KR850000021B1 - 3-아미노프로판-1,2-디올 유도체의 제조방법 - Google Patents

3-아미노프로판-1,2-디올 유도체의 제조방법 Download PDF

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시바-가이기 에이지
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Abstract

내용 없음.

Description

3-아미노프로판-1,2-디올 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 3-아미노프로판-1,2-디올의 신규 유도체 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식 중,
Ar은 임의 치환된 아릴을 나타내고,
n은 정수 0 또는 1을 나타내며,
alk는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 나타내고, 질소원자와 산소원자 또는 n이 0일 경우에는 질소원자와 페닐잔기가 적어도 2개의 탄소원자에 의해 서로 분리되어 있고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나 함께 저급알킬렌, 옥사-저급알킬렌, 티아-저급알킬렌, 아자-저급알킬렌 또는 N-저급알킬-아자-저급알킬렌을 나타낸다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 염과도 관련된다.
아릴 잔기 Ar은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴 잔기이다. 바람직하게 Ar은 하나의 환 탄소에의해 결합되며 환의 구성요소로써 최대로 두 개의 질소원자 및/또는 한 개의 산소 또는 유황원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 아릴 또는 모노 사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로 아릴이다. 이들 잔기는 치환되지 않거나 1회 이상, 바람직하게는 최대 3회 치환될 수 있으며 비사이클릭잔기 Ar에서 에테르 그룹에 직접 결합되어 있지 않은 환은 최소한 부분적으로는 수소화 될 수 있으며 이 경우 특히 옥소에 의해 치환될 수 있다. Ar은 특히 페닐 또는 1-나프틸 같은 나프틸이나 1,2,3,4-테트라 하이드로-5-나프틸 같이 부분적으로 포화된 나프틸이다. Ar이 모노 사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로 아릴을 나타내는 경우에는 특히 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일과 같은 피리딜, 피리다진-3-일과 같은 피리디지닐, 피리미딘-2-일 또는 피리미딘-4-일 같은 피리미디닐, 피라진-2-일과 같은 피라지닐, 티엔-3-일과 같은 티에닐, 티아졸-2-일과 같은 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸-3-일 또는 5-일, 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일과 같은 티아디아졸일, 인돌-4-일과 같은 인돌릴, 퀴놀린-2-일과 같은 퀴놀리닐, 이소퀴놀린-1-일과 같은 이소퀴놀리닐, 2-옥소벤즈이미다졸-4-일, 1,8-나프티리딘-2-일과 같은 나프티리디닐 또는 벤조푸란-4-일이나 벤조푸란-5-일과 같은 벤조푸라닐이다.
상기에 자세히 정의된 잔기와 예로서 언급된 잔기 Ar의 치환체로 가능한 것은 예를들면 특히 상세히 후술되는 방법으로 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급알콕시, 또한 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 시아노 및/또는 니트로, 및/또는 직접 결합된 치환체 또는 상기 언급된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알콕시에 결합된 치환체로써, 하나 이상의 저급 알카노일, 에스테르화 또는 아미드화된 카복실, 특히 저급알콕시카보닐 또는 카바모일, 저급 알킬카바모일, 디-저급알킬 카바모일 또는(하이드록시-저급알킬) 카바모일과 같이 임의 치환된 카바모일, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 설파모일 또는 저급 알킬설파모일 ; 또는 직접 결합된 할로겐 또는 상기 언급된 저급 알킬에 결합된 할로겐 또는 1-위치 보다 고위치에서 상기 언급된 저급 알콕시에 결합된 할로겐 ; 임의로 에테르화 또는 에스테르화된 하이드록시(예 : 하이드록시) ; 직접 결합되어 있지 않은 치환체로는 다시 저급알콕시, 또한 페닐-저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시, 저급 알킬티오와 같이 에테르화된 메르캅토, 아미노, 저급알킬 아미노, 디-저급알킬아미노, 알킬렌아미노 또는 옥사-알킬렌아미노, 피롤-1-일, 저급 알카노일아미노와 같은 아실아미노, 저급 알콕시 카보닐아미노, 임의로 치환된 우레이도, 특히 1 내지 2개의 저급 알킬잔기, 하이드록시 저급알킬 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 우레이도 또는 저급 알킬설포닐아미노 같은 임의 치환된 아미노가 있다.
본 설명과 관련하여 "저급"으로 표시되는 잔기 및 화합물은 탄소원자를 바람직하게는 7개까지 특히 4개까지 함유한다.
잔기 Ar의 치환체 열거시 사용되는 일반적인 용어는 예를들어 다음의 특정 의미를 지닌다.
저급 알킬로는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급부틸이 있고 치환된 저급 알킬로는 특히 상응하는 메틸 또는 1-이나 2-치환된 에틸이 있다. 저급 알케닐로는 예를 들면 비닐, 알릴, 2-또는 3-메탈릴 또는 3,3-디메탈릴이 있고 치환된 저급 알케닐은 특히 2-치환된 비닐이나 3-치환된 알릴이다. 저급 알콕시로는 예를들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시가 있고 치환된 저급알콕시로는 예를들면 치환된 메톡시 또는 1-이나 2-치환된 에톡시가 있다. 저급 알케닐옥시는 예를 들면 알릴옥시, 2-또는 3-메탈릴옥시 또는 3,3-디메탈릴옥시이다. 저급 알키닐은 예를들면 프로파길이고 저급 알키닐옥시는 특히 프로파길옥시이다.
저급 알카노일은 예를들면 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다. 저급 알콕시카보닐은 예를들면 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다. 저급 알킬카바모일 또는 디-저급 알킬카바모일은 예를들면 메틸카바모일, 디메틸 카바모일, 에틸카바모일 또는 디에틸카바모일이고 하이드록시-저급알킬 카바모일은 예를들면(2-하이드록시에틸) 카바모일이다.
저급 알킬설피닐은 예를들면 메틸- 또는 에틸-설피닐이고 저급 알킬설포닐은 예를들면 메틸-, 에틸-또는 프로필설포닐이며 저급 알킬설파모일은 예를들면 메틸-, 에틸- 또는 이소프로필 설파모일이다. 할로겐으로는 브롬이나 요오드가 될 수 있으나 불소나 염소가 바람직하다. 페닐-저급알콕시는 예를들면 벤질옥시 또는 1-이나 2 페닐에톡시이고, 저급 알카노일옥시는 예를 들면, 포밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시이다. 저급 알킬티오는 예를들면 메틸티오, n-프로필티오 또는 이소프로필티오이다. 저급 알킬아미노와 디-저급알킬아미노는 예를들면 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이다. 알킬렌아미노와 옥사-알킬렌 아미노는 예를들면 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노이다. 저급 알카노일아미노는 예를들면 아세틸아미노 또는 부티릴아미노이고 저급 알콕시카보닐 아미노는 예를들면 메톡시카보닐아미노 또는 에톡시 카보닐아미노이다. 한개 또는 2개의 저급알킬잔기, 하이드록시-저급 알킬 또는 바람직하게 5 내지 7개의 환 구성요소를 지닌 사이클로알킬에 의해 치환된 우레이도는 예를들면 3-메틸우레이도, 3,3-디메틸 우레이도, 3-(2-하이드록시에틸) 우레이도 또는 3-사이클로헥실우레이도이다. 저급알킬-설포닐 아미노는 예를들면 에틸설포닐아미노와 특히 메틸 설포닐아미노이다.
