RU2316537C2 - Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний - Google Patents

Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2316537C2
RU2316537C2 RU2003133744/04A RU2003133744A RU2316537C2 RU 2316537 C2 RU2316537 C2 RU 2316537C2 RU 2003133744/04 A RU2003133744/04 A RU 2003133744/04A RU 2003133744 A RU2003133744 A RU 2003133744A RU 2316537 C2 RU2316537 C2 RU 2316537C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
formula
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2003133744/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003133744A (ru
Inventor
Фумийоси МАЦУУРА (JP)
Фумийоси МАЦУУРА
Еита ЕМОРИ (JP)
Еита ЕМОРИ
Масанобу СИНОДА (JP)
Масанобу СИНОДА
Ричард КЛАРК (JP)
Ричард КЛАРК
Сундзи КАСАИ (JP)
Сундзи КАСАИ
Хидеки ЙОСИТОМИ (JP)
Хидеки ЙОСИТОМИ
Казуто ЯМАЗАКИ (JP)
Казуто ЯМАЗАКИ
Такаси ИНОУЕ (JP)
Такаси ИНОУЕ
Садаказу МИЯСИТА (JP)
Садаказу МИЯСИТА
Таро ХИХАРА (JP)
Таро ХИХАРА
Хитоси ХАРАДА (JP)
Хитоси ХАРАДА
Ка ОХАСИ (JP)
Кая ОХАСИ
Original Assignee
ЭЙСАЙ Ар энл Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭЙСАЙ Ар энл Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. filed Critical ЭЙСАЙ Ар энл Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД.
Publication of RU2003133744A publication Critical patent/RU2003133744A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2316537C2 publication Critical patent/RU2316537C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты, представленным общей формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, которые обладают инсулиносенсибилизурующим действием и являются двойными агонистами в отношении PPARα и γ и тройными агонистами в отношении PPARα, β(δ) и γ. Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству и фармацевтическим композициям на основе заявляемых производных карбоновой кислоты, к способам профилактики или лечения заболеваний, а также к применению производных карбоновой кислоты для изготовления лекарственного средства.
Figure 00000001
Значения Y, L, X, Т, Z, M, R1, W,

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному карбоновой кислоты, полезному для профилактики или лечения гипергликемии, гиперлипемии и воспалительного заболевания, его соли или их гидрату и к содержащему их лекарственному средству.
Известный уровень техники
Сахарный диабет относится к стойкому гипергликемическому состоянию, характеризуемому абсолютным или относительным дефицитом собственного инсулина (снижающего уровень глюкозы в крови гормона, продуцируемого и секретируемого островковыми β-клетками Лангерганса в поджелудочной железе), и при указанном заболевании возникают вызываемые таким состоянием метаболические нарушения в виде различных патологических состояний.
Сахарный диабет предварительно можно классифицировать на инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), то есть сахарный диабет типа 1, для лечения которого совершенно необходимо введение инсулина, инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), то есть сахарный диабет типа 2, и еще один тип сахарного диабета (вторичный сахарный диабет: диабет, являющийся одним из симптомов других заболеваний).
В частности, в результате изменения образа жизни быстро растет число больных NIDDM вследствие переедания и недостатка физической нагрузки, что вызывает социальную проблему. Если IDDM случается в основном у детей, то NIDDM появляется у лиц среднего и старшего возраста, что объясняет его широкое распространение в Японии. Считается, что NIDDM возникает, кроме наследственных факторов, из-за факторов, угнетающих действие инсулина (инсулинорезистентность), таких как переедание, недостаток физической нагрузки, ожирение и стресс.
Поскольку, как описано выше, сахарный диабет связан с избыточным потреблением калорий и ожирением, являющимся результатом недостаточной физической нагрузки, лечение основано на 3 видах лечебных мероприятий, а именно на диетотерапии, нагрузочной терапии и химиотерапии.
Однако существует немало причин, по которым трудно проводить диетотерапию и нагрузочную терапию из-за увеличения в последние годы числа лиц преклонного возраста в указанной возрастной категории.
В химиотерапии NIDDM в качестве пероральных депрессантов глюкозы в крови применяли лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, такие как толбутамид, хлорпропамид и толазамид, и лекарственные средства на основе бигуанида (BG), такие как гидрохлорид метформина и буформин, но патологическое состояние NIDDM характеризуется дефицитом инсулина и инсулинорезистентностью, и нельзя сказать, что лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, являются эффективными терапевтическими средствами для пациентов с NIDDM, у которых потенциал секреции инсулина достаточен, но из-за инсулинорезистентности в органах-мишенях не обеспечивается достаточная регуляция уровня глюкозы в крови, что приводит к гипергликемии. Кроме того, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины могут привести к молочнокислотному ацидозу, что в некоторой степени ограничивает применение таких лекарственных средств. И еще, указанные химические вещества часто вызывали тяжелую гипогликемию в качестве побочного эффекта.
Для решения указанных проблем делаются успешные шаги в создании химических веществ с новым механизмом действия, и уже описаны производные тиазолидина, такие как троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, названные сенсибилизаторами инсулина, которые недавно привлекли внимание, потому что они могут ослаблять инсулинорезистентность (или усиливать действие инсулина) и снижать уровень глюкозы в крови, не активируя секрецию инсулина из поджелудочной железы.
Обнаружено, что указанные химические вещества типа тиазолидина вызывают дифференцировку адипоцитов и оказывают свое действие через внутриклеточный рецептор PPARγ (активированный пероксисомным пролифератором гамма-рецептор: фактор транскрипции, важный для дифференцировки адипоцитов) (J. Biol. Chem., 270, 12953-12956, 1995). В результате дифференцировки преадипоцитов растет число незрелых и малых адипоцитов с меньшей секрецией TNFα, FFA и лептина, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности.
Производные тиазолидина, такие как указанные выше троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, также действуют как агонисты PPARγ, проявляя эффект ослабления инсулинорезистентности.
Кроме PPARγ, найдены подтипы PPAR, такие как α, β(δ) и т.д., любой из которых регулирует экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм липидов. Гомология каждого подтипа среди разных биологических видов выше, чем гомология указанных подтипов в одинаковых видах, и что касается распределения каждого подтипа в тканях, то PPARγ находится в основном в жировых тканях, а PPARα находится главным образом в печени, сердце и почках, и потому считается, что каждый подтип имеет самостоятельную функцию. В последние годы было обнаружено, что PPARγ в основном опосредует липидный анаболизм, промотируя экспрессию группы генов для LPL, ацил-СоА-карбоксилазы, GPDH и т.д., с преобразованием глюкозы в липид и хранением липида, а PPARα опосредует липидный катаболизм, регулируя экспрессию группы генов, вовлеченной в процесс введения жирных кислот в клетки и окисления их с разложением липида.
Кроме того, в последние годы были проведены широкие исследования, касающиеся взаимосвязи между конкретными подтипами PPAR и различными заболеваниями (J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Trends Cardiovasc. Med., 2000, 10, p238-245).
Соединения, раскрытые, например, в JP-A 9-48771, известны в качестве производных тиазолидина, действующих как двойные агонисты PPARγ и α.
Кроме того, некоторые соединения, имеющие в своей структуре фрагмент карбоновой кислоты (Current Pharmaceutical Design, 2, No.1, p85-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No. 17, p2121-2126, 1996; WO200075103; WO9918066; WO9916758), известны как сенсибилизаторы инсулина
Однако есть сообщения, что некоторые химические вещества, действующие как агонисты PPARγ, вызывают поражение печени и потому должны применяться с осторожностью, так что химические вещества, удовлетворительные с точки зрения как терапевтических эффектов, так и побочных эффектов, таких как токсичность, все еще не получены.
Кроме того, соединения, имеющие карбоксильную группу вместо тиазолидинильной группы, описаны в литературе, но не представлены на рынке. К тому же, нет никаких сообщений, указывающих на то, что такие соединения можно применять в качестве двойных агонистов PPARγ и α, и, конечно же, неизвестно их действие как тройных агонистов PPARγ, α и β(δ). Однако есть также мнение, что необычную токсичность описанных выше агонистов PPARγ дает тиазолидиновый фрагмент и, если может быть найдено соединение, обладающее указанным выше действием, с новой структурой, вместо описанной выше, можно ожидать, что такое соединение решит проблему токсичности и будет очень полезным.
Традиционные химические вещества все еще неудовлетворительны в отношении нейтрального жира (триглицерид (TG)), имеющего большое значение при артериосклерозе.
Кроме того, известно, что PPARβ(δ) индуцирует дифференцировку адипоцитов (J. Biol. Chem., 274, No. 31, pp. 21920-21925), и, как сообщается (WO9904815), в результате указанного действия снижается уровень холестерина, так что, если может быть найдено соединение, обладающее агонистическим действием на указанный подтип, можно ожидать, что такое соединение проявит более высокую активность, чем традиционные сенсибилизаторы инсулина, и уменьшит побочные эффекты, такие как токсическое воздействие на печень.
Далее, в качестве рецепторного лиганда PPAR раскрыты диарильные производные кислот в WO 00/64888A и триарильные производные кислот в WO 00/64876A.
Из сказанного выше ясно, что существует потребность в создании отличных химических веществ.
Описание изобретения
С целью создания лекарственного средства, эффективного в профилактике или лечении гипергликемии, которое удовлетворяет указанным различным требованиям, создатели настоящего изобретения провели широкие исследования и в результате нашли, что производное карбоновой кислоты, имеющее новую структуру, обладает превосходным действием против гипергликемии и против гиперлипемии, что и привело к настоящему изобретению.
Таким образом, в соответствии с настоящим описанием предлагаются следующие воплощения изобретения:
1) производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой:
Figure 00000005
(где R1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, галоген, карбоксильную группу или C1-6алкильную группу, С1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6гидроксиалкоксигруппу, C1-6гидроксиалкилтиогруппу, C1-6аминоалкильную группу, аминоС1-6алкоксигруппу, аминоС1-6алкилтиогруппу, галогенС1-6алкильную группу, галогенС1-6алкоксигруппу, галогенС1-6алкилтиогруппу, С2-12алкоксиалкильную группу, С2-12алкоксиалкоксигруппу, С2-12алкоксиалкилтиогруппу, С3-7циклоалкильную группу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С3-7циклоалкилтиогруппу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкенилоксигруппу, С2-6алкенилтиогруппу, С2-6алкинильную группу, С2-6алкинилоксигруппу, С2-6алкинилтиогруппу, С6-12арильную группу, С6-12арилоксигруппу, С6-12арилтиогруппу, С7-18алкиларильную группу, С7-18алкиларилоксигруппу, С7-18алкиларилтиогруппу, С7-18аралкильную группу, С7-18аралкилоксигруппу или С7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, С2-6алкениленовую группу или С2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; М представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, С2-6алкениленовую группу или С2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, С2-3алкениленовую группу или С2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; W представляет карбоксильную группу;
Figure 00000006
представляет одинарную связь или двойную связь; Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NRX1CQ1O- (где Q1 представляет атом кислорода или атом серы и RX1 представляет атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, C2-7алифатическую ацильную группу или С7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей), -OCQ1NRX1- (где Q1 и RX1 определены выше), -CQ1NRX1O- (где Q1 и RX1 определены выше), -ONRX1CQ1- (где Q1 и RX1 определены выше), -Q2SO2- (где Q2 представляет атом кислорода или -NRx10- (где Rx10 представляет атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6 гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, С2-7алифатическую ацильную группу или С7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей)) или -SO2Q2- (где Q2 определен выше), или группу, представленную формулами:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
(где Q1, Q2 и RX1 определены выше; k представляет 0-5; m представляет 1-5; n и p являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый 1-5; RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, -N(RX11)RX12- (где RX11 и RX12 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, C2-7алифатическую ацильную группу или C7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей) или C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6гидроксиалкоксигруппу, C1-6гидроксиалкилтиогруппу, C1-6аминоалкильную группу, С1-6аминоалкоксигруппу, C1-6аминоалкилтио группу, галогенС1-6алкильную группу, галогенС1-6алкоксигруппу, галогенС1-6алкилтиогруппу, С2-12алкоксиалкильную группу, С2-12алкоксиалкоксигруппу, С2-12алкоксиалкилтиогруппу, С3-7циклоалкильную группу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С3-7циклоалкилтио группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкенилоксигруппу, С2-6алкенилтиогруппу, С2-6алкинильную группу, С2-6алкинилоксигруппу, С2-6алкинилтиогруппу, С6-12арильную группу, С6-12арилоксигруппу, С6-12арилтиогруппу, С7-18алкиларильную группу, С7-18алкиларилоксигруппу, С7-18алкиларилтиогруппу, С7-18аралкильную группу, С7-18аралкилоксигруппу или С7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, при условии, что RX2 и RX3 и/или RX4 и RX5 могут вместе образовывать кольцо; и Q3 и Q4 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода, (O)S(O) или NRX10 (где RX10 определен выше)); Y представляет 5-14-членную ароматическую группу или С3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей и один или несколько гетероатомов; и кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов и в которой часть кольца может быть насыщенной), его соль, его сложный эфир или их гидрат;
2) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Y представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов;
3) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1 или 2, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой - NRX1CQ1O- (где Q1 и RX1 определены выше), -OCQ1NRX1- (где Q1 и RX1 определены выше), -CQ1NRX1O- (где Q1 и RX1 определены выше), - ONRX1CQ1- (где Q1 и RX1 определены выше), -Q2SO2- (где Q2 определен выше) или -SO2Q2- (где Q2 определен выше), или группу, представленную формулами:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000015
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
где Q1, Q2, k, m, n, р, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 определены выше;
4) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Х представляет группу -NRX1CQ1O- (где Q1 и RX1 определены выше) или -OCQ1NRX1- (Q1 и RX1 определены выше);
5) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000008
где n, Q3, Q4, RX2 и RX3 определены выше;
6) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Х представляет одинарную связь или атом кислорода и Т представляет С2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
7) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет С2-6алкинилен, который может иметь один или несколько заместителей; Х представляет одинарную связь или атом кислорода и Т представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
8) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000009
или
Figure 00000016
где Q2 и RX2 определены выше;
9) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000007
где n, Q1, Q4, RX1, RX2 и RX3 определены выше;
10) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000008
где Q3 и Q4 представляют атом кислорода и n, RX2 и RX3 определены выше;
11) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 10, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000008
(где Q3 и Q4 представляют атом кислорода, n представляет 2-5 и RX2 и RX3 определены выше, при условии, что один из RX2 и RX3 должен представлять группу, отличную от атома водорода); L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
12) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 4, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой NRX1CQ1O- (где Q1 представляет атом кислорода, RX1 определен выше) или -OCQ1NRX1- (где Q1 представляет атом кислорода, RX1 определен выше), L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
13) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 8, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000009
или
Figure 00000016
(где Q2 представляет атом кислорода и RX2 определен выше); L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
14) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 9, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000007
(где Q1 и Q4 представляют атом кислорода, RX1, RX2 и RX3 определены выше, и n представляет 1-5); L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
15) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Х представляет -Q2SO2- или -SO2Q2- (где Q2 представляет атом кислорода); L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
16) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представляет -CQ1NRX1O- или -ONRX1CQ1- (где Q1 представляет атом кислорода и RX1 определен выше); L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
17) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 11, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет C1-6алкиленовую группу, R1 представляет карбоксильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, С6-С12арилоксигруппу или С7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;
18) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 17, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1-4 заместителя;
19) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 11 или 18, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:
Figure 00000008
где Q3 и Q4 представляют атом кислорода; n представляет 3-5 и RX2 и RX3 представляют атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора, при условии, что один из RX2 и RX3 должен быть группой, отличной от атома водорода;
20) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 19, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представлен формулой:
Figure 00000017
21) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 19, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представлен формулой:
Figure 00000018
22) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 19 по 21, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет метиленовую группу и R1 представляет C1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей;
23) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 12, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) М представляет C1-6алкиленовую группу и R1 представляет карбоксильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, С1-6алкилтиогруппу, С6-С12арилоксигруппу или С7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;
24) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 23, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;
25) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 24, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1-4 заместителя;
26) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 25, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет метиленовую группу и R1 представляет C1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей;
27) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым из воплощений 6, 7, 13, 14, 15 и 16, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет C1-6алкиленовую группу, R1 представляет карбоксильную группу или С1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, С6-С12арилоксигруппу или С7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;
28) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 11 по 27, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Y представляет фенильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя;
29) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) группа, представленная формулой:
Figure 00000019
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:
Figure 00000020
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов;
30) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, выбранным из:
(1) 2-изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановой кислоты;
(2) 3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;
(3) 2-изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановой кислоты;
(4) 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты;
(5) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(6) 2-изопропокси-3-(3-{[({[4-трифторметоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановой кислоты;
(7) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(8) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(9) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(10) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(11) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(12) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(13) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(14) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(15) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(16) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(17) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(18) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(19) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(20) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(21) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(22) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(23) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;
(24) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;
(25) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;
(26) 3-(3-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(27) 3-(3-{[2,5-дихлорбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(28) 3-(3-{[4-этоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(29) 3-(3-{[3-трифторметоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(30) 3-(3-{[2-(4-хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(31) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(хинолин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;
(32) 3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(33) 3-({4-[5-(бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;
(34) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(35) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(36) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(37) 2(5)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(38) 3-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(39) 3-{3-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты и
(40) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
31) лекарственное средство, содержащее производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой:
Figure 00000005
(где R1 представляет атом водорода, гидроксильную группу, галоген, карбоксильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6гидроксиалкоксигруппу, C1-6гидроксиалкилтиогруппу, C1-6аминоалкильную группу, аминоС1-6алкоксигруппу, аминоС1-6алкилтиогруппу, галогенС1-6алкильную группу, галогенС1-6алкоксигруппу, галогенС1-6алкилтиогруппу, С2-12алкоксиалкильную группу, С2-12алкоксиалкоксигруппу, С2-12алкоксиалкилтиогруппу, С3-7циклоалкильную группу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С3-7циклоалкилтиогруппу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкенилоксигруппу, С2-6алкенилтиогруппу, С2-6алкинильную группу, С2-6алкинилоксигруппу, С2-6алкинилтиогруппу, С6-12арильную группу, С6-12арилоксигруппу, С6-12арилтиогруппу, С7-18алкиларильную группу, С7-18алкиларилоксигруппу, С7-18алкиларилтиогруппу, С7-18аралкильную группу, С7-18аралкилоксигруппу или С7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, С2-6алкениленовую группу или С2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; М представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, С2-6алкениленовую группу или С2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, С2-3алкениленовую группу или С2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; W представляет карбоксильную группу;
Figure 00000006
представляет одинарную связь или двойную связь; Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NRX1CQ1O- (где Q1 представляет атом кислорода или атом серы и RX1 представляет атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, С2-7алифатическую ацильную группу или С7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей), -OCQ1NRX1- (где Q1 и RX1 определены выше), -CQ1NRX1O- (где Q1 и RX1 определены выше), -ONRX1CQ1- (где Q1 и RX1 определены выше), -Q2SO2- (где Q2 представляет атом кислорода или -NRX10- (где RX10 представляет атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, С1-6 гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, С2-7алифатическую ацильную группу или С7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей)) или -SO2Q2- (где Q2 определен выше), или группу, представленную формулами:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000016
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
или
Figure 00000014
(где Q1, Q2 и RX1 определены выше; k представляет 0-5; m представляет 1-5; n и p являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый 1-5; RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, -N(RX11)RX12- (где RX11 и RX12 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, формильную группу или C1-6алкильную группу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6аминоалкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, С2-12алкоксиалкильную группу, С3-7циклоалкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С6-С12арильную группу, С7-18алкиларильную группу, С7-18аралкильную группу, С2-7алифатическую ацильную группу или С7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей) или С1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу, C1-6алкилтиогруппу, C1-6гидроксиалкильную группу, C1-6гидроксиалкоксигруппу, C1-6гидроксиалкилтиогруппу, C1-6аминоалкильную группу, C1-6аминоалкоксигруппу, C1-6аминоалкилтиогруппу, галогенС1-6алкильную группу, галогенС1-6алкоксигруппу, галогенС1-6алкилтиогруппу, С2-12алкоксиалкильную группу, С2-12алкоксиалкоксигруппу, С2-12алкоксиалкилтиогруппу, С3-7циклоалкильную группу, С3-7циклоалкилоксигруппу, С4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С3-7циклоалкилтиогруппу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкенилоксигруппу, С2-6алкенилтиогруппу, С2-6алкинильную группу, С2-6алкинилоксигруппу, С2-6алкинилтиогруппу, С6-12арильную группу, С6-12арилоксигруппу, С6-12арилтиогруппу, С7-18алкиларильную группу, С7-18алкиларилоксигруппу, С7-18алкиларилтиогруппу, С7-18аралкильную группу, С7-18аралкилоксигруппу или С7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, при условии, что RX2 и RX3 и/или RX4 и RX5 могут вместе образовывать кольцо; и Q3 и Q4 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода, (O)S(O) или NRX10 (где RX10 определен выше)); Y представляет 5-14-членную ароматическую группу или С3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей и один или несколько гетероатомов; и кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов и в которой часть кольца может быть насыщенной), его соль, его сложный эфир или их гидрат;
32) лекарственное средство в соответствии с воплощением 31, которое основано на двойном агонизме в отношении PPARα и γ;
33) лекарственное средство в соответствии с воплощением 31, которое основано на тройном агонизме в отношении PPARα, β(δ) и γ;
34) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является сенсибилизатором инсулина;
35) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения сахарного диабета;
36) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения синдрома X;
37) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения диабетических осложнений;
38) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения гиперлипемии;
39) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством, снижающим уровень липидов;
40) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения ожирения;
41) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения остеопороза;
42) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является противовоспалительным средством;
43) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения заболевания пищеварительных органов;
44) лекарственное средство в соответствии с воплощением 43, где заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) воспалительных заболеваний пищеварительных органов, 2) пролиферативных заболеваний пищеварительных органов и 3) язвенных заболеваний пищеварительных органов;
45) лекарственное средство в соответствии с воплощением 44, где воспалительным заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) язвенного колита, 2) болезни Крона, 3) панкреатита и 4) гастрита;
46) лекарственное средство в соответствии с воплощением 44, где воспалительным заболеванием пищеварительных органов является язвенный колит;
47) средство для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, которое (средство) содержит соединение в соответствии с любым воплощением с 1 по 30 в качестве активного ингредиента;
48) средство для профилактики или лечения заболевания пищеварительных органов в соответствии с воплощением 44, где пролиферативным заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) доброкачественной опухоли пищеварительных органов, 2) полипа в пищеварительных органах, 3) синдрома наследственного полипоза, 4) рака толстой кишки, 5) рака прямой кишки и 6) рака желудка;
49) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, обладающее улучшающим энергетический метаболизм действием, которое является средством для профилактики или лечения 1) стенокардии и инфаркта миокарда и его осложнений, 2) старческой деменции или 3) цереброваскулярной деменции;
50) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является иммуномодуляторным средством;
51) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения рака;
52) способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата; и
53) применение производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая производное карбоновой кислоты, представленное формулой (I), его соль, его сложный эфир или их гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата.
И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается применение производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.
В настоящем изобретении «заболевание, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ», включает сахарный диабет, синдром X, диабетические осложнения, гиперлипемию, заболевание, против которого эффективно липидснижающее действие, ожирение, остеопороз, заболевание, против которого эффективно противовоспалительное действие, заболевания пищеварительных органов, включающие 1) воспалительные заболевания пищеварительных органов, включающие язвенный колит, болезнь Крона, панкреатит и гастрит, 2) пролиферативные заболевания пищеварительных органов, включающие доброкачественную опухоль пищеварительных органов, полип в пищеварительных органах, синдром наследственного полипоза, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак желудка, и 3) язвенные заболевания пищеварительных органов, 1) стенокардию и инфаркт миокарда и его осложнения, 2) старческую деменцию или 3) цереброваскулярную деменцию на основе улучшающего энергетический метаболизм действия, соответственно, заболевание, против которого эффективно иммуномодулирующее действие, и опухолевое заболевание.
В данном описании структурные формулы соединений могут для удобства означать определенный изомер, но настоящее изобретение охватывает каждый возможный изомер, который может оказаться в структурах соединений по настоящему изобретению, такой как геометрический изомер, оптический изомер на основе асимметрического атома углерода, стереоизомер и таутомер, и смеси указанных изомеров, и, следовательно, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются формулами, показанными для удобства.
Далее дается подробное описание терминов, использованных в данном описании.
Когда каждый из R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 и RX10 представляет C1-6алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкильная группа означает C1-6неразветвленную или разветвленную алкильную группу, конкретные примеры которой включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу и 1-этил-2-метилпропильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу и 1,2-диметилпропильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу.
В данном описании выражение «которая может иметь заместитель» означает, что группа может быть замещенной заместителем, таким как гидроксильная группа; тиольная группа; нитрогруппа; морфолиногруппа; тиоморфолиногруппа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; нитрильная группа; азидная группа; формильная группа; алкильная группа, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и бутильная группа; алкенильная группа, такая как винильная группа, аллильная группа и пропенильная группа; алкинильная группа, такая как этинильная группа, бутинильная группа и пропаргильная группа; алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и бутоксигруппа; галогеналкильная группа, такая как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа и фторэтильная группа; гидроксиалкильная группа, такая как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа и гидроксипропильная группа; гуанидиногруппа; формимидоильная группа; ацетоимидоильная группа; карбамоильная группа; тиокарбамоильная группа; карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная группа и карбамоилэтильная группа; алкилкарбамоильная группа, такая как метилкарбамоильная группа и диметилкарбамоильная группа; карбамидная группа; алканоильная группа, такая как ацетильная группа; аминогруппа; алкиламиногруппа, такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа и изопропиламиногруппа; диалкиламиногруппа, такая как диметиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и диэтиламиногруппа; аминоалкильная группа, такая как аминометильная группа, аминоэтильная группа и аминопропильная группа; карбоксильная группа; алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и пропоксикарбонильная группа; алкоксикарбонилалкильная группа, такая как метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа, метоксикарбонилэтильная группа, этоксикарбонилэтильная группа и пропоксикарбонилэтильная группа; алкилоксиалкильная группа, такая как метилоксиметильная группа, метилоксиэтильная группа, этилоксиметильная группа и этилоксиэтильная группа; алкилтиоалкильная группа, такая как метилтиометильная группа, метилтиоэтильная группа, этилтиометильная группа и этилтиоэтильная группа; аминоалкиламиноалкильная группа, такая как аминометиламинометильная группа и аминоэтиламинометильная группа; алкилкарбонилоксигруппа, такая как метилкарбонилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа и изопропилкарбонилоксигруппа; арилалкоксиалкоксиалкильная группа, такая как бензилоксиэтилоксиметильная, бензилоксиэтилоксиэтильная группа; гидроксиалкоксиалкильная группа, такая как гидроксиэтилоксиметильная группа и гидроксиэтилоксиэтильная группа; арилалкоксиалкильная группа, такая как бензилоксиметильная группа, бензилоксиэтильная группа и бензилоксипропильная группа; четвертичная аммониогруппа, такая как триметиламмониогруппа, метилэтилметиламмониогруппа и триэтиламмониогруппа; циклоалкильная группа, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа; циклоалкенильная группа, такая как циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа и циклогексенильная группа; арильная группа, такая как фенильная группа, пиридинильмая группа, тиенильная группа, фурильная группа и пирролильная группа; алкилтиогруппа, такая как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и бутилтиогруппа; арилтиогруппа, такая как фенилтиогруппа, пиридинилтиогруппа, тиенилтиогруппа, фурилтиогруппа и пирролилтиогруппа; арил(низший)алкильная группа, такая как бензильная группа, тритильная группа и диметокситритильная группа; замещенная сульфонильная группа, такая как сульфонильная группа, мезильная группа и п-толуолсульфонильная группа; арилоильная группа, такая как бензоильная группа; галогенарильная группа, такая как фторфенильная группа и бромфенильная группа; и оксиалкоксигруппа, такая как метилендиоксигруппа.
