PL206767B1 - Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL206767B1
PL206767B1 PL367196A PL36719602A PL206767B1 PL 206767 B1 PL206767 B1 PL 206767B1 PL 367196 A PL367196 A PL 367196A PL 36719602 A PL36719602 A PL 36719602A PL 206767 B1 PL206767 B1 PL 206767B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
methyl
acid
substituents
Prior art date
Application number
PL367196A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367196A1 (pl
Inventor
Fumiyoshi Matsuura
Eita Emori
Masanobu Shinoda
Richard Clark
Shunji Kasai
Hideki Yoshitomi
Kazuto Yamazaki
Takashi Inoue
Sadakazu Miyashita
Taro Hihara
Hitoshi Harada
Kaya Ohashi
Original Assignee
Eisai R & D Man Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Man Co filed Critical Eisai R & D Man Co
Publication of PL367196A1 publication Critical patent/PL367196A1/pl
Publication of PL206767B1 publication Critical patent/PL206767B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206767 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 367196 (22) Data zgłoszenia: 18.04.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.04.2002, PCT/JP02/003866 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
19.12.2002,WO02/100812 (51) Int.Cl.
C07C 59/64 (2006.01) C07C 233/25 (2006.01) C07C 251/50 (2006.01) C07C 271/22 (2006.01) C07C 309/73 (2006.01) C07D 213/64 (2006.01) C07D 295/18 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01)
Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna (73) Uprawniony z patentu:
EISAI R & D MANAGEMENT, CO., LTD., Tokio, JP (30) Pierwszeństwo:
20.04.2001, JP, 2001-123346 14.02.2002, JP, 2002-36274 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
21.02.2005 BUP 04/05 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.09.2010 WUP 09/10 (72) Twórca(y) wynalazku:
FUMIYOSHI MATSUURA, Tsukuba, JP EITA EMORI, Tsuchiura, JP MASANOBU SHINODA, Inashiki, JP RICHARD CLARK, Tsuchiura, JP SHUNJI KASAI, Moriya, JP HIDEKI YOSHITOMI, Tsukuba, JP KAZUTO YAMAZAKI, Tsukuba, JP TAKASHI INOUE, Tsukuba, JP SADAKAZU MIYASHITA, Tsukuba, JP TARO HIHARA, Tsukuba, JP HITOSHI HARADA, Ushiku, JP KAYA OHASHI, Tsukuba, JP (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska
PL 206 767 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy kwas karboksylowy przydatny w zapobieganiu lub leczeniu hiperglikemii, hiperlikemii i choroby zapalnej, jego sól lub ester oraz lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego i kompozycja farmaceutyczna
Cukrzyca wiąże się z trwałym stanem hiperglikemicznym, przypisanym bezwzględnemu lub względnemu niedoborowi wewnętrznej insuliny (hormonu obniżającego poziom glukozy we krwi, wytwarzanego i wydzielanego przez komórki β wyspy Langerhansa w trzustce) i w chorobie tej, zaburzenia metaboliczne, powodowane tym stanem, objawiają się jako różne stany chorobowe.
Cukrzycę klasyfikuje się zasadniczo jako cukrzycę insulino-zależną (IDDM), to jest cukrzycę typu 1, przy leczeniu której podawanie insuliny jest bezwzględnie konieczne, cukrzycę nie-insulinozależną (NIDDM), to jest cukrzycę typu 2, i inną cukrzycę (cukrzycę wtórną; cukrzycę występującą jako jeden z objawów innych chorób).
W szczególności, w miarę jak styl życia ulegał unowocześnieniu, występowanie NIDDM gwałtownie wzrosło, z powodu przejadania się i braku ruchu, stając się w ten sposób problemem społecznym. Podczas gdy IDDM występuje głównie u dzieci, NIDDM występuje u osób w średnim wieku lub starszych, odpowiadając za większość przypadków cukrzycy w Japonii. Uważa się, że NIDDM występuje z powodu czynników hamujących działanie insuliny (insulino-oporność), takich jak przejadanie się, brak ruchu, otyłość i stres, w dodatku do czynników dziedzicznych.
Ponieważ, jak opisano wyżej, nadmierne przyjmowanie kalorii i otyłość, wynikająca z braku ruchu, są związane z cukrzycą, leczenie jest oparte na 3 rodzajach terapii, to jest, terapii dietetycznej, terapii ruchowej i terapii farmakologicznej.
Jednak, nie rzadkie są przypadki, kiedy terapia dietetyczna i terapia ruchowa są trudne do przeprowadzenia ze względu na powiększenie się, w ostatnich latach w starzejącym się społeczeństwie, liczby osób w podeszłym wieku.
W leczeniu farmakologicznym NIDDM, stosowano preparaty sulfonylomocznika (SU), takie jak tolbutamid, chlorpropamid i tolazamid i preparaty biguanidu (BG), takie jak chlorowodorek metforminy i buformina jako doustne czynniki obniż ają ce poziom glukozy we krwi, ale stan chorobowy NIDDM charakteryzuje się niedoborem insuliny i insulino-opornością, a nie można stwierdzić, że preparaty SU stymulujące wydzielanie insuliny z trzustkowych komórek β są skutecznymi preparatami terapeutycznymi dla pacjentów z NIDDM, u których potencjał wydzielanej insuliny jest dobry, ale kontrola adekwatnego poziomu glukozy we krwi nie jest osiągnięta w narządach docelowych, z powodu insulinooporności, co sprzyja hiperglikemii. Dodatkowo, preparaty BG mogą zapoczątkowywać kwasicę mleczanową, tak więc zastosowanie takich leków jest do pewnego stopnia ograniczone. Dodatkowo, te związki chemiczne często powodowały ciężką hipoglikemię jako efekt uboczny.
Żeby rozwiązać te problemy, dokonuje się postępu w rozwoju związków chemicznych o nowych mechanizmach działania, a pochodne tiazolidyny takie jak Troglitazon, Pioglitazon i Rosiglitazon są nazywane sensybilizatorami insuliny, i te związki chemiczne ostatnio przyciągają uwagę, ponieważ mogą one zmniejszać insulino-oporność (lub wzmacniać działanie insuliny) i obniżać poziom glukozy we krwi, bez pobudzania wydzielania insuliny z trzustki.
Ujawniono, że te związki chemiczne typu tiazolidyny wywołują różnicowanie komórek tłuszczowych i wykazują swoje działanie poprzez jądrowe receptory PPARy (receptor gamma aktywowany peroksysomalnym czynnikiem proliferacyjnym: czynnik transkrypcyjny ważny dla różnicowania się komórek tłuszczowych) (J. Biol. Chem., 270, 12953-12956, 1995). Poprzez różnicowanie prekursorowych komórek tłuszczowych, zwiększa się liczba niedojrzałych i małych komórek tłuszczowych o zmniejszonym wydzielaniu TNFa, FFA i leptyny, powodując w ten sposób zmniejszenie insulinooporności.
Pochodne tiazolidyny, takie jak powyższy Troglitazon, Pioglitazon i Rosiglitazon, także działają jako agoniści dla PPARy, wykazując działanie zmniejszające insulino-oporność.
Poza PPARy, ujawniono podtypy PPAR, takie jak α, β(δ) itp., z których każdy reguluje ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidowym. Homologia każdego podtypu wśród różnych biologicznie gatunków jest wyższa, niż homologia tych podtypów u tych samych gatunków, a z uwagi na dystrybucję każdego podtypu w tkankach, PPARy jest zlokalizowane zasadniczo w tkankach tłuszczowych, zaś PPARa występuje głównie w wątrobie, sercu i nerce, a więc uważano, że każdy podtyp pełni niezależną funkcję. W ostatnich latach ujawniono, że PPARy pośredniczy głównie w anabolizmie lipidów, poprzez ułatwianie ekspresji grupy genów dla LPL, karboksylazy acylo-CoA, GPDH itp. w celu
PL 206 767 B1 przemiany glukozy w lipid i magazynowania lipidów, zaś PPARa pośredniczy w katabolizmie lipidów, poprzez regulowanie ekspresji grupy genów związanej z wychwytem kwasów tłuszczowych do komórek i ich utlenianiem w celu rozpadu lipidów.
Ponadto, badania dotyczące relacji między poszczególnymi podtypami PPAR a różnymi chorobami, były szeroko przeprowadzane w ostatnich latach (J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Trends Cardiovasc. Med., 2000, 10, str. 238-245).
Znane są, jako pochodne tiazolidyny działające jako podwójni agoniści PPARy i α, związki ujawnione w np. JP-A 9-48771.
Dodatkowo, pewne związki znane są jako sensabilizatory insuliny, posiadające w swojej strukturze ugrupowanie kwasu karboksylowego (Current Pharmaceutical Design, 2, No, 1, str. 85-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No, 17, str. 2121-2126, 1996; WO 200075103; WO 9918066; WO 9916758).
Donoszono jednak, że pewne związki chemiczne, działające jako agoniści PPARy, powodują uszkodzenie wątroby, tak więc powinny być stosowane ostrożnie, ciągle zatem nie otrzymano związków chemicznych zadawalających zarówno pod względem działań terapeutycznych, jak i działań ubocznych, takich jak toksyczność.
Dodatkowo, związki posiadające grupę karboksylową zamiast grupy tiazolidynylowej zaledwie zostały przedstawione w literaturze i nie udostępniono ich w handlu. Dalej, nie ma doniesienia wskazującego, że takie związki mogą być użyte jako podwójni agoniści PPARy i α, i jako rzecz sama przez się zrozumiała, nie znane jest ich potrójne agonistyczne działanie γ, α i β(δ). Mimo to, oszacowano także, że opisana wyżej toksyczność agonistów PPARy, pochodzi wyłącznie od ugrupowania tiazolidyny o specyficznych właściwościach i jeśli związek, wykazujący powyższe działanie, z nową strukturą w miejscu powyższej struktury, może być znaleziony, to można przypuszczać, że związek ten rozwiąże problem toksyczności i zatem będzie bardzo przydatny.
Konwencjonalne związki chemiczne są ciągle niesatysfakcjonujące z uwagi na tłuszcz obojętny (trójgliceryd (TG)), związany blisko ze stwardnieniem tętnic.
Dodatkowo, znane jest działanie PPARe (δ) wywołujące różnicowanie komórek tłuszczowych (J. Biol. Chem., 274, No. 31, str. 21920-21925), i poprzez to działanie, donoszono, że poziomy cholesterolu były obniżone (WO 9904815), i jeśli związek o działaniu agonistycznym dla tego podtypu może być opracowany, to można przypuszczać, że związek ten będzie wykazywał wyższą aktywność, niż konwencjonalne sensybilizatory insuliny i zredukuje działania uboczne takie jak hepatotoksyczność.
Ponadto, w WO 00/64888A ujawniono pochodne kwasu diarylowego jako ligandu receptora PRAR, i w WO 00/64876A pochodne kwasu triarylowego.
Wobec powyższych aspektów, istnieje potrzeba rozwoju doskonałych związków chemicznych.
Ujawnienie wynalazku
W celu dostarczenia skutecznego leku do zapobiegania lub leczenia hiperglikemii, który spełniałby te różne wymagania, twórcy przeprowadzili obszerne badanie i, w jego wyniku, stwierdzili, że pochodna kwasu karboksylowego o nowej strukturze ma doskonałe działanie przeciwhiperglikemiczne i przeciwhiperlipemiczne, tak więc realizuje wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest
1) kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester
w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, fluorowiec, grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 hydroksyalkoksylową, grupę C1-6 hydroksyalkilotio, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę amino C1-6 alkoksylową, grupę amino C1-6 alkilotio, grupę fluorowco C1-6 alkilową, grupę fluorowco C1-6 alkoksylową, grupę fluorowco C1-6 alkilotio, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C2-12 alkoksyalkoksylową, grupę C2-12 alkoksyalkilotio, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkiloksylową, grupę C4-13 cykloalkiloalkiloksylową, grupę C3-7 cykloalkilotio, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkenyloksylową, grupę C2-6 alkenylotio, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkinyloksylową, grupę C2-6 alkinylotio, grupę C6-12 arylową, grupę C6-12 aryloksylową, grupę C6-12 arylotio, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 alkiloaryloksylową, grupę
PL 206 767 B1
C7-18 alkiloarylotio, grupę C7-18 aralkilową, grupę C7-18 aralkiloksylową lub grupę C7-18 aralkilotio, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową lub grupę C2-6 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, M oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową lub grupę C2-6 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników,
T oznacza pojedyncze wi ą zanie lub grupę C1-3 alkilenową , grupę C2-3 alkenylenową lub grupę C2-3 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, W oznacza grupę karboksylową, oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, X oznacza pojedyncze wiązanie, atom tlenu, grupę o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 oznacza atom tlenu lub atom siarki, a RX1 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, -OCQ1NRX1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -CQ1NRX1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -ONRX1CQ1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -Q2SO2-, w którym Q2 oznacza atom tlenu lub -NRX10-, w którym RX10 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco-C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C6-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników lub -SO2Q2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenie, lub grupę o wzorach:
2 X1 w których Q1, Q2 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, k oznacza 0 do 5, m oznacza 1 do 5, n i p są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza 1 do 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, fluX11 X12 X11 X12 orowiec, grupę -N(RX11)RX12-, w której RX11 i RX12 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco-C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C6-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 hydroksyalkoksylową, grupę C1-6 hydroksyalkilotio, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę C1-6 aminoalkoksylową, grupę C1-6 aminoalkilotio, grupę fluorowco-C1-6 alkilową, grupę fluorowco-C1-6 alkoksylową, grupę fluorowco-C1-6 alkilotio, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C2-12 alkoksyalkoksylową, grupę C2-12 alkoksyalkilotio, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7
PL 206 767 B1 cykloalkoksylową, grupę C4-13 cykloalkiloalkoksylową, grupę C3-7 cykloalkilotio, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkenyloksylową, grupę C2-6 alkenylotio, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkinyloksylową, grupę C2-6 alkinylotio, grupę C6-12 arylową, grupę C6-12 aryloksylową, grupę C6-12 arylotio, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 alkiloaryloksylową, grupę C7-18 alkiloarylotio, grupę C7-18 aralkilową, grupę C7-18 aralkiloksylową lub grupę C7-18 aralkilotio, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, pod warunkiem, że RX2 i RX3, i/lub RX4 i RX5 razem mogą tworzyć pierścień, a Q3 i Q4 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom tlenu, (O)S(O) lub NRX10, w którym NRX10 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną lub C3-7 alicykliczną grupę węglowodorową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników i jeden lub więcej heteroatomów, a pierścień Z oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć 1 do 4 podstawników i jeden lub więcej heteroatomów, przy czym część pierścienia może być nasycona, przy czym grupa aromatyczna oznacza grupę fenylową, grupę o-tolilową, m-tolilową, p-tolilową, 2,3-ksylilową, 2,4-ksylilową, 2,5-ksylilową, mesytylową, cymenylową, o-kumenylową, m-kumenylową, p-kumenylową, benzylową, fenetylową, α-metylobenzylową, benzhydrylową, tritylową, benzylidenową, styrylową, cynamylową, cynamylidenową, 3-fenylopropylową, 4-fenylobutylową, 5-fenylopentylową, 6-fenyloheksylową, 1-naftylową, 2-naftylową, 1-naftylometylową, 2-naftylometylową, 1-naftyloetylową, 2-naftyloetylową, as-indacenylową, s-indacenylową, acenaftylenylową, aromatyczna grupa zawierająca heteroatom oznacza grupę furylową, tienylową, pirolilową, pirydynową, chinolilową, izochinolilową, cynolilową, chinazolilową, chinoksalilową, indolilową, indazolilową, oksazolilową, izooksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, imidazolilową, pirazolilową, furazanylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazylową, a podstawnikami występującymi w omawianych wcześniej grupach są grupy takie jak grupa hydroksylowa, tiolowa, nitrowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, atom fluorowca taki jak, atom fluoru, chloru, bromu i jodu, grupa nitrylowa, azynowa, formylowa, grupa alkilowa taka jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i butylowa, grupa alkenylowa taka jak winylowa, allilowa i propenylowa, grupa alkinylowa taka jak etynylowa, butynylowa i propargilowa, grupa alkoksylowa taka jak metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, i butoksylowa odpowiadające niższej grupie alkilowej, grupa halogenoalkilowa taka jak fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa i fluoroetylowa, grupa hydroksyalkilowa taka jak hydroksylmetylowa, hydroksyetylowa i hydroksypropylowa, grupa guanidynowa, grupa formimidoilowa, grupa acetoimidoilowa, grupa karbamoilowa, grupa tiokarbamoilowa, grupa karbamoiloalkilowa taka jak karbamoilometylowa i karbamoiloetylowa, grupa alkilokarbamoilowa taka jak metylokarbamoilowa i dimetylokarbamoilowa, grupa karbamidowa, grupa alkanoilowa taka jak acetylowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa taka jak metyloaminowa, etyloaminowa i izopropyloaminowa; grupa dialkiloaminowa taka jak dimetyloaminowa, metyloetyloaminowa i dietyloaminowa; grupa aminoalkilowa taka jak aminometylowa, aminoetylowa, i aminopropylowa, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa taka jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i propoksykarbonylowa; grupa alkoksykarbonyloalkilowa taka jak metoksykarbonylometylowa, etoksykarbonylometylowa, propoksykarbonylometylowa, metoksykarbonyloetylowa, etoksykarbonyloetylowa i propoksykarbonyloetylowa; grupa alkiloksyalkilowa taka jak metyloksymetylowa, metyloksyetylowa i etyloksyetylowa; grupa alkilotioalkilowa taka jak metylotiometylowa, metylotioetylowa, etylotiometylowa i etylotioetylowa, grupa aminoalkiloaminoalkilowa taka jak aminometyloaminometylowa, aminoetyloaminometylowa; grupa alkilokarbonyloksy taka jak metylokarbonyloksy, etylokarbonyloksy i izopropylokarbonyloksy; grupa aryloalkoksyalkoksyalkilowa taka jak oksymetylowa i benzyloksyetyloksyetylowa, grupa hydroksyalkoksyalkilowa taka jak hydroksyetyloksymetylowa i hydroksyetyloksyetylowa, grupa aryloalkoksyalkilowa taka jak benzyloksymetylowa, i benzyloksyetylowa i benzyloksypropylowa, czwartorzędowa grupa amoniowa taka jak trimetyloamoniowa, metyloetylometyloamoniowa i trietyloamoniowa, grupa cykloalkilowa taka jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa, grupa cykloalkenylowa taka jak cyklopropenylowa, cyklobutenylowa, cyklopentenylowa i cykloheksenylowa, grupa arylowa taka jak fenylowa, pirydynylowa, tienylowa, furylowa i pirolilowa, grupa alkilotiolowa taka jak metylotiolowa, etylotiolowa, propylotiolowa i butylotiolowa, grupa arylotiolowa taka jak fenylotiolowa, pirydynylotiolowa, tienylotiolowa, furylotiolowa i pirolilotiolowa, grupa arylowa niższa alkilowa taka jak benzylowa, tritylowa i dimetoksytritylowa, podstawiona grupa sulfonylowa taka jak sulfonylowa, mesylowa i p-toluenosulfonylowa, grupa aryloilowa taka jak benzoilowa, grupa halogenoarylowa taka jak fluorofenylowa i bromofenylowa, grupa oksyalkoksylowa taka jak metylenodioksy.
PL 206 767 B1
Korzystnym kwasem jest:
2) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) Y oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć 1 do 4 podstawników i jeden lub więcej heteroatomów takich jak atom tlenu, siarki, azotu, fosforu, arsenu, antymonu, krzemu, germanu, cyny, ołowiu, boru i rtęci;
3) kwas karboksylowy, jego sól lub ester określony w 1) albo 2), gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -OCQ1NRX1-, w którym
Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -CQ1NRX1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, X1 1 1 X1 2 2
ONRX1CQ1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -Q2SO2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenia lub -SO2Q2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenie lub grupę o wzorach:
w których Q1, Q2, k, m, n, p, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, R
X2 X3 X4 X5 X6 X7
RX8 i RX9 mają wyżej podane znaczenia;
-NRX1CQ1O-, w którym Q1 i RX mają wyżej podane znaczenia lub -OCQ1NRX14) kwas karboksylowy określony w 1) do 3), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze X1 1 1 X1 w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia;
5) kwas karboksylowy określony w 1) do 3), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
RX2
rX3
4 X2 X3 w którym n, Q3, Q4, RX2 i RX3 mają wyżej podane znaczenia;
6) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a T oznacza grupę C2-6 alkinylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
7) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), L oznacza grupę C2-6 alkinylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
8) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach:
PL 206 767 B1
w których Q2 i RX2 mają wyżej podane znaczenia;
9) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
4 X1 X2 X3 w którym n, Q1, Q4, RX1, RX2 i RX3 mają wyżej podane znaczenia.
10) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
RX2
rX3
4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, a n, RX2 i RX3 mają wyż ej podane znaczenia,
11) kwas karboksylowy określony w 10), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze rX2
rX3
4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, n oznacza 2 do 5, a RX2 i RX3 mają wyżej podane znaX2 X3 czenia, pod warunkiem, że jeden spośród RX2 i RX3 powinien oznaczać grupę inną niż atom wodoru, L oznacza pojedyncze wią zanie lub grupę C1-3 alkilenową , która moż e mie ć jeden lub wię cej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
12) kwas karboksylowy określony w 4), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę X1 1 1 X1 o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 oznacza atom tlenu, RX1 ma wyżej podane znaczenie lub 1 X1 1 X1
-OCQ1NRX1, w którym Q1 oznacza atom tlenu, RX1 ma wyżej podane znaczenie, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
13) kwas karboksylowy określony w 8), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach:
w których Q2 oznacza atom tlenu, a RX2 ma wyżej podane znaczenie, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
14) kwas karboksylowy określony w 9), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze:
PL 206 767 B1
4 X1 X2 X3 w którym Q1 i Q4 oznaczają atom tlenu, RX1 i RX2 i RX3 maj ą wyż ej podane znaczenia, a n oznacza 1 do 5, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
15) kwas karboksylowy określony w 3), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach -Q2SO2- lub -SO2Q2-, w których Q2 oznacza atom tlenu, L oznacza pojedyncze wią zanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
16) kwas karboksylowy określony w 3) jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę 1 X1 X1 1 1 X1 o wzorach -CQ1NRX1O- lub -ONRX1CQ1-, w których Q1 oznacza atom tlenu, a RX1 ma wyżej podane znaczenia, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
17) kwas karboksylowy określony w 11), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), w którym M oznacza grupę C1-6 alkilenową, R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników;
18) kwas karboksylowy określony w 17), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) pierścień Z oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może mieć 1 do 4 podstawników;
19) kwas karboksylowy określony w 11) jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, n oznacza 3 do 5, a RX2 i RX3 oznaczają atom wodoru, X2 X3 grupę hydroksylową lub atom fluoru, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z RX2 i RX3 powinien być grupą inną niż atom wodoru;
20) kwas karboksylowy określony w 19), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
OH
21) kwas karboksylowy określony w 19) jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
F
J\ Λ
22) kwas karboksylowy określony w dowolnym 19) do 21) jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę metylenową i R1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, która może mieć jeden lub wię cej podstawników;
23) kwas karboksylowy określony w 12), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę C1-6 alkilenową, a R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników;
24) kwas karboksylowy określony w 23), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), L oznacza grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
25) kwas karboksylowy określony w 24), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), pierścień Z oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może mieć 1 do 4 podstawników;
26) kwas karboksylowy określony w 25), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę metylenową, a R1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników;
PL 206 767 B1
27) kwas karboksylowy określony w dowolnym 6), 7), 13), 14), 15) i 16), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę C1-6 alkilenową, R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników;
28) kwas karboksylowy określony w dowolnym 11) do 27), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), Y oznacza grupę fenylową, która może mieć jeden lub dwa podstawniki;
29) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), grupa o wzorze
YL—X—Τ— w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną oraz grupa o wzorze R1 —Μ—I—w w którym każdy podstawnik oznacza wyżej określoną grupę, są związane ze sobą na pierścieniu Z poprzez 2 do 8 atomów;
30) kwas karboksylowy określony w 1), jego sól lub ester, gdzie związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej:
(1) kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy, (2) kwas 3-3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy, (3) kwas 2-izopropoksy-3-[3-([4-(trifluorometylo)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy, (4) kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy, (5) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (6) kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-trifluorometoksybenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy, (7) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (8) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (9) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (10) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (11) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (12) kwas 3-(3-{2-(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (13) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (14) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (15) kwas 3-(3-{2-(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (16) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (17) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (18) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (19) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (20) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (21) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (22) kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (23) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy, (24) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy, (25) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluororaetoksybenzyloksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy,
PL 206 767 B1 (26) kwas 3-(3-{[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)benzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (27) kwas 3-(3-{[2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (28) kwas 3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (29) kwas 3-(3-{[3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (30) kwas 3-(3-{[2-(4-chlorofenylo)etoksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (31) kwas 2(S)-izopropoksy-3{3-[(chinolin-2-ylometoksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy, (32) kwas 3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (33) kwas 3-({4-[5-(benzo[1,3]dioksolilo)]karbamoiloksymetylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy, (34) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-1-propynylo]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (35) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (36) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (37) kwas 2(S)-3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (38) kwas 3-{3-[2-(4-chlorofenoksy)acetyloamino]-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy, (39) kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)acetyloamino]-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy oraz (40) kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy.
