DK153940B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK153940B
DK153940B DK087880AA DK87880A DK153940B DK 153940 B DK153940 B DK 153940B DK 087880A A DK087880A A DK 087880AA DK 87880 A DK87880 A DK 87880A DK 153940 B DK153940 B DK 153940B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenoxy
hydroxy
carbamoyl
propanol
group
Prior art date
Application number
DK087880AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153940C (da
DK87880A (da
Inventor
Franz Ostermayer
Markus Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK87880A publication Critical patent/DK87880A/da
Publication of DK153940B publication Critical patent/DK153940B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153940C publication Critical patent/DK153940C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D2571/00—Bundles of articles held together by packaging elements for convenience of storage or transport, e.g. portable segregating carrier for plural receptacles such as beer cans, pop bottles; Bales of material
    • B65D2571/00006—Palletisable loads, i.e. loads intended to be transported by means of a fork-lift truck
    • B65D2571/00012—Bundles surrounded by a film
    • B65D2571/00018—Bundles surrounded by a film under tension

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

DK 153940B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemiske l-aiyla5gr-3-alkylamino-2-propanol-derivater med den almene formel
OH
/Ri
Ar-O-CH -CH-CH_-NH-alk-(O) -«-CON }
2,2 n · . R
OH
5 hvori Ar betyder mono- eller bicyclisk, carbocyclisk aryl med 6-10 carbonatomer eller mono- eller bicyclisk, over et ringearbonatom bundet heteroaryl, som indeholder 3-9 carbonatomer og højst to nitrogenatomer og/eller et oxygeneller svovlatom som ringled, hvilke grupper er ususbsti-10 tuerede eller mono- til trisubstituerede, idet substi-tuenterne kan være eventuelt på den nedenfor anførte måde substitueret C^_^-alkyl, C2_7-alkenyl eller C^_7~alkoxy, C2_7-alkenyloxy, C2_7-alkynyl, C2_7-alkynyloxy, cyano og/eller nitro og/eller direkte eller til ovennævnte C^_7~alkyl, 15 C2-7-alkenyl eller C-^-alkoxy bundet C1_7-alkanoyl, C.j_7-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C1_7-alkylcarbamoyl, eller C.^-(hydroxyalkyl)-carbamoyl, C^^-alkylsulfinyl, C-^-alkyl-sulfonyl, sulfamoyl eller C^_7-alkylsulfamoyl og/eller direkte eller til ovennævnte C^_7-alkyl eller i højere end 1-20 stillingen til ovennævnte C^^-alkoxy bundet halogen eller hydroxy eller, som til de nævnte, direkte bundne substituen-ter bundet substituent, igen C^_7~alkoxy, phenyl-C^_7“ alkoxy, især benzyloxy, C^_7-alkanoyloxy, C^_7-alkyl-thio, amino, C^_7-alkylamino, di-C^<_7-alkylamino, C4_g-25 alkylen- eller oxa-C4_g-alkylenamino, især pyrrolidino, piperidino eller morpholino, C^_7-alkanoylamino eller C^_7-alkoxycarbonylamino som direkte bundet substituent tillige pyrrol-l-yl, eventuelt med C^_7-alkyl, C^_7-hydroxyalkyl eller C^-cycloalkyl substitueret ureido, C^_7-alkancylamino eller c^_7~alkyl-30 sulfonylamino, og hvor i bicycliske grupper Ar den ikke direkte med ethergruppen forbundne ring også kan være mindst partielt hydrogeneret og i dette tilfælde også kan være substitueret med oxo, og n er 0 eller 1, og alk betyder en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, idet nitrogenatomet og 2
DK 153940B
oxygenatomet eller, når n er 0, phenylgruppen er indbyrdes adskilt med 2-3 carbonatomer, R^ og R2 betyder hydrogen eller C^^-alkyl, især methyl eller ethyl, eller danner sammen med nitrogenatomet i amidgruppen pyrrolidino, piperidino 5 eller morpholino, eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel
OH
Ar-0-CH2-CH-CH2-Z1 (II) 10 med en forbindelse med den almene formel
OH
.· ,R.
m/ N·- C0NX
z2-alk-(0)n -ξ I! ^ (III) hvori en af grupperne Z^ og Z2 betyder halogen eller aliphatisk eller aromatisk substitueret sulfonyloxy, og den anden betyder en primær aminogruppe, eller hvori hydroxygruppen sammen 15 med Z^ betyder en epoxygruppe, og Z2 betyder en primær aminogruppe, og Ar, n, alk, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller b) i en forbindelse med den almene formel ? - X4 ^ \ νΛ 5
Ar -O-OH -CH-CH -N-aik-(O) -f- Γ C0N\ (iV) 1 2 I 2 I n % /· R2 [ } ox2 x3 20 hvori Ar^ har samme betydning som Ar eller betyder en gruppe Ar, som er substitueret med 1 til 2 grupper, som kan omdannes til hydroxy, X„, X og X hver for sig betyder hydrogen “ 3 ” 4 eller en med hydrogen ombyttelig substituent, og X,- betyder 3
DK 153940 B
R-^, eller x2 og og/eller X^ og X^ sammen betyder en divalent, med to hydrogenatomer ombyttelig gruppe, idet dog mindst én af grupperne X2/ X3 og X4 er forskellig fra hydrogen, eller i det mindste Ar^ betyder en gruppe Ar, som er sub-5 stitueret med 1 til 2 grupper, som kan omdannes til hydroxy, eller mindst X2 og X^ sammen eller X^ og X,- sammen betyder især i phenyldelen med C-^-alkyl eller C1_7~alkoxy substitueret l-phenyl-C^_7-alkyliden eller C-^^-alkyliden, og n, alk og R2 har de ovenfor anførte, betydninger, idet dog R2 10 er hydrogen eller C1_7~alkyl, når X5 er forskellig fra R^, eller i et salt deraf fraspalter de af grupperne X^, X^, x4 og Xs, som kan ombyttes med hydrogen, og/eller fraspalter beskyttelsesgrupperne knyttet til hydroxygrupper i en fra gruppen Ar forskellig gruppe Ar^ eller 15 c) reducerer en forbindelse med den almene formel 0 - X? /\ rn/R1
Ar2-0-CH2-CH-X6-(0)n -J_ jj C0N\r (V) ^ 2 hvori Xg betyder en reducerbar gruppe med én af formlerne - CH = N - alk - (Va) eller - CH2 - N = alk1~ (Vb) 20 hvor alk^ betyder en til gruppen alk svarende alkylyliden-gruppe, og X7 betyder hydrogen eller en under betingelserne for reduktionen af Xg med hydrogen ombyttelig gruppe,
Ar2 betyder en gruppe Ar eller en gruppe Ar^ som bærer en eller to grupper OX7, hvori X7 har den ovenfor angivne be-25 tydning, og n, alk, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller d) omsætter en forbindelse med den almene formel i 8
Ar -0-CH.-CH-CHo-N-alk-(O) -?- Γ C00H (VI) 3 2 I 2 I n % OH H * 4
DK 153940B
hvori Ar3 har samme betydning som Ar eller betyder en gruppe Ar, som er substitueret med 1 til 2 grupper, som ved amino-lyse kan omdannes til hydroxy, Xg betyder hydrogen eller en ved aminolyse fraspaltelig gruppe, og alk og n har de oven- \ 5 for anførte betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af en forbindelse med f oml en VI med en forbindelse med den almene formel HNR.^ (VII) hvori og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller 10 e) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel
OH
Ar-0-CH--CH-CH_-N-alk- (0) --+ ITCN (VIII) I * I n % /*
OH H
hvori den ene eller begge hydroxygrupperne og/eller i gruppen Ar tilstedeværende hydroxygrupper eventuelt er beskyttede ved hjælp af grupper, som kan fraspaltes ved hydrolyse, 15 hvorefter man, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med fomlen I, hvori Ar betyder 3-hydroxy-4-Cj^-alkoxy-carbonylphenyl, og n, alk, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, ved omsætning med ammoniak til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder 3-hydroxy-4-carbamoylphenyl, 20 og n, alk, R^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med c^_j~ alkenyloxy, n og alk har de ovenfor angivne betydninger, og R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, ved katalytisk 25 reduktion til en forbindelse med fomlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_j-alkoxy, og n og alk har de ovenfor angivne betydninger, og og R2 betyder hydrogen, eller, cm ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_^-alkoxy, n og alk har 30 de ovenfor anførte betydninger, og R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, ved omsætning med n-butylamin til en forbindelse med fomlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_^-alkoxy, n og alk har de ovenfor anfør- 5
DK 153940B
te betydninger, R^ betyder hydrogen, og R2 betyder n-butyl, eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_7-alkoxy, n og alk har de ovenfor angivne betydninger, og R^ 5 og R2 hver for sig betyder hydrogen, ved omsætning med . methylamin til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C1_7-alkoxy, n og alk har de ovenfor angivne betydninger, R^ betyder hydrogen, og R2 betyder methyl, og/eller, om ønsket, omdanner en fremstiΙ-ΙΟ let fri forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt, ugiftigt syreadditionssalt eller omdanner et fremstillet farmaceutisk anvendeligt, ugiftigt syreadditionssalt til en fri forbindelse og/eller, om ønsket, adskiller en fremstillet isomerblanding i de isomerer eller adskiller et frem-15 stillet racemat i antipoderne.
Fra beskrivelsen til USA-patent nr. 3.723.524 kendes visse l-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater med blokerende virkning på Ø-adrenerge receptorer. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I har en overrasken-20 de bedre blokerende virkning på β-adrenerge receptorer end de snævert analoge kendte forbindelser, hvilket illustreres nærmere i det følgende.
I de omhandlede forbindelser er Ar især phenyl, endvidere naphthyl, såsom 1-naphthyl eller delvis mættet naphthyl, 25 såsom l,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl, endvidere som monoeller bicyclisk heteroaryl, især pyridyl, f.eks. 2-, 3- og .4-pyridyl, pyridazinyl, f.eks. 3-pyridazinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl, pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl, thienyl, f.eks. 3-thienyl, thiazolyl, f.eks. 2-thiazolyl, 30 thiadiazolyl, f.eks. l,2,4-thiadiazol-3- eller-5-yl eller l,2,5-thiadiazol-3-yl,indolyl, f.eks. indol-4-yl, quinolin-yl, f.eks. 2-quinolinyl, isoquinolinyl, f.eks. 1-iso-quinolinyl, 2-oxo-4-benzimidazolyl, naphthyridinyl, f.eks.
l,8-naphthyridin-2-yl, eller benzofuranyl, f.eks. 4- eller 35 5-benzofuranyl.
6
DK 153940B
De ved opremsning af substituenter i gruppen Ar anvendte almene begreber kan f.eks. have følgende specifikke betydninger: -alkyl er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, substi-5 tueret C^^-alkyl er især tilsvarende methyl eller 1- eller 2-substitueret ethyl. C2-^-Alkenyl er f.eks. vinyl, allyl, 2- eller 3-methallyl eller 3,3-dimethylallyl, og substitueret C2_^-alkenyl især 2-substitueret vinyl eller 3-substitueret allyl. C^_^-Alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, 10 n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy eller isobutoxy, og substitueret C^_^-alkoxy. f.eks. substitueret methoxy, eller 1- eller 2-substitueret ethoxy. C2_^-Alkenyloxy er f.eks. allyloxy, 2- eller 3-methallyloxy eller 3,3-dimethylallyl-oxy. C2_y-Alkynyl er f.eks. propargyl, og C2_y-alkynyloxy.
15 især propargyloxy. C^_^-Alkanoyl er f.eks. acetyl, propion-yl eller butyryl. C^_y-Alkoxycarbonyl er f.eks. methoxy-carbonyl eller ethoxycarbonyl. C^_y-Alkylcarbamoyl er f.eks. methylcarbamoyl eller ethylcarbaraoyl, og hydroxy-C^_y-alkylcarbamoyl f.eks. (2-hydroxyethyl)-carbamoyl.
20 C^_y-Alkylsulfinyl er f.eks. methyl- eller ethylsulfinyl, C^_y-alkylsulfonyl f.eks. methyl-, ethyl eller propyl-sulfonyl, og C1_y-alkylsulfamoyl f.eks. methyl-, ethyl-eller isopropylsulfamoyl. Halogen er brom eller iod og fortrinsvis fluor eller chlor. Phenyl-C^_y-alkoxy er f.eks.
25 benzyloxy eller 1- eller 2-phenylethoxy, og C^_y-alkanoyl-oxy f.eks. formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy eller isobutyryloxy. C^_y-Alkylthio er f.eks. methylthio, n-propylthio eller isopropylthio. C^_y-Alkylamino og di-C^_y-alkylamino er f.eks. methylamino, ethylamino, dimethyl-30 amino eller diethylamino. C^_6~Alkylenamino og oxa-C^_g~ alkylenamino er f.eks. pyrrolidino eller piperidino eller morpholino. C-L_^-Alkanoylamino er f.eks. acetylamino eller butyrylamino, og C^_^-alkoxycarbonylåmino f.eks. methoxycarb-onylamino eller ethoxy c arbonylamino. Med C-^_^-alkyl, hydroxy-35 C^_^-alkyl eller C^^-cycloalkyl, fortrinsvis sådant med 5 til 7 ringled, substitueret ureido er f.eks. 3-methylureido, 3,3-di-methylureido, 3-(2-hydroxyethyl)-ureido eller 3-cyclo-hexylureido. C^_^-Alkylsulfonylamino er f.eks. ethylsulfo-
DK 153940 B
7
Som angivet ovenfor kan substituenter i Ar bestå af en af de ovennævnte grupper, der ikke er bundet direkte, men derimod over C^_7-alkyl, C^^-alkoxy eller eventuelt også C^_7~alkenyl. Nedenfor nævnes et udvalg af sådanne sub-5 stituenter alment og specifikt som eksempler. Cj^-Alka-noyl-C1_7-alkyl er f.eks. 2-oxopropyl (acetonyl) eller 3-oxobutyl, C^_7-alkanoyl-C2_7-alkenyl f.eks. 3-oxo-l-buten-yl, og C1_7-alkanoyl-C1_7-alkoxy f.eks. 2-oxopropoxy (acetonyloxy) eller 3-oxobutoxy. Eventuelt substitueret 10 carbamoyl-C1_7-alkyl er f.eks. carbamoylmethyl eller [ (hydroxy-C1_7~alkyl)-carbamoyl]-C^_7-alkyl, såsom [(2— hydroxyethyl)-carbamoyl]-methyl. C-^-alkoxycarbonyl-C.^-alkoxy er f.eks. ethoxycarbonylmethoxy. Eventuelt substitueret carbamoyl-C^_7-alkoxy er f.eks. carbamoylmethoxy, 15 eller [(hydroxy-C-^-alkyl)-carbamoyl]-C^_7-alkoxy, såsom t(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-methoxy. Halogen-C-j _7-alkyl er især halogenmethyl, f.eks. trifluormethyl. Hydroxy-C^_>7-alkyl er fortrinsvis hydroxymethyl eller 2-hydroxyethyl. C^_7-Alkoxy-C^_7-alkyl er fortrinsvis C^_7-alkoxymethyl 20 eller 1- og i første række 2-C^_7-alkoxyethyl, f.eks.
methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl eller 2-ethoxy-ethyl. C1_7-Alkoxy-C1_7-alkoxy er især 2-C1_7-alkoxyethoxy, såsom 2-methoxyethoxy eller 2-ethoxyethoxy, C^_7-alkylthio-C-^-alkoxy er f.eks. 2-methylthioethoxy eller 2-ethylthio-25 ethoxy. C^_7-Alkanoylamino-C^_>7-alkyl er f.eks. C^_7-alkanoylaminomethyl eller 1- og i første række 2-C^_7~ alkanoylaminoethyl, f.eks. acetylaminomethyl, 2-acetylamino-ethyl eller 2-propionylaminoethyl, eller C^_7-alkoxycarbon-ylamino-C^_7-alkyl, især C^_7-alkoxycarbonylaminomethyl 30 eller 1- og i første række 2-C^_7-alkoxycarbonylaminoethyl, f.eks. methoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylamino-ethyl eller 2-ethoxycarbonylaminoethyl. C^_7“Alkanoylamino-C^_7-alkoxy er f.eks. 2-C^_7-alkanoylaminoethoxy, f.eks.
2-(acetylamino)-ethoxy, C^_7-alkoxycarbonylamino-C^ 7~ 35 alkoxy er især 2-(C^_7-alkoxycarbonyl)-ethoxy, f.eks. 2-( methoxycarbonylamino)-ethoxy eller 2-(ethoxycarbonylamino)-ethoxy.
8
DK 153940 B
C2_5“Alkylen alk kan være ligekædet eller forgrenet og er f.eks. 1,2-ethylen, 1,2-, 2,3- eller 1,3-propylen, 2,4-butylen, 2-methy1-2,4-butylen eller 1,1-dimethylethylen.
og R2 er i betydningen C^_^-alkyl f.eks. propyl, iso-5 propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl eller heptyl og fremfor alt methyl eller ethyl. Sammen med nitrogenatomet i amidgruppen er R^ og R2 pyrrolidino, piperidino eller morpholino.