Выражение «которая может иметь один или несколько заместителей» означает, что группа может иметь одну или несколько указанных групп в произвольном сочетании и включает, например, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу и алкоксигруппу, замещенные гидроксильной группой, тиольной группой, нитрогруппой, морфолиногруппой, тиоморфолиногруппой, атомом галогена, нитрильной группой, азидной группой, формильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбамоильной группой и сульфонильной группой.
Далее выражения «которая может иметь заместитель» и «которая может иметь один или несколько заместителей» в настоящем изобретении имеют такие значения, как определено выше.
Когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксигруппа представляет собой С1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу и относится к группе, имеющей атом кислорода, присоединенный к концу алкильной группы. Конкретные ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,2,2-триметилпропоксигруппу, 1-этил-1-метилпропоксигруппу и 1-этил-2-метилпропоксигруппу; предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу и изогексилоксигруппу; более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу; еще более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу и наиболее предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу.
Когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6алкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкилтиогруппа представляет собой С1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу и относится к группе, имеющей атом серы, присоединенный к концу алкильной группы. Конкретные ее примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу, 1,2-диметилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу, 1-метилпентилтиогруппу, 2-метилпентилтиогруппу, 3-метилпентилтиогруппу, 1,1-диметилбутилтиогруппу, 1,2-диметилбутилтиогруппу, 2,2-диметилбутилтиогруппу, 1,3-диметилбутилтиогруппу, 2,3-диметилбутилтиогруппу, 3,3-диметилбутилтиогруппу, 1-этилбутилтиогруппу, 2-этилбутилтиогруппу, 1,1,2-триметилпропилтиогруппу, 1,2,2-триметилпропилтиогруппу, 1-этил-1-метилпропилтиогруппу и 1-этил-2-метилпропилтиогруппу; предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу, 1,2-диметилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу и изогексилтиогруппу; более предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу и 1,2-диметилпропилтиогруппу; еще более предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу и наиболее предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу и изопропилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С1-6гидроксиалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкильная группа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу и 1-гидроксиэтильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6гидроксиалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу и 1-гидроксиэтоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6гидроксиалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметилтиогруппу, 2-гидроксиэтилтиогруппу и 1-гидроксиэтилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С1-6аминоалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкильная группа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометильную группу, 2-аминоэтильную группу и 1-аминоэтильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6аминоалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометоксигруппу, 2-аминоэтоксигруппу и 1-аминоэтоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6аминоалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометилтиогруппу, 2-аминоэтилтиогруппу и 1-аминоэтилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют галогенС1-6алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогеналкильная группа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. В данном случае атомами галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Конкретные примеры такой группы включают фторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу и 1-фторэтильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6 галогенированную алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогенированная алкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. Конкретные ее примеры включают фторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу и 1-фторэтоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С1-6 галогенированную алкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогенированная алкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. Конкретные ее примеры включают фторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, 2-фторэтилтиогруппу и 1-фторэтилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С2-12алкоксиалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкильная группа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении С1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу и 2-этоксиэтильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С2-12алкоксиалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении С1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, 1-метоксиэтоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, 1-этоксиэтоксигруппу и 2-этоксиэтоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С2-12алкоксиалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении С1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметилтиогруппу, этоксиметилтиогруппу, 1-метоксиэтилтиогруппу, 2-метоксиэтилтиогруппу, 1-этоксиэтилтиогруппу и 2-этоксиэтилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С3-7циклоалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкильная группа представляет собой С3-7 циклическую алкильную группу и ее конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С3-7циклоалкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С3-7 циклической алкильной группы, и ее конкретные примеры включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С3-7циклоалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С3-7 циклической алкильной группы, и ее конкретные примеры включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу и циклогептилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С2-6алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенильная группа представляет собой С2-6неразветвленную или разветвленную алкенильную группу и относится к остатку соединения, имеющему двойную связь в алкильной группе, содержащей 2 или более углеродных атомов. Конкретные ее примеры включают этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу, 3-метил-3-бутен-1-ильную группу, 1-этил-1-бутен-1-ильную группу, 2-этил-1-бутен-1-ильную группу, 3-этил-1-бутен-1-ильную группу, 1-этил-2-бутен-1-ильную группу, 2-этил-2-бутен-1-ильную группу, 3-этил-2-бутен-1-ильную группу, 1-этил-3-бутен-1-ильную группу, 2-этил-3-бутен-1-ильную группу, 3-этил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 2,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1-пентен-1-ильную группу, 2-пентен-1-ильную группу, 3-пентен-1-ильную группу, 4-пентен-1-ильную группу, 1-пентен-2-ильную группу, 2-пентен-2-ильную группу, 3-пентен-2-ильную группу, 4-пентен-2-ильную группу, 1-пентен-3-ильную группу, 2-пентен-3-ильную группу, 1-метил-1-пентен-1-ильную группу, 2-метил-1-пентен-1-ильную группу, 3-метил-1-пентен-1-ильную группу, 4-метил-1-пентен-1-ильную группу, 1-метил-2-пентен-1-ильную группу, 2-метил-2-пентен-1-ильную группу, 3-метил-2-пентен-1-ильную группу, 4-метил-2-пентен-1-ильную группу, 1-метил-3-пентен-1-ильную группу, 2-метил-3-пентен-1-ильную группу, 3-метил-3-пентен-1-ильную группу, 4-метил-3-пентен-1-ильную группу, 1-метил-4-пентен-1-ильную группу, 2-метил-4-пентен-1-ильную группу, 3-метил-4-пентен-1-ильную группу, 4-метил-4-пентен-1-ильную группу, 1-метил-1-пентен-2-ильную группу, 2-метил-1-пентен-2-ильную группу, 3-метил-1-пентен-2-ильную группу, 4-метил-1-пентен-2-ильную группу, 1-метил-2-пентен-2-ильную группу, 3-метил-2-пентен-2-ильную группу, 4-метил-2-пентен-2-ильную группу, 1-метил-3-пентен-2-ильную группу, 2-метил-3-пентен-2-ильную группу, 3-метил-3-пентен-2-ильную группу, 4-метил-3-пентен-2-ильную группу, 1-метил-4-пентен-2-ильную группу, 2-метил-4-пентен-2-ильную группу, 3-метил-4-пентен-2-ильную группу, 4-метил-4-пентен-2-ильную группу, 1-метил-1-пентен-3-ильную группу, 2-метил-1-пентен-3-ильную группу, 3-метил-1-пентен-3-ильную группу, 4-метил-1-пентен-3-ильную группу, 1-метил-2-пентен-3-ильную группу, 2-метил-2-пентен-3-ильную группу, 4-метил-2-пентен-3-ильную группу, 1-гексен-1-ильную группу, 1-гексен-2-ильную группу, 1-гексен-3-ильную группу, 1-гексен-4-ильную группу, 1-гексен-5-ильную группу, 1-гексен-6-ильную группу, 2-гексен-1-ильную группу, 2-гексен-2-ильную группу, 2-гексен-3-ильную группу, 2-гексен-4-ильную группу, 2-гексен-5-ильную группу, 2-гексен-6-ильную группу, 3-гексен-1-ильную группу, 3-гексен-2-ильную группу и 3-гексен-3-ильную группу; предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу, 3-метил-3-бутен-1-ильную группу, 1-этил-1-бутен-1-ильную группу, 2-этил-1-бутен-1-ильную группу, 3-этил-1-бутен-1-ильную группу, 1-этил-2-бутен-1-ильную группу, 2-этил-2-бутен-1-ильную группу, 3-этил-2-бутен-1-ильную группу, 1-этил-3-бутен-1-ильную группу, 2-этил-3-бутен-1-ильную группу, 3-этил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу и более предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу и 3-метил-3-бутен-1-ильную группу и наиболее предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу и 2-бутен-2-ильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 представляют C2-6алкенилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С2-6неразветвленной или разветвленной алкенильной группы. Конкретные ее примеры включают этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-пентен-1-илоксигруппу, 2-пентен-1-илоксигруппу, 3-пентен-1-илоксигруппу, 4-пентен-1-илоксигруппу, 1-пентен-2-илоксигруппу, 2-пентен-2-илоксигруппу, 3-пентен-2-илоксигруппу, 4-пентен-2-илоксигруппу, 1-пентен-3-илоксигруппу, 2-пентен-3-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 2-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 1-гексен-1-илоксигруппу, 1-гексен-2-илоксигруппу, 1-гексен-3-илоксигруппу, 1-гексен-4-илоксигруппу, 1-гексен-5-илоксигруппу, 1-гексен-6-илоксигруппу, 2-гексен-1-илоксигруппу, 2-гексен-2-илоксигруппу, 2-гексен-3-илоксигруппу, 2-гексен-4-илоксигруппу, 2-гексен-5-илоксигруппу, 2-гексен-6-илоксигруппу, 3-гексен-1-илоксигруппу, 3-гексен-2-илоксигруппу и 3-гексен-3-илоксигруппу; предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу; более предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу и 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу; еще более предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу и 2-бутен-2-илоксигруппу и наиболее предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу и 3-пропен-1-илоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 представляют С2-6алкенилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С2-6неразветвленной или разветвленной алкенильной группы, и конкретные ее примеры включают этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-пентен-1-илтиогруппу, 2-пентен-1-илтиогруппу, 3-пентен-1-илтиогруппу, 4-пентен-1-илтиогруппу, 1-пентен-2-илтиогруппу, 2-пентен-2-илтиогруппу, 3-пентен-2-илтиогруппу, 4-пентен-2-илтиогруппу, 1-пентен-3-илтиогруппу, 2-пентен-3-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 2-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 1-гексен-1-илтиогруппу, 1-гексен-2-илтиогруппу, 1-гексен-3-илтиогруппу, 1-гексен-4-илтиогруппу, 1-гексен-5-илтиогруппу, 1-гексен-6-илтиогруппу, 2-гексен-1-илтиогруппу, 2-гексен-2-илтиогруппу, 2-гексен-3-илтиогруппу, 2-гексен-4-илтиогруппу, 2-гексен-5-илтиогруппу, 2-гексен-6-илтиогруппу, 3-гексен-1-илтиогруппу, 3-гексен-2-илтиогруппу и 3-гексен-3-илтиогруппу; предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, более предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу и 2-бутен-2-илтиогруппу и наиболее предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу и 3-пропен-1-илтиогруппу.
Когда R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 и RX10 представляют С2-6алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинильная группа представляет собой С2-6неразветвленную или разветвленную алкинильную группу и относится к остатку соединения, имеющему тройную связь в алкильной группе, содержащей 2 или более углеродных атомов. Конкретные ее примеры включают этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 2-метил-2-бутин-1-ильную группу, 3-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-3-бутин-1-ильную группу, 2-метил-3-бутин-1-ильную группу, 1-этил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-3-бутин-1-ильную группу, 2-этил-3-бутин-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1-пентин-1-ильную группу, 2-пентин-1-ильную группу, 3-пентин-1-ильную группу, 4-пентин-1-ильную группу, 3-пентин-2-ильную группу, 4-пентин-2-ильную группу, 1-пентин-3-ильную группу, 3-метил-1-пентин-1-ильную группу, 4-метил-1-пентин-1-ильную группу, 1-метил-2-пентин-1-ильную группу, 4-метил-2-пентин-1-ильную группу, 1-метил-3-пентин-1-ильную группу, 2-метил-3-пентин-1-ильную группу, 3-метил-3-пентин-1-ильную группу, 4-метил-3-пентин-1-ильную группу, 1-метил-4-пентин-1-ильную группу, 2-метил-4-пентин-1-ильную группу, 3-метил-4-пентин-1-ильную группу; предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-3-бутин-1-ильную группу, 2-этил-3-бутин-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу; более предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-3-бутин-1-ильную группу, 2-метил-3-бутин-1-ильную группу; еще более предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу и наиболее предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу и 3-пропин-1-ильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 представляют С2-6алкинилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу C2-6неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-пентин-1-илоксигруппу, 2-пентин-1-илоксигруппу, 3-пентин-1-илоксигруппу, 4-пентин-1-илоксигруппу, 3-пентин-2-илоксигруппу, 4-пентин-2-илоксигруппу, 1-пентин-3-илоксигруппу, 3-метил-1-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-1-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-2-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 3-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-4-пентин-1-илоксигруппу, 2-метил-4-пентин-1-илоксигруппу, 3-метил-4-пентин-1-илоксигруппу; предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу; более предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу; еще более предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу и наиболее предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу и 3-пропин-1-илоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 и RX9 представляют С2-6алкинилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу C2-6неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-пентин-1-илтиогруппу, 2-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-1-илтиогруппу, 4-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-2-илтиогруппу, 4-пентин-2-илтиогруппу, 1-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-1-илтиогруппу; предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу; более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, и наиболее предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу и 3-пропин-1-илтиогруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С2-6алкинилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С2-6 неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-пентин-1-илтиогруппу, 2-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-1-илтиогруппу, 4-пентин-1-илтиогруппу, 1-пентин-2-илтиогруппу, 2-пентин-2-илтиогруппу, 3-пентин-2-илтиогруппу, 4-пентин-2-илтиогруппу, 1-пентин-3-илтиогруппу, 2-пентин-3-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 1-гексин-1-илтиогруппу, 1-гексин-2-илтиогруппу, 1-гексин-3-илтиогруппу, 1-гексин-4-илтиогруппу, 1-гексин-5-илтиогруппу, 1-гексин-6-илтиогруппу, 2-гексин-1-илтиогруппу, 2-гексин-2-илтиогруппу, 2-гексин-3-илтиогруппу, 2-гексин-4-илтиогруппу, 2-гексин-5-илтиогруппу, 2-гексин-6-илтиогруппу, 3-гексин-1-илтиогруппу, 3-гексин-2-илтиогруппу и 3-гексин-3-илтиогруппу; предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу; более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу и 2-бутин-2-илтиогруппу и наиболее предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу и 3-пропин-1-илтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С6-12арильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, арильная группа представляет собой ароматическую циклическую группу и ее конкретные примеры включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, as-индаценильную группу, s-индаценильную группу и аценафтиленильную группу; предпочтительно фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу; более предпочтительно фенильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С6-12арилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, арилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С6-12арильной группы, и ее конкретные примеры включают фенилоксигруппу, 1-нафтилоксигруппу, 2-нафтилоксигруппу, as-индаценилоксигруппу, s-индаценилоксигруппу и аценафтиленилоксигруппу; предпочтительно фенилоксигруппу, 1-нафтилоксигруппу и 2-нафтилоксигруппу; более предпочтительно фенилоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С6-12арилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, арилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С6-12арильной группы, и ее конкретные примеры включают фенилтиогруппу, 1-нафтилтиогруппу, 2-нафтилтиогруппу, as-индаценилтиогруппу, s-индаценилтиогруппу и аценафтиленилтиогруппу; предпочтительно фенилтиогруппу, 1-нафтилтиогруппу и 2-нафтилтиогруппу; более предпочтительно фенилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С7-18алкиларильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларильная группа представляет собой группу, имеющую С6-12арильную группу, замещенную в замещаемом положении С1-6алкильной группой. Конкретные ее примеры включают толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу, мезитильную группу, цименильную группу и стирильную группу; предпочтительно толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу, мезитильную группу, цименильную группу и стирильную группу; более предпочтительно толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу и мезитильную группу и еще более предпочтительно толильную группу, ксилильную группу и куменильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С7-18алкиларилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С7-18алкиларильной группы. Конкретные ее примеры включают о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, 2,3-цименил-1-оксигруппу, 2,4-цименил-1-оксигруппу 2,5-цименил-1-оксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, 2,3-цименил-1-оксигруппу, 2,4-цименил-1-оксигруппу 2,5-цименил-1-оксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; более предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; еще более предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу и мезитилоксигруппу и наиболее предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу и п-толилоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С7-18алкиларилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С7-18алкиларильной группы. Конкретные ее примеры включают о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, 2,3-цименил-1-тиогруппу, 2,4-цименил-1-тиогруппу 2,5-цименил-1-тиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилтиогруппу; предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, 2,3-цименил-1-тиогруппу, 2,4-цименил-1-тиогруппу 2,5-цименил-1-тиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилгруппу; более предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилтиогруппу; еще более предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу и мезитилтиогруппу и наиболее предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу и п-толилтиогруппу.
Когда R1, RХ1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8, RХ9 и RХ10 представляют С7-18аралкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкильная группа представляет собой группу, имеющую С1-6алкильную группу, замещенную в замещаемом положении С6-12арильной группой. Конкретные ее примеры включают бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, 1-нафтилпропильную группу и 2-нафтилпропильную группу; предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, 1-нафтилпропильную группу и 2-нафтилпропильную группу; более предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу и 2-нафтилметильную группу; еще более предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу и 4-фенилбутильную группу и наиболее предпочтительно бензильную группу и фенетильную группу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С7-18аралкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С7-18аралкильной группы. Конкретные ее примеры включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу, 2-нафтилметилоксигруппу, 1-нафтилэтилоксигруппу, 2-нафтилэтилоксигруппу, 1-нафтилпропилоксигруппу и 2-нафтилпропилоксигруппу; предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу, 2-нафтилметилоксигруппу, 1-нафтилэтилоксигруппу, 2-нафтилэтилоксигруппу, 1-нафтилпропилоксигруппу и 2-нафтилпропилоксигруппу; более предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу и 2-нафтилметилоксигруппу; еще более предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу и 4-фенилбутилоксигруппу и наиболее предпочтительно бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С7-18аралкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С7-18аралкильной группы. Конкретные ее примеры включают бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу, 2-нафтилметилтиогруппу, 1-нафтилэтилтиогруппу, 2-нафтилэтилтиогруппу, 1-нафтилпропилтиогруппу и 2-нафтилпропилтиогруппу; предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу, 2-нафтилметилтиогруппу, 1-нафтилэтилтиогруппу, 2-нафтилэтилтиогруппу, 1-нафтилпропилтиогруппу и 2-нафтилпропилтиогруппу; более предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу и 2-нафтилметилтиогруппу; еще более предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу и 4-фенилбутилтиогруппу и наиболее предпочтительно бензилтиогруппу и фенетилтиогруппу.
Аналогичным образом, когда R1, RХ2, RХ3, RХ4, RХ5, RХ6, RХ7, RХ8 и RХ9 представляют С4-13циклоалкилалкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилалкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую неразветвленную или разветвленную С1-6алкоксигруппу, в которой замещаемое положение замещено С3-7 циклической алкильной группой, и ее конкретные примеры включают циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклогептилметоксигруппу, 1-циклопропилэтоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-циклопропил-н-пропоксигруппу, 2-циклопропил-н-пропоксигруппу, 3-циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу, циклопропил-н-бутоксигруппу, циклопропилизобутоксигруппу, циклопропил-втор-бутоксигруппу, циклопропил-трет-бутоксигруппу, циклопропил-н-пентилоксигруппу, циклопропилизопентилоксигруппу, циклопропил-втор-пентилоксигруппу, циклопропил-трет-пентилоксигруппу и циклопропилнеопентилоксигруппу; более предпочтительно циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу, циклопропил-н-бутоксигруппу, циклопропилизобутоксигруппу, циклопропил-втор-бутоксигруппу, циклопропил-трет-бутоксигруппу, циклопропил-н-пентилоксигруппу, циклопропилизопентилоксигруппу, циклопропил-втор-пентилоксигруппу, циклопропил-трет-пентилоксигруппу, циклопропилнеопентилоксигруппу и наиболее предпочтительно циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу и тому подобное.
В данном описании конкретные примеры «гетероатома» включают атом кислорода, атом серы, атом азота, фосфор, мышьяк, сурьму, кремний, германий, олово, свинец, бор, ртуть и тому подобное, из которых предпочтительными являются атом кислорода, атом серы, атом азота и фосфор, а более предпочтительными являются атом кислорода, атом серы и атом азота.
Далее при использовании выражения «которая может иметь гетероатом» подразумевается такой гетероатом, как определено выше.
В выражении «Y и кольцо Z представляют 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь один или несколько гетероатомов» ароматическая группа означает С6-12арильную группу или С6-12арильные группы, в которых замещаемое положение замещено С1-6 алифатической углеводородной группой и конкретные примеры которых включают фенильную группу, о-толильную группу, м-толильную группу, п-толильную группу, 2,3-ксилильную группу, 2,4-ксилильную группу, 2,5-ксилильную группу, мезитильную группу, цименильную группу, о-куменильную группу, м-куменильную группу, п-куменильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, α-метилбензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, бензилиденовую группу, стирильную группу, циннамильную группу, циннамилиденовую группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, as-индаценильную группу, s-индаценильную группу, аценафтиленильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа, циннамилиденовая группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, 5-фенилпентильная группа, 6-фенилгексильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа, 1-нафтилэтильная группа, 2-нафтилэтильная группа, as-индаценильная группа, s-индаценильная группа и аценафтиленильная группа; более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа, циннамилиденовая группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, 5-фенилпентильная группа, 6-фенилгексильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, 1-нафтилметильная группа и 2-нафтилметильная группа; еще более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа и циннамилиденовая группа; а еще более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа и фенетильная группа и наиболее предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа и бензильная группа. Таким образом, конкретные примеры ароматической группы, имеющей гетероатом, включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолильную группу, хиназолильную группу, хиноксалильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, фуразанильную группу, пиридазинильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу и тому подобное.
В выражении «кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, кольцо которой может быть частично насыщенным», ароматическая группа означает 9-14-членную ароматическую группу, в которой сконденсированы два или три кольца, с 1 или 2 из них являющимися неароматическими, и конкретные примеры которой включают дигидробензофуранильную группу, фталанильную группу, хроманильную группу, хроманонильную группу, изохроманильную группу, тетрагидронафталинильную группу, дигидробензотиофенильную группу, индолинильную группу, изатинильную группу, инданильную группу, инданонильную группу, тетралонильную группу, кумаринильную группу, нафтохинонильную группу и антрахинонильную группу; предпочтительно дигидробензофуранильную группу, фталанильную группу, хроманильную группу, хроманонильную группу, тетрагидронафталинильную группу и инданильную группу и более предпочтительно дигидробензофуранильную группу и хроманильную группу.
Выражение «Y представляет С3-7алициклический углеводород» относится к алициклической углеводородной группе, которая представляет собой С3-7циклическую алифатическую углеводородную группу и конкретные примеры которой включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа, циклогексенильная группа и циклогептенильная группа; более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа; еще более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа и наиболее предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа. Таким образом, конкретные примеры алициклического углеводорода, имеющего гетероатом, включают пирролинильную группу, пирролидинильную группу, имидазолинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, дигидрофуранильную группу и тетрагидрофуранильную группу, из которых предпочтительными являются дигидрофуранильная группа и тетрагидрофуранильная группа.
Когда L представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, имеющие группу Х, присоединенную через одинарную связь к группе Y, представленные следующей формулой:
Figure 00000021
(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соли, сложный эфир или их гидрат.
Когда М представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:
Figure 00000022
(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.
Когда Т представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:
Figure 00000023
(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.
Когда Х представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:
Figure 00000024
(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.
Когда L, T и M представляют С1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С1-6алкильной группы, и ее конкретные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилэтиленовую группу, пропиленовую группу, этилэтиленовую группу, 1,1-диметилэтиленовую группу, 1,2-диметилэтиленовую группу, триметиленовую группу, 1-метилтриметиленовую группу, 1-этилтриметиленовую группу, 2-метилтриметиленовую группу, 1,1-диметилтриметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа, триметиленовая группа, 1-метилтриметиленовая группа, 1-этилтриметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа, 1,1-диметилтриметиленовая группа, тетраметиленовая группа, пентаметиленовая группа и гексаметиленовая группа; более предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа, триметиленовая группа, 1-метилтриметиленовая группа, 1-этилтриметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа и 1,1-диметилтриметиленовая группа; еще более предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа и триметиленовая группа и наиболее предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа и пропиленовая группа.
Аналогичным образом, когда T представляет С1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С1-3алкильной группы, и ее конкретные примеры включают С1-3алкиленовую группу, такую как перечисленные выше. Предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа и пропиленовая группа, более предпочтительными являются метиленовая группа и этиленовая группа и наиболее предпочтительной является метиленовая группа.
Когда L, T и M представляют С2-6алкениленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкениленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от алкенильной группы с 2-6 углеродными атомами, и ее конкретные примеры включают виниленовую группу, пропениленовую группу, бутениленовую группу, пентениленовую группу, гексениленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются виниленовая группа, пропениленовая группа, бутениленовая группа и пентениленовая группа; более предпочтительными являются виниленовая группа, пропениленовая группа и бутениленовая группа; еще более предпочтительными являются виниленовая группа и пропениленовая группа и наиболее предпочтительной является виниленовая группа.
Когда L и T представляют С2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиниленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С2-6алкинильной группы, и ее конкретные примеры включают этиниленовую группу, пропиниленовую группу, бутиниленовую группу, пентиниленовую группу, гексиниленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются этиниленовая группа, пропиниленовая группа, бутиниленовая группа и пентиниленовая группа; более предпочтительными являются этиниленовая группа, пропиниленовая группа и бутиниленовая группа; еще более предпочтительными являются бутиниленовая группа и пропиниленовая группа и наиболее предпочтительной является пропиниленовая группа.
Аналогичным образом, когда М представляет С2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиниленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С2-6алкинильной группы, и ее конкретные примеры включают С2-6алкиниленовую группу, такую как перечисленные выше. Предпочтительными являются этиниленовая группа и пропиниленовая группа, а более предпочтительной является этиниленовая группа.
Когда RХ1, RХ10, RХ11 и RХ12 представляют С2-7 алифатическую ацильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алифатическая ацильная группа представляет собой С1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу или С2-6алкинильную группу, к концу которой присоединена карбонильная группа, и ее конкретные примеры включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу, октаноильную группу, акрилоильную группу, метакрилоильную группу, кротоноильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, октаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа и кротоноильная группа; более предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и октаноильная группа; еще более предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и изобутирильная группа и наиболее предпочтительными являются ацетильная группа и пропионильная группа.
Когда RХ1, RХ10, RХ11 и RХ12 представляют С7-19 ароматическую ацильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С5-12 ароматическая ацильная группа представляет собой С5-12арильную группу, к концу которой присоединена карбонильная группа или группа, полученная отщеплением одного атома водорода от С2-7 алифатической ацильной группы, и ее конкретные примеры включают бензоильную группу, о-толуоильную группу, м-толуоильную группу, п-толуоильную группу, циннамоильную группу, 1-нафтоильную группу, 2-нафтоильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются бензоильная группа, о-толуоильная группа, м-толуоильная группа, п-толуоильная группа, циннамоильная группа, 1-нафтоильная группа и 2-нафтоильная группа; более предпочтительными являются бензоильная группа, о-толуоильная группа, м-толуоильная группа, п-толуоильная группа и циннамоильная группа; еще более предпочтительными являются бензоильная группа и циннамоильная группа и наиболее предпочтительной является бензоильная группа.
- - - представляет одинарную связь или двойную связь. Следовательно, соединения по настоящему изобретению, представленные следующей формулой (I):
Figure 00000025
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), включают производное карбоновой кислоты, представленное следующими формулами:
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
(где символы описаны выше), его соль, его сложный эфир или их гидраты.
Группа, представленная формулой:
Figure 00000042
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:
Figure 00000043
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов. Выражение «связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов» представляет следующие случаи.
Например, когда кольцо Z представляет бензол и в указанном связывании участвуют 2 атома, формула имеет следующий вид:
Figure 00000044
где каждый символ представляет группу, определенную выше.
Когда кольцо Z представляет антрацен и в указанном связывании участвуют 8 атомов, формула имеет следующий вид:
Figure 00000045
где каждый символ представляет группу, определенную выше.
