino-5-carbethoxy-4(6)-[3f-isopropyl-2T-phenyloxa-zolidinyl-(5’)]-methoxypyrimidin optages i 45 ml 1 N saltsyre. Man opvarmer i 10 minutter til kogning, afkøler, ekstraherer det udskilte benzaldehyd med ether, og til den fraskilte vandfase sættes 23 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Den i form af en olie udskilte base ekstra-heres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den opnåede olie opløses i lidt acetone, og der tilsættes en opløsning af 2,9 g oxalsyre i acetone. Man får 2-dimethylamino-5-carbethoxy-4(6)-(3,-isopropylamino-2,-hydroxypropoxy)-pyrimidinoxalat, der omkrystalliseres af methanol-acetone, smp. 155-156°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 0,53 g natriumhydrid i 20 ml dimethoxyethan sætter man 4,S g 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tildryppes 5,0 g 2-dime-thylamino-4-chlor-5-carbethoxypyrimidin, opløst i 30 ml dimethoxyethan. Derpå omrører man i lå timer ved stuetemperatur, til sidst i en time ved å0°C. Derpå filtreres det udfældede salt fra; filtratet inddampes under vakuum, og den tilbageblevne olie indeholder 2-dime-thylamino-5-carbethoxy-4-[3 T-isopropyl-2,-phenyloxazolidinyl-(5t) limet hoxypyrimidin.

46 143501 2-Dimethylamino-4-chlor-5-carbethoxypyrimidin kan fås som følger:

En suspension af 16 g 2-dimethylamino-4-hydroxy-5-carbethoxy-pyrimidin i 100 ml phosphoroxychlorid opvarmes i en halv time under omrøring til kogning, derpå filtreres varmt, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Til den olieagtige remanens sættes 200 g is. Man tilsætter 200 ml methylenchlorid og tilsætter under iskøling 30$*s natriumhydroxidopløsning, indtil en pH-værdi på 8 er nået. Derpå filtreres udfældede uorganiske salte fra; de vaskes efter med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man får 2-dimethylamino-4-chlor-5-carbethoxypyrimi-din som en gullig olie, der kan videreanvendes uden rensning.

Eksempel 50.

13.0 g 3-chlor-2-(3-tert.butylamino-2-hydro:xy-l-propyloxy)-pyrazin, 3,6 g methylmercaptan og 4,05 g natriummethylat i 850 ml methanol koges i 30 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning svarende til eksempel 8 får man 11,9 g rå base og deraf med den beregnede mængde fumarsyre 3-methylthio-2- ( 3-tert .butylamino^-hydroxy-l-pro-pyloxy) -pyrazin-fumarat (2:1), der omkrystalliseres af isopropanol, smp. 184-185°C.

Eksempel 51, 7.0 g 5-(2-methoxyethyl)-2-[3 *-isopropyl-2*-phenyl-oxazolidinyl-(5 *)]-methoxypyrimidin optages i 24 ml 1 N saltsyre. Man opvarmer i 10 minutter til kogning, afkøler, ekstraherer det udskilte benzaldehyd med ether; til den fraskilte vandfase sætter man 12 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Den i form af en olie udskilte base ekstraheres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den opnåede olie opløses i lidt isopropanol; der tilsættes en opløsning af 2,3 g fumarsyre i 30 ml isopropanol, og derpå afdestilleres opløsningsmidlet vidtgående. Den opnåede sirup fortyndes med acetone, hvorpå 5-(2-methoxyethyl)-2-(3 *-isopropylamino-2 *-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat krystalliserer, smp. 103-104°C efter omkrystallisation af methanol-acetone.

47 143501

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 0,43 g natriumhydrid i 10 ml dimethoxyethan sætter man 4,1 g 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxy-methyl-oxazolidin og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 3,4 g 5-(2-methoxyethyl)-2-chlorpyrimidin, opløst i 10 ml dimethoxyethan. Man omrører i endnu 2 timer ved stuetemperatur og opvarmer derpå i 3 timer til kogning. Derpå filtreres det udfældede uorganiske salt fra; filtratet inddampes under vakuum, og den tilbageblevne olie indeholder 5-(2-methoxyethyl)-2-[3 ’-isopropyl^*-phenyl-oxazolidinyl—(5 ’)]-methoxypyrimidin.