상기에 언급된 바와 같이, Ar의 치환체는 직접 결합되어 있지 않고, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 임의로는 저급 알케닐을 거쳐 결합된 상기 언급된 잔기중의 하나일 수 있다.
이들 치환체의 일반적 및 특정한 예는 다음과 같으나 가능한 조합이 그르 국한되지는 않는다. 저급 알카노일알킬로는 2-옥소 프로필(아세토닐) 또는 3-옥소부틸이고 ; 저급알카노일-저급 알케닐은 예를들면 3-옥소부트-1-에닐이고, 저급 알카노일 알콕시는 예를들면 2-옥소프로폭시(아세토닐옥시) 또는 3-옥소부톡시이다. 임의로 치환된 카바모일-저급알킬로는 예를들면 카바모일 메틸이나 [(2-하이드록시에틸) 카바모일] 메틸과 같은 [(하이드록시-저급알킬)카바모일]-저급알킬이 있다. 저급알콕시 카보닐-저급알콕시의 예로는 에톡시카보닐 메톡시가 있다. 임의로 치환된 카바모일-저급알콕시로는 예를들면 카바모일 메톡시와 같은 카바모일-저급 알콕시나 [(2-하이드록시에틸)카바모일] 메톡시와 같은 [(하이드록시-저급알킬) 카바모일] 저급알콕시가 있다. 할로-저급알킬은 특히 트리플루오로메틸과 같은 할로메틸이다.
하이드록시-저급 알킬은 바람직하게 하이드록시메틸 또는 1-이나 특히 2-하이드록시 에틸이다. 저급 알콕시-저급알킬은 바람직하게 예를들면 메톡시 메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸과 같은 저급 알콕시메틸 또는 1-이나 특히 2-저급알콕시 에틸이다. 저급알콕시-저급알콕시는 특히 2-메톡시 에톡시 또는 2-에톡시 에톡시와 같은 2-저급 알콕시 에톡시이고 ; 저급 알킬티오-저급알콕시는 예를들면 2-메틸티오 에톡시 또는 2-에틸티오 에톡시이다. 아실아미노-저급 알킬은 예를 들면 아세틸아미노 메틸 2-아세틸아미노에틸 또는 2-프로피오닐아미노 에틸과 같은 저급 알카노일아미노-저급알킬, 특히 저급 알카노일아미노 메틸 또는 1-이나 특히 2-저급 알카노일 아미노에틸 ; 또는 메톡시카보닐 아미노 메틸, 2-메톡시카보닐아미노 에틸 또는 2-에톡시 카보닐아미노 에틸과 같은 저급알콕시 카보닐아미노-저급알킬, 특히 저급알콕시 카보닐아미노메틸 또는 1-이나 특히 2-저급 알콕시 카보닐아미노 에틸이다. 아실아미노-저급 알콕시는 예를들면 2-(아세틸아미노) 에톡시와 같은 저급 알카노일아미노-저급알콕시, 특히 2-저급알카보닐 아미노에톡시, 또는 2-(메톡시 카보닐아미노) 에톡시 또는 2-(에톡시카보닐아미노) 에톡시와 같은 저급 알콕시 카보닐아미노-저급 알콕시, 특히 2-(저급알콕시 카보닐아미노)-에톡시이다.
알킬렌 alk는 직쇄나 측쇄로 예를들면 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌 또는 1,1-디메틸에틸렌이다.
저급 알킬인 R1과 R2는 예를들면 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 또는 헵틸 및 특히 메틸 또는 에틸이다. 아미드그룹의 질소원자와 함께, 각각, 저급알킬렌으로써의 R1및 R2는 예를 들면 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로-1H-아제핀-1-일을 나타내고; 옥사-저급 알킬렌으로써의 R1및 R2는 모르폴리노를 ; 티아저급알킬렌으로써의 R1및 R2는 티아모르폴리노를 ; 아자-저급알킬렌으로써의 R1및 R2는 피페라진-1-일 또는 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일을 나타낸다. 이때 R1및 R2가 함께 N-저급알킬-아자-저급 알킬렌인 경우와 상응하는 마지막에 언급된 2그룹은 4위치 즉 이미노그룹에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소 부틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다. 아미드와 하이드록시그룹을 수반하는 페닐잔기는 분자의 나머지에 대해 어느 위치에도 결합될 수 있으며 바람직하게는 나머지 분자부분이 언급된 페닐잔기의 4-위치, 즉 아미드 그룹에 대해 p-위치에 결합하고 특히 페닐잔기의 5-위치(즉, 하이드록시그룹과 p-위치)에 결합하는 것이 바람직하다.
신규의 화합물은 그들의 산 부가염과 같은 염의 형태로 특히 그들의 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 염은 예를들면, 염산, 브롬화수소산과 같은 하이드로할산, 황산 또는 인산과 같은 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타타르산, 시트르산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, 푸마르산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, 톨루엔 설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 설파닐산과 같은 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카복실 또는 설폰산과 같은 유기산이나 아스코르브산과 같은 기타 산성 유기물질과의 염이다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 중요한 약물학적 특성을 지닌다. 특히 이들은 β-아드레날린 효능 수용체에 특이적인 방법으로 작용한다. 이러한 작용은 이들 수용체에 대한 친화력에 의하며 이는 일반식(I)의 화합물에서는 일반적인 성질이다. 고유의 자극작용이 없거나 매우 약간일뿐인 경우 친화력에 의해 순수한 차단작용을 나타내며, 약간 내지 중등도인 경우에는 동시에 ISA(고유 교감신경 효능활성)를 나타내며, 비교적 강한 고유 자극 작용을 나타내는 경우, 아드레날린 효능 수용체를 실제적으로 자극시킨다.
ISA를 다소 지니거나 나타내지 않는 β-수용체 차단제는 명백히 구별될 수가 없으며 어떤 특정한 구조적인 특징을 갖지 않는 이들 화합물의 치료적 적용범위도 불명확하나, 특히 Ar이 하이드록시페닐 잔기를 나타내는 일반식(I)화합물이 현저한 β-수용체 자극 작용과 아울러 심장 선택적 작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. ISA를 나타내거나 나타내지 않는 β-수용체 차단제인 나머지 일반식(I) 화합물중 p-위치에 치환체를 갖는 화합물, 특히 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시) 페녹시]-프로판-2-올은 다소 현저한 심장 선택작용을 나타낸다. 그러나 이러한 작용은 넓은 의미로 0-치환화합물 즉 단일 치환체 존재시나 에테르 그룹에 0-위치로 융합된 환 존재시에는 명확하지 않거나 결여되어 있다. 반면에, 이들 화합물은 그외에 α-수용체 차단작용을 지닌다. 이들 화합물의 예로는 특히 1-(2-알릴옥시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노] 프로판-2-올이 있다.