Przedmiotem wynalazku jest także
31) lek, który jako substancję czynną zawiera związek określony w 1), jego sól lub ester;
32) lek, określony w 31) który oparty jest na podwójnym agonizmie wobec PPAR α i γ;
33) lek określony w 31), który oparty jest na potrójnym agonizmie wobec PPAR α, β(δ) i γ;
34) lek określony w 31) do 33), który jest sensybilizatorem insuliny;
35) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia cukrzycy;
36) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia syndromu X;
37) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia powikłań cukrzycowych;
38) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii;
39) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do obniżania poziomu lipidów;
40) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia otyłości;
41) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do leczenia osteoporozy;
42) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem przeciwzapalnym;
43) lek określony w 31) do 33), znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia choroby układu pokarmowego;
44) lek określony w 43), gdzie choroba układu pokarmowego obejmuje choroby zapalne organów układu pokarmowego, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego i owrzodzenie organów układu pokarmowego;
45) lek określony w 44), gdzie choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmują wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka;
46) lek określony w 44), gdzie chorobą zapalną organu układu pokarmowego jest wrzodziejące zapalenie okrężnicy;
47) lek określony w 31) do 33), którego działanie poprawia metabolizm energii i jest środkiem do zapobiegania lub leczenia dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienia starczego lub otępienia naczyniowo-mózgowego;
48) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem immunomodulatoryjnym;
49) lek określony w 31) do 33), który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia raka;
50) związek określony w 1), jego sól lub ester do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu choroby, wobec której jest skuteczne działanie uwrażliwiające na insulinę, polegającego na podawaniu pacjentowi efektywnej farmaceutycznie ilości tego związku;
51) Zastosowanie kwasu karboksylowego określonego w 1) do 30), jego soli lub estru do wytwarzania środka do zapobiegania lub leczenia choroby w przypadku, gdy środek uwrażliwiający na insulinę jest skuteczny.
PL 206 767 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest
52) kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester określony w 1) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik;
53) związek określony w 1), jego sól lub ester do zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu choroby przeciwko której podwójny agonizm wobec PPAR α i γ oraz potrójny agonizm wobec PPAR α, β(δ) i γ są niewystarczające, polegającego na podawaniu pacjentowi efektywnej farmaceutycznie ilości tego związku;
54) zastosowanie kwasu karboksylowego określonego w dowolnym 1) do 30), jego soli, estru lub hydratu, do wytwarzania czynnika do zapobiegania lub leczenia choroby, przeciwko której podwójny agonizm wobec PPAR α i γ lub potrójny agonizm wobec PPAR α, β(δ) i γ jest skuteczny;
55) związek określony w 53), gdzie chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba, w której działanie środka do obniżania poziomu lipidów jest niewystarczające, otyłość, osteoporoza, choroba, przeciwko której środek przeciwzapalny jest nieskuteczny, choroby układu pokarmowego obejmujące choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmujące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego obejmujące guz łagodny organów układu pokarmowego, polip układu pokarmowego, syndrom polipowatości dziedzicznej, raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka żołądka, oraz wrzodziejące choroby organów układu pokarmowego, dusznicę bolesną i zawał mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienie starcze lub chorobę naczyń mózgowych, odpowiednio oparte na efekcie udoskonalenia metabolizmu energii, choroba, przeciwko której działanie immunomodulatoryjne jest niewystarczające lub guz;
56) zastosowanie określone w 54), gdzie chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba, w której działanie środka do obniżania poziomu lipidów jest skuteczne, otyłość, osteoporoza, choroba, przeciwko której działanie środka przeciwzapalnego jest skuteczne, choroby układu pokarmowego obejmujące choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmujące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego obejmujące guz łagodny organów układu pokarmowego, polip układu pokarmowego, syndrom polipowatości dziedzicznej, raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka żołądka, oraz wrzodziejące choroby organów układu pokarmowego, dusznicę bolesną i zawał mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienie starcze lub otępienie naczyniowo-mózgowe, oparte na efekcie udoskonalenia metabolizmu energii, odpowiednio, choroba, przeciwko której działanie immunomodulatoryjne jest niewystarczające lub guz;
57) kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester
w którym R1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może posiadać jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grupy C1-6 alkilowej, M oznacza grupę C1-6 alkilenową, T oznacza pojedyncze wiązanie, grupę C1-3 alkilenową lub grupę C2-3 alkinylenową, W oznacza grupę karboksylową, ~.TZ oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, X oznacza ugrupowanie o wzorze
Y oznacza 5 do 14- członową grupę aromatyczną lub C3-7 alicykliczną grupę węglowodorową, każdą, z nich mogącą mieć 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomów halogenu, grupy cyjano, grupy C1-6 alkilowej, grupy C1-6 alkoksy, grupy halogeno C1-6 alkilowej lub grupy hydroksy C1-6 alkilowej i jednego lub więcej heteroatomów takich jak atom tlenu, siarki, azotu, fosforu, arsenu, antymonu, krzemu, germanu, cyny, ołowiu, boru i rtęci, pierścień Z oznacza 5 do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć jeden lub więcej heteroatomów i w której część pierścienia może być nasycona.
58) związek wybrany z grupy obejmującej wymienione związki, ich sole lub estry:
(1) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (2) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy,
PL 206 767 B1 (3) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (4) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (5) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (6) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2-2(S))-2(S)-izopropoksypropanowy, (7) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (8) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (9) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy}fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (10) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (11) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (12) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (13) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy.
(14) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy.
(15) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (16) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy.
(17) kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(5)-izopropoksypropanowy, (18) kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy;
59) kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony w 57), jego sól lub ester i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik;
60) zastosowanie związku określonego w 57), jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby przeciw której działanie uczulające na insulinę jest skuteczne;
61) zastosowanie związku określonego w 57), jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby, wobec której skuteczny jest podwójny agonizm PPARa i γ lub potrójny agonizm PPARa, β(δ) i γ;
62) zastosowanie określone w 61), w którym chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie obniżające poziom lipidów, otyłość, osteoporoza, choroba przeciw której skuteczne jest działanie przeciwzapalne, choroby układu pokarmowego, obejmujące choroby zapalne narządów trawiennych obejmujące wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, rozrostowe choroby narządów układu pokarmowego obejmujące łagodny nowotwór narządów, polip narządów, zespół polipowatości dziedzicznej, rak odbytu, rak okrężnicy, rak żołądka i choroby wrzodowe układu pokarmowego, stenokardia i zawał mięśnia sercowego i ich następstwa, otępienie starcze lub otępienie naczyniowomózgowe w związku ze wzmożonym metabolizmem energetycznym, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie immunomodulacyjne lub choroba nowotworowa;
63) Związek o wzorze
jego sól lub ester;
64) kompozycja farmaceutyczna, zawierająca związek określony w 63), jego sól lub ester oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik;
65) zastosowanie związku określonego w 63), jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby przeciw której działanie uczulające na insulinę jest skuteczne;
66) zastosowanie związku określonego w 63), jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby, wobec której skuteczny jest podwójny agonizm PPARa i γ lub potrójny agonizm PPARa, β(δ);
PL 206 767 B1
67) zastosowanie określone w 66), w którym chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba, przeciwko której skuteczne jest działanie obniżające poziom lipidów, otyłość, osteoporoza, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie przeciwzapalne, choroby układu pokarmowego, obejmujące choroby zapalne narządów trawiennych obejmujące wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, rozrostowe choroby narządów układu pokarmowego obejmujące łagodny nowotwór narządów, polip narządów, zespół polipowatości dziedzicznej, rak odbytu, rak okrężnicy, rak żołądka i choroby wrzodowe układu pokarmowego, stenokardia i zawał mięśnia sercowego i ich następstwa, otępienie starcze lub otępienie naczyniowo-mózgowe w związku ze wzmożonym metabolizmem energetycznym, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie immunomodulacyjne lub choroba nowotworowa.
W wynalazku, określenie „choroba, przeciwko której podwójny agonizm wobec PPAR α i γ i potrójny agoniom wobec PPAR α, β(δ) i γ jest skuteczny” obejmuje, cukrzycę, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemię, chorobę, przeciwko której obniżenie poziomu lipidów jest skuteczne, otyłość, osteoporozę, chorobę, przeciwko której działanie środka przeciwzapalnego jest skuteczne, choroby układu pokarmowego, obejmujące 1) choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmujące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka, 2) rozrostowe choroby organów układu pokarmowego obejmujące guz łagodny organów układu pokarmowego, polip układu pokarmowego, syndrom polipowatości dziedzicznej, raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka żołądka, oraz wrzodziejące choroby organów układu pokarmowego, 1) dusznicę bolesną i zawał mięśnia sercowego oraz ich następstw, 2) otępienie starcze lub 3) chorobę naczyń mózgowych, odpowiednio oparte na efekcie udoskonalenia metabolizmu energii, choroba, przeciwko której działanie immunomodulatoryjne jest wystarczające lub guz.
W wynalazku, wzory strukturalne związków, dla ułatwienia, mogą wskazywać konkretny izomer, ale wynalazek obejmuje każdy możliwy izomer, taki jak izomer geometryczny, izomer optyczny oparty na asymetrycznym węglu, stereoizomer i tautomer, które mogą pojawić się we wzorach związków według wynalazku, i mieszaniny tych izomerów, jednak związki według wynalazku nie są ograniczone wzorami przedstawionymi dla ułatwienia.
Poniżej, opisano szczegółowo określenia użyte w opisie.
Gdy każdy spośród R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznacza grupę C1-6 alkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkilowa oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową, i jej szczególne przykłady obejmują grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę i-propylową, grupę n-butylową, grupę i-butylową, grupę sec-butylową, grupę t-butylową, grupę n-pentylową, grupę i-pentylową, grupę sec-pentylową, grupę t-pentylową, grupę neopentylową, grupę 1-metylobutylową, grupę 2-metylobutylową, grupę 1,1-dimetylopropylową, grupę 1,2-dimetylopropylową, grupę n-heksylową, grupę i-heksylową, grupę 1-metylopentylową, grupę
2-metylopentylową, grupę 3-metylopentylową, grupę 1,1-dimetylobutylową, grupę 1,2-dimetylobutylową, grupę 2,2-dimetylobutylową, grupę 1,3-dimetylobutylową, grupę 2,3-dimetylobutylową, grupę 3,3-dimetylobutylową, grupę 1-etylobutylową, grupę 2-etylobutylową, grupę 1,1,2-trimetylopropylową, grupę 1,2,2-trimetylopropylową, grupę 1-etylo-1-metylopropylową i grupę 1-etylo-2-metylopropylową, korzystnie grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę 1-propylową, grupę n-butylową, grupę i-butylową, grupę sec-butylową, grupę t-butylową, grupę n-pentylową, grupę i-pentylową, grupę sec-pentylową, grupę t-pentylową, grupę neopentylową, grupę 1-metylobutylową, grupę 2-metylobutylową, grupę 1,1-dimetylopropylową, grupę 1,2-dimetylopropylową, grupę n-heksylową i grupę i-heksylową, korzystniej grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę i-propylową, grupę n-butylową, grupę i-butylową, grupę sec-butylową, grupę t-butylową, grupę n-pentylową, grupę i-pentylową, grupę sec-pentylową, grupę t-pentylową, grupę neopentylową, grupę
1-metylobutylową, grupę 2-metylobutylową, grupę 1,1-dimetylopropylową i grupę 1,2-dimetylopropylową, bardziej korzystnie grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę i-propylową, grupę n-butylową, grupę i-butylową, grupę sec-butylową i grupę t-butylową i najkorzystniej grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową i grupę i-propylową.
Określenie „która może mieć podstawnik” w opisie oznacza, że grupa może być podstawione podstawnikiem, takim jak grupa hydroksylowa, grupa tiolowa, grupa nitro, grupa morfolino, grupa tiomorfolino, atom fluorowca, taki jak atom fluoru, chloru, bromu i jodu, grupa nitrylowa, grupa azydowa, grupa formylowa, grupa alkilowa, taka jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa i grupa butylowa, grupa alkenylowa, taka jak grupa winylowa, grupa alliIowa i grupa propenylowa, grupa alkinylowa, taka jak grupa etynylowa, grupa butynylowa i grupa propargilowa,
PL 206 767 B1 grupa alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa i grupa butoksylowa odpowiadające niższej grupie alkilowej, grupa fluorowcoalkilowa, taka jak grupa fluorometylowa, grupa difluorometylowa, grupa trifluorometylowa i grupa fluoroetylowa, grupa hydroksyalkilowa, taka jak grupa hydroksymetylowa, grupa hydroksyetylowa i grupa hydroksypropylowa, grupa guanidyno, grupa formimidoilowa, grupa acetoimidoilowa, grupa karbamoilowa, grupa tiokarbamoilowa, grupa karbamoiloalkilowa, taka jak grupa karbamoilometylowa i grupa karbamoiloetylowa, grupa alkilokarbamoiIowa, taka jak grupa metylokarbamoilowa i grupa dimetylokarbamoilowa, grupa karbamidowa, grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa aminowa, grupa alkilaminowa, taka jak grupa metyloaminowa, grupa etyloaminowa i grupa izopropyloaminowa, grupa dialkiloaminowa, taka jak grupa dimetyloaminowa, grupa metyloetyloaminowa i grupa dietylaminowa, grupa aminoalkilowa, taka jak grupa aminometylowa, grupa aminoetylowa i grupa aminopropylowa, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, taka jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa i grupa propoksykarbonylowa, grupa alkoksykarbonyloalkilowa, taka jak grupa metoksykarbonylometylowa, grupa etoksykarbonylometylowa, grupa propoksykarbonylometylowa, grupa metoksykarbonyloetylowa, grupa etoksykarbonyloetylowa i grupa propoksykarbonyloetylowa, grupa alkiloksyalkiIowa, taka jak grupa metyloksymetylowa, grupa metyloksyetylowa, grupa etyloksymetylowa i grupa etyloksyetylowa, grupa alkilotioalkilowa, taka jak grupa metylotiometylowa, grupa metylotioetylowa, grupa etylotiometylowa i grupa etylotioetylowa, grupa aminoalkiloaminoalkilowa, taka jak grupa aminometyloaminometylowa i grupa aminoetyloaminometylowa, grupa alkilokarbonyloksylowa, taka jak grupa metylokarbonylooksylowa, grupa etylokarbonylooksylowa i grupa izopropylokarbonyloksylowa, grupa aryloalkoksyalkoksyalkiIowa, taka jak grupa oksymetylowa i grupa benzylooksyetyloksyetylowa, grupa hydroksyalkoksyalkilowa, taka jak grupa hydroksyetyloksymetylowa i grupa hydroksyetyloksyetylowa, grupa aryloalkoksyalkilowa, taka jak grupa benzylooksymetylowa, grupa benzyloksyetylowa i grupa benzylooksypropylowa, czwartorzędowa grupa amoniowa, taka jak grupa trimetyloamoniowa, grupa metyloetylometyloamoniowa i grupa trietylowa amoniowa, grupa cykloalkilowa, taka jak grupa cyklopropylowa, grupa cyklobutylowa, grupa cyklopentylowa i grupa cykloheksylowa, grupa cykloalkenylowa, taka jak grupa cyklopropenylowa, grupa cyklobutenylowa, grupa cyklopentenylowa i grupa cykloheksenylowa, grupa aryIowa, taka jak grupa fenylowa grupa pirydynylowa, grupa tienylowa, grupa furylowa i grupa pirolilowa, grupa alkilotio, taka jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio i grupa butylotio, grupa arylotio, taka jak grupa fenylotio, grupa pirydynylotio, grupa tienylotio, grupa furylotio i grupa piroli-lotio, arylowa niższa grupa aryloalkilowa, taka jak grupa benzylowa, grupa tritylowa i grupa dimetoksytritylowa, podstawiona grupa sulfonylowa, taka jak grupa sulfonylowa, grupa mesylowa i grupa p-toluenosulfonyIowa, grupa aryloilowa, taka jak grupa benzoilowa, grupa fluorowcoarylowa, taka jak grupa fluorofenyIowa i grupa bromofenylowa i grupa oksyalkoksylowa, taka jak grupa metylenodioksylowa.
Określenie „która może mieć jeden lub więcej podstawników” oznacza, że grupa może mieć jedną lub więcej tych grup w dowolnej kombinacji i obejmuje, przykładowo, grupę alkilową, grupę alkenylową, grupę alkinylową i grupę alkoksylową, podstawioną grupą hydroksylową, grupą tiolową, grupą nitrową, grupą morfolinową, grupą tiomorfolinową, atomem fluorowca, grupą nitrylową, grupą azydową, grupą formylową, grupą aminową, grupą alkiloaminową, grupą dialkiloaminową, grupą karbamoilową i grupą sulfonylową.
Określenia „która może mieć podstawnik” i „która może mieć jeden lub więcej podstawników” mają wyżej podane znaczenia.
Gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 alkoksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkoksylowa oznacza C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksyIową i odnosi się do grupy mającej atom tlenu przyłączony do końca mapy alkilowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę n-propoksylową, grupę i-propoksylową, grupę n-butoksylową, grupę i-butoksylową, grupę sec-butoksylową, grupę t-butoksylową, grupę n-pentyloksylową, grupę i-pentyloksylową, grupę sec-pentyloksylową, grupę t-pentyloksylową, grupę neo-pentyloksylową, grupę 1-metylobutoksylową, grupę 2-metylobutoksylową, grupę 1,1-dimetylopropoksylową, grupę 1,2-dimetylopropoksylową, grupę n-heksyloksylową, grupę i-heksyloksylową, grupę 1-metylopentyloksylową, grupę 2-metylopentyloksylową, grupę 3-metylopentyloksylową, grupę 1,1-dimetylobutoksylową, grupę 1,2-dimetylobutoksylową, grupę 2,2-dimetylobutoksylową, grupę 1,3-dimetylobutoksylową, grupę 2,3-dimetylobutoksylową, grupę 3,3-dimetylobutoksylową, grupę 1-etylobutoksylową, grupę 2-etylobutoksylową, grupę 1,1,2-trimetylopropoksylową, grupę 1,2,2-trimetylopropoksylową, grupę 1-etylo-1-metylopropoksylową i grupę 1-etyPL 206 767 B1 lo-2-metylopropoksylową, korzystnie grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę n-propoksylową, grupę i-propoksylową, grupę n-butoksylową, grupę i-butoksylową, grupę sec-butoksylową, grupę t-butoksylową, grupę n-pentyloksylową, grupę i-pentyloksylową, grupę sec-pentyloksylową, grupę t-pentyloksylową, grupę neopentyloksylową, grupę 1-metylobutoksylową, grupę 2-metylobutoksylową, grupę 1,1-dimetylopropoksylową, 1,2-dimetylopropoksylową, n-heksyloksylową i i-heksyloksylową, bardziej korzystnie grupę metoksylową, grupę etosylową, grupę n-propoksylową, grupę i-propoksylową, grupę n-butoksylową, grupę i-butoksylową, grupę sec-butoksylową, grupę t-butoksylową, grupę n-pentyloksylową, grupę i-pentyloksylową, grupę sec-pentyloksylową, grupę t-pentyloksylową, grupę neopentyloksylową, grupę 1-metylobutoksylową, grupę 2-metylobutoksylową, grupę 1,1-dimetylopropoksylową i grupę 1,2-dimetylopropoksylową, bardziej korzystnie grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę n-propoksylową, grupę i-propoksylową, grupę n-butoksylową, grupę i-butoksylową, grupę sec-butoksylową i grupę t-butoksylową, a najkorzystniej grupę metoksylową, grupę etoksylową, grupę n-propoksylową i grupę i-propoksylową.
Gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 alkilotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkilotio oznacza C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilotio i odnosi się do grup mających atom siarki związany z końcem grupy alkilowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę metylotio, grupę etylotio, grupę n-propylotio, grupę i-propylotio, grupę n-butylotio, grupę i-butylotio, grupę sec-butylotio, grupę t-butylotio, grupę n-pentylotio, grupę i-pentylotio, grupę sec-pentylotio, grupę t-pentylotio, grupę neopentylotio, grupę 1-metylobutylotio, grupę 2-metylobutylotio, grupę 1,1-dimetylopropylotio, grupę 1,2-dimetylopropylotio, grupę n-heksylotio, grupę i-heksylotio, grupę 1-metylopentylotio, grupę 2-metylopentylotio, grupę 3-metylopentylotio, grupę 1,1-dimetylobutylotio, grupę 1,2-dimetylobutylotio, grupę 2,2-dimetylobutylotio, grupę 1,3-dimetylobutylotio, grupę 2,3-dimetylobutylotio, grupę 3,3-dimetylobutylotio, grupę 1-etylobutylotio, grupę 2-etylobutylotio, grupę 1,1,2-trimetylopropylotio, grupę 1,2,2-trimetylopropylotio, grupę 1-etylo-1-metylopropylotio i grupę 1-etylo-2-metylopropylotio, korzystnie grupę metylotio, grupę etylotio, grupę n-propylotio, grupę i-propylotio, grupę n-butylotio, grupę i-butylotio, grupę sec-butylotio, grupę t-butylotio, grupę n-pentylotio, grupę i-pentylotio, grupę sec-pentylotio, grupę t-pentylotio, grupę neopentylotio, grupę
1-metylobutylotio, grupę 2-metylobutylotio, grupę 1,1-dimetylopropylotio, grupę 1,2-dimetylopropylotio, grupę n-heksylotio i grupę i-heksylotio, bardziej korzystnie grupę metylotio, grupę etylotio, grupę n-propylotio, grupę i-propylotio, grupę n-butylotio, grupę i-butylotio, grupę sec-butylotio, grupę t-butylotio, grupę n-pentylotio, grupę i-pentylotio, grupę sec-pentylotio, grupę t-pentylotio, grupę neopentylotio, grupę 1-metylobutylotio, grupę 2-metylobutylotio, grupę 1,1-dimetylopropylotio i grupę 1,2-dimetylopropylotio, bardziej korzystnie grupę metylotio, grupę etylotio, grupę n-propylotio, grupę i-propylotio, grupę n-butylotio, grupę i-butylotio, grupę sec-butylotio i grupę t-butylotio, a najkorzystniej grupę metylotio, grupę etylotio, grupę n-propylotio i grupę i-propylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C1-6 hydroksyalkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa hydroksyalkilowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową podstawioną w miejscu podstawialnym grupą hydroksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę hydroksymetylową, grupę 2-hydroksyetylową i grupę 1-hydroksyetylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 hydroksyalkoksylową, które może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa hydroksyalkoksylowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową podstawioną w miejscu podstawialnym grupą hydroksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę hydroksymetoksylową, grupę 2-hydroksyetoksylową i grupę 1-hydroksyetoksy.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 hydroksyalkilotio, które mogą mieć jeden lub więcej podstawników, grupa hydroksyalkilotio oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilotio podstawioną w miejscu podstawialnym grupą hydroksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę hydroksymetylotio, grupę 2-hydroksyetylotio i grupę 1-hydroksyetylotio.
X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C1-6 aminoalkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aminoalkilowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową podstawioną w miejscu podstawialnym grupą aminową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę aminometylową, grupę 2-aminoetylową i grupę 1-aminoetylową.
PL 206 767 B1 R X3, RX4, RX5, RX6, RX7 wą, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aminoalkoksylowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową podstawioną w miejscu podstawialnym grupą aminową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę aminową, grupę metoksylową, grupę 2-aminoetoksylową i grupę 1-aminoetoksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, R która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aminoalkilotio oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilotio podstawioną w miejscu podstawialnym grupą aminową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę aminometylotio, grupę 2-aminoetylotio i grupę 1-aminoetylotio.