Phenylgruppen, som bærer amid- og hydroxylgruppen, kan i 10 vilkårlig stilling være bundet til den resterende del af molekylet, fortrinsvis er sidstnævnte bundet i 4- eller 5-stilling i det nævnte phenyl, og fremfor alt i 5-stillin-gen i det nævnte phenyl (dvs. i p-stilling til hydroxyl-gruppen).
15 Forbindelserne med formlen I kan foreligge i form af deres farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske syreadditions-salte. Egnede salte er f.eks. sådanne med uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenider, f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, svovlsyre eller phosphorsyre, el-20 ler med organiske syrer, såsom aliphatiske, cyclo- aliphatiske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl-eller sulfonsyrer, f.eks. myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, æble-, vin-, citron-, raalein-, hydroxy-malein-, pyrodrue-, fumar-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, 25 anthranil-, 4-hydroxybenzoe-, salicyl-, embon-, methan-sulfon-,ethansulfon-, 2-hydroxyethansulfon-, ethylen-sulfon-, toluensulfon-, naphthalensulfon- eller sulfanil-syre, eller med andre sure organiske stoffer, såsom ascorbinsyre.
30 De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker især på specifik måde på β-adrenerge receptorer. Denne virkning ligger som fællesegenskab ved forbindelserne med formlen I til grund for affini-
DK 153940 B
9 teten til disse receptorer og ytrer sig ved manglende eller meget ringe stimulerende egenvirkning som ren blokering, ved ringe til moderat stimulerende egenvirkning som blokering med samtidig ISA, d.v.s. "intrinsic sym-5 pathomimetic activity", og ved stærkere egenvirkning som egentlig stimulering af de β-adrenerge receptorer.
Grænserne mellem β-receptor-blokkere uden eller med mere eller mindre udpræget ISA er flydende, ligeledes de terapeutiske anvendelsesområder for disse forbindelsestyper, som ikke kan tilordnes særlige strukturkendetegn, medens udpræget β-receptor-stimulerende og tillige cardioselek-tiv virkning især fastslås ved sådanne forbindelser med formlen I, hvori Ar er en hydroxyphenylgruppe. Af de øvrige forbindelser med formlen I, β-receptor-blokkere uden eller 15 med ISA, viser sådanne med en substituent i p-stilling, såsom især 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]- 3-[4-(2-methoxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol en mere eller mindre udpræget cardioselektivitet. Denne er derimod mindre tydelig eller manglende ved forbindelser med o-substitu-20 tion i bred forstand, d.v.s. når der foreligger en enkelt substituent eller en tilkondenseret ring i o-stilling til ethergruppen. På den anden side har sådanne forbindelser yderligere α-receptor-blokerende egenskaber. Som eksempel på en sådan forbindelse skal især nævnes l-(2-25 allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol.
De ovenstående angivelser vedrørende farmakologiske egenskaber beror på resultaterne af tilsvarende farmakologiske forsøg ved sædvanlige undersøgelsesfremgangsmåder. Så-30 ledes viser de nye β-blokerende forbindelser en hæmning af den af isoproterenol inducerede tachycardi på isolerede :narsvinehjerter i et koncentrationsområde fra ca. 0,001 pg/ml til ca. 1 Pg pr. ml og på bedøvet kat i et dosisområde fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 1 mg/kg ved intravenøs administrering.
35 I det samme dosisområde hæmmer de β-blokerende forbindelser med formlen I på bedøvet kat også den af elektrisk pirring af de sympatiske nerver inducerede forøgelse af 10
DK 153940B
hjertefrekvensen. Hæmningen af den af isoproterenol inducerede vasodilatation på bedøvet kat med perfusion af Arteria femoralis kan eftervises med cardioselektive forbindelser med formlen I ved intravenøs administrering i 5 et dosisområde fra Oa. 0,1 mg/kg til ca. 10 mg/kg og med ikke-cardioselektive forbindelser i et dosisområde fra 0,001 til 1 mg/kg. ISA af de β-blokerende forbindelser med formlen I ses af forøgelsen af den basale hjertefrekvens hos bedøvet, med reserpin forbehandlet kat ved 10 intravenøs administrering i et dosisområde fra 0,001 til 1 mg/kg. De nye β-blokerende forbindelser bevirker ligeledes i et dosisområde fra ca. 0,01 mg/kg til ca.
10 mg/kg i.v. en sænkning af det arterielle blodtryk hos bedøvet kat. Den yderligere α-blokerende virkning af de 15 ikke-cardioselektive β-receptor-blokkere, som f.eks. kan begunstige en blodtryksænkende virkning, fremgår f.eks. af antagoniseringen af den af noradrenalin inducerede kontraktion af isoleret Vas deferens fra rotte med sådanne forbindelser i en koncentration på 0,01-3 μg/ml. De nye 20 β-blokerende forbindelser med formlen I kan anvendes som eventuelt cardioselektive, β-receptor-blokkere, f.eks. til behandling af Angina pectoris og hjerterytmeforstyrrelser, samt som blodtryksænkende midler.
De β-stimulerende forbindelser med formlen I, såsom l-(4-2 5 hydroxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-1- methylethylamino]-2-propanol, f.eks. det racemat, hvis neutrale fumarat smelter ved 195-198°C, bevirker en forøgelse af hjertefrekvensen og den myocardiale kontraktionskraft på isoleret marsvineforkammer i et koncentra-30 tionsområde fra ca. 0,0001 til 0,1 lig/ml og en forøgelse af hjertefrekvensen og den maksimale trykstigningshastighed i venstre ventrikel (dp/dt max.) på bedøvet kat i et dosisområde fra ca. 0,0001 til ca. 0,1 mg/kg i.v.
De til sænkning af det arterielle blodtryk hos bedøvet 35 kat nødvendige doser ligger derimod, svarende til et dosisområde fra ca. 0,001 til ca. 1 mg/kg i.v., højere, d.v.s. de nye forbindelser stimulerer specifikt de car- 11
DK 153940B
diale β-receptorer (β^-receptorer) i sammenligning med β-receptorerne i blodkarrene (β2-receptorer) og adskiller sig derved kvalitativt tydeligt fra isoproterenol/ som stimulerer β-receptorerne i hjertet og blodkarrene 5 omtrent lige stærkt. De'omhandlede forbindelser kan følgelig anvendes som positiv inotropt virkende midler, især som cardiotonica til behandling af hjertemuskelinsufficiens, alene eller i kombination med andre præparater,såsom hjerteglycosider, endvidere til behandling af bestemte for-10 styrrelser af hjerterytmen.
I det følgende sammenlignes de omhandlede forbindelsers blokerende virkning på β-adrenerge receptorer med virkningen af en snævert analog forbindelse, som er kendt fra beskrivelsen til US-patent nr. 3.723.524, nemlig 1—[2—(4— 15 carbamoyl-3-methoxy-phenyl)-ethylamino]-3-(2-methyl-phenyl)- 2-propanol-hydrogenoxalat, og det stillingsisomere l-[2-(3-carbamoyl-4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol-hydrogenoxalat.
Isolerede hjerter fra hanmarsvin (white Pirbright, TifrDHP) 20 med en vægt på ca. 500 g perfunderes i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Langendorff med oxygeneret (95% 02, 5% CC>2) Krebs-Henseleit-opløsning tilsat 20 jig/ml ascorbin-syre og 15 yg/ml EDTA-Na under et hydrostatisk tryk på 63 cm H20 ved en temperatur på 36°C. Hjertefrekvensen, 25 kontraktionskraften og koronarstrømningen registreres kontinuert. Efter en indledende kontrolperiode på ca. 30 minutter sættes DL-isoprenalin-sulfat (0,005 yg/ml) til perfusionsopløsningen. Derpå undersøges indvirkningen af stigende koncentrationer af forsøgsforbindeléerne på den ved hjælp af 30 isoprenalininducerede tachycardia, idet der anvendes en indvirkningstid på 10 minutter for hver koncentration.
Ved grafisk interpolation foretages bestemmelse af EC^q-værdien, som er den koncentration af forsøgsforbindelsen, der bevirker en 50%'s inhibering af den af DL-isoprenalin-35 sulfat fremkaldte forøgelse af hjertefrekvensen. Resulta- 12
DK 153940B
terne fremgår af nedenstående tabel, hvor f.eks. forbindelse ifølge eks. nr. 14 (2) betyder forbindelse nr. 2 i eksempel 14.
13
DK 153940 B
Tabel
Forbindelse EC^Q-værdi ifølge - eks. nr._ng/ml_nmol/1_ 6 5,4 12 1 9,2 21 5 10 5,5 13 2 17 39 13 2,3 5,0 9 6,0 14 14(2) 7,8 15 10 *5(1) 2,2 5,4 5(6) 1,4 3,5 24 5,6 12 15 9,5 22 5(7) 4,3 9,9 15 5(2) 6,4 14 3 4,1 8,1 5 (10) 23 53 19 0,8 11,8 14(3) , 1,1 2,7 20 5(23) 4,0 10 18(2) 1,4 3,7 18(4) 6,0 13 18(3) 4,4 9,3 5(3) 2,4 5,9
DK 153940B
14
Forbindelse EC ,-g-værdi ifølge eks. nr._nmol/1_ 5(12) 3 , 5 5(19) 4,6 5(9) 41 5 5(8) 6,2 5(11) ' 12 18(7) 37 18(8) 50 5(22) 23 10 21(1) 12 5(18) 27 5(20) 95 14(1) 4,6 5(21) 3,9 15 20 78 30(2) 5,3 27 7,4 29c) 8,6 30(1) 12 20 23 5,5 5(14) 13 44) 1-[2-(4-carbamoyl-3-methoxy-phenyl)-ethylamino]-3-(2-methyl-phenyl)-2-propanal-* 17 0 25 hydrogenoxalat (forbindelse IX beskrevet i US-patentskrift nr. 3.723.524).
45) 1-[2-(3-carbamoyl-4-methoxy-phenyl)-ethylamino]-3-(2- 30 methyl-phenoxy)-2-propanol- 770 hydrogenoxalat (omfattet af US-patentskrift nr. 3.723.524)
, DK 153940 B
15
Det fremgår af ovenstående forsøgsresultater, at de omhandlede forbindelsers blokerende virkning på β-adrenerge receptorer er op til 350 gange så kraftig som virkningen af de snævert analoge kendte forbindelser.
5 især fremstilles forbindelser med formlen I, hvori Ar betyder phenyl, naphthyl eller 1,2,3,4-tetrahydro- 5-naphthyl,· hvilke grupper kan være usubstituerede eller en til tre gange substituerede, idet der som sub-stituenter kan foreligge eventuelt på den nedenfor an-10 givne måde substitueret C-^y-alkyl, C^-alkenyl eller -G-jyj-alkoxy, endvidere C^-aikenyloxy, C^-alkynyloxy og/ eller cyano og/eller direkte eller til ovennævnte C^_7 -alkyl, C^-alkenyl eller C^-alkoxy bundet C^-alkanoyl, C^_y-alkoxycarbonyl, - carbamoyl, C^^-alkylcarbamoyl eller 15 (hydroxy-C^_^-alkyl) fcarbamoyl, C^_^-alkylsulfinyl, Cj_7~al-kylsulfonyl, sulfamoyl eller Cj_7-alkylsulfamoyl og/ eller direkte eller til ovennævnte C^-alkyl eller i en højere stilling end 1-stillingen til ovennævnte C^-alkoxy bundet halogen, hydroxy eller, som ikke di-20 rekte bundet substituent, C^_y-alkoxy, endvidere phenyl-C1_7-alkoxy, f.eks. benzyloxy, C^-alkanoyloxy, C^-alkylthio, amino, C^-alkylamino, di-C^^-alkylamino, pyrrolidino,.piperidino eller morpholino, C^_7-alkanoyl-amino eller C^_7-alkoxycarbonylamino, eller som direkte 25 bundet substituent pyrrol-l-yl eller eventuelt med C^_7~ alkyl eller C-^y-cycloalkyl substitueret ureido, eller C^^-alkylsulfonylamino, og n betyder tallet 0 eller 1 og alk en alkylengruppe med 2 til 5 carbonatomer, idet nitrogenatomet og oxygenatømet eller, såfremt n står for 30 0, phenylgruppen er adskilt fra hinanden med 2 til 3 car bonatomer, og R^ R2 uafhængi9t af hinanden hver er hydrogen eller C1-7-alkyl, især methyl eller ethyl, eller sammen med nitrogenatomet i amidgruppen danner morpholino, eller farmaceutisk anvendelige, ikke toksiske 35 syreadditionssalte deraf.
DK 153940 B.
16
Fremfor alt fremstilles forbindelser med formlen I, hvori Ar betyder phenyl, som kan være usubsti-tueret eller en til tre gange substitueret, idet der som substituenter kan foreligge eventuelt på den neden-5 for angivne måde substitueret eller C^_y-alkoxy, endvidere ^^-alkenyl, C ^-alkenyloxy, C^-alkynyloxy og/eller cyano og/eller direkte eller til ovennævnte Oj_7-alkyl eller C^-alkoxy bundet c^_7-alkanoyl, Cj_4-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, c^-alkylcarbanoyl eller (hydroxy-10 C^_4ralkyl)-carbamoyl, C^-alkylsulf inyl, c^^-alkylsulfo-nyl, og/eller direkte eller til ovennævnte ^-alkyl eller i højere stilling end 1-stillingen til det ovennævnte C^_^-alkoxy bundet halogen, hydroxy eller som substituent til den direkte bundne substituent C^_^-alkoxy, 15 endvidere phenyl-C^_^-alkoxy, f.eks. benzyloxy, C^_4-alkyl- thio, pyrrolidino, piperidino eller morpholino, C^_^-alkanoyl-amino eller C^^-alkoxycarbonylamino, eller som direkte bundet substituent pyrrol-l-yl eller eventuelt med C^^-alkyl substitueret ureido, og n betyder tallet 0 eller 1 og alk 20 en alkylengruppe med 2 til 4 carbonatomer, idet nitrogenatomet og oxygenatomet eller, såfremt'n står for 0, phenyl-gruppen er adskilt fra hinanden med 2 til 3 carbonatomer, og R^ og R2 uafhængigt hver betyder hydrogen eller C^_^-alkyl, dog fortrinsvis hydrogen eller methyl, eller farmaceutisk 25 anvendelige, ikke toksiske syreaddionssalte deraf.
I første række fremstilles forbindelser med formlen I, hvori Ar er phenyl, som kan være usubsti-tueret eller en til tre gange substitueret, idet der som substituenter kan foreligge eventuelt på den ne-30 denfor angivne måde substitueret y-alkyl eller alkoxy, endvidere c^-alkenyi, c2_^-alkenyloxy, C2_7“al-kynyloxy og/eller cyano og/eller direkte eller til ovennævnte C^-alkyl eller c^-alkoxy bundet c^-alka-noyl, carbamoyl, C^-alkylcarbamoyl eller (hydroxy-
a; DK 153940B
17 c!_4-alkyl) -carbamoyl, 4-alkylsulfinyl, 4-alkylsulfo- nyl, og/eller direkte eller til ovennævnte 7-alkyl eller i en højere stilling end 1-stillingen til ovennævnte C ^__7-alkoxy bundet fluor eller chlor, hydroxy 5 eller som substituent til den direkte bundne substituent C^_^-alkoxy, endvidere phea^l-C^_4-alkoxy f.eks. benzyloxy, C1_4-alkylthio/ C1_7-alkanoylamino/ C-^-alkoxy-carbonylamino, eller som'direkte bundet' substituent ureido, og n betyder tallet 1 og alk en alkylengruppe med 10 2 til 4 carbonatomer, idet nitrogenatomet og oxygenatomet er adskilt fra hinanden med 2 carbonatomer, og R^ og R2 er hydrogen, og phenylgruppen, som bærer amid- og hydroxy-gruppen, fortrinsvis i 4- eller 5-stilling og fremfor alt i 5-stilling er forbundet med den resterende del af mole-15 kylet, eller farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske syreadditionssalte deraf.
Ved fremgangsmåde a) omsættes en forbindelse med formlen
OH
I (II)
Ar-0-CH2-CH-CH2-Z χ 20 med en forbindelse med formlen
OH
JL /Ri
yy \-CON
Z2"alk“(0)n--I ^R, (III)
V
hvori substituenterne har de ovenfor angivne betydninger.
En reaktionsdygtig foresteret hydroxylgruppe Z^ eller Z^ er især chlor, brom eller iod eller aliphatisk eller 25 aromatisk sulfonyloxy, f.eks. methansulfonyloxy, 4-methyl-phenylsulfonyloxy eller 4-bromphenylsulfonyloxy, i første række chlor, brom, methylsulfonyloxy eller 4-methyl-phenylsulfonyloxy.
DK 153940B
18
Ctasætningen gennemføres med fordel under tilstedeværelse af et basisk middel, såsom en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydroxid, eller et organisk basisk middel, såsom et 5 alkalimetal-lavalkanolat, og/eller et overskud af den basiske reaktionsdeltager og sædvanligvis under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding og om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra 10 ca. -20°C til ca. +150°C, i en åben eller lukket beholder og/eller i en inertgasatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Udgangsstoffer med formlen II er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
15 udgangsstoffer med formlen III kan f.eks. fås ved omsætning af et hydroxysalicylamid med en til betydningen af alk svarende dihalogenalkan, såsom en chlor-, brom- eller dibromalkan under tilstedeværelse af et alkalisk kondensationsmiddel, såsom et alkalimetalcar-20 bonat. Disse omsætninger foretages på sædvanlig måde, idet på hydroxylgrupperne siddende beskyttelsesgrupper kan fraspaltes samtidig eller, som beskrevet i i det følgende, bagefter.