Таким образом, группы кольца Z, группа, представленная формулой:
Figure 00000046
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:
Figure 00000047
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), могут быть связаны в любых положениях. Предпочтительные соединения представлены формулой:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
(где каждый символ представляет группу, определенную выше, и ароматическая группа может дополнительно иметь еще 1-4 заместителя), а более предпочтительные представлены формулой:
Figure 00000052
или
Figure 00000053
(где каждый символ представляет группу, определенную выше, и ароматическая группа может дополнительно иметь еще 1-4 заместителя).
«Соли», используемые в настоящем изобретении, особо не ограничиваются в отношении их типа, и конкретные их примеры включают аддитивные соли неорганической кислоты, такие как гидрофторид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бикарбонат, гидробромид или гидройодид; аддитивные соли органической карбоновой кислоты, такие как ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат или трифторацетат; аддитивные соли органической сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, гидроксиметансульфонат, гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или соль таурина и тому подобное; аддитивные соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилдиаминоэтана, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана или соль фенетилбензиламина; аддитивные соли щелочного металла, такие как соль натрия или соль калия; аддитивные соли щелочно-земельного металла, такие как соль магния или соль кальция, и аддитивные соли аминокислоты, такие как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, аспартат или глутамат, и тому подобное. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли особо не ограничиваются в отношении их типа и конкретные их примеры включают аддитивные соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, карбонат, бикарбонат, гидробромид или гидройодид; аддитивные соли органической карбоновой кислоты, такие как ацетат, малеат, лактат, тартрат или трифторацетат; аддитивные соли органической сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, гидроксиметансульфонат, гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или соль таурина; аддитивные соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилдиаминоэтана, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана или соль фенетилбензиламина; аддитивные соли щелочного металла, такие как соль натрия или соль калия; аддитивные соли аминокислоты, такие как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, аспартат или глутамат.
«Сложный эфир», используемый в настоящем изобретении, относится к сложным эфирам по карбоксильной группе W в общей формуле (I). Они особо не ограничиваются, лишь бы они были обычно используемыми в органическом синтезе, и охватывают физиологически приемлемые сложноэфирные группы, которые гидролизуются в физиологических условиях. Конкретные примеры включают С1-6алкильные группы, С6-12арильные группы, С7-20аралкильные группы, такие как бензильная группа, С7-20гетероарилалкильные группы, 4-метоксибензильную группу, алканоилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа, пропионилоксиметильная группа или пивалоилоксиметильная группа, алкоксикарбонилоксиалкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметильная группа, этоксикарбонилоксиметильная группа или 2-метоксикарбонилоксиэтильная группа, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метильную группу и тому подобное.
Следует отметить, что если производное карбоновой кислоты, имеющее общую формулу (I), его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир образуют сольваты, то все такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.
Соли, гидраты или сложные эфиры соединений по настоящему изобретению предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми.
Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I):
Figure 00000025
(где каждый символ представляет группу, определенную выше), может быть синтезировано традиционным методом или может быть синтезировано, например, так, как описано ниже.
Общий пример А получения
Figure 00000054
где каждый символ представляет группу, определенную выше, и «Hal» представляет галоген.
Соединение, представленное формулой (3а), получают обработкой соединения, представленного формулой (2а), соединением, представленным формулой (1а).
Условия реакции особо не ограничивают и, например, реакцию проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (4а), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3а).
Условия реакции особо не ограничивают, и, например, соединение может быть получено с использованием оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора или трибромида фосфора в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан. Температура реакции находится в пределах от 0°С до 150°С. Могут быть также использованы условия с комбинированием трифенилфосфина, тетрахлорида углерода, тетрабромида углерода, N-бромсукцинимида и тому подобное.
Соединение, представленное формулой (7а), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (6а), соединением, представленным формулой (5а).
Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента галогенида меди, от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, бутиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (8а), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (7а).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (10а), получают реакцией альдольной конденсации соединения, представленного формулой (9а), и алифатических сложных эфиров, эфиров алкоксиуксусной кислоты (указанные алкильные группы или алкоксигруппы соответствуют R1 в формуле, и сложноэфирные группы соответствуют W в формуле) и тому подобное или реакцией Виттига-Хорнера-Эммонса с использованием сложных эфиров алкилфосфоновых кислот, сложных эфиров алкоксифосфоновых кислот (указанные алкильные группы или алкоксигруппы соответствуют R1 в формуле, и сложноэфирные группы соответствуют W в формуле) и тому подобное, с последующим восстановлением спирта или двойной связи.
Условия альдольной конденсации и реакции Виттига-Хорнера-Эммонса особо не ограничивают, и реакцию можно проводить, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия и тому подобное, при температуре от 0°С до 150°С.
Что касается условий реакции восстановления и тому подобное, то реакция может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии металлического катализатора, такого как палладированный уголь, оксид платины или никель Ренея, в атмосфере водорода при температуре от 0°С до 150°С. Восстановление необязательно может быть проведено после ацилирования или сульфонилирования спиртовой группы в альдольном аддукте.
Соединение, представленное формулой (11а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (4а), или соединением, представленным формулой (8а).
Условия для алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Условия реакции гидролиза особо не ограничивают, и реакция может быть проведена обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (13а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (8а), или гидролизом сложного эфира в молекуле после реакции между соединением, представленным формулой (10а), и пропаргилбромидом с последующим проведением реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора.
Условия реакции алкилирования и реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Условия реакции сочетания соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (15а), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (1а), после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (14а).
Условия алкилирования соединения формулы (14а) соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.
Условия обработки соединения формулы (1а) особо не ограничивают, и ее можно осуществить проведением в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии от 0,0001 до 1,0 мольного эквивалента катализатора, такого как карбонат калия, триэтиламин или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (16а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после фторирования соединения, представленного формулой (15а).
Условия фторирования особо не ограничивают, и его можно проводить, например, обработкой реагентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (17а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (15а), алкилгалогенидом.
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (19а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после модифицирования соединения, представленного формулой (10а), в сульфонаты с использованием сульфонилхлорида.
Условия сульфонилирования особо не ограничивают, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или хлороформ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (20а), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (15а).
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Общий пример В получения
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Tf представляет трифторметансульфонильную группу.
Соединение, представленное формулой (2b), может быть получено трифторметансульфонилированием соединения, представленного формулой (1b).
Условия реакции особо не ограничивают, и соединение может быть синтезировано обработкой N,N-бистрифторметиланилином, трифторметансульфоновым ангидридом, трифторметансульфонилхлоридом и тому подобное в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или хлороформ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (3b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (4b), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3b).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (5b), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (4b).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (6b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (7b), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (6b).
Условия реакции для палладиевого сочетания и гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения и условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения соответственно.
Соединение, представленное формулой (8b), может быть получено обработкой карбонильного соединения, такого как кетон или альдегид, соединением, представленным формулой (6b).
Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Соединение, представленное формулой (9b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).
Условия реакции особо не ограничивают, и соединение может быть синтезировано, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или толуол, путем взаимодействия 1,1-этоксивинилтрибутилолова, простого бутилвинилового эфира и тому подобное в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и хлорида лития при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (10b), может быть получено присоединением ацетилена к соединению, представленному формулой (9b).
Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как бутиллитий, метиллитий, этилмагнийгидрид, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, и кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора-простой эфир, при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Соединение, представленное формулой (11b), может быть получено гидролизом после палладиевого сочетания с соединением, представленным формулой (10b).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7b) в примере В получения.
Общий пример С получения
Figure 00000059
где каждый символ представляет группу, определенную выше, Boc представляет трет-бутоксикарбонильную группу и Hal представляет галоген.
Соединение, представленное формулой (2с), может быть получено формилированием соединения, представленного формулой (1с), с последующим осуществлением альдольной конденсации или реакции Виттига-Хорнера-Эммонса, восстановления и снятия защиты.
Условия реакции формилирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить действием бутиллития в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, с последующим действием N,N-диметилформамида и тому подобное при температуре от -78°С до 0°С.
Условия альдольной конденсации или реакции Виттига-Хорнера-Эммонса соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.
Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.
Условия реакции снятия защиты особо не ограничивают, и его можно осуществить действием кислоты, такой как хлористоводородная или трифторуксусная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (3с), можно получить, действием диоксида углерода и Y-L-Hal на соединение, представленное формулой (2с), с образованием карбамата, и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия синтеза карбамата соответствуют, но особо не ограничиваются ими, условиям, описанным в документе (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035).
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Общий пример D получения
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
где каждый символ представляет группу, определенную выше, Hal представляет галоген, PhtNOH представляет N-гидроксифталимид и -NCO представляет изоцианатную группу.
Соединение, представленное формулой (2d), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (1d).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (3d), может быть получено действием N-гидроксифталимида на соединение, представленное формулой (2d).
Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно проводить, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (4d), может быть получено снятием защиты фталимидной группы соединения, представленного формулой (3d).
Условия реакции особо не ограничивают, и гидразин, N-метилгидразин и тому подобное, например, можно вводить в реакцию в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (5d), может быть получено амидированием соединения, представленного формулой (4d), и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции амидирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию соответствующую карбоновую кислоту в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан или хлороформ, в присутствии конденсирующего агента, такого как дифенилфосфолилазид, диэтилфосфолилцианид или дициклогексилкарбодиимид, и основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (6d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (4d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции иминирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, вводя в реакцию соответствующее карбонильное соединение, такое как кетон или альдегид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 0°С до 150°С. Может также присутствовать кислота, такая как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (7d), может быть получено обработкой Y-NCO соединением, представленным формулой (1d), с образованием карбамата и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия синтеза карбамата особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, эфир или диоксан, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (8d), может быть получено действием Y-NCO на соединение, представленное формулой (1d), с образованием карбамата, с последующим его алкилированием с использованием Rх1-Hal и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия синтеза карбамата соответствуют условиям получения соединения формулы (7d) в примере D получения.
Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (10d), может быть получено обработкой N-гидроксифталимидом соединения, представленного формулой (9d), с последующим снятием защиты фталимидной группы.
Гидроксифталимидирование может быть проведено в соответствии с документом (Org. Lett. 2001, 3, 139).
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (4d) в примере D получения.
Соединение, представленное формулой (11d), может быть получено амидированием соединения, представленного формулой (10d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (5d) в примере D получения.
Соединение, представленное формулой (12d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (10d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.
Соединение, представленное формулой (14d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (13d).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.
Соединение, представленное формулой (15d), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (14d), с использованием Y-L-Hal.
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (16d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (13d), с использованием Y-Q2-NH2 и последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.
Общий пример Е получения
Figure 00000065
где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Hal представляет галоген.
Соединение, представленное формулой (2е), может быть получено сульфонамидированием, действуя Y-L-SO2-Hal на соединение, представленное формулой (1е), и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия синтеза сульфонамида особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, вводя в реакцию органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Общий пример F получения
Figure 00000066
Figure 00000067
где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Le представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.
Соединение, представленное формулой (3f), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (2f), соединением, представленным формулой (1f), в условиях асимметрической альдольной конденсации по Эвансу.
Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (4f), может быть получено сульфонилированием соединения, представленного формулой (3f), с последующим восстановлением сульфонатной группы.
Условия реакции сульфонилирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, обработкой метансульфонилхлоридом, тозилхлоридом, 4-нитробензолсульфонилхлоридом и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, толуол или пиридин, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или N,N-диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до 150°С.
Восстановление проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии металлического катализатора, такого как палладированный уголь, оксид платины или никель Ренея, в атмосфере водорода, при температуре от 0°С до 150°С. В случае необходимости может присутствовать основание, такое как ацетат натрия, ацетат калия или пиридин.
Соединение, представленное формулой (5f), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (4f), с последующей этерификацией карбоксильной группы.
Условия гидролиза особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию водный раствор гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.
Условия этерификации особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой алкилгалогенидом, таким как йодметан, йодэтан, йодпропан или бензилбромид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (9f), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (5f), агентом алкилирования, содержащим эпоксид, представленным формулой (6f) или формулой (7f), или тому подобное, и раскрытием эпоксигруппы фенолом, представленным формулой (8f), и тому подобное.
Условия реакции алкилирования эпоксидом формулы (6f), формулы (7f) или тому подобное, особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, проводя реакцию в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия, бистриметилсилиламид калия или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия обработки соединения формулы (8f) особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, проведением реакции в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии от 0,0001 до 1,0 мольного эквивалента катализатора, такого как карбонат калия, триэтиламин или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (10f), может быть получено фторированием соединения, представленного формулой (9f), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия реакции фторирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой реагентом, таким как трифторид диэтиламиносульфата, в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.
Условия реакции гидролиза особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (11f), может быть получено гидролизом сложного эфира соединения, представленного формулой (9f).
Условия гидролиза особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.
Общий пример G получения
Figure 00000068
Figure 00000069
где каждый символ представляет группу, определенную выше, Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Le представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.
Соединение, представленное формулой (2g), может быть получено формилированием соединения, представленного формулой (1g).
Условия реакции формилирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой бутиллитием в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, с последующим взаимодействием с N,N-диметилформамидом, N-формилморфолином и тому подобное при температуре от -78°С до 0°С.
Соединение, представленное формулой (4g), может быть получено введением в реакцию соединения, представленного формулой (3g), и соединения, представленного формулой (2g), в условиях асимметрической альдольной конденсации по Эвансу.
Условия асимметрической альдольной конденсации по Эвансу соответствуют условиям получения соединения, представленного формулой (3f), в общем примере F получения.
Соединение, представленное формулой (5g), может быть получено сульфонилированием соединения, представленного формулой (4g), с последующим восстановлением сульфонатной группы.
Условия реакции сульфонилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4f) в общем примере F получения.
Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (4f) в общем примере F получения.
Соединение, представленное формулой (6g), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (5g), и этерификацией карбоксильной группы с последующим снятием защиты с аминогруппы.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в общем примере F получения.
Условия реакции этерификации соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в общем примере F получения.
Что касается снятия защиты с аминогруппы, то методы ее осуществления различны в зависимости от используемой защитной группы, например, удаление трет-бутилкарбонильной группы может быть проведено с использованием раствора безводной хлористоводородной кислоты в метаноле, раствора безводной хлористоводородной кислоты в этаноле, раствора безводной хлористоводородной кислоты в диоксане, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и тому подобное.
Соединение, представленное формулой (7g), может быть получено обработкой диоксидом углерода и Y-L-Hal соединения, представленного формулой (6g), или обработкой фосгеном, дифосгеном, трифосгеном и тому подобное соединения, представленного формулой (6g), с получением соответствующего изоцианата, действием бензилового спирта, такого как Y-L-OH, с образованием карбамата и гидролизом сложного эфира в молекуле.
Условия синтеза карбамата особо не ограничивают, и его можно осуществить в соответствии с документом (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035) или вводя в реакцию фосген, дифосген, трифосген и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или N,N-диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до 150°С, и затем вводя в реакцию бензиловый спирт, такой как Y-L-OH, при температуре от 0°С до 150°С. Альтернативно, его можно осуществить, обрабатывая карбонилдиимидазол спиртом Y-L-OH в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, толуол или ацетонитрил, при температуре от 0°С до 50°С и затем вводя в реакцию соединение, представленное формулой (6g), при температуре от 0°С до 50°С.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (10f) в общем примере F получения.
Общий пример Н получения
Figure 00000070
Соединение, представленное формулой (2h), может быть получено реакцией Виттига-Хорнера-Эммонса с использованием соединения, представленного формулой (1h), и восстановлением полученного соединения. Условия реакции Виттига-Хорнера-Эммонса соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.
Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (3h), может быть получено обработкой соединения формулы (2h) фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, ди-трет-бутилдикарбонатом и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, с получением изоцианата и обработкой изоцианата, используя Y-T-OH, с получением карбамата, с последующим щелочным гидролизом карбамата. Температура реакции в момент образования изоцианата составляет от 0°С до 50°С.
Общий пример I получения
Figure 00000071
Figure 00000072
Соединение, представленное формулой (3i), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (1i), и соединения, представленного формулой (2i). Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой основанием, таким как карбонат калия или гидрид натрия, соединения, представленного формулой (1i), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диоксан и тому подобное, и затем обработкой соединением, представленным формулой (2i). Температура реакции находится в пределах от 0°С до 100°С.
Соединение, представленное формулой (4i), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (3i), и соединения, представленного формулой (2h), с последующим гидролизом. Условия реакции особо не ограничивают, и реакция конденсации может быть осуществлена обработкой соединения, представленного формулой (3i), соединением, представленным формулой (2h), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и в присутствии конденсирующего агента, такого как 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилцианофосфонат или карбодиимид. Температура реакции находится в пределах от 0°С до 100°С. Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.
Общий пример J получения
Figure 00000074
Figure 00000075
где каждый символ представляет группу, определенную выше, Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Tf представляет трифторметансульфонильную группу, Hal представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.
Соединение, представленное формулой (3j), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (2j), соединением, представленным формулой (1j).
Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента галогенида меди, от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, бутиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.
Соединение, представленное формулой (4j), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3j).
Соединение, представленное формулой (6j), может быть получено действием соединения, представленного формулой (5j), на соединение, представленное формулой (4j), с последующим гидролизом.
Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в примере F получения.
Соединение, представленное формулой (8j), может быть получено трифторметансульфонилированием соединения, представленного формулой (7j).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (2b) в примере В получения.
Соединение, представленное формулой (9j), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (8j).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (10j), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (9j).
Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Соединение, представленное формулой (11j), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (10j), соединением Y-QH с последующим гидролизом.
Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.
Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в примере F получения.
Общий пример К получения
Figure 00000076
Figure 00000077
где каждый символ представляет группу, определенную выше.
Соединение, представленное формулой (2k), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (1k), йодирующим агентом.
Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой йодом или йодирующим агентом, таким как N-йодсукцинимид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, или в смеси указанных растворителей в присутствии соли серебра, такой как сульфат серебра, при температуре от 0°С до 100°С.
Соединение, представленное формулой (3k), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (2k), с органическим соединением цинка в присутствии палладиевого катализатора.
Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, действием органического цинкового реагента, такого как диалкоксиметилсилилметилцинк, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия или дихлорфосфиноферроценпалладий, при температуре от 0°С до 100°С.
Соединение, представленное формулой (4k), может быть получено окислением соединения, представленного формулой (3k).
Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, действием пероксида водорода в смешанном растворителе, состоящем из спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или пропанол, и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 0°С до 80°С.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Что касается защитных групп для гидроксильной группы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, то гидроксильные группы можно использовать без всякого ограничения, лишь бы они были защищены группами, которые обычно известны как защитные группы для гидроксильной группы в органическом синтезе, и конкретные примеры защитных групп для гидроксильной группы включают низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа или 2-метоксиэтоксиметильная группа; тетрагидропиранильную группу; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, 2,4-диметоксибензильная группа, о-нитробензильная, п-нитробензильная группа или тритильная группа; ацильные группы, такие как формильная группа или ацетильная группа; низшие алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа, 2-йодэтоксикарбонильная группа или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; алкенилоксикарбонильные группы, такие как 2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-хлор-2-пропенилоксикарбонильная группа, 3-метоксикарбонил-2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-метил-2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-бутенилоксикарбонильная группа или циннамилоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, п-метоксибензилоксикарбонильная группа, о-нитробензилоксикарбонильная группа или п-нитробензилоксикарбонильная группа и тому подобное.
Указанные защитные группы могут быть удалены обычными методами, такими как гидролиз и восстановление, в зависимости от вида использованной защитной группы.
Хотя соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры защитных групп для аминогруппы, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые группы, которые обычно известны как защитные группы для аминогруппы в органическом синтезе. Например, можно назвать замещенные или незамещенные низшие алканоильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа, хлорацетильная группа, дихлорацетильная группа, пропионильная группа, фенилацетильная группа, феноксиацетильная группа или тиенилацетильная группа; замещенные или незамещенные низшие алкоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или п-нитробензилоксикарбонильная группа; замещенные низшие алкильные группы, такие как метильная группа, трет-бутильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, тритильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа, дифенилметильная группа или пивалоилоксиметильная группа; замещенные силильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа; замещенные силилалкоксиалкильные группы, такие как триметилсилилметоксиметильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилилметоксиметильная группа или трет-бутилдиметилсилилэтоксиметильная группа; замещенные или незамещенные бензилиденовые группы, такие как бензилиденовая группа, салицилиденовая группа, п-нитробензилиденовая группа, м-хлорбензилиденовая группа, 3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензилиденовая группа или 3,5-ди(трет-бутил)бензилиденовая группа.
Указанные защитные группы могут быть удалены обычными методами, такими как гидролиз и восстановление, в зависимости от вида использованной защитной группы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Что касается защитных групп для карбоксильной группы, которые могут быть использованы в данном изобретении, то любые карбоксильные группы можно использовать без всякого ограничения, лишь бы они были защищены группами, которые обычно известны как защитные группы для карбоксильной группы в органическом синтезе, и конкретные примеры защитных групп для карбоксильной группы включают линейные или разветвленные низшие алкильные группы с 1-4 углеродными атомами, такие как метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или трет-бутильная группа; галогензамещенные низшие алкильные группы, такие как 2-йодэтильная группа или 2,2,2-трихлорэтильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа, этоксиметильная группа или изобутоксиметильная группа; низшие алифатические ацилоксиметильные группы, такие как бутилоксиметильная группа или пивалоилоксиметильная группа; 1-низшие алкоксикарбонилоксиэтильные группы, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильная группа или 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, о-нитробензильная группа или п-нитробензильная группа; бензгидрильную группу; фталидильную группу и т.д.
Удаление указанных защитных групп может быть осуществлено обычными методами, такими как гидролиз, восстановление и т.д., в зависимости от вида использованной защитной группы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры растворителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые растворители, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол; многоатомные спирты, такие как этиленгликоль или глицерин; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон или циклогексанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол или 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат или диэтилфталат; галогениды углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен; ароматические соединения, такие как бензол, толуол, ксилол, монохлорбензол, нитробензол, инден, пиридин, хинолин, коллидин или фенол; углеводороды, такие как пентан, циклогексан, гексан, гептан, октан, изооктан, петролейный бензин или петролейный эфир; амины, такие как этаноламин, диэтиламин, триэтиламин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, анилин, диметиланилин, бензиламин или толуидин; амиды, такие как формамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилимидазолон, N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид; фосфатамиды, такие как гексаметилфосфаттриамид или гексаметилфосфиттриамид; воду и смешанные растворители из одного или нескольких видов обычно используемых растворителей. Соотношение смеси особо не ограничивают.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры оснований, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые основания, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия, пиридин, диметиламинопиридин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин, N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 4-диметиламинопиридин, пиколин, лутидин, хинолин, изохинолин, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, бутиллитий, алкоголяты натрия или калия, такие как метилат натрия, метилат калия или этилат натрия, и тому подобное.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры восстановителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые восстановители, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например NaBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Me4NBH(OAc)3, NaBH3CN, Селектрид (Selectride), Супергидрид (Super Hydride) (LiBHEt3), LiAlH4, DIBAL, LiAlH(t-BuO)3, Ред-ал (Red-al), бинап, а также катализаторы, такие как платина, палладий, родий, рутений, никель и тому подобное.
По окончании реакции продукт может быть при необходимости очищен обычными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле или адсорбционной смоле, или перекристаллизация из подходящего растворителя.
Лекарственное средство по настоящему изобретению, как описано выше, улучшает инсулинорезистентность благодаря агонизму в отношении PPAR, и настоящее изобретение может быть применено не только в виде инсулиносенсибилизатора, но и в виде различных лекарственных средств, основанных на агонизме в отношении PPAR (α, β, γ) (на основе, например, двойного агонизма в отношении PPAR α и γ или тройного агонизма в отношении PPAR α, β и γ).
Например, известна взаимосвязь PPAR не только с инсулинорезистентностью, но и с заболеваниями, связанными с уровнем липидов в крови, или воспалительными заболеваниями (Current Opinion in Lipidol. 10:245-257, 1999; Jiang, C., et al., PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391:82-86 (1998); Jackson, S.M., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19:2094-2104 (1999); Su, C.G., et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response., J Clin Invest 1999 Aug; 104(4):383-9; Ricote, M., et al., The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation., Nature 1998 Jan 1; 391(6662):79-82), и лекарственное средство по настоящему изобретению может быть применено к заболеваниям, против которых, как сообщается в указанных материалах, оно является эффективным.
Доза фармацевтического препарата по настоящему изобретению, хотя и колеблется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, способа введения и типа заболевания, но обычно составляет от 100 мкг до 10 г/сутки для взрослого пациента, и указанную дозу вводят одной или разделенными дозами.
Способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничивают, и лекарственное средство можно вводить перорально или парентерально обычно используемым способом.
Для изготовления лекарственного средства можно использовать обычно применяемые наполнители, связующие, смазывающие вещества, красители, корригенты и, если требуется, стабилизаторы, эмульгаторы, промоторы всасывания, поверхностно-активные вещества и т.д., причем ингредиенты, обычно используемые в качестве исходных материалов для лекарственного средства, смешивают обычным образом.
Указанные ингредиенты включают, например, животные и растительные масла (такие как соевое масло, животный жир и синтетический глицерид), углеводороды (такие как жидкий парафин, сквален и твердый парафин), сложноэфирные масла (такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат), высшие спирты (такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт), силиконовую смолу, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества (полиоксиэтиленовый эфир жирного ряда, сорбитановый эфир жирного ряда, глицериновый эфир жирного ряда, полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирного ряда, полиоксиэтиленотвержденное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена), водорастворимые полимеры (такие как гидроэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза), спирты (такие как этанол и изопропанол), многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит), сахара (такие как глюкоза и сахароза), неорганический порошок (такой как кремниевый ангидрид, силикат алюминия-магния и алюмосиликат) и дистиллированную воду. Для регулирования рН можно применять неорганические кислоты (такие как хлористоводородная кислота и фосфорная кислота), соль неорганической кислоты и щелочного металла (такую как фосфат натрия), неорганические основания (такие как гидроксид натрия), органические кислоты (такие как низшие жирные кислоты, лимонная кислота и молочная кислота), соли органической кислоты и щелочного металла (такие как цитрат натрия и лактат натрия) и органические основания (такие как аргинин и этаноламин). При необходимости могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты и т.д.
Далее представлены примеры фармакологических экспериментов, демонстрирующие промышленную применимость настоящего изобретения.
Экспериментальный пример 1: Измерение снижения уровней глюкозы, триглицеридов и неэтерифицированных жирных кислот в крови (оценка улучшения сахарного и липидного обменов у мышей)
Химическое вещество, суспендированное в 0,5% метилцеллюлозе, вводили перорально с помощью зонда мышам-самцам db/db (Nippon Charles River, Yokohama, JP) один раз в сутки (0,3-30 мг/кг·сутки). Перед лечением и через 4 и 9 суток лечения брали кровь из хвостовой вены, после того как мыши были подвергнуты голоданию в течение 1 часа, соответственно. На 10 день проводили пероральный глюкозонагрузочный тест, при котором мышей подвергали голоданию в течение ночи с предыдущего дня и на следующее утро мышам давали глюкозу 2 г/кг. Измеряли уровни глюкозы, триглицеридов (ТГ, TG) и неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA) в плазме, пользуясь коммерческими наборами, а именно Glucose C-II Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), Deteminer L TG II (Kyowa Medex, Tokyo) и NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), соответственно.
Определенные значения снижения глюкозы в крови, снижения триглицеридов в крови и снижения неэтерифицированной жирной кислоты в крови на 9 сутки после введения показаны в таблице 1.