약물학적 성질에 대한 상기의 상세한 내용은 통상의 시험방법으로 적절한 약물학적 실험을 행한 결과에 의거한다. 따라서, 대략 0.001㎍/ml 내지 1㎍/ml 범위의 농도에서 신규의 β-차단화합물은 적출한 기니아 픽 심장에서 이소프로테레놀에 의해 유도된 빈맥을 억제시키고 대략 0.001㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏ 범위의 용량에서 이들 화합물은 마취된 고양이에 정맥내 투여시 같은 상태를 억제시킨다. 같은 용량범위에서 일반식(I)의 β-차단 화합물은 마취된 고양이의 교감신경을 전기자극시켜 유도된 심박동수 증가를 또한 억제시킨다. 대퇴동맥 환류로 마취된 고양이에서 이소프로테레놀로 유도된 혈관확장의 억제작용이 일반식(I)인 삼장선택적 화합물은 대략 0.1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 범위의 용량을 정맥내 투여시 나타날 수 있으며, 심장 선택성이 없는 화합물은 0.001 내지 1㎎/㎏ 범위 용량에서 나타날 수 있다. 일반식(I)의 β-차단 화합물을 0.001 내지 1㎎/㎏ 범위 용량으로 정맥내 투여시, 레제르핀은 전 처리한 마취된 고양이에서 기저 심박동수를 증가시키는 것으로 ISA를 나타냈다. 신규의 β-차단 화합물은 또한 대략 0.01㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 범위 용량을 정맥내 투여시 마취된 고양이의 동맥 혈압의 강하를 일으킨다. 예를들면 혈압 저하 작용을 촉진시키는 심장선택성이 없는 β-수용체-차단제의 부수적 α-차단 작용은, 이들 화합물을 0.01내지 3㎍/ml농도 투여시 쥐에서 분리된 수정관에서 노르아드레날린으로 유도된 수축작용의 길항작용으로 나타낸다. 신규의 일반식(I)의 β-차단 화합물은 심장선택성 β-수용체-차단제로써, 예를들면, 협심증 및 심부정맥 치료에 사용될 수 있으며, 또한 혈압 강하제로써 사용될 수 있다.
1-(4-하이드록시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸 아미노]-프로판-2-올(예를들면 그의 중성 푸마레이트의 라세메이트는 195 내지 198°에서 용해된다) 같은 일반식(I)의 β-자극화합물은 대략 0.0001 내지 0.1㎍/ml 범위의 농도에서 분리시킨 기니아픽 심방의 박동수 및 심근 수축력을 증가시키며 대략 0.0001 내지 0.1㎎/㎏ 범위 용량을 정맥투여시킬 때는 마취시킨 고양이 좌심실의 심박동수 및 최대압 증가속도(dp/dt max)를 증가시킨다. 반면에 대략 0.001 내지 1㎎/㎏ 범위 용량을 정맥투여 할 때와 같은 고용량에서는 마취시킨 쥐의 동맥 혈압을 감소시킨다. 즉, 신규의 화합물은 혈관의 β-수용체(β2-수용체)에 비해 심장의 β-수용체(β1-수용체)를 특이적으로 자극시키며 따라서 심장과 혈관의 β-수용체를 대략 동일한 강도로 자극시키는 이소프로테레놀과는 질적으로 명백히 구분된다.
따라서 신규의 화합물은 수축력 증가제 특히 강심제로써 심근 부전증치료에 단독으로 또는 강심 배당체와 같은 타제제와 병용하여 사용되며 또한 심박동 장해치료에도 사용된다.
일반식(I)의 화합물은 또한 기타의 더욱 중요한 화합물 특히 약제학적으로 더욱 효과적인 화합물 제조시의 중요 중간체로써 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 Ar이 하나의 환상 탄소에 의해 결합되어 있고 환의 구성요소로써 최대로 두개의 질소원자 및/또는 한개의 산소 또는 유황원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭아릴 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로 아릴인 일반식(I)화합물과 그의 염 특히 산부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. 이들 잔기는 치환되지 않거나 1회 이상 바람직하게는 최대 3회 치환될 수 있으며 이때 치환제로써는 임의 치환된, 특히 후에 상술되는 방법으로 치환된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시, 또는 저급알케닐옥시, 저급알키닐, 저급 알키닐옥시, 시아노 및/또는 니트로 및/또는 직접 결합되거나 상기에 언급된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시에 결합된 치환체로써는 1개 이상의 저급 알카노일, 에스테르화 또는 아미드화된 카복실, 특히 저급 알콕시카보닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일 또는(하이드록시-저급알킬) 카바모일, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 설파모일 또는 저급 알킬설파모일 및/또는 직접 결합된 할로겐 또는 상기 언급된 저급알킬에 결합된 할로겐이나 1위치보다 고위치에서 상기 언급된 저급알콕시에 결합된 할로겐 ; 임의로 에테르화되거나 에스테르화된 하이드록시(예 : 하이드록시) ; 또는 직접 결합되지 않은 치환체로 다시 저급 알콕시, 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급알킬티오 같은 에테르화된 메르캅토, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모리폴리노와 같은 알킬렌아미노 또는 옥사알킬렌아미노, 피롤-1-일, 저급알카노일아미노 또는 저급알콕시 카보닐아미노 같은 아실아미노, 저급알킬이나 하이록시-저급알킬 또는 사이클로알킬에 의해 임의 치환된 우레이도, 또는 저급알킬설포닐아미노와 같은 임의 치환된 아미노가 있고, 비사이클릭잔기 Ar에서 에테르그룹에 직접 결합되어 있지 않은 환은 적어도 부분적으로 수소화되어 있고 이 경우 옥소에 의해서도 치환될 수 있으며 ; n은 0 또는 1이고 alk는 탄소수 2내지 4의 알킬렌 잔기를 나타내며, 질소원자와 산소원자 또는 n이 0일 경우에는 질소원자와 페닐잔기가 탄소수 2내지 3에 의해 서로 분리되어 있으며, R1과 R2는 일반식(I)에서와 같이 정의되나 바람직하게는 수소 또는 저급알킬 특히 메틸이나 에틸을 나타내거나 아미드그룹의 질소원자와 함께 모르플리노 또는 피롤리디노, 피페리디노 같은 5 또는 6원의 알킬렌아미노를 생성한다.
본 발명은 특히 다음과 같이 정의되는 일반식(I)화합물 및 그의 염 특히 산부가염, 더욱 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. Ar은 하나의 환탄소원자에 의해 결합되며 환구성요소로써 최대 두개의 질소원자 및/또는 하나의 산소 또는 황원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 카보사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테르아릴이며, 이는 비치환상태거나 1내지 3회 치환될 수 있으며, 치환체로써는 후에 설명되는 방법에 의해 임의 치환된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시, 또한 저급알케닐옥시, 저급알키닐, 저급 알키닐옥시, 시아노/및 또는 니트로, 및/또는 직접 결합되었거나 상기 언급된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시에 결합된 치환체로써, 1개이상의 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 저급알킬카바모일 또는 (하이드록시-저급알킬) 카바모일, 저급알킬설피닐 또는 저급 아킬설포닐, 설파모일 또는 저급알키설파모일 ; 및/또는 직접 결합된 할로겐 또는 상기 언급된 저급알킬에 결합된 할로겐 또는 1위치보다 고위치에서 상기 언급된 자급알콕시에 결합된 할로겐 ; 하이드록시 ; 또는, 직접 결합되어 있지 않은 치환체로써는 다시 저급알콕시, 또한 벤질옥시와 같은 페닐-저급알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급알킬티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노와 같은 알킬렌아미노, 또는 옥사-알킬렌아미노, 피롤-1-일, 저급알카노일아미노 또는 저급알콕시카보닐아미노, 또는 저급알킬, 하이드록시-저급알킬 또는 사이클로알킬에 의해 임의 치환된 우레이도, 또는 저급 알킬설포닐아미노를들수 있으며 ; 비사이클릭 잔기 Ar에서, 에테르 그룹에 직접 결합되지 않은 환은 적어도 부분적으로 수소화되며 이 경우 또한 옥소에 의해 치환될 수 있고 ; n은 0 또는 1이고, alk는 탄소수 2내지 4의 알킬렌잔기이며, 질소 원자와 산소원자, n이 0인 경우에는 질소 원자와 페닐 잔기는 탄소원자 2내지 3개에 의해 서로 떨어져 있고, R1과 R2는 일반식(I)에서의 정의를 나타내나 바람직하게는 수소 또는 저급알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 아미드 그룹의 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타낸다.