Ved fremgangsmåde b) foretages fraspaltningen af de af grup-25 perne X3> X4 eller X^, som er forskellige fra hydrogen, samt de i en gruppe Ar^ tilstedeværende hydroxybeskyttelses-grupper ved solvolyse, såsom hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved reduktion, herunder hydrogenolyse.
En særligt egnet fraspaltelig gruppe eller X^ eller en hydroxy-30 beskyttelsesgruppe i en gruppe Ar^ er i første række en hydrogenolytisk fraspaltelig l-phenyl-C^_^-alkylgruppe, såsom en eventuelt substitueret l-polyphenyl-C^^-alkyl-eller l-phenyl-C^^-alkylgruppe, hvori substituenter i phenyIdelen kan være C^_T-alkyl, såsom methyl, eller 19
DK 153940 B
C1_y-alkoxy, såsom methoxy, og i første række benzyl. En gruppe X3 og især X2 og X^ samt hydroxy-beskyttelses-grupper i en gruppe Ar^ kan også være en solvolytisk, såsom . hydrolytisk eller acidolytisk, endvidere en reduktivt, her-5 under hydrogenolytisk, fraspaltelig gruppe, især tilsvarende lavalkanoyl, såsom acetyl, eller benzoyl, endvidere lavalkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller tert-butyloxycarbonyl, 2-halogenlavalkoxycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-iodethoxy-10 carbonyl, 1-phenyllavalkoxycarbonyl, f.eks. benzyloxycar-bonyl eller diphenylmethoxycarbonyl, eller benzoylmethoxy-carbonyl, f.eks. phenacyloxycarbonyl, endvidere en eventuelt substitueret l-polyphenyl-C-^-alkylgruppe, hvori substi-tuenter i phenyldelen har den ovenfor angivne betydning og 15 i første række er trityl.
En af X2 og X^ og/eller X^ og X^ sammen dannet fraspaltelig gruppe er substitueret l-phenyl-C^_^-alkyliden, hvori substi-tuenter i phenyldelen kan være C^_^-alkyl eller C^_y-alkoxy og især benzyliden, samt C^^-alkyliden, f.eks. methylen 20 eller isopropyliden.
I form af salte anvendelige udgangsstoffer er i første række syreadditionssalte, f.eks. med mineralsyrer, samt med organiske syrer.
Hydrogenolytisk fraspaltelige grupper X2, X3 og/eller X4, 25 især eventuelt substituerede l-phenyl-C^^-alkylgrupper, endvidere også egnet eventuelt substitueret l-phenyl-C^_^-alkoxycarbonyl, samt af grupperne X2 og X3 samt X^ og X,. sammen dannede, eventuelt substituerede l-phenyl-C^_^-alkylidengrupper samt i en gruppe Ar^ tilstedeværende 30 hydroxy-beskyttelsesgrupper af denne art kan fraspaltes ved behandling med katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. med hydrogen under tilstedeværelse af en nikkelkatalysator, såsom Raney-nikkel, eller en egnet ædelmetalkatalysator.
DK 153940B
20
Hydrolytisk fraspaltelige grupper X2, X3 og/eller X4, såsom lavalkanoyl, lavalkoxycarbonyl, endvidere f.eks. tritylgrupper, samt af grupperne X2 og X3 og/eller X4 og X,- sammen dannede C^^-alkyliden-, l-phenyl-C-^-alkyliden- eller 5 C3_7-cycloalkylidengrupper samt i en gruppe Ar^ tilstedeværende hydroxy-beskyttelsesgrupper af denne art kan alt efter arten af sådanne grupper fraspaltes ved behandling med vand under sure eller basiske betingelser, f.eks. under tilstedeværelse af en mineralsyre, såsom hydrogenchlorid 10 eller svovlsyre, eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat eller en amin, såsom isopropylamin.
Acidolytisk fraspaltelige grupper X2., X3 og/eller X4 og/eller hydroxy-beskyttelsesgrupper i en gruppe Ar^ er især tert-lavalkoxycarbonyl eller eventuelt substituerede di-15 phenylmethoxycarbonylgrupper, endvidere også en tert-C^_7-alkylgruppe. Sådanne grupper kan fraspaltes ved behandling med egnede stærke organiske carboxylsyrer, såsom eventuelt med halogen, især fluor, substituerede lavalkancarboxylsyrer, i første række med trifluoreddikesyre (om nødvendigt under 20 tilstedeværelse af et aktiverende middel, såsom anisol), samt med myresyre.
Ved reduktivt fraspaltelige grupper X2, X3 og/eller X4 og/ eller hydroxy-beskyttelsesgrupper i en gruppe Ar^ forstås også sådanne grupper, der fraspaltes ved behandling med et 25 kemisk reduktionsmiddel (især med et reducerende metal eller en reducerende metalforbindelse). Sådanne grupper er især 2-halogen-C2_.7-alkoxycarbonyl eller phényhiethoxycarbonyl, der f.eks. kan fraspaltes ved behandling med et reducerende tungmetal, såsom zink, eller med et reducerende tung-30 metalsalt, såsom et chrom(II)-salt, f.eks. -chlorid eller -acetat, sædvanligvis under tilstedeværelse af en organisk carboxylsyre, såsom myresyre eller eddikesyre, og af vand.
Beskyttelsesgrupper, som sidder på i en gruppe Ar^ eventuelt tilstedeværende hydroxylgrupper, svarer til de oven- 21
DK 153940 B
nævnte og ved hjælp af de beskrevne metoder fraspaltelige og med hydrogen udskiftelige grupper, idet sådanne grupper kan fraspaltes under den beskrevne fremgangsmåde samtidig med andre grupper eller bagefter i et særskilt 5 fremgangsmådetrin.
De ovenstående reaktioner gennemføres sædvanligvis under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, idet egnede reaktionsdeltagere samtidig også kan fungere som sådanne, og, om nødvendigt, 10 under afkøling eller opvarmning, f.eks. i en åben eller lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inert gas, f.eks. nitrogen.
Udgangsstofferne med formlen IV kan fås analogt med de 15 ovenfor beskrevne fremgangsmådemodifikationer, f.eks. ved behandling af en forbindelse med formlen
Ar-jOH
eller et salt deraf med en forbindelse med formlen °-x4
// X-CON
X°-CH0-CH-CH„-N-alk-(O) -- I \ ‘ (IVa) δ \ δ \ n i K-
4 V
20 hvori X2 står for gruppen X2, idet mindst én af grupperne X3 og X° er forskellig fra hydrogen, og X° betyder en reaktionsdygtig forestfet hydroxylgruppe, eller X° og X° sammen er en carbon-oxygen-binding, eller hvori X^ og X° sammen er en fraspaltelig, med to med oxygen- eller nitro-25 genatomet forbundne hydrogenatomer udskiftelig gruppe, og X° betyder en reaktionsdygtig forestret hydroxylgruppe, eller ved behandling af en forbindelse med formlen
Ar. -O-CH..-CH-CH..-Y; (IVb) 1 Δ i Δ 1 k
DK 153940 B
22 med en forbindelse med formlen
Q-X
A-co«/5 Y2-alk-(0)n--| \R: (IVc) V 2 hvori x2‘ har den ovenfor for X2 angivne betydning, og en af grupperne og Y2 er en reaktionsdygtig forestret 5 hydroxylgruppe, og den anden står for en gruppe med formlen -ΝΗ(Χ2), hvori x^ har den ovenfor angivne betydning, med den bestemmelse, at mindst én af grupperne X og X er forskellig fra hydrogen, eller hvori og Y^ danner en oxygen-carbon-binding, og Y2 står for en gruppe med 10 formlen -NH(Xg), og X^ er forskellig fra hydrogen. De ovennævnte reaktioner gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. som beskrevet under den første omhandlede fremgangsmåde.
Man kan endvidere f.eks. reducere den ved omsætning af en 15 forbindelse med formlen
Ar. -0-CHo-CH-CHo-NH_ (IVd) 1 2 j 2 2 0¾ med en carbonylforbindelse med formlen 0-X4 I A*5
✓xX-CON
R-(0)n-Μ' \R. <IVe> hvori R betyder en til alkylengruppen alk svarende alkyl-20 gruppe, som er adskilt fra oxygenatomet eller phenyl- gruppen med mindst ét carbonatom og indeholder en carbonyl-gruppering, og X4 eller X^ og X5 sammen betyder en af de angivne beskyttelsesgrupper, dannede Schiff’sk base med et borhydrid, såsom natriumborhydrid til en forbindelse med
DK 153940B
23 formlen IV. Reduktionen kan også ske ved hjælp af aktiveret hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platin-på-kul-katalysator.
Carbonylforbindelser med formlen (IVe), hvori n er 1, kan 5 igen fås på sædvanlig måde ved omsætning af en forbindelse med formlen o-x4 l *5
Λ^Χ-CON
HO--I \R: (ivf) V 2 med en forbindelse med formlen R-Hal (IVg) 10 hvori R har den ovenfor angivne betydning, f.eks. en halogenketon , f.eks. chloracetone.
Ved fremgangsmåde c) reducerer man . en forbindelse med formlen 0-X7 0R1 -CON^
Xr2 (V) 15 hvori X. er en reducerbar gruppe med formlen 6 -CH=N-alk- (Va) eller -CH2-N=alk1 (Vb) hvori substituenterne har de ovenfor anførte betydninqer, 20 og ombytter samtidig den fra hydrogen forskellige gruppe Λη med hydrogen.
DK 153940 B
24
En hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe Xy er i første række en eventuelt substitueret l-phenyl-C^y-alkylgruppe, hvori substituenterne f.eks. kan være C^_y-alkoxy, såsom methoxy, og især benzyl.
5 Beskyttelsesgrupper, der sidder på hydroxylgrupperne, som eventuelt substituerer gruppen Ar2, svarer til de ovenfor for Xy angivne og ved hjælp af de beskrevne metoder fraspaltelige og med hydrogen udskiftelige grupper, idet sådanne grupper kan fraspaltes under den beskrevne frem-10 gangsmåde samtidig med andre grupper eller bagefter i et særskilt fremgangsmådetrin.
Udgangsstoffer med formlen V med en gruppe Xg med formlen Vb kan også foreligge i den isomere form af ring-tautomere med formlen
15 Ar„-0-CH_-CH-CH- Λ Y
Δ Δ i , Δ U-X7 éEi -CO ^ (Vd) XR2 hvori alk2 svarer til betydningen af alk^, og oxygen- og nitrogenatomet i ringen er bundet til det samme carbon-atom.
En alkylylidengruppe alk^ er f.eks. ethylyliden, medens en 20 alkylidengruppe alk2 f.eks. er methylen, ethyliden eller 1-methyl-ethyliden.
Reduktionen af nitrogen-carbon-dobbeltbindingen i udgangsstoffer med formlen V, der som Xg indeholder en gruppe Va eller Vb, medens Ar2, Xy og n har den under formel V an-25 givne betydning, til en nitrogen-carbon-enkeltbinding kan ske på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen under tilstedeværelse af en egnet hydrogeneringskatalysator, f.eks.
DK 153940B
25 en nikkel-, platin- eller palladiumkatalysator, hvorved hydrogenolytisk fraspaltelige grupper X^ tillige fraspaltes og erstattes med hydrogen, eller man arbejder med et egnet hydridreduktionsmiddel, såsom et alkalimetalbor-5 hydrid, f.eks. natriumborhydrid. Ved anvendelse af hydridreduktionsmidler kan også til oxygen bundne acyl-rester af carboxylsyrer, f.eks. af eddikesyre, foreligge som gruppen X^ og fraspaltes i den sammen arbejdsgang.
Et udgangsmateriale med formlen V kan fremstilles på i og 10 for sig kendt måde, eventuelt in situ, d.v.s. under betingelserne ifølge den beskrevne fremgangsmåde. Således kan man omsætte en forbindelse med formlen
Ar.'-O-CH -CH-CHO (Ve) X Z i
0H
med en amin med formlen o-x7 JL ^Ri /y X-con 15 HLN-alk- (O)--I V (Vf) z n 1 N p· S/ 2 til et udgangsprodukt med formlen V med gruppen Xg med formlen Va.
Ved omsætning af en forbindelse med formlen
Ar2-0-CH2-CH-CH2-NH2 (Vh)
OH
20 med en carbonylforbindelse med formlen O-X- J\ /Rl 0=31^-(O) n--I \ (Vi) V1 *2
DK 153940B
26 kan man nå til udgangsstoffer med formlen V med en gruppe Xg med formlen (Vb). En modificering af disse omsætninger består i, at man omsætter en til en forbindelse med formlen (Vh) svarende dibenzylaminoforbindelse med en 5 oxoforbindelse med formlen (Vi) under de reducerende fremgangsmådebetingelser. Herved anvender man som reduktionsmiddel i første række katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen under tilstedeværelse af en tungmetalhydrogeneringskatalysator eller en blanding af 10 sådanne, såsom en palladium- og/eller platinkatalysator.
Under sådanne reaktionsbetingelser fraspaltes hydrogeno-lytisk fraspaltelige grupper X?, f.eks. benzylgrupper, og nitrogen-carbon-dobbeltbindingen reduceres samtidig til en tilsvarende nitrogen-carbon-enkeltbinding.
15 Oxoforbindelser med formlen (Vi), hvori n står for 1, kan på den anden side f.eks. fås ved omsætning af en di-hydroxyforbindelse med formlen 0-X_ Γ /R1 N -con HO-U I \ (Vk)
V
med en halogenalkanon-forbindelse med den ovenfor be-20 lyste formel R-Hal (IVf), f.eks. chloracetone, under tilstedeværelse af et alkalisk kondensationsmiddel, såsom kaliumcarbonat, eller en organisk base, såsom triethyl-amin.
Ved fremgangsmåde d) omsætter man en forbindelse med 25 formlen o-x8
0-COOH
(VI)
DK 153940B
27 med en forbindelse med formlen HNR^R^ (VII) og fraspalter samtidig eventuelt tilstedeværende grupper > Xg og erstatter dem med hydrogen., 5 Aminolytisk og især aromonolytisk fraspaltelige grupper Xg er Z.eks. aroyl, såsom benzoyl, eller C^_y-alkanoyl, såsom acetyl.
Reaktionsdygtige derivater af de i formel VI definerede carboxylsyrer er f.eks. halogeniderne, såsom chloriderne 10 eller bromiderne, endvidere aziderne,samt syreanhydrider, især blandede syreanhydrider med f.eks. C^_^-alkancarb-oxylsyrer, såsom eddikesyre eller propionsyre, C^_y-alkoxy-alkancarboxylsyrer, såsom 2-methoxyeddikesyre. Reaktionsdygtige derivater af carboxylsyrer med formlen VI er 15 især estere, f.eks. med C-^-alkanoler, såsom methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butanol, endvidere med aryl-lavalkanoler, såsom eventuelt med lavalkyl, f.eks. methyl,eller lavalkoxy, f.eks. methoxy, substitueret benzylalkohol, eller phenoler, der eventuelt er aktivere-20 de med egnede substituenter, f.eks. med halogen, såsom 4-halogen, såsom 4-chlor, C^_^-alkoxy, såsom 4-methoxy, 4-nitro eller 2,4-dinitro, såsom 4-chlorphenol, 4-methoxyphenol, 4-nitro- eller 2,4-di-nitrophenol, endvidere med cycloalkanoler, såsom cyclo-25 pentanol eller cyclohexanol, der eventuelt kan være substitueret med C^_y-alkyl, f. eks . methyl. Omsætningen gennemføres på i og for sig kendt måde, sædvanligvis under tilstedeværelse af et inert opløsningsmiddel, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -10 til +50°C i en lukket behol-30 der.
Udgangsstofferne med formlen VI kan fås på i og for sig kendt måde, idet man omsætter en forbindelse med formlen (II) , hvori X^ og Z·^' sammen betyder en epoxygruppe, med en aminoforbindelse med formlen
DK 153940B
28 °-x8
-COOH
H0N-alk- (O)--I (Via) 2 n i
V
hvori X0 har den angivne betydning, eller et reaktions-
O
dygtigt derivat deraf.
Man kan .endvidere reducere den ved omsætning af en for-5 bindelse med formlen
Ar3-0-CH2-CH-CH2-NH2 (VIb)
OH
med en carbonylforbindelse med formlen CHXft i
/y\-cooH
R- (O) n--I (VIc)
V
hvori R betyder en til en alkylengruppe alk svarende 10 alkylgruppe, der i stedet for den frie valens indeholder en oxogruppe, dannede Schiff'ske base med et borhydrid, såsom natriumborhydrid. Reduktionen kan også ske ved hjælp af aktiveret hydrogen under tilstedeværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en platin-på-kul-katalysator.