Podobnie, gdy R1, RX2
RX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 aminoalkoksyloRX8 i RX9 oznaczają grupę C1-6 aminoalkilotio, Gdy R 1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8,
X9 X10
RX9 i RX10 oznaczają grupę fluorowco C1-6 alkilowa, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa fluorowcoalkilowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową podstawioną w miejscu podstawialnym jednym lub więcej atomami fluorowca. Atomy fluorowca oznaczają tutaj atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu. Szczególne ich przykłady obejmują grupę fluorometylową, grupę trifluorometylową, grupę
2-fluoroetylową i grupę 1-fluoroetylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają C1-6 fluorowcowaną grupę alkoksylową, które może mieć jeden lub więcej podstawników, fluorowcowana grupa alkoksylowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową podstawioną w miejscach podstawialnych jednym lub więcej atomami fluorowca. Szczególne ich przykłady obejmują grupę fluorometoksylową, grupę trifluorometoksylową, grupę 2-fluoroetoksylową i grupę 1-fluoroetoksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają C1-6 fluorowcowaną grupę alkilotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, fluorowcowana grupa alkilotio oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilotio podstawioną w miejscach podstawialnych jednym lub więcej atomami fluorowca. Szczególne ich przykłady obejmują grupę fluorometylotio, grupę trifluorometylotio, grupę 2-fluoroetylotio i grupę 1-fluoroetylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C2-12 alkoksyalkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkoksyalkilowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową podstawioną w miejscu podstawialnych C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupą alkoksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę metoksymetylową, grupę etoksymetylową, grupę 1-metoksyetylową, grupę 2-metoksyetylową, grupę 1-etoksyetylową i grupę 2-etoksyetylową.
alkoksyalkoksyPodobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7
RX8 i RX9 oznaczają grupę C2- lową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkoksyalkoksylowa oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową podstawioną w miejscu podstawialnym C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupą alkoksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę metoksymetoksylową, grupę etoksymetoksylową, grupę 1-metoksyetoksylową, grupę 2-metoksyetoksylową, grupę 1-etoksyetoksylową i grupę 2-etoksyetoksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C2-12 alkoksyalkilotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkoksyalkilotio oznacza grupę mającą C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkilotio podstawioną w miejscu podstawialnym C1-6 liniową lub rozgałęzioną grupą alkoksylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę metoksymetylotio, grupę etoksymetylotio, grupę 1-metoksyetylotio, grupę 2-metoksyetylotio, grupę 1-etoksyetylotio i grupę 2-etoksyetylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa cykloalkilowa oznacza C3-7 cykliczną grupę alkilową, i szczególne ich przykłady obejmują grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową i grupę cykloheptylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C3-7 cykloalkiloksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa cykloalkiloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu związany z końcem C3-7 cyklicznej grupy alkilowej, a szczególne ich przykłady obejmują grupę cyklopropyloksylową, grupę cyklobutylooksylową, grupę cyklopentyloksylową, grupę cykloheksyloksylową i grupę cykloheptyloksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C3-7 cykloalkilotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa cykloalkilotio oznacza grupę mającą atom siarki
PL 206 767 B1 związany z końcem grupy C3-7 cykloalkilowej i szczególne ich przykłady obejmują grupę cyklopropylotio, grupę cyklobutylotio, grupę cyklopentylotio, grupę cykloheksylotio i grupę cykloheptylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C2-6 alkenylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkenylowa oznacza C2-6 liniową lub rozgałęzioną grupę alkenylową i oznacza resztę związku mających podwójne wiązanie w grupie alkilowej obejmujące dwa lub więcej atomów węgla. Szczególne ich przykłady obejmują grupę etenylową, grupę 1-propen-1-ylową, grupę 2-propen-1-ylową, grupę 3-propen-1-ylową, grupę 1-buten-1-ylową, grupę
1- buten-2-ylową, grupę 1-buten-3-ylową, grupę 1-buten-4-ylową, grupę 2-buten-1-ylową, grupę 2-buten-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylową, grupę 2-metylo-1-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 1-metylo-3-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-3-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-3-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-1-buten-1-ylową, grupę 2-etylo-1-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-1-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 2-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 2-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 1-penten-1-ylową, grupę 2-penten-1-ylową, grupę 3-penten-1-ylową, grupę 4-penten-1-ylową, grupę 1-penten-2-ylową, grupę 2-penten-2-ylową, grupę 3-penten-2-ylową, grupę 4-penten-2-ylową, grupę 1-penten-3-ylową, grupę 2-penten-3-ylową, grupę 1-penten-1-ylową, grupę 2-penten-1-ylową, grupę 3-penten-1-ylową, grupę 4-penten-1-ylową, grupę 1-penten-2-ylową, grupę 2-penten-2-ylową, grupę 3-penten-2-ylową, grupę 4-penten-2-ylową, grupę 1-penten-3-ylową, grupę 2-penten-3-ylową, grupę 1-metylo-1-penten-1-ylową, grupę 2-metylo-1-penten-1-ylową, grupę 3-metylo-1-penten-1-ylową, grupę 4-metylo-1-penten-1-ylową, grupę 1-metylo-2-penten-1-ylową, grupę 2-metylo-2-penten-1-ylową, grupę 3-metylo-2-penten-1-ylową, grupę 4-metylo-2-penten-1-ylową, grupę 1-metylo-3-penten-1-ylową, grupę 2-metylo-3-penten-1-ylową, grupę 3-metylo-3-penten-1-ylową, grupę 4-metylo-3-penten-1-ylową, grupę 1-metylo-4-penten-1-ylową, grupę 2-metylo-4-penten-1-ylową, grupę 3-metylo-4-penten-1-ylową, grupę 4-metylo-4-penten-1-ylową, grupę 1-metylo-1-penten-2-ylową, grupę
2- metylo-1-penten-2-ylową, grupę 3-metylo-1-penten-2-ylową, grupę 4-metylo-1-penten-2-ylową, grupę 1-metylo-2-penten-2-ylową, grupę 2-metylo-2-penten-2-ylową, grupę 3-metylo-2-penten-2-ylową, grupę 4-metylo-2-penten-2-ylową, grupę 1-metylo-3-penten-2-ylową, grupę 2-metylo-3-penten-2-ylową, grupę 3-metylo-3-penten-2-ylową, grupę 4-metylo-3-penten-2-ylową, grupę 1-metylo-4-penten-2-ylową, grupę 2-metylo-4-penten-2-ylową, grupę 3-metylo-4-penten-2-ylową, grupę 4-metylo-4-penten-2-ylową, grupę 1-metylo-1-penten-3-ylową, grupę 2-metylo-1-penten-3-ylową, grupę 3-metylo-1-penten-3-ylową, grupę 4-metylo-1-penten-3-ylową, grupę 1-metylo-2-penten-3-ylową, grupę 2-metylo-2-penten-3-ylową, grupę 3-metylo-2-penten-3-ylową, grupę 4-metylo-2-penten-3-ylową, grupę 1-heksen-1-ylową, grupę 1-heksen-2-ylową, grupę 1-heksen-3-ylową, grupę 1-heksen-4-ylową, grupę
1- heksen-5-ylową, grupę 1-heksen-6-ylową, grupę 2-heksen-1-ylową, grupę 2-heksen-2-ylową, grupę
2- heksen-3-ylową, grupę 2-heksen-4-ylową, grupę 2-heksen-5-ylową, grupę 2-heksen-6-ylową, grupę
3- heksen-1-ylową, grupę 3-heksen-2-ylową i grupę 3-heksen-3-ylową, korzystnie grupę etenylową, grupę 1-propen-1-ylową, grupę 2-propen-1-ylową, grupę 3-propen-1-ylową, grupę 1-buten-1-ylową, grupę 1-buten-2-ylową, grupę 1-buten-3-ylową, grupę 1-buten-4-ylową, grupę 2-buten-1-ylową, grupę
2-buten-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylową, grupę 2-metylo-1-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylową, grupę
2-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylową, grupę
2-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 1-metylo-3-buten-1-ylową, grupę
2-metylo-3-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-3-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-1-buten-1-ylową, grupę
2-etylo-1-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-1-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 2-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-2-buten-1-ylową, grupę 1-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 2-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 3-etylo-3-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-2-buten18
PL 206 767 B1
-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę
1,3-dimetylo-3-buten-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-ylową i grupę 3,3-dimetylo-3-buten-1-ylową, korzystniej grupę etenylową, grupę 1-propen-1-ylową, grupę 2-propen-1-ylową, grupę 3-propen-1-ylową, grupę 1-buten-1-ylową, grupę 1-buten-2-ylową, grupę 1-buten-3-ylową, grupę 1-buten-4-ylową, grupę 2-buten-1-ylową, grupę 2-buten-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylową, grupę
2-metylo-1-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-2-buten-1-ylową, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylową, grupę
1- metylo-3-buten-1-ylową, grupę 2-metylo-3-buten-1-ylową i grupę 3-metylo-3-buten-1-ylową, a najkorzystniej grupę etenylową, grupę 1-propen-1-ylową, grupę 2-propen-1-ylową, grupę 3-propen-1-ylową, grupę 1-buten-1-ylową, grupę 1-buten-2-ylową, grupę 1-buten-3-ylową, grupę 1-buten-4-ylową, grupę
2- buten-1-ylową i grupę 2-buten-2-ylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C2-6 alkenyloksylową, która może mieć jeden lub dwa podstawniki, grupa alkenyloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu związany z końcem C2-6 liniowej lub rozgałęzionej grupy alkenylowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę etenyloksylową, grupę 1-propen-1-yloksylową, grupę 2-propen-1-yloksylową, grupę 3-propen-1-yloksylową, grupę 1-buten-1-yloksylową, grupę 1-buten-2-yloksylową, grupę 1-buten-3-yloksylową, grupę 1-buten-4-yloksylową, grupę 2-buten-1-yloksylową, grupę 2-buten-2-yloksylową, grupę
1- metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę
2- metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1-etylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3-etylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1-etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę
3- etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 3-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1-penten-1-yloksyIową, grupę 2-penten-1-yloksylową, grupę 3-penten-1-yloksyIową, grupę 4-penten-1-yloksylową, grupę 1-penten-2-yloksyIową, grupę 2-penten-2-ylooksylową, grupę 3-penten-2-yloksyIową, grupę 4-penten-2-ylooksylową, grupę 1-penten-3-yloksylową, grupę 2-penten-3-ylooksylową, grupę 1-penten-1-yloksylową, grupę 2-penten-1-yloksylową, grupę 3-penten-1-yloksylową, grupę 4-penten-1-yloksylową, grupę 1-penten-2-yloksylową, grupę 2-penten-2-yloksylową, grupę 3-penten-2-yloksylową, grupę 4-penten-2-ylooksylową, grupę 1-penten-3-ylooksylową, grupę 2-penten-3-ylooksylową, grupę
1- metylo-1-penten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-penten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-penten-1-yloksylową, grupę 4-metylo-1-penten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-penten-1-yloksylową, grupę
2- metylo-2-penten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-penten-1-yloksylową, grupę 4-metylo-2-penten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-penten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-penten-1-yloksylową, grupę
3- metylo-3-penten-1-yloksylową, grupę 4-metylo-3-penten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-4-penten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-4-penten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-4-penten-1-yloksylową, grupę
4- metylo-4-penten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-penten-2-yloksylową, grupę 2-metylo-1-penten-2-yloksylową, grupę 3-metylo-1-penten-2-yloksylową, grupę 4-metylo-1-penten-2-ylooksylową, grupę
1- metylo-2-penten-2-yloksylową, grupę 2-metylo-2-penten-2-yloksylową, grupę 3-metylo-2-penten-2-yloksylową, grupę 4-metylo-2-penten-2-yloksylową, grupę 1-metylo-3-penten-2-yloksylową, grupę
2- metylo-3-penten-2-yloksylową, grupę 3-metylo-3-penten-2-yloksylową, grupę 4-metylo-3-penten-2-yloksylową, grupę 1-metylo-4-penten-2-yloksylową, grupę 2-metylo-4-penten-2-yloksylową, grupę
3- metylo-4-penten-2-yloksylową, grupę 4-metylo-4-penten-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-penten-3-yloksylową, grupę 2-metylo-1-penten-3-yloksylową, grupę 3-metylo-1-penten-3-yloksylową, grupę
4- metylo-1-penten-3-yloksylową, grupę 1-metylo-2-penten-3-yloksylową, grupę 2-metylo-2-penten-3-yloksylową, grupę 3-metylo-2-penten-3-yloksylową, grupę 4-metylo-2-penten-3-yloksylową, grupę
PL 206 767 B1
1-heksen-1-yloksylową, grupę 1-heksen-2-yloksylową, grupę 1-heksen-3-yloksylową, grupę 1-heksen-4-yloksylową, grupę 1-heksen-5-yloksylową, grupę 1-heksen-6-yloksylową, grupę 2-heksen-1-yloksylową, grupę 2-heksen-2-yloksylową, grupę 2-heksen-3-yloksylową, grupę 2-heksen-4-yloksylową, grupę 2-heksen-5-yloksylową, grupę 2-heksen-6-yloksylową, grupę 3-heksen-1-yloksylową, grupę
3-heksen-2-yloksylową i grupę 3-heksen-3-yloksylową, korzystnie grupę etenyloksylową, grupę
1- propen-1-yloksylową, grupę 2-propen-1-yloksylową, grupę 3-propen-1-yloksylową, grupę 1-buten-1-yloksylową, grupę 1-buten-2-yloksylową, grupę 1-buten-3-yloksylową, grupę 1-buten-4-yloksylową, grupę 2-buten-1-yloksylową, grupę 2-buten-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę
2- metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1-etyl-1-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3-etylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1-etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 3-etylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 3-etylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-yloksylową i grupę
3,3-dimetylo-3-buten-1-yloksylową, korzystniej grupę etenyloksylową, grupę 1-propen-1-yloksylową, grupę 2-propen-1-yloksylową, grupę 3-propen-1-yloksylową, grupę 1-buten-1-yloksylową, grupę 1-buten-2-yloksylową, grupę 1-buten-3-yloksylową, grupę 1-buten-4-yloksylową, grupę 2-buten-1-yloksylową, grupę 2-buten-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-propen-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę
3- metylo-2-buten-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-buten-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-buten-1-yloksylową i grupę 3-metylo-3-buten-1-yloksylową, bardziej, korzystnie grupę etenyloksylową, grupę 1-propen-1-yloksylową, grupę 2-propen-1-yloksylową, grupę 3-propen-1-yloksylową, grupę 1-buten-1-yloksylową, grupę 1-buten-2-yloksylową, grupę 1-buten-3-yloksylową, grupę 1-buten-4-yloksylową, grupę 2-buten-1-yloksylową i grupę 2-buten-2-yloksylową, a najkorzystniej grupę etenyloksylową, grupę 1-propen-1-yloksylową, grupę 2-propen-1-yloksylową i grupę 3-propen-1-yloksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C2-6 alkenylotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkenylotio oznacza grupę mającą atom siarki przyłączony na końcu C2-6 liniowej lub rozgałęzionej grupy alkenylowej, i szczególne ich przykłady obejmują grupę etenylotio, grupę 1-propen-1-ylotio, grupę 2-propen-1-ylotio, grupę 3-propen-1-ylotio, grupę
1- buten-1-ylotio, grupę 1-buten-2-ylotio, grupę 1-buten-3-ylotio, grupę 1-buten-4-ylotio, grupę 2-buten-1-ylotio, grupę 2-buten-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-1-buten-1-ylotio, grupę
2- etylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1-penten-1-ylotio, grupę 2-penten-1-ylotio, grupę 3-penten-1-ylotio, grupę 4-penten-1-ylotio, grupę 1-penten-2-ylotio, grupę 2-penten-2-ylotio, grupę 3-penten-2-ylotio, grupę 4-penten-2-ylotio, grupę 1-penten-3-ylotio, grupę 2-penten-3-ylotio, grupę 1-penten-1-ylotio, grupę 2-penten-1-ylotio, grupę 3-penten-120
PL 206 767 B1
-ylotio, grupę 4-penten-1-ylotio, grupę1-penten-2-ylotio, grupę 2-penten-2-ylotio, grupę 3-penten-2-ylotio, grupę 4-penten-2-ylotio, grupę 1-penten-3-ylotio, grupę 2-penten-3-ylotio, grupę 1-metylo-1-penten-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-penten-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-penten-1-ylotio, grupę 4-metylo-1-penten-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-penten-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-penten-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-penten-1-ylotio, grupę 4-metylo-2-penten-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-penten-1-ylotio, grupę
2- metylo-3-penten-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-penten-1-ylotio, grupę 4-metylo-3-penten-1-ylotio, grupę
1- metylo-4-penten-1-ylotio, grupę 2-metylo-4-penten-1-ylotio, grupę 3-metylo-4-penten-1-ylotio, grupę
4-metylo-4-penten-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-penten-2-ylotio, grupę 2-metylo-1-penten-2-ylotio, grupę
3- metylo-1-penten-2-ylotio, grupę 4-metylo-1-penten-2-ylotio, grupę 1-metylo-2-penten-2-ylotio, grupę
2- metylo-2-penten-2-ylotio, grupę 3-metylo-2-penten-2-ylotio, grupę 4-metylo-2-penten-2-ylotio, grupę
1- metylo-3-penten-2-ylotio, grupę 2-metylo-3-penten-2-ylotio, grupę 3-metylo-3-penten-2-ylotio, grupę
4- metylo-3-penten-2-ylotio, grupę 1-metylo-4-penten-2-ylotio, grupę 2-metylo-4-penten-2-ylotio, grupę
3- metylo-4-penten-2-ylotio, grupę 4-metylo-4-penten-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-penten-3-ylotio, grupę
2- metylo-1-penten-3-ylotio, grupę 3-metylo-1-penten-3-ylotio grupę 4-metylo-1-penten-3-ylotio, grupę
1- metylo-2-penten-3-ylotio, grupę 2-metylo-2-penten-3-ylotio, grupę 3-metylo-2-penten-3-ylotio, grupę
4- metylo-2-penten-3-ylotio, grupę 1 heksen-1-ylotio, grupę 1-heksen-2-ylotio, grupę 1-heksen-3-ylotio, grupę 1-heksen-4-ylotio, grupę 1-heksen-5-ylotio grupę 1-heksen-6-ylotio, grupę 2-heksen-1-ylotio, grupę 2-heksen-2-ylotio, grupę 2-heksen-3-ylotio, grupę 2-heksen-4-ylotio, grupę 2-heksen-5-ylotio, grupę 2-heksen-6-ylotio, grupę 3-heksen-1-ylotio, grupę 3-heksen-2-ylotio i grupę 3-heksen-3-ylotio, korzystnie grupę etenylotio, grupę 1-propen-1-ylotio, grupę 2-propen-1-ylotio, grupę 3-propen-1-ylotio, grupę 1-buten-1-ylotio, grupę 1-buten-2-ylotio, grupę 1-buten-3-ylotio, grupę 1-buten-4-ylotio, grupę
2- buten-1-ylotio, grupę 2-buten-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2-etylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 3-etylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-3-buten-1-ylotio i grupę 3,3-dimetylo-3-buten-1-ylotio, korzystniej grupę etenylotio, grupę 1-propen-1-ylotio, grupę 2-propen-1-ylotio, grupę 3-propen-1-ylotio, grupę 1-buten-1-ylotio, grupę 1-buten-2-ylotio, grupę 1-buten-3-ylotio, grupę 1-buten-4-ylotio, grupę 2-buten-1-ylotio, grupę 2-buten-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propen-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-buten-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-buten-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-buten-1-ylotio i grupę 3-metylo-3-buten-1-ylotio, następnie, bardziej korzystnie grupę etenylotio, grupę 1-propen-1-ylotio, grupę 2-propen-1-ylotio, grupę 3-propen-1-ylotio, grupę 1-buten-1-ylotio, grupę 1-buten-2-ylotio, grupę 1-buten-3-ylotio, grupę 1-buten-4-ylotio, grupę 2-buten-1-ylotio i grupę 2-buten-2-ylotio, a najkorzystniej grupę etenylotio, grupę 1-propen-1-ylotio, grupę 2-propen-1-ylotio i grupę 3-propen-1-ylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C2-6 alkinylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa C2-6 alkinylowa liniowa lub rozgałęziona oznacza pozostałość mającą potrójne wiązanie w grupie alkilowej zawierającej dwa lub więcej atomów węgla. Szczególne ich przykłady obejmują grupę etynylową, grupę 1-propyn-1-ylową, grupę 2-propyn-1-ylową, grupę 3-propyn-1-ylową, grupę 1-butyn-1-ylową, grupę 1-butyn-2-ylową, grupę 1-butyn-3-ylową, grupę 1-butyn-4-ylową, grupę 2-butyn-1-ylową, grupę 2-butyn-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1-etyl-1-butyn-1-ylową, grupę 2-etyl-1-butyn-1-ylową, grupę 3-etyl-1-butyn-1PL 206 767 B1
-ylową, grupę 1-etyl-2-butyn-1-ylową, grupę 2-etyl-2-butyn-1-ylową, grupę 3-etyl-2-butyn-1-ylową, grupę 1-etyl-3-butyn-1-ylową, grupę 2-etyl-3-butyn-1-ylową, grupę 3-etyl-3-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1-pentyn-1-ylową, grupę 2-pentyn-1-ylową, grupę 3-pentyn-1-ylową, grupę 4-pentyn-1-ylową, grupę 1-pentyn-2-ylową, grupę 2-pentyn-2-ylową, grupę 3-pentyn-2-ylową, grupę 4-pentyn-2-ylową, grupę 1-pentyn-3-ylową, grupę 2-pentyn-3-ylową, grupę 1-pentyn-1-ylową, grupę 2-pentyn-1-ylową, grupę 3-pentyn-1-ylową, grupę 4-pentyn-1-ylową, grupę 1-pentyn-2-ylową, grupę 2-pentyn-2-ylową, grupę 3-pentyn-2-ylową, grupę 4-pentyn-2-ylową, grupę 1-pentyn-3-ylową, grupę 2-pentyn-3-ylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-1-ylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-1-ylową, grupę 4-metylo-1-pentyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-1-ylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-1-ylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-1-ylową, grupę 1-metylo-3-pentyn-1-ylową, grupę 2-metylo-3-pentyn-1-ylową, grupę
3-metylo-3-pentyn-1-ylową, grupę 4-metylo-3-pentyn-1-ylową, grupę 1-metylo-4-pentyn-1-ylową, grupę 2-metylo-4-pentyn-1-ylową, grupę 3-metylo-4-pentyn-1-ylową, grupę 4-metylo-4-pentyn-1-ylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-2-ylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-2-ylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-2-ylową, grupę 4-metylo-1-pentyn-2-ylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-2-ylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-2-ylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-2-ylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-2-ylową, grupę 1-metylo-3-pentyn-2-ylową, grupę 2-metylo-3-pentyn-2-ylową, grupę 3-metylo-3-pentyn-2-ylową, 4-metylo-3-pentyn-2-ylową, 1-metylo-4-pentyn-2-ylową, grupę 2-metylo-4-pentyn-2-ylową, grupę 3-metylo-4-pentyn-2-ylową, grupę 4-metylo-4-pentyn-2-ylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-3-ylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-3-ylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-3-ylową, grupę 4-metylo-1-pentyn-3-ylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-3-ylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-3-ylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-3-ylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-3-ylową, grupę 1-heksyn-1-ylową, grupę 1-heksyn-2-ylową, grupę 1-heksyn-3-ylową, grupę 1-heksyn-4-ylową, grupę 1-heksyn-5-ylową, grupę 1-heksyn-6-ylową, grupę 2-heksyn-1-ylową, grupę 2-heksyn-2-ylową, grupę 2-heksyn-3-ylową, grupę 2-heksyn-4-ylową, grupę 2-heksyn-5-ylową, grupę 2-heksyn-6-ylową, grupę 3-heksyn-1-ylową, grupę 3-heksyn-2-ylową i grupę 3-heksyn-3-ylową, korzystnie grupę etynylową, grupę 1-propyn-1-ylową, grupę 2-propyn-1-ylową, grupę 3-propyn-1-ylową, grupę 1-butyn-1-ylową, grupę 1-butyn-2-ylową, grupę 1-butyn-3-ylową, grupę 1-butyn-4-ylową, grupę 2-butyn-1-ylową, grupę 2-butyn-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1-etylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2-etylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3-etylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1-etylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2-etylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3-etylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1-etylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2-etylo-3-butyn-1-ylową, grupę 3-etylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2,2-dimetylo-3-butyn-1-ylową i grupę 3,3-dimetylo-3-butyn-1-ylową, korzystniej grupę etynylową, grupę 1-propyn-1-ylową, grupę 2-propyn-1-ylową, grupę 3-propyn-1-ylową, grupę 1-butyn-1-ylową, grupę 1-butyn-2-ylową, grupę 1-butyn-3-ylową, grupę 1-butyn-4-ylową, grupę 2-butyn-1-ylową, grupę 2-butyn-2-ylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-ylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylową i grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylową, bardziej korzystnie grupę etynylową, grupę 1-propyn-1-ylową, grupę 2-propyn-1-ylową, grupę
3-propyn-1-ylową, grupę 1-butyn-1-ylową, grupę 1-butyn-2-ylową, grupę 1-butyn-3-ylową, grupę 1-butyn-4-ylową, grupę 2-butyn-1-ylową i grupę 2-butyn-2-ylową, a najkorzystniej grupę etynylową, grupę 1-propyn-1-ylową, grupę 2-propyn-1-ylową i 3-propyn-1-ylową.