Таблица 1
Тест in vivo на мышах db/db на 9 день после введения
  Доза мг/кг Сахар в крови Триглицериды в крови Кровь свободная
Пр. 100 6 65,1 79,3 60,7
Пр. 142 6 50,4 75,5 72,5
Пр. 123 6 70,0 81,8 39,5
Пр. 330 3 56,3 80,3 35,4
Пр. 345 3 57,2 81,4 40,0
Пр. 292 3 17,9 59,7 18,4
Пр. 354 3 45,8 61,8 58,1
Пр. 339 3 37,7 36,8 47,5
Соединения по настоящему изобретению показали отличное снижение содержания глюкозы в крови, снижение содержания триглицеридов в крови и снижение содержания неэтерифицированной жирной кислоты в крови.
Экспериментальный пример 2: Измерение снижения содержания триглицеридов в крови и снижения содержания холестерина в крови (оценка улучшения липидного обмена у собаки)
Химическое вещество, суспендированное в 0,5% метилцеллюлозе, вводили перорально с помощью зонда самцу коротконогой гончей (Nosan Corporation, Yokohama) один раз в сутки. Дозу лекарственного средства увеличивали каждую неделю. Брали кровь из вены передней лапы до введения лекарства и при каждом увеличении дозы измеряли уровни триглицеридов и холестерина в не-ЛПВП и ЛПВП фракциях путем ультрацентрифугирования. В день взятия крови животное подвергали голоданию и брали кровь. Соединения по настоящему изобретению показали отличное снижение содержания триглицеридов и холестерина в крови.
Экспериментальный пример 3: Измерение транскрипционной активности
Конструировали вектор экспрессии химеры GAL4-PPAR LBD (LBD:лиганд-связывающий домен) путем лигирования аминокислотных областей PPAR человека 167-468 (PPARα), 138-440 (NUC-1) и 174-475 (PPARγ) аминокислотной областью дрожжевого GAL4 1-147 фактора транскрипции. В качестве гена-репортера использовали PLAP (плацентарная щелочная фосфатаза), которую лигировали за ТК промотором, содержащим ДНК-связывающий элемент 5-копийной GAL4, чтобы сконструировать вектор. В качестве клеток-хозяев использовали CV-1 (ATCC CCL-70). То есть клетки CV-1 распределяли с плотностью 5×105 клеток на 35-мм чашку и культивировали в 10% FCS/DMEM в течение 24 часов и, пользуясь реактивом FuGENE 6 для трансфекции, клетки одновременно трансфектировали вектором экспрессии GAL4-PPAR LBD и вектором экспрессии GAL4 DBD-TK-PLAP. Через 24 часа после указанной трансфекции клетки опять распределяли по 96-луночному планшету с плотностью 1×104 клеток/лунка, после чего культивировали в течение 24 часов. Через 24 часа среду заменяли средой DMEM, содержащей 10% FCS, которая предварительно была обработана при 65°С для инактивации собственной щелочной фосфатазы, и добавляли испытуемое соединение с произвольной концентрацией. Транскрипционную активность определяли через активность PLAP, секретированной через 24 часа после добавления соединения, с вычислением ЕС50. Активность PLAP определяли после добавления 50 мкл буфера для анализа и 50 мкл хемолюминесцентного субстрата к 10 мкл культурального супернатанта и инкубирования смеси при комнатной температуре в течение 1 часа. Описанным образом можно было определить значения транскрипционной активности в отношении PPARα, PPARβ и PPARγ. Значения транскрипционной активности в отношении PPARα, PPARβ и PPARγ показаны в таблице 2.
Таблица 2
Транскрипционная активность ЕС50 (нМ)
  PPARα PPARβ PPARγ
Пр. 100 0,008 1,249 0,008
Пр. 142 0,604 1,544 0,001
Пр. 123 0,027 0,954 0,115
Пр. 330 0,064 0,686 0,024
Пр. 345 0,119 >30 0,031
Пр. 292 0,062 1,521 0,114
Пр. 354 0,020 1,742 0,038
Пр. 339 0,117 1,290 0,053
Соединения по настоящему изобретению показали превосходную транскрипционную активность.
Как описано выше, соединения по настоящему изобретению обладают превосходной способностью понижать уровни глюкозы и липидов в крови и полезны в качестве противодиабетических средств, средств против гиперлипемии и инсулиносенсибилизаторов.
Экспериментальный пример 4: Противовоспалительный эффект
У мышей-самок ICR (10 мышей/группа, Charles River Japan, Yokohama) в условиях эксперимента вызывали колит, давая им 4% декстран-натрий в питьевой воде в течение 5 дней. Через 8 дней мышей разбивали на группы от «0» (нормальная) до «4» (тяжелая) по различию признаков диареи, кровянистого стула и потери массы, как описано у Cooper HS et al. (Laboratory Invest (69), pp. 238-249, 1993), и среднее значение использовали в качестве «индекса активности болезни» для колита. Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и с помощью зонда вводили мышам перорально один раз в сутки со дня инициирования развития колита. Соединения по настоящему изобретению показали высокий противовоспалительный эффект.
Примеры
Настоящее изобретение поясняется далее более определенно и более конкретно на следующих примерах, которые не следует считать ограничивающими настоящее изобретение.
Пример 1
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 1а)
Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000078
9,5 г Этил 2-изопропоксиацетата растворяли в 200 мл тетрагидрофуранового ангидрида и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. После добавления 6,5 мл бис(триметилсилил)амида лития (1М раствор в тетрагидрофуране) добавляли под слой жидкости 15 г 3-бензилоксибензальдегида в тетрагидрофуране (50 мл). Температуру раствора повышали до комнатной и смесь перемешивали 3 часа. Реакционный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая в результате 10,8 г этил 3-[3-(бензилокси)фенил]-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноата в виде смеси эритро и трео во фракции гексан-этилацетат (3:1). Полученный продукт растворяли в 50 мл пиридина и добавляли 3,5 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель, получая 13,7 г этил 3-[3-(бензилокси)фенил]-2-изопропокси-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноата. Полученный продукт растворяли в 450 мл этанола, добавляли 3,9 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали с получением 7,5 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H) 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,09-6,72 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,75 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H)
Пример получения 1b)
Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноат
Figure 00000079
519 мг Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида и добавляли последовательно 250 мг эпихлоргидрина и 400 мг карбоната калия и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 465 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,96 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,34 (дт, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,94 (ддд, J=2,0, 5,6, 11,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H)
Пример 1с)
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000080
41 мг Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноата растворяли в 2 мл этанола, добавляли 22 мг 4-гидроксибензотрифторида и две капли триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционный раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6 мг этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 0,1 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 3,15 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 443 (МН+)
Пример 2
3-(3-(3-[4-(трет-Бутил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000081
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 431 (МН+)
Пример 3
3-(3-(3-[4-(Фенил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000082
Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 451 (МН+).
Пример 4
3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000083
Используя 2,4-дихлорфенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,16-4,23 (м, 4Н), 4,42 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 6,82-6,85 (м, 2Н), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1Н)
МС m/е (ESI) 443 (МН+)
Пример 5
3-(3-(3-[4-(4-Бром-2-фторфенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000084
Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 471 (МН+)
Пример 6
3-(3-(3-[4-(4-Цианофенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000085
Используя 4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 400 (МН+)
Пример 7
3-(3-[3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000086
Используя 2-фтор-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 418 (МН+)
Пример 8
3-(3-[3-(4-Циано-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000087
Используя 3-метокси-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 9
3-(3-[3-(3-Цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000088
Используя 3-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 400 (МН+)
Пример 10
3-(3-[3-(4-Ацетаминофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000089
Используя 4-ацетамидофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 11
3-(3-[3-(3-Ацетаминофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000090
Используя 3-ацетамидофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 12
3-(3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламинофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000091
Используя 3-трет-бутоксикарбониламинофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 490 (МН+)
Пример 13
3-(3-(2-Гидрокси-3-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинил)окси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000092
Используя 5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 444 (МН+)
Пример 14
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(тетрагидро-1Н-1-пирролилкарбонил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000093
Используя (4-гидроксифенил)(тетрагидро-1Н-1-пирролил)метанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 472 (МН+)
Пример 15
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-2-оксопропил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000094
Используя 3-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-2-бутанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 461 (МН+)
Пример 16
3-(3-(3-[(7-Циано-1-нафтил)окси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000095
Используя 8-гидрокси-2-нафтонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 17
3-(3-[2-Гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000096
Используя 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 18
3-(3-[2-Гидрокси-3-(2-бром-3-пиридилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000097
Используя 2-бром-3-пиридинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 454 (МН+)
Пример 19
3-(3-[2-Гидрокси-3-(5-метил-8-хинолинилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000098
Используя 5-метил-8-хинолинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 20
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000099
Используя 4-метилтиофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 421 (МН+)
Пример 21
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфонил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000100
3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановую кислоту растворяли в 2 мл метанола и 0,5 мл воды и добавляли 100 мг оксона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 1,86 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 453 (МН+)
Пример 22
3-[3-(2-Гидрокси-3-[5-(трифторметил)-2-пиридил]оксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000101
Используя 2-гидрокси-5-трифторметилпиридин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,36-4,43 (м, 1H), 4,57(дд, J=6,0, 12,8 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=4,0, 11,6 Гц, 1H), 6,80-6,83 (м, 2H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,82 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС m/e (ESI) 444 (MH+)
Пример 23
3-[3-(2-Гидрокси-3-[5-хлор-2-пиридил]оксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000102
Используя 2-гидрокси-5-хлорпиридин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 410 (МН+)
Пример 24
3-(3-[2-Гидрокси-3-(2-хинолилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000103
Используя 2-гидроксихинолин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03, 1,04 (каждый д, J=6,0 Гц и 6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,12 (м, 2H), 4,14 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4, 72 (дд, J=5,6, 12,0 Гц, 1H), 4,78 (ддд, J=1,2, 3,2, 12,8 Гц, 2H), 6,83-6,87 (м, 3H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,22 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=1,2, 6,8, 8,0 Гц, 1H), 7,65 (дт, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 426 (MH+)
Пример 25
3-(3-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000104
Используя 3-бром-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 478 (МН+)
Пример 26
3-(3-(3-[(2,4-Дихлорфенил)сульфинил]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000105
Пример 27
3-(3-(3-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000106
15 мг 2,4-Дихлортиофенола и 10 мг этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноата растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 2 капли триэтиламина, после чего смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали с получением этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[2,4-дихлорфенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 2 мл метанола и 0,5 мл воды, добавляли 100 мг оксона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали и остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 5,81 мг указанного в заголовке соединения (пример 26) (МС m/e (ESI) 475 (МН+)) и 3,44 мг указанного в заголовке соединения (пример 27).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,4 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=8,0, 14,8 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1H), 3,97-4,05 (м, 2H), 4,13 (дд, J=4,0, 7,6 Гц, 1H), 4,52 (дт, J=2,8, 8,0 Гц, 4H), 6,73 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=0,8, 2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 491 (MH+)
Пример 28
3-(3-(3-[4-трет-Бутилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000107
Используя 4-трет-бутилфенол, проводили процесс так же, как описано в примере 1с), с получением 32 мг этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[4-трет-бутилфенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Растворяли 16 мг полученного соединения в 1 мл дихлорметана и добавляли 10 мг DAST. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой выпаривали с получением этил 3-(3-(3-[4-трет-бутилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 2,22 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/е (ESI) 433 (МН+)
Пример 29
3-(3-(3-[4-Фенилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000108
Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.
МС m/е (ESI) 453 (МН+)
Пример 30
3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенокси)]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000109
Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03, 1,03 (каждый д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 2,93 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,55, 3,55 (каждый септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11-4,16 (м, 1Н), 4,29-4,41 (м, 4Н), 5,18 (дсепт, J=4,8, 46,8 Гц, 1Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1Н)
МС m/е (ESI) 445 (MH+)
Пример 31
3-(3-(3-[4-(4-Бром-2-фторфенокси)]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000110
Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.
МС m/е (ESI) 473 (МН+)
Пример 32
3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенил)фенокси]-2-метоксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000111
Растворяли 15 мг этил 3-(3-(3-[4-(2,4-дихлорфенил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата в 0,4 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,1 мл метилйодида и 10 мг гидрида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этанол и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре 3 часа, затем ее нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,32 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=7,6, 12,8 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,2, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (дсепт, J=3,2, 6,6 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,99 (дд, J=4,8, 10,0 Гц, 1H), 4,09-4,26 (м, 5H), 6,80-6,85 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 457 (MH+)
Пример 33
3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 33а)
2-(2,4-Дихлорфенокси)-1-этанол
Figure 00000112
К раствору 15,0 г 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям 96 мл 1,0М раствора борантетрагидрофурановый комплекс/тетрагидрофуран при охлаждении льдом за 1,5 часа. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 14 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,21 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,99 (дт, J=4,4, 6,4 Гц, 2H), 4,12 (т, J=4,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,4 Гц, 1H)
Пример получения 33b)
1-(2-Бромэтокси)-2,4-дихлорбензол
Figure 00000113
К раствору 10,0 г 2-(2,4-дихлорфенокси)-1-этанола в 1,2-диметоксиэтане (200 мл) добавляли по каплям раствор 14 г трибромида фосфора в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли водой и этилацетатом. В органический слой добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и образовавшуюся эмульсию фильтровали через Целит. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6,15 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,32 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=2,6, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,6 Гц, 1H)
Пример 33с)
3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000114
140 мг 1-(2-Бромэтокси)-2,4-дихлорбензола, 100 мг этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 110 мг карбоната калия растворяли в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в 4 мл метанола, добавляли 1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 83,6 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1 → 1:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,2, 13,8 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=3,8, 13,8 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,8, 8,2 Гц, 1H), 4,33-4,38 (м, 4H), 6,81-6,89 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 34
3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 34а)
1-(2-Бромэтокси)-4-трифторметилбензол
Figure 00000115
Суспензию 5,0 г 4-гидроксибензотрифторида, 17,4 г 1,2-дибромэтана и 2,6 г карбоната калия в ацетоне (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония (2 раза), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,78 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H)
Пример 34b)
3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000116
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 35
3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 35а)
1-[2-(Бензилокси)этокси]-4-циклогексилбензол
Figure 00000117
Суспензию 2,5 г 4-циклогексилфенола, 3,0 г бензил 2-бромэтилового эфира и 2,4 г карбоната калия в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 23 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония (2 раза), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,9 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,39-2,48 (м, 1H), 3,82 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,13 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,26-7,38 (м, 5H)
Пример получения 35b)
1-(2-Гидроксиэтокси)-4-циклогексилбензол
Figure 00000118
3,2 г 1-[2-(Бензилокси)этокси]-4-циклогексилбензола растворяли в 100 мл этанола, добавляли 300 мг 20% гидроксида палладия и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 25 часов. Катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 раза) с получением 2,34 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,17-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,40-2,50 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,82-6,87 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H)
Пример получения 35с)
1-(2-Бромэтокси)-4-циклогексилбензол
Figure 00000119
Соединение примера получения 35с) синтезировали по аналогичной методике, как описано в примере получения 33b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,17-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,40-2,50 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,82-6,87 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H)
Пример 35d)
3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000120
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19-1,45 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,41-2,50 (м, 1H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,30 (шир.с, 4H), 6,82-6,91 (м, 4H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 36
3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 36а)
1-(2-Бромэтокси)-4-циклопентилбензол
Figure 00000121
Используя циклопентилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 35а), 35b) и 35с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48-1,84 (м, 6H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,63 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,83-6,86 (м, 2H), 7,14-7,18 (м, 2H)
Пример 36b)
3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000122
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 37
3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 37а)
1-(2-Бромэтокси)-4-трет-бутилбензол
Figure 00000123
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 35а), 35b) и 35с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (с, 9H), 3,64 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,29 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,84-6,89 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 2H)
Пример 37b)
3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000124
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 423 (MNa+)
Пример 38
3-(3-[2-(4-изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 38а)
1-(2-Бромэтокси)-4-изопропилбензол
Figure 00000125
Используя 4-изопропилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 35а), 35b) и 35с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,87 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 3,63 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H)
Пример 38b)
3-(3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000126
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 39
3-(3-[2-(Фенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000127
Используя 2-(бромэтокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 367 (MNa+)
Пример 40
3-(3-[2-(4-Фторфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000128
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-фторбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 385 (MNa+)
Пример 41
3-(3-[2-(4-Бензилокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000129
Используя 1-[(2-бромэтокси)метил]бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 381 (MNa+)
Пример 42
2-Изопропокси-3-[3-(3-фенилпропокси)фенил]пропановая кислота
Figure 00000130
Используя 3-фенилпропилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 365 (MNa+)
Пример 43
2-Изопропокси-3-[3-(3-феноксипропокси)фенил]пропановая кислота
Figure 00000131
Используя 1-(3-бромпропокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,26 (квинт, J=6,0 Гц, 2H), 2,90 (дд, J=8,8, 13,8 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,8 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,19 (м, 5H), 6,89-6,96 (м, 3H), 6,78-6,85 (м, 3H), 7,20 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 2Н)
МС m/е (ESI) 381 (MNa+)
Пример 44
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000132
Используя 1-(3-бромпропокси)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/е (ESI) 449 (MNa+)
Пример 45
3-{3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000133
Используя 1-[4-(3-бромпропокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]-1-этанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33 с).
МС m/е (ESI) 481 (MNa+)
Пример 46
3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Пример получения 46а)
Этил (Е,Z)-3-[3-(бензилокси)фенил]-2-этокси-2-пропеноат
Figure 00000134
3,6 г Этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-этоксиацетата растворяли в тетрагидрофуране, добавляли 520 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 10 минут. Добавляли раствор 2,5 г 3-бензилоксибензальдегида в 10 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. В органический слой добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и образовавшуюся эмульсию фильтровали через Целит. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4,5 г указанного в заголовке соединения.
Пример получения 46b)
Этил 2-этокси-3-(3-гидроксифенил)пропаноат
Figure 00000135
4,5 г Этил (E,Z)-3-[3-(бензилокси)фенил]-2-этокси-2-пропеноата растворяли в этилацетате, к полученному раствору добавляли 450 мг 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,7 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,95-2,98 (м, 2H), 3,37 (дкв, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 3,61 (дкв, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,6, 7,6 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,14 (с, 1H), 6,69-6,73 (м, 1H), 6,74-6,76 (м, 1H), 6,79-6,82 (м, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H)
Пример 46с)
3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000136
Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 2-этокси-3-(3-гидроксифенил)пропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 421 (MNa+)
Пример 47
3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000137
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).
МС m/e (ESI) 421 (MNa+)
Пример 48
3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000138
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 49
3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000139
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).
МС m/e (ESI) 421 (MNa+)
Пример 50
3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000140
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 51
3-(3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000141
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).
МС m/e (ESI) 395 (MNa+)
Пример 52
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 52а)
Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000142
Используя 3-бензилокси-4-метоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-изопропоксиацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,85 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,01 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 5,55 (с, 1H), 6,70-6,78 (м, 2H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H)
Пример 52b)
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000143
Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,37-4,44 (м, 4H), 6,83 (с, 1H), 6,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,6 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 53
3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000144
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 54
3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000145
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).
МС m/e (ESI) 479 (MNa+)
Пример 55
3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000146
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 56
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000147
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).
МС m/e (ESI) 453 (MNa+)
Пример 57
3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000148
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).
МС m/e (ESI) 439 (MNa+)
Пример 58
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Пример получения 58а)
Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-метилпропаноат
Figure 00000149
Используя 3-бензилоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-метилацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 46а) и 46b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,62 (дд, J=7,6, 13,2 Гц, 1H), 2,67-2,76 (м, 1H), 2,96 (дд, J=7,2, 13,2 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,28 (с, 1H), 6,66-6,70 (м, 2H), 6,72-6,75 (м, 1H), 7,14 (т, J=6,8 Гц, 1H)
Пример 58b)
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000150
Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-метилпропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 391 (MNa+)
Пример 59
3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000151
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,64 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 2,72-2,81 (м, 1H), 3,05 (дд, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 4,30-4,37 (м, 4H), 6,77-6,84 (м, 3H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 391 (MNa+)
Пример 60
3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000152
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).
МС m/e (ESI) 405 (MNa+)
Пример 61
3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000153
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).
МС m/e (ESI) 391 (MNa+)
Пример 62
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000154
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).
МС m/e (ESI) 379 (MNa+)
Пример 63
3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота
Figure 00000155
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).
МС m/e (ESI) 365 (MNa+)
Пример 64
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Пример получения 64а)
Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-этилпропаноат
Figure 00000156
Используя 3-бензилоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-этилацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 46а) и 46b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,70 (дд, J=6,4, 13,6 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=8,6, 13,6 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,26 (с, 1H), 6,64-6,69 (м, 2H), 6,71-6,75 (м, 1H), 7,14 (т, J=7,8 Гц, 1H)
Пример 64b)
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000157
Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-этилпропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).
МС m/e (ESI) 405 (MNa+)
Пример 65
3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000158
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,53-1,72 (м, 2H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,73 (дд, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 4,29-4,36 (м, 4H), 6,77-6,82 (м, 3H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 405 (MNa+)
Пример 66
3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000159
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 419 (MNa+)
Пример 67
3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000160
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 405 (MNa+)
Пример 68
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000161
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 393 (MNa+)
Пример 69
3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000162
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 379 (MNa+)
Пример 70
3-(3-[2-(Фенокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота
Figure 00000163
Используя 1-(2-бромэтокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 337 (MNa+)
Пример 71
3-(3-[2-(4-Фторфенокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота
Figure 00000164
Используя 1-(2-бромэтокси)-4-фторбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 355 (MNa+)
Пример 72
3-(3-[2-(4-Бензилокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота
Figure 00000165
Используя 1-[(2-бромэтокси)метил]бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 351 (MNa+)
Пример 73
2-Этил-3-[3-(3-фенилпропокси)фенил]пропановая кислота
Figure 00000166
Используя 3-фенилпропилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 335 (MNa+)
Пример 74
2-Этил-3-[3-(3-феноксипропокси)фенил]пропановая кислота
Figure 00000167
Используя 1-(3-бромпропокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/e (ESI) 351 (MNa+)
Пример 75
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфеноксифенокси)пропокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000168
Используя 1-(3-бромпропокси)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/е (ESI) 419 (MNa+)
Пример 76
3-{3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропокси]фенил}-2-этилпропановая кислота
Figure 00000169
Используя 1-[4-(3-бромпропокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]-1-этанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).
МС m/е (ESI) 451 (MNa+)
Пример 77
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Пример получения 77а)
Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)-4-метоксифенил]пропаноат
Figure 00000170
685 мг Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропаноата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли 350 мг пропаргилбромида и 500 мг карбоната калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 660 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 77b)
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000171
15,5 мг Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)фенил]пропаноата, 20 мг 2-йодтолуола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 2-изопропокси-3-(3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 1,10 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 383 (МН+)
Пример 78
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000172
Используя 3-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 383 (МН+)
Пример 79
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000173
Используя 3-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 383 (МН+)
Пример 80
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000174
Используя 4-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 383 (МН+)
Пример 81
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-бутилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000175
Используя 4-бутилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 425 (МН+)
Пример 82.
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000176
Используя 3-йодбензолтрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 437 (МН+)
Пример 83
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000177
Используя 3-метоксийодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 399 (МН+)
Пример 84
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-метоксифенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000178
Используя 4-метоксийодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 399 (МН+)
Пример 85
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-фторфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000179
Используя 3-фторйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 387 (МН+)
Пример 86
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-фторфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000180
Используя 4-фторйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 387 (МН+)
Пример 87
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000181
Используя 4-хлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 403 (МН+)
Пример 88
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-бромфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000182
Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 447 (МН+)
Пример 89
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000183
Используя 3,5-бистрифторметилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 505 (МН+)
Пример 90
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000184
Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 437 (МН+)
Пример 91
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000185
Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 437 (МН+)
Пример 92
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,5-диметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000186
Используя 3,5-диметилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 397 (МН+)
Пример 93
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(1-нафтил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000187
Используя 1-йоднафталин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 419 (МН+)
Пример 94
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-тиенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000188
Используя 2-йодтиофен, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 375 (МН+)
Пример 95
2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Пример получения 95а)
Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)фенил]пропаноат
Figure 00000189
Используя этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,51 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,23 (м, 2H), 4,68 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,83-6,86 (м, 1H), 6,88-6,90 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,21 (дт, J=0,8, 8,0 Гц, 1H)
Пример 95b)
2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000190
Используя 4-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 353 (МН+)
Пример 96
2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000191
Используя 4-йодхлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 6,87-6,93 (м, 3H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 373 (MH+)
Пример 97
2-Изопропокси-3-(3-[3-(3-бромфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000192
Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 417 (МН+)
Пример 98
2-Изопропокси-3-(3-[3-(3-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000193
Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 407 (МН+)
Пример 99
2-Изопропокси-3-(3-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000194
Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 407 (МН+)
Пример 100
2-Изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000195
Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,6, 8,0 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,19 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 407 (MH+)
Пример 101
2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота
Figure 00000196
Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 407 (МН+)
Пример 102
2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота
Пример получения 102а)
Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноат
Figure 00000197
688 мг Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в дихлорметане и добавляли 600 мкл триэтиламина, 15 мг 4-диметиламинопиридина и 1,045 г N,N-бистрифторметансульфониланилина. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,132 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (10:1).
Пример получения 102b)
Этил 3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000198
550 мг Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида и добавляли 160 мг пропаргилового спирта, 13 мг йодида меди, 83 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1 мл триэтиламина. После перемешивания при 50°С в течение 4 часов в атмосфере азота реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 184 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1 → 2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,70 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 4,50 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H)
Пример получения 102с)
Этил 3-[3-(3-бром-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000199
184 мг Этил 3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 4 мл диметоксиэтана и добавляли 50 мкл трибромида фосфора. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 209 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (20:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,90 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,47 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4, 14-4,22 (м, 2H), 4,16 (с, 2H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 2H)
Пример 102d)
2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота
Figure 00000200
10 мг Этил 3-[3-(3-бром-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 10 мг 4-гидроксибензотрифторида и 20 мг карбоната калия. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. После отгонки растворителя из органического слоя остаток растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и затем смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Концентрировали растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 3,55 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 395 (МН+)
Пример 103
2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-трет-бутилфенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота
Figure 00000201
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).
МС m/е (ESI) 395 (MH+)
Пример 104
2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(фенил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота
Figure 00000202
Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).
МС m/е (ESI) 415 (МН+)
Пример 105
2-Изопропокси-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000203
Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=2,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,10 (дд, J=3,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н)
МС m/е (ESI) 407 (MH+)
Пример 106
2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-бром-2-фторфенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота
Figure 00000204
Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).
МС m/e (ESI) 435 (МН+)
Пример 107
2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Пример получения 107а)
Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000205
932 мг Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата растворяли в 8 мл N,N-диметилформамида и добавляли 480 мг триметилсилилацетилена, 40 мг йодида меди, 280 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1 мл триэтиламина. После перемешивания при 50°С в течение 8 часов в атмосфере азота реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 442 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (30:1).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,24 (с, 9Н), 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=9,2, 14,0 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,01 (дд, J=6,4, 12,4 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 7,21 (дд, J=1,4, 4,0 Гц, 2Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н)
Пример получения 107b)
Этил 3-[3-(этинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000206
442 мг Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли 0,5 мл уксусной кислоты и 2 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). Раствор перемешивали при 50°С в течение 3 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 233 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (30:1).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,05 (с, 1Н), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,40 (с, 1H)
Пример 107с)
2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000207
10 мг Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 20 мг 4-йодтолуола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 2-изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 1,90 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 323 (МН+)
Пример 108
2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-хлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000208
Используя 4-хлорйодбензол, получали 3,70 мг указанного в заголовке соединения по аналогичной методике, как описано в примере 107с).
МС m/e (ESI) 343 (МН+)
Пример 109
2-Изопропокси-3-(3-[2-(3-бромфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000209
Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).
МС m/e (ESI) 387 (МН+)
Пример 110
2-Изопропокси-3-(3-[2-(3-трифторметилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000210
Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).
МС m/e (ESI) 377 (МН+)
Пример 111
2-Изопропокси-3-(3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000211
Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).
МС m/e (ESI) 377 (МН+)
Пример 112
2-Изопропокси-3-(3-[2-(2,4-дихлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000212
Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).