15 Carbonylforbindelser med formlen (VIc), hvor n betyder 1, kan på den anden side fås på i og for sig kendt måde ved omsætning af en forbindelse med formlen O-Xo i -cooH (ivh)
ho--I
KJ
med eh„ forbindelse med formlen 20 R-Hal (IVg)
DK 153940 B
29
Fremgangsmåde e) gennemføres på i og for sig kendt måde. Hydrolysen gennemføres i et basisk eller med fordel i et surt medium, især under tilstedeværelse af koncentreret vandig mineralsyre, såsom koncentreret 5 saltsyre, og om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. O til 60°C, fortrinsvis fra ca. 40 til 50°C, i en åben eller lukket beholder og/eller i en inertgasatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
10 udgangsstofferne med formlen VIII kan f.eks fås ved omsætning af en forbindelse med formlen
OH
Ar-0-CH2-CH-CH2-NH2 (Villa) med en forbindelse med formlen
OH
✓^\-CN
Hal-alk- (O)--I (VHIb) n 1
V
15 hvori Hal er chlor, brom eller iod. Omsætningen gennemføres med fordel under tilstedeværelse af et basisk middel på i og for sig kendt måde.
Forbindelsen VHIb kan på den anden side fås ved indvirkning af eddikesyreanhydrid på det til cyanidet svaren-20 de oxim. Dette sker hensigtsmæssigt ved kogning under tilbagesvaling. Oximen kan på sin side fremstilles ud fra det tilsvarende aldehyd ved kogning med hydroxylamin-hydrochlorid under tilstedeværelse af alkoholisk natrium-carbonatopløsning under tilbagesvaling. Det tilsvarende 25 aldehyd kan på den anden side fremstilles ved omsætning af 2,4-dihydroxybenzaldehyd med en α,ω-dihalogenlavalkan, fortrinsvis under tilstedeværelse af et basisk middel.
, DK 153940B
30
Man kan også på analog måde omsætte et hydroxysalicylnitril, f.eks. 2,4-dihydroxybenzonitril [Chem. Ber. 24/ 3657 (1891)] eller 2,5-dihydroxybenzonitril [Helv. Chim. Acta 30/ 149, 153 (1947)] med en ikke-geminal dihalogenlav-5 alkan til en forbindelse med formlen Vlllb.
Ved udvælgelse af en af de ovennævnte egnede fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I må det påses, at tilstedeværende substituenter, i første række i gruppen Ar, ikke omdannes eller fraspaltes, så-10 fremt sådanne omdannelser eller fraspaltninger ikke er ønskede. Således kan især funktionelt omdannede carb-oxylgrupper, såsom forestrede eller amiderede carboxyl-grupper, samt cyangrupper, som substituenter i grupperne Ar deltage i reaktionen og omdannes under solvolysen, især 15 hydrolysen, og endvidere også ved reduktioner. På den anden side kan samtidige omdannelser af substituenter være ønskede· F.eks. kan umættede substituenter, såsom lav-alkenyl, reduceres under betingelserne for en ifølge opfindelsen anvendt reduktionsfremgangsmåde, f.eks. til lav-20 alkyl.
I opnåede forbindelser med formlen I kan man reducere umættede substituenter, såsom C2_-j"alkenyl, f.eks. ved behandling med katalytisk aktiveret hydrogen.
Endvidere kan man i opnåede forbindelser med formlen I 25 med halogensubstituerede aromatiske grupper udskifte halogenet med hydrogen, f.eks. ved behandling med hydrogen under tilstedeværelse af en almindelig hydrogenerings-katalysator, såsom Raney-nikkel eller palladium-på-kul.
DK 153940 B
31
Frie carboxylgrupper i grupperne Ar kan forestres på sædvanlig måde, eksempelvis ved omsætning med en tilsvarende alkohol, med fordel under tilstedeværelse af en syre, såsom en mineralsyre, f.eks. svovlsyre eller 5 hydrogenchlorid, eller under tilstedeværelse af et vandbindende middel, såsom dicyclohexylcarbodiimid, eller ved omsætning med en tilsvarende diazoforbindelse, f.eks. diazomethan. Forestringen kan også gennemføres ved omsætning af et salt, fortrinsvis et alkalimetalsalt af syren 10 med en reaktionsdygtig forestret akohol, f.eks. et tilsvarende halogenid, såsom chlorid.
Frie carboxylgrupper kan amideres på sædvanlig måde, eksempelvis ved omsætning med ammoniak, eller med en primær eller sekundær amin, med fordel under tilstedeværelse af et 15 vandbindende middel, såsom dicyclohexylcarbodiimid, eller ved overførsel af carboxylgruppen til en halogencarbonyl-, f.eks. chlorcarbonylgruppe, og derefter omsætning med ammoniak eller med en primær eller sekundær amin.
I forbindelser, som indeholder en forestret carboxy1gruppe, 20 kan denne overføres til en fri carboxylgruppe på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrolyse, fortrinsvis under tilstedeværelse af stærke baser, såsom et alkalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller stærke syrer, f.eks. en stærk mineralsyre, såsom et hydrogénhalogenid, 25 f.eks. hydrogenchlorid, eller svovlsyre.
I forbindelser med en forestret carboxylgruppe som substituent kan denne overføres til den tilsvarende carbamoyl-gruppe på sædvanlig måde, f.eks. ved ammonolyse eller aminolyse med ammoniak eller en primær eller sekundær 3 0 amin.
Forbindelser med en carbamoylgruppe og fortrinsvis fra hydrogen forskellige grupper R^ og R2 kan dehydratiseres til de tilsvarende cyanforbindelser på sædvanlig måde,
DK 153940 B
32 f.eks. ved indvirkning af vandfjernende midler, såsom . phosphorpentoxid eller phosphoroxychlorid, fortrinsvis ved højere temperaturer.
Forbindelser, der indeholder en cyansubstituent, kan på 5 sædvanlig måde, f.eks. under tilstedeværelse af koncentrerede vandige mineralsyrer eller alkalimetalhydroxider, hydrolyseres til de tilsvarende carbamoylforbindelser eller direkte til carboxylforbindelserne.
Forbindelser med en cyangruppe som substituent kan på sæd-10 vanlig måde, f.eks. ved addition af alkoholer under tilstedeværelse af en vandfri syre, såsom hydrogenchlorid, og efterfølgende hydrolyse af den dannede imidoester alkoholyseres til de tilsvarende forbindelser med for-estrede carboxylgrupper.
15 Ligesom ved fremstillingsfremgangsmåderne må man også ved gennemførelse af de yderligere trin påse, at uønskede sidereaktioner, som kan have omdannelse af yderligere grupperinger til følge, ikke finder sted.
De ovenfor beskrevne reaktioner kan eventuelt gennemføres 20 samtidig eller successivt, endvidere i vilkårlig rækkefølge. Om nødvendigt sker de under tilstedeværelse af fortyndingsmidler, kondensationsmidler og/eller katalytisk virkende midler, ved nedsat eller forhøjet temperatur, i lukket beholder under tryk og/eller i en inert-25 gasatmosfære.
Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne får man de omhandlede forbindelser i fri form eller i den ligeledes af opfindelsen omfattede saltform, idet de nye forbindelser eller salte deraf også kan foreligge som 30 hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater deraf. Syreadditionssalte af .forbindelserne med formlen I kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med basiske midler,
DK 153940 B
33 såsom alkalimetalhydroxider, -carbonater eller -hydrogen-carbonater eller ionbyttere overføres til de frie forbindelser. På den anden siae kan opnåede frie baser aanne syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer, 5 f.eks. med de nævnte syrer, idet der til deres fremstilling anvendes sådanne syrer, som egner sig til dannelse af farmaceutisk acceptable salte.
Disse eller andre salte, især syreadditionssalte af de nye forbindelser, såsom oxalater eller perchlorater, kan 10 også tjene til rensning af de opnåede frie baser, idet man overfører de frie baser til salte, fraskiller og renser disse, og igen frigør baserne fra saltene.
De nye forbindelser kan alt efter valg af udgangsstoffer og arbejdsmåder foreligge som optiske antipoder 15 eller racemater, eller, såfremt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer, også som racematblandinger. Udgangsstofferne kan også anvendes som bestemte optiske antipoder.
Opnåede racematblandinger kan på grundlag af de fysisk-20 kemiske forskelle mellem diastereoisomerene på kendt måde, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation, opdeles i de to stereoisomere (diastereomere) racemater.
Opnåede racemater kan spaltes i antipoderne ved i og for 25 sig kendte metoder, f.eks. ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsætning med et, med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktivt stof, især en syre, og opdeling af den på denne måde opnåede 30 saltblanding, f.eks. på grundlag af forskellige opløseligheder, i de diastereomere salte, hvorfra de frie antipoder kan frigøres ved indvirkning af egnede midler. Særlig almindelige, optisk aktive syrer er f.eks. D- og
. DK 153940B
34 L-formerne af vinsyre, di-0,0'-(p-toluoyl)-vinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulfonsyre, glutaminsyre, aspara-ginsyre eller chinasyre. Man isolerer med fordel den mest virksomme af de to antipoder.
5 Til gennemførelse af de omhandlede reaktioner anvender man hensigtsmæssigt sådanne udgangsstoffer, der fører til de i indledningen særlig omtalte grupper af slutprodukter og især til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter .
10 Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er nye, fås ved i og for sig kendte metoder, som ovenfor, f.eks. analogt som beskrevet i eksemplerne.
De omhandlede forbindelser kan f.eks. finde anvendelse i form af farmaceutiske præparater, som indeholder en farmakolo- 15 gisk virksom mængde af det aktive stof, eventuelt sammen med farmaceutisk anvendelige bærestoffer, der egner sig til enteral, f.eks. oral, eller parenteral administrering, og kan være uorganiske eller organiske, faste eller flydende .
20 Doseringen kan afhænge af forskellige faktorer, såsom applikationsmåder, art, alder og/eller individuel tilstand. Således er de daglige, i en eller flere, fortrinsvis højst 4 enkeltdoser,administrerede doser ved oral
DK 153940 B
35 applikation til mennesker eller varmblodede dyr for (3-receptor-blokkere med formlen I mellem 0,03 og 3 mg/kg og for mennesker eller varmblodede dyr på ca. 70 kg fortrinsvis mellem ca.
0,004 og ca. 0,08 g, og for 3-receptor-stimulatorer med 5 formlen I mellem 0,01 og 1 mg/kg henholdsvis mellem ca.
0,002 og ca. 0,04 g.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
10 21 g råt 1-|n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methyl- ethyl]-benzylaminOj-3-[4-(2-methoxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol, opløst i 170 ml methanol, hydrogeneres under tilsætning af 2 g Pd/C-katalysator (5%) ved normalbetingelser til stilstand af hydrogenoptagelsen. Ved fil-15 trering og inddampning af opløsningen får man en olie, som krystalliserer.ved gnidning med toluen. Efter omkrystallisation af den krystallinske remanens fra ethyl-acetat smelter det opnåede 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-20 phenoxy]-2-propanol ved 117-125°C (blanding af de di-astereomere).
Udgangsstoffet fremstilles på følgende måde: la) Ifølge den af Irvine et al., Synthesis 1972, 568, beskrevne metode overføres 2,5-dihydroxy-benzamid under 25 anvendelse af overskud af acetone til 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on med smp.
215-216°C.
lb) 70 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on omrøres i 400 ml acetonitril med 100 g 30 kaliumcarbonat og 32 ml chloracetone i 30 timer under tilbagesvaling. Efter tilsætning af yderligere 3,2 ml
DK 153940B
36 chloracetone opvarmes reaktionsblandingen i yderligere 15-20 timer. Den endnu varme reaktionsblanding filtreres, remanensen vaskes grundigt med acetone, og det samlede filtrat inddampes. Den krystallinske remanens omkrystal-5 liseres fra toluen og giver 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-oxopropoxy)-4H-1,3-benzoxazin-4-on med smp. 125-126°C.
lc) 74 g råt, ifølge eksempel Ib) opnået 2,3-dihydro-
2,2-dimethyl-6-(2-oxo-propoxy)-4H-1,3-benzoxazin-4-on opvarmes i en blanding af 150 ml dioxan og 450 ml 2 N
10 saltsyre i 45 minutter på vandbad. Opløsningsmidlet af-dampes, og den krystallinske remanens gnides med vand og frasuges derefter. Ved omkrystallisation fra 2-propanol får man 5-(2-oxo-propoxy)-salicylamid med smp. 152-154°C.
ld) Til en opløsning af 104,5 g 5-(2-oxo-propoxy)-salicylic amid i 1000 ml methanol sættes 55 g benzylamin og 1,25 g koncentreret svovlsyre, og der hydrogeneres under tilstedeværelse af 3,0 g Pd/C-katalysator ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk til optagelse af 1 ækvivalent hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, opløsningen omrø-20 res med ca. 10 g pulveriseret calciumcarbonat, filtreres endnu en gang og inddampes. Den tilbageblivende olie krystalliserer fra 2-propanol.., Endnu en gang omkrystallisation fra 2-propanol giver 5-[2-(benzylamino)-propoxy]-salicyl amid med smp. 102-104°C.
25 le) En opløsning af 10,2 g l-(2,'3-epoxy-propoxy) -4-(2- methoxyethoxy)-benzen og 11,0 g 5-[2-(benzylamino)- propoxy]-salicylamid i 200 ml 2-propanol koges i 24 timer under tilbagesvaling. Ved inddampning af opløsningen får man råt 1-|n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-v \ 30 ethyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som en olie, der anvendes rå til debenzyle-ring.
DK 153940 B
37
Eksempel 2.
6,1 g råt 1-|n-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxyphenoxy)-1-1 ) methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol hydrogeneres og oparbejdes analogt 5 med eksempel 1. Man får således efter omkrystallisation fra 2-propanol: 1-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxyphenoxy)- 1- methyl-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]- 2- propanol som en diastereomerblanding med smp. 120-121°C.
Udgangsstoffet fremstilles på følgende måde: 10 2a) Ud fra 2,4-dihydroxy-benzamid får man analogt med eksempel la) 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7~hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on med smp. 249-251°C.
2b) Analogt med eksempel lb) får man ud fra 168 g 2,3-dihydro-2/2-dimethyl-7-hydroxy-4H-l,3-benzoxaz in-4-on, 15 305 g kaliumcarbonat og 88 ml chloracetone i 1,2 liter acetonitril ved kogning i 28 timer og efterfølgende oparbejdning 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-(2-oxopropoxy)-4H-1,3-benzoxazin-4-on med smp. 160-162°C (fra 2-propanol).
20 2c) 75 g råt 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-(2-oxo-propoxy)- 4H-1,3-benzoxazin-4-on og 32 g benzylamin, opløst i 1000 ml methanol, hydrogeneres under tilsætning af 0,75 g koncentreret svovlsyre og 1,6 g Pt/C-katalysator (5%) til stilstand af hydrogenoptagelsen under normalbetingel-25 ser. Efter frafiltrering af katalysatoren og afdampning af opløsningsmidlet fordeles den olieagtige remanens mellem 300 ml ethylacetat og 500 ml 2 N saltsyre. Fra den vandige fase isolerer man ved indstilling til alkalisk reaktion med koncentreret ammoniak (isafkøling) og ekstrak-30 tion med ethylacetat råt 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-[(2-benzylamino)-propoxy]-4H-1,3-benzoxazin-4-on som en olie, der kan videreanvendes rå.
DK 153940B
38 2d) En blanding af 100 g råt 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-[(2-benzylamino)-propoxy]-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 100 ml 2-propanol og 100 ml isopropylamin koges i 1 time under tilbagesvaling og inddampes derefter. Den tilbageblivende 5 olie krystalliserer ved gnidning med ether. Krystallerne frasuges og vaskes med lidt 2-propanol. Man får således 4-[2-(benzylamino)-propoxy]-salicylamid med smp. 121-123°C.
2e) Analogt med eksempel le) får man under anvendelse af 10 4-[2-(benzylamino)-propoxy]-salicylamid i stedet for 5-derivatet: 1-(n-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som en olie, som anvendes råt til debenzylering.
15 Eksempel 3.
Analogt med eksempel 2 får man ved debenzylering af 22 g råt 1-!n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzyl- ) 1 ( ) aminoj-3-|2-[N-(2-hydroxyethyl)-carbamoylmethoxy]-phenoxyj- 2-propanol: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl-20 amino]-3-^2-[N-i2-hydroxyethyl)-carbamoylmethoxy]-phenoxy j -2-propanol med smp. 157-159°C. Det danner et hydro-chlorid med smp. 126-127°C (fra 2-propanol-vand 1:1).
Udgangsstoffet fås på følgende måde: 3a) En blanding af 48,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-25 hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 70 g kaliumcarbonat og 250 ml 1,2-dibromethan koges under omrøring og tilbagesvaling i 4 timer. Den grødagtige reaktionsblanding ekstraheres varm tre til fire gange med 1 liter methanol pr. gang, de samlede methanol-ekstrakter inddampes, og remanensen omkry-30 stalliseres fra methanol. Man får således 6-(2-brom-ethoxy)- 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on med smp. 190-195°C.