본 발명은 특히 다음과 같이 정의되는 일반식(I)화합물 및 그의 염 특히 산 부가염, 더욱 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. Ar은 페닐, 나프틸 또는 1,2,3,4-테트라하이드도-5-나프틸을 나타내는데, 이들은 비치환 상태거나 1내지 3회치환될 수 있으며, 치환제로써는 후에 기술되는 방법으로 임의 치환된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시, 또한 저급알케닐옥시, 저급알키닐옥시, 및/또는 시아노 및/또는 직접 또는 상기 언급된 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시에 결합된 치환체로써, 한가지 이상의 저급 알카노일, 저급알콕시 카보닐, 카바모일, 저급 알킬카바모일 또는 (하이드록시-저급알킬) 카바모일, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 설파모일 또는 저급알킬설파모일 ; 및/또는 직접 또는 상기 언급된 저급알킬 또는, 1보다 고위치에서 상기 언급된 저급알콕시에 결합된 할로겐 ; 하이드록시 ; 또는 직접 결합되어 있지 않은 치환체로써, 저급알콕시, 또한 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시, 저급알카노일옥시, 저급 알킬티오, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노등의 알킬렌아미노 또는 옥사-알킬렌 아미노, 피롤-1-일, 저급알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알킬 또는 사이클로알킬에 의해 임의 치환된 우레이도, 또는 저급 알킬설포닐아미노가 존재할 수 있으며 ; n은 0 또는 1이고, alk는 탄소수 2내지 4의 알킬렌잔기를 나타내며, 질소원자와 산소원자, n이 0인 경우에는 질소원자와 페닐잔기는 2 또는 3개의 탄소원자로로 분리되어 있고, R1및 R2는 독립적으로 각각 수소 또는 저급알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 아미도 그룹의 질소원자와 함께 모르폴리노를 이룬다.
본 발명은 특히 다음과 같이 정의되는 일반식(I)화합물 및 그의 염 특히 산부가염, 더욱 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염에 제조방법에 관한 것이다.
Ar은 치환되지 않거나 1내지 3회 치환될 수 있는 페닐을 나타내며 치환체로써는, 후에 설명되는 방법에 의해 임의 치환된 저급알킬 또는 저급알콕시, 또는 저급알케닐, 저급알케닐옥시, 저급알키닐옥시 및/또는 시아노 및/또는 직접 결합되었거나 상기 언급된 저급알킬 또는 저급알콕시에 결합된 치환체로써, 1개이상의 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 카바모일, 저급알킬카바모일 또는 (하이드록시-저급알킬) 카바모일, 저급알킬설피닐 또는 저급알킬설포닐 및/또는 직접 결합된 할로겐 또는 상기 언급된 저급알킬에 결합된 할로겐 또는 1위치보다 고위치에서 상기 언급된 저급알콕시에 결합된 할로겐 ; 하이드록시 ; 또는, 직접 결합되어 있지 않은 치환제로써는 다시 저급알콕시, 또한 벤질옥시와 같은 페닐-저급알콕시, 저급알킬티오, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르포리노와 같은 알킬렌아미노, 또는 옥사-알킬렌아미노, 피롤-1-일, 저급알카노일아미노 또는 저급알콕시카모닐아미노 또는 저급알킬에 의해 임의 치환된 우레이도둥을 들 수 있으며 ; n은 0 또는 1이고, alk는 탄소수 2내지 4의 알킬렌 잔기이며, 질소원자와 산소원자 또는 n이 0인 경우는 질소원자와 페닐 잔기는 탄소수 2내지 3에 의해 서로 떨어져 있고 R1과 R2는 서로 별개로 수소 또는 저급알킬을 나타내나 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 특히 다음과 같이 정의되는 일반식(I)화합물 및 그의 염 특히 산부가염, 더욱 특히 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. Ar은 치환되지 않거나 1내지 3회 치환될 수 있는 페닐을 나타내며 치환체로써는, 후에 기술되는 방법으로 임의 치환된 저급알킬 또는 저급알콕시, 또는 저급알케닐, 저급알케닐옥시, 저급알키닐옥시, 및/또는 시아노 및/또는 직접 또는 상기 언급된 저급알킬 또는 저급알콕시에 결합된 치환체로써 한가지 이상의 저급 알카노일, 카바모일, 저급알킬 카바모일 또는 (하이드록시-저급알킬)-카바모일 저급알킬설피닐 및 저급알킬설포닐 ; 및/또는 직접 또는 상기 언급된 저급알킬 또는, 1보다 고위치에서 상기 언급된 저급알콕시에 결합된 불소 또는 염소 ; 하이드록시 ; 또는 직접 결합되어 있지 않은 치환체로써, 저급 알콕시, 또한 벤질옥시와 같은 페닐-저급알콕시, 저급 알킬티오, 피롤-1-일, 저급알카노일 아미노, 저급알콕시카보닐아미노, 또는 우레이도 등이 있으며, n은 정수 1을 나타내고, alk는 탄소수 2내지 4의 알킬렌 잔기이며, 질소원자와 산소원자는 2개의 탄소원자에 의해 서로 떨어져 있으며, R1과 R2는 수소를 나타내고, 아미드 및 하이드록시 그룹을 가지는 페닐 잔기는 4-위치, 특히 5-위치에서 분자의 나머지 부분과 결합되어 있다.
본 발명에 따라 일반식(I)의 신규화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 일반식(Ⅱ)에서 정의된 카복실산중 하나의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고 이와 동시에 임의 존재하는 X8잔기를 떼어내고 수소로 치환하고, 필요하면 생성된 유리화합물을 염으로 또는 생성된 염을 유리화합물로 전환시키고 및/또는, 필요하다면, 생성된 이성체 혼합물을 그의 이성체로 또는 생성된 라세미체를 그의 대장체로 분할함을 특징으로 하는 방법에 따라 제조한다.
Figure kpo00002
HNR1R2(Ⅲ)
상기 일반식중, Ar3는 Ar과 같이 정의되거나 아민첨가분해에 의해 하이드록시로 전환될 수 있는 그룹 1내지 2개로 치환된 잔기 Ar을 나타내고, X8는 수소 또는 아민첨가분해에 의해 제거될 수 있는 그룹을 나타낸다. 아민첨가분해 특히 암모니아 첨가분해에 의해 제거될 수 있는 X8잔기는 벤조일과 같은 아로일이나 아세틸과 같은 저급 알카노일등의 유기카복실산의 아실잔기이다.