PL 206 767 B1
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C2-6 alkinyloksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkinyloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu przyłączony na końcu grupy liniowej lub rozgałęzionej grupy C2-6 alkinylowej, i szczególne ich przykłady oznaczają grupę etynyloksy, grupę 1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-propyn-1-yloksylową, grupę 3-propyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-2-yloksylową, grupę 1-butyn-3-yloksylową, grupę 1-butyn-4-yloksylową, grupę 2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-butyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-3-butyn-1-yloklsylową, grupę 1-etylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2-etylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,2-dietyl-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę
1.2- dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę
2.2- dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-pentyn-2-yloksylową, grupę
4-pentyn-2-yloksylową, grupę 1-pentyn-3-yloksylową, grupę 2-pentyn-3-yloksylową, grupę 1-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-pentyn-2-yloksylową, grupę 4-pentyn-2-yloksylową, grupę 1-pentyn-3-yloksylową, grupę 2-pentyn-3-yloksylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-metylo-1-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-3-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-metylo-3-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-4-pentyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-4-pentyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-4-pentyn-1-yloksylową, grupę 4-metylo-4-pentyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-2-yloksylową, grupę 4-metylo-1-pen-tyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-2-yloksylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-3-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-metylo-3-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-metylo-3-pentyn-2-yloksylową, grupę 4-metylo-3-pentyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-4-pentyn-2-yloksylową, grupę 2-metylo-4-pentyn-2-yloksylową, grupę 3-metylo-4-pentyn-2-yloksylową, grupę 4-metylo-4-pentyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-pentyn-3-yloksylową, grupę 2-metylo-1-pentyn-3-yloksylową, grupę 3-metylo-1-pentyn-3-yloksylową, grupę 4-metylo-1-pentyn-3-yloksylową, grupę 1-metylo-2-pentyn-3-yloksylową, grupę 2-metylo-2-pentyn-3-yloksylową, grupę 3-metylo-2-pentyn-3-yloksylową, grupę 4-metylo-2-pentyn-3-yloksylową, grupę 1-heksyn-1-yloksylową, grupę 1-heksyn-2-yloksylową, grupę 1-heksyn-3-yloksylową, grupę 1-heksyn-4-yloksylową, grupę 1-heksyn-5-yloksylową, grupę 1-heksyn-6-yloksylową, grupę 2-heksyn-1-yloksylową, grupę 2-heksyn-2-yloksylową, grupę 2-heksyn-3-yloksylową, grupę 2-heksyn-4-yloksylową, grupę 2-heksyn-5-yloksylową, grupę 2-heksyn-6-yloksylową, grupę 3-heksyn-1-yloksylową, grupę 3-heksyn-2-yloksylową i grupę 3-heksyn-3-yloksylową, korzystnie grupę etynyloksylową, grupę 1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-propyn-1-yloksylową, grupę 3-propyn-1-yloksylową, grupę
1- butyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-2-yloksylową, grupę 1-butyn-3-yloksylową, grupę 1-butyn-4-yloksylową, grupę 2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-butyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę
2- metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1-etylo-1-butyn-1PL 206 767 B1 grupę grupę
-ylotio,
-ylotio,
-ylotio,
-ylotio,
-ylotio,
-yloksylową, grupę 2-etylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 3-etylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,2-di-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2,2-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową i grupę
3,3-dimetylo-3-butyn-1-yloksylową, korzystniej grupę etynyloksylową, grupę 1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-propyn-1-yloksyIową, grupę 3-propyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-2-yloksylową, grupę 1-butyn-3-yloksylową, grupę 1-butyn-4-yloksylową, grupę 2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-butyn-2-yloksylową, grupę 1-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-propyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 3-metylo-1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę
3-metylo-2-butyn-1-yloksylową, grupę 1-metylo-3-butyn-1-yloksylową, grupę 2-metylo-3-butyn-1-yloksylową i grupę 3-metylo-3-butyn-1-yloksylową, bardziej korzystnie grupę etynyloksylową, grupę 1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-propyn-1-yloksylową, grupę 3-propyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-1-yloksylową, grupę 1-butyn-2-yloksylową, grupę 1-butyn-3-yloksylową, grupę 1-butyn-4-yloksylową, grupę 2-butyn-1-yloksylową i grupę 2-butyn-2-yloksylową, a najkorzystniej grupę etynyloksylową, grupę 1-propyn-1-yloksylową, grupę 2-propyn-1-yloksylową i grupę 3-propyn-1-yloksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C2-6 alkinylotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkinylotio oznacza grupę mającą atom siarki przyłączony na końcu C2-6 liniowej lub rozgałęzionej grupy alkinylowej, a szczególne ich przykłady obejmują grupę etynylotio, grupę 1-propyn-1-ylotio, grupę 2-propyn-1-ylotio, grupę 3-propyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-2-ylotio, grupę 1-butyn-3-ylotio, grupę 1-butyn-4-ylotio, grupę 2-butyn1- ylotio, grupę 2-butyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-propyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-butyn-1-ylotio,
2-metylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-butyn-1-ylotio,
2-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-1-butyn-1-ylotio, grupę
2- etylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2-etylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1-pentyn-1grupę 2-pentyn-1-ylotio, grupę 3-pentyn-1-ylotio, grupę 4-pentyn-1-ylotio, grupę 3-pentyn-2-ylotio, grupę 1-pentyn-1-ylotio, grupę 1-pentyn-2-ylotio, grupę 1-pentyn-3-ylotio,
-pentyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-pentyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-pentyn-1-ylotio, grupę 4-metylo-1-pentyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-pentyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-pentyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-pentyn-1-ylotio, grupę 4-metylo-2 pentyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-pentyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-pentyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-pentyn-1-ylotio grupę 4-metylo-3-pentyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-4-pentyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-4-pentyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-4 pentyn-1-ylotio, grupę 4-metylo-4-pentyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-pentyn-2-ylotio, grupę 2-metylo-1-pentyn-2-ylotio grupę 3-metylo-1-pentyn-2-ylotio, grupę 4-metylo-1-pentyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-2-pentyn-2-ylotio, grupę 2-metylo-2-pentyn-2-ylotio, grupę 3-metylo-2-pentyn-2-ylotio, grupę 4-metylo-2-pentyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-3-pentyn-2-ylotio, grupę 2-metylo-3-pentyn-2-ylotio, grupę 3-metylo-3-pentyn-2-ylotio, grupę 4-metylo-3-pentyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-4-pentyn-2-ylotio, grupę 2-metylo-4-pentyn-2-ylotio, grupę 3-metylo-4-pentyn-2-ylotio, grupę 4-metylo-4-pentyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-pentyn-3-ylotio, grupę 2-metylo-1grupę 1-pentyn-2grupę 1-pentyn-3grupę 3-pentyn-1grupę 3-pentyn-2grupę 1-metylo-1grupę 2-pentyn-2-ylotio, grupę 2-pentyn-3-ylotio, grupę 4-pentyn-1-ylotio, grupę 4-pentyn-2-ylotio, grupę 4-pentyn-2-ylotio, grupę 2-pentyn-1-ylotio, grupę 2-pentyn-2-ylotio, grupę 2-pentyn-3-ylotio,
PL 206 767 B1
-pentyn-3-ylotio, grupę 3-metylo-1-pentyn-3-ylotio, grupę 4-metylo-1-pentyn-3-ylotio, grupę 1-metylo-2-pentyn-3-ylotio, grupę 2-metylo-2-pentyn-3-ylotio, grupę 3-metylo-2-pentyn-3-ylotio, grupę 4-metylo-2-pentyn-3-ylotio, grupę 1-heksyn-1-ylotio, grupę 1-heksyn-2-ylotio, grupę 1-heksyn-3-ylotio, grupę 1-heksyn-4-ylotio, grupę 1-heksyn-5-ylotio, grupę 1-heksyn-6-ylotio, grupę 2-heksyn-1-ylotio, grupę 2-heksyn-2-ylotio, grupę 2-heksyn-3-ylotio, grupę 2-heksyn-4-ylotio, grupę 2-heksyn-5-ylotio, grupę 2-heksyn-6-ylotio, grupę 3-heksyn-1-ylotio, grupę 3-heksyn-2-ylotio i grupę 3-heksyn-3-ylotio, korzystnie grupę etynylotio, grupę 1-propyn-1-ylotio, grupę 2-propyn-1-ylotio, grupę 3-propyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-2-ylotio, grupę 1-butyn-3-ylotio, grupę 1-butyn-4-ylotio, grupę 2-butyn-1-ylotio, grupę 2-butyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę grupę grupę
1-metylo-2-propyn-1-ylotio,
2-metylo-1-butyn-1-ylotio,
2-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylotio, grupę grupę grupę metylo-1-butyn-1-ylotio, metylo-2-butyn-1-ylotio, metylo-3-butyn-1-ylotio,
2-metylo-1-butyn-1-ylotio,
2-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 2-etyl-1-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1-etylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2-etyl-3-butyn-1-ylotio, grupę 3-etylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę
1,3-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 3,3-dimetylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1,1-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,2-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 1,3-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2,2-dimetylo-3-butyn-1-ylotio i grupę 3,3-dimetylo-3-butyn-1-ylotio, korzystniej grupę etynylotio, grupę 1-propyn-1-ylotio, grupę 2-propyn-1-ylotio, grupę 3-propyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-2-ylotio, grupę 1-butyn-3-ylotio, grupę 1-butyn-4-ylotio, grupę 2-butyn-1-ylotio, grupę 2-butyn-2-ylotio, grupę 1-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-1-propyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-propyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-2-propyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-1-butyn-1-ylotio, grupę grupę 3-metylo-1-butyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę grupę 3-metylo-2-butyn-1-ylotio, grupę 1-metylo-3-butyn-1-ylotio, grupę 2-metylo-3-butyn-1-ylotio i grupę 3-metylo-3-butyn-1-ylotio, bardziej korzystnie grupę etynylotio, grupę 1-propyn-1-ylotio, grupę 2-propyn-1-ylotio, grupę 3-propyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-1-ylotio, grupę 1-butyn-2-ylotio, grupę 1-butyn-3-ylotio, grupę 1-butyn-4-ylotio, grupę 2-butyn-1-ylotio i grupę 2-butyn-2-ylotio, a najkorzystniej grupę etynylotio, grupę 1-propyn-1-ylotio, grupę 2-propyn-1-ylotio i grupę
3-propyn-1-ylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C6-12 arylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa arylowa oznacza cykliczną grupę aromatyczną i szczególne ich przyk łady obejmują grupę fenylową, grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę asindacenylową, grupę s-indacenylową, grupę acenaftylenylową, korzystnie grupę fenylową, grupę 1-naftylową i grupę 2-naftylową, korzystniej grupę fenylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C6-12 aryloksy, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aryloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu związany z końcem grupy C6-12 arylowej i szczególne ich przykłady obejmują grupę fenylooksylową, grupę 1-naftyloksylową, grupę 2-naftyloksylową, grupę as-indacenyloksylową, grupę s-indacenyloksylową i grupę acenaftlenyloksylową, korzystnie grupę fenylooksylową, grupę 1-naftyloksylową i grupę 2-naftyloksylową, korzystniej grupę fenyloksylową.
Podobnie, R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C6-12 arylotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa arylotio oznacza grupę mającą atom siarki przyłączony do końca grupy C6-12 arylowej i szczególne ich przykłady oznaczają grupę fenylotio, grupę 1-naftylotio, grupę 2-naftylotio, grupę as-indacenylotio, grupę s-indacenylotio i grupę acenaftylenylotio, korzystnie grupę fenylotio, grupę 1-naftylotio i grupę 2-naftylotio, korzystniej grupę fenylotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C7-18 alkiloarylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkiloarylowa oznacza grupę mającą grupę C6-12 arylową podstawioną w podstawialnej stronie C1-6 alkilową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę tolilową, grupę ksylilową, grupę kumenylową, grupę mezytylową, grupę kymenylową i grupę styrylową, korzystnie grupę tolilową, grupę ksylilową, grupę kumenylową, grupę mezytylową, grupę kymenylową i grupę styrylową, korzystniej grupę tolilową, grupę ksylilową, grupę kumenylową i grupę mezytylową i bardziej korzystnie grupę tolilową, grupę ksylilową i grupę kumenylową.
PL 206 767 B1
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C7-18 alkiloaryloksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkiloaryloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu przyłączony do końca grupy C7-18 alkiloarylowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę o-toliloksylową, grupę m-toliloksylową, grupę p-toliloksylową, grupę 2,3-ksylil-1-oksylową, grupę 2,4-ksylil-1-oksylową, grupę 2,5-ksylil-1-oksylową, grupę o-kumenyloksylową, grupę m-kumenyloksylową, grupę p-kumenyloksylową, grupę mezytyloksylową, grupę 2,3-kymenyl-1-oksylową, grupę 2,4-kymenyl-1-oksylową, grupę 2,5-kymenyl-1-oksylową, grupę o-styryloksylową, grupę m-styryloksylową i grupę p-styryloksylową, korzystnie grupę o-toliloksylową, grupę m-toliloksylową, grupę p-toliloksylową, grupę 2,3-ksylil-1-oksylową, grupę 2,4-ksylil-1-oksylową, grupę 2,5-ksylil-1-oksylową, grupę o-kumenyloksylową, grupę m-kumenyloksylową, grupę p-kumenyloksylową, grupę mezytyloksylową, grupę 2,3-kymenyl-1-oksylową, grupę 2,4-kymenyl-1-oksylową, grupę 2,5-kymenyl-1-oksylową, grupę o-styryloksylową, grupę m-styryloksylową i grupę p-styryloksylową, korzystniej grupę o-toliloksylową, grupę m-toliloksylową, grupę p-toliloksylową, grupę 2,3-ksylil-1-oksylową, grupę 2,4-ksylil-1-oksylową, grupę 2,5-ksylil-1-oksylową, grupę o-kumenyloksylową, grupę m-kumenyloksylową, grupę p-kumenyloksylową, grupę mezytyloksylową, grupę o-styryloksylową, grupę m-styryloksylową i grupę p-styryloksylową, korzystniej grupę o-toliloksylową, grupę m-toliloksylową, grupę p-toliloksylową, grupę 2,3-ksylil-1-oksylową, grupę 2,4-ksylil-1-oksylową, grupę 2,5-ksylil-1-oksylową i grupę mezytyloksylową, a najkorzystniej grupę o-toliloksylową, grupę m-toliloksylową i grupę p-toliloksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C7-18 alkiloarylotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkiloarylotio oznacza grupę mającą atom siarki przyłączony na końcu grupy C7-18 alkiloarylowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę o-tolilotio, grupę m-tolilotio, grupę p-tolilotio, grupę 2,3-ksylilo-1-tio, grupę 2,4-ksylilo-1-tio, grupę 2,5-ksylilo-1-tio, grupę o-kumenylotio, grupę m-kumenylotio, grupę p-kumenylotio, grupę mezytylotio, grupę 2,3-kymenylo-1-tio, grupę 2,4-kymenylo-1-tio, grupę 2,5-kymenylo-1-tio, grupę o-styrylotio, grupę m-styrylotio i grupę p-styrylotio, korzystnie grupę o-tolilotio, grupę m-tolilotio, grupę p-tolilotio, grupę 2,3-ksylilo-1-tio, grupę 2,4-ksylilo-1-tio, grupę 2,5-ksylilo-1-tio, grupę o-kumenylotio, grupę m-kumenylotio, grupę p-kumenylotio, grupę mezytylotio, grupę 2,3-kymenylo-1-tio, grupę 2,4-kymenylo-1-tio, grupę 2,5-kymenylo-1-tio, grupę o-styrylotio, grupę m-styrylotio i grupę p-styrylotio, korzystniej grupę o-tolilotio, grupę m-tolilotio, grupę p-tolilotio, grupę 2,3-ksylilo-1-tio, grupę 2,4-ksylilo-1-tio, grupę 2,5-ksylilo-1-tio, grupę o-kumenylotio, grupę m-kumenylotio, grupę p-kumenylotio, grupę mezytylotio, grupę o-styrylotio, grupę m-styrylotio i grupę p-styrylotio, bardziej korzystnie grupę o-tolilotio, grupę m-tolilotio, grupę p-tolilotio, grupę 2,3-ksylilo-1-tio, grupę 2,4-ksylilo-1-tio, grupę 2,5-ksylilo-1-tio i grupę mezytylotio, a najkorzystniej grupę o-tolilotio, grupę m-tolilotio i grupę p-tolilotio.
Gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 i RX10 oznaczają grupę C7-18 aralkilową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aralkilowa oznacza grupę mającą grupę C1-6 alkilową podstawioną w miejscu podstawialnym grupą C6-12 arylową. Szczególne ich przykłady obejmują grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę
5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylometylową, grupę 2-naftylometylową, grupę 1-naftyloetylową, grupę 2-naftylotylową, grupę 1-naftylopropylową i grupę 2-naftylopropylową, korzystnie grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę 5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylometylową, grupę 2-naftylometylową, grupę 1-naftyloetylową, grupę 2-naftyloetylową, grupę 1-naftylopropylową i grupę 2-naftylopropylową, korzystniej grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę 5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylometylową i grupę 2-naftylometylową, następnie korzystnie grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę 3-fenylopropylową i grupę
4- fenylobutylową, a najkorzystniej grupę benzylową i grupę fenetylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C7-18 aralkiloksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aralkiloksylowa oznacza grupę mającą atom tlenu przyłączony na końcu grupy C7-18 aralkilowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę benzyloksyIową, grupę fenetyloksylową, grupę 3-fenylopropyloksylową, grupę 4-fenylobutyloksylową, grupę
5- fenylopentyloksylową, grupę 6-fenyloheksyloksylową, grupę 1-naftylometyloksylową, grupę 2-naftylometyloksylową, grupę 1-naftyloetyloksylową, grupę 2-naftyloetyloksylową, grupę 1-naftylopropyloksylową i grupę 2-naftylopropyloksylową, korzystnie grupę benzyloksylową, grupę fenetyloksylową, grupę 3-fenylopropyloksylową, grupę 4-fenylobutylooksylową, grupę 5-fenylopentyloksylową, grupę 6-fenyloheksyloksylową, grupę 1-naftylometyloksylową, grupę 2-naftylometyloksylową, grupę 1-naftyloetyloksylową, grupę 2-naftyloetyloksylową, grupę 1-naftylopropyloksylową i grupę 2-naf26
PL 206 767 B1 tylopropyloksylową, bardziej korzystnie grupę benzyloksylową, grupę fenetyloksylową, grupę 3-fenylopropyloksylową, grupę 4-fenylobutyloksylową, grupę 5-fenylopentyloksylową, grupę 6-fenyloheksyloksylową, grupę 1-naftylometyloksylową i grupę 2-naftylometyloksylową, bardziej korzystnie grupę benzylooksylową, grupę fenetyloksylową, grupę 3-fenylopropyloksylową i grupę 4-fenylobutyloksylową, a najkorzystniej grupę benzylooksylową i grupę fenetyloksylową.
Podobnie, gdy R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 i RX9 oznaczają grupę C7-18 aralkilotio, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa aralkilotio oznacza grupę mającą atom siarki przyłączony na końcu grupy C7-18 aralkilowej. Szczególne ich przykłady obejmują grupę benzylotio, grupę fenetylotio, grupę 3-fenylopropylotio, grupę 4-fenylobutylotio, grupę 5-fenylopentylotio, grupę 6-fenyloheksylotio, grupę 1-naftylometylotio, grupę 2-naftylometylotio, grupę 1-naftyloetylotio, grupę 2-naftyloetylotio, grupę 1-naftylopropylotio i grupę 2-nafthylopropylotio, korzystnie grupę benzylotio, grupę fenetylotio, grupę 3-fenylopropylotio, grupę 4-fenylobutylotio, grupę 5-fenylopentylotio, grupę 6-fenyloheksylotio, grupę 1-naftylometylotio, grupę 2-naftylometylotio, grupę 1-naftyloetylotio, grupę 2-naftyloetylotio, grupę 1-naftylopropylotio i grupę 2-naftylopropylotio, korzystniej grupę benzylotio, grupę fenetylotio, grupę 3-fenylopropylotio, grupę 4-fenylobutylotio, grupę 5-fenylopentylotio, grupę 6-fenyloheksylotio, grupę 1-naftylometylotio i grupę 2-naftylometylotio, bardziej korzystnie grupę benzylotio, fenetylotio, grupę 3-fenylopropylotio i grupę 4-fenylobutylotio, a najkorzystniej grupę benzylotio i grupę fenetylotio.
cykloalkiloPodobnie, gdy R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7
RX8 i RX9 oznaczają grupę C4- alkiloksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa cykloalkiloalkiloksylowa oznacza grupę mającą liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkoksylową, w której jest podstawiona w podstawialnym miejscu cykliczną grupą C3-7 alkilową, i szczególne ich przykłady obejmują grupę cyklopropylometoksylową, grupę cyklobutylometoksylową, grupę cyklopentylometoksylową, grupę cykloheksylometoksylową, grupę cykloheptylometoksylową, grupę 1-cyklopropyloetoksylową, grupę 2-cyklopropyloetoksylową, grupę 1-cyklopropylo-n-propoksylową, grupę 2-cyklopropylo-n-propok-sylową, grupę 3-cyklopropylo-n-propoksylową, grupę cyklopropylo-i-propoksylową, grupę cyklopropylo-n-butoksylową, grupę cyklopropylo-i-butoksylową, grupę cyklopropylo-sec-butoksylową, grupę cyklopropylo-t-butoksylową, grupę cyklopropylo-n-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-i-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-sec-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-t-pentyloksylową i grupę cyklopropyloneopentyloksylową, korzystniej grupę cyklopropylo-metoksylową, grupę cyklopropylo-etoksylową, grupę cyklopropylo-n-propoksylową, grupę cyklopropylo-i-propoksylową, grupę cyklopropylo-n-butoksylową, grupę cyklopropylo-i-butoksylową, grupę cyklopropylo-sec-butoksylową, grupę cyklopropylo-t-butoksylową, grupę cyklopropylo-n-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-i-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-sec-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-t-pentyloksylową, grupę cyklopropylo-neopentyloksylową, a najkorzystniej grupę cyklopropylo-metoksylową, grupę cyklopropylo-etoksylową, grupę cyklopropylo-n-propoksylową, grupę cyklopropylo-i-propoksylową i podobne.
Szczególne przykłady „heteroatomów” obejmują atom tlenu, atom siarki, atom azotu, fosfor, arsen, antymon, krzem, german, cynę, ołów, boron, rtęć i podobne, bardziej korzystne przykłady obejmują atom tlenu, atom siarki, atom azotu i fosfor, a najkorzystniejsze przykłady obejmują atom tlenu, atom siarki i atom azotu.
W określeniu „który może mieć heteroatom”, heteroatom został wyżej określony.
W określeniu „Y i pierścień Z mają 5- do 14-członową aromatyczną grupę, która może mieć jeden lub więcej heteroatomów”, aromatyczna grupa oznacza grupę C6-12 arylową, lub grupę C2-12 arylową, w której miejsce podstawialne jest podstawione alifatyczną grupą C1-6 węglowodorową, i szczególne ich przykłady obejmują grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę 2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową, grupę mezytylową, grupę kymenylową, grupę o-kumenylową, grupę m-kumenylową, grupę p-kumenylową, grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę a-metylobenzylową, grupę benzhydrylową, grupę tritylową, grupę benzylidenową, grupę styrylową, grupę cynamylową, grupę cynamylidenową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę 5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę 1-naftylometylową, grupę 2-naftylometylową, grupę 1-naftyloetylową, grupę 2-naftyloetylową, grupę as-indacenylową, grupę s-indacenylową, grupę acenaftylenylową i podobne. Korzystne grupy obejmują grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę 2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową, grupę mezytylową, grupę kymenylową, grupę o-kumenylową, grupę m-kumenylową, grupę p-kumenylową, grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę a-metylobenzylową, grupę benzhydrylową, grupę tritylową, grupę benzylidenową, grupę styrylową, grupę
PL 206 767 B1 cynamylową, grupę cynamylidenową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę 5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę 1-naftylometylową, grupę 2-naftylometylową, grupę 1-naftyloetylową, grupę 2-naftyloetylową, grupę as-indacenylową, grupę s-indacenylową i grupę acenaftylenylową, korzystniejsze są grupy obejmujące grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę 2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową, grupę mezytylową, grupę kymenylową, grupę o-kumenylową, grupę m-kumenylową, grupę p-kumenylową, grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę α-metylobenzylową, grupę benzhydrylową, grupę tritylową, grupę benzylidenową, grupę styrylową, grupę cynamylową, grupę cynamylidenową, grupę 3-fenylopropylową, grupę 4-fenylobutylową, grupę 5-fenylopentylową, grupę 6-fenyloheksylową, grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę 1-naftylometylową i grupę 2-naftylometylową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę 2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową, grupę mezytylową, grupę kymenylową, grupę o-kumenylową, grupę m-kumenylową, grupę p-kumenylową, grupę benzylową, grupę fenetylową, grupę α-metylobenzylową, grupę benzhydrylową, grupę tritylową, grupę benzylidenową, grupę styrylową, grupę cynamylową i grupę cynamylidenową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę
2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową, grupę mezytylową, grupę kymenylową, grupę o-kumenylową, grupę m-kumenylową, grupę p-kumenylową, grupę benzylową i grupę fenetylową, a najkorzystniejsze są grupy obejmujące grupę fenylową, grupę o-tolilową, grupę m-tolilową, grupę p-tolilową, grupę 2,3-ksylilową, grupę 2,4-ksylilową, grupę 2,5-ksylilową i grupę benzylową. Tak więc, szczególne przykłady aromatycznych grup mających heteroatom, obejmują grupę furylową, grupę tienylową, grupę pirolilową, grupę pirydylową, grupę chinolilową, grupę izochinolilową, grupę chinolilową, grupę chinazolilową, grupę chinoksalilową, grupę indolilową, grupę indazolilową, grupę oksazolilową, grupę izoksazolilową, grupę tiazolilową, grupę izotiazolilową, grupę imidazolilową, grupę pirazolilową, grupę furazanylową, grupę pirydazynylową, grupę pirymidylową, grupę pirazylową i podobne.
W określeniu „pierścień Z oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną, której pierścień może być częściowo nasycony”, grupa aromatyczna oznacza 9- do 14-członową grupę aromatyczną, w której dwa lub trzy pierścienie są skondensowane z jednym lub dwoma pierścieniami niearomatycznymi i szczególne ich przykłady obejmują grupę dihydrobenzofuranylową, grupę ftalanylową, grupę chromanylową, grupę chromanonylową, grupę izochromanylową, grupę tetrahydronaftalenylową, grupę dihydrobenzotiofenylową, grupę indolinylilową, grupę izatynylową, grupę indanylową, grupę indanonylową, grupę tetranonylową, grupę kumarynylową, grupę naftochinonylową i grupę antrachinonylową, korzystnie grupę dihydrobenzofuranylową, grupę ftalanylową, grupę chromanylową, grupę chromanonylową, grupę tetrahydronaftalenylową i grupę indanylową, i korzystniej grupę dihydrobenzofuranylową i grupę chromanylową.