DK 153940 B
39 3b) En blanding af 60 g 6-(2-bromethoxy)-2,3-dihydro-2,2 dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 110 ml benzylamin omrøres i et bad på 80°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen indstilles herpå under isafkøling til pH 3-4 med koncen-5 treret saltsyre, og man lader den krystallisere. Efter 2-4 timer frasuges krystallerne, vaskes med 50 ml vand og med 50 ml ethylacetat og tørres. Det således opnåede 5-[(2-benzylamino)-ethoxy]-salicylamid-hydrochlorid smelter ved 214-216°C. Den deraf frigjorte base smelter ved 10 107-108°C (fra ethylacetat-ether).
3c) 12 g [2-(2,3-epoxy-propoxy)-phenoxy]-N-(2-hydroxy-ethyl)-acetamid og 11,5 g 5-[(2-benzylamino)-ethoxy]-salicylamid koges i 70 ml 2-propanol i 18-24 timer under tilbagesvaling. Den olieagtige inddampningsremanens an-15 vendes rå til debenzylering.
Eksempel 4.
21 g råt 1-{n- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -μ benzylaminoj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol hydrogeneres analogt med eksempel 1. Efter endt hydrogen-20 optagelse opløses produktet i varmt methanol, og katalysatoren frafiltreres. Ved inddampning af den methanoli-ske opløsning får man 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phen-oxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som krystaller med smp. 157-158°C. Det danner 25 et neutralt fumarat med smp. 150-151°C (fra methanol-acetone) .
Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: 4a) En opløsning af 9 g 1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-(2-methoxy-ethoxy)-benzen og 8,6 g 5-[(2-benzylamino)-30 ethoxy]-salicylamid i 60 ml 2-propanol opvarmes i 24 timer under tilbagesvaling. Det ved inddampning opnåede råprodukt ' fordeles mellem 50 ml 2 N saltsyre og 100 ml ether. Vandfasen fraskilles og indstilles til basisk
DK 153940 B
40 reaktion med koncentreret ammoniakopløsning under isafkøling. Ved ekstraktion med ca. 300 ml ethylacetat, tørring (MgSO^) og inddampning isoleres det rå 1-|n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzylaminoj-3-[4-5 (2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som en olie og anvendes uden yderligere rensning til debenzylering.
Eksempel 5.
Analogt med eksempel 4 og 4a fremstilles: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-10 phenoxy-2-propanol med smp. 154-156°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-^4- \ v [2-(methoxycarbonylamino)-ethoxy]-phenoxyj-2-propanol med smp. 150-151°C (fra methanol), 1- (4-acetamido-phenoxy) -3- [2-(3-carbanoyl-4-hydroxy-15 phenoxy)-ethylamino]-2-propanol med smp. 185°C (fra methanol), 1- [2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-methyl-phenoxy)-2-propanol med smp. 129-130°C (fra 2- propanol), 20 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- (3-methyl-phenoxy)-2-propanol med smp. 154-155°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-methyl-indol-4-yloxy)-2-propanol med smp. 180-194°C 25 (fra ethylacetat), 5-i3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethvlaminol-2-hydroxy-propoxy^-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-cis-naphthalen-diol som diastereomerblanding med smp. 108-118°C (fra methanol), 41 .
DK 153940B
4-j2-hydroxy-3-[(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-propoxyj-phenylacetamid med smp. 149-151°C (fra methanol); en anden krystalmodifikation har smp. 181-182°C (fra dimethylformamid-vand), 5 4-!2-hydroxy-3-[(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl amino] -propoxyj-phenoxyacetamid med smp. 168-170°C (fra DMF-vand), N-I4-l2-hydroxy-3-[(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-propoxy}-phenylj-Ν',N1-dimethylurinstof med 10 smp. 140-142°C (dekomp.) (fra methanol), 1-(4-butyroylamino-2-acetyl-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl- 4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-methoxy-phenoxy)-2-propanol med smp. 125-126°C (fra 15 methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2,3-dimethyl-phenoxy)-2-propanol med smp. 129-131°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]—3—[2— 20 (2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som hydrochlorid med smp. 157-160°C (fra methanol-acetone), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]—3—[3— (2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 141-142°C, 1-(2-carbamoylphenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phen-25 oxy)-ethylamino]-2-propanol som hydrochlorid med smp.
149-152°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[2-(pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol med smp. 138-140°C (sintrer fra 135°C),
DK 153940B
42 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(3-trifluormethyl-phenoxy)-2-propanol med smp. 195-196°C (fra methanol)/ 1-(2-acetyl-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-5 ethylamino]-2-propanol med smp. 122-124°C (fra 2-propanol), 1—I4—[2-(acetamido)-ethoxy]-phenoxyj-3-[2-(3-carbamoyl- 4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol som hydrochlorid med smp. 191-192°C (fra methanol), 10 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- (3-methyl-pyridin-2-yloxy)-2-propanol med smp. 147-148°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(3-methyl-4-methylsulfonylphenoxy)-2-propanol med smp.
15 128-131°C (fra acetonitril), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol med smp. 131-134°C (fra 2-propanol.
Eksempel 6.
20 Analogt med eksempel 2 og 2e) får man ud fra 10/5 g 4-[(2-benzylamino)-propoxy]-salicylamid og 8,5 g 3,4-dihydro-5-(2,3-epoxy-propoxy)-2-(lH)-quinolinon og de-benzylering af reaktionsproduktet 5-|3-[2-(4-carbamoyl- 3-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-2-hydroxy-25 propoxyj-3,4-dihydro-2(IH)-quinolinon som diastereomer-blanding, der danner et hydrochlorid med smp. 239-245°C (fra methanol).
DK 153940B
43
Eksempel 7.
En opløsning af 16 g råt 1-|n-[3-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol hydrogeneres analogt med eksempel 1.
5 Hydrogeneringsopløsningen neutraliseres med en opløsning af hydrogenchlorid i methanol, inddampes og krystalliseres fra acetone. Man får således 1-[3-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenyl) -propylamino] -3- [’4- (2-methoxy-ethoxy) -phenoxy] - 2-propanol som hydrochlorid med smp. 194-200°C.
10 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 7a) 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionsyre overføres over det blandede anhydrid med benzylamin til 3-(4-hydroxyphenyl)-propionsyre-N-benzylamid (smp. 115-116°C).
7b) Kolbesyntese (CX^, 180°c, 4 timer, 55 bar) med 15 natriumsaltet af den ifølge 7a) fremstillede forbindelse fører til 3-(3-carboxy-4-hydroxy-phenyl)-propionsyre-N-benzylamid med smp. 180-181°C.
7c) Forestring med methanol-svovlsyre under tilbagesvaling i 48 timer giver 3-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-20 phenyl)-propionsyre-N-benzylamid med smp- 139-140°C (fra ethylacetat).
7d) Omsætning med benzylbromid-kaliumcarbonat i acetone (15 timer tilbagesvaling) fører til 3-(4-benzyloxy-3-methoxy-carbonyl-phenyl)-propionsyre-N-benzylamid som en 25 gullig olie.
7e) Selektiv reduktion af amid-gruppen med diboran i tetrahydrofuran (48 timer, 20-25°C) og mild katalytisk debenzylering af produktet (Pd/C-katalysator 5%,15-20°C i methanol) giver N-[3-(4-hydroxy-3-methoxy-carbonyl-phenyl)-30 propyl]-benzylamin med smp. 75-77°C (fra 2-propanol).
DK 153940 B
44 ' 7f) Til en opløsning af 27 g N-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-carbonyl-phenyl)-propyl]-benzylamin i 100 ml dioxan sættes 200 ml koncentreret ammoniak, og blandingen henstilles i 3-4 dage ved 20-30°C. Reaktionsblandingen inddampes og 5 fordeles mellem vand og ethylacetat, og den organiske fase fraskilles. Sædvanlig oparbejdning giver råt N-[3-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenyl)-propyl]-benzylamin som en olie, der videreforarbejdes uden yderligere rensning.
7g) En opløsning af 6,7 g 1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-(2- 10 methoxyethoxy)-benzen og 8,5 g N-[3-(3-carbamoyl-4- hydroxy-pheny1)-propyl]-benzylamin i 70 ml 2-propanol koges i 18 timer under tilbagesvaling og inddampes herpå.
Det således opnåede rå 1-(n-[3-(3-carbamoyl-4-hydroxy- l ) phenyl)-propyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxyethoxy)-15 phenoxy]-2-propanol anvendes råt til debenzylering.
Eksempel 8.
En opløsning af 5 g råt 1-(n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy- I ) phenoxy)-1-methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol (beriget med diastereomerpar A) i 20 50 ml methanol hydrogeneres under normalbetingelser under tilstedeværelse af 0,5 g Pd/C-katalysator (5%) til optagelse af 2 ækvivalenter hydrogen, hvorpå hydrogeneringen går i står. Reaktionsblandingen filtreres, der opløses 0,52 g fumarsyre i filtratet, og opløsningen inddampes 25 til ca. 10 ml. Efter længere henstand dannes krystaller af det neutrale fumarat af 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-3-(4-hydroxy-phenoxy)r 2-propanol med smp. 195-198°C (rent enantiomerpar A).
På analog måde kan der ved debenzylering af det berige-30 de enantiomerpar B fremstilles fumaratet af det rene enantiomerpar B med smp. 181-185°C.
Udgangsstofferne kan fås på følgende måde: 45 .
DK 153940B
8a) En opløsning af 49,8 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-oxo-propoxy)-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 21,4 g benzyl-amin i 700 ml methanol hydrogeneres under tilsætning af 0,5 g koncentreret svovlsyre og 3 g Pd/C-katalysator 5 (5%) til optagelse af den ækvivalente mængde hydrogen.
Oparbejdning analogt med eksempel ld) giver 6-(2-benzyl-amino-propoxy)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin- 4-on med smp. 127-129°C (fra 2-propanol).
8b) En opløsning af 15,4 g benzyl-[4-(2,3-epoxy-prop-10 oxy)-phenyl]-ether og 17,0 g 6-(2-benzylaminopropoxy)- 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on i 100 ml 2-propanol koges i ·24 timer under tilbagesvaling, filtreres og inddampes. Gnidning af inddampningsremanensen med ca. 200 ml ether fører til krystallisation af 1-|n-[2-15 (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3~benzoxazin-6-yloxy)-1-methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol med smp. 149-160°C (hvori enantio-merparret A er beriget).
Ved inddampning af etheropløsningen og omkrystallisation 20 fra lidt 2-propanol får man efter flere dages henstand krystaller med smp. 59-62°C (rester indtil 140°C). Den . ikke mere krystalliserende moderlud fraskilles. Den indeholder enantiomerparret B i beriget form.
8c) 5,2 g af de under 8b) omtalte krystaller med smp.
25 149-160°C koges i en blanding af 20 ml isopropylamin og 40 ml 2-propanol i 1 time under tilbagesvaling og inddampes derefter. Det således som olie opnåede rå 1- |n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-I ) benzylaminOj-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol (5 g) 30 indeholder enantiomerparret A i beriget form og anvendes uden yderligere rensning til debenzylering.
Man går·frem på analog måde med den fra eksempel 8b) opnåede olie, der indeholder enantiomerparret B i beriget form.
DK 153940B
46
Eksempel 9.
Til en opløsning af 18,0 g råt l-[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l, 3-benzoxazin-6-yloxy) -1-methyl-ethylamino]-3-(4-methylcarbamoyl-phenoxy)-2-propanol i 300 5 ml methanol sættes 80 ml isopropylamin, og blandingen koges i 1 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes og den tilbageblivende olie krystalliseres fra 80 ml 2-propanol. Man får 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-3-(4-methylcarbamoyl-phen- 10 oxy)-2-propanol med smp. 172-175°C (diastereomerblan-ding).
Udgangsstofferne kan fås på følgende måde: 9a) En opløsning af 13,6 g 6-(2-benzylamino-propoxy)- 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 15 10,4 g 4-(2,3-epoxy-propoxy)-N-methyl-benzamid i 80 ml 2-propanol koges i 30 timer under tilbagesvaling. Den efter afdampning af opløsningsmidlet tilbageblivende remanens fordeles mellem ether og 2 N saltsyre. Den sure vandige fase fraskilles, indstilles under isafkøling til 20 alkalisk reaktion med ca. 10% ammoniakvand og ekstrahe-res med ethylacetat. Ved fraskillelse, tørring (MgSO^) og inddampning af ethylacetat-ekstrakten får man det rå 1-/N-[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-benz-oxazin-6-yloxy)-1-methyl-ethyl]-benzylamino j-3-(4-25 methylcarbamoyl-phenoxy)-2-propanol som en olie, der uden yderligere rensning kan anvendes til katalytisk de-benzylering.
9b) Det ifølge 9a) opnåede produkt opløses i 300 ml methanol og hydrogeneres under tilsætning af 2,8 g 5%'s 30 Pd/C-katalysator og en yderligere tilsætning af 1,4 g katalysator til endt hydrogenoptagelse. Den efter fra-filtrering af katalysatoren opnåede methanoliske opløsning af l-[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-
DK 153940B
47 benzoxazin-6-yloxy)-1-methyl-ethylamino]-3-(4-methyl-carbamoyl-phenoxy)-2-propanol videreforarbejdes direkte.
Eksempel 10.
I nøjagtig analogi med den i eksempel 9 beskrevne me-5 tode får man under anvendelse af 4-(2,3-epoxy-propoxy)-(2-methoxyethyl)-benzen: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-3-[4-(2-methoxyethyl)-phenoxy]-2-propanol som en diastereomerblanding med smp. 139-141°C (fra ethylacetat).
10 Eksempel 11.
En blanding af 9,0 g 6-(2-bromethoxy)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 14,5 g l-(2-allyl-oxy-phenoxy)-3-amino-2-propanol omrøres i 1 time i et bad på 110-120°C. Smelten udkoges herpå med 100 ml 2-15 propanol, og opløsningen filtreres og inddampes. Inddamp-ningsremanensen fordeles mellem 400 ml ethylacetat og 50 ml 2 N kaliumhydrogencarbonatopløsning. Ud fra ethyl-acetatopløsningen fås ved inddampning og fraktioneret krystallisation 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-20 hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol med smp. 147-148°C (fra 2-propanol). Det neutrale fumarat af forbindelsen smelter ved 136-137°C (fra methanol).
Eksempel 12.
En blanding af 11,2 g 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-amino-25 2-propanol og 10,5 g 5-(2-oxo-propoxy)-salicylamid koges i 200 ml toluen under tilsætning af nogle dråber eddikesyre i vandudskiller. Efter ophørt vandfraspaltning (~2-3 timer) inddampes opløsningen, den mørkerøde remanens opløses i 300 ml ethanol, og der tilsættes portionsvis under 30 omrøring i alt 5,7 g natriumborhydrid. Temperaturen stiger herved til 36°C. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 2 timer ved 20-30°C og henstilles i 16 timer. Under isafkøling indstilles den derefter til pH 3-4 med ca.
DK 153940B
48 6 N saltsyre, filtreres og inddampes. Inddampningsre-?· manensen fordeles mellem 100 ml vand og 100 ml ethyl-acetat, vandfasen fraskilles, indstilles til alkalisk reaktion med koncentreret ammoniak og ekstraheres med 5 200 ml ethylacetat. Oparbejdning af den organiske fase fører til råt, olieagtigt 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-l-methyl-ethyl-amino]-2-propanol som enantiomerblanding. Ved langsom krystallisation fra 2-propanol får man de to rene enan-10 tiomerpar med smp. 123-125°C henholdsvis 98-102°C.
Eksempel 13.
En blanding af 6,5 g 5-(2-bromethoxy)-salicylamid og 8,9 g 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-amino-2-propanol smeltes i et oliebad på 100°C og omrøres med magnetomrører i 1 15 time. Oparbejdning analogt med eksempel 11 giver 1—(2— allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol med smp. 147-148°C (fra 2-propanol).
Den som udgangsmateriale anvendte salicylamidforbindelse 20 kan fås på følgende måde: 13a) 30,0 g 6-(2-bromethoxy)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on koges i en blanding af 100 ml dioxan og 100 ml 6 N saltsyre under omrøring i 1,5 timer under tilbagesvaling. De efter inddampning af reaktions-25 blandingen opnåede krystaller vaskes med 50 ml vand og tørres i vakuum. Det således opnåede 5-(2-bromethoxy)-salicylamid smelter ved 141-143°C.
Eksempel 14.
Ved anvendelse af de tilsvarende l-aryloxy-3-amino-2-30 propanoler fås analogt med eksempel 13 de følgende forbindelser:
DK 153940B
49 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-cyano-phenoxy)-2-propanol med smp. 121-124°C (fra ethanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl-amino]-3-5 [4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 157- 158°C (fra 2-propanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[2-(2-propynyloxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 140-141°C (fra ethanol), 10 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- [4-(2-methylthio-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol/ som danner et hydrochlorid med smp. 202-204°C (fra methanol).
1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[2-allyl-phenoxy]-2-propanol, som danner et neutralt 15 fumarat med smp. 165-166°C (fra ethanol).
Eksempel 15.
Analogt med eksempel 1 får man ved debenzylering af 16 g råt 1-|n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-l ) methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-[4-(carbamoylmethoxy)-20 phenoxy]-2-propanol efter krystallisation fra dioxan det rene 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methylethyl-amino]-3-[4-(carbamoylmethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 145-149°C (sintrer ved 140°C) (blanding af dias ter eomer ene) .