일반식(Ⅱ)에서 정의된 카복실산의 반응성 유도체로는 예를들면 클로라이드나 브로마이드와 같은할라이드,아지드, 및/또한 산무수물 특히 아세트산이나 프로피온산과 같은 저급알칸카복실산 또는 2
Figure kpo00003
메톡시아세트산과 같은 저급알콕시알칸카복실산과의 혼합 산무수물이 있다. 일반식(Ⅱ)의 카복실산의 반응성 유도체로는 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 3급-부탄올과 같은 저급알칸올과의 에스테르 또는 메틸과 같은 저급알킬이나 메톡시와 같은 저급 알콕시에 의해 임의 치환된 벤질 알콜과 같은 아릴 저급알칸올과의 에스테르, 또는 예를들면 4-클로로페놀, 4-메톡시페놀 4-니트로페놀 또는 2,4-디니트로페놀과 같이 할로겐 예를들면 4-클로로와 같은 4-할로, 저급알콕시 예를들면 4-메톡시와 같은 4-저급알콕시, 4-니트로 또는 2,4-디니트로등의 적절한 치환체로써 임의로 활성화시킨 페놀과의 에스테르 ; 또는 메틸과 같은 저급알킬에 의해 임의 치환될 수 있는 사이클로 펜탄올 또는 사이클로헥산올 등의 사이클로알칸올과의 에스테르이다. 이 반응은 공지된 방법으로 통상 불활성 용매 존재하 대략 -10°내지 50℃온도 범위에서 밀폐된 용기중에서 시행한다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질은 공지된 방법에 의해 일반식중 X1및 Z1이 함께 에폭시그룹을 나자태는 일반식 (Ⅱa)화합물을 일반식(Ⅱb)의 아미노 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식중, X8은 전술된 바와 같다. 일반식(Ⅱc)인 화합물을 일반식(Ⅱd)인 카보닐 화합물과 반응시킴으로써 생성된 시프 염기는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드에 의해 환훤될 수 있다.
Figure kpo00005
상기 일반식중, R은 알킬렌잔기 alk와 상응하며 그의 유리 원자가 대신에 옥소 잔기를 함유하는 알킬 잔기를 나타낸다. 환원반응은 Pt-c촉매와 같은 수소화 촉매 존재하에서 활성화된 수소에 의해 시행될 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅱd)의 카보닐 화합물은 공지된 방법으로 일반식(Ⅱe) 화합물을 일반식(Ⅱf) 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
R-Hal (Ⅱf)
상기 일반식중 Hal은 할로겐, 특히 염소를 나타낸다.
일반식(I)화합물에 대한 정의의 범위내에서, 본 발명에 따르는 통상의 방법에 의해 제조된 화합물은 생성된 화합물을 변형시키거나 적절한 치환체를 도입 또는 제거함으로써 타 최종산물로 변환시킬수 있다.
예를 들면 생성된 화합물중의 저급알케닐과 같은 불포화 치환체는 촉매적으로 활성화된 수소처리로 환원시킬 수 있다. 또한 방향족 성질의 할로겐 치환된 잔기를 지닌 생성 화합물중 할로겐은 레니니켈이나 팔라듐-탄소와 같은 통상의 수소화 촉매 존재하의 수소로 처리함으로써 수소로 치환될 수 있다.
Ar잔기중의 유리 카복실 그룹은 적절한 알콜과 유리하게는 황산이나 염산과 같은 무기산과 같은 산존재하에서 또는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수제 존재하에서 반응시키거나 디아조메탄과 같은 상응하는 디아조화합물과 반응시키는 통상의방법에 의해 에스테르화 될 수 있다. 에스테르화 반응은 또한 염을, 바람직하게는 산의 알카리 금속염을 클로라이드와 같은 적절한 할라이드와 같이 반응성의 에스테르화된 알콜과 반응시킴으로써 시행될 수 있다.
유리 카복실 그룹은 암모니아나 1급 또는 2급 아민과, 바람직하게는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 탈수제 존재하에서 반응시키거나 카복실 그룹을 클로로카보닐 그룹과 같은 할로카보닐 그룹으로 변환시킨후 암모니아나 1급 또는 2급 아민과 반응시키는 통상의 방법으로 아미드화시킬 수 있다.
에스테르화된 카복실 그룹을 함유하는 화합물의 경우 이는 바람직하게는 수산화 나트륨, 또는 수산화칼륨 등의 알카리 금속 하이드록사이드와 같은 강염기 존재하에서, 또는 염산등의하이드로할산 또는 황산과 같은 강무기산 등의 강산 존재하에서 가수분해시키는 통상의 방법에 의해 유리 카복실그룹으로 변환될 수 있다.
치환체로써 에스테르화된 카복실그룹을 지니는 화합물의 경우, 이는 암모니아 1급 또는 2급 아민에 의해 가암모니아 분해 또는 가아민분해시키는 통상의 방법에 의해 상응하는 카바모일그룹으로 변환시킬 수 있다. 카바모일 그룹 및 바람직하게는 수소를 나타내지 않는 R1및 R2잔기를 지니는 화합물을 포스포러스 펜톡사이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 탈수제를 바람직하게는 비교적 고온에서 작용시키는 통상의 방법에 의해 탈수 시켜상응하는 시아노 화합물을 생성할 수 있다.
시아노 치환체를 함유하는 화합물은 농수성 광산 또는 알카리 금속 하이드록사이드 존재하에서 통상의 방법에 의해 가수분해되어 상응하는 카바모일 화합물 또는 직접 카복실 화합물로 전환될 수 있다.
치환체로써 시아노 그룹을 갖는 화합물은 염화수소와 같은 무수산 존재하에서 알콜을 첨가하고 계속하여 생성된 이미도 에스테르를 가수분해 시키는 통상의 방법에 의해 에스테르화된 카복실 그룹을 지니는 상응하는 화합물로 가알콜분해할 수 있다.
제법중 부가단계를 시행할때는 부가적인 그룹의 변환을 초래할 수 있는 원치않는 부작용이 나타나지 않도록 주의를 기울여야 한다. 상기 기술된 반응은 동시에 또는 연속으로 또는 어떠한 순서로 임의로 시행 될 수 있다. 필요하면 희석제, 축합제 및/또는 촉매 활성제 존재하에서 감온 또는 상승된 온도, 가압하의 밀폐된 용기 및/또는 불활성가스 중에서 시행한다.
반응조건 및 출발물질에 따라서, 신규의 화합물은 유리형태 또는 그의 염의 형태로 얻어지며 이는 또한 본 발명에 포함된다. 이때 신규의 화합물이나 그의 염은 또한 헤미-,모노-,세스퀴(sesqui) 또는 폴리하이드레이트의 형태로 존재한다. 신규 화합물의 산부가염은 알카리 금속 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 염기성 작용제나 이온 교환기로 처리하는 공지된 방법에 의해 유리화합물로 변환 될 수 있다. 반면에 생성된 유리염기는 상기 언급된 산과 같은 유기 또는 무기산과 산부가염을 생성할 수 있는데, 이때 사용되는 산은 특히 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 산이다.
이들 염이나 또는 별개의 염, 특히 옥살레이트 또는 퍼클로레이트와 같은 신규화합물의 산부가염은 생성된 유기 염기의 정제에 이용될 수 있는데 유리 염기를 염으로 변환시키고, 이들을 분리하여 정제한 후 유리염으로부터 염기를 유리시킴으로써, 생성된 유리염기를 정제한다.
출발물질 및 공정 방법에 따라 신규화합물이 광학적 대장체나 라세메이트로써 얻어지거나, 적어도 두개의 비대칭 탄소원자를 함유하면 라세메이트의 혼합물로써 수득될 수 있다. 출발물질은 특정 광학적 대장체로써 사용될 수 있다.
생성된 라세메이트 혼합물은 부분입체 이성체의 물리적-화학적 차이에 따라 크로마토그라피 및/또는 분별 결정들의 공지된 방법에 의해 두가지 입체 이성체성(부분입체이성체성) 라세메이트로 분리될 수 있다.