МС m/e (ESI) 377 (МН+)
Пример 113
3-(3-(2-[4-трет-Бутил-1-гидроксициклогексил]-1-этинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 113а)
3-[3-(1-Этинил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000213
156 мг Этил 3-[3-(пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 5 н. раствора гидроксида натрия. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 138 мг указанного в заголовке соединения.
Пример 113b)
транс-3-(3-(2-[4-трет-Бутил-1-гидроксициклогексил]-1-этинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000214
12 мг 3-[3-(1-Этинил)фенил]-2-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и добавляли 130 мкл 1М бистриметилсилиламида лития и 40 мг 4-трет-бутилциклогексанона. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,70 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 114
3-(3-[2-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1-этинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000215
Используя 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-он, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 411 (MNa+)
Пример 115
3-(3-(3-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенил]-1-бутинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000216
Используя 4-трифторметилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 116
3-(3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Используя 2,4-дихлорацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 117
3-(3-[3-Бифенил-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000218
Используя 4-фенилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 451 (MNa+)
Пример 118
3-(3-[3-(4-Циклогексилфенил)-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000219
Используя 4-циклогексилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 457 (MNa+)
Пример 119
3-(3-(3-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенил]-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000220
Используя 4-трифторметилбензальдегид,1,20 мг указанного в заголовке соединения получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 120
3-(3-(3-Гидрокси-3-[2,4-дихлорфенил]-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000221
Используя 2,4-дихлорбензальдегид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 121
3-(3-(3-[4-трет-Бутилфенил]-3-гидрокси-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000222
Используя 4-трет-бутилбензальдегид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).
МС m/e (ESI) 417 (MNa+)
Пример 122
3-(3-[3-(4-Хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 122а)
Этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропоксипропанонат
Figure 00000223
2,037 г Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата, 2,5 г этилового эфира [1-(1,1,1-трибутилстаннил)винила], 500 мг хлорида лития и 186 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия растворяли в 15 мл диоксана и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,041 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (6:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,91 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,94 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (дт, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=1,2, 1,6 Гц, 1H)
Пример получения 122b)
Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-3-(1,1,1-триметилсилил)-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000224
243 мг Триметилсилилацетилена растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 1,43 мл бутиллития (1,56М раствор в гексане) и 283 мкл комплекса трифторид бора-эфир в атмосфере азота при -78°С, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к смеси раствор 345 мг этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропоксипропаноата в тетрагидрофуране (2 мл) и продолжали перемешивание еще 30 минут. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 256 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (6:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,21 (с, 9H), 0,94, 0,95 (каждый д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15, 1,16 (каждый д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24, 1,25 (каждый т, J=7,2 Гц, 3H), 1,74 (с, 3H), 2,35 (с, 1H), 2,93-3,05 (м, 2H), 3,47-3,54 (м, 1H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H)
Пример получения 122с)
Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000225
256 мг Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-3-(1,1,1-триметилсилил)-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,1 мл уксусной кислоты и 1 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 185 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,78 (с, 3H), 2,43 (с, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,98 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (ддд, J=2,8, 4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 7,20 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H)
Пример 122d)
3-(3-[3-(4-Хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000226
12 мг Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата, 20 мг 4-йодхлорбензола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 3-(3-[3-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,07 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 123
3-(3-[3-(4-Трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000227
Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,87 (с, 3H), 2,27 (с, 1H), 3,00 (ддд, J=2,4, 8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52-3,59 (м, 1H), 4,14-4,18 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 6H)
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 124
3-(3-[3-(3-Трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000228
Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 125
3-(3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000229
Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 126
3-(3-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000230
Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01, 1,02 (каждый д, J=6,4 Гц и 6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,85 (с, 3H), 2,05 (с, 1H), 3,01 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=4,0, 13,2 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=3,6, 7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 443 (MNa+)
Пример 127
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Пример получения 127а)
[(5-Бром-2-метоксибензил)окси](трет-бутил)диметилсилан
Figure 00000231
14 г 2-Метоксибензилового спирта растворяли в 200 мл N,N-диметилформамида и добавляли 19,5 г трет-бутилхлордиметилсилана и 13,6 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 200 мл ацетонитрила и добавляли 21 г N-бромсукцинимида при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 26 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-диэтиловый эфир (2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 3,80 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H)
Пример получения 127b)
3-({[1-трет-Бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид
Figure 00000232
12 г [(5-Бром-2-метоксибензил)окси](трет-бутил)диметилсилана растворяли в 150 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К смеси добавляли 28 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и перемешивали смесь в течение 30 минут, после чего добавляли раствор 8,3 г 4-формилморфолина в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли к смеси 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,8 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H)
Пример получения 127с)
Этил 3-[3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000233
Используя 3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примерах получения 46а) и 46b).
Пример получения 127d)
Этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000234
3,4 г Этил 3-[3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и добавляли 9,4 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,00 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,11-4,21 (м, 2H), 4,65 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,15 (м, 2H)
Пример получения 127е)
Этил 3-[3-(формил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000235
826 мг Этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли 390 мг N-оксида N-метилморфолина, 1,4 г молекулярных сит 4А и 49 мг тетрапропиламмонийперрутената и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 782 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1 → 2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,02 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 4,11-4,20 (м, 2H), 6,92 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,45 (с, 1H)
Пример 127f)
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000236
138 мг Этил 3-[3-(формил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 2 мл этанола и 0,5 мл воды, добавляли 40 мг гидрохлорида гидроксиламина и 70 мл ацетата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 178 мг этил 3-[3-(гидроксииминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропаноата. Растворяли 12 мг полученного соединения в 0,2 мл тетрагидрофурана, добавляли 20 мг 2-трифторметилбензилбромида и 10 мг гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали растворитель. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 2,1 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 128
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([3-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000237
Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 129
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000238
Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 130
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-бром-2-фторбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000239
Используя 4-бром-2-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 468 (МН+)
Пример 131
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2,6-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000240
Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 132
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([3,4-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000241
Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 133
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-этилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000242
Используя 4-этилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 400 (МН+)
Пример 134
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-нафтил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000243
Используя 2-бромметилнафталин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 422 (МН+)
Пример 135
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-фенилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000244
Используя 2-фенилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 448 (МН+)
Пример 136
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-трет-бутилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000245
Используя 4-трет-бутилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 428 (МН+)
Пример 137
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-фенилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000246
Используя 4-фенилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 448 (МН+)
Пример 138
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2,4-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000247
Используя 2,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 139
2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-бензилоксибензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота
Figure 00000248
Используя 4-бензилоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 478 (МН+)
Пример 140
2-Изопропокси-3-[3-([2-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000249
Используя этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропаноат и 2-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 141
2-Изопропокси-3-[3-([3-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000250
Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 142
2-Изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000251
Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,96 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 424 (MH+)
Пример 143
2-Изопропокси-3-[3-([3,4-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000252
Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 144
2-Изопропокси-3-[3-([2,6-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000253
Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 145
2-Изопропокси-3-[3-([2,4-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000254
Используя 2,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 146
2-Изопропокси-3-[3-([4-бром-2-фторбензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000255
Используя 4-бром-2-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).
МС m/e (ESI) 452 (МН+)
Пример 147
3-[3-({[(Бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 147а)
трет-Бутил N-(2-метоксибензил)карбамат
Figure 00000256
13,0 мг 2-Метоксибензиламина растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и добавляли раствор 16 г трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 19,0 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (с, 9H), 3,84 (с, 3H), 4,27-4,33 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)
Пример получения 147b)
трет-Бутил N-(5-бром-2-метоксибензил)карбамат
Figure 00000257
6,04 г трет-Бутил N-(2-метоксибензил)карбамата растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли 4,6 г N-бромсукцинимида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток промывали смешанным раствором метил трет-бутилового эфира и гексана с получением 6,97 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (с, 9Н), 3,62 (с, 3Н), 4,26 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,97 (шир., 1Н), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,8, 11,2 Гц), 7,35 (с, 1Н)
Пример получения 147с)
трет-Бутил N-(5-формил-2-метоксибензил)карбамат
Figure 00000258
1,015 г трет-Бутил N-(5-бром-2-метоксибензил)карбамата, 45 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), 330 мг формиата натрия и 17 мг трифенилфосфина растворяли в безводном N,N-диметилформамиде и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов в атмосфере моноксида углерода. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 640 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (с, 9H), 3,94 (с, 3H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,00 (шир., 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 2H), 9,88 (с, 1H)
Пример получения 147d)
Этил 3-(3-[трет-бутоксикарбониламино]метил-4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000259
В атмосфере азота 80 мл гексаметилдисилазана натрия (1М раствор в тетрагидрофуране) разбавляли 40 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С, после чего добавляли раствор 11,68 г этил 2-изопропоксиацетата в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор, содержащий 10,73 г трет-бутил N-(5-формил-2-метоксибензил)карбамата в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение еще 1 часа добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционный раствор вливали в 400 мл воды и 500 мл этилацетата для разделения и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 12,8 г указанного в заголовке соединения (смесь форм эритро и трео) в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,91 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,43 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,03 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,86 (дд, J=5,2, 6,3 Гц, 1H), 4,99 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 3,00 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,63 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,95 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,80 (дд, J=4,4, 5,9 Гц, 1H), 4,99 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)
Пример получения 147е)
Этил 3-[3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000260
24,7 г Этил 3-(3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил-4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноата (смесь форм эритро и трео) растворяли в 400 мл трифторуксусной кислоты, добавляли 96 мл триэтилсилана и смесь перемешивали 38 часов. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 300 мл 3 н. хлористоводородной кислоты и 200 мл гексана. Водный слой промывали 100 мл гексана, подщелачивали 5 н. раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 4). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния с получением 13,0 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,00 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,21 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7, 20 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H)
Пример 147f)
3-[3-({[(Бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000261
4,327 г Этил 3-[3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 30 мл этилацетата и 10 мл воды, добавляли 2 г гидрокарбоната натрия и 2 мл бензилхлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 3-[3-({[(бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 60 мл этанола и 15 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали при комнатной температуре еще 1 час. Реакционную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 4,75 г указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 401 (МН+)
Пример 148
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Пример получения 148а)
трет-Бутил N-(3-бромбензил)карбамат
Figure 00000262
26,25 г гидрохлорида 3-бромбензиламина суспендировали в 250 мл дихлорметана и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 33,5 г N,N-диизопропилэтиламина и 28,3 г трет-бутилдикарбоната. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 31,28 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (с, 9H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,87 (шир.с, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,43 (шир.с, 1H)
Пример получения 148b)
трет-Бутил N-(3-формилбензил)карбамат
Figure 00000263
8,58 г трет-Бутил N-(3-бромбензил)карбамата растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 41 мл бутиллития (1,56М раствор в гексане). После перемешивания в течение 30 минут добавляли 6,91 г N-формилморфолина. Продолжали перемешивание при -78°С еще 30 минут, после чего добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, отгоняли растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4,762 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (с, 9H), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4, 95 (шир., 1H), 7,50 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,78-7,80 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 10,01 (с, 1H)
Пример получения 148с)
Этил (E,Z)-3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропокси-2-пропеноат
Figure 00000264
Используя трет-бутил N-(3-формилбензил)карбамат и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-изопропоксиацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46а).
Пример получения 148d)
Этил 3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000265
Используя этил (Е,Z)-3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропокси-2-пропеноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46b).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1Н), 3,49 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,12-4,19 (м, 2Н), 4,30 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,80 (шир., 1Н), 7,12-7,16 (м, 3Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H)
Пример получения 148е)
Гидрохлорид этил 3-[3-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата
Figure 00000266
4,67 г Этил 3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 50 мл трифторуксусной кислоты и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали растворитель, сушили и добавляли 10 мл 4 н. раствора гидрохлорида в этилацетате с получением 6,931 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,87 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,34 (м, 1H)
Пример 148f)
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000267
20 мг хлорида этил 3-[3-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,5 мл N,N-диметилформамида, который был предварительно насыщен диоксидом углерода путем добавления сухого льда, и добавляли 150 мг карбоната цезия и 200 мг тетрабутиламмониййодида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 40 мг 3-трифторметилбензилбромида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Концентрировали растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и выдерживали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель отгоняли и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 1,09 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 149
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000268
Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,0, 14,4 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=1,6, 14,8 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,11 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,15-7,19 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H)
Пример 150
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,4-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000269
Используя 2,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 151
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,6-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000270
Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 152
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3,4-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000271
Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 153
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиенил]сульфонил}окси)фенил]пропановая кислота
Figure 00000272
15 мг Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 25 мг 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиофенсульфонилхлорида растворяли в 0,4 мл дихлорметана, добавляли 50 мкл триэтиламина и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и выдерживали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Отгоняли растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 5,8 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/е (ESI) 498 (МН+)
Пример 154
2-Изопропокси-3-[3-({[5-(3-изоксазолил)-2-тиенил]сульфонил}окси)-4-метоксифенил]пропановая кислота
Figure 00000273
Используя 5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.
МС m/е (ESI) 468 (МН+)
Пример 155
3-(3-{[(4-Бутоксифенил)сульфонил]окси}-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000274
Используя 4-бутоксибензолсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.
МС m/е (ESI) 467 (МН+)
Пример 156
3-(3-[(4-Бифенилсульфонил)окси]-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000275
Используя 4-бифенилсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.
МС m/е (ESI) 471 (МН+)
Пример 157
2-Изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота
Пример получения 157а)
3-({[1-(трет-Бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегид
Figure 00000276
14 г 3-Бромбензилового спирта растворяли в 200 мл N,N-диметилформамида и добавляли 15 г трет-бутилхлордиметилсилана и 10 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 21 г [(3-бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем 21 г полученного [(3-бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 55 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и смесь перемешивали 30 минут. Добавляли раствор 11,5 г 4-формилморфолина в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 14,7 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 4,81(с, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,02 (с, 1H)
Пример получения 157b)
Этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000277
600 мг Гидрида натрия суспендировали в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом раствор 4,2 г диэтил 2-изопропоксифосфоноацетата в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли раствор 3,0 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегида в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,4 г этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 3,4 г этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноата растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и добавляли 13,5 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель, затем полученный неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола, добавляли 0,30 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали 5 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=5,2, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 4,67(с, 2H), 7,17-7,30 (м, 4H)
Пример получения 157с)
Этил 2-изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропаноат
Figure 00000278
Суспензию в тетрагидрофуране (2,0 мл), содержащую 100 мг этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 150 мг α,α,α-трифтор-п-толилизоцианата и 35 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Удаляли растворитель и остаток обрабатывали дихлорметаном. После отфильтровывания нерастворимых веществ остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 149 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,93 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,02 (дд, 4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,23 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H)
Пример 157d)
2-Изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000279
К 149 мг этил 2-изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропаноата добавляли 4 мл этанола и 1,0 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После разбавления реакционного раствора водой доводили рН до 5 добавлением 5 н. хлористоводородной кислоты и раствор разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 26 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,15 (дд, 4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 4,15 (дд, J=4,0, 7,6 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,16-7,35 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 426 (MH+)
Пример 158
3-(3-{[(Анилинокарбонил)окси]метил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000280
Суспензию в тетрагидрофуране (0,6 мл), содержащую 20 мкл этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 20 мкл фенилизоцианата и 5 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Отгоняли растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем половину объема остатка очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 6,02 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 358 (МН+)
Пример 159
3-[3-({[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}метил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000281
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 160
2-Изопропокси-3-(3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000282
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 161
2-Изопропокси-3-[3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000283
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 388 (МН+)
Пример 162
2-Изопропокси-3-{3-[({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000284
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 163
3-[3-({[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}метил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000285
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 164
2-Изопропокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Пример получения 164а)
3-(2-{[1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид
Figure 00000286
3-Бромфенетиловый спирт растворяли в 110 мл N,N-диметилформамида и добавляли 16 мл трет-бутилхлордифенилсилана и 8,3 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 22,1 г [(3-бромфенетил)окси](трет-бутил)дифенилсилана во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 22,1 г [(3-бромфенетил)окси](трет-бутил)дифенилсилана растворяли в 200 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 37 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и смесь перемешивали 30 минут, после чего добавляли 10 мл 4-формилморфолина. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 17 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 4,81(с, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,02 (с, 1H)
Пример получения 164b)
Этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000287
Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 3,84 (шир., 2H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 7,08-7,13 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H)
Пример 164с)
2-Изопропокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000288
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,18 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,87-2,99 (м, 1H), 3,09 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14-4,23 (м, 1H), 4,26 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,46-4,53 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,67 (шир.с, 1H)
МС m/e (ESI) 440 (MH+)
Пример 165
3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000289
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 166
3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000290
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 167
2-Изопропокси-3-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000291
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 386 (МН+)
Пример 168
2-Изопропокси-3-[3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000292
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 169
2-Изопропокси-3-{3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000293
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 170
2-Этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Пример получения 170а)
Этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат
Figure 00000294
Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диэтил 2-этоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,97 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,31 (дкв, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 3,59 (дкв, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=1,6, 6,8 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,16-7,25 (м, 4H)
Пример 170b)
2-Этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000295
Суспензию в тетрагидрофуране (0,6 мл), содержащую 14 мг этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноата, 20 мкл α,α,α-трифтортолилизоцианата и 5 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Отгоняли растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем половину объема остатка очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 7,8 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 171
3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}фенил)-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000296
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 358 (МН+)
Пример 172
3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000297
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 173
2-Этокси-3-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000298
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 174
2-Этокси-3-[3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000299
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 388 (МН+)
Пример 175
2-Этоксиокси-3-{3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000300
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 176
3-[3-(2-{[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000301
Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 177
2-Этокси-3-{3-[2-({[метил-4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000302
К раствору другой половины остатка в диметилсульфоксиде (0,5 мл) перед очисткой ВЭЖХ в синтезе 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты добавляли 0,1 мл метилйодида и 10 мл гидрида натрия в масле при охлаждении льдом и смесь перемешивали 12 часов с постепенным повышением температуры до комнатной. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали, после чего остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. После экстрагирования этилацетатом и концентрирования остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 3,4 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 178
2-Этокси-3-[3-(2-{[(метиланилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000303
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 179
3-{3-[2-({[4-Хлор(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000304
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/е (ESI) 406 (МН+)
Пример 180
3-[3-(2-{[(N-метил-4-метиланилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000305
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/е (ESI) 386 (МН+)
Пример 181
2-Этокси-3-{3-[2-({[4-метокси(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000306
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/е (ESI) 402 (МН+)
Пример 182
2-Этокси-3-{3-[2-({[метил-3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000307
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 183
3-{3-[2-({[2,4-Дихлор(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}-2-этоксипропановая кислота
Figure 00000308
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 184
2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000309
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 456 (МН+)
Пример 185
3-(3-{[(Анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000310
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 388 (МН+)
Пример 186
3-[3-({[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000311
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 422 (МН+)
Пример 187
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000312
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2- изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/е (ESI) 418 (МН+)
Пример 188
2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000313
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/е (ESI) 456 (МН+)
Пример 189
3-[3-({[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000314
Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/е (ESI) 456 (МН+)
Пример 190
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Пример получения 190а)
[(5-Бром-2-метоксифенетил)окси](трет-бутил)диметилсилан
Figure 00000315
Используя 2-метоксифенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,07 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,82 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,79 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H)
Пример получения 190b)
3-(2-{[1-(трет-Бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид
Figure 00000316
Используя [(5-бром-2-метоксифенетил)окси](трет-бутил)диметилсилан, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,07 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 9,90 (с, 1H)
Пример получения 190с)
Этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000317
Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,85-2,95 (м, 4H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,78-3,84 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,01 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H)
Пример 190d)
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000318
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 191
3-[3-(2-{[(2,4-Дифторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000319
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 438 (МН+)
Пример 192
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(4-феноксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000320
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-феноксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 494 (МН+)
Пример 193
3-[3-(2-{[(4-Фторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000321
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 420 (МН+)
Пример 194
2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000322
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 195
3-[3-(2-{[(3-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000323
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 196
3-[3-(2-{[(2-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000324
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 197
3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000325
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 198
3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000326
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 199
2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000327
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 200
2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000328
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 201
2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000329
Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 202
Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат
Пример получения 202а)
Диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат
Figure 00000330
1,5 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегида и 1,6 г диметилмалоната растворяли в 20 мл толуола, добавляли 90 мкл пиперидина и 52 мкл уксусной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником, используя ловушку Дина-Старка. Через 9 часов растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,8 г диметил 2-{[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]метилен}малоната во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 5,8 г диметил 2-{[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]метилен}малоната растворяли в смеси 3 мл метанола и 15 мл 1,4-диоксана, добавляли 0,20 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали 5 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 12 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 8,0 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,95 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,66 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,11-7,30 (м, 4H)
Пример 202b)
Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат
Figure 00000331
Суспензию, содержащую 63 мг диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малоната, 47 мг α,α,α-трифтор-п-толилизоцианата и 30 мкл пиридина в тетрагидрофуране (2,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Отгоняли растворитель и остаток обрабатывали дихлорметаном. После отфильтровывания нерастворимых веществ и концентрирования фильтрата остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 71 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 5,18 (с, 2H), 7,17-7,31 (м, 4H), 7,50-7,59 (м, 4H)
МС m/e (ESI) 440 (MH+)
Пример 203
Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат
Figure 00000332
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 204
Диметил 2-(3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат
Figure 00000333
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 386 (МН+)
Пример 205
Диметил 2-[3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000334
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 206
Диметил 2-[3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000335
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 207
Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000336
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 208
Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000337
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 209
Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000338
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 210
Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000339
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 408 (МН+)
Пример 211
Диметил 2-[3-({[(3-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000340
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 212
Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат
Пример получения 212а)
Диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат
Figure 00000341
Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,06-7,10 (м, 3H), 7,21-7,25 (м, 1H)
Пример 212b)
Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат
Figure 00000342
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,23 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,69 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,35 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,06-7,11 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 4H)
МС m/e (ESI) 454 (MH+)
Пример 213
Диметил 2-(3-{2-[(анилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000343
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 386 (МН+)
Пример 214
Диметил 2-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000344
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 400 (МН+)
Пример 215
Диметил 2-(3-{2-[(4-метоксианилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000345
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 216
Диметил 2-(3-{2-[(3-метоксианилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000346
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 217
Диметил 2-(3-{2-[(4-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000347
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 420 (МН+)
Пример 218
Диметил 2-(3-{2-[(2,4-дихлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000348
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 454 (МН+)
Пример 219
Диметил 2-(3-{2-[(2-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000349
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 420 (МН+)
Пример 220
Диметил 2-(3-{2-[(2,4-дифторанилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000350
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 422 (МН+)
Пример 221
Диметил 2-(3-{2-[(3-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000351
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 420 (МН+)
Пример 222
Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксибензил)малонат
Пример получения 222а)
Диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000352
Используя 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,84 (с, 3H), 4,64 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,09-7,11 (м, 2H)
Пример 222b)
Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксибензил)малонат
Figure 00000353
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 223
Диметил 2-(4-метокси-3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат
Figure 00000354
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 224
Диметил 2-[4-метокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000355
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 225
Диметил 2-[4-метокси-3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000356
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 226
Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000357
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 227
Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000358
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 228
Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000359
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/е (ESI) 436 (МН+)
Пример 229
Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000360
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/е (ESI) 438 (МН+)
Пример 230
Диметил 2-[3-({[(4-трифторметиланилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000361
Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/е (ESI) 470 (МН+)
Пример 231
Диметил 2-(3-{-2-[(анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксибензил)малонат
Пример получения 231а)
Диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000362
Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,86 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,80 (с, 3H), 3,81 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H)
Пример 231b)
Диметил 2-(3-{2-[(анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксибензил)малонат
Figure 00000363
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 232
Диметил 2-(4-метокси-3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат
Figure 00000364
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 233
Диметил 2-[4-метокси-3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)бензил]малонат
Figure 00000365
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 234
Диметил 2-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)бензил]малонат
Figure 00000366
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 235
Диметил 2-[3-(2-{[(4-хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000367
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 236
Диметил 2-[3-(2-{[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000368
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 237
Диметил 2-[3-(2-{[(2-хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000369
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 238
Диметил 2-[3-(2-{[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат
Figure 00000370
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 452 (МН+)
Пример 239
Диметил 2-{4-метокси-3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат
Figure 00000371
Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 240
Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-этоксибензил)малонат
Пример получения 240а)
3-({[1-трет-Бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегид
Figure 00000372
Используя 2-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127а) и затем в примере получения 127b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,11 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H)
Пример получения 240b)
Диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат
Figure 00000373
Используя 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,05 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,65 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,09 (м, 2H)
Пример 240с)
Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-этоксибензил)малонат
Figure 00000374
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 241
Диметил 2-(4-этокси-3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат
Figure 00000375
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 242
Диметил 2-[4-этокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000376
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 243
Диметил 2-[4-этокси-3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат
Figure 00000377
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 244
Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат
Figure 00000378
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 245
Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат
Figure 00000379
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 246
Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат
Figure 00000380
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 247
Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат
Figure 00000381
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 452 (МН+)
Пример 248
Диметил 2-{4-этокси-3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат
Figure 00000382
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 249
Диметил 2-[3-({[(3-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат
Figure 00000383
Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 250
Этил 2-изопропокси-3-[3-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)фенил]пропаноат
Figure 00000384
Используя этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 251
3-[3-({[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000385
К раствору 33 мг этил [3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата и 25 мг 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида в 0,8 мл дихлорметана добавляли 40 мкл пиридина при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После удаления растворителя к остатку добавляли 1,0 мл этанола и 0,3 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 2,0 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 476 (МН+)
Пример 252
3-{3-[3-(3,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000386
Используя 3,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 253
3-{3-[3-(4-Бромфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000387
Используя 4-бромфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 475 (MNa+)
Пример 254
3-{3-[2-Гидрокси-3-(2-метокси-5-метилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000388
Используя 2-метокси-5-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/е (ESI) 441 (MNa+)
Пример 255
3-{3-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000389
Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/е (ESI) 431 (MNa+)
Пример 256
3-[3-(2-Гидрокси-3-п-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000390
Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/е (ESI) 411 (MNa+)
Пример 257
3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000391
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 258
3-[3-(2-Гидрокси-3-м-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000392
Используя 3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 411 (MNa+)
Пример 259
3-{3-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000393
Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 260
3-{3-[3-(2,6-Дифторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000394
Используя 2,6-дифторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 433 (MNa+)
Пример 261
3-{3-[3-(2-Хлор-5-трифторметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000395
Используя 2-хлор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 499 (MNa+)
Пример 262
3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000396
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 263
3-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000397
Используя 4-хлор-3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 264
3-{3-[3-(4-Цианометилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000398
Используя 4-цианометилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 265
3-{3-[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000399
Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 266
3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000400
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 431 (MNa+)
Пример 267
3-{3-[2-Гидрокси-3-(2-пиперидино-1-илфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000401
Используя 2-пиперидинофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 480 (MNa+)
Пример 268
3-{3-[3-(4-Фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000402
Используя 4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 415 (MNa+)
Пример 269
3-{3-[3-(4-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000403
Используя 4-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 270
3-{3-[3-(5-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000404
Используя 2-метил-3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 271
3-{3-[2-Гидрокси-3-(3-метокси-5-метилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000405
Используя 3-метил-5-метоксифенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 441 (MNa+)
Пример 272
3-{3-[3-(3-Этинилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000406
Используя 3-этинилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 421 (MNa+)
Пример 273
3-{3-[2-Гидрокси-3-(1Н-индол-4-илокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000407
Используя 4-гидроксииндол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 435 (MNa+)
Пример 274
3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000408
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 456 (MNa+)
Пример 275
3-{3-[3-(4-Бром-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000409
Используя 4-бром-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 500 (MNa+)
Пример 276
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000410
Используя 4-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 428 (МН+)
Пример 277
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000411
Используя 3-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 428 (МН+)
Пример 278
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000412
Используя 2-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 428 (МН+)
Пример 279
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-фторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000413
Используя 4-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 412 (МН+)
Пример 280
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-фторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000414
Используя 3-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 412 (МН+)
Пример 281
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-цианобензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000415
Используя 4-цианобензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 419 (МН+)
Пример 282
2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-цианобензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000416
Используя 3-цианобензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 419 (МН+)
Пример 283
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,4-дифторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000417
Используя 2,4-дифторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 284
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-метоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000418
Используя 4-метоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 424 (МН+)
Пример 285
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-фтор-4-трифторметилбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000419
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 480 (МН+)
Пример 286
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-хлор-4-пропоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000420
Используя 2-хлор-4-пропоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 486 (МН+)
Пример 287
2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-фтор-4-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000421
Используя 2-фтор-4-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 288
2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-трифторметоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000422
Используя 4-трифторметоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).