25 Eksempel 16.
Analogt med eksempel 3 får man ved debenzylering af 18 g råtl-iN-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-') ( benzylamino(-3-;2-[Ν'-(2-hydroxyethyl)-ureido-methyl]-) 1 ' phenoxyj-2-propanol efter krystallisation fra dimethyl-30 formamid-ether: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-
DK 153940B
50 ethylamino]-3-^2-[Ν’-(2-hydroxyethyl)-ureidomethy1]-
) ' O
phenoxy^-2-propanol med smp. 164-166 C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-Benzyloxy-benzylamin: 5 I et Soxhlet-apparat koges 18,4 g lithiumaluminium-hydrid i 1800 ml tør ether under nitrogenatmosfære ved en badtemperatur på 70°C, idet der i Soxhlet-røret anbringes 5,3 g 2-benzyloxybenzamid. Efter 21 timer nedsænkes reaktionsblandingen i et isbad, og der tildryppes 10 successivt under omrøring 18,4 ml vand, 18,4 ml 15%'s natriumhydroxidopløsning og 55 ml vand. Temperaturen må maksimalt stige til +10°c. Blandingen omrøres derefter ved 20°C, og det dannede bundfald frasuges og vaskes efter med ether. Filtratet inddampes i vakuum, og den tilbage-15 blivende olie omrøres med 500 ml 10%'s saltsyre og 400 ml ether i 2 timer under isafkøling. Det udfældede 2-benzyl-oxy-benzylamin-hydrochlorid frasuges, vaskes med vand og ether og tørres under vakuum. Smp. 190-191°C.
2-Benzyloxy-benzylisocyanat: 20 38,5 g 2-benzyloxy-benzylamin-hydrochlorid suspenderes i 400 ml destilleret toluen og opvarmes ved en badtemperatur på 140°C. Under omrøring tilledes phosgen, hvorved der efter ca. 50 minutter dannes en klar opløsning. Efter yderligere 10 minutter afbrydes phosgentilsætningen, og der 25 koges i yderligere 1 time. Derpå lader man blandingen afkøle noget og afdestillerer toluenet under vakuum.
En prøve af den tilbageblivende olie destilleredes i kuglerør: kp. badtemp. 120°C/0,06 mm Hg.
N-(2-Hydroxyethyl)-Ν'-(2-benzyloxy-benzyl)-urinstof: 30 Til en opløsning af 36,8 ml ethanolamin i 370 ml meth-ylenchlorid dryppes i løbet af 50 minutter en opløsning af 73,6 g råt 2-benzyloxy-benzylisocyanat i 120 ml
DK 153940B
51 methylenchlorid. Reaktionen er svagt exoterm. Efter 2 timer vaskes reaktionsopløsningen tre gange, hver gang med 200 ml vand, og tørres med natriumsulfat. Der afdestilleres methylenchlorid, og remanensen omkrystalliseres 5 fra 2-propanol. Det opnåede produkt smelter ved 92-94°C.
N-(2-Hydroxyethyl)-Ν'-(2-hydroxy-benzyl)-urinstof: 59,6 g N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-(2-benzyloxy-benzyl)-urinstof opløses i 600 ml methanol og hydrogeneres under tilstedeværelse af 6 g 5%'s Pd/C-katalysator. Efter 2 timer 10 går hydrogeneringen i stå. Katalysatoren frasuges,og filtratet inddampes under vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra 350 ml ethylacetat; det rene produkt smelter ved 100-l0l°C.
N-[2-(2,3-Epoxypropoxy)-benzyl]-N(2-hydroxyethyl)-15 urinstof:
En blanding af 29,2 g N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-(2-hydroxy-benzyl)-urinstof, 440 ml epichlorhydrin og 38,9 g kalium-carbonat omrøres i 6 timer ved 90°C. Derefter frasuges de faste stoffer varmt og vaskes efter med acetonitril, og 20 filtratet inddampes under vakuum. Den tilbageblivende olie krystalliserer ved henstand og omkrystalliseres fra 320 ml ethylacetat under behandling med kul. Det opnåede epoxid smelter ved 96-99°C.
1- |n-[2-(3-Carbamoyl-4“hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzyl-25 amino j-3-^2-[Ν'-(2-hydroxyethyl)-ureidomethyl]-phenoxyj- 2- propanol:
En opløsning af 9,75 g af det ovennævnte epoxid og 9,4 g N-[(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzylamin i 100 ml 2-propanol omrøres i 7 timer ved en badtemperatur 30 på 95°C. Opløsningen inddampes under vakuum. Det opnåede rå produkt kan direkte underkastes hydrogenolyse.
52
DK 153940B
Eksempel 17.
En blanding af 10,2 g [2-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-2-propynyl-ether, 7,8 g 5-(2-aminoethoxy)-salicylamid og 25 ml 2-propanol koges under omrøring i 1 time under tilba-5 gesvaling. Den efter inddampning af reaktionsblandingen tilbageblivende remanens opløses i 30 ml ethylacetat.
Det således udkrystalliserende 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[2-(2-propynyloxy)-phenoxy]-2-propanol smelter efter omkrystallisation fra ethanol 10 ved 140-141°C.
17a) Det som udgangsmateriale nødvendige 5-(2-aminoethoxy)-salicylamid kan fremstilles ved debenzylering ved hjælp af hydrogen under tilstedeværelse af en 5%'s Pd/C-kataly-sator af den tilsvarende N-benzyl-forbindelse (analogt med 15 eksempel 3b) i methanol; det smelter ved 140°C.
Eksempel 18.
Analogt med eksempel 17 får man under anvendelse af de tilsvarende substituerede epoxider 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-cyano-phenoxy)-2-20 propanol med smp. 121-124°C (fra ethanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-chlor-phenoxy)-2-propanol med smp. 140-141°C (fra ethanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-25 [4-(2-methylthio-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol, som dan ner et hydrochlorid med smp. 202-204°C (fra methanol), 1-(2-allyl-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol, hvis neutrale fumarat smelter ved 165-166°C (fra ethanol), 30 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- [4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp.
157-158°C (fra methanol),
DK 153940B
53 1- (2-allyloxy-phenoxy) -3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol med smp. 147-148°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-5 (3-methyl-4-methylthio-phenoxy)-2-propanol med smp.
139-141°C (fra acetonitril), 1- [2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(3-methyl-4-methylsiiifinyl-phenoxy)-2-propanol med dobbeltsmeltepunkt 92°C og 140°C, 10 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- (3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yloxy)-2-propanol efter kromatografi på kiselgel som amorft pulver med smp.
132°C under forudgående sintring.
Eksempel 19.
15 3,09 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-benzimidazol-2-on og 4,29 g 5-[2-(benzylamino)-ethoxy]-salicylamid koges i 80 ml 2- propanol i 3 timer under tilbagesvaling.Derefter fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Den tilbageblivende rå N-[2-(4-hydroxy-3-carbamoylphenoxy)- 20 ethyl]-N-[3-(2-oxo-benzimidazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl]-N-benzylamin opløses i 80 ml methanol, og der tilsættes 3 ml af en 5 N methanolisk hydrogenchloridopløsning og omrystes derefter under tilsætning af 0,8 g 5%'s Pd/C-katalysator i et hydrogeneringsapparatur under hydrogen-25 atmosfære.Efter endt hydrogenoptagelse, der svarer til den beregnede mængde, frafiltreres katalysatoren, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Ved afkøling af koncentratet krystalliserer 4-^3-[2-(3-carbamoyl-4- l ) hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-hydroxypropoxyi-benzimid- O ' 30 azol-2-on-hydrochlorid, smp. 140-152 C (efter omkrystallisation fra methanol).
Eksempel 20.
54 '
DK 153940B
Ved katalytisk debenzylering af 1-[n-[2-(4-carbamoyl-3- l) hydroxy-phenoxy) -ethyl·] -benzylaminoj -3- [4- (2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol får man analogt med eksempel ^ 1 1-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- [4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp.
151-152°C (fra methanol).
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 20a) 16,2 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-hydroxy-4H-l,3-10 benzoxazin-4-on omsættes analogt med eksempel 3a) med 84 ml 1,2-dibromethan og giver 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-(2-brometboxy)-4H-l,3-benzoxazin-4-on med smp. 156-158°C (fra 2-propanol).
20b) 53 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-(2-bromethoxy)-4H-15 1,3-benzoxazin-4-on og 94 g benzylamin koges under omrøring i 3 timer. Reaktionsblandingen gøres alkalisk med koncentreret ammoniak, og den organiske fase inddampes ved max.
50°C.
Det således opnåede 4-[2-(benzylamino)-ethoxy]-salicylamid 20 danner en olie, hvis hydrochlorid smelter ved 252-254°C (fra methanol).
20c) Analogt med eksempel 4a) får man under anvendelse af 4-[2-(benzylamino)-ethoxy]-salicylamid: 1-|n-[2-(4- l ) carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzylamino^ —3—[4— 25 (2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som en olie, der debenzyleres rå.
Eksempel 21.
Analogt med eksempel 8 får man ved debenzylering af råt 1-[n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzyl-l ) 30 aminoj-3-(4-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol: 1-[2-(3-carb-amoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(4-hydroxy-
DK 153940 B
55 phenoxy)-2-propanol med smp. 130-131°C (fra 2-propanol), og ud fra 4-carbamoyl-3-hydroxy-isomeren: l-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol med smp. 148-151°C (fra methanol).
5 Hydrochloridet smelter ved 224-226°C.
21a) Udgangsstofferne kan man få ved omsætning af benzyl-[4-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-ether med 5- eller 4—[2— (benzylamino)-ethoxy]-salicylamid analogt med eksempel 8b).
Eksempel 22.
10 Analogt med eksempel 13 får man under anvendelse af 6-(2-bromethoxy)-salicylamid: 1-[2-(2-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy-2-propanol; smp. 176-179°C (fra methanol).
22a) Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 15 En blanding af 23,0 g 2,6-dihydroxybenzamid, 20,7 g kalium-carbonat og 28,2 g 1,2-dibromethan omrøres i 300 ml acetonitril i 2-3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreres,medens endnu er varm, filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra lidt methan-20 ol. Man får 6-(2-bromethoxy)-salicylamid med smp. 120-121°C.
Eksempel 23.
En opløsning af 2,24 g 5-(2-amino-2-methyl-propoxy)-salicylamid i 30 ml dioxan koges efter tilsætning af 25 2,3 g 2-(2,3-epoxy-propoxy)-benzonitril i 7 timer under tilbagesvaling og inddampes derefter. Inddampningsrema-nensen fordeles mellem 10 ml 2 N saltsyre og 100 ml ethylacetat. Den sure, vandige fase gøres alkalisk med koncentreret ammoniakopløsning, basen ekstraheres med 30 ethylacetat, og opløsningsmidlet afdampes, hvorefter man får en olie, hvoraf man ved krystallisation fra
DK 153940B
56 2-propanol og omkrystallisation fra ethylacetat får 1" [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1,1-dimethyl-ethylamino]-3-(2-cyanophenoxy)-2-propanol med smp. 125-126°C.
5 Udgangsmaterialet kan man få som følger: 23a) En blanding af 84,3 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 144,2 g methansulfonsyre-(2-methyl-2-nitropropyl)-ester og 121 g tørt kalium-carbonat i 440 ml diethylenglycol-dimethylether omrøres i 10 9 timer i et bad på ca. 150°C. Reaktionsblandingen af køles, hældes på 4000 ml vand og ekstraheres med 3000 ml ethylacetat. Den ved inddampning af den organiske fase opnåede olie opløses i 250 ml dioxan, og der tilsættes ca. 750 ml 2 N saltsyre til sur reaktion. Opløsningen 15 holdes i 1 1/2 time ved 80-100°C, inddampes herpå under formindsket tryk til det halve volumen og ekstraheres tre gange» hver gang med 500 ml ethylacetat. De samlede organiske faser vaskes med 200 ml vand, derefter med mættet natriumcarbonatopløsning og sluttelig med mættet natrium-20 chloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes.
Den således opnåede mørkebrune olie kromatograferes på 500 g kiselgel. Ved eluering med ether får man krystallinsk 5-(2-methyl-2-nitro-propoxy)-salicylamid med smp. 145-148°C.
25 23b) 11,5 g 5-(2-methyl-2-nitro-propoxy)-salicylamid hydrogeneres i 150 ml methanol ved 40-50°C og 80 bar over 5 g Raney-nikkel indtil ophørt hydrogenoptagelse.
Ved filtrering og inddampning af filtratet får man råt 5-(2-amino-2-methyl-propoxy)-salicylamid, som efter længe-30 re henstand krystalliserer fra 2-propanol og smelter ved 115-117°C.
57
DK 153940B
Eksempel 24.
Til 21/5 g 1- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy) -1-methyl-ethylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbony1-phenoxy)-2-propanol sættes en blanding af 50 ml dioxan og 500 ml 5 koncentreret ammoniakopløsning. Reaktionsblandingen om-røres i 1-2 timer og henstilles/så snart den er homogen, i endnu 3 dage ved 20-30°C. Ved inddampning får man 20 g råt, krystallinsk l-(4-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-10 2-propanol som diastereomerblanding med smp. 180-190°C. Det danner et hydrochlorid, som smelter ved 238-243°C (fra ethanol-methanol).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 24a) Ved kogning af 34 g 2,4-dihydroxybenzoesyremethylester 15 med 185 g epichlorhydrin og 35 g kaliumcarbonat i 2-3 timer under tilbagesvaling og kromatografi af råproduktet på 100 g kiselgel (eluering med toluen) får man 4-(2,3-epoxy-propoxy)-salicylsyremethylester med smp.
53-55°C.
20 24b) 22,4 g 4-(2,3-epoxy-propoxy)-salicylsyremethylester og 30 g 5-(2-benzylamino-propoxy)-salicylamid i 200 ml 2-propanol giver efter 40 timers kogning og oparbejdning analogt med eksempel 4a) det rå 1-|n-[2-(3-carbamoyl-4- l ) hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-benzylaminoj-3-(3-25 hydroxy-4-methoxycarbony1-phenoxy)-2-propanol som et lyst skum, der videreforarbejdes som råprodukt.
24c) En opløsning af 46 g 1-(n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethyl]-feenzylaminoj-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)-2-propanol i 500 ml methanol 30 hydrogeneres under tilsætning af 5 g 5%'s Pd/C-katalysator ved normalbetingelser indtil optagelse af 1 ækvivalent hydrogen. Det delvis udkrystalliserede produkt bringes i opløsning med ca. 2000 ml varmt methanol, og katalysatoren frafiltreres. Ved inddampning af filtratet får man 1—[2—
DK 153940B
58 (3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-ethylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)-2-propanol med smp.
168-172°C som diastereomerblanding.
Eksempel 25.
5 5,2 g råt 1-In-[2-(3-carbamoyl-2-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-) l benzylaminoj-3-[4-(2-methoxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol hydrogeneres analogt med eksempel 4 og oparbejdes. Man får således efter omkrystallisation fra 2-propanol 1-[2-(3-carbamoyl-2-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]—3—[4—(2— 10 methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 125-129°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 25a) 2,3-Dihydroxybenzoesyre-methylester omsættes under tilstedeværelse af kaliumcarbonat i acetonitril med 1,1 ækvivalenter l-dibenzylamino-2-chlorethan i 18 timer ved 15 82°C. Den efter oparbejdningen opnåede rå 3-(2-dibenzyl- amino-ethoxy)-salicylsyremethylester videreanvendes uden yderligere rensning.
25b) Den ifølge eksempel 25a) opnåede forbindelse opløses i methanol og hydrogeneres efter tilsætning af palladium-20 på-kul-katalysator til optagelse af 1,1-ækvivalenter hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, opløsningsmidlet afdampes, remanensen optages i ethylacetat, og den organiske fase vaskes med vand og inddampes, hvorefter man får den rå 3-(2-benzylamino-ethoxy)-salicylsyre-methylester 25 som en honningfarvet olie.
25c) Det ifølge eksempel 25b) opnåede produkt omrøres med den tidobbelte vægtmængde koncentreret ammoniak og henstilles efter stedfunden opløsning i 4-5 dage ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes herpå, remanensen for-30 deles mellem vand og ethylacetat, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorefter man får 3-(2-benzylamino-ethoxy)-salicylamid som en gullig olie.
DK 153940B
59 25d) Ved omsætning af 2,5 g 1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-(2-methoxy-ethoxy)-benzen med 2,9 g råt, ifølge eksempel 25c) opnået 3-(2-benzylamino-ethoxy)-salicylamid analogt med eksempel 4a) får man 1-|n-[2-(3-carbamoyl-2-hydroxy-5 phenoxy]-ethyl]-benzylamino^-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol som en olie, der videreforarbejdes som sådan.
Eksempel 26.
En opløsning af 2,5'g l-amino-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-10 phenoxy]-2-propanol og 2,23 g (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on-6-yloxy)-acetaldehyd i 20 ml ethanol koges i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsætter man portionsvis 0,8 g natriumborhydrid under omrøring og omrører i yderligere 3-4 timer ved 15 stuetemperatur.