Określenie „Y oznacza alicykliczną C3-7 grupę węglowodorową” oznacza, że alicykliczna grupa węglowodorowa oznacza C3-7 cykliczną alifatyczną cykliczną grupę węglowodorową i szczególne ich przykłady obejmują grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową, grupę cykloheptylową, grupę cyklopropenylową, grupę cyklobutenylową, grupę cyklopentenylową, grupę cykloheksenylową, grupę cykloheptenylową i podobne. Korzystne są grupy obejmujące grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową, grupę cykloheptylową, grupę cyklopropenylową, grupę cyklobutenylową, grupę cyklopentenylową, grupę cykloheksenylową i grupę cykloheptenylową, a najkorzystniejsze są grupy obejmujące grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową, grupę cykloheksylową i grupę cykloheptylową, korzystniejsze są grupy obejmujące grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopentyIową i grupę cykloheksylową, a najkorzystniejsze są grupy obejmujące grupę cyklopropylową, grupę cyklobutylową i grupę cyklopentylową. Tak więc, szczególne przykłady alicyklicznych węglowodorów mających heteroatom obejmują grupę pirolynylową, grupę pirolidynylową, grupę imidazolinylową, grupę imidazolidinylową, grupę pirazolinylową, grupę pirazolidynylową, grupę piperydynylową, grupę piperazynylową, grupę morfolinyIową, grupę dihydrofuranylową i grupę tetrahydrofuranylową, korzystna jest grupa dihydrofuranylowa i grupa tetrahydrofuranylowa.
Gdy L oznacza pojedyncze wiązanie, związki według wynalazku są przykładowo pochodnymi kwasu karboksylowego mającego grupę X związaną poprzez pojedyncze wiązanie z grupą Y, o wzorze
PL 206 767 B1
w którym każdy podstawnik ma wyżej podane znaczenie, jego sole, jego ester lub ich hydrat. Gdy M oznacza pojedyncze wiązanie, przykładami związków według wynalazku są pochodne kwasu karboksylowego o wzorze
w którym każdy podstawnik ma znaczenie wyżej podane, jego sól, jego ester lub ich hydrat.
w którym każdy podstawnik ma znaczenie wyżej podane, jego sól, jego ester lub ich hydrat.
Gdy X oznacza pojedyncze wiązanie, przykładami związków według wynalazku są pochodne kwasu karboksylowego o wzorze
w którym każdy podstawnik ma znaczenie wyżej podane, jego sól, jego ester lub ich hydrat.
Gdy L, T i M oznaczają grupę C1-6 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkilenowa oznacza grupę dwuwartościową uzyskaną przez usunięcie jednego atomu wodoru z grupy C1-6 alkilowej, a ich szczególne przykłady obejmują grupę metylenową, grupę etylenową, grupę metyloetylenową, grupę propylenową, grupę etyloetylenową, grupę 1,1-dimetyloetylenową, grupę 1,2-dimetyloetylenową, grupę trimetylenową, grupę 1-metylotrimetylenową, grupę 1-etylotrimetylenową, grupę 2-metylotrimetylenową, grupę 1,1-dimetylotrimetylenową, grupę tetrametylenową, grupę pentametylenową, grupę heksametylenową i podobne. Korzystne są grupy obejmujące grupę metylenową, grupę etylenową, grupę metyloetylenową, grupę propylenową, grupę etyloetylenową, grupę 1,1-dimetyloetylenową, grupę 1,2-dimetyloetylenową, grupę trimetylenową, grupę 1-metylotrimetylenową, grupę 1-etylotrimetylenową, grupę 2-metylotrimetylenową, grupę 1,1-dimetylotrimetylenową, grupę tetrametylenową, grupę pentametylenową i grupę heksametylenową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę metylenową, grupę etylenową, grupę metyloetylenową, grupę propylenową, grupę etyletylenową, grupę 1,1-dimetyloetylenową, grupę 1,2-dimetyloetylenową, grupę trimetylenową, grupę 1-metylotrimetylenową, grupę 1-etylotrimetylenową, grupę 2-metylotrimetylenową i 1,1-dimetylotrimetylenową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę metylenową, grupę etylenową, grupę metyloetylenową, grupę propylenową, grupę etyletylenową, grupę 1,1-dimetyloetylenową, grupę 1,2-dimetyloetylenową i grupę trimetylenową, a najkorzystniejsze są grupy obejmujące grupę metylenową, grupę etylenową, grupę metyloetylenową i grupę propylenową.
Podobnie, gdy T oznacza grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkilenowa oznacza dwuwartościową grupę uzyskaną przez usunięcie jednego atomu wodoru z grupy C1-3 alkilowej i szczególne ich przykłady obejmują grupę C1-3 alkilenową. Korzystna jest grupa metylenowa, grupa etylenowa i grupa propylenowa, bardziej korzystna jest grupa metylenowa i grupa etylenowa, a najkorzystniejsza jest grupa metylenowa.
Gdy L, T i M oznaczają grupę C2-6 alkenylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkenylenowa oznacza dwuwartościową grupę uzyskaną przez usunięcie jednego atomu wodoru z grupy alkenylowej o 2 do 6 atomach węgla, i szczególne przykłady tych grup obejmują grupę
PL 206 767 B1 winylenową, grupę propenylenową, grupę butenylenową, grupę pentenylenową, grupę heksenylenową i podobne.
Bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę winylenową, grupę propenylenową, grupę butenylenową i grupę pentenylenową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę winylenową, grupę propenylenową i grupę butenylenową, korzystne są grupy obejmujące grupę winylenową i grupę propenylenową, a najbardziej korzystna jest grupa winylenowa.
Gdy L i T oznaczają grupę C2-6 alkinylenowa która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkynylenowa oznacza dwuwartościową grupę uzyskaną przez usunięcie jednego atomu wodoru z grupy C2-6 alkilenowej i szczególne ich przykłady obejmują grupę etynylenową, grupę propynylenową, grupę butynylenową, grupę pentynylenową, grupę heksynylenową i podobne. Korzystne są grupy obejmujące grupę etynylenową, grupę propynylenową, grupę butynylenową i grupę pentynylenową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę etynylenową, grupę propynylenową i grupę butynylenową, korzystne są grupy obejmujące grupę butynylenową i grupę propynylenową, a najkorzystniejsza jest grupa propynylenowa.
Podobnie, gdy M oznacza grupę C2-6 alkinylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, grupa alkinylenowa oznacza dwuwartościową grupę uzyskaną przez usunięcie jednego atomu wodoru z grupy C2-6 alkinylowej i szczególne ich przykłady obejmują grupę C2-6 alkinylenową, jak wyżej określono. Korzystne są grupa etynylenowa i grupa propynylenowa, bardziej korzystne jest grupa etynylenowa.
X1 X10 X11 X12
Gdy RX1, RX10, RX11 i RX12 oznaczają alifatyczną grupę C2-7 acylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, alifatyczna grupa acylowa oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C2-6 alkenylową lub grupę C2-6 alkinylową, w których grupa karbonylowa jest związana z ich końcem, i szczególne ich przykłady obejmują grupę acetylową, grupę propionylową, grupę butyrylową, grupę izobutyrylową, grupę walerylową, grupę izowalerylową, grupę piwaloilową, grupę heksanoilową, grupę oktanoilową, grupę akryloilową, grupę metakroilową, grupę krotonoilową i podobne. Korzystne są grupy obejmujące grupę acetylową, grupę propionylową, grupę butyrylową, grupę izobutyrylową, grupę walerylową, grupę izowalerylową, grupę piwaloilową, grupę heksanoilową, grupę oktanoilową, grupę akryloilową, grupę metakryloilową i grupę krotonoilową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę acetylową, grupę propionylową, grupę butyrylową, grupę izobutyrylową, grupę walerylową, grupę izowalerylową, grupę piwaloilową, grupę heksanoilową i grupę oktanoilową, korzystne są grupy obejmujące grupę acetylową, grupę propionylową, grupę butyrylową i grupę izo-butyrylową, a najbardziej korzystne są grupa acetylowa i grupa propionylowa.
X1 X10 X11 X1
Gdy RX1, RX10, RX11 i RX1 oznaczają aromatyczną grupę C7-19 acylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, aromatyczna grupa C5-12 acylowa oznacza grupę C5-12 arylową, w której grupa karbonylowa lub grupa uzyskana przez usunięcie jednego atomu wodoru z C2-7 alifatycznej grupy acylowej jest związana z jej końcem, i szczególne ich przykłady obejmują grupę benzoilową, grupę o-toluoilową, grupę m-toluoilową, grupę p-toluoilową, grupę cynamoilową, grupę 1-naftoilową, grupę 2-naftoilową i podobne.
Bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę benzoilową, grupę o-toluoilową, grupę m-toluoilową, grupę p-toluoilową, grupę cinamoilową, grupę 1-naftoilową i grupę 2-naftoilową, bardziej korzystne są grupy obejmujące grupę benzoilową, grupę o-toluoilową, grupę m-toluilową, grupę p-toluoilową i grupę cinamoilową, korzystne są grupa benzoilowa i grupa cinnamoilowa, a najbardziej korzystna jest grupa benzoilowa ~.TZ oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie. Tak więc, w związkach według wynalazku o wzorze (I):
w którym każdy podstawnik oznacza wyżej określoną grupę, obejmują kwas karboksylowy o wzorach:
PL 206 767 B1
w którym podstawniki maj ą wyż ej podane znaczenia, jego sól, jego ester lub ich hydrat. Grupa o wzorze
Υ|_—χ—γ— w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyż ej okreś loną, i grupę o wzorze
R1 —M——W
PL 206 767 B1 w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną, są związane ze sobą na pierścieniu z poprzez 2 do 8 atomów. W przypadku stosowania określenia „związek związany jeden z drugim na pierścieniu Z poprzez 2 do 8 atomów” oznacza następujące przypadki.
Przykładowo, gdy pierścień Z oznacza benzen, i 2 atomy są włączone w wiązanie, wzór jest następujący
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyż ej okreś loną.
Gdy pierścień Z oznacza antracen i 8 atomów jest włączonych w wiązanie, wzór jest następujący
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną . Tak więc, związki określone pierścieniem Z, i grupa o wzorze
YL—X—Τ— w którym każ dy podstawnik oznacza grupę wyż ej okreś loną , i grupa o wzorze
R1 —Μ—I—w w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej okreś loną, mogą być związane w dowolnej pozycji. Korzystnie związek o wzorze
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną i grupa aromatyczna może mieć 1 do 4 podstawników i korzystniej o wzorze
PL 206 767 B1
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną i grupa aromatyczna może dalej mieć 1 do 4 podstawników.
„Sole” użyte w opisie nie są szczególnie ograniczone co do rodzaju, a ich szczególne przykłady obejmują sole addycyjne kwasów nieorganicznych, takie jak fluorowodorek, chlorowodorek, siarczan, azotan, nadchloran, fosforan, węglan, wodorowęglan, bromowodorek lub jodowodorek, sole addycyjne organicznego kwasu karboksylowego, takie jak octan, maleinian, fumaran, szczawian, mleczan, winian lub trifluorooctan, sole addycyjne organicznego kwasu sulfonowego, takie jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian, etanosulfonian, hydroksymetanosulfonian, hydroksyetanosulfonian, benzenosufonian, toluenosulfonian lub sól tauryny i podobne, sole addycyjne aminy, takie jak sól trimetyloaminy, sól trietyloaminy, sól pirydyny, sól prokainy, sól pikoliny, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzylodiaminoetanu, sól N-metyloglukaminy, sól dietanoloaminy, sól trietanoloaminy, sól tris(hydroksymetyloamino)metanu lub sól fenetylobenzyloaminy, sole addycyjne metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub sól potasowa, sole addycyjne metali ziem alkalicznych, takie jak sól magnezowa lub sól wapniowa i sole addycyjne aminokwasu, takie jak sól argininy, sól lizyny, sól seryny, sól glicyny, asparaginian lub glutaminian i podobne. Korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole nie są szczególnie ograniczone w zależności od rodzaju i szczególne ich przykłady obejmują sole kwasu nieorganicznego, takie jak chlorowodorek, siarczan, węglan, wodorowęglan, bromowodorek lub jodowodorek, sole addycyjne organicznego kwasu karboksylowego, takie jak octan, maleinian, mleczan, winian lub trifluorooctan, sole addycyjne organicznego kwasu sulfonowego, takie jak metanosulfonian, hydroksymetanosulfonian, hydroksyetanosulfonian, benzenosufonian, toluenosulfonian lub sól tauryny, sole addycyjne aminy, takie jak sól trimetyloaminy, sól trietyloaminy, sól pirydyny, sól prokainy, sól pikoliny, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzylodiaminoetanu, sól N-metyloglukaminy, sól dietanoloaminy, sól trietanoloaminy, sól tris(hydroksyloetyloamino)metanu lub fenetylobenzyloaminina, sole addycyjne metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub sól potasowa, sole addycyjne aminokwasów, takie jak sól argininy, sól lizyny, sól seryny, sól glicyny, asparaginian lub glutaminian.
„Ester” stosowany w wynalazku oznacza estry grupy karboksylowej W w ogólnym wzorze (I). Nie są one szczególnie ograniczone, ponieważ są zwykle stosowane w syntezach organicznych, i stosuje się fizjologicznie dopuszczalne estry grup, które hydrolizuje się w fizjologicznych warunkach. Szczególne ich przykłady obejmują grupy C1-6 alkilowe, grupy C6-12 arylowe, grupy C7-20 aralkilowe, takie jak grupa benzylowa, grupy C7-20 heteroarylalkilowe, grupy 4-metoksybenzylowe, grupy alkanoiloksyalkilowe, takie jak grupa acetoksymetylowa, grupa propionyloksymetylowa lub grupa piwaloksymetylowa, grupy alkoksykarbonyloksyalkilowe, takie jak grupa metoksykarbonyloksymetylowa, grupa etoksykarbonyloksymetylowa lub grupa 2-metoksykarbonyloksyetylowa, grupa (5-metylo-2-okso-1,3-diokso-4-yl)metylowa i podobne.
Należy zauważyć, że jeżeli pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze (I), jej farmakologicznie dopuszczalna sól lub jej farmakologicznie dopuszczalny ester tworzy solwaty, wszystkie takie solwaty są objęte wynalazkiem.
Sole, hydraty lub estry związków według wynalazku korzystnie są takimi, które są farmaceutycznie dopuszczalne.
Związek według wynalazku o wzorze (I):
PL 206 767 B1 w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną , można syntetyzować konwencjonalnym sposobem i przykładowo, sposobem niżej opisanym.
Ogólny przykład wytwarzania A
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną, a „Hal” oznacza fluorowiec.
Związek o wzorze (3a) otrzymuje się przez traktowanie związku o wzorze (2a) związkiem o wzorze (1a).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, przykładowo, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan litu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (4a) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (3a).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, przykładowo można je uzyskać przez wytworzenie tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, trichlorku fosforu lub tribromku fosforu w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do 150°C. Można również stosować kombinację trifenylofosfiny, tetrachlorku węgla, tetrabromku węgla, N-bromosukcynimidu i podobnych.
Związek o wzorze (7a) można otrzymać przez traktowanie związku o wzorze (6a) związkiem o wzorze (5a).
PL 206 767 B1
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności od 0,0001 do 0,5 równoważnika molowego halogenku miedzi, od 0,0001 do 0,5 równoważnika molowego katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub dichlorobis(trifenylofosfino)pallad i zasady organicznej takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyletyloamina, butyloamina lub tributyloamina w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (8a) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (7a).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (10a) można otrzymać przez aldolową reakcję między związkiem o wzorze (9a) i estrami alifatycznymi, estrami kwasu alkoksyoctowego (te grupy alkilowe lub alkoksylowe odpowiadają R1 we wzorze a grupy estrowe odpowiadają W we wzorze) i podobnymi, lub reakcję WittigHorner-Emmons'a, estrami kwasu alkilofosfonowego, estrami kwasu alkoksyfostonowego (te grupy alkilowe lub alkoksylowe odpowiadają R1 we wzorze a grupy estrowe odpowiadają W we wzorze) i podobnymi, a nast ę pnie redukcję alkoholu lub podwójnego wiązania.
Warunki reakcji aldolowej i reakcji Wittig-Horner-Emmons'a nie są szczególnie ograniczone i, przykładowo reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan litu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, butylolit, metylolit, bistrimetylosililoamidolit, bistrimetylosililoamid sodowy lub bistrimetylosililoamid potasowy i podobnych w temperaturze od 0°C do 150°C.
Zgodnie z warunkami reakcji redukcji i podobnymi, reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności katalizatora metalu, takiego jak palladwęgiel, tlenek platyny lub nikiel Raney'a, w atmosferze wodoru, w temperaturze pomiędzy 0°C i 150°C. Ewentualnie, redukcję można prowadzić po arylowaniu lub sulfonylowaniu grupy alkoholowej, na addukcie aldolowym.
Związek o wzorze (11a) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po alkilowaniu związku o wzorze (10a) związkiem o wzorze (4a) lub związkiem o wzorze (8a).
Warunki alkilowania odpowiadają warunkom przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji hydrolizy nie są szczególnie ograniczone i reakcję można prowadzić przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku litu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i podobnymi, przykładowo, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (13a) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po alkilowaniu związku o wzorze (10a) związkiem o wzorze (8a) lub przez hydrolizę estru w cząsteczce po reakcji związku o wzorze (10a) i bromku propargilu, a następnie reakcji sprzęgania przy zastosowaniu katalizatora palladowego.
Warunki reakcji alkilowania i reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) Przykładu Wytwarzania A.
Związek o wzorze (15a) można wytworzyć przez traktowanie związku (1a) po alkilowaniu związku o wzorze (10a) związkiem o wzorze (14a).
Warunki reakcji alkilowania związku o wzorze (14a) są podobne do warunków z przykładu wytwarzania związku o wzorze (3a) w Przykładzie wytwarzania A.
Warunki reakcji traktowania związku (1a) nie są szczególnie ograniczone i można je uzyskać przez reakcję w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności 0,0001 do 1,0 równoważnika molowego katalizatora, takiego jak węglan potasu, trietyloamina lub fluorek cezu w temperaturze 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (16a) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po fluorowaniu związku o wzorze (15a).
Warunki reakcji fluorowania nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można prowadzić, przykładowo, przez traktowanie reagentem, takim jak trifluorek (dietyloamino)siarki w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform w temperaturze od 0°C do 150°C.
PL 206 767 B1
Warunki hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania ze wzoru (11a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (17a) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po alkilowaniu związku o wzorze (15a) z halogenkiem alkilu.
Warunki reakcji odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania o wzorze (3a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (19a) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po modyfikacji związku o wzorze (10a) w sulfoniany przy użyciu chlorku sulfonylu.
Warunki reakcji sulfonylowania nie są szczególnie ograniczone i reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim, jak pirydyna, dichlorometan lub chloroform, w obecnoś ci zasady organicznej takiej, jak trietyloamina, N,N-diizopropylo-etyloamina lub tributyloamina w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (20a) można otrzymać przez hydrolizę związku o wzorze (15a).
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają przykładowi wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Przykład wytwarzania A.
Ogólny przykład wytwarzania B
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną, a Tf oznacza grupę trifluorometanosulfonylową.
Związek o wzorze (2b) można otrzymać przez trifluorometanosulfonylację związku o wzorze (1b).
Reakcja nie jest szczególnie ograniczona i syntezę można prowadzić obrabiając N,N-bistrifluorometyloanilinę, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, chlorek trifluorometanosulfonylu i podob36
PL 206 767 B1 nych w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dichlorometan lub chloroform, w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub tributyloamina w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (3b) można otrzymać przez sprzęganie palladowe związku o wzorze (2b).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom z Przykładu wytwarzania związku o wzorze (7a) w Przykł adzie wytwarzania A.
Związek o wzorze (4b) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (3b).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (5b) można otrzymać przez alkilowanie związku o wzorze (4b).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (3a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (6b) można otrzymać przez sprzęgania palladu związku o wzorze (2b).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (7a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (7b) można otrzymać przez hydrolizę estru w cząsteczce po sprzęganiu palladowym związku o wzorze (6b).
Warunki reakcji sprzęgania palladowego i hydrolizy odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytarzania związku o wzorze (7a) w Przykładzie Wytwarzania A i warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykładzie Wytwarzania A, odpowiednio.
Związek o wzorze (8b) można otrzymać przez traktowanie związku karbonylowego takiego jak keton lub aldehyd, związkiem o wzorze (6b).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i reakcję można prowadzić, przykładowo, w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, w obecności zasady, takiej jak bistrimetylosililoamid litu, bistrimetylosililoamid sodu lub bistrimetylosililoamid potasu w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Związek o wzorze (9b) można otrzymać przez sprzęganie palladowe związku o wzorze (2b).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można syntetyzować, przykładowo w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub toluen, przez poddanie reakcji 1,1-etoksywinylotributylocyny, eteru butylowinylowego i podobnych w obecności od około 0,0001 do 0,5 równoważnika molowego katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub dichlorobis(trifenylofosfino)pallad i chlorek litu, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (10b) można otrzymać przez dodanie acetylenu do związku o wzorze (9b).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można prowadzić, przykładowo w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, w obecności zasady, takiej jak butylolit, metylolit, wodorek etylomagnezu, bistrimetylosililoamidolit, bistrimetylosililoamid sodowy lub bistrimetylosililoamid potasowy i kwasu Lewis'a, takiego jak kompleks trifluorkoeter boru, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Związek o wzorze (11b) można otrzymać przez hydrolizę po sprzęganiu palladowy do związku o wzorze (10b).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (7b) w Przykł adzie Wytwarzania B.
Ogólny przykład wytwarzania C
PL 206 767 B1 w którym każdy podstawnik oznacza wyżej okreś loną grupę, Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową, a Hal oznacza fluorowiec.
Związek o wzorze (2c) można otrzymać przez formylowanie związku o wzorze (1c), a następnie reakcję aldolową lub reakcję Wittig-Horner-Emmons'a, redukcję i usunięcie grupy ochronnej.
Warunki reakcji formylowania nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można prowadzić przez działanie butylolitu w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, a następnie przez działanie N,N-dimetyloformamidem, N,N-dimetyloformamidem i podobnymi w temperaturze od -78°C do 0°C.
Warunki reakcji dla reakcji aldolowej lub reakcji Wittig-Horner-Emmons'a odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (10a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji dla reakcji redukcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (10a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji usuwania grupy ochronnej nie są szczególnie ograniczone i reakcję można prowadzić przez działanie kwasem, takim jak chlorowodór lub kwas trifluorooctowy w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub dioksan w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (3c) można otrzymać przez działanie dwutlenkiem węgla i Y-L-Hal na związek o wzorze (2c), dla wytworzenia karbaminianu i hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji syntezy karbaminianu opisano, ale nie ograniczono w literaturze (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035.).
Warunki reakcji hydrolizy opisano w Przykładzie Wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Ogólny przykład wytwarzania D
PL 206 767 B1
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną, Hal oznacza fluorowiec, PhtNOH oznacza N-hydroksyftalimid, a -NCO oznacza grupę izocyjanianową.
Związek o wzorze (2d) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (1d).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (3d) można otrzymać przez działanie N-hydroksyftalimidu na związek o wzorze (2d).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można prowadzić, przykładowo, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w obecności zasady, takiej jak węglan litu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub tributyloamina w temperaturze od 0°C do 150°C.
PL 206 767 B1
Związek o wzorze (4d) można otrzymać przez usunięcie grupy ochronnej grupy ftalimidowej związku o wzorze (3d).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo hydrazyna, N-metylohydrazyna i podobne może działać w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (5d) można otrzymać przez amidowanie związku o wzorze (4d), i hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji amidowania nie są szczególnie ograniczone, i reakcję można przeprowadzić przez działanie odpowiedniego kwasu karboksylowego w rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran, toluen, dichlorometan lub chloroform, w obecności ś rodka kondensują cego, takiego jak difenylofosfoliloazydek, dietylofosfolilocyjanid lub dicykloheksylokarbodiimid i zasady, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, tributyloamina, wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przyk ł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (6d) można otrzymać przez iminowanie związku o wzorze (4d), a następnie hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji iminowania nie są szczególnie ograniczone, i można ją prowadzić, przykładowo przez działanie odpowiedniego związku karbonylowego, takiego jak keton lub aldehyd w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w temperaturze od 0°C do 150°C. Można również stosować kwas, taki jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy lub chlorowodorek.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (7d) można otrzymać przez traktowanie Y-NCO związkiem o wzorze (1d) dla wytworzenia karbaminianu i hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji syntezy karbaminianu nie są szczególnie ograniczone i reakcję można prowadzić przez działanie zasady organicznej, takiej jak pirydyna lub trietyloamina w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, toluen, eter lub dioksan a temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (8d) można otrzymać przez działanie Y-NCO na związek o wzorze (1d), a nastę pnie przez utworzenie karbaminianu, alkilowanie, dział anie na niego Rx1-Hal i hydrolizę estru w czą steczce.