생성된 라세메이트를 광학적으로 활성인 용매로 재결정화하거나, 적절한 미생물로 처리하거나, 또는 라세믹 화합물과 염을 형성하는 광학적으로 활성인 물질 특히 산과 반응시키고, 이러한 방법으로 얻어진 염혼합물을 용해도 차이에 따라 부분입체이성체성 염으로 분리시키고 적절한 제제를 작용시킴으로써 이로부터 유리 대장체를 유리시키는 것과 같은 공지된 방법으로 대장체로 분해시킨다. 특히 유용하고 광학적으로 활성인산은 예를들면 D-형 및 L-형 타타르산, 디-0,0'-(P-톨루오일)타타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산이 있다. 유리하게는 두가지 대장체중 보다 활성인 형을 분리한다.
본 발명은 또한 공정중 어느단계에서 중간물질로써 얻어지는 화합물을 출발물질로써 사용하여 나머지 공정단계를 시행하거나 공정을 어느단계에서 중단시키는 형태, 또는 출발물질이 반응조건하에서 생성되거나 반응물이 그의 염의 형태로 임의 존재하는 형태의 방법과도 관련된다. 유리하게는 본 발명에 따르는 반응을 수행할 때 사용되는 출발물질은 처음에 언급한 최종물질의 그룹을 생성할 수 있는 화합물이고, 특히 상세히 기술되거나 강조된 최종물질에 이르는 화합물이다. 출발물질은 공지되어 있거나 신규 이더라도 상기에 기술된 바와 같이 공지된 방법, 예를들면 실시예와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 신규의 화합물은 예를들면 경구들의 장내 또는 비경구투여에 적합한 유기 또는 무기, 고체 또는 액체인 약제학적으로 허영되는 담체와 함께 활성물질을 약제학적 활성량 함유하는 약제학적 제제형태로 사용된다. 따라서 정제나 젤라틴 캅셀이 사용되며 이는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨 또는 셀루로즈 및/또는 글리세린과 같은 희석제 및/또는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 마그네슘이나 칼슘스테아레이트와 같은 그의 염등의 활탁제 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 활성물질과 함께 함유한다. 정제는 또한 예를들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메이즈, 옥수수, 쌀 또는 갈분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로즈, 나트륨 카복시메틸셀루로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 필요하면 전분, 아가, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염등의 붕해제 및/또는 발포성 혼합물 또는 흡착제, 착색제, 향료 및 감미제를 함유한다. 또한 신규의 약물학적으로 활성인 화합물은 비경구 투여 제제나 점적주입 용액의 형태로 사용될 수도 있다. 이 용액은 바람직하게는 등장성수용액 또는 현탁액이며 활성물질만을 또는 만니톨과 가은 담체를 함께 함유하는 동결건조시킨 제제의 경우에는 이들의 사용전에 제조할 수 있다. 약제학적 제제는 멸균하고 및/또는 보존제, 안정화제, 습윤 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요한 경우 약제학적으로 활성인 다른 물질을 함유하는 본 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를들면 통상의 혼합, 과립화, 제피, 용해 또는 동결건조방법에 의해 제조되며 대략 01.% 내지 100% 특히 대략 1% 내지 50%, 동결건조물의 경우에는 100%까지 활성물질을 함유한다.
용량은 투여방법, 종족, 연령 및 개인 상태와 같은 여러 요인에 따른다. 따라서 β-수용체 차단제로써의 일반식(I)화합물은 온혈동물에 1일 1회이상, 바람직하게는 최대 4회 분할하여 투여하는데 그 용량은 0.03 내지 3㎎/㎏이며, 대략 70㎏ 체중의 온혈동물에 대해서는 대략 0.004 내지 0.08g이 바람직하며 일반식(I)의 β-수용체 자극제로서의 용도 경우는 각기 0.01 내지 1㎎/㎏ 및 대략 0.002 내지 0.04g이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다 ; 온도는 ℃로 표시하였다.
[실시예 1]
디옥산 50ml와 농암모니아용액 500ml의 혼합물을 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-(3-하이드록시-4-메톡시카보닐페녹시)프로판-2-올 21.5g에 가한다. 반응 혼합물을 1내지 2시간 동안 교반하고 균질하게 되면 곧 20내지 30°에서 3일간 방치시킨다. 증발 농축시키면 융검 180 내지 190°의 부분입체 이성체 혼합물로써 조 결정성 1-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]프로판-2-올 20g이 얻어진다. 그의 하이드로클로라이드는 238 내지 243°(에탄올/메탄올로부터)에서 융해된다.
출발물질은 다음 방법에 의해 제조될 수 있다 :
1a) 2,4-디하이드록시 벤조산 메틸에스테르34g을 에피클로로히드린 185g 및 탄산칼륨 35g과 함께 2 내지 3시간 동안 환류시키고 조생성물을 실리카겔 100g상에서 크로마토그라피(톨루엔으로 용출)시킴으로써 융점 53 내지 55°인 4-(2,3-에폭시프로폭시)살리실 산 메틸에스테르가 얻어진다.
1b) 이소프로판올 200ml중의 4-(2,3-에폭시프로폭시)살리실산 메틸 에스테르 22.4g과 5-(2-벤질아미노프로폭시)-실리실아미드 30g을 40시간동안 비등시킨다. 증발 농축시켜 수득한 조생성물을 2N염산과 에테르로 분배시키고 수층을 분리해내고, 빙냉하면서 농암모니아용액으로 알킬리화 한다. 에틸아세테이트로 추출하여, 건조(MgSO4)시키고 증발 농축하면 조 1-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸]벤질아미노]-3-(3-하이드록시-4-메톡시카보닐페녹시)프로판-2-올이 옅은 색의 포말로써 얻어지며 조생성물로써 계속 다음 공정에 사용된다.
1c) 메탈올 500ml중의 1-[N-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸]벤질아미노]-3-(3-하이드록시-4-메톡시카보닐페녹시)프로핀-2-올 46g의 용액을 pd/c-촉매(5%) 5g을 첨가하여 정상조건에서 수소 1당량이 흡수될 때까지 수소화 시킨다. 부분적으로 결정화되어 나온 생성물을 열 메탄올 약 2000ml중에 용해시키고 촉매를 여과한다. 여액을 농축시키면 융점 168 내지 172°인 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-(3-하이드록시-4-메톡시카보닐페녹시)프로판-2-올이 부분입체이성체 혼합물로써 얻어진다.
[실시예 2]
전술한 실시예와 유사한 방법으로, 적절한 출발물질을 사용하여 다음 일반식(I)화합물 또는 그 염을 수득할 수 있다.
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점, 117 내지 125°(에틸아세테이트로부터) ; 부분입체 이성체 혼합물.
1-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페톡시]-2-프로판올 ; 융점, 120 내지 121°(이소프로판올로부터), 부분입체 이성체 혼합물.