Ved tilsætning af 2 N saltsyre dekomponeres det overskydende natriumborhydrid, hvorpå opløsningen inddampes og remanensen gøres alkalisk med ammoniakopløsning og ekstrahe-res tre gange, hver gang med 300 ml ethylacetat. Ved ind-20 dampning af de over magnesiumsulfat tørrede, samlede ethylacetat-opløsninger får man en brun remanens, hvoraf der ved gentagen omkrystallisation fra 2-propanol fås 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 157-25 158°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 26a) En opløsning af 9,65 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 9,1 g allylbromid i 150 ml acetonitril omrøres under tilsætning af 10,3 g 30 tørt kaliumcarbonat i 5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen varmfiltreres, filtratet inddampes og de tilbageblivende krystaller frasuges efter gnidning med ether.Det således opnåede rå 2,3-dihydro-2,2-
DK 153940B
60 dimethyl-6-(l-propen-3-yloxy)-4H-1,3-benzoxazin-4-on smelter ved 137-138°C.
26b) Til en opløsning af 4*7 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl- 6-(l-propen-3-yloxy)-4H-l,3-benzoxazin-4-on i en blan-5 ding af 50 ml dioxan og 15 ml vand sættes under omrøring ca. 20 ml osmiumtetroxid. Efter 15 minutter tilsættes portionsvis 8,6 g natriummetaperiodat, hvorved temperaturen stiger til 45°C. Efter 2 timer filtreres reaktionsblandingen, filtratet inddampes, og remanensen for-10 deles mellem 20 ml vand og 200 ml ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes, og den opnåede olie kromatograferes på 100 g kiselgel. Ved eluering med ethylacetat og inddampning fås (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzoxazin-4-on-6-yloxy)-15 acetaldehyd med smp. 153-163°C.
Eksempel 27.
En opløsning af 4,1 g 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol i 100 ml methanol hydrogeneres efter tilsætning af 0,2 g 20 palladium-på-kul-katalysator til optagelse af 1 ækvivalent hydrogen under normalbetingelser.Ved filtrering og inddampning af opløsningen får man farveløse krystaller, der efter omkrystallisation fra methanol smelter ved 142-143°C og består af 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-25 phenoxy) -ethylamino] -3- (2-propyloxy-— phenoxy) -2-propanol.
Eksempel 28.
Analogt med eksempel 8 får man under anvendelse af 1-/Nr[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzyl-l ) amino^-3-(2-benzyloxy-phenoxy)-2-propanol som udgangs-30 materiale 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino] -3- (2-hydroxy-phenoxy) -2-propanol, som danner et neutralt fumarat med smp. 178-180°C (fra ethanol).
DK 153940B
61
Udgangsstoffet kan fås analogt med eksempel 8b) ud fra benzyl-[2-(2,3-epoxy-propoxy)-phenyl]-ether og 5—[2— (benzylamino)-ethoxy]-salicylamid.
Eksempel 29.
5 Analogt med eksempel 4 får man ud fra a) 1-|h-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzylamino j -3-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]- 3-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-2-propanol med 10 smp. 212-215°C (fra methanol) og b) 1- |n-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzyl-aminoj-3-[4-(2-oxo-propoxy)-phenoxy]-2-propanol: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-oxo-propoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp, 15 118-120°C (fra acetonitril).
Eksempel 30.
Analogt med eksempel 17 får man under anvendelse af de tilsvarende substituerede epoxider: 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-20 [4-(2-acetamido-ethyl)-phenoxy] -2-propanol·, smp. af hydrochloridet 223-224°C (fra methanol), 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(4-acetamidomethyl-phenoxy)-2-propanol, smp. 173-176°C (fra methylcellosolve), 25 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- (4-carbamoylmethyl-phenoxy)-2-propanol, smp. 181-182°C (fra dimethylformamid-vand).
DK 153940 B
62
Eksempel 31.
En opløsning af 25 g råt 1-(n-[4-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-butyl]-benzylaminoj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol i 250 ml methanol hydrogeneres og 5 oparbejdes analogt med eksempel 4. Det opnåede krystallinske råprodukt omkrystalliseres fra 2-propanol og giver 1-[4-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-butylamino]- 3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp.
122-124°C.
10 udgangsstoffet fremstilles på følgende måde: 31a) En suspension af 96,5 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-hydroxy-4H-l,3-benzoxazin-4-on og 76 g kaliumcarbonat i 300 ml 1,4-dibrombutan omrøres i 5 timer i et bad på 120-130°C. Reaktionsblandingen filtreres, og det overskyden-15 de 1,4-dibrombutan afdestilleres ved ca. 1 mm Hg. Den krystallinske remanens gnides med ether og frasuges. Man får således råt 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6-(4-brom-butoxy)-4H-l,3-benzoxazin-4-on med smp. 139-142°C, som er tilstrækkelig rent til den videre omsætning.
20 31b) En blanding af 65,6 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-6- (4-brombutoxy)-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 85 g benzylamin og 100 ml vand opvarmes i 1 time under omrøring til 110-120°C. Reaktionsblandingen gøres herpå sur med koncentreret saltsyre, hvorved der efter nogle timer udkry-25 stalliserer en saltblanding af 5-(4-benzylamino-ethoxy)-salicylamid. Den deraf ved hjælp af 20%'s ammoniak fri-fjorte base ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase afdampes. Remanensen danner en olie, som krystalliserer lidt efter lidt, smp. 103-106°C (sin-30 tring fra 86°C).
31c) En opløsning af 15,7 g af den ifølge eksempel 23b) opnåede forbindelse og 13,4 g l-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-methoxy-ethoxy)-benzen omsættes analogt med eksempel
DK 153940B
63 4a) til l-iN-[4-(3-carbamoyl-4-hydroxy--phenoxy)-butyl]-benzylaminOj-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol og videreforarbejdes som sådant.
Eksempel 32.
5 En blanding af 8,4 g 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy- phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]- 2-propanol og 30 ml n-butylamin opvarmes i en lukket beholder under rotation i 17 timer til 160-170°C. Efter afdampning af butylaminen er der en krystallinsk rema-10 nens tilbage, som omkrystalliseres fra methanol og består af 1-[2-(3-N-n-butylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 118-119°C.
Eksempel 33.
15 En blanding af 8,1 g l-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)- ethylamino]-3-(2-propyloxy-phenoxy)-2-propanol og 50 ml af en 33%'s opløsning af methylamin i ethanol omsættes analogt med eksempel 32 i lukket beholder. Ved inddampning af den opnåede opløsning får inan en olie, som neutra- 20 liseres ved tilsætning af en 5 N opløsning af saltsyre i methanol. Efter tilsætning af ether til begyndende uklarhed krystalliserer lidt efter lidt 1— *2—[3—(N— ' ) methylcarbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-ethylaminoj-3-(2-propyloxy-phenoxy)-2-propanol som hydrochlorid med smp.
25 114-116°C.
Eksempel 34.
64
DK 153940B
Til en opløsning af 6,7 g 5-(4-aminobutoxy)-salicylamid i 60 ml dimethylsulfoxid sættes 7/3 g 2-(2,3-epoxy-propoxy)-benzonitril, og blandingen omrøres i 1 time i et 5 bad på 90°C. Reaktionsblandingen hældes på 300 ml vand og ekstraheres to gange, hver gang med 200 ml ethylacetat. Oparbejdning analogt med eksempel 23 giver råt 1-[4-(3-carb-amoyl-4-hydroxy-phenoxy)-butylamino]-3-(2-cyano-phenoxy)- 2-propanol som en tyktflydende olie, hvis IR- og H-NMR-10 spektrum svarer til den angivne struktur, og som ved tyndt-lagskromatografi på silicagel med ethylacetat-ethanol-konc. ammoniak (24:12:4) som elueringsmiddel giver en Rf-værdi på 0,51.
Det som udgangsmateriale nødvendige 5-(4-amino-butoxy)-15 salicylamid fås ved katalytisk debenzylering af 5-(4- benzylamino-butoxy)-salicylamid i methanol under anvendelse af en 5%'s palladium-på-kul-katalysator, smp. 78-81°C (fra ethanol).
Eksempel 35.
20 En opløsning af 3,5 g 1-[2-(3-cyano-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol i en blanding af 15 ml koncentreret saltsyre og 20 ml dioxan omrøres i 15 timer ved 20-25°C. Reaktionsblandingen inddampes herpå og gøres alkalisk med 10%'s ammo-25 niakvand. Det efter nogle timers henstand udskilte rå 1- [2- (3-carbamoyl-4-hydroxy-pheiioxy) -ethylamino] -3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol frafiltreres og omkrystalliseres fra en blanding af dioxan og methanol (1:1), smp. 157-158°C.
30 Det som udgangsmateriale nødvendige l-[2-(3-cyano-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol er tilgængeligt analogt med den i eksempel 13 beskrevne arbejdsmåde ud fra 1-[4-(2-meth-
DK 153940 B
65 oxy-ethoxy)-phenoxy]-3-amino-2-propanol og 5-(2-brom-ethoxy)-2-hydroxy-benzonitril. Det efter oparbejdningen opnåede råprodukt videreanvendes som sådant.
Eksempel 36.
5 En opløsning af 23 g rå 1-ΪΝ-[2-(3-carbamoyl~4-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -benzylamino]-3- [4- (2-hydroxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol i 500 ml methanol hydrogeneres under tilsætning af 2 g palladium-på-kul-katalysator (5%'s) ved normalbetingelser, indtil hydrogenoptagelsen er ophørt.
10 Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Den krystallinske inddampningsremanens udrøres med en blanding af 50 ml methanol og 50 ml ether.
De dannede krystaller frafiltreres og tørres i vakuum, hvorved man får 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-15 ethylamino]-3-[4-(2-hydroxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol med smp. 150-151°C. Ved omsætning med den ækvivalente mængde hydrogenchlorid opløst i methanol får man hydro-chloridet med smp. 205-206°C.
Udgangsforbindelserne kan fremstilles på følgende måde: 20 a) 2-Benzyloxyethanol omsættes på sædvanlig måde ved hjælp af methansulfonsyrechlorid i pyridin-dichlormethan til methansulfonsyre-(2-benzyloxy)-ethylester.
b) Til 40,0 g hydroquinon-monobenzylether sættes 400 ml ethanol og 15,8 g kaliumhydroxid (85%'s), og blandingen 25 opvarmes til dannelse af en opløsning. Der tilsættes dråbevis 66 g af den fremstillede rå methansulfonsyre-(2-benzyloxy)-ethylester, og reaktionsblandingen omrøres i 24 timer under tilbagesvaling. De udskilte salte frafiltreres varmt. Ved afkøling af filtratet får man 4-[(2-30 benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-benzylether med smp. 72-73°C.
c) En opløsning af 43,2 g 4-[(2-benzyloxy-ethoxy)-phenyl]-
DK 153940B
66 benzylether i 450 ml tetrahydrofuran hydrogeneres under tilsætning af 9 g palladium-på-kul-katalysator (5%1s).
Efter optagelse af 2 molækvivalenter hydrogen frafiltre-res katalysatoren, og filtratet inddampes. Man får en 5 gullig olie, som lidt efter lidt størkner krystallinsk.
En prøve omkrystalliseres fra lidt isopropanol, og man får ren 4-(2-hydroxyethoxy)-phenol med smp. 98-99°C.
d) 13 g rå 4-(2-hydroxyethoxy)-phenol opvarmes med 35 ml epichlorhydrin og 23,5 g kaliumcarbonat i 1,5 timer 10 under omrøring til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreres, filtratet inddampes under formindsket tryk, og remanensolien, som lidt efter lidt størkner krystallinsk, omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-(2-hydroxy-ethoxy)-benzen med smp.
15 65-67°C. Ved oparbejdning af moderluden kan der udvin des yderligere en portion krystallinsk produkt.
e) En opløsning af 9,8 g 1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-(2-hydroxy-ethoxy)-benzen og 11,4 g 5-[(2-benzylamino)-ethoxy]-salicylamid i 100 ml isopropanol koges med 20 tilbagesvaling i 10-12 timer. Efter inddampning under reduceret tryk får man 1-[N-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-benzylamino]-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol i form af et skum, der kan videre-forarbejdes som sådant.
25 Eksempel 37.
Til 150 g 1-[2-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methylethylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbonylphenoxy)- 2- propanol sættes en blanding af 50 ml dioxan og 500 ml koncentreret ammoniakopløsning. Reaktionsblandingen om- 30 røres i 2 timer, og så snart der er dannet en homogen blanding* henstår denne i 2 dage ved 20-30°C. Ved inddampning får man 13,8 g rå, krystallinsk 1-(4-carbamoyl- 3- hydroxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)- 1-methyl-ethylamino]-2-propanol som diastereomerblanding 35· med smp. 180-190°C. Der dannes et hydrochlorid, som
DK 153940B
67 smelter ved 238-243°C (fra ethanol-methanol).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: a) Ved.kogning af 34 g 2,4-dihydroxybenzoesyremethyl-· ester med 185 g epichlorhydrin og 35 g kaliumcarbonat i 2-3 5 timer med tilbagesvaling og kromatografi af råproduktet på 100 g kiselgel (eluering med toluen) får man 4-(2,3-epoxy-propoxy)-salicylsyremethylester med smp. 53-55°C.
b) Ved kogning i 40 timer af 22,4 g 4-(2,3-epoxy-prop-oxy)-salicylsyremethylester og 29,6 g 5-(2-benzylamino- 10 propoxy)-salicylamidsyremethylester i 200 ml isopropanol og oparbejdning analogt med den i eksempel 4a) beskrevne fremgangsmåde fås den rå 1-[N-[2-(3-methoxycarbonyl-4-hydr-oxy-phenoxy)-1-methylethyl]-benzylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbonyl-phenoxy)-2-propanol i form af et lyst skum, 15 der videreforarbejdes som råprodukt.
c) En opløsning af 43 g 1-IN-[2-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methy1-ethyl]-benzylamino]-3-(3-hydroxy- 4-methoxycarbonyl-phenoxy)-2-propanol i 500 ml methanol hydrogeneres under tilsætning af 5 g Pd/C-katalysator 20 (5%) ved normalbetingelser, indtil der er optaget 1 ækvi valent hydrogen. Det delvis udkrystalliserede produkt opløses med ca. 2000 ml varmt methanol, og katalysatoren frafiltreres. Ved inddampning af filtratet får man 1-[2-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methyl-25 ethylamino]-3-(3-hydroxy-4-methoxycarbony1-phenoxy)-2-propanol som diastereomerblanding.