МС m/е (ESI) 478 (МН+)
Пример 289
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 289а)
4(S)-Бензил-3-(2-изопропоксиацетил)оксазолидин-2-он
Figure 00000423
Раствор, содержащий 98 г 2-изопропоксиуксусной кислоты и 360 мл триэтиламина в тетрагидрофуране (4 л), охлаждали до -25°С. Добавляли по каплям 92 мл 2,2-диметилпропаноилхлорида, после чего реакционный раствор перемешивали при -20°С в течение 5 часов. Затем добавляли последовательно 50 г безводного хлорида лития и 120 г (4S)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-она и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в 2 л этилацетата, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 106,6 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,17 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,81 (дд, J=9,5, 13,4 Гц, 1Н), 3,35 (дд, J=3,2, 13,4 Гц, 1Н), 3,74 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=3,5, 9,3 Гц), 4,29 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=19,5 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,70 (д, J=19,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,30-7,45 (м, 3Н)
Пример получения 289b)
4(S)-Бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-он
Figure 00000424
После охлаждения раствора, содержащего 8,1 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в толуоле (120 мл) до -75°С, добавляли 5,0 мл триэтиламина. Добавляли по каплям 30,5 мл дибутилбортрифлата (1М раствор в дихлорметане) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -70°С. По окончании добавления по каплям смесь перемешивали 50 минут. Затем внутреннюю температуру повышали до 0°С и смесь перемешивали еще 50 минут и опять охлаждали до -75°С. К реакционному раствору с помощью канюли добавляли раствор, содержащий 5,2 г 3-бензилоксибензальдегида в дихлорметане (25 мл), и продолжали перемешивание при -75°С в течение 30 минут. Затем температуру реакционной массы поднимали до 0°С за примерно 1 час, по 10°С за 10 минут. После охлаждения до -75°С опять добавляли раствор, содержащий 2,0 г 3-бензилоксибензальдегида в дихлорметане (10 мл). Температуру постепенно повышали до комнатной и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор вливали в смешанный раствор из 150 мл метанола, 100 мл буфера с рН 7 (смесь гидрофосфат динатрия-лимонная кислота) и 30 мл пероксида водорода (30% водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 13,1 г 4(S)-бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=3,2, 13,2 Гц, 1H), 3,60-3,69 (м, 2H), 3,99 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H), 4,27-4,33 (м, 1H), 4,84 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,44 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88-6,90 (м, 1H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,16-7,24 (м, 3H), 7,28-7,35 (м, 6H), 7,39-7,43 (м, 2H)
Пример получения 289с)
4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-он
Figure 00000425
12,9 г 4-Бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 30 мл пиридина и добавляли по каплям при охлаждении льдом 3,06 мл метансульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали растворитель с получением 3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(3-бензилоксифенил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропилметансульфоната. Полученный продукт затем растворяли в 300 мл этанола, добавляли 2 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,87 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,78 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,31 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 4,50-4,55 (м, 1H), 5,22 (с, 1H), 5,39 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 6,82 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 3H)
Пример получения 289d)
Этиловый эфир 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты
Figure 00000426
1,535 г 4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 40 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляли при охлаждении льдом 3,3 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 12 мл 1 н. водного раствора гидроксида лития и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды смесь экстрагировали дихлорметаном и водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой. После экстрагирования (3 раза) этилацетатом органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением 847 мг 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты. Полученный продукт затем растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 400 мг гидрокарбоната калия и 0,32 мл этанйодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 567 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,09-6,72 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,75 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H)
Пример получения 289е)
Этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3(R)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты
Figure 00000427
127 мг Этилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 1,7 мл N,N-диметилформамида, добавляли 83 мг карбоната калия, 15 мг фторида цезия и 156 мг (R)-глицидилнозилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,76 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,98 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=6,0, 11,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 3H), 6,78 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H)
Пример получения 289f)
Этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты
Figure 00000428
126 мг Этилового эфира 2-изопропокси-3-(3-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты разбавляли в этаноле, добавляли 130 мг 2,4-дихлорфенола и 17 мг карбоната калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 дней. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 177 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).
Пример 289g)
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000429
220 мг Этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты разбавляли в 4 мл этанола с последующим добавлением 1 мл 1 н. гидроксида натрия. Дав раствору постоять при комнатной температуре в течение 4 часов, его нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2 → 2:3).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 290
3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000430
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 456 (MNa+)
Пример 291
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000431
Используя 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 2,92 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,2, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11-4,12 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 4H), 7,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 7,24 (м, 1H)
МС m/e (ESI) 453 (MNa+)
Пример 292
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000432
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,2, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,6 Гц, 1H), 6,80-6,89 (м, 4H), 7,20-7,26 (м, 4H)
МС m/e (ESI) 431 (MNa+)
Пример 293
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[3,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000433
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,16 (м, 5H), 4,38 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,83 (шир.с, 2H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, 8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 294
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000434
Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,37 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,80-6,87 (м, 5H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 411 (MNa+)
Пример 295
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000435
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
1 Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,20 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81-6,87 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 296
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000436
Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 297
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000437
Используя 4-хлор-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 298
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000438
Используя 4-хлор-3-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 299
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,4,6-триметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000439
Используя 2,4,6-триметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 439 (MNa+)
Пример 300
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-фтор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000440
Используя 4-фтор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 301
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-бром-4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000441
Используя 2-бром-4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 489 (MNa+)
Пример 302
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-ацетил-4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000442
Используя 2-ацетил-4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 473 (MNa+)
Пример 303
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,5-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000443
Используя 2,5-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 304
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,5-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000444
Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 305
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-фтор-5-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000445
Используя 2-фтор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 483 (MNa+)
Пример 306
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[5-фтор-2-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000446
Используя 5-фтор-2-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).
МС m/e (ESI) 483 (MNa+)
Пример 307
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 307а)
Этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3-(S)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты
Figure 00000447
Используя (S)-глицидилнозилат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е).
Пример получения 307b)
Этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты
Figure 00000448
Используя этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3-(S)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f).
Пример 307с)
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000449
Используя этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 289g).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 308
3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000450
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 458 (MNa+)
Пример 309
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000451
Используя 3-диметилгидроксифенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,21 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 4H), 7,05-7,07 (м, 1H), 7,12 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H)
МС m/e (ESI) 453 (MNa+)
Пример 310
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000452
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,89 (м, 4H), 7,20-7,26 (м, 4H)
МС m/e (ESI) 431 (MNa+)
Пример 311
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000453
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=6,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,78-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, 8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 312
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000454
Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,37 (септ, J=5,2Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 5H), 7,09 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,6, 9,2Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 411 (MNa+)
Пример 313
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000455
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,20 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80-6,87 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 314
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-бромфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000456
Используя 4-бромфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 4H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 475 (MNa+)
Пример 315
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-этилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000457
Используя 4-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 316
3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000458
Используя 4-хлор-3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 317
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3-хлор-4-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000459
Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,07-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,77-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=3,2, 6,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 318
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000460
Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 319
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000461
Используя 4-хлор-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 320
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000462
Используя 4-хлор-3-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 321
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-ацетил-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000463
Используя 4-ацетил-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 453 (MNa+)
Пример 322
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4,6-триметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000464
Используя 2,4,6-триметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 439 (MNa+)
Пример 323
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-фтор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000465
Используя 4-фтор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 324
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-бром-4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000466
Используя 2-бром-4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 489 (MNa+)
Пример 325
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-ацетил-4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000467
Используя 2-ацетил-4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 473 (MNa+)
Пример 326
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,5-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000468
Используя 2,5-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 327
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,5-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000469
Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 328
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-фтор-5-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000470
Используя 2-фтор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 483 (MNa+)
Пример 329
3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[5-фтор-2-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000471
Используя 5-фтор-2-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).
МС m/e (ESI) 483 (MNa+)
Пример 330
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000472
174 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты (пример получения 289е)) растворяли в 5 мл дихлорметана и смесь охлаждали до -78°С. К раствору добавляли 0,15 мл трифторида (диэтиламино)серы и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 79 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты во фракции гексан-этилацетат (7:1 → 5:1). Полученный продукт растворяли в 4 мл этанола и 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,5 мл 1 н. гидроксида лития и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 61 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 1:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,28-4,39 (м, 4H), 5,18 (дт, J=4,0, 46,8 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 467 (MNa+)
Пример 331
3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000473
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 329.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 5,14 (дсепт, J=4,8, 47,2 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 5H), 7,20-7,26 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 433 (MNa+)
Пример 332
3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000474
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,13 (дсепт, J=4,8, 46,8 Гц, 1H), 6,79-6,84 (м, 3H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 467 (MNa+)
Пример 333
3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000475
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,57 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,28-4,50 (м, 4H), 5,20 (дсепт, J=4,4, 46,4 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 2H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=0,8, 7,6 Гц, 1H), 7,49-7,64 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 458 (MNa+)
Пример 334
3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000476
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,21-4,35 (м, 4H), 5,16 (дсепт, J=4,4, 47,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дт, J=0,6, 7,6 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 458 (MNa+)
Пример 335
3-{3-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000477
Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.
МС m/e (ESI) 447 (MNa+)
Пример 336
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000478
174 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты (пример получения 307b)) растворяли в 5 мл дихлорметана и смесь охлаждали до -78°С. К раствору добавляли 0,15 мл трифторида (диэтиламино)серы и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 87 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты во фракции гексан-этилацетат (7:1 → 5:1). Полученный продукт растворяли в 4 мл этанола и 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,5 мл 1 н. гидроксида лития и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 83 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 1:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,29-4,39 (м, 4H), 5,18 (дт, J=4,4, 46,8 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 4H), 7,18-7,26 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 467 (MNa+)
Пример 337
3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000479
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 5,11 (дсепт, J=4,8, 47,4 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 5H), 7,20-7,26 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 433 (MNa+)
Пример 338
3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000480
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (т, J=4,4 Гц, 2H), 5,13 (дсепт, J=4,8, 47,2 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 3H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 467 (MNa+)
Пример 339
3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000481
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,57 (септ, J=4,0 Гц, 1H), 4,15 (шир., 1H), 4,29-4,50 (м, 4H), 5,20 (дсепт, J=4,4, 46,4 Гц, 1H), 6,81-6,85 (м, 2H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=8,0, 9,2 Гц, 1H), 7,50-7,54 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 458 (MNa+)
Пример 340
3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000482
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,24-4,35 (м, 4H), 5,16 (дсепт, J=4,8, 47,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,89 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,22 (дт, J=7,6, 8,8 Гц, 1Н)
МС m/е (ESI) 458 (MNa+)
Пример 341
3-{3-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000483
Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.
МС m/е (ESI) 447 (MNa+)
Пример 342
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Пример получения 342а)
трет-Бутиловый эфир {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1(R)-гидрокси-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты
Figure 00000484
Раствор 15,3 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в толуоле (250 мл) охлаждали до -75°С и добавляли 9,0 мл триэтиламина. Добавляли по каплям 55 мл дибутилбортрифталата (1М раствор в дихлорметане) с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала -70°С. По окончании добавления по каплям смесь перемешивали 50 минут и затем температуру реакционной массы повышали до 0°С. Смесь перемешивали еще 50 минут и опять охлаждали до -75°С. К полученному реакционному раствору под слой жидкости добавляли раствор, содержащий 9,6 г трет-бутил N-(3-формилбензил)карбамата в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивали при -75°С в течение 30 минут. Затем температуру поднимали до 0°С за примерно 1 час, по 10°С за 10 минут. Температуру постепенно повышали до комнатной и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в смешанный раствор 200 мл метанола, 200 мл буфера с рН 7 (смесь гидрофосфат динатрия-лимонная кислота) и 60 мл пероксида водорода (30% водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 19,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (1:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,75 (дд, J=10,0, 13,6 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,65 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,37-4,43 (м, 1H), 4,85 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,43 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,12-7,73 (м, 8H), 7,63 (с, 1H)
Пример получения 342b)
трет-Бутиловый эфир {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты
Figure 00000485
19,2 г трет-Бутилового эфира {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1(R)-гидрокси-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты растворяли в 100 мл пиридина и добавляли по каплям 4,35 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 часов при охлаждении льдом и в течение 3 часов при комнатной температуре реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали растворитель с получением 1(R)-(3-аминометилфенил)-3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил-2(S)-изопропокси-3-оксопропилового эфира метансульфоновой кислоты. Полученный продукт растворяли в 500 мл этанола, добавляли 10 г 10% палладия на угле и 5 г ацетата калия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 15,3 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H), 2,78 (дд, J=9,6, 13,6 Гц, 1H), 2,93-2,98 (м, 2H), 3,30 (дд, J=2,4, 13,2 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,87-4,01 (м, 1H), 4,08-4,12 (м, 1H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,52-4,59 (м, 1H), 4,80-4,88 (м, 1H), 5,34-5,40 (м, 1H), 7,12-7,35 (м, 9H)
Пример получения 342с)
Метиловый эфир 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты
Figure 00000486
15,3 г трет-бутилового эфира {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты растворяли в 300 мл тетрагидрофурана, добавляли последовательно 15 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 75 мл 1 н. водного раствора гидроксида лития при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор обрабатывали водой, экстрагировали дихлорметаном и водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали (3 раза) этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 16,68 г 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты. Полученный продукт растворяли в 100 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 7 г гидрокарбоната калия и 3,5 мл йодметана и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 8,58 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,92 (дд, J=9,2, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,29 (шир.д, J=6,0 Гц, 2H), 4,80 (шир., 1H), 7,13-7,15 (м, 3H), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H)
Пример получения 342d)
Метиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты
Figure 00000487
234 мг Метилового эфира 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты растворяли в 10 мл 1,4-диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток обрабатывали 320 мг 4-трифторметилбензилбромида, 500 мг тетрабутиламмониййодида и 650 мг карбоната цезия и растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида. Добавляя понемногу сухой лед, раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 173 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).
Пример 342е)
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000488
173 мг Метилового эфира 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты растворяли в 4 мл этанола, добавляли 1 мл 1 н. гидроксида лития и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 168 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,12 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,15-7,19 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 343
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000489
Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,13 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,53-7,64 (м, 2H)
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 344
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-хлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000490
Используя 4-хлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 5,09 (с, 2H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,24-7,34 (м, 5H)
МС m/e (ESI) 428 (MNa+)
Пример 345
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000491
Используя 4-трифторметоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,09 (шир., 1H), 5,13 (с, 2H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 478 (MNa+)
Пример 346
3-(3-{[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000492
Используя 1-гидрокси-1-метилэтилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,58 (с, 6H), 2,93 (дд, J=7,2, 12,8 Гц, 1H), 3,06-3,12 (м, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,37 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 5,13 (с, 2H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 452 (MNa+)
Пример 347
3-{3-[(2,5-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 347а)
Метиловый эфир 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты
Figure 00000493
1,034 г Метилового эфира 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты растворяли в 20 мл гидрохлорида 1,4-диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 653 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Пример 347b)
3-{3-[(2,5-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000494
305 мг Метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли при охлаждении льдом раствор 0,05 мл пиридина и 180 мг трифосгена в дихлорметане (4 мл). Добавляли 0,5 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор фильтровали и разбавляли до общего количества 5 мл. К полученным 0,5 мл раствора (содержащего около 13 мг изоцианата метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты) добавляли 20 мг 2,5-дихлорбензилового спирта. Реакционный раствор концентрировали, добавляли 0,4 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 0,5 мл этанола и 0,1 мл 1 н. гидроксида натрия и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Концентрировали растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 10,27 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 348
3-(3-{[3,5-Дихлорбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000495
Используя 3,5-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 349
3-(3-{[3,4-Дифторбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000496
Используя 3,4-дифторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 432 (MNa+)
Пример 350
3-(3-{[4-Метилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000497
Используя 4-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,05 (шир., 1H), 5,09 (с, 2H), 7,14-7,18 (м, 5H), 7,23-7,28 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 408 (MNa+)
Пример 351
3-(3-{[4-Этилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000498
Используя 4-этилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,65 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,05 (шир., 1H), 5,10 (с, 2H), 7,14-7,21 (м, 5H), 7,23-7,31 (м, 3H)
МС m/e (ESI) 422 (MNa+)
Пример 352
3-(3-{[3,4-Диметилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000499
Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,26 (с, 6H), 2,93 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,07 (шир.с, 3H), 7,09-7,18 (м, 6H), 7,26-7,28 (м, 1H)
МС m/e (ESI) 422 (MNa+)
Пример 353
3-(3-{[4-Этоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000500
Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 438 (MNa+)
Пример 354
3-(3-{[3-Трифторметоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000501
Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,13 (шир.с, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,14-7,20 (м, 4H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 478 (MNa+)
Пример 355
3-{3-[(Бензо(1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000502
Используя пиперониловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,03 (с, 3H), 5,96 (с, 2H), 6,76-6,89 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7, 23-7,28 (м, 1H)
МС m/e (ESI) 438 (MNa+)
Пример 356
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(6-метилпиридин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000503
Используя (6-метилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 357
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(6-метилпиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000504
Используя (6-метилпиридин-3-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 409 (MNa+)
Пример 358
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000505
Используя (4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 453 (MNa+)
Пример 359
3-{3-[(6-трет-Бутоксикарбониламинопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000506
Используя трет-бутиловый эфир (5-гидроксиметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 510 (MNa+)
Пример 360
3-{3-[(6-Аминопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000507
3-{3-[(6-трет-Бутоксикарбониламинопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановую кислоту растворяли в трифторуксусной кислоте и смесь концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 510 (MNa+)
Пример 361
3-{3-[(1Н-Бензимидазол-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000508
Используя (1Н-бензимидазол-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 434 (MNa+)
Пример 362
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-метил-3Н-бензимидазол-5-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000509
Используя (3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 449 (MNa+)
Пример 363
3-(3-{[2-(4-Хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000510
Используя 4-хлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 442 (MNa+)
Пример 364
3-(3-{[2-(3-Хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000511
Используя 3-хлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 442 (MNa+)
Пример 365
3-(3-{[2-(4-Бромфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000512
Используя 4-бром-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 486 (MNa+)
Пример 366
3-(3-{[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000513
Используя 2,4-дихлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 476 (MNa+)
Пример 367
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(хинолин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000514
Используя хинолин-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 368
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(хинолин-4-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000515
Используя хинолин-4-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 369
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-пропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000516
Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 452 (MNa+)
Пример 370
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000517
Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 452 (MNa+)
Пример 371
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(2-хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000518
Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 486 (MNa+)
Пример 372
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-изопропилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000519
Используя 4-изопропилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 436 (MNa+)
Пример 373
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-бутилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000520
Используя 4-бутилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 450 (MNa+)
Пример 374
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(2-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000521
Используя 2-фтор-4-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 480 (MNa+)
Пример 375
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000522
Используя 3-фтор-4-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 480 (MNa+)
Пример 376
2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000523
Используя 4-фтор-3-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).
МС m/e (ESI) 480 (MNa+)
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 377
3-[(4-Этокси-3-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 377а)
Этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000524
400 мг Гидрида натрия суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом 15 мл раствора 2,8 г диэтил 2-изопропоксифосфоноацетата в тетрагидрофуране. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли 25 мл раствора 2,4 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор обрабатывали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксифенил]-2-изопропокси-2-пропеноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученный этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксифенил]-2-изопропокси-2-пропеноат растворяли в 25 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 10 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола, смесь обрабатывали 0,40 г родия на оксиде алюминия и перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель, после чего остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,96 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,87 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H)
Пример получения 377b)
3-[(4-Этокси-3-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000525
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 378
3-[(4-Этокси-3-п-толилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000526
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 379
3-{[4-Этокси-3-(4-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000527
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 380
3-{[3-(4-Хлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000528
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 381
3-{[3-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000529
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 382
3-({4-Этокси-3-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000530
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 383
3-{[3-(2,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000531
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 462 (МН+)
Пример 384
3-{[3-(4-Диметиламинофенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000532
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-диметиламинофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 445 (МН+)
Пример 385
3-{[3-(3,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000533
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 462 (МН+)
Пример 386
3-({3-[5-(Бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил-4-этокси}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000534
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-(метилендиокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 387
3-{[3-(2,4-Дифторфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000535
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 438 (МН+)
Пример 388
3-{[4-Этокси-3-(3-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000536
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 432 (МН+)
Пример 389
3-{[3-(3-Хлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000537
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 390
3-{[4-Этокси-3-(4-этоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000538
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-этоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 391
3-({4-Этокси-3-[4-(трифторметокси)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000539
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-(трифторметокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 486 (МН+)
Пример 392
3-{[4-Этокси-3-(4-фторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000540
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 420 (МН+)
Пример 393
3-{[3-(4-Цианофенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000541
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-цианофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 427 (МН+)
Пример 394
3-({4-Этокси-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000542
Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 395
3-{4-Этокси-3-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 395а)
2-(2-Этоксифенил)этанол
Figure 00000543
4,4 г 2-Гидроксифенетилового спирта растворяли в 80 мл N,N-диметилформамида и добавляли 15,3 г этилйодида и 4,7 г карбоната калия. После перемешивания при 70°С в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,92 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (шир., 2H), 4,05 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 1H)
Пример получения 395b)
3-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]-4-этоксибензальдегид
Figure 00000544
Используя 2-(2-этоксифенил)этанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127а) и затем в примере получения 127b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,00 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,92 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H)
Пример получения 395с)
Этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000545
Используя 3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-этоксибензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,86 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,82 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,99-4,05 (м, 3H), 4,14-4,20 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-7,07 (м, 2H)
Пример получения 395d)
3-{4-Этокси-3-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000546
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 396
3-(4-Этокси-3-{2-[(4-метоксифенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000547
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 446 (МН+)
Пример 397
3-(3-{2-[(4-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000548
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 398
3-(3-{2-[(2,4-Дихлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000549
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 399
3-[4-Этокси-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]карбамоилокси}этил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000550
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 400
3-(3-{2-[(3-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000551
Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 450 (МН+)
Пример 401
2-Изопропокси-3-[(4-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота
Пример получения 401а)
4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)бензальдегид
Figure 00000552
Используя 4-бромбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,12 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 4, 82 (с, 2H), 7,49 (д, J=8,0Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,88 (с, 1H)
Пример получения 401b)
Этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000553
Используя 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 4,67 (с, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H)
Пример получения 401с)
2-Изопропокси-3-[(4-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000554
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 358 (МН+)
Пример 402
2-Изопропокси-3-{[4-(4-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000555
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 388 (МН+)
Пример 403
3-{[4-(4-Хлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000556
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 404
3-{[4-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000557
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 405
2-Изопропокси-3-({4-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000558
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 406
3-{[4-(3-Хлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000559
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 407
3-{[4-(2,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000560
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 418 (МН+)
Пример 408
3-{[4-(4-Диметиламинофенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000561
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-диметиламинофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 401 (МН+)
Пример 409
3-{[4-(3,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000562
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 418 (МН+)
Пример 410
3-({4-[5-(Бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000563
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-(метилендиокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 411
3-{[4-(2,4-Дифторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000564
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 394 (МН+)
Пример 412
2-Изопропокси-3-{[4-(3-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000565
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 388 (МН+)
Пример 413
2-Изопропокси-3-[(4-п-толилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000566
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 414
3-{[4-(4-Этоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000567
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-этоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 415
2-Изопропокси-3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000568
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-(трифторметокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 442 (МН+)
Пример 416
3-{[4-(4-Фторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000569
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 376 (МН+)
Пример 417
3-{[4-(4-Цианофенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000570
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-цианофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 383 (МН+)
Пример 418
2-Изопропокси-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000571
Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 419
2-Изопропокси-3-{4-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}пропановая кислота
Пример получения 419а)
4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]бензальдегид
Figure 00000572
Используя 4-бромфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,00 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,88 (с, 1H)
Пример получения 419b)
Этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000573
Используя 4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]бензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,04 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,12-4,20 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H)
Пример получения 419с)
2-Изопропокси-3-{4-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000574
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 420
2-Изопропокси-3-(4-{2-[(4-метоксифенил)карбамоилокси]этил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000575
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 421
3-(4-{2-[(4-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000576
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 422
3-(4-{2-[(2,4-Дихлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000577
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 423
2-Изопропокси-3-[4-(2-{[4-(трифторметил)фенил]карбамоилокси}этил)фенил]пропановая кислота
Figure 00000578
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 424
3-(4-{2-[(3-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000579
Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 425
3-{4-[({[(4-Хлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 425а)
трет-Бутил N-(4-формилбензил)карбамат
Figure 00000580
Используя гидрохлорид 4-бромбензиламина, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 148а) и затем в примере получения 148b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (с, 9H), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,95 (шир., 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 10,00 (с, 1H)
Пример получения 425b)
Этил 3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000581
Используя трет-бутил N-(4-формилбензил)карбамат и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46а) и затем в примере получения 46b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,15-4,20 (м, 2H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,80 (шир., 1H), 7,17-7,18 (м, 4H)
Пример 425с)
3-{4-[({[(4-Хлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000582
1,6 г Этил 3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа раствор концентрировали с получением 1,4 г гидрохлорида этил 3-(4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата. Затем 25 мг полученного хлорида этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,8 мл N,N-диметилформамида, который был насыщен диоксидом углерода путем добавления сухого льда, добавляли 65 мг карбоната цезия и 74 мг тетрабутиламмониййодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 41 мг 4-хлорбензилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 1,0 мл этанола и 0,2 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и удаляли растворитель. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 9,27 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/е (ESI) 406 (МН+)
Пример 426
3-{4-[({[(2,4-Дихлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000583
Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 2,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).
МС m/е (ESI) 440 (МН+)
Пример 427
2-Изопропокси 3-(4-{[({[(4-трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000584
Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 4-(трифторметил)бензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).
МС m/е (ESI) 440 (МН+)
Пример 428
2-Изопропокси 3-{4-[({[(4-метоксибензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}пропановая кислота
Figure 00000585
Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 4-метоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).