Warunki reakcji syntezy karbaminianu odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania ze wzoru (7d) w Przykładzie Wytwarzania D.
Warunki reakcji alkilowania odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji dla reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (10d) można otrzymać przez traktowanie N-hydroksyftalimidu związkiem o wzorze (9d), a nastę pnie przez usunię cie grupy ochronnej grupy ftalimidowej.
Hydroksyftalimidowanie można prowadzić zgodnie z literaturą (Org. Lett. 2001, 3, 139).
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (4d) w Przykł adzie Wytwarzania D.
Związek o wzorze (11d) można otrzymać przez amidowanie związku o wzorze (10d), a następnie przez hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (5d) w Przykł adzie Wytwarzania D.
Związek o wzorze (12d) można otrzymać przez iminowanie związku o wzorze (10d), a następnie przez hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (6d) w Przykł adzie Wytwarzania D.
Związek o wzorze (14d) można otrzymać przez iminowanie związku o wzorze (13d).
PL 206 767 B1
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (6d) w Przykładzie Wytwarzania D.
Związek o wzorze (15d) można otrzymać przez alkilowanie związku o wzorze (14d) Y-L-Hal. Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (3a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (16d) można otrzymać przez iminowanie związku o wzorze (13d) Y-Q2-NH2, a następnie przez hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (6d) w Przykładzie Wytwarzania D.
Ogólny przykład wytwarzania E
w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną, a Hal oznacza fluorowiec.
Związek o wzorze (2e) można otrzymać przez sulfonamidowanie i działanie Y-L-SO2-Hal na związek o wzorze (1e) i hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji syntezy sulfonamidu nie są szczególnie ograniczone i reakcję można osiągnąć, przykładowo, przez działanie zasady organicznej, takiej jak pirydyna lub trietyloamina w organicznym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji dla reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania ze wzoru (11a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Ogólny przykład wytwarzania F
PL 206 767 B1 w którym każdy podstawnik oznacza wyżej określoną grupę, a t Ox* oznacza aldolową asymetyczną grupę pomocniczą Evans'a (chiralny oksazolidynon), Le oznacza grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec lub sulfonian, symbol* oznacza asymetryczny węgiel.
Związek o wzorze (3f) można otrzymać przez traktowanie związku o wzorze (2f) związkiem o wzorze (1f) w warunkach asymetrycznej aldolowej reakcji Evans'a.
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, ale przykładowo reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (4f) można otrzymać przez sulfonylowanie związku o wzorze (3f), a następnie redukcję grupy sulfonianowej.
Warunki reakcji sulfonylowania nie są szczególnie ograniczone, a reakcję można prowadzić używając chlorek metanosulfonylu, chlorek tosylu, chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu i podobne w rozpuszczalniku, takim and dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, toluen lub pirydyna, w obecności zasady, takiej jak trimetyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna lub N,N-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Reakcję redukcji prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności katalizatora metalu, takiego jak węgiel-pallad, tlenek platyny lub nikiel Raney'a, w atmosferze wodoru, w temperaturze od 0°C do 150°. Jeżeli wymaga tego sytuacja, można zastosować octan sodu, octan potasu lub pirydynę.
Związek o wzorze (5f) można otrzymać przez hydrolizę związku o wzorze (4f), a następnie przez estryfikację grupy karboksylowej.
Warunki reakcji hydrolizy nie są szczególnie ograniczone i przykładowo, można je osiągnąć używając wodny roztwór wodorotlenku litu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i podobnych w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności roztworu nadtlenku wodoru w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji estryfikacji nie są szczególnie ograniczone i przykładowo można je osiągnąć, używając halogenek alkilu, taki jak jodometan, jodoetan, jodopropan lub bromek benzylu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan litu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, butylolit, metylolit, bistrimetylosililoamidolit, bistrimetylosililoamid sodu lub bistrimetylosililoamid potasu w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (9f) można otrzymać przez traktowanie środka alkilującego zawierającego grupę epoksy o wzorze (6f) lub o wzorze (7f) lub podobnego związkiem o wzorze (5f) i otwarcie grupy epoksylowej fenolem o wzorze (8f) i podobnym.
Warunki reakcji alkilowania związku o wzorze (6f), o wzorze (7f) lub podobnych nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan litu, węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, wodorek litu, wodorek sodu, wodorek potasu, butylolit, metylolit, bistrimetylosililoamidolit, bistrimetylosililoamid sodu, bistrimetylosililoamid potasu lub fluorek cezu w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki traktowania związku o wzorze (8a) nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności 0,0001 do 1,0 równoważnika molowego katalizatora, takiego jak węglan potasu, trietyloamina lub fluorek cezu, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (10f) można otrzymać przez fluorowanie związku o wzorze (9f), a następnie przez hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji fluorowania nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez traktowanie reagenta, takiego jak trifluorek dietyloaminosulfonianu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub chloroform, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Warunki reakcji hydrolizy nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku litu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu
PL 206 767 B1 i podobnych w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności roztworu nadtlenku wodoru, w temperaturze od 0°C do 150°C.
Związek o wzorze (11f) można otrzymać przez hydrolizę estru związku o wzorze (9f).
Warunki reakcji hydrolizy nie są szczególnie ograniczone i przykładowo można je osiągnąć przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku litu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i podobnych w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności roztworu nadtlenku wodoru w temperaturze od 0°C do 150°C.
Ogólny przykład wytwarzania G
w którym każdy podstawnik oznacza wyż ej okreś loną grupę, Ox* oznacza aldolową asymetryczną grupę pomocniczą Evans'a (chiralny oksazolidynon), Le oznacza grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec lub sulfonian, symbol* oznacza asymetryczny węgiel.
Związek o wzorze (2g) można otrzymać przez formylowanie związku o wzorze (1g).
Warunki reakcji formylowania nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez użycie butylolitu w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran lub dimetoksyetan, a następnie przez reakcję N,N-dimetyloformamidu, N-formylomorfoliny i podobnych w temperaturze od -78°C do 0°C.
Związek o wzorze (4g) można otrzymać przez działanie związku o wzorze (3g) na związek o wzorze (2g) w warunkach asymetrycznej aldolowej reakcji Evans'a.
Asymetryczne warunki reakcji aldolowej Evans'a odpowiadają warunkom w przykładu wytwarzania związku o wzorze (3f) w Ogólnym przykładzie wytwarzania F.
Związek o wzorze (5g) można otrzymać przez sulfonylowanie związku o wzorze (4g), a następnie przez redukcję grupy sulfonianowej.
Warunki reakcji sulfonylowania odpowiadają warunkom z Przykładu Wytarzania związku o wzorze (4f) w Ogólnym przykładzie Wytwarzania F.
Warunki reakcji redukcji odpowiadają warunkom z Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (4f) w Ogólnym Przykł adzie Wytwarzania F.
PL 206 767 B1
Związek o wzorze (5f) można otrzymać przez hydrolizę związku o wzorze (4f) i estryfikację grupy karboksylowej, a następnie przez usunięcie grupy ochronnej grupy aminowej.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (5f) w Ogólnym przykładzie wytwarzania F.
Warunki reakcji estryfikacji odpowiadają warunkom w Przykładu wytwarzania związku o wzorze (5f) w Ogólnym przykładzie wytwarzania F.
Usunięcie grupy ochronnej grupy aminowej, chociaż sposób różni się w zależności od stosowanej grupy, przykładowo, usunięcie grupy ochronnej grupy t-butylokarbonylowej można osiągnąć przez zastosowanie roztworu bezwodnika kwasu chlorowodorowego w metanolu, roztworu bezwodnika kwasu chlorowodorowego w etanolu, roztworu bezwodnika kwasu chlorowodorowego w dioksanie, kwasu trifluorooctowego, kwasu mrówkowego i podobnych.
Związek o wzorze (7g) można otrzymać przez traktowanie dwutlenku węgla i Y-L-Hal związkiem o wzorze (6g) lub traktowanie fosgenu, difosgenu, trifosgenu i podobnych zwią zkiem o wzorze (6g), otrzymując odpowiednio, izocyjanian, działając alkoholem benzylowym, takim jak Y-L-OH do wytworzenia karbaminianu i przez hydrolizę estru w cząsteczce.
Warunki reakcji syntezy karbaminianu nie są szczególnie ograniczone i można je osiągnąć według literatury (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035.), lub można je osiągnąć przez działanie fosgenu, difosgenu, trifosgenu i podobnych w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna lub N,N-dimetyloaminopirydyna w temperaturze od 0°C do 150°C, a następnie przez działanie alkoholu benzylowego, takiego jak Y-L-OH w temperaturze od 0°C do 150°C. Alternatywnie, warunki te można osiągnąć przez traktowanie karbonylodiimidazolu Y-L-OH w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran, toluen lub acetonitryl w temperaturze od 0°C do 50°C, a następnie działanie związku o wzorze (6g) w temperaturze od 0°C do 50°C.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z przykładu wytwarzania związku o wzorze (10f) w Przykł adzie Wytwarzania F.
Ogólny przykład Wytwarzania H
Związek o wzorze (2h) można otrzymać przez prowadzenie reakcji Wittig-Horner-Emmons'a na związku o wzorze (1h) i redukcję otrzymanego związku. Warunki reakcji Wittig-Horner-Emmons'a odpowiadają warunkom w Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (10a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji dla reakcji redukcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (10a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (3h) można otrzymać przez traktowanie fosfenu, difosgenu, trifosgenu, ditert-butylodikarbonianu i podobnych związkiem o wzorze (2h) w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran lub acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina lub 4-dimetyloaminopirydyna, pirydyna, a następnie przez tworzenie izocyjanianu i traktowanie nim Y-T-OH, otrzymując karbaminian, a następnie przez alkaliczną hydrolizę karbaminianu. Temperatura reakcji w czasie tworzenia izocyjanianu wynosi od 0°C do 50°C.
PL 206 767 B1
Związek o wzorze (3i) można otrzymać przez reakcję związku o wzorze (1i) i związku o wzorze (2i). Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i przykładowo, można ją prowadzić traktując zasadę, taką jak węglan potasu lub wodorek sodu związkiem o wzorze (1i) w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub dioksan i podobne, a następnie przez obróbkę związkiem o wzorze (2i). Temperatura reakcji wynosi od 0°C do 100°C.
Związek o wzorze (4i) można otrzymać przez reakcję związku o wzorze (3i) i związku o wzorze (2h), a nastę pnie przez hydrolizę . Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i reakcję kondensacji można osiągnąć przez traktowanie związku o wzorze (3i) związkiem o wzorze (2h) w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub pirydyna i w obecności środka kondensującego, takiego jak 1,1-karbonylodiimidazol, dietylocyjanofosfonian lub karbodiimid. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do 100°C. Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom przykładu wytwarzania związku o wzorze (11a) w Przykładzie Wytwarzania A.
Ogólny przykład wytwarzania J
PL 206 767 B1
w którym każdy podstawnik oznacza wyżej określoną grupę, Ox* oznacza aldolową asymetryczną grupę pomocniczą Evans'a (chiralny oksazolidynon), Tf oznacza grupę trifluorometanosulfonylową, Hal oznacza grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec lub sulfonian, a symbol* oznacza asymetryczny węgiel.
Związek o wzorze (3j) można otrzymać przez traktowanie związku o wzorze (2j) związkiem o wzorze (1j).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i przykładowo reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen, w obecności od 0,0001 do 0,5 równoważnika molowego halogenku miedzi, od 0,0001 do 0,5 mola równoważnika molowego katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub dichlorobis(trifenylofosfino)pallad w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, butyloamina lub tributyloamina w temperaturze od 0°C do 150°C.
PL 206 767 B1
Związek o wzorze (4j) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (3j).
Związek o wzorze (6j) można otrzymać przez traktowanie związkiem (5j) związku o wzorze (4j), a nastę pnie przez hydrolizę .
Warunki reakcji alkilowania odpowiadają warunkom z Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom z Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (5f) w Przykł adzie Wytwarzania F.
Związek o wzorze (8j) można otrzymać przez trifluorometanosulfonylowanie związku o wzorze (7j). Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (2b) w Przykł adzie Wytwarzania B.
Związek o wzorze (9j) można otrzymać przez sprzęganie palladowe związku o wzorze (8j). Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (7a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (10j) można otrzymać przez fluorowcowanie związku o wzorze (9j).
Warunki reakcji odpowiadają warunkom reakcji z przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Związek o wzorze (11j) można otrzymać przez alkilowanie związku o wzorze (10j) związkiem Y-QH, a następnie przez hydrolizę.
Warunki reakcji alkilowania odpowiadają warunkom reakcji z Przykładu wytwarzania związku o wzorze (4a) w Przykł adzie Wytwarzania A.
Warunki reakcji hydrolizy odpowiadają warunkom Przykładu Wytwarzania związku o wzorze (5f) w Przykł adzie Wytwarzania F.
Ogólny przykład wytwarzania K
w którym każ dy podstawnik oznacza wyż ej okreś loną grupę .
PL 206 767 B1
Związek o wzorze (2k) można otrzymać przez traktowanie środka jodującego związkiem o wzorze (1k).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i przykładowo reakcję można osiągnąć przez traktowanie jodu lub środka jodującego, takiego jak N-jodosukcynimid w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, dioksan, tetrahydrofuran lub toluen lub ich mieszanin rozpuszczalnikiem, w obecności soli srebra, takiej jak siarczan srebra, w temperaturze od 0°C do 100°C.
Związek o wzorze (3k) można otrzymać przez reakcję organicznego związku cynku ze związkiem o wzorze (2k) w obecności katalizatora palladowego.
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone, i przykładowo można je osiągnąć przez reakcje organicznego reagenta cynku, takiego jak dialkoksymetylosililometylocynk z rozpuszczalnikiem eterowym, takim jak tetrahydrofuran, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak octan palladu lub (dichlorofosfinoferrocen) palladu, w temperaturze od 0°C do 100°C.
Związek o wzorze (4k) można otrzymać przez utlenianie związku o wzorze (3k).
Warunki reakcji nie są szczególnie ograniczone i przykładowo, nadtlenek wodoru może reagować w mieszanym rozpuszczalniku rozpuszczalnika alkoholowego, takiego jak metanol, etanol lub propanol i rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran, lub w rozpuszczalniku N,N-dimetyloformamidu w temperaturze od 0°C do 80°C.
Chociaż związku według wynalazku można syntetyzować powyższymi sposobami, można je również syntetyzować powszechnie stosowanymi ogólnymi sposobami syntezy. Jako grupy ochronne grupy hydroksylowej, można stosować dowolną grupę hydroksylową bez ograniczania, ponieważ są chronione grupami, które są ogólnie znane jako grupy ochronne grupy hydroksylowej w syntezie organicznej i szczególne przykłady tych grup obejmują niższe grupy alkilosililowe, takie jak grupa trimetylosililowa lub grupa t-butylodimetylosililowa, niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupa metoksymetylowa lub grupa 2-metoksyetoksymetylowa, grupa tetrahydropiranylowa, grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa 2,4-dimetoksybenzylowa, grupa o-nitrobenzylowa, grupa p-nitrobenzylowa lub grupa tritylowa, grupy acylowe, takie jak grupa formylowa lub grupa acetylowa, niższe grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupa t-butoksykarbonylowa, grupa 2-jodoetoksykarbonylowa lub grupa 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, grupy alkenyloksykarbonylowe, takie jak grupa 2-propenyloksykarbonylowa, grupa 2-chloro-2-propenyloksykarbonylowa, grupa 3-metoksykarbonylo-2-propenyloksykarbonylowa, grupa 2-metylo-2-propenyloksykarbonylowa, grupa 2-butenyloksykarbonylowa lub grupa cynamyloksykarbonylowa, grupy aralkiloksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupa p-metoksybenzyloksykarbonylowa, grupa o-nitrobenzyloksykarbonylowa lub grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa i podobne.
Te grupy ochronne można usunąć konwencjonalnymi sposobami, takimi jak hydroliza i redukcja w zależ noś ci on rodzaju stosowanej grupy ochronnej.
Chociaż związki według wynalazku można syntetyzować wyżej opisanymi sposobami, również można je syntetyzować ogólnie stosowanymi organicznymi metodami syntezy. Szczególne przykłady grup ochronnych grupy aminowej, które można stosować w wynalazku i które nie ograniczają wynalazku, stanowią grupy ogólnie znane jako grupy ochronne grupy aminowej w syntezie organicznej. Przykładowo, można wymienić podstawione lub niepodstawione niższe grupy alkanoilowe, takie jak grupa formylowa, grupa acetylowa, grupa chloroacetylowa, grupa dichloroacetylowa, grupa propionylowa, grupa fenyloacetylowa, grupa fenoksyacetylowa lub grupa tienyloacetylowa, podstawione lub niepodstawione niższe grupy alkoksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, grupa t-butoksykarbonylowa lub grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa, podstawione niższe grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, grupa t-butylowa, grupa 2,2,2-trichloroetylowa, grupa tritylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa p-nitrobenzylowa, grupa difenylometylowa lub grupa piwaloiloksymetylowa, podstawione grupy sililowe, takie jak grupa trimetylosililowa lub grupa t-butylodimetylosililowa, podstawione grupy sililoalkoksyalkilowe, takie jak grupa trimetylosililometoksymetylowa, grupa trimetylosililoetoksymetylowa, grupa t-butylodimetylosililometoksymetylowa lub grupa t-butylodimetylosililoetoksymetylowa, podstawione lub niepodstawione grupy benzylidenowe, takie jak grupa benzylidenowa, grupa salicylidenowa, grupa p-nitrobenzylidenowa, grupa m-chlorobenzylidenowa, grupa 3,5-di(t-butylo)-4-hydroksybenzylidenowa lub grupa 3,5-di(t-butylo)benzylidenowa.
Te grupy ochronne mogą być usunięte konwencjonalnymi sposobami, takimi jak hydroliza i redukcja, w zależności od rodzaju stosowanej grupy ochronnej.
PL 206 767 B1
Chociaż związki według wynalazku można syntetyzować wyżej wymienionymi sposobami, można je również syntetyzować ogólnie znanymi organicznymi sposobami syntezy. Jako grupy ochronne grupy karboksylowej, można stosować dowolne grupy karboksylowe bez ograniczania dopóki są chronione grupami, które są ogólnie znane jako grupy ochronne grupy karboksylowej w syntezie organicznej i szczególne przykłady grupy ochronnej grupy karboksylowej obejmują liniowe lub rozgałęzione niższe grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, takie jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa izopropylowa lub grupa t-butylowa, fluorowco niższe grupy alkilowe, takie jak grupa 2-jodoetyIowa lub grupa 2,2,2-trichloroetylowa, niższe grupy alkoksymetylowe, takie jak grupa metoksymetylowa, grupa etoksymetylowa lub grupa izobutoksymetylowa, niższe alifatyczne grupy acyloksymetylowe, takie jak grupa butyloiloksymetylowa lub grupa piwaloiloksymetylowa, 1-niższe grupy alkokyskarbonyloksyetylowe, takie jak grupa 1-metoksykarbonyloksyetylowa lub grupa 1-etoksykarbonyloksyetylowa grupy aralkilowe, takie jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa o-nitrobenzylowa lub grupa p-nitrobenzylowa, grupa benzohydrylowa, grupa ftalidylowa, itd.
Usunięcie takiej grupy ochronnej można prowadzić konwencjonalnymi sposobami, takie jakimi jak hydroliza i redukcja, itp., w zależności od rodzaju stosowanej grupy ochronnej.
Chociaż związki według wynalazku można syntetyzować wyżej podanymi sposobami, można je syntetyzować powszechnie stosowanymi ogólnymi organicznymi sposobami syntezy. Szczególne przykłady rozpuszczalników, które można tutaj stosować, obejmują, ale nie są ograniczone, do rozpuszczalników, wszystkie rozpuszczalniki, które nie hamują reakcji i są ogólnie stosowane w syntezie organicznej, obejmują przykładowo, niższe alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub butanol, polialkohole, takie jak glikol etylenowy lub glicerynę, ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, keton dietylowy lub cykloheksanon, etery, takie jak eter dietylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, 2-metoksyetanol lub 1,2-dimetoksyetan, nitryle, takie jak acetonitryl lub propionitryl, estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan izopropylu, octan butylu lub ftalan dietylu, halogenki węglowodorowe, takie jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla, 1,2-dichloroetan, trichloroetylen lub tetrachloroetylen, związki aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, monochlorobenzen, nitrobenzen, inden, pirydyna, chinolina, kollidyna lub fenol, węglowodory, takie jak pentan, cykloheksan, heksan, heptan, oktan, izooktan, eter naftowy, frakcja ropy naftowej, aminy, takie jak etanoloamina, dietyloamina, trietyloamina, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, morfolina, anilina, dimetyloanilina, benzyloamina lub toluidyna, amidy, takie jak formamid, N-metylopirolidon, N,N-dimetyloimidazolon, N,N-dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid, fosforany amidu, takie jak heksametylofosforan triamidu lub heksametylofosforyn triamidu, woda lub mieszane rozpuszczalniki spośród jednego lub więcej rodzajów powszechnie stosowanych rozpuszczalników. Stosunek mieszania nie jest szczególnie ograniczony.
Chociaż związki według wynalazku można syntetyzować wyżej opisanymi sposobami, można je syntetyzować powszechnie stosowanymi ogólnymi sposobami syntezy organicznej. Szczególne przykłady zasad, które można tu stosować, ale nie są do nich ograniczone, obejmują wszystkie zasady, które nie hamują reakcji i są powszechnie stosowane w syntezie organicznej, przykładowo są to węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorek sodu, wodorek potasu, t-butotlenek potasu, t-butotlenek potasu, pirydyna, dimetyloaminopirydyna, trimetyloamina, trietylamina, N,N-diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, N-metylopirolidon, N-metylopiperydyna, N,N-dimetyloanilina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en(DBU), pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, pikolina, lutydyna, chinolina, izochinolina, woodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, butylolit, alkoholany sodu lub potasu, takie jak metylan sodu, metylan potasu lub etylan sodu, i podobne.
Chociaż związki według wynalazku można syntetyzować opisanymi sposobami, można je syntetyzować powszechnie stosowanymi ogólnymi sposobami syntezy. Szczególne przykłady środków redukujących, które można stosować w wynalazku, ale nie są do nich ograniczone, obejmują wszystkie środki redukujące, które nie hamują reakcji i są ogólnie stosowane w syntezie organicznej i obejmują, przykładowo, NaBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Me4NBH(OAc)3, NaBH3CN, Selectride, Super wodorek(LiBHEt3), LiAlH4, DIBAL, LiAlH(t-BuO)3, Red-al, binap, jak również katalizatory, takie jak platyna, pallad, rod, ruten, nikiel i podobne.
Po zakończeniu reakcji, jeżeli jest to konieczne, produkt można oczyścić zwykłymi sposobami, takimi jak chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym lub żywicy adsorpcyjnej lub rekrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika.
Lek według wynalazku zmniejsza insulino-oporność, poprzez, jak opisano wyżej, agonizm do PPAR i może być stosowany nie tylko jako sensybilizator insulinowy, ale także jako różne leki oparte
PL 206 767 B1 na agonizmie do PPAR (α, β, γ) oparte na np. podwójnym agonizmie do PPAR α i γ lub na potrójnym agonizmie do PPAR (α, β, γ).
Na przykład, znane jest powiązanie PPAR nie tylko z insulino-opornością, ale także z lipidami krwi lub chorobami zapalnymi (Current Opinion in Lipidol. 10: 245-257, 1999; Jiang, C, et al., PPARgamma agonists inhibit production of monocyte inflaminatory cytokines. Nature 391: 82-86 (1998), Jackson, S.M., et al., Peroxizome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19: 2094-2104 (1999), Su, C.G., et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response., J Clin Invest 1999 Aug, 104 (4): 383-9, Ricote, M., et al., The peroxizome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation., Nature 1998 Jan 1,391 (6662): 79-82), i lek według niniejszego wynalazku może być stosowany w chorobach, przeciwko którym donoszono o jego skuteczności w powyższej literaturze.
Dawka preparatu farmaceutycznego według wynalazku, chociaż różni się w zależności od severeness of symptom, wieku, płci, wagi ciała, sposobu podawania i rodzaju dawki, zwykle wynosi 100 μg do 10 g/dzień/osobę dorosłą, i podaje się ją jednorazowo lub w podzielonych porcjach.
Sposób podawania leku według wynalazku nie jest szczególnie ograniczony i lek może być podawany doustnie lub pozajelitowo stosowanym zwykle sposobem.
Do wytworzenia leku, mogą być użyte zwykle stosowane substancje wypełniające, substancje wiążące, substancje poślizgowe, czynniki barwiące, czynniki smakowe i jeśli to konieczne środki stabilizujące, środki emulgujące, promotory absorpcji, substancje powierzchniowo czynne itp. i składniki zastosowane ogólnie jako materiały wyjściowe dla leku są komponowane zwykłym sposobem.