Claims (10)

1. I 2 I a \ /· °X2 X3 hvori Ar^ har samme betydning som Ar eller betyder en gruppe 20 Ar, som er substitueret med 1 til 2 grupper, som kan omdannes til hydroxy, X0, X., og X hver for sig betyder hydrogen — 3 4 eller en med hydrogen ombyttelig substituent, og X,- betyder R1# eller X2 og X3 og/eller X4 og X5 sammen betyder en divalent, med to hydrogenatomer ombyttelig gruppe, idet dog 25 mindst én af grupperne X2, X^ og X4 er forskellig fra hydrogen, ; DK 153940 B eller i det mindste Ar^ betyder en gruppe Ar, som er substitueret med 1 til 2 grupper, som kan omdannes til hydroxy, eller mindst X2 og X^ sammen eller X^ og X5 sammen betyder især i phenyIdelen med C^_7~alkyl eller C-^-alkoxy substi-5 tueret l-phenyl-C^-y-alkyliden eller C1_7~alkyliden, og n, alk og R2 har de ovenfor anførte betydninger, idet dog R2 er hydrogen eller C^_7~alkyl, når X^ er forskellig fra R^, eller i et salt deraf fraspalter de af grupperne X2, Xg, X4 og Xg, som kan ombyttes med hydrogen, og/eller fra-10 spalter beskyttelsesgrupperne knyttet til hydroxygrupper i en fra gruppen Ar forskellig gruppe Ar^ eller c) reducerer en forbindelse med den almene formel 0. x7 cm/®! Ar2-°-cH2-cH-X6-(°)a --i- || C0\ (V) I 2 °X7 hvori Xg betyder en reducerbar gruppe med én af formlerne - CH = N - alk - (Va) eller 15 - CH2 - N = alk^ (Vb) hvor alk^ betyder en til gruppen alk svarende alkylyliden-gruppe, og X7 betyder hydrogen eller en under betingelserne for reduktionen af Xg med hydrogen ombyttelig gruppe, Ar2 betyder en gruppe Ar eller en gruppe Ar^, som bærer en 20 eller to grupper OX7, hvori X7 har den ovenfor angivne betydning, og n, alk, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller d) omsætter en forbindelse med den almene formel i 8 S*\ Ar -0-CH,-CH-CHo-N-alk- (O) -+- Γ C00H {VI)
1. Analogifremgangsmåde til franstilling af optisk aktive eller racemiske l-arylc^-3-alkylamino-2-prcpanol-derivater med den almene formel OH e/*\ rnw/Ri Ar-O-CH -CH-CH^-NH-alk- (0) -Η !Γ υ \_ (I) Z Δ n % /' R2 OH · 5 hvori Ar betyder mono- eller bicyclisk, carbocyclisk aryl med 6-10 carbonatomer eller mono- eller bicyclisk, over et ringcarbonatom bundet heteroaryl, som indeholder 3-9 carbonatomer og højst to nitrogenatomer og/eller et oxygeneller svovlatom som ringled, hvilke grupper er ususbsti-10 tuerede eller mono- til trisubstituerede, idet substi-tuenterne kan være eventuelt på den nedenfor anførte måde substitueret C1_^-alkyl, C2_7-alkenyl eller C^^-alkoxy, C2_7-alkenyloxy, C2_7-alkynyl, C2_7-alkynylosy, cyano og/eller nitro og/eller direkte eller til ovennævnte C^_7-alkyl,
15 C2_7-alkenyl eller C1-7-alkoxy bundet C^_7-alkanoyl, C^_7~ alkoxycarbonyl, carbamoyl, C-^-alkylcarbamoyl, eller C1-7-(hydroxyalkyl)-carbamoyl, C^_7-alkylsulfinyl, C1_7-alkyl-sulfonyl, sulfamoyl eller C^_7-alkylsulfamoyl og/eller direkte eller til ovennævnte C^_7-alkyl eller i højere end 1-20 stillingen til ovennævnte C^_7-alkoxy bundet halogen eller hydroxy eller, som til de nævnte, direkte bundne substituen-ter bundet substituent, igen C^_7-alkoxy, phenyl-C^_7-alkoxy, især benzyloxy, C^_7-alkanoyloxy, C1_7-alkyl-thio, amino, C1_7-alkylamino, di-C1_7-alkylamino, C4_g-25' alkylen- eller oxa-C4_g-alkylenamino, især pyrrolidino, piperidino eller morpholino, C^_7-alkanoylamino eller C1_7-alkoxycarbonylamino, som direkte bundet substituent tillige pyrrol-l-yl, eventuelt med C^_7-alkyl, C^_7-hydroxyalkyl, eller C^-cycloalkyl substitueret ureido, C^_7-alkancylamino eller C^_7~ 30 alkylsulfonylamino, og.hvor i bicycliske grupper Ar den ikke direkte med ethergruppen forbundne ring også kan være mindst partielt hydrogeneret og i dette tilfælde også kan være . substitueret med oxo, og n er 0 eller 1, og alk betyder en a 1 Ληίτνπηηώ O— R navKnnflfriTlflPl·. T*1 Ί.tlTOCTøn<3.tomet OO DK 153940B oxygenatomet eller, når n er 0, phenylgruppen er indbyrdes adskilt med 2-3 carbonatomer, og R2 betyder hydrogen eller C^^-alkyl, især methyl eller ethyl, eller danner sammen med nitrogenatomet i amidgruppen pyrrolidino, piperidino 5 eller morpholino, eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel OH „ I Ar-0-CH2-CH-CH2-Ζχ (II) med en forbindelse med den almene formel OH A 10 z2-alk-(0)n -ξ- 5“ C0\ (III) hvori en af grupperne Z.^ og Z2 betyder halogen eller aliphatisk eller aromatisk substitueret sulfonyloxy, og den anden betyder en primær aminogruppe, eller hvori hydroxygruppen sammen med Z^ betyder en epoxygruppe, og Z2 betyder en primær amino-15 gruppe, og Ar, n, alk, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller b) i en forbindelse med den almene formel ?- X4 Ar.-O-CH -CH-CB -N-ailc-(O)n |Γ C0N( (Ivt
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser, hvori phenylgruppen, 15 som bærer carbamoyl- og hydroxygruppen, fortrinsvis er bundet til den øvrige del af molekylet i 4- eller 5-stillin-gen, først og fremmest i 5-stillingen.
2 I 2 I n % /· OH H hvori den ene eller begge hydroxygrupperne og/eller i 10 gruppen Ar tilstedeværende hydroxygrupper eventuelt er beskyttede ved hjælp af grupper, som kan fraspaltes ved hydrolyse, hvorefter man, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder 3-hydroxy-4-C^_^-alkoxy-carbonylphenyl, og n, alk, og R2 har de ovenfor anførte 15 betydninger, ved omsætning med ammoniak til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder 3-hydroxy-4-carbamoylphenyl, og n, alk, R.^ og R2 har de ovenfor angivne betydninger, eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_7-20 alkenyloxy, n og alk har de ovenfor angivne betydninger, og R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, ved katalytisk reduktion til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^^y-alkoacy, og n.og alk har de ovenfor angivne betydninger, og R^ og R^ betyder hydrogen, eller, cm ønsket, 25 omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_7-alkoxy, n og alk har de ovenfor anførte betydninger, og R^ og R2 hver for sig betyder hydrogen, ved omsætning med n-butylamin til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl sub-30 stitueret med C^^-alkoxy, n og alk har de ovenfor anførte betydninger, R^ betyder hydrogen, og R2 betyder n-butyl^ eller, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^_7~ DK 153940B alkoxy, n og alk har de ovenfor angivne betydninger, og og R£ hver for sig betyder hydrogen, ved omsætning med . methylamin til en forbindelse med formlen I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med C^^-alkoxy, n og alk har 5 de ovenfor angivne betydninger, R1 betyder hydrogen, og R2 betyder methyl, og/eller, om ønsket, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk anvendeligt, ugiftigt syreadditionssalt eller omdanner et fremstillet farmaceutisk anvendeligt, ugiftigt syreadditionssalt til en 10 fri forbindelse og/eller, om ønsket, adskiller en fremstillet isomerblanding i de isomerer eller adskiller et fremstillet racemat i antipoderne.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)- 20 ethylamino]-3-[4-(2-methoxyethoxy)-phenoxy]-2-propanol.
3. I 2 I n S/· OH H * 25 hvori Ar3 har samme betydning som Ar eller betyder en gruppe Ar, som er substitueret med 1 til 2 grupper, som ved amino-.lyse kan omdannes til hydroxy, Xg betyder hydrogen eller en DK 153940B ved aminolyse fraspaltelig gruppe, og alk og n har de ovenfor anførte betydninger, eller et reaktionsdygtigt derivat af en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med den almene formel
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 1-(4-hydroxy-phenoxy)-3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-methylethylamino]-2-propanol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at man fremstiller 1-(2-allyloxy-phenoxy)-3-[2-(3- carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol.
5 HNR^ (VII) hvori R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, eller e) hydrolyserer en forbindelse med den almene formel OH Ar-O-CH -CH-CH,-N-alk-(O) -1 TCN (VIII)
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller l-[4-[2-(acetamido)-ethoxy]-phenoxyJ- 3-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol. DK 153940B
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 1-[2-(3-carbamoyl-4-hvdroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[4-(2-oxo-propoxy)-phenoxy]-2-propanol.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at man fremstiller 1-[2-(4-carbamoyl-3-hydroxy-phenoxy)- 1- methylethylamino]-3-[4-(2-methoxy-ethoxy)-phenoxy]-2-propanol.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 4-[2-hydroxy-3-[(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-propoxy]-phenylacetamid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino] -3- [4- [2-methoxycarbonylamino-ethoxy] -phenoxy] - 2- propanol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]- 3- (3-methyl-4-methylsulfinyl-phenoxy)-2-propanol, l-[2-(3- 15 carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-cvano-phenoxy)- 2- propanol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]- 3- (2-propyloxy-phenoxy)-2-propanol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-[2-(pyrrol-l-yl)-phenoxy]- 2- propanol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]- 20 3-[ 2-(2-propynyloxy)-phenoxy]-2-propanol, 1-[2-(3-carbamoyl- 4- hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(2-methoxy-phenoxy)-2-pro-panol, 1-12-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3- (2-methyl-indol-4-yloxy)-2-propanol, 1-(2-acetyl-phenoxy)- 3- [2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2-propanol0 25 5- (3- [2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-2- hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-cis-naphthalendiol, 1-[2-(3-carbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-ethylamino]-3-(3-methyl-phenoxy)-2-propanol eller 1-[2-(3-carbamoy1-4-hydroxy-phenoxy) -ethylamino]-3-[4-(2-hydroxy-ethoxy)-phenoxy]-2-pro-30 panol.
DK087880A 1979-03-01 1980-02-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf DK153940C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH203779 1979-03-01
CH203779 1979-03-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK87880A DK87880A (da) 1980-09-02
DK153940B true DK153940B (da) 1988-09-26
DK153940C DK153940C (da) 1989-05-22

Family

ID=4224451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK087880A DK153940C (da) 1979-03-01 1980-02-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf

Country Status (22)

Country Link
US (3) US4497813A (da)
EP (1) EP0015505B1 (da)
JP (1) JPS55167263A (da)
KR (4) KR850000023B1 (da)
AT (1) ATE8876T1 (da)
AU (1) AU540060B2 (da)
CA (1) CA1134843A (da)
DD (1) DD150456A5 (da)
DE (1) DE3068839D1 (da)
DK (1) DK153940C (da)
ES (5) ES8103728A1 (da)
FI (1) FI800582A7 (da)
GR (1) GR66666B (da)
HU (1) HU181697B (da)
IE (1) IE49530B1 (da)
IL (1) IL59487A (da)
MY (1) MY8700552A (da)
NO (1) NO151743C (da)
NZ (1) NZ193012A (da)
PL (1) PL222358A1 (da)
PT (1) PT70885A (da)
ZA (1) ZA801165B (da)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3718342A (en) * 1970-11-13 1973-02-27 R Freed Amusement vehicle
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
JPS5726653A (en) * 1980-05-09 1982-02-12 Ciba Geigy Ag Substituted phenyl ether
US4410548A (en) * 1980-07-09 1983-10-18 Reckitt & Colman Products Limited Propanolamine derivatives
GR74992B (da) * 1980-08-13 1984-07-12 Ciba Geigy Ag
US4657929A (en) * 1983-10-25 1987-04-14 Fisons Plc Compounds
GB8420837D0 (en) * 1984-08-16 1984-09-19 Beecham Group Plc Compounds
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
US4897880A (en) * 1987-02-17 1990-01-30 Soricon Corporation Data acquisition control method and system for a hand held reader
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
US4906634A (en) * 1988-03-08 1990-03-06 Schering A.G. Novel N-[4-(aminosubstituted)phenyl]methanesulfonamides and their use as cardiovascular agents
ES2070151T3 (es) * 1988-08-10 1995-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Agentes cardiotonicos.
US5198448A (en) * 1988-08-10 1993-03-30 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Cardiotonics
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ES2256370T3 (es) * 1991-08-23 2006-07-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Moleculas activas para el receptor de calcio.
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
WO1995004047A1 (en) * 1993-07-31 1995-02-09 Smithkline Beecham Plc 2-benzoheterocyclyloxy or thiopropanolamine derivatives with adreno receptor agonist activity
CN1147459C (zh) 1994-10-21 2004-04-28 Nps药物有限公司 钙受体活性化合物
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
ATE263137T1 (de) 1995-10-10 2004-04-15 William John Louis 3-aminopropoxyphenyl-derivate
ATE430123T1 (de) 1996-05-01 2009-05-15 Nps Pharma Inc Inorganische am ionen-rezeptor aktive verbindungen
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
ES2331162T3 (es) * 2006-04-21 2009-12-22 Zach System S.P.A. Proceso para la preparacion de dorzolamida.
CA2704199C (en) * 2007-11-01 2016-01-19 Acucela Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
EP2590937A1 (en) 2010-07-05 2013-05-15 The University Of Nottingham Phenoxypropanol derivatives and their use in treating cardiac and cardiovascular diseases
CA2939120A1 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
KR20190017795A (ko) * 2016-05-13 2019-02-20 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 아드레날린 수용체 조절 화합물 및 이의 사용 방법
EP3713575A4 (en) 2017-11-21 2021-08-25 Rgenix, Inc. POLYMORPHS AND THEIR USES
CN109369556A (zh) * 2018-10-19 2019-02-22 格斯雅汇(天津)有限公司 一种5-n,n-二苄胺乙酰水杨酰胺的合成方法
JP7689964B2 (ja) 2019-12-13 2025-06-09 インスピルナ，インコーポレーテッド 金属塩及びその使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK444475A (da) * 1974-11-01 1976-05-02 Haessle Ab Fremgangsmade til fremstilling af aminer
DK156776A (da) * 1975-04-09 1976-10-10 Abbott Lab Fremgangsmade til fremstilling af carbostyrilderivater
DK6177A (da) * 1976-01-08 1977-07-09 Ciba Geigy Ag Foretherede hydroxy-benzodiheterocycler eller salte deraf og fremgangsmade til fremstilling deraf
DK443177A (da) * 1976-10-07 1978-04-08 Haessle Ab Fremgangsmaade til fremstilling af aminer
DK143501B (da) * 1973-02-20 1981-08-31 Ciba Geigy Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES373606A1 (es) * 1968-11-18 1972-06-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados depropanolamina.
JPS4947330A (da) * 1972-08-31 1974-05-08
JPS4975547A (da) * 1972-08-31 1974-07-20
GB1398738A (en) * 1972-12-05 1975-06-25 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
GB1435276A (en) * 1974-04-10 1976-05-12 Pfizer Ltd Oxazolidines and conversion to propanolamines
US4165384A (en) * 1974-11-01 1979-08-21 Aktiebolaget Hassle Amide substituted phenoxy propanol amines
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK143501B (da) * 1973-02-20 1981-08-31 Ciba Geigy Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af betareceptorblokerende derivater af 2-hydroxy-3-aminopropan eller terapeutisk anvendelige salte deraf
DK444475A (da) * 1974-11-01 1976-05-02 Haessle Ab Fremgangsmade til fremstilling af aminer
DK156776A (da) * 1975-04-09 1976-10-10 Abbott Lab Fremgangsmade til fremstilling af carbostyrilderivater
DK6177A (da) * 1976-01-08 1977-07-09 Ciba Geigy Ag Foretherede hydroxy-benzodiheterocycler eller salte deraf og fremgangsmade til fremstilling deraf
DK443177A (da) * 1976-10-07 1978-04-08 Haessle Ab Fremgangsmaade til fremstilling af aminer

Also Published As

Publication number Publication date
NZ193012A (en) 1981-11-19
ES489031A0 (es) 1981-02-16
DK153940C (da) 1989-05-22
ES8106880A1 (es) 1981-09-16
NO151743B (no) 1985-02-18
NO800586L (no) 1980-09-02
US4497813A (en) 1985-02-05
DK87880A (da) 1980-09-02
ES495879A0 (es) 1981-10-01
PT70885A (de) 1980-03-01
ES495881A0 (es) 1983-02-01
FI800582A7 (fi) 1981-01-01
ES495882A0 (es) 1981-09-16
KR850000022B1 (ko) 1985-02-11
KR840005305A (ko) 1984-11-05
KR840005304A (ko) 1984-11-05
PL222358A1 (da) 1980-12-15
AU5602280A (en) 1980-09-04
CA1134843A (en) 1982-11-02
US4727067A (en) 1988-02-23
ES8107153A1 (es) 1981-10-01
MY8700552A (en) 1987-12-31
ES8103728A1 (es) 1981-02-16
EP0015505B1 (de) 1984-08-08
KR850000023B1 (ko) 1985-02-11
ES8303295A1 (es) 1983-02-01
JPS55167263A (en) 1980-12-26
GR66666B (da) 1981-04-07
IL59487A (en) 1983-05-15
DE3068839D1 (en) 1984-09-13
KR840005306A (ko) 1984-11-05
ES8205749A1 (es) 1982-08-01
US4636511A (en) 1987-01-13
KR850000021B1 (ko) 1985-02-04
AU540060B2 (en) 1984-11-01
ES495880A0 (es) 1982-08-01
NO151743C (no) 1985-05-29
DD150456A5 (de) 1981-09-02
KR850000020B1 (ko) 1985-02-11
IE800413L (en) 1980-09-01
KR830001864A (ko) 1983-05-19
IE49530B1 (en) 1985-10-16
IL59487A0 (en) 1980-05-30
EP0015505A1 (de) 1980-09-17
ZA801165B (en) 1981-02-25
ATE8876T1 (de) 1984-08-15
HU181697B (en) 1983-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153940B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol-derivater eller farmaceutisk anvendelige, ugiftige syreadditionssalte deraf
CA1124241A (en) N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4288452A (en) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker
US4863949A (en) Aminopropanol derivatives, processes for the preparation thereof, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4041075A (en) Phenoxy-alkanolamine derivatives
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
AU601948B2 (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
JPH04234839A (ja) 尿素誘導体又はその塩
CA1146575A (en) Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol
US4145443A (en) Bicyclo 3.1.0!hexylethylaminocarbonyl-substituted naphthyloxy cardiovascular agents
US4151297A (en) Bicyclo [3.1.0] hexyl-substituted ethylamino carbonyl phenoxy cardiovascular agents
JPH02275844A (ja) アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
EP0165110B1 (en) Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same
US4360464A (en) Process for production of 1-aryloxy-aminopropane derivatives
JPS5929063B2 (ja) 新規アリ−ルオキシアミノブタノ−ル誘導体の製法
JPS6344737B2 (da)
EP0045964A1 (de) Derivate des 3-Amino-1,2-propandiols
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법
CS241459B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů
GB1597886A (en) Propanolamine derivatives
CH382167A (fr) Procédé de préparation d&#39;éthers de la 5-hydroxyméthyl-2-oxazolidone
EP0100051A1 (en) New derivatives of 1-alkylamine-(4(p-alkyloxy-benzamide)phenoxy)-2-propanol, having beta-sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
PBP Patent lapsed