МС m/е (ESI) 402 (МН+)
Пример 429
3-{4-[({[(4-Хлорбензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000586
0,60 г Этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 5 мл диметоксиэтана и добавляли при охлаждении льдом 0,17 мл трибромида фосфора. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, разбавляли эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,51 г этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата из фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем растворяли 11 мг 4-хлорбензиламина в 0,5 мл N,N-диметилформамида, предварительно насыщенного диоксидом углерода путем добавления сухого льда, добавляли 33 мг карбоната цезия и 37 мг тетрабутиламмониййодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 25 мг ранее полученного этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 1,0 мл этанола и 0,2 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом. Удаляли растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,08 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 406 (МН+)
Пример 430
3-{4-[({[(2,4-Дихлорбензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000587
Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорбензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 431
2-Изопропокси-3-(4-{[({[(4-трифторметил)бензил]карбамоилокси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота
Figure 00000588
Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-трифторметилбензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 432
2-Изопропокси-3-{4-[({[(4-метоксибензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}
пропановая кислота
Figure 00000589
Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксибензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 433
а) Этил 2-изопропокси-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-пропаноат
Figure 00000590
1,5 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом 0,22 г 60% гидрида натрия. После перемешивания реакционного раствора при охлаждении льдом в течение 20 минут добавляли 0,88 г 4-метокси-3-нитробензальдегида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,85 г указанного в заголовке соединения из фракции гексан-этилацетат (9:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,17+1,37 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,27+1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,94+3,98 (с, 3H), 4,17+4,28 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,10+6,88 (с, 1H), 7,00+7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40+7,91 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,75+8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H)
b) Этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000591
0,85 г Этил 2-изопропокси-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-пропаноата растворяли в 15 мл этанола, добавляли 0,3 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор, выпаривали растворитель и затем остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,72 г указанного в заголовке соединения из фракции гексан-этилацетат (6:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,00 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H)
с) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000592
30 мг Этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 20 мг 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 30 мг карбонилдиимидазола и 0,05 мл триэтиламина и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор нейтрализовали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и элюирующего растворителя в виде смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота, получая 3,4 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,86 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,53 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,09 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,19(с,1H)
Пример 434
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000593
Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 444 (МН+)
Пример 435
2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}пропановая кислота
Figure 00000594
Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 478 (MNa+)
Пример 436
а) Этил-3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000595
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,86 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H)
b) 2-Изопропокси-3-[3-(2-п-толилоксиацетиламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000596
Используя 4-метилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 372 (МН+)
Пример 437
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000597
Используя 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 438
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000598
Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 436 (MNa+)
Пример 439
2-Изопропокси-3-{3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}пропановая кислота
Figure 00000599
Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 448 (MNa+)
Пример 440
а) Этил 3-(3-амино-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000600
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,40 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 4,00 (м, 3H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)
b) 3-{3-[2-(2-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000601
Используя 2-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 441
3-{3-[2-(3-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000602
Используя 3-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 442
3-{3-[2-(4-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000603
Используя 4-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 436 (МН+)
Пример 443
3-[4-Этокси-3-(2-п-толилоксиацетиламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000604
Используя 4-метилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 444
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000605
Используя 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 445
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000606
Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 458 (МН+)
Пример 446
3-{4-Этокси-3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000607
Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 492 (MNa+)
Пример 447
а) 2-(2,4-Дихлорфенокси)пропановая кислота
Figure 00000608
1 г 2,4-Дихлорфенола растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида, добавляли при охлаждении льдом 0,27 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к смеси 1,1 мл этил α-бромпропионата и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение еще 1 часа. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, выпаривали фракцию, элюированную смесью н-гексан-этилацетат (50:1), и остаток растворяли в этаноле. К полученному раствору добавляли 6,5 мл 5 н. гидроксида натрия. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали и добавляли воду. Затем смесь подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,70 (д, J=6,0 Гц, 3H), 4,77 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,0 Гц, 1H)
b) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000609
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 492 (MNa+)
Пример 448
а) 2-(4-трет-Бутилфенокси)пропановая кислота
Figure 00000610
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 445а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,19 (с, 9H), 1,64 (д, J=6,0 Гц, 3H), 4,77 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H)
b) 3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000611
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 458 (МН+)
Пример 449
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000612
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,64 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,74 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,38-7,43 (м, 2H), 8,48 (с, 1H)
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 450
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000613
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 450 (MNa+)
Пример 451
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000614
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 506 (MNa+)
Пример 452
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000615
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).
МС m/e (ESI) 472 (МН+)
Пример 453
а) 3-(2,4-Дихлорфенокси)дигидрофуран-2-он
Figure 00000616
1 г 2,4-Дихлорфенола растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли при охлаждении льдом 0,27 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к смеси 0,7 мл этил-α-бром-β-бутиролактона, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,61 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,86 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,38 (м, 1H)
b) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-гидроксибутириламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000617
20 мг 3-(2,4-Дихлорфенокси)дигидрофуран-2-она и 30 мг этил 3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 1 мл толуола и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. После удаления растворителя в токе азота остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 2 мл воды, добавляли 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 6,8 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,30 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,95 (м, 2H), 3,11 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,58 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,87-3,95 (м, 2H), 4,16 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,61 (с, 1H)
МС m/e (ESI) 470 (MH+)
Пример 454
а) 3-(4-трет-Бутилфенокси)дигидрофуран-2-он
Figure 00000618
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 2,46 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,92 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H)
b) 3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)-4-гидроксибутириламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000619
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453b).
МС m/e (ESI) 458 (МН+)
Пример 455
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-гидроксибутириламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000620
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453.
МС m/e (ESI) 514 (МН+)
Пример 456
3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)-4-гидроксибутириламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000621
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453.
МС m/e (ESI) 502 (МН+)
Пример 457
а) Этил 3-(3-изоцианато-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000622
0,13 г ди-трет-Бутилдикарбоната растворяли в 2,5 мл ацетонитрила, добавляли раствор, содержащий 60 мг 4-диметиламинопиридина и 0,12 г этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата в ацетонитриле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли 0,73 мл 40% раствора серной кислоты в ацетонитриле и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 минут, после чего смесь экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 28 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,97 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H)
b) 3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000623
14 мг Этил 3-(3-изоцианато-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 10 мг 2,4-дихлорбензилового спирта и 5 мкл пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 1 мл воды, добавляли 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 3,1 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 478 (MNa+)
Пример 458
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000624
Используя 2,4-дихлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 457b).
МС m/e (ESI) 492 (MNa+)
Пример 459
3-[3-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000625
25 мг ди-трет-Бутилдикарбоната растворяли в 0,5 мл ацетонитрила, добавляли раствор 10 мг 4-диметиламинопиридина и 25 мг этил 3-(3-амино-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноата в ацетонитриле и смесь перемешивали в течение 2 минут. Реакционный раствор обрабатывали 20 мг 4-хлорбензилового спирта, после чего перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 0,6 мл этанола и добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 19 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,06 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,42 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,56 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,11 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 5H)
МС m/e (ESI) 436 (MH+)
Пример 460
3-[4-Этокси-3-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000626
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,06 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,43 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,90 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,57 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H)
МС m/e (ESI) 470 (MH+)
Пример 461
3-[4-Этокси-3-(4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000627
Используя 4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 454 (MNa+)
Пример 462
3-[4-Этокси-3-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000628
Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 508 (MNa+)
Пример 463
3-[3-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000629
Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 492 (MNa+)
Пример 464
3-{3-[2-(4-Хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000630
Используя 4-хлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 472 (MNa+)
Пример 465
3-{4-Этокси-3-[2-(4-метоксифенил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000631
Используя 4-метоксифенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 468 (MNa+)
Пример 466
3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000632
Используя 2,4-дихлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 467
3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000633
Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 470 (МН+)
Пример 468
3-[3-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000634
Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 414 (MNa+)
Пример 469
2-Изопропокси-3-[3-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000635
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,56 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 448 (MNa+)
Пример 470
2-Изопропокси-3-[3-(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000636
Используя 3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 448 (MNa+)
Пример 471
2-Изопропокси-3-[3-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000637
Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 464 (MNa+)
Пример 472
3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000638
Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 448 (MNa+)
Пример 473
3-[3-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000639
Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 448 (MNa+)
Пример 474
3-{3-[2-(3-Хлорфенил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000640
Используя 3-хлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 428 (MNa+)
Пример 475
3-{4-Этокси-[2-(6-метилпиридин-2-ил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000641
Используя 2-(6-метилпиридин-2-ил)этанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 431 (МН+)
Пример 476
3-[4-Этокси-3-(6-метилпиридин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000642
Используя (6-метилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 417 (МН+)
Пример 477
3-[4-Этокси-3-(6-метилпиридин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000643
Используя (6-метилпиридин-3-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 417 (МН+)
Пример 478
3-[4-Этокси-3-(хинолин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000644
Используя хинолин-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 453 (МН+)
Пример 479
3-[4-Этокси-3-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000645
Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 453 (МН+)
Пример 480
3-[4-Этокси-3-(хинолин-4-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000646
Используя хинолин-4-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 453 (МН+)
Пример 481
3-[3-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000647
Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 487 (МН+)
Пример 482
3-[3-(2-Хлор-4-этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000648
Используя 2-хлор-3-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 472 (MNa+)
Пример 483
3-[3-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000649
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 484
3-[3-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000650
Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 432 (MNa+)
Пример 485
3-[3-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000651
Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 488 (MNa+)
Пример 486
2-Изопропокси-3-[3-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000652
Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 424 (MNa+)
Пример 487
3-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000653
Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 422 (MNa+)
Пример 488
3-[3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000654
Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 402 (МН+)
Пример 489
3-[3-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000655
Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 424 (MNa+)
Пример 490
а) Этил 3-(5-амино-2-фторфенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000656
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,49 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H)
b) 3-[5-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000657
Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 432 (MNa+)
Пример 491
3-[5-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000658
Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 492
3-[5-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000659
Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 493
3-[2-Фтор-5-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000660
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,97 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,60 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 6,70 (шир.с, 1H), 6,99 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H)
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 494
3-[2-Фтор-5-(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000661
Используя 3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 495
3-[2-Фтор-5-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000662
Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 483 (MNa+)
Пример 496
3-[2-Фтор-5-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000663
Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 427 (МН+)
Пример 497
3-[5-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000664
Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 461 (МН+)
Пример 498
3-[5-(2-Хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000665
Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 490 (MNa+)
Пример 499
3-[2-Фтор-5-(2-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000666
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 484 (MNa+)
Пример 500
3-[5-(3,4-Диметилбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000667
Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 426 (MNa+)
Пример 501
3-[2-Фтор-5-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000668
Используя (4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 435 (МН+)
Пример 502
Трифторацетат 3-[5-(1Н-бензимидазол-2-илметоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановой кислоты
Figure 00000669
Используя 1Н-бензимидазол-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.
МС m/e (ESI) 416 (МН+)
Пример 503
3-[3-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000670
25 мг Трифосгена растворяли в 0,5 мл дихлорметана, добавляли 5 мкл пиридина и добавляли при охлаждении льдом раствор 20 мг этил 3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноата в дихлорметане и 50 мкл триэтиламина. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием через слой ваты добавляли 15 мг 2-фтор-4-хлорбензилового спирта. Растворитель удаляли в токе азота и остаток растворяли в 0,6 мл этанола. Добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор обрабатывали 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органические слои отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы растворителей вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота, получая 1,4 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/e (ESI) 438 (MNa+)
Пример 504
2-Изопропокси-3-[3-(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000671
Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 464 (MNa+)
Пример 505
2-Изопропокси-3-[3-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000672
Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 463 (MNa+)
Пример 506
3-[3-(4-Фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000673
Используя 4-фтор-3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 507
3-[5-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000674
Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 450 (MNa+)
Пример 508
3-[2-Фтор-5-(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000675
Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 456 (MNa+)
Пример 509
3-[2-Фтор-5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000676
Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 456 (MNa+)
Пример 510
3-[2-Фтор-5-(4-метилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000677
Используя 4-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 412 (MNa+)
Пример 511
3-[2-Фтор-5-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000678
Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 482 (MNa+)
Пример 512
а) Этил 3-(5-амино-2-метоксифенил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000679
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,84 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,52 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,15 (м, 3H), 6,54 (м, 2H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)
b) 3-[5-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000680
Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 440 (МН+)
Пример 513
3-[5-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000681
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 496 (MNa+)
Пример 514
2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000682
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 478 (MNa+)
Пример 515
2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000683
Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 494 (MNa+)
Пример 516
2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000684
Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 472 (МН+)
Пример 517
3-[5-(4-Этилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000685
Используя 4-этилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 438 (MNa+)
Пример 518
3-[5-(3,5-Диметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000686
Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 438 (MNa+)
Пример 519
3-[5-(3-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000687
Используя 3-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 474 (МН+)
Пример 520
3-[5-(4-Фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000688
Используя 4-фтор-3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 474 (МН+)
Пример 521
2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000689
Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 468 (MNa+)
Пример 522
2-Изопропокси-3-[5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]пропановая кислота
Figure 00000690
Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 468 (MNa+)
Пример 523
3-[5-(2-Фтор-4-метоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000691
Используя 2-фтор-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 458 (MNa+)
Пример 524
3-[5-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000692
Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 454 (MNa+)
Пример 525
3-[5-(4-Бутоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000693
Используя 4-бутоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 482 (MNa+)
Пример 526
2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(3-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000694
Используя 3-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 440 (MNa+)
Пример 527
а) Этил 3-(4-аминофенил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000695
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,22 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,84 (м, 2H), 3,48 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2H)
b) 3-[4-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000696
Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 414 (MNa+)
Пример 528
2-Изопропокси-3-[4-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000697
Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 409 (МН+)
Пример 529
3-[4-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000698
Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 443 (МН+)
Пример 530
3-[4-(2-Хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000699
Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 472 (MNa+)
Пример 531
3-[4-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000700
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/е (ESI) 466 (MNa+)
Пример 532
3-[4-(2-Фтор-4-хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000701
Используя 4-хлор-2-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/е (ESI) 432 (MNa+)
Пример 533
3-[4-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000702
Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/е (ESI) 488 (MNa+)
Пример 534
2-Изопропокси-3-[4-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000703
Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 424 (MNa+)
Пример 535
3-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000704
Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 422 (MNa+)
Пример 536
3-[4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000705
Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/е (ESI) 424 (MNa+)
Пример 537
3-[4-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000706
Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/е (ESI) 424 (MNa+)
Пример 538
а) Этил 3-(4-амино-3-метоксифенил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000707
Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,25 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 3,48 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,98 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,16 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 6,65 (м, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н)
b) 3-[4-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000708
Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 456 (МН+)
Пример 539
2-Изопропокси-3-[3-метокси-4-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000709
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 456 (МН+)
Пример 540
3-[4-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000710
Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 496 (MNa+)
Пример 541
3-[4-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000711
Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 462 (MNa+)
Пример 542
3-[4-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000712
Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 518 (MNa+)
Пример 543
2-Изопропокси-3-[3-метокси-4-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота
Figure 00000713
Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 454 (MNa+)
Пример 544
3-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000714
Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 452 (MNa+)
Пример 545
3-[4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000715
Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 454 (MNa+)
Пример 546
3-[4-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000716
Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 454 (MNa+)
Пример 547
3-[4-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000717
Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
МС m/e (ESI) 426 (МН+)
Пример 548
а) 2-Бром-4-диметоксиметил-1-фторбензол
Figure 00000718
5 г 3-Бром-4-фторбензальдегида растворяли в 40 мл метанола, добавляли 7,8 г триметил о-формиата и 0,42 г п-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ДМДО-d6) δ: 3,20 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 5,48 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,65 (м, 1H)
b) 5-Диметоксиметил-2-фторбензальдегид
Figure 00000719
6,2 г 2-Бром-4-диметоксиметил-1-фторбензола растворяли в 65 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -60°С в токе газообразного азота. Добавляли по каплям 18 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане и смесь перемешивали при -60°С в течение 1 часа. Добавляли 3,3 мл N-формилморфолина и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем охлаждали льдом и обрабатывали водой и раствором хлорида аммония, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 2,8 г указанного в заголовке соединения (8% этилацетат-гексан).
1Н-ЯМР (ДМДО-d6) δ: 3,24 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 5,45 (с, 1H), 7,41 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H)
с) 4-Фтор-3-гидроксиметилбензальдегид
Figure 00000720
2,8 г 5-Диметоксиметил-2-фторбензальдегида растворяли в 40 мл диэтилового эфира и добавляли при охлаждении льдом 0,38 г литийалюминийгидрида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли смесь диэтиловый эфир-вода. После прилипания к стенке колбы нерастворимого осадка реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток растворяли в 25 мл дихлорметана и к раствору добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, реакционный раствор разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 4,85 (с, 2H), 7,20 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H)
d) 3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторбензальдегид
Figure 00000721
1,6 г 4-Фтор-3-гидроксиметилбензальдегида растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении льдом 1,4 г имидазола и 1,75 г трет-бутилдиметилхлорсилана и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (18% этилацетат-гексан) с получением 2,6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,00 (с, 6H), 0,82 (с, 9H), 4,70 (с, 2H), 7,01 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H)
е) Этил 3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропионат
Figure 00000722
1,36 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,19 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали 1 г 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторбензальдегида, растворенным в 5 мл тетрагидрофурана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и концентрировали фракцию, элюированную смесью 14% этилацетат-гексан. Остаток растворяли в 10 мл этанола и 10 мл этилацетата, добавляли 0,4 г 10% палладия на сульфате бария, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После этого атмосферу заменяли азотом и отфильтровывали катализатор. Выпаривали растворитель и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (20% этилацетат-гексан) с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,00 (с, 6H), 0,82 (м, 12H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,13 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,84 (м, 2H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,80 (т, J=10,0 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H)
f) Этил 3-(4-фтор-3-гидроксиметилфенил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000723
1,2 г Этил 3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропионата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и добавляли 3,3 мл 1,0М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 12H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,94 (м, 2H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,95 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H)
g) 3-(4-Фтор-3-фенилкарбамоилоксиметилфенил)-2- изопропоксипропановая кислота
Figure 00000724
20 мг Этил 3-(4-фтор-3-гидроксиметилфенил)-2-изопропоксипропионата и 15 мг фенилизоцианата растворяли в 0,6 мл тетрагидрофурана и добавляли 5 мкл пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в токе азота и остаток растворяли в 0,6 мл этанола, после чего добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюента, получая в результате 3,1 мг указанного в заголовке соединения.
МС m/е (ESI) 398 (MNa+)
Пример 549
3-[4-Фтор-3-(4-метоксифенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000725
Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/е (ESI) 428 (MNa+)
Пример 550
3-[3-(4-Хлорфенилкарбамоилметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000726
Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/е (ESI) 432 (MNa+)
Пример 551
3-[3-(3-Хлорфенилкарбамоилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000727
Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/е (ESI) 432 (MNa+)
Пример 552
3-[3-(2,4-Дихлорфенилкарбамоилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000728
Используя 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 553
3-[4-Фтор-3-(4-трифторметилфенилкарбамоилметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000729
Используя 4-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 466 (MNa+)
Пример 554
а) 1-Метоксиметил-1Н-индол-3-альдегид
Figure 00000730
5 г Индол-3-альдегида растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 1,38 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали 20 минут при охлаждении льдом, после чего добавляли 3,2 мл хлорметилметилового эфира и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 6,1 г указанного в заголовке соединения (20-44% этилацетат-гексан).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,30 (с, 3H), 5,51 (с, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H)
b) Этил 2-изопропокси-3-(1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил)пропионат
Figure 00000731
3,9 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 35 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,51 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 2 г 1-метоксиметил-1Н-индол-3-альдегида в 10 мл тетрагидрофурана и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 22% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 30 мл этанола. К полученному раствору добавляли 0,5 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого атмосферу заменяли азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель с получением 2,3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 3H), 5,40 (дд, J=6,0, 10,0 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H)
с) Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000732
2,3 г Этил 2-изопропокси-3-(1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил)пропионата растворяли в 25 мл ацетона, добавляли 15 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали 2 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 20 мл этанола, добавляли водный раствор, содержащий 2 г карбоната калия, и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50% этилацетат-гексан) с получением 0,75 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 3H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H)
d) Этил 3-(1-карбоксиметил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000733
0,75 г Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,12 г 60% гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 0,53 мл трет-бутилбромацетата и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 10% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 15 мл дихлорметана. Добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли толуолом и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (33% этилацетат-гексан) с получением 0,3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,54 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H)
е) Этил 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-2-изопропоксипропионат
Figure 00000734
0,3 г Этил 3-(1-карбоксиметил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,2 мл триэтиламина с последующим добавлением 0,1 мл этилхлорформиата, после чего смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. После отфильтровывания выпавших в осадок нерастворимых веществ реакционный раствор опять охлаждали льдом, добавляли 60 мг боргидрида натрия и воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (33% этилацетат-гексан) с получением 143 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (м, 6H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,06 (м, 3H), 4,17 (т, J=6,0 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H)
f) 3-{1-[2-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000735
Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 445 (МН+)
Пример 555
3-{1-[2-(3-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000736
Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 445 (МН+)
Пример 556
2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-метоксифенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000737
Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 441 (МН+)
Пример 557
2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000738
Используя 4-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 479 (МН+)
Пример 558
2-Изопропокси-3-{1-[2-(3-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000739
Используя 3-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 479 (МН+)
Пример 559
а) Метил 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат
Figure 00000740
2,75 г Метил 1Н-индол-4-карбоксилата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,7 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 2,5 мл бензил 2-бромэтилового эфира и перемешивали при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (8% этилацетат-гексан) с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,78 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 4,37 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,43 (с, 2H), 7,12-7,27 (м, 7H), 7,32 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H)
b) 1-(2-Бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-альдегид
Figure 00000741
3,6 г Метил 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата растворяли в 40 мл диэтилового эфира и добавляли при охлаждении льдом 0,44 г литийалюминийгидрида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли диэтиловый эфир и воду. После прилипания к стенке колбы и затвердевания на ней нерастворимого осадка реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния, затем выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 40 мл дихлорметана, добавляли 20 г диоксида марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания диоксида марганца через Целит и промывки его этилацетатом выпаривали растворитель с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,80 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,37 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,43 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,20-7,27 (м, 5H), 7,38 (с, 1H), 7,63 (м, 2H), 10,25 (с, 1H)
с) Этил 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-изопропоксипропионат
Figure 00000742
1,3 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,18 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 1 г 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-альдегида в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 20% этилацетат-гексан и остаток растворяли в 10 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты. Раствор обрабатывали 0,5 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Заменяли атмосферу азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель с получением 0,2 г указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,92 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,17 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,47 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,29 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,25 (м, 1H)
d) 3-{1-[2-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000743
Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 445 (МН+)
Пример 560
3-{1-[2-(3-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000744
Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 445 (МН+)
Пример 561
2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-метоксифенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}пропановая кислота
Figure 00000745
Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 441 (МН+)
Пример 562
2-Изопропокси-3-{1-[2-(3-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}пропановая кислота
Figure 00000746
Используя 3-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 479 (МН+)
Пример 563
3-{1-[2-(2,4-Дихлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000747
Используя 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/e (ESI) 479 (МН+)
Пример 564
3-{1-[2-(2,4-Дифторфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000748
Используя 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).
МС m/е (ESI) 447 (МН+)
Пример 565
а) Этил 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000749
5,2 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 40 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,53 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 3,0 г 4-бензилоксибензальдегида в 15 мл тетрагидрофурана и 10 мл N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и концентрировали фракцию, элюированную смесью 5% этилацетат-гексан. Остаток растворяли в 40 мл этанола, добавляли 0,4 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем заменяли атмосферу азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (20% этилацетат-гексан) с получением 2,7 г указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 4,86 (шир., 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H)
b) Этил 2-изопропокси-3-[4-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноат
Figure 00000750
Используя этил 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 1b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,83-2,93 (м, 3H), 3,34 (дт, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=5,6, 11,2 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15(д, J=8,0 Гц, 2H)
с) 3-{4-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000751
Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 443 (МН+)
Пример 566
3-{4-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000752
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 465 (MNa+)
Пример 567
3-{4-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000753
Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 445 (MNa+)
Пример 568
3-{4-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000754
Используя 2-бром-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 478 (МН+)
Пример 569
3-{4-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000755
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 456 (MNa+)
Пример 570
3-{4-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000756
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 431 (MNa+)
Пример 571
3-{4-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000757
Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 431 (MNa+)
Пример 572
3-[4-(2-Гидрокси-3-п-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000758
Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 411 (MNa+)
Пример 573
3-[4-(2-Гидрокси-3-м-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000759
Используя 3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 389 (МН+)
Пример 574
3-{4-[3-(3,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000760
Используя 3,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 425 (MNa+)
Пример 575
3-{4-[3-(4-трет-Бутилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000761
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 453 (MNa+)
Пример 576
3-{4-[3-(5-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000762
Используя 5-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 445 (MNa+)
Пример 577
3-{4-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000763
Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).
МС m/е (ESI) 425 (MNa+)
Пример 578
а) 5-Бензилокси-1-метил-1Н-индол-3-альдегид
Figure 00000764
5 г 5-Бензилоксииндол-3-альдегида растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,84 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 2,5 мл метилйодида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 4,6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3,83 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 7,06 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H)
b) Этил 3-(5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат
Figure 00000765
3,2 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 25 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,44 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 2 г 5-бензилокси-1-метил-1Н-индол-3-альдегида в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл N,N-диметилформамида и перемешивали при 50°С в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 20% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 10 мл этанола. К полученному раствору добавляли 0,6 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную атмосферу заменяли азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,05 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,15 (м, 3H), 6,77 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H)
с) Этил 2-изопропокси-3-(1-метил-5-оксиланилметокси-1Н-индол-3-ил)пропионат
Figure 00000766
0,5 г Этил 3-(5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 13 мл N,N-диметилформамида и добавляли 0,32 г карбоната калия и 0,05 г фторида цезия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор обрабатывали 0,56 г глицидилнозилата и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (16% этилацетат-гексан) с получением 0,4 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 2,78 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,02 (м, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,26 (м, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H)
d) 3-{5-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000767
Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 496 (МН+)
Пример 579
3-{5-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000768
Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 496 (МН+)
Пример 580
3-{5-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000769
Используя 2-бром-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 531 (МН+)
Пример 581
3-{5-[3-(3-Хлор-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000770
Используя 3-хлор-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 487 (МН+)
Пример 582
3-{5-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000771
Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 487 (МН+)
Пример 583
3-{5-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000772
Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 462 (МН+)
Пример 584
3-{5-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000773
Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 462 (МН+)
Пример 585
3-{5-[3-(2,5-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000774
Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 496 (МН+)
Пример 586
3-{5-[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000775
Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 480 (МН+)
Пример 587
3-{5-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000776
Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 456 (МН+)
Пример 588
3-{5-[3-(4-трет-Бутилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000777
Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 484 (МН+)
Пример 589
3-{5-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000778
Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).
МС m/e (ESI) 456 (МН+)
Пример 590
а) Этил 2-изопропокси-3-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил)пропионат
Figure 00000779
0,23 г Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 34 мг 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали 30 минут при охлаждении льдом, после чего добавляли 0,09 мл пропаргилбромида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (9% этилацетат-гексан) с получением 0,18 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 7,13 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H)
b) 3-{1-[3-(4-Хлорфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000780
Используя 1-хлор-4-йодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 396 (МН+)
Пример 591
2-Изопропокси-3-{1-[3-(4-метоксифенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000781
Используя 4-йоданизол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 592
2-Изопропокси-3-{1-[3-(3-метоксифенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000782
Используя 3-йоданизол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 392 (МН+)
Пример 593
2-Изопропокси-3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000783
Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 594
2-Изопропокси-3-{1-[3-(3-трифторметилфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота
Figure 00000784
Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
МС m/e (ESI) 430 (МН+)
Пример 595
3-{1-[3-(2,4-Дихлорфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000785
Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 3,15 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,61 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 7,15-7,20 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)
МС m/e (ESI) 480 (MH+)
Пример 596
3-[4-(4-Трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000786
Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H)
Пример 597
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 597а)
3-[3-(4-Бензил-2-(оксо)оксазолидин-3-ил)-2-изопропокси-3-оксопропил]фенилтрифторметансульфонат
Figure 00000787
1,002 г 4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли при охлаждении льдом 0,4 мл триэтиламина, 16 мл N,N-диметиламинопиридина и 950 мг N-фенилтрифторметансульфонилимида. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, после чего сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,492 г указанного в заголовке соединения в вид бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,78-2,90 (м, 2H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,36 (дд, J=2,4, 13,2 Гц, 1H), 3,45 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,18-4,24 (м, 2H), 4,64-4,69 (м, 1H), 5,23 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,14-7,41 (м, 9H)
Пример получения 597b)
4-Бензил-3-{3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропионил}оксазолидин-2-он
Figure 00000788
390 мг 3-[3-(4-Бензил-2-(оксо)оксазолидин-3-ил)-2-изопропокси-3-оксопропил]фенилтрифторметансульфоната растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 85 мг пропаргилового спирта, 8 мг йодида меди, 45 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,3 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали через силикагель и фильтрат растворяли в этилацетате, промывали водой, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 207 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,76-2,88 (м, 2H), 2,96 (дд, J=4,4, 13,2 Гц, 1H), 3,33 (дд, J=2,8, 10,4 Гц, 1H), 3,47 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13-4,19 (м, 2H), 4,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,56-4,62 (м, 1H), 5,30 (дд, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,21-7,36 (м, 8H)
Пример получения 597с)
4-Бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2-изопропоксипропионил)оксазолидин-2-он
Figure 00000789
Используя 4-бензил-3-{3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропионил}оксазолидин-2-он, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 102с) и примере 102d).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,77-2,93 (м, 2H), 2,96 (дд, J=4,4, 13,6 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,45 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13-4,19 (м, 2H), 4,57-4,61 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 5,27 (дд, J=4,0, 9,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17-7,39 (м, 11H)
Пример 597d)
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000790
Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2-изопропоксипропионил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 598
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 598а)
4-Бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он
Figure 00000791
Используя 4(S)-бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропинил]оксазолидин-2-он и 1-(3-бром-1-пропинил)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 77а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=8,8, 13,2 Гц, 1H), 2,89-3,00 (м, 1H), 2,77-3,32 (м, 2H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,08-4,13 (м, 1H), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 5,40 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 6,89-6,92 (м, 1H), 6,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,00 (шир., 1H), 7,16-7,34 (м, 7H), 7,37-7,40 (м, 2H)
Пример 598b)
3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000792
Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.