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[2-[N-(2-하이드록시 에틸)-카바모일메톡시]-페녹시-2-프로판올, 융점 157 내지 159°,하이드로클로라이드의 융점 126 내지 127°(이소프로판올-물(1 : 1)로 부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)페녹시]-2-프로판올 ;융점 157 내지 158°, 중성 푸마레이트의 융점 150 내지 151°(메탄올-아세톤으로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-페녹시-2-프로판올, 융점 154 내지 156°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-[2-(메톡시-카보닐아미노)-에톡시]-페녹시]-2-프로판올, 융점 150 내지 151°(메탄올로부터),
1-(4-아세트 아미노-페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-프로판올, 융점 185°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-메틸-페녹시)-2-프로판올, 융점 129 내지 130°(이소프로판올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸-페녹시)-2-프로판올, 융점 154 내지 155°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-5-에틸아미노]-3-(2-메틸인돌-4-일옥시)-2-프로판올 융점 180 내지 194°(에틸아세테이트로부터),
부분 입체이성체 혼합물로써 5-[3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-하이드록시프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-시스-나프탈인돌 ; 융점 108 내지 118°(메탄올로부터),
4-[2-하이드록시-3-[(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-프로폭시]-페닐 아세트 아미드 융점 149 내지 151°(메탄올로부터), 디메틸포름아미드-물 혼합물로 재결정한 후 수득한 결정 변형물의 융점 181 내지 182°, 4-[2-하이드록시-3-[(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노-프로폭시]-페녹시아세트아미드 ; 융점 168 내지 170°(디메틸포름아미드-물로부터),
N-[4-[2-하이드록시-3-[(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-프로폭시]-페닐]-N',N'-디메틸우레아 ; 융점 140 내지 142°(분해)(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-메톡시-페녹시)-2-프로판올, 융점 125 내지 126°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2,3-디메틸-페녹시-2-프로판올 ; 융점 129 내지 131°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[2-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 하이드로클로라이드 융점 157 내지 160°(메탄올-아세톤으로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[3-(2-메톡시-에톡시-페녹시-2-프로판올, 1-(2-카바모일페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-프로판올하이드로클로라이드 ; 융점 149 내지 152°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[2-(피롤-1-일)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 138 내지 140°, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 195 내지 196°(메탄올로부터), 1-(2-(아세틸-페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시에틸아미노]-2-프로판올, 융점 122 내지 124°(이소프로판올로부터), 1-[4-[2-(아세트아미노)-에톡시]-페녹시]-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점 191 내지 192°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)-2-프로판올 ; 융점 147 내지 148°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸-4-메틸설포닐페녹시)-2-프로판올 ; 융점 128 내지 131°(아세토니트릴로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올 ; 융점 131 내지 134°(이소프로판올로부터),
부분입체 이성체 혼합물로써의 5-[3-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시-1-메틸-에틸아미노]-2-하이드록시-프로폭시]-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 ; 하이드로클로라이드 염의 융점 239 내지 245°(메탄올로부터), 1-[3-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-프로필아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점 194 내지 200°(아세톤으로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-3-(4-하이드록시-페녹시)-2-프로판올의 중성 푸마레이트의 융점 195 내지 198°(순수한 에난티오머쌍A), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-3-(4-메틸카바모일-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 172 내지 175°(부분입체 이성체혼합물), (이소프로판올로부터) 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에틸-페녹시]-2-프로판올 ; 부분입체 이성체 혼합물, 융점 139 내지 142°(에틸아세테이트로부터), 1-(2-알릴옥시-페녹시-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-프로판올 ; 융점 147 내지 148°(이소프로판올로부터) ; 그의 중성 푸마레이트염의 융점 136 내지 137(에탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-시아노-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 121 내지 124°(에탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[2-(2-프로피닐옥시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 140 내지 141°(에탄올로부터),
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메틸 티오-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 하이드로클로라이드 융점 202 내지 204°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-[4-(카바모일메톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 145 내지 149°(140°에서 소결)(부분입체 이성체 혼합물(디옥산으로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[2-[N'-(2-하이드록시에틸)-우레이도메틸]-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 164 내지 166°(디메틸포름아미드-에테르로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-시아노-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 121 내지 124℃(에탄올로부터),
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-클로로페녹시)-2-프로판올 ; 융점 140 내지 141°(에탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메틸티오-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 하이드로클로라이드 염의 융점 202 내지 204°(메탄올로부터), 1-(2-알릴-페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-프로판올 ; 중성 푸마레이트염의 융점 165 내지 166°(에탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸-4-메틸티오-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 139 내지 141°(아세토니트릴로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸-4-메틸설피닐-페녹시)-2-프로판올 ; 이중 융점 92˚ 내지 140°; 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일옥시)-2-프로판올 ; SiO2-겔상 크로마토그래피후에 융점이 132°인 무정형 분말로 수득된다.
4-[3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-2-하이드록시-프로폭시]-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 ; 융점 148 내지 152°(메탄올로부터), 1-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 151 내지 152°(메탄올로부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸 아미노]-3-(4-하이드록시-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 130 내지 131°(이소프로판올로부터), 1-[2-(4-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(4-하이드록시-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 148 내지 151°(메탄올로부터), 하이드로클로라이드염 융점 224 내지 226°, 1-[2-(2-카바모일-3-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 176 내지 179°(메탄올로부터),
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-1,1-디메틸-에틸아미노]-3-(2-시아노페녹시)-2-프로판올 ; 융점 125 내지 126°(에틸아세테이트로부터), 1-[2-(3-카바모일-2-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 125 내지 129°(이소프로판올로부터),
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-프로필옥시-페녹시-2-프로판올 ; 융점 142 내지 143°(메탄올로 부터) , 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(2-하이드록시-페녹시)-2-프로판올 ; 중성 푸마레이트염의 융점 178 내지 180°(에탄올로 부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 212 내지 215°(메탄올로 부터) ; 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-옥소-프로폭시]-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 118 내지 120°(아세토니트릴로 부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-아세트아미도-에틸)-페녹시]-2-프로판올 ; 하이드로클로라이드의 융점 223 내지 224°(메탄올로 부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(4-아세트아미도-메틸-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 173 내지 176°(메틸셀로솔브로 부터),
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-3-(4-카바모일-메틸-페녹시)-2-프로판올 ; 융점 181 내지 182°, (디메틸포름아미드-물로부터), 1-[4-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)-부틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 122 내지 124°, 1-[2-(3-N-n-부틸카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-2-프로판올 ; 융점 118 내지 119˚, (메탄올로 부터), 1-[2-[3-(N-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-에틸아미노]-3-(2-프로필옥시-페녹시)-2-프로판올 하이드로클로라이드 ; 융점 114 내지 116°(에테르로부터), 에나티오머 혼합물로써의 1-(알릴옥시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-프로판-2-올, 이소프로판올로부터 서서히 결정화되어 융점이 각각 123 내지 125°및 92 내지 102°인 두가지의 순수한 에난티오머쌍을 수득한다.
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시-에톡시)-페녹시]-프로판-2-올 ; 융점 157 내지 158°(이소프로판올로 부터), 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)-프로판-2-올 ; 융점 142 내지 143°(메탄올로부터), 1-[2-(3-n-부틸카바모일-4-하이드록시페녹시-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)-페녹시]-프로판-2-올 ; 융점 118 내지 119°(메탄올로 부터), 1-[2-[3-(N-메틸카바모일)-4-하이드록시-페녹시]-에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)-프로판-2-올 하이드로클로라이드, 융점 114 내지 116°(메탄올로부터),
[실시예 3]
Pd-C촉매 0.2g을 가한후, 메탄올 100ml중의 1-(2-알릴옥시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-프로판-2-올 4.1g의 용액을 정상 조건하에서 수소 1당량이 흡수될때까지 수소화 시킨다. 용액을 여과하고 증발 농축시킴으로써 무색 결정이 얻어지는데, 메탄올에서 재결정한 후의 융점은 142˚ 내지 143˚이며, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)-프로판--2-올로 이루어져 있다.