5-(2-Methoxyethyl)-2-chlorpyrimidin kan fremstilles som følger: 6,0 g $-(2-methylsulfonyloxyethyl)-uracil suspenderes i 100 ml absolut methanol, og suspensionen opvarmes i en trykbeholder i en time til 120-130°C. Efter afkøling til stuetemperatur suges de opnåede krystaller fra og vaskes med methanol. Man får 5-(2-methoxyethyl)-uracil, smp. 232-234°C.

En suspension af 10,3 g 5-(2-methoxyethyl)-uracil i 50 ml phosphor-oxychlorid opvarmes i 2 timer til kogning. Den opnåede opløsning befries ved destillation under formindsket tryk for overskud af phosphoroxychlorid, og den opnåede olie hældes på 200 g is. Derpå ekstraheres produktet med ether; ekstrakten vaskes med vand og natri-umhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den opnåede olie optages i varmt hexan; de uopløste forureninger filtreres fra, og filtratet befries ved destillation under formindsket tryk for opløsningsmiddel. Man får 5-(2-methoxyethyl)-2,4(6)-dichlor-pyrimidin som en farveløs olie, der kan videreanvendes uden rensning.

3,7 g 5-(2-methoxyethyl)-2,4(6)-dichlorpyrimidin opvarmes i 100 ml 50f?o's ethanol med 20 g zinkstøv under omrøring i 1 l/2 time til kogning. Derpå sugefiltreres varmt; der skylles efter med ethanol og filtratet befries ved destillation under formindsket tryk vidtgående for ethanol. Den af den vandige opløsning udfældede olie ekstraheres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblevne olie kromatograferes på 50 g 48 143501 kiselgel 60 Merck med benzen-ethylacetat (1:1). De fraktioner, der indeholder produktet, forenes. Efter afdestillation af opløsningsmidlet får man 5-(2-methoxyethyl)-2-chlorpyrimidin som en farveløs olie, der af petroleumsether giver krystaller med smp. 25-26°C.

Eksempel 52.

4,9 g 5-methylthiomethyl-2-[3T-isopropyl-2T-phenyl-oxazolidinyl-(5r)3-methoxypyrimidin optages i 25 ml 1 N saltsyre. Man opvarmer i 10 minutter til kogning, afkøler, ekstraherer det udskilte benzalde-hyd med ether, og til den fraskilte vandfase sætter man 13 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Den i form af en olie udskilte base ekstra-heres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den opnåede olie vaskes i lidt isopropanol, og der tilsættes en opløsning af 0,7 g fumarsyre i 10 ml isopropanol, hvorpå 5-methylthiomethyl-2-(3’-isopropylamino-2T-hydroxy-propoxy)-pyrimidin-hydrogenfumarat krystalliserer, smp. 142-143°C efter omkrystallisation af isopropanol.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 0,33 g natriumhydrid i 10 ml dimethoxyethan sætter man 3,1 g 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin og om-rører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 2,4 g 5-methyl-thiomethyl-2-chlorpyrimidin, opløst i 10 ml dimethoxyethan. Man om-rører i endnu 2 timer ved stuetemperatur og opvarmer derpå i 3 timer til kogning. Derpå filtreres det udfældede uorganiske salt fra*, filtratet inddampes under vakuum, og den tilbageblevne olie indeholder 5-methylthiomethyl-2-[3'-isopropyl-2 T-phenyl-oxazolidinyl-(5 ’) limet hoxypyrimidin .

5-Methylthiomethyl-2-chlorpyrimidin kan fremstilles som følger: I en opløsning af 14 g 5-hydroxymethyluracil i É0 ml trifluoreddike-syre leder man i løbet af en time indtil mætning methylmercaptan, hvorved der holdes en temperatur på 25°C. Derpå lader man stå i 2 timer, afdamper opløsningsmidlet under formindsket tryk og krystalliserer remanensen af iseddike. Man får 5-methylthiomethyluracil som farveløse krystaller med smp. 239-241°C.

49 143501

En suspension af 9»4 g 5-methylthiomethyluracil i 100 ml phosphoroxy-chlorid koges i 2 timer under omrøring; derpå filtreres varmt, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Til den olieagtige remanens sættes 200 g is; produktet ekstraheres med ether; ekstrakten vaskes med vand og natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Man får 5-methylthiomethyl-2,4(6)-dichlor-pyrimidin som en gul olie, der kan videreanvendes uden rensning.