Składniki te obejmują np. oleje zwierzęce i roślinne (takie jak olej sojowy, łój i syntetyczny gliceryd), węglowodory (takie jak parafina ciekła, skwalen i parafina stała), oleje estrowe (takie jak mirystynian oktylododecylowy i mirystynian izopropylowy), wyższe alkohole (takie jak alkohol cetostearylowy i alkohol behenylowy), żywice silikonową, olej silikonowy, czynniki powierzchniowo czynne (ester polioksyetylenowany kwasu tłuszczowego, ester sorbitanowy kwasu tłuszczowego, ester glicerynowy kwasu tłuszczowego, ester sorbitanowy polioksyetylenowanego kwasu tłuszczowego, polioksyetylowany utwarzony olej rycynowy i kopolimer blokowy), rozpuszczalne w wodzie polimery (takie jak hydroetyloceluloza, kwas poliakrylowy, polimer karboksywinylowy, poliglikol etylenowy, pirolidon poliwinylowy i metyloceluloza), alkohole (takie jak etanol i izopropanol), alkohole wielowartościowe (takie jak gliceryna, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy i sorbitol), cukry (takie jak glukoza i sacharoza), proszki nieorganiczne (takie jak bezwodnik krzemowy, krzemian glinowo-magnezowy i krzemian glinowy) i czysta woda. Do regulowania pH, możliwe jest stosowanie kwasów nieorganicznych (takich jak kwas chlorowodorowy i kwas fosforowy), soli metali alkalicznych z kwasami nieorganicznymi (takich jak fosforan sodu), zasad nieorganicznych (takich jak wodorotlenek sodu), kwasów organicznych (takich jak niższe kwasy tłuszczowe, kwas cytrynowy i kwas mlekowy), soli metali alkalicznych z kwasami organicznymi (takich jak cytrynian sodu i mleczan sodu) i zasad organicznych (takich jak arginina i etanolamina). Jeśli to konieczne, mogą być dodane konserwanty, przeciwutleniacze itp.
W dalszym ciągu, przedstawiono farmakologiczne przykłady doświadczalne, żeby wykazać przydatność wynalazku.
Doświadczalny przykład 1: Pomiar redukcji poziomu glukozy we krwi, redukcji poziomów trójglicerydów we krwi i redukcji poziomów nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi (ocena korzystnego wpływu na metabolizm cukru i lipidu u myszy)
Związek zawieszony w 0,5% metylocelulozie podawano doustnie poprzez sondę myszom płci męskiej db/db (Nippon Charles River, Yokohama, JP) raz dziennie (od 0,3 do 30 mg/kg/dzień). Przed traktowaniem i 4 i 9 dni po traktowaniu, pobrano krew z żyły ogonowej po tym, jak wstrzymano karmienie myszy odpowiednio na 1 godzinę. W 10 dniu, przeprowadzono doustny test obciążenia glukozą; w tym teście, myszy nie były karmione przez noc od poprzedzającego dnia, a następnego ranka, podano myszom 2 g/kg glukozy. Glukozę, trójglicerydy (TG), nieestryfikowany kwas tłuszczowy (NEFA) w osoczu mierzono stosując odpowiednio dostępne na rynku zestawy, to jest, Glucose C-II Test Wako (nazwa handlowa) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokio), Deteminer L TG II (nazwa handlowa) (Kyowa Medex, Tokio) i NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokio).
Określoną redukcję poziomów glukozy we krwi, redukcję poziomów trójglicerydów we krwi i redukcję poziomów nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi w 9 dniu po podaniu przedstawiono w Tabeli 1.
PL 206 767 B1
T a b e l a 1 myszy db/db 9 dnia po podaniu in vivo
Dawka (mg/kg) Redukcja poziomów glukozy we krwi % Redukcja poziomów trójglicerydów we krwi % Redukcja poziomów nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi %
Przykład 100 6 65,1 79,3 60,7
Przykład 132 6 50,4 75,5 72,5
Przykład 113 6 70,0 81,8 39,5
Przykład 320 3 56,3 80,3 35,4
Przykład 335 3 57,2 81,4 40,0
Przykład 282 3 17,9 59,7 18,4
Przykład 344 3 45,8 61,8 58,1
Przykład 329 3 37,7 36,8 47,5
Związki według wynalazku wykazywały doskonałą redukcję poziomów glukozy we krwi, redukcję poziomów trój glicerydów we krwi i redukcję poziomów nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych we krwi.
Doświadczalny przykład 2: Pomiar redukcji trójglicerydów we krwi i redukcji cholesterolu we krwi (ocena korzystnego wpływu na metabolizm lipidów u psa)
Związek chemiczny zawieszony w 0,5% metylocelulozie podawano doustnie poprzez sondę psu beagle płci męskiej (Nosan Corporation, YOKOHAMA) raz dziennie. W każdym tygodniu dawkowanie leku zwiększano. Krew pobrano z żyły, z przedniej łapy, przed podaniem leku i za każdym razem gdy zwiększano dawkowanie, a poziomy trójglicerydu i cholesterolu we frakcjach nie-HDL i HDL mierzono poprzez ultrawirowanie. W dniu pobierania krwi, wstrzymywano karmienie zwierzęcia i pobierano krew. Związki według niniejszego wynalazku wykazywały doskonałą redukcję trójglicerydów we krwi i redukcję cholesterolu.
Doświadczalny przykład 3: Pomiar aktywności transkrypcyjnej
Chimerę wektora ekspresji GAL4-PPAR LBD skonstruowano poprzez ligację regionów aminokwasowych ludzkiego PPAR 167-468 (PPAR), 138-440 (NUC-1) i 174-475 (PPAR) (LBD: Domena wiązania ligandu) z drożdżowym czynnikiem transkrypcyjnym GAL4 regionu aminokwasowego 1-147. Jako gen reporterowy zastosowano PLAP (łożyskowa fosfataza alkaliczna) i poddano ligacji w kierunku zgodnym z promotorem TK, zawierającym 5 kopii elementu GAL4, wiążącego DNA w celu skonstruowania wektora. Jako komórek gospodarza użyto CV-1 (ATCC CCL-70). Komórki CV-1 rozsiano przy gęstości 5x105 komórek na 35-mm naczynie i hodowano w 10% FCS/DMEM przez 24 godziny i przy użyciu odczynnika transfekcji FuGENE 6, komórki transfekowano równocześnie wektorem ekspresji GAL4-PPAR LBD i wektorem ekspresji GAL4 DBD-TK-PLAP. 24 godziny po transfekcji, komórki rozsiewano ponownie na 96-studzienkowej płytce przy gęstości 1x104/studzienkę i hodowano dalej przez 24 godziny. Po 24 godzinach, pożywkę wymieniono na DMEM, zawierający 10% FCS, który poprzednio obrobiono w temperaturze 65°C w celu inaktywacji endogennej fosfatazy alkalicznej, a badany zwią zek dodano przy dowolnym stężeniu. Transkrypcyjną aktywność okreś lono w przeliczeniu na aktywność PLAP wydzielonej 24 godziny po dodaniu związku, w celu obliczenia EC50. Aktywność PLAP określono po dodaniu 50 μΐ buforu do oznaczeń i 50 μΐ substratu chemoluminescencyjnego do 10 μl hodowlanego supernatantu i inkubowano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez godzinę. W ten sposób, aktywności transkrypcji z uwzględnieniem PPARa, PPARe i PPARy mogą być określone. Aktywności transkrypcji z uwzględnieniem PPARa, PPAPe i PPARy przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
Aktywność transkrypcji EC50 (nM)
PPARa PPARP PPARy
1 2 3 4
Przykład 100 0,008 1,249 0,008
Przykład 132 0,604 1,544 0,001
Przykład 113 0,027 0,954 0,115
PL 206 767 B1 cd. tabeli 2
1 2 3 4
Przykład 320 0,064 0,686 0,024
Przykład 335 0,119 >30 0,031
Przykład 282 0,062 1,521 0,114
Przykład 344 0,020 1,742 0,038
Przykład 329 0,117 1,290 0,053
Związki według wynalazku wykazywały doskonałą aktywność transkrypcji.
Jak opisano wyżej, związki według wynalazku posiadają doskonałe działanie poprawiające poziomy glukozy we krwi i poziomy lipidów we krwi i są bardzo przydatne jako czynniki przeciwcukrzycowe, czynniki przeciwhiperlipemiczne i sesnsybilizatory insulinowe.
Doświadczalny przykład 4: Działanie przeciwzapalne
Doświadczalne zapalenie okrężnicy wywołano u myszy ICR płci żeńskiej (10 myszy/grupę, Charles River Japan, Yokohama) przez podawanie 4% dekstranu sodowego w wodzie pitnej przez 5 dni. Po 8 dniach, myszy pogrupowano na sekcje od „0” (prawidłowej) to „4” (ciężkiej) w oparciu o nasilenie biegunki, obecność krwi w kale i utratę masy ciała, jak opisano przez Cooper HS i wsp., (Laboratory Invest (69), str. 238-249, 1993) i średnią z wartości użyto jako index aktywności choroby dla zapalenia okrężnicy. Każdy badany związek zawieszono w 0,5% roztworze metylocelulozy i podawano myszom doustnie raz dziennie przez sondę, od dnia gdy rozpoczęto wywoływanie zapalenia okrężnicy. Związki według wynalazku posiadały znakomite działanie przeciwzapalne.
P r z y k ł a d y
Wynalazek zostanie przedstawiony bardziej szczegółowo i dokładniej w następujących Przykładach, które nie ograniczają wynalazku.
P r z y k ł a d 1. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 1a) 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
9,5 g 2-izopropoksyoctanu etylu rozpuszczono w 200 ml bezwodnika tetrahydrofuranu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Po dodaniu 6,5 ml bis(trimetylosililo)amidolitu (1M roztwór w tetrahydrofuranie), dodano przez kaniulę 15 g 3-benzyloksybenzaldehydu w tetrahydrofuranie (50 ml). Temperaturę roztworu podwyższono do temperatury pokojowej i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny potraktowano nasyconym wodnym chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 10,8 g 3-[3-(benzyloksy)fenylo]-3-hydroksy-2-izopropoksypropanianu etylu jako mieszaninę erytro i treo we frakcji 3:1 heksan-octan etylu. Produkt rozpuszczono w 50 ml pirydyny i podczas oziębiania lodem dodano 3,5 ml chlorku metanosulfonylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, i przemyto 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 13,7 g 3-[3-(benzyloksy)fenylo]-2-izopropoksy-3-[(metylosulfonylo)oksy]propanianu etylu. Produkt rozpuszczono w 450 ml etanolu i dodano 3,9 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, i przesącz zatężono, otrzymując 7,5 g związku tytułowego.
1H NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,89 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 2,97 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,05 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,12-4,19 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,09-6,72 (m, 1H) 6,81-6,83 (m, 1H) 6,75 (t, J=1,6Hz, 1H) 7,15 (t, J=7,6Hz, 1H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 1b) 2-izopropoksy-3-[3-(2-oksylanylometoksy)fenylo]propanian etylu
519 mg 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 7 ml N,N-dimetyloformamidu i 250 mg epichlorohydryny i kolejno dodano 400 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 465 mg związku tytułowego we frakcji 5:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,96 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,75 (dd, J=2,8, 4,8Hz, 1H) 2,87-2,93 (m, 2H) 2,96 (dd, J=8,8, 13,6Hz, 1H) 3,34 (dt, J=2,8, 9,6Hz, 1H) 3,50 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,94 (ddd, J=2,0, 5,6, 11,2Hz, 1H) 4,04 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,15-4,22 (m, 2H) 6,78 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,82 (s, 1H) 6,86 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,19 (t, J=8,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 1c) Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
mg 2-izopropoksy-3-[3-(2-oksylanylometoksy)fenylo]propanianu etylu rozpuszczono w 2 ml etanolu, wkroplono 22 mg 4-hydroksybenzotrifluorku i dwie krople trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Roztwór reakcyjny odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 6 mg 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Produkt rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zakwaszono przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 3,15 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 443 (MH+)
P r z y k ł a d 2. Kwas 3-(3-3-[4-(t-butylo-fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-t-butylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 431 (MH+)
P r z y k ł a d 3. Kwas 3-(3-3-[4-(fenylo)fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-hydroksybifenyl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 451 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 4. Kwas 3-(3-3-[4-(2,4-dichlorofenylo)fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14 (dd, J=4,0, 8,0Hz, 1H) 4,16-4,23 (m, 4H) 4,42 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 6,82-6,85 (m, 2H) 6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,90 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,19 (dd, J=2, 8, 8,8Hz, 1H) 7,22 (dd, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,37 (d, J=2,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 443 (MH+)
P r z y k ł a d 5. Kwas 3-(3-3-[4-(4-bromo-2-fluorofenylo)fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-bromo-2-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 471 (MH+)
P r z y k ł a d 6. Kwas 3-(3-3-[4-(4-cyjanofenylo)fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-hydroksybenzonitryl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 400 (MH+)
P r z y k ł a d 7. Kwas 3-3-[3-(4-cyjano-3-fluorofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-fluoro-4-hydroksybenzonitryl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 418 (MH+)
P r z y k ł a d 8. Kwas 3-3-[3-(4-cyjano-2-metoksyfenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 3-metoksy-4-hydroksybenzonitryl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z y k ł a d 9. Kwas 3-3-[3-(3-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-hydroksybenzonitryl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 400 (MH+)
P r z y k ł a d 10. Kwas 3-3-[3-(4-acetoaminofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-acetamidofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 11. Kwas 3-3-[3-(3-acetaminofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-acetamidofenol, związek tytułowy otrzymano taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 12. Kwas 3-3-[3-(3-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-
Stosując 3-t-butoksykarbonyloaminofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 490 (MH+)
P r z y k ł a d 13. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[(2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5-chinolinyl)oksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 5-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 444 (MH+)
P r z y k ł a d 14. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(tetrahydro-1H-1-pirolilokarbonylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując (4-hydroksyfenylo)(tetrahydro-1H-1-pirolilo)metanon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 472 (MH+)
P r z y k ł a d 15. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(1-hydroksy-1-metylo-2-oksopropylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-hydroksy-3-(4-hydroksyfenylo)-2-butanon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 461 (MH+)
P r z y k ł a d 16. Kwas 3-(3-3-[(7-cyjano-1-naftylo)oksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 8-hydroksy-2-naftonitryl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 17. Kwas 3-3-[2-hydroksy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyloksy)propoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z y k ł a d 18. Kwas 3-3-[2-hydroksy-3-(2-bromo-3-pirydyloksy)propoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-bromo-3-pirydynol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 19. Kwas 3-3-[2-hydroksy-3-(5-metylo-8-chinolinyloksy)propoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 5-metylo-8-chinolinol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 20. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(metylosulfanylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-metylotiofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 421 (MH+)
P r z y k ł a d 21. Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(metylosulfonylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Kwas 3-(3-2-hydroksy-3-[4-(metylosulfanylo)fenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy rozpuszczono w 2 ml metanolu i 0,5 ml wody i dodano i 100 mg oksonu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 1,86 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 453 (MH+)
P r z y k ł a d 22. Kwas 3-[3-(2-hydroksy-3-[5-(trifluorometylo)-2-pirydylo]oksypropoksy)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-hydroksy-5-trifluorometylopirydynę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,05 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=7,6, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,4Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,11 (d, J=5,6Hz, 2H) 4,14 (dd, J=4,0, 8,0Hz, 1H) 4,36-4,43 (m, 1H) 4,57 (dd, J=6,0, 12,8Hz, 1H) 6,43 (dd, J=4,0, 11,6Hz, 1H) 6,80-6,83 (m, 2H) 6,86 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,91 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,19-7,26 (m, 1H) 7,82 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H) 8,42 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 444 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 23. Kwas 3-[3-(2-hydroksy-3-[5-chloro-2-pirydylo]oksypropoksy)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-hydroksy-5-chloropirydynę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 410 (MH+)
P r z y k ł a d 24. Kwas 3-3-[2-hydroksy-3-(2-chinoliloksy)propoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-hydroksychinolinę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03, 1,04 (każdy d, J=6,0Hz i 6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,09-4,12 (m, 2H) 4,14 (dd, J=4,0, 8,4Hz, 1H) 4,37-4,44 (m, 1H) 4,72 (dd, J=5,6, 12,0Hz, 1H) 4,78 (ddd, J=1,2, 3,2, 12,8Hz, 2H) 6,83-6,87 (m, 3H) 6,98-7,01 (m, 1H) 7,22 (dd, J=7,2, 8,4Hz, 1H) 7,42 (ddd, J=1,2, 6,8, 8,0Hz, 1H) 7,65 (dt, J=1,6, 8,4Hz, 1H) 7,75 (d, J=6,8Hz, 1H) 7,82 (d, J=8,4Hz, 1H) 8,06 (d, J=8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 25. Kwas 3-3-[3-(2-bromo-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-bromo-4-hydroksybenzonitrył, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
P r z y k ł a d 26. Kwas 3-(3-3-[(2,4-dichlorofenylo)sulfinylo]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d 27. Kwas 3-(3-3-[(2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
mg 2,4-dichlorotiofenolu i 10 mg 2-izopropoksy-3-[3-(2-oksylanylometoksy)fenylo]propanianu etylu rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i wkroplono 2 krople trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez noc. Roztwór reakcyjny odparowano, otrzymując 3-(3-2-hydroksy-3-[2,4-di-chlo58
PL 206 767 B1 rofenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu. Produkt rozpuszczono w 2 ml metanolu i 0,5 ml wody i dodano 100 mg oksonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodorotlenkiem sodu i mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasu chlorowodorowego i następnie ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą wysokoobrotowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 5,81 mg związku tytułowego (Przykład 26) (MS m/e (ESI) 475 (MH+)) i 3,44 mg związku tytułowego (Przykład 27).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=8,0, 14,4Hz, 1H) 3,09 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,73 (dd, J=8,0, 14,8Hz, 1H) 3,79 (dd, H=3,2, 14,4Hz, 1H) 3,974,05 (m, 2H) 4,13 (dd, J=4,0, 7,6Hz, 1H) 4,52 (dt, J=2,8, 8,0Hz, 4H) 6,73 (d, J=6,8Hz, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,86 (d, J=6,8Hz, 1H) 7,19 (dd, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,46 (ddd, J=0,8, 2,0, 8,4Hz, 1H) 7,57 (d, J=2,0Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 491 (MH+)
P r z y k ł a d 28. Kwas 3-(3-3-[4-t-butylofenoksy]-2-fluoropropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-t-butylofenol, proces prowadzono w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c), otrzymując 32 mg 3-(3-2-hydroksy-3-[4-t-butylofenoksy]propoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu. 16 mg tego związku rozpuszczono w 1 ml dichlorometanu i dodano 10 mg DAST. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną odparowano, otrzymując 3-(3-3-[4-t-butylofenoksy]-2-fluoropropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu. Produkt rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymując 2,22 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 433 (MH+)
P r z y k ł a d 29. Kwas 3-(3-3-[4-fenylofenoksy]-2-fluoropropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-hydroksybifenyl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 28.
MS m/e (ESI) 453 (MH+)
P r z y k ł a d 30. Kwas 3-(3-3-[4-(2,4-dichlorofenylo)fenoksy]-2-fluoropropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 28.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03, 1,03 (każdy d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,55, 3,55 (każdy Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,11-4,16 (m, 1H) 4,29-4,41 (m, 4H)
PL 206 767 B1
5,18 (dSept, J=4,8, 46,8Hz, 1H) 6,81-6,85 (m, 2H) 6,98 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,91 (d, J=9,2Hz, 1H) 7,20 (dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H) 7,23 (dd, J=7,6, 9,2Hz, 1H) 7,38 (d, J=2,4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 31. Kwas 3-(3-3-[4-(4-bromo-2-fluorofenylo)fenoksy]-2-fluoropropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-bromo-2-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 28.
MS m/e (ESI) 473 (MH+)
P r z y k ł a d 32. Kwas 3-(3-3-[4-(2,4-dichlorofenylo)fenoksy]-2-metoksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
mg 3-(3-3-[4-(2,4-dichlorofenylo)fenoksy]-2-hydroksypropoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 0,4 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,1 ml jodometylu i 10 mg wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano etanol i 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu, mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymując 4,32 mg związku tytułowego.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,91 (dd, J=7,6, 12,8Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,2, 13,6Hz, 1H) 3,53 (dSept, J=3,2, 6,6Hz, 1H) 3,61 (s, 3H) 3,99 (dd, J=4,8, 10,0Hz, 1H) 4,09-4,26 (m, 5H) 6,80-6,85 (m, 2H) 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,89 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,18 (dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H) 7,21 (dd, J=7,2, 9,2Hz, 1H) 7,36 (d, J=2,4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 457 (MH+)
P r z y k ł a d 33. Kwas 3-3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 33a) 2-(2,4-dichlorofenoksy)-1-etanol
Do roztworu 15,0 g kwasu 2,4-dichlorofenoksyoctowego w tetrahydrofuranie (300 ml) wkroplono 96 ml 1,0 M roztworu kompleks boran tetrahydrofuranu/tetrahydrofuran podczas oziębiania lodem przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Po zatężeniu roztworu reakcyjnego, pozostałość rozcieńczono nasyconym wodnym chlorkiem amonu i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym chlorkiem amonu, nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (x2) i nasyconym chlorkiem amonu, następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 14 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,21 (d, J=6,4Hz, 1H) 3,99 (dt, J=4,4, 6,4Hz, 2H) 4,12 (t, J=4,4Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,20 (dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H) 7,37 (d, J=2,4 Hz, 1H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 33b) 1 -(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzen
Do roztworu 10,0 g 2-(2,4-dichlorofenoksy)-1-etanolu w 1,2-dimetoksyetanie (200 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór 14 g tribromku fosforu w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po zatężeniu roztworu reakcyjnego, pozostałość rozcieńczono wodą i octanem etylu. Do warstwy organicznej dodano wodny wodorowęglan sodu i otrzymaną emulsję poddano przesączeniu przez Celite. Przesącz rozcieńczono eterem dietylowym i nasyconym wodnym chlorkiem amonu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 6,5 g związku tytułowego w postaci blado żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,67 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,32 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,19 (dd, J=2,6, 8,8Hz, 1H) 7,39 (d, J=2,6 Hz, 1H)
P r z y k ł a d 33c) Kwas 3-3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
140 mg 1-(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzenu, 100 mg 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu i 110 mg węglanu potasu rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 60°C. Roztwór reakcyjny rozcieńczono nasyconym wodnym chlorkiem amonu i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym chlorkiem amonu, nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (x2) i nasyconym chlorkiem amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 4 ml metanolu i dodano 1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 83,6 mg związku tytułowego we frakcji 4:1 1:2 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,2, 13,8Hz, 1H) 3,12 (dd, J=3,8, 13,8Hz, 1H) 3,55 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14 (dd, J=3,8, 8,2Hz, 1H) 4,33-4,38 (m, 4H) 6,81-6,89 (m, 3H)
6,95 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,18-7,25 (m, 2H) 7,37 (d, J=2,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 34. Kwas 3-3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 34a) 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen
Zawiesinę 5,0 g 4-hydroksybenzotrifluorku, 17,4 g 1,2-dibromoetanu i 2,6 g węglanu potasu w acetonie (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i nasyconym chlorkiem amonu (x2), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zaPL 206 767 B1 tężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym otrzymując 1,78 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,66 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,34 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,98 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H)
P r z y k ł a d 34b) Kwas 3-3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 35. Kwas 3-3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 35a) 1-[2-(benzyloksy)etoksy]-4-cykloheksylobenzen
Zawiesinę 2,5 g 4-cykloheksylofenolu, 3,0 g 2-bromoetyloeteru benzylu i 2,4 g węglanu potasu w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 23 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym węglanem potasu i nasyconym chlorkiem amonu (x2), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 3,9 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,20-1,44 (m, 5H) 1,70-1,90 (m, 5H) 2,39-2,48 (m, 1H) 3,82 (t, J=4,8Hz, 2H) 4,13 (t, J=4,8Hz, 2H) 4,63 (s, 2H) 6,83-6,88 (m, 2H) 7,09-7,14 (m, 2H) 7,26-7,38 (m, 5H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 35b) 1-(2-hydroksyetoksy)-4-cykloheksylobenzen
3,2 g 1-[2-(benzyloksy)etoksy]-4-cykloheksylobenzenu rozpuszczono w 100 ml etanolu i dodano 300 mg 20% wodorotlenku palladu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 25 godzin. Katalizator odsączono i przemyto octanem etylu. Przesącz odparowano i pozostałość poddano azeotropii toluenem (x2), otrzymując 2,34 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,17-1,44 (m, 5H) 1,70-1,90 (m, 5H) 2,40-2,50 (m, 1H) 3,62 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,82-6,87 (m, 2H) 7,11-7,15 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 35c) 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen
Związek z Przykładu Wytwarzania 3c) poddano syntezie w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 33b).