[실시예 4]
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시-페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시)프로판-2-올 8.4g과 n-부틸아민 30ml의 혼합물을 회전 밀폐용기중에서 17시간동안 160 내지 170°에서 가열한다. 부틸아민을 증발시킨 후 결정성 잔류물을 방치하고 메탄올로 부터 재결정하여 융점 118 내지 119°인 1-[2-(3-N-n-부틸카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시)프로판-2-올을 수득한다.
[실시예 5]
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)프로판-2-올 8.1g과 에탄올중의 메틸아민 33%용액 50ml의 혼합물을 밀폐 용기에서 실시예 4와 유사하게 반응시킨다. 생성된 용액을 증발 농축시킴으로써 유분이 얻어지는데 메탄올중의 5N 염산용액을 가하여 중화시킨다. 용액이 탁해지기 시작할 때까지 에테르를 가하면, 1-[2-[3-(N-메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)프로판-2-올이 융점 114 내지 116°인 하이드로클로라이드로써 점차 석출된다.
유사한 방법으로, 피페리딘을 사용하여 1-[2-[3-(N-피페리디노카보닐)-4-하이드록시페녹시]에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)프로판-2-올을 점성 유분으로써 수득한다.
[실시예 6]
황산물질 20mg을 함유하는 정제는 통상의 방법에 따라 다음의 조성으로 제조된다.
조 성
Figure kpo00007
제 조
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]프로판-2-올을 밀 전분 일부분, 유당 및 클로이드성 실리카와 혼합하여 체를 압착통과 시킨다. 또한 밀 전분일부를 수욕을 사용하여 물 5배량에 의해 페이스크로 만들고 분말 혼합물을 이 페이스트와 반죽하여 약간 가소성인 조성물이 생성되도록 한다. 가소성 조성물을 대략 3mm체를 압착통과 시키고 건조과립을 다시 체에 압착통과 시킨다. 나머지 밀 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한후, 홈을 지닌 중량 145mg의 정제로 타정한다.
[실시예 7]
활성물질 1mg 을 함유하는 정제를 통상의 방법에 따라 다음 조성으로써 제조한다.
Figure kpo00008
제 조
1-(4-하이드록시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]프로판-2올을 밀 전분 일부분과, 유당 및 콜로이드성 실리카와 혼합하여 체를 압착통과 시킨다. 밀전분 또 다른 일부를 수욕상에서 물 5배량과 페이스트 상태로 만들고, 분말 혼합물을 이 페이스트로 반죽하여 약간 가소성인 조성물을 생성한다.
가소성 조성물을 대략 3mm체를 압착통과 시켜 건조하고, 생성된 건조 과립을 다시 체를 압착통과 시킨다. 나머지 밀 전분, 탈크 및 마그테슘 스테아레이트를 혼합하여 홈이 있는 145mg중량의 정제로 타정한다.
[실시예 8]
환성물질 10mg을 함유하는 캅셀제를 통상의 방법으로 다음과 같이 제조한다.
조 성
Figure kpo00009
제 조
활성물질을 탈크 및 골로이드성 실리카와 완전히 혼합하고, 혼합물을 0.5mm 체를 압착통과시켜, 11mg씩 적절한 크기의 경질젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
[실시예 9]
증류수 5000ml에 5.0g의 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시)프로판-2-올 메탄설폰산염을 용해한 멸균용액을 5ml앰플에 충진하여, 용액 5ml중에 활성물질 5mg을 함유하도록 한다.
[실시예 10]
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(4-하이드록시페녹시)프로판-2-올 3.26g을 증류수 18000ml중에 0.10N염산 100.0ml를 가하여 용해하여 용적이 18100ml가 되도록 한다. 멸균한 용액을 5.0㎖ 앰플에 충진하여 활성물질 1mg을 함유하도록 한다.
[실시예 11]
실시예 6 내지 10에서 활성물질로써 사용된 화합물 대신 일반식(I)의 다음 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 산부가염을 활성물질로 사용하여 정제, 당의정, 캅셀제, 앰플제 등을 제조할 수 있다 :
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[2-N-(2-하이드록시에틸)-카바모일메톡시]페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-페녹시프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-[2-(메톡시카보닐)에톡시]페녹시]프로판-2-올, 1-(4-아세트아미도페녹시)-3-[2-3(-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미도]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-메틸페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(3-메틸페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-메틸인돌-4-일옥시)프로판-2-올,
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(트리플루오로메틸페녹시)프로판-2-올, 1-(2-아세틸페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]프로판-2-올, 1-[4-[2-(아세트아미도)에톡시]페녹시]-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)프로판-2-올, 5-[3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-2-하이드록시프로폭시]-1,2,3,4-테트라하이드로-2,3-시스-나프탈렌디올, 4-[2-하이드록시-3-[(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]프로폭시]페닐아세트아미드, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-(4-메틸카바모일페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에틸)페녹시]프로판-2-올, 1-(2-알릴옥시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-시아노페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[2-(프로프-2-이닐옥시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-메틸티오에톡시)페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[2-알릴페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-3-[4-(카바모일메톡시)페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[2-[N'-(하이드록시에틸)우레이도메틸]페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[2-(프로프-2-이닐옥시)페녹시]프로판-2-올,
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-시아노페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-클로로페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-메틸티오에톡시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[메틸-4-메틸티오페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(3-메틸-4-메틸설피닐페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일옥시)프로판-2-올, 4-[3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-2-하이드록시프로폭시]벤즈이미다졸-2-온하이드로클로라이드, 1-[2-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)에틸아미노-3-[4-(2-메톡시에톡시(페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(2-카바모일-3-하이드록시페녹시)에틸아미노-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1,1-디메틸에틸아미노]-3-[4-(메틸카바모일)페녹시]-프로판-2올, 1-(4-카바모일-3-하이드록시페녹시)-3-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)-1-메틸에틸아미노]-프로판-2-올 부분입체 이성체 혼합물, 1-[2-(3-카바모일-2-하이드록시페녹시(에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]-프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-프로폭시페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-하이드록시페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)프로판-2-올,
1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(2-카바모일페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-옥소프로폭시)페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(2-아세트아미도에틸)페녹시)프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-[4-(아세트아미도메틸)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)에틸아미노]-3-(4-카바모일메틸페녹시)프로판-2-올, 1-[4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)부틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-[3-(N-n-부틸-카바모일)-4-하이드록시페녹시]에틸아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페녹시]프로판-2-올, 1-[2-[3-(N-메틸카바모일)-4-하이드록시페녹시]에틸아미노]-3-(2-프로폭시메톡시)프로판-2-올 또는 1-[4-(3-카바모일-4-하이드록시페녹시)부틸아미노]-3-(2-시아노페녹시)프로판-2-올.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 3-아미노프로판-1,2-디올 화합물 및 그의 광학적 이성체 및 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 Ar은 임의 치환된 아릴을 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내고, alk는 탄소수 2 내지 5의 알킬렌을 나타내며, 질소원자와 산소원자 또는, n이 0인 경우에는, 질소원자와 페닐 잔기는 적어도 두개의 탄소원자에 의해 서로 분리되어 있고, R1및 R2는 독립적으로 각각 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 함께 저급 알킬렌, 옥사-저급알킬렌, 티아-저급 알킬렌, 아자-저급 알킬렌 또는 N-저급알킬-아자-저급 알킬렌을 나타내며, Ar3는 Ar과 같은 의미를 지니거나, 아민 첨가분해에 의해 하이드록시로 전환될 수 있는 그룹 하나 또는 두개로 치환된 잔기 Ar을 나타내고, X8은 수소 또는 아민첨가 분해에 의해 제거될 수 있는 그룹을 나타낸다.
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