6,6 g 5-methylthiomethyl-2,4(6)-dichlorpyrimidin opvarmes i 60 ml 50%’s ethanol med 15 g zinkstøv under omrøring i 1 l/2 time til kogning. Derpå sugefiltreres varmt, vaskes efter med ethanol,og filtratet befries ved destillation under formindsket tryk vidtgående for ethanol. Den af den vandige opløsning udfældede olie ekstraheres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblevne olie kromatograferes på 50 g kiselgel 60 Merck med benzen-ethylacetat (1:1). Fraktionerne, der indeholder produktet, forenes. Ved afdestillation af opløsningsmidlet får man 5-methylthiomethyl-2-chlorpyrimidin, der af petroleumsether giver krystaller med smp. 56-57°C.

Eksempel 53.

20,5g 5-ethyl-4(6)-[3,-isopropyl-2,-phenyl-oxazolidinyl-(5 r)]-methoxy-pyrimidin optages i 75 ml 1 N saltsyre.Man opvarmer i 10 minutter til kogning, afkøler, ekstraherer det udskilte benzaldehyd med ether, og til den fraskilte vandfase sætter man 3S ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Den i form af en olie udskilte base ekstraheres med ethylacetat; ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den opnåede olie giver af cyclo-hexan 5-ethyl-4(6)-(3T-isopropylamino-2r-hydroxy-propoxy)-pyrimidin som farveløse krystaller med smp. 56-58°C. Dets i isopropanol fremstillede hydrogenfumarat smelter ved 136-137°C.

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 1,5 g natriumhydrid i 20 ml dimethoxyethan sætter man 13,9 g 2-phenyl-3-isopropyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin og omrører i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes ved 0°C 9,0 g 5-ethyl-4(6)-chlorpyrimidin, opløst i 50 ml dimethoxyethan. Derpå omrører man i 13 timer ved stuetemperatur og så endnu en time ved 50 143501 S0°C. Derpå filtreres det udfældede uorganiske salt fra; filtratet inddampes under vakuum, og den tilbageblevne olie indeholder 5-ethyl-4(6)-[3’-isopropyl^’-phenyl-oxazolidinyl-^’)]-methoxypyrimidin.

5-Ethyl-4-chlorpyrimidin kan fremstilles som følger:

Til en suspension af 52 g 5-ethyl-4(6)-hydroxy-2-mercaptopyrimidin i 600 ml vand sættes ved 70-60°C under omrøring i løbet af en time portionsvis 140 g Raney-nikkel, og derpå opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling til kogning. Derpå frafiltreres nikkelet varmt; det skylles efter med varmt vand, og filtratet inddampes fuldstændigt under formindsket tryk. Den tilbageblevne gule olie krystalliserer ved afkøling; den giver efter frasugning og vask af filterkagen med acetone og ether 5-ethyl-4-hydroxypyrimidin, smp. 95-97°C (efter sintring ved 67-66°G}.

Til en blanding af 12,5 ml N,N-diethylanilin og 50 ml phosphoroxy-chlorid sætter man 10 g 5-ethyl-4(6)-hydroxypyrimidin og opvarmer under omrøring i 2 timer til 100-110°C. Derpå fjernes overskud af phosphoroxychlorid ved destillation under formindsket tryk, og remanensen hældes på 100 g is. Produktet ekstraheres med ether; ekstrakten vaskes med vand og natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblevne olie giver efter destillation i vakuum 5-ethyl-4~chlorpyrimidin, kp. 95-93°C/25 mm Hg, som en næsten farveløs olie.

Eksempel 54.

13»0 g 3-chlor-2-(3-tert.butylamino-2-hydroxy-l-propyloxy)-pyrazin, 4,65 g ethylmercaptan og 4,05 g natriummethylat i 250 ml methanol koges i 30 timer under tilbagesvaling. Efter oparbejdning svarende til eksempel 8 får man 14,0 g rå base og deraf med etherisk saltsyre 3-ethylthio-2-(3-tert.butylamino-2-hydroxy-l-propyloxy)-pyrazin-hydro-chlorid, der omkrystalliseres af methanol-ether; smp 147-148°C.

Eksempel 55.