МС m/e (ESI) 429 (MNa+)
Пример 599
3-{3-[3-(4-Хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 599а)
4-Бензил-3-(3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он
Figure 00000793
Используя 4(S)-бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропинил]оксазолидин-2-он и 1-(3-бром-1-пропинил)-4-хлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 77а).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 2,93-2,98 (м, 1H), 3,29 (дд, J=4,0, 13,2 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,08-4,15 (м, 1H), 4,50-4,54 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 5,40 (дд, J=5,6, 8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (шир., 1H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 8H)
Пример 599b)
3-{3-[3-(4-Хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000794
Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.
МС m/e (ESI) 395 (MNa+)
Пример 600
3-[3-(2,4-Дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 600а)
3-[1,3,2]Диоксаборинан-2-илбензальдегид
Figure 00000795
5,0 г 3-Формилбензолбороната суспендировали в диэтиловом эфире, добавляли 3,7 мл этиленгликоля и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Концентрировали растворитель с получением 10,36 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Пример получения 600b)
Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксиакрилат
Figure 00000796
2,38 г Этил(диэтоксифосфорил)изопропоксиакрилата растворяли в безводном тетрагидрофуране и добавляли 316 мг гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли раствор 1,0 г 3-[1,3,2]диоксаборинан-2-илбензальдегида в N,N-диметилформамиде и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 511 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2).
Пример получения 600с)
Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000797
511 мг Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксиакрилата растворяли в безводном этаноле, добавляли 10% палладий на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 539 мг указанного в заголовке соединения.
Пример получения 600d)
Этил 3-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)фенил]-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000798
539 мг Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксипропаноата, 389 мг N-гидроксифталимида и 380 мг ацетата меди (II) суспендировали в 10 мл 1,2-дихлорэтана, добавляли 0,2 мл пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор фильтровали через колонку с силикагелем и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 275 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (4:1).
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=4,8 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,4, 13,6 Гц, 1H), 3,46 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 4,13-4,21 (м, 2H), 7,01-7,06 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,81-7,84 (м, 2H), 7,89-7,93 (м, 2H)
Пример получения 600е)
Этил 3-(3-аминооксифенил)-2-изопропоксипропаноат
Figure 00000799
275 мг Этил 3-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)фенил]-2-изопропоксипропионата растворяли в этаноле и добавляли 50 мг моногидрата гидразина. Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут и затем отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 163 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).
Пример 600f)
3-[3-(2,4-Дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000800
10 мг Этил 3-(3-аминооксифенил)-2-изопропоксипропионата и 7 мг 2,4-дихлорбензойной кислоты растворяли в 0,3 мл N,N-диметилформамида, добавляли 0,006 мл диэтилфосфонатцианида и 0,05 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали с получением этил 3-[3-(2,4-дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропионата. Затем полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор обрабатывали 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.
МС m/е (ESI) 434 (MNa+)
Пример 601
3-[3-(4-Хлор-2-фторбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000801
Используя 4-хлор-2-фторбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).
МС m/е (ESI) 418 (MNa+)
Пример 602
3-[3-(4-Трифторметил-2-фторбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000802
Используя 4-трифторметил-2-фторбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).
МС m/е (ESI) 452 (MNa+)
Пример 603
3-[3-(4-Пропокси-2-хлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000803
Используя 4-пропокси-2-хлорбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как
описано в примере 600f).
МС m/е (ESI) 458 (MNa+)
Пример 604
2-Изопропокси-3-{3-[(4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбонил)аминоокси]фенил}пропановая кислота
Figure 00000804
Используя 4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоновую кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).
МС m/е (ESI) 477 (MNa+)
Пример 605
2(S)-3-([3-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота
Пример получения 605а)
Figure 00000805
В условиях, подобно описанным в примере получения 342а), 2,4 г 4-этоксибензальдегида подвергали взаимодействию с 5,6 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолон-2-она с получением 7,2 г (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,73 (дд, J=13,5, 10,0 Гц, 1H), 3,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 1H), 3,69 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,99 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,79 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24-7,35 (м, 5H)
Пример получения 605b)
Figure 00000806
7,2 г (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-Этоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она растворяли в 200 мл трифторуксусной кислоты, добавляли 40 мл триэтилсилана и смесь перемешивали в течение 24 часов. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 7,0 г (4S)-3-[(2S)-3-(4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=13,5, 9,9 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=13,8, 8,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=13,8, 6,0 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,51 (дтд, J=9,6, 3,6, 2,4 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20-7,34 (м, 5H)
Пример получения 605с)
Figure 00000807
7,0 г (4S)-3-[(2S)-3-(4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она гидролизовали и метилировали по аналогичной методике, как описано в примере получения 342с), с получением 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этоксифенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,87 (дд, J=13,7, 8,6 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=13,7, 5,2 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,01 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H)
Пример получения 605d)
Figure 00000808
К раствору 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этоксифенил)пропаноата в дихлорметане (180 мл) добавляли 4,58 г сульфата серебра и 3,72 г йода и смесь перемешивали 18 часов. Реакционный раствор вливали в смесь этилацетат (500 мл):вода (200 мл) и избыток йода разлагали тиосульфатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-йодфенил)пропаноата в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,46 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,83 (дд, J=13,6, 9,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,99 (дд, J=9,0 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5,2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H)
Пример получения 605е)
Figure 00000809
0,43 г Магния, 1 мл тетрагидрофурана и 1,2-дибромметана нагревали и добавляли несколько капель хлорметилдиизопропоксиметилсилана. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор 3,7 г силана в тетрагидрофуране (30 мл). Через 30 минут полученный раствор добавляли к 0,5М раствору хлорида цинка в тетрагидрофуране (35,5 мл) и после перемешивания полученной смеси в течение 30 минут добавляли раствор 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-йодфенил)пропаноата в тетрагидрофуране (50 мл) и 0,33 г дихлорфосфиноферроценпалладия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 часов. После добавления эквивалентного количества цинкового реагента раствор кипятили с обратным холодильником в течение еще 16 часов. Реакционный раствор вливали в этилацетат (500 мл) и насыщенный раствор хлорида аммония (300 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: смесь гексан-этилацетат) с получением 5,6 г метил 2(S)-изопропокси-3-{3-[(диизопропоксиметил)метилсиланил)метил]-4-этоксифенил}пропаноата в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,01 (с, 3H), 0,97 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,15 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,19 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,6, 8,3 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=13,6, 5,5 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,98 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=8,3, 5,5 Гц, 1H), 4,13 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H)
Пример получения 605f)
Figure 00000810
К раствору 5,6 г метил 2(S)-изопропокси-3-{3-[(диизопропоксиметил)метилсиланил)метил]-4-этоксифенил}пропаноата в тетрагидрофуране (13 мл) и метаноле (13 мл) добавляли 0,75 г фторида калия, 1,30 г гидрокарбоната калия и 2,5 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивали 24 часа. Добавляли 3,0 г тиосульфата натрия и смесь вливали в смесь этилацетат (200 мл):вода (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 1,4 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-гидроксиметилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,43 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=14,6, 9,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=14,6, 5,2 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,03 (дд, J=9,0, 5,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,66 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,78(д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H)
Пример получения 605g)
Figure 00000811
В условиях, подобно описанным в примере получения 157с), 2,5 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-гидроксиметилфенил)пропаноата подвергали взаимодействию с 1,9 г 2,4-дихлорфенилизоцианата с получением 3,0 г метил 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропаноата в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,41 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=13,8, 9,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=13,8, 5,1 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,04 (д, J=9,0, 5,1 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (шир.с, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H)
Пример 605h)
Figure 00000812
3,0 г Метил 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропаноата гидролизовали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157d, получая 1,6 г 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,04 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,91 (дд, J=14,0, 7,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=14,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,55 (септ, J=6,1 Гц, 1Н), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,09 (дд, J=6, 1, 3,5 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (шир.с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=9,0 Гц, 1Н)
Пример 606
3-{3-[(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота
Figure 00000813
Используя 3,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,95 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 5,10 (шир., 1Н), 7,12-7,22 (м, 4Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н)
МС m/е (ESI) 462 (MNa+)

Claims (56)

1. Производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир
Figure 00000814
где R1 представляет C1-6алкоксигруппу;
L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу;
М представляет С1-6алкиленовую группу;
Т представляет одинарную связь, C1-3алкиленовую группу, С2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из C1-6алкильной группы и гидроксигруппы;
W представляет карбоксильную группу;
Figure 00000815
представляет одинарную связь;
Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NRX1CQ1О- (где Q1 представляет атом кислорода, и RX1 представляет атом водорода или С1-6алкильную группу), -CQ1NRX1О- (где Q1 представляет атом кислорода, и RX1 представляет атом водорода), -SO2Q2 - (где Q2 представляет атом кислорода или -NRx10, где Rx10 представляет атом водорода), или группу, представленную формулой:
Figure 00000816
,
Figure 00000817
или
Figure 00000818
,
где Q1 и Q2 представляют атом кислорода;
n равно 1-3;
Q3 и Q4 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода или (O)S(O);
RX1, RX2, RX3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, C1-6алкильную группу, С1-6алкоксигруппу или С1-6гидроксиалкильную группу;
Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы) или С3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, С1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы, бензильной группы, галогена, аминогруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, этинильной группы, цианогруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, С5- или С6циклоалкильной группы, гидрокси-С1-6алкильной группы, С1-6алкилкарбамоильной группы, ацетильной группы, C1-6алкилтиогруппы, С1-6алкилсульфонильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, пиперидильной группы, 1-пирролидинилкарбонильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из С1-6алкоксигруппы и галогена, и один или несколько атомов азота.
2. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы), которая может иметь 1 - 4 заместителя и один или несколько гетероатомов.
3. Производное карбоновой кислоты по п.1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в
формуле (I) X представляет группу формулы -NRX1CQ1О- (где Q1 и RX1 определены выше), -CQ1NRX1O- (где Q1 и RX1 определены выше), -SO2Q2- (где Q2 определен выше), или группу, представленную формулами
Figure 00000816
,
Figure 00000817
или
Figure 00000819
,
где Q1, Q2, n, Q3, Q4, RX1, RX2 и RX3 определены выше.
4. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х представляет группу -NRX1CQ1О- (где Q1 и RX1 определены выше).
5. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000817
где n, Q3, Q4, RX2 и RX3 определены выше.
6. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу;
Х представляет одинарную связь или атом кислорода, и
Т представляет С2-3алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
7. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
L представляет С1-3алкиленовую группу;
Х представляет одинарную связь или атом кислорода, и
Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
8. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000818
где Q2 и RX2 определены выше.
9. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000816
где n, Q1, Q4, RX1, RX2 и RX3 определены выше.
10. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000817
где Q3 и Q4 представляют атом кислорода и n, RX2 и RX3 определены выше.
11. Производное карбоновой кислоты по п.10, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000817
где Q3 и Q4 представляют атом кислорода,
n представляет 2 или 3, и
RX2 и RX3 определены выше, при условии, что один из RX2 и RX3 должен представлять группу, отличную от атома водорода;
L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и
Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
12. Производное карбоновой кислоты по п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
X обозначает группу, представленную формулой -NRX1CQ1О- (где Q1 представляет атом кислорода, RX1 определен выше),
L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, и
Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
13. Производное карбоновой кислоты по п.8, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000818
где Q2 представляет атом кислорода и RX2 определен выше;
L представляет одинарную связь или С1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и
Т представляет одинарную связь или С1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
14. Производное карбоновой кислоты по п.9, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000816
где Q1 и Q4 представляют атом кислорода, RX1, RX2 и RX3 определены выше, и n представляет 1-3;
L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и
Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
15. Производное карбоновой кислоты по п.3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
Х представляет -SO2Q2- (где Q2 представляет атом кислорода);
L представляет одинарную связь или C1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и
Т представляет одинарную связь или С1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
16. Производное карбоновой кислоты по п.3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
X представляет -CQ1NRX1О- (где Q1 представляет атом кислорода и RX1 определен выше);
L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, и
Т представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
17. Производное карбоновой кислоты по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
М представляет C1-6алкиленовую группу, и
R1 представляет C1-6алкоксигруппу.
18. Производное карбоновой кислоты по п.17, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя.
19. Производное карбоновой кислоты по п.11 или 18, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой
Figure 00000817
где Q3 и Q4 представляют атом кислорода;
n представляет 3, и
RX2 и RX3 представляют атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора, при условии, что один из RX2 и RX3 должен представлять группу, отличную от атома водорода.
20. Производное карбоновой кислоты по п.19, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X представлен формулой
Figure 00000820
21. Производное карбоновой кислоты по п.19, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X представлен формулой
Figure 00000821
22. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.19-21, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
М представляет метиленовую группу, и
R1 представляет С1-6алкоксигруппу.
23. Производное карбоновой кислоты по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
М представляет С1-6алкиленовую группу, и
R1 представляет С1-6алкоксигруппу.
24. Производное карбоновой кислоты по п.23, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
L представляет C1-3алкиленовую группу, и
Т представляет С1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.
25. Производное карбоновой кислоты по п.24, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя.
26. Производное карбоновой кислоты по п.25, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
М представляет метиленовую группу, и
R1 представляет C1-6алкоксигруппу.
27. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.6, 7, 13-15 и 16, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)
М представляет C1-6алкиленовую группу, и
R1 представляет C1-6алкоксигруппу.
28. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.11-27, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Y представляет фенильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя.
29. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) группа, представленная формулой
Figure 00000822
(где каждый символ представляет группу, определенную выше) и группа, представленная формулой
Figure 00000823
(где каждый символ представляет группу, определенную выше) связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов.
30. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, выбранным из
(1) 2-изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановой кислоты;
(2) 3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;
(3) 2-изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]-пропановой кислоты;
(4) 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]-фенил}пропановой кислоты;
(5) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(6) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(7) 3- {3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(8) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}-фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(9) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(10) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(11) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(12) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(13) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(14) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(15) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(16) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(17) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(18) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(19) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(20) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(21) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(22) 3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(23) 3-({4-[5-(бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;
(24) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(25) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(26) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(27) 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(28) 3-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(29) 3-{3-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты и
(30) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты.
31. Лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношение PPARα и γ, или тройной агонизм в отношение PPARα, β(δ) и γ, содержащее производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сложный эфир
Figure 00000814
где R1 представляет С1-6алкоксигруппу;
L представляет одинарную связь или С1-3алкиленовую группу;
М представляет C1-6алкиленовую группу;
Т представляет одинарную связь, C1-3алкиленовую группу, С2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из С1-6алкильной группы и гидроксигруппы;
W представляет карбоксильную группу;
Figure 00000815
представляет одинарную связь;
Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NRX1CQ1О- (где Q1 представляет атом кислорода, и RX1 представляет атом водорода или С1-6алкильную группу), -CQ1NRX1О- (где Q1 представляет атом кислорода, и RX1 представляет атом водорода), -SO2Q2- (где Q2 представляет атом кислорода или -NRx10, где Rx10 представляет атом водорода), или группу, представленную формулой
Figure 00000816
,
Figure 00000817
или
Figure 00000818
,
где Q1 и Q2 представляют атом кислорода;
n равно 1-3;
Q3 и Q4 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода или (O)S(O);
RX1, RX2, RX3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, C1-6алкильную группу, C1-6алкоксигруппу или C1-6гидроксиалкильную группу;
Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы) или С3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы, бензильной группы, галогена, аминогруппы, ди(С1-6алкил)аминогруппы, этинильной группы, цианогруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, C5- или С6циклоалкильной группы, гидрокси-C1-6алкильной группы, С1-6алкилкарбамоильной группы, ацетильной группы, C1-6алкилтиогруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, пиперидильной группы, 1-пирролидинилкарбонильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и
кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя, выбранных из C1-6алкоксигруппы и галогена, и один или несколько атомов азота.
32. Лекарственное средство по п.31, где против заболевания является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ.
33. Лекарственное средство по п.31, где против заболевания является эффективным тройном агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.
34. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где лекарственное средство действует как инсулиносенсибилизирующее средство.
35. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где заболеванием является сахарный диабет.
36. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где заболеванием является гиперлипемия.
37. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где лекарственное средство действует как средство, снижающее уровень липидов.
38. Лекарственное средство по п.31, где заболеванием является язвенный колит.
39. Способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
40. Применение производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие.
41. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипемии и язвенного колита, содержащая эффективное количество производного карбоновой кислоты, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Способ профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
43. Применение производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.
44. Способ по п.42, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.
45. Применение по п.43, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.
46. Производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир
Figure 00000814
где R1 представляет С1-6алкоксигруппу;
L представляет одинарную связь или C1-3алкиленовую группу;
М представляет C1-6алкиленовую группу;
Т представляет одинарную связь, C1-3алкиленовую группу или С2-3алкиниленовую группу;
W представляет карбоксильную группу;
Figure 00000815
представляет одинарную связь;
Х представляет группу
Figure 00000824
или
Figure 00000825
;
Y представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя, выбранных из галогена, цианогруппы, C1-6алкильной группы, C1-6алкоксигруппы, галоген-С1-6алкильной группы или гидрокси-С1-6алкильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; и
кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота и кислорода.
47. Соединение по п.46, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где соединение выбрано из группы, состоящей из
(1) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;
(2) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(3) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(4) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}-фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(5) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(6) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(7) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(8) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(9) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(10) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(11) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(12) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(13) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(14) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(15) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(16) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(17) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;
(18) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты.
48. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, гиперлипемии, язвенного колита, и для снижения уровня липидов, содержащая эффективное количество соединения по п.46, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.
49. Способ лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.46, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
50. Способ лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.46, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
51. Способ по п.50, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.
52. Соединение, представленное формулой
Figure 00000826
его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир.
53. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, гиперлипемии, язвенного колита и для снижения уровня липидов, содержащая эффективное количество соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.
54. Способ лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
55. Способ лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.
56. Способ по п.55, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.
Разноска приоритетов по пунктам формулы: пп.1, 3-10, 31-40 - 20.04.2001; пп.2, 11-30, 41-56 - 18.04.2002.
RU2003133744/04A 2001-04-20 2002-04-18 Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний RU2316537C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-123346 2001-04-20
JP2001123346 2001-04-20
JP2002-36274 2002-02-14
JP2002036274 2002-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003133744A RU2003133744A (ru) 2005-04-20
RU2316537C2 true RU2316537C2 (ru) 2008-02-10

Family

ID=26613950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003133744/04A RU2316537C2 (ru) 2001-04-20 2002-04-18 Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544835B2 (ru)
EP (1) EP1380562A4 (ru)
JP (1) JP4131698B2 (ru)
KR (1) KR100888001B1 (ru)
CN (1) CN100522944C (ru)
AU (1) AU2002251481B2 (ru)
BR (1) BR0209027A (ru)
CA (1) CA2442319C (ru)
CZ (1) CZ20032727A3 (ru)
HU (1) HUP0303810A3 (ru)
IL (1) IL157731A0 (ru)
MX (1) MXPA03009565A (ru)
NO (1) NO329995B1 (ru)
NZ (2) NZ528655A (ru)
PL (1) PL206767B1 (ru)
RU (1) RU2316537C2 (ru)
SG (1) SG161743A1 (ru)
TW (1) TWI311133B (ru)
WO (1) WO2002100812A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652989C2 (ru) * 2012-08-03 2018-05-04 Зэ Борд оф Трастиз оф зэ Юниверсити оф Иллинойс Соединения и композиции, активирующие ферменты
RU2687490C2 (ru) * 2013-07-22 2019-05-14 МЕТАБОЛИК СОЛЮШИНС ДЕВЕЛОПМЕНТ КО., ЭлЭлСи Ppar-поддерживающие соединения для лечения метаболических заболеваний

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO930697A0 (en) * 1997-09-19 1997-10-09 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Catalytic antibodies and a method of producing same
JP4256166B2 (ja) * 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
WO2004082715A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Eisai Co., Ltd. 炎症性腸疾患治療剤としての併用医薬
JP2007186515A (ja) * 2003-05-02 2007-07-26 Takara Bio Inc 治療剤
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005014755A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ube Industries, Ltd. アルキニル基置換縮合ヘテロ環化合物及びその製法並びにそれを使用する有機エレクトロルミネッセンス素子
DE602004004665T2 (de) * 2003-08-20 2008-01-03 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale Acetylenderivate als inhibitoren von histondeacetylase
BRPI0508098A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Amgen Inc compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos
WO2005093423A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with peroxisome proliferative activated receptor alpha (ppara)
ATE486055T1 (de) 2004-05-05 2010-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung
ATE515494T1 (de) 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
BRPI0512951A (pt) 2004-07-01 2008-04-15 Hoffmann La Roche compostos, processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso e método para tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas pelos agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alpha)
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
US7816405B2 (en) 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
US20090069591A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. Calcium Bis [ (2S) -3- [3-[ (2S) -3- (4-Chloro-2-Cyanophenoxy) -2- Fluoropropoxy]Phenyl] -2- Isopropoxypropionate] and Intermediate Thereof
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
TW200718691A (en) * 2005-06-10 2007-05-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cinnamic and phenylpropiolic acid derivatives useful as anti-tumour agents
AU2006265172B2 (en) 2005-06-30 2011-09-15 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2007166908A (ja) * 2005-12-19 2007-07-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法
EP2386540A1 (en) 2005-12-22 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds, their preparation and use
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
RS52307B (en) * 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
EP2061760A1 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US20090317326A1 (en) * 2007-03-01 2009-12-24 Ananth Srinivasan Radiofluorination methods
MY148434A (en) * 2007-04-05 2013-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused bicyclic heteroaryl derivatives
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
JP5386484B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-15 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するアルキニルフェニル誘導体化合物
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2759533B1 (en) * 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CA2934216C (en) * 2013-12-18 2021-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substitued phenyl or benzyl propanote derivatives and pharmaceutical compositiions thereof useful as nrf2 regulators
AU2015374118B2 (en) 2014-12-29 2020-07-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
PT3307739T (pt) 2015-06-15 2021-01-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de nrf2
CA2988374A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES494769A0 (es) 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5764639A (en) 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel stilbene derivative, its preparation, and medical composition containing the same as active ingredent
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
DE3889545T2 (de) 1987-10-20 1994-10-13 Otsuka Pharma Co Ltd Phenylcarbonsäure-abkömmlinge.
JPH02169584A (ja) 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
PL176885B1 (pl) * 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
ES2320181T3 (es) 1997-07-24 2009-05-19 Astellas Pharma Inc. Composiciones farmaceuticas que tienen un efecto reductor del colesterol.
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
HUP0101022A1 (hu) 1997-10-17 2001-10-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Kinolinszármazékok gyógyászati alkalmazása
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
JPH11152269A (ja) 1997-11-20 1999-06-08 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
FR2781222A1 (fr) 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
EP1177187B1 (en) * 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
CZ20013834A3 (cs) * 1999-04-28 2002-04-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
AU778282B2 (en) 1999-09-17 2004-11-25 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. O-anisamide derivatives
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PT1228067E (pt) 1999-11-10 2004-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos heterociclicos de cinco membros com actividade hipoglicemica e hipolipidemica
JP2003520838A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造および使用。
WO2001055086A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2001258838A1 (en) 2000-05-29 2001-12-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
DK1383731T3 (da) 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
US6642252B2 (en) 2000-11-07 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
JP4256166B2 (ja) 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. *
P.W.YOUNG ET AL, "Identification of High-Affinity Binding Sites for the Insulin Sensitizer Rosiglitazone (BRL-49653) in Rodent and Human Adipocytes Using a Radioiodinated Ligand for Peroxisomal Proliferator-Activated Receptor Y", The Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics, 1998, vol.284, № 2, pp.751-759. D.GIBSON ET AL, "Anthraquinone intercalators as carrier molecules for second-generation platinum anticancer drugs", European Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol.32, № 10, pp.823-831. D.HAIGH ET AL, "Non-thiazolidinedione Antihyperglycaemic Agent. Part 3: The Effect of Stereochemistry on the Potency of α-Metoxy-β-phenylpropanoic Acids", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, vol.7, стр.821-831. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2652989C2 (ru) * 2012-08-03 2018-05-04 Зэ Борд оф Трастиз оф зэ Юниверсити оф Иллинойс Соединения и композиции, активирующие ферменты
RU2687490C2 (ru) * 2013-07-22 2019-05-14 МЕТАБОЛИК СОЛЮШИНС ДЕВЕЛОПМЕНТ КО., ЭлЭлСи Ppar-поддерживающие соединения для лечения метаболических заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303810A2 (hu) 2004-03-01
CZ20032727A3 (cs) 2004-01-14
IL157731A0 (en) 2004-03-28
NO329995B1 (no) 2011-02-07
BR0209027A (pt) 2005-05-24
NZ528655A (en) 2005-12-23
RU2003133744A (ru) 2005-04-20
NO20034669D0 (no) 2003-10-17
SG161743A1 (en) 2010-06-29
NO20034669L (no) 2003-12-17
EP1380562A4 (en) 2006-03-08
WO2002100812A1 (fr) 2002-12-19
HUP0303810A3 (en) 2009-10-28
US7544835B2 (en) 2009-06-09
KR100888001B1 (ko) 2009-03-09
AU2002251481B2 (en) 2007-08-09
TWI311133B (en) 2009-06-21
JPWO2002100812A1 (ja) 2004-09-24
JP4131698B2 (ja) 2008-08-13
NZ539708A (en) 2005-09-30
EP1380562A1 (en) 2004-01-14
CA2442319C (en) 2011-02-08
CN1503774A (zh) 2004-06-09
US20040102634A1 (en) 2004-05-27
CN100522944C (zh) 2009-08-05
KR20030093302A (ko) 2003-12-06
PL206767B1 (pl) 2010-09-30
PL367196A1 (en) 2005-02-21
MXPA03009565A (es) 2004-02-12
CA2442319A1 (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2316537C2 (ru) Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний
US7687664B2 (en) Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
US7371777B2 (en) Cyclic compound and PPAR agonist
US6884821B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same
JP4549021B2 (ja) ベンゼン化合物およびその塩
JP4243101B2 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
BRPI0413991B1 (pt) composto ativador de ppar e composição farmacêutica contendo o mesmo
JPWO2013122029A1 (ja) 芳香環化合物
SK286256B6 (sk) Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
BG103686A (bg) Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
JP2004182657A (ja) Ｈｄｌレベル上昇促進剤
WO2009147121A1 (en) Carboxyl substituted indoles for use as ppar alpha modulators
AU2003241579B2 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
JPH0967336A (ja) 新規なイソチオウレア誘導体
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 4-2008 FOR TAG: (57)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120419