44,7 g 2,5-dichlorpyrazin og 70,5 g 2-phenyl-3-tert.butyl-5~hydroxy-methyl-oxazolidin opløses i 300 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Til 143501 51 denne opløsning sættes ved 0-5°C under omrøring i løftet af 1 time 13,1 g af en 55%'s suspension af natriumfty drid i paraffin. Derpå omrøres reaktionsftlandingen i 15 timer ved stuetemperatur, hældes så på isvand og udrystes med ether. De forenede etherekstrakter inddampes i vandstrålevakuum, den olieagtige remanens optages i 300 ml 2 N svovlsyre, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og udrystes derpå med ether. Den vandige fase gøres alkalisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning og udrystes med benzen-ether (1:1). Benzen-ether-eks-trakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen omkrystalliseres af benzen-petroleums-ether; man får 3-chlor-2-(3-tert.ftutylamino-2-hydroxy-l-propyloxy)-pyrazin; smp. 105-106°C.

Claims (3)

1. 52 T43501 PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af β-receptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan med formlen ^Het^--0-CH2-A (I) eller terapeutisk anvendelige salte deraf, i hvilken formel Het betyder en mindst én gang substitueret rest af pyridin, pyrimidin eller pyrazin, A betyder en gruppe med formlen CH, 1 2 -CH(OH)-CH,-NH-C-R (la) 1. hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder methyl eller phenylalkyl med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, og når Het er en rest af pyridin, har forbindelserne med formlen I formlen (r5) A -OCH2A eller \A 3 v Λ -OCHjA RNr Z (Ib) (Ic) 3 4 hvori R og R betyder hydrogen, alkyl med højst 4 carbonatomer 1 2 3 4 2 eller alkoxy med højst 4 carbonatomer, idet dog R og R ikke 3 samtidig er hydrogen, R er ens eller forskellige og betyder hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C4-alkoxy, acylamino med 1-4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminoalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne og alkoxygrupperne eller alkylaminocarbonyl med 5 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne, idet dog ikke alle R samtidig er hydrogen, og n er 1 eller 2, og når Het svarer til en rest af pyrazin; har forbindelserne med formlen I formlen

   53 U3501 N 4 , S N-R --| (Id) L l-O-CH -A ΊΤ Z 3 hvori A har ovennævnte betydning, R betyder hydrogen, halogen 4 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R betyder halogen, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkoxyalkoxy med højst 4 carbonatomer i hver alkoxygruppe, alkenyloxy med højst 4 carbonatomer, alkyl-thio med højst 4 carbonatomer, alkylamino med højst 4 carbonatomer, dialkylamino med højst 4 carbonatomer i hver alkylgruppe eller morpholino, og når Het svarer til en rest af pyrimidin,har forbindelserne med formlen I formlen n'^^N.-r1 r2-,/^ I eller I

   3 A /~°CE2A l >0CH2A (le) (If) 3 hvori A har den ovenfor anførte betydning, P. betyder hydrogen eller dialkylamino med højst 4 carbonatomer i hver alkylgruppe, 4 R betyder hydrogen, C^-C^-alkyl eller alkoxycarbonyl med højst 3 carbonatomer i alkoxygruppen, idet R3 og R1 dog ikke samtidig betyder hydrogen, og R~* betyder alkoxyalkyl eller alkylthioalkyl med 1-4 carbonatomer i alkoxy- og alkylgrupperne, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen ?1 i Het j 0-CH2-CH-CH2 (II) 1 2 hvori Het har den ovenfor angivne betydning, Z og Z til- 1 2 sammen betyder epoxy eller Z hydroxy og Z en reaktionsdygtig, forestret hydroxygruppe, med en amin med formlen CH~ I J H_N - C - R2 (III) Ai 2 143501 54 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller b) omsætter en forbindelse med formlen ^Het^-0-CH2-B (IV) hvori B er en gruppe med formlen -CH(OH)-CH2-NH2 (V) og Het har den ovenfor anførte betydning, med en til betydningen af CH- I 3
2. 2. C - R 1 2 svarende oxoforbindelse, hvori R og R har de ovennævnte betydninger, under reducerende betingelser, eller c) omsætter en forbindelse med formlen ^He^-OH (VI) hvori Het-OH er en substitueret 5-hydroxypyridimidin eller en substitueret 3-hydroxvpyridin, med en forbindelse med formlen CH-1
3. 3 H,C-N - C - R2 (VII) I i >1 HO-CH-CH2 R4· 1 2 hvori R og R hver for sig har de ovenfor anførte betydninger, eller d) hydrolyserer en forbindelse med formlen