PL 206 767 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,17-1,44 (m, 5H) 1,70-1,90 (m, 5H) 2,40-2,50 (m, 1H) 3,62 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,82-6,87 (m, 2H) 7,11-7,15 (m, 2H)
P r z y k ł a d 35d) Kwas 3-3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,19-1,45 (m, 5H) 1,70-1,90 (m, 5H) 2,41-2,50 (m, 1H) 2,92 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,54 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (dd, J=4,0, 8,4Hz, 1H) 4,30 (brs, 4H) 6,82-6,91 (m, 4H) 7,11-7,16 (m, 2H) 7,19-7,24 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 36. Kwas 3-3-[2-(4-cyklopentyloofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 36a) 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylo-benzen
Stosując cyklopentylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 35a), 35b) i 35c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,48-1,84 (m, 6H) 2,00-2,08 (m, 2H) 2,90-2,98 (m, 1H) 3,63 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,83-6,86 (m, 2H) 7,14-7,18 (m, 2H)
P r z y k ł a d 36b) Kwas 3-3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 37. Kwas 3-3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 37a) 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen
Stosując 4-t-butylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 35a), 35b) i 35c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,31 (s, 9H) 3,64 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,29 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,84-6,89 (m, 2H) 7,30-7,34 (m, 2H)
P r z y k ł a d 37b) Kwas 3-3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 423 (MNa+)
P r z y k ł a d 38. Kwas 3-3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 38a) 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylo-benzen
Br
Stosując 4-izopropylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 35a), 35b) i 35c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (d, J=6,8Hz, 6H) 2,87 (sept, J=6,8Hz, 1H) 3,63 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,83-6,88 (m, 2H) 7,13-7,17 (m, 2H)
P r z y k ł a d 38b) Kwas 3-3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 39. Kwas 3-3-[2-(fenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-(bromoetoksy)benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 367 (MNa+)
P r z y k ł a d 40. Kwas 3-3-[2-(4-fluorofenoksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-fluorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 385 (MNa+)
P r z y k ł a d 41. Kwas 3-3-[2-(4-benzyloksy)etoksy]fenylo-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-[(2-bromoetoksy)metylo]benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 381 (MNa+)
P r z y k ł a d 42. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(3-fenylopropoksy)fenylo]propanowy
Stosując 3-fenylopropylobromek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 365 (MNa+)
P r z y k ł a d 43. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(3-fenoksypropoksy)fenylo]propanowy
Stosując 1-(3-bromopropoksy)benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,26 (chint, J=6,0Hz, 2H) 2,90 (dd, J=8,8, 13,8Hz, 1H) 3,10 (dd, J=3,6, 13,8Hz, 1H) 3,52 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,10-4,19 (m, 5H) 6,896,96 (m, 3H) 6,78-6,85 (m, 3H) 7,20 (t, J=8,2Hz, 1H) 7,25-7,31 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 381 (MNa+)
P r z y k ł a d 44. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)propoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(3-bromopropoksy)-2,4-dichlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 45. Kwas 3-{3-[3-(4-acetylo-3-hydroksy-2-propoksyfenoksy)propoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-[4-(3-bromopropoksy)-2-hydroksy-3-propylofenylo]-1-etanon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 481 (MNa+)
P r z y k ł a d 46. Kwas 3-3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 46a) (E,Z)-3-[3-(benzyloksy)fenylo]-2-etoksy-2-propenian etylu
3,6 g 2-(dietoksyfosforylo)-2-etoksyoctanu etylu rozpuszczono w tetrahydrofuranie i dodano 520 mg 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano roztwór 2,5 g 3-benzyloksybenPL 206 767 B1 zaldehydu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Do warstwy organicznej dodano nasycony wodny wodorowęglan sodu i otrzymaną emulsję poddano przesączeniu przez Celite. Przesącz rozcieńczono eterem dietylowym i nasyconym wodnym chlorkiem amonu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 4,5 g związku tytułowego.
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 46b) 2-etoksy-3-(3-hydroksyfenylo)propanian etylu
C02Et o^·
4,5 g (E,Z)-3-[3-(benzyloksy)fenylo]-2-etoksy-2-propenonianu etylu rozpuszczono w octanie etylu i dodano 450 mg 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 3,7 g związku tytułowego we frakcji 5:1 heksan-octan etylu.
δ: 1,16 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,95-2,98 (m, 2H) 3,37 (dq, J=7,2, 9,2Hz, 1H) 3,61 (dq, J=7,2, 9,2Hz, 1H) 4,02 (dd, J=5,6, 7,6Hz, 1H) 4,18 (q, J=7,2Hz, 2H) 5,14 (s, 1H) 6,69-6,73 (m, 1H) 6,74-6,76 (m, 1H) 6,79-6,82 (m, 1H) 7,15 (t, J=8,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 46c) Kwas 3-3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzen i 2-etoksy-3-(3-hydroksyfenylo)propanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 421 (MNa+)
P r z y k ł a d 47. Kwas 3-3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46c).
MS m/e (ESI) 421 (MNa+)
P r z y k ł a d 48. Kwas 3-3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46c).
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 49. Kwas 3-3-[2-(4-cyklopentylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46c).
MS m/e (ESI) 421 (MNa+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 50. Kwas 3-3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46c).
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 51. Kwas 3-3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46c).
MS m/e (ESI) 395 (MNa+)
P r z y k ł a d 52. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 52a) 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd i 2-(dietoksyfosforylo)-2-izopropoksyoctan etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 46b).
δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,85 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,91 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,45-3,55 (m, 1H) 3,87 (s, 3H) 4,01 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,14-4,20 (m, 2H) 5,55 (s, 1H) 6,70-6,78 (m, 2H) 6,84 (d, J=2,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 52b) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzen i 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,89 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,07 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,56 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,13 (dd, J=4,0, 8,0Hz, 1H) 4,37-4,44 (m, 4H) 6,83 (s, 1H) 6,83 (d, J=1,2Hz, 1H) 6,91 (d, J=1,2Hz, 1H) 6,98 (d, J=8,6Hz, 1H) 7,18 (dd, J=2,6, 8,6Hz, 1H)
7,37 (d, J=2,6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 53. 3-{3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 52b).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 54. 3-{3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 52b).
MS m/e (ESI) 479 (MNa+)
P r z y k ł a d 55. Kwas 3-{3-[2-(4-cyklopentylofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 52b).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 56. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 52b).
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
P r z y k ł a d 57. 3-{3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 52b).
MS m/e (ESI) 439 (MNa+)
P r z y k ł a d 58. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 58a) 3-(3-hydroksyfenylo)-2-metylopropanian etylu
PL 206 767 B1
Stosując 3-benzyloksybenzaldehyd i 2-(dietoksyfosforylo)-2-metylooctan etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 46a) i 46b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (d, J=6,8Hz, 3H) 1,20 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,62 (dd, J=7,6, 13,2Hz, 1H) 2,67-2,76 (m, 1H)
2,96 (dd, J=7,2, 13,2Hz, 1H) 4,10 (q, J=7,2Hz, 2H) 5,28 (s, 1H) 6,66-6,70 (m, 2H) 6,72-6,75 (m, 1H) 7,14 (t, J=6,8Hz, 1H)
P r z y k ł a d 58b) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzen i 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-metylopropanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 391 (MNa+)
P r z y k ł a d 59. Kwas 3-{3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 58b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (d, J=6,8Hz, 3H) 2,64 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 2,72-2,81 (m, 1H) 3,05 (dd, J=6,8, 13,6Hz, 1H) 4,30-4,37 (m, 4H) 6,77-6,84 (m, 3H) 6,99-7,04 (m, 2H) 7,19-7,24 (m, 1H) 7,53-7,58 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 391 (MNa+)
P r z y k ł a d 60. Kwas 3-(3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 58b).
MS m/e (ESI) 405 (MNa+)
P r z y k ł a d 61. Kwas 3-(3-[2-(4-cyklopentylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 58b).
MS m/e (ESI) 391 (MNa+)
P r z y k ł a d 62. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]fenylo-2-metylopropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 58b).
MS m/e (ESI) 379 (MNa+)
P r z y k ł a d 63. Kwas 3-{3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-metylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 58b).
MS m/e (ESI) 365 (MNa+)
P r z y k ł a d 64. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 64a) 3-(3-hydroksyfenylo)-2-etylopropanian etylu
Stosując 3-benzyloksybenzaldehyd, 2-(dietoksyfosforylo)-2-etylooctan etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 46a) i 46b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,16 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,50-1,70 (m, 2H) 2,53-2,60 (m, 1H) 2,70 (dd, J=6,4, 13,6Hz, 1H) 2,87 (dd, J=8,6, 13,6Hz, 1H) 4,08 (q, J=7,2Hz, 2H) 5,26 (s, 1H) 6,64-6,69 (m, 2H) 6,71-6,75 (m, 1H) 7,14 (t, J=7,8Hz, 1H)
P r z y k ł a d 64b) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-2,4-dichlorobenzen i 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-etylopropanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 33c).
MS m/e (ESI) 405 (MNa+)
P r z y k ł a d 65. Kwas 3-{3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-trifluorometylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,53-1,72 (m, 2H) 2,57-2,65 (m, 1H) 2,73 (dd, J=6,8, 13,6Hz, 1H) 2,96 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 4,29-4,36 (m, 4H) 6,77-6,82 (m, 3H) 6,99-7,03 (m, 2H) 7,18-7,23 (m, 1H) 7,53-7,58 (m, 2H)
MS m/e ( ESl) 405 (MNa+)
P r z y k ł a d 66. Kwas 3-{3-[2-(4-cykloheksylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cykloheksylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 419 (MNa+)
P r z y k ł a d 67. Kwas 3-{3-[2-(4-cyklopentylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-cyklopentylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 405 (MNa+)
P r z y k ł a d 68. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)etoksy]fenylo-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-t-butylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 393 (MNa+)
P r z y k ł a d 69. Kwas 3-{3-[2-(4-izopropylofenoksy)etoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-izopropylobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 379 (MNa+)
P r z y k ł a d 70. Kwas 3-3-[2-(fenoksy)etoksy]fenylo-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 337 (MNa+)
P r z y k ł a d 71. Kwas 3-3-[2-(4-fluorofenoksy)etoksy]fenylo-2-etylopropanowy
Stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-fluorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 355 (MNa+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 72. Kwas 3-3-[2-(4-benzyloksy)etoksy]fenylo-2-etylopropanowy
Stosując 1-[(2-bromoetoksy)metylo]benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 351 (MNa+)
P r z y k ł a d 73. Kwas 2-etylo-3-[3-(3-fenylopropoksy)fenylo]propanowy
Stosując bromek 3-fenylopropylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 335 (MNa+)
P r z y k ł a d 74. Kwas 2-etylo-3-[3-(3-fenoksypropoksy)fenylo]propanowy
Stosując 1-(3-bromopropoksy)benzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 351 (MNa+)
P r z y k ł a d 75. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)propoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-(3-bromopropoksy)-2,4-dichlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 419 (MNa+)
P r z y k ł a d 76. Kwas 3-{3-[3-(4-acetylo-3-hydroksy-2-propoksyfenoksy)propoksy]fenylo}-2-etylopropanowy
Stosując 1-[4-(3-bromopropoksy)-2-hydroksy-3-propylofenylo]-1-etanon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 64b).
MS m/e (ESI) 451 (MNa+)
P r z y k ł a d 77. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(2-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 77a) 2-izopropoksy-3-[3-(2-propynyloksy)-4-metoksyfenylo]propanian etylu
685 mg 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-izopropanianu etylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 350 mg bromku propargilu i 500 mg węglanu potasu i mieszaninę miesza72
PL 206 767 B1 no w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 660 mg związku tytułowego.
P r z y k ł a d 77b) Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(2-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
15,5 mg 2-izopropoksy-3-[3-(2-propynyloksy)fenylo]propanianu etylu, 20 mg 2-jodotoluenu, 5 mg jodku miedzi, 5 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 50 μl trietyloaminy rozpuszczono w 0,2 ml N,N-dimetyloformamidu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 2-izopropoksy-3-(3-[3-(2-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanian etylu. Produkt rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 1,10 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 383 (MH+)
P r z y k ł a d 78. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-jodotoluen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 383 (MH+)
P r z y k ł a d 79. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-jodotoluen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 383 (MH+)
P r z y k ł a d 80. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(4-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
PL 206 767 B1
Stosując 4-jodotoluen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 383 (MH+)
P r z y k ł a d 81. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(4-butylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-butylojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 425 (MH+)
P r z y k ł a d 82. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-trifluorometylofenylo)-2-
Stosując trifluorek 3-jodobenzenu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 437 (MH+)
P r z y k ł a d 83. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-metoksyfenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-metoksyjodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 399 (MH+)
P r z y k ł a d 84. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(4-metoksyfenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-metoksyjodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 399 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 85. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-fluorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-fluorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 387 (MH+)
P r z y k ł a d 86. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(4-fluorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-fluorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 387 (MH+)
Przykład 87. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-chlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 403 (MH+)
P r z y k ł a d 88. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3-bromofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-bromojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 447 (MH+)
P r z y k ł a d 89. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
PL 206 767 B1
Stosując 3,5-bistrifluorometylojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 505 (MH+)
P r z y k ł a d 90. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 2,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 437 (MH+)
P r z y k ł a d 91. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3,4-dichlorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 437 (MH+)
P r z y k ł a d 92. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(3,5-dimetylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3,5-dimetylojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 397 (MH+)
P r z y k ł a d 93. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(1-naftylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
PL 206 767 B1
Stosując 1-jodonaftalen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 419 (MH+)
P r z y k ł a d 94. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[3-(2-tienylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 2-jodotiofen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 375 (MH+)
P r z y k ł a d 95. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(4-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 95a) 2-izopropoksy-3-[3-(2-propynyloksy)fenylo]propanian etylu
Stosując 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77a).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,96 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,51 (t, J=2,4Hz, 1H) 2,92 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,51 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,05 (dd, J=4,4, 8,8Hz, 1H) 4,14-4,23 (m, 2H) 4,68 (d, J=2,4Hz, 2H) 6,83-6,86 (m, 1H) 6,88-6,90 (m, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,21 (dt, J=0,8, 8,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 95b) Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(4-metylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-jodotoluen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 353 (MH+)
P r z y k ł a d 96. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-jodochlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
1H NMR (CDCI3)
PL 206 767 B1 δ: 0,99 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,13 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,13 (dd, J=3,6,
13,6Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,14 (dd, J=3,6, 8,4Hz, 1H) 4,89 (s, 2H) 6,87-6,93 (m, 3H) 7,227,30 (m, 3H) 7,36 (d, J=8,4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 373 (MH+)
P r z y k ł a d 97. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(3-bromofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 3-bromojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 417 (MH+)
P r z y k ł a d 98. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(3-trifluorometylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowv
Stosując 3-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 99. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(3,4-dichlorofenylo)-2-propynylo1oksyfenylo)propanowy
Stosując 3,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 100. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynylo1oksyfenylo)propanowy
Stosując 2,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,13 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14 (dd, J=3,6, 8,0Hz, 1H) 4,94 (s, 2H) 6,89 (d, J=7,6Hz, 1H)
PL 206 767 B1
6,91-6,95 (m, 2H) 7,19 (dd, J=2,0, 8,4Hz, 1H) 7,24 (dd, J=7,2, 8,8Hz, 1H) 7,39 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,40 (d, J=2,0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 101. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-2-propynylo]oksyfenylo)propanowy
Stosując 4-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 102. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]-1-propynylofenylo)propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 102a) 2-izopropoksy-3-(3-[(trifluorometylo)sulfonylo]oksyfenylo)propanian etylu
688 mg 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w dichlorometanie, dodano 600 μl trietyloaminy, 15 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 1,045 g N,N-bistrifluorometanosulfonyloaniliny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,132 g związku tytułowego we frakcji 10:1 heksan-octan etylu.
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 102b) 3-[3-(3-hydroksy-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
550 mg 2-izopropoksy-3-(3-[(trifluorometylo)sulfonylo]oksyfenylo)propanianu etylu rozpuszczono w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 160 mg alkoholu propargilowego, 13 mg jodku miedzi, 83 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 1 ml trietyloaminy. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 4 gdziny w atmosferze azotu, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 184 mg związku tytułowego we frakcji 4:1 >2:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,94 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,6Hz, 3H) 1,70 (t, J=6,0Hz, 1H) 2,90 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 2,98 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,49 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,02 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,14-4,22 (m, 2H) 4,50 (d, J=5,6Hz, 2H) 7,22-7,25 (m, 2H) 7,27-7,34 (m, 2H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 102c) 3-[3-(3-bromo-1-propynylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu
184 mg 3-[3-(3-hydroksy-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 4 ml dimetoksyetanu i dodano 50 μl tribromku fosforu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 209 mg związku tytułowego we frakcji 20:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,94 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,90 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,98 (dd, J=4, 8, 13,6Hz, 1H) 3,47 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,02 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,14-4,22 (m, 2H) 4,16 (s, 2H) 7,23-7,25 (m, 2H) 7,30-7,35 (m, 2H)
P r z y k ł a d 102d) Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]-1-propynylofenylo)propanowy
mg 3-[3-(3-bromo-1-propynylo)fenylo1-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 0,3 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 10 mg 4-hydroksybenzotrifluorku i 20 mg węglanu potasu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z warstwy organicznej, pozostałość rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 3,55 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 103. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-t-butylofenoksy1-1-propynylofenylo)propanowy
Stosując 4-t-butylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 102d).
MS m/e (ESI) 395 (MH+)
P r z y k ł a d 104. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-(fenylo)fenoksy1-1-propynylofenylo)propanowy
PL 206 767 B1
Stosując 4-hydroksybifenyl, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 102d).
MS m/e (ESI) 415 (MH+)
P r z y k ł a d 105. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-(fenylo)fenoksy]-1-propynylofenylo)propanowy
Stosując 2,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 102d).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,09 (dd, J=2,8, 13,6Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,10 (dd, J=3,6, 8,0Hz, 1H) 4,97 (s, 2H) 7,11 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,22 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H) 7,23 (t, J=1,2Hz, 1H) 7,25 (t, J=7,6Hz, 1H) 7,29-7,32 (m, 2H) 7,40 (d, J=2,4Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 407 (MH+)
P r z y k ł a d 106. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-3-[4-bromo-2-fluorofenoksy]-1-propynylofenylo)propanowy
Stosując 4-bromo-2-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 102d).
MS m/e (ESI) 435 (MH+)
P r z y k ł a d 107. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(4-metylofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 107a) 3-[3-(2-trimetylosililo-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
932 mg 2-izopropoksy 3-(3-[(trifluorometylo)sulfonylo]oksyfenylo)propanian etylu rozpuszczono w 8 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 480 mg trimetylosililoacetylenu, 40 mg jodku miedzi, 280 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 1 ml trietyloaminy. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 50°C przez 8 godzin w atmosferze azotu i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po przesączeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 442 mg związku tytułowego we frakcji 30:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,24 (s, 9H) 0,94 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,89 (dd, J=9,2, 14,0Hz, 1H) 2,97 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,49 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,01 (dd, J=6,4, 12,4Hz, 1H) 4,14-4,22 (m, 2H) 7,21 (dd, J=1,4, 4,0Hz, 2H) 7,31-7,35 (m, 1H) 7,37 (s, 1H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 107b) 3-[3-(propynylo)fenylo]-2-izopropoksyproponian etylu
442 mg 3-[3-(2-trimetylosililo-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksyproponianu etylu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,5 ml octanu etylu i 2 ml fluorku tetrabutyloamonu (roztwór w 1M tetrahydrofuranie). Roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i nasyconym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 233 mg związku tytułowego we frakcji 30:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,94 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,91 (dd, J=8,8, 13,6Hz, 1H) 2,99 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,05 (s, 1H) 3,50 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,02 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,14-4,22 (m, 2H) 7,22-7,26 (m, 2H) 7,35-7,37 (m, 1H) 7,40 (s, 1H)
P r z y k ł a d 107c) Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(4-metylofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
mg 3-[3-(2-trimetylosililo-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu, 20 mg 4-jodotoluenu, 5 mg jodku miedzi, 5 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 50 μl trietyloaminy rozpuszczono w 0,2 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez noc w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 2-izopropoksy-3-3-[2-(4-metylofenylo)-1-etynylo]fenylopropanian etylu. Produkt ten rozpuszczono w 0,4 ml etanolu, dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 1,90 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 323 (MH+)
P r z y k ł a d 108. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(4-chlorofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
Stosując 4-chlorojodobenzen, 3,70 mg związku tytułowego otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 107c).
MS m/e (ESI) 343 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 109. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(3-bromofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
Stosując 3-bromojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 107c).
MS m/e (ESI) 387 (MH+)
P r z y k ł a d 110. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(3-trifluorometylofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
Stosując 3-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 107c).
MS m/e (ESI) 377 (MH+)
P r z y k ł a d 111. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(3,4-dichlorofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
Stosując 3,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 107c).
MS m/e (ESI) 377 (MH+)
P r z y k ł a d 112. Kwas 2-izopropoksy-3-3-[2-(2,4-dichlorofenylo)-1-etynylo]fenylopropanowy
Stosując 2,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 107c).
MS m/e (ESI) 377 (MH+)
P r z y k ł a d 113. Kwas 3-(3-2-[4-t-butylo-1-hydroksycykloheksylo]-1-etynylofenylo)-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 113a) Kwas 3-[3-(1-etynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
156 mg 3-[3-(propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 2 ml etanolu i dodano 0,5 ml 5N wodorotlenku sodu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. WarPL 206 767 B1 stwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 138 mg związku tytułowego.
P r z y k ł a d 113b) Kwas trans-3-(3-2-[4-t-butylo-1-hydroksycykloheksylo]-1-etynylofenylo)-2-izopropoksypropanowy
mg kwasu 3-[3-(1-etynylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowego rozpuszczono w 1 ml tetrahydrofuranu i dodano 130 μl 1M bistrimetylosililoamidolitu i 40 mg 4-t-butylocykloheksanonu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 4,70 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 114. Kwas 3-3-[2-(8-hydroksy-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylo)-1-etynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
P r z y k ł a d 115. Kwas 3-(3-3-hydroksy-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-1-butynylofenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-trifluorometyloacetofenon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
P r z y k ł a d 116. Kwas 3-3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-3-hydroksy-1-butynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichloroacetofenon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 117. Kwas 3-3-[3-bifenylo-3-hydroksy-1-butynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-fenyloacetofenon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 451 (MNa+)
P r z y k ł a d 118. Kwas 3-3-[3-(4-cykloheksylofenylo)-3-hydroksy-1-butynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-cykloheksyloacetofenon, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 457 (MNa+)
P r z y k ł a d 119. Kwas 3-(3-3-hydroksy-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-1-propynylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-trifluorometylobenzaldehyd, 1,20 mg związku tytułowego otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
P r z y k ł a d 120. Kwas 3-(3-3-hydroksy-3-[2,4-dichlorofenylo]-1-propynylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorobenzaldehyd, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 121. Kwas 3-(3-3-[4-t-butylofenylo]-3-hydroksy-1-propynylofenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-t-butylobenzaldehyd, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 113b).
MS m/e (ESI) 417 (MNa+)
P r z y k ł a d 122. Kwas 3-3-[3-(4-chlorofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 122a) 3-(3-acetylofenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
2,037 g 2-izopropoksy-3-(3-[(trifluorometylo)sulfonylo]oksyfenylo)propanianu etylu, 2,5 g [1-(1,1,1-tributylostanylo)winyloeteroetylu, 500 mg chlorku litu i 186 mg dichlo-robis(trifenylofosfino)palladu rozpuszczono w 15 ml dioksanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez noc w atmosferze azotu. Roztwór oziębiono na łaźni lodowej, dodano 1N kwas chlorowodorowy i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,041 g związku tytułowego we frakcji 6:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,91 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,59 (s, 3H) 2,94 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 3,08 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,50 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,05 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,15-4,22 (m, 2H) 7,38 (t, J=7,6Hz, 1H) 7,47 (dt, J=1,6, 7,6Hz, 1H) 7,82 (dt, J=1,6, 7,6Hz, 1H) 7,87 (dd, J=1,2, 1,6Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 112b) 3-3-[1-hydroksy-1-metylo-3-(1,1,1-trimetylosililo)-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanian etylu
243 mg trimetylosililoacetylenu rozpuszczono w 5 ml tetrahydorfuranie, i dodano kompleks 1,43 ml butylolitu (1,56 M roztwór w heksanie) i 283 μl kompleksu trifluorek boru-eter w atmosferze azotu w temperaturze -78°C, następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 345 mg 3-(3-acetylofenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu w tetrahydrofuranie (2 ml) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Dodano nasycony wodny chlorek amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono, i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 256 mg związku tytułowego we frakcji 6:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCl3) δ: 0,21 (s, 9H) 0,94, 0,95 (każdy d, J=6,4Hz, 3H) 1,15, 1,16 (każdy d, J=6,0Hz, 3H) 1,24, 1,25 (każdy t, J=7,2Hz, 3H) 1,74 (s, 3H) 2,35 (s, 1H) 2,93-3,05 (m, 2H) 3,47-3,54 (m, 1H) 4,06 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,12-4,19 (m, 2H) 7,18 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,26-7,29 (m, 1H) 7,46-7,55 (m, 2H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 112c) 3-3-[1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanian etylu
256 mg 3-3-[1-hydroksy-1-metylo-3-(1,1,1-trimetylosililo)-2-propynylo1fenylo-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 4 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,1 ml kwasu octowego i 1 ml fluorku tetrabutyloamonu (1M roztwór w tetrahydrofuranie) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 185 mg związku tytułowego we frakcji 4:1 heksanoctan etylu.
1H NMR (CDCl3) δ: 0,94 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,78 (s, 3H) 2,43 (s, 1H) 2,67 (s, 1H) 2,98 (dd, J=2,0, 8,8Hz, 1H) 3,03 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,50 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,06 (ddd, J=2,8, 4,8, 8,8Hz, 1H) 4,14-4,22 (m, 2H) 7,20 (dd, J=1,2, 7,6Hz, 1H) 7,26 (s, 1H) 7,29 (t, J=7,6Hz, 1H) 7,51-7,57 (m, 1H)
P r z y k ł a d 112d) Kwas 3-3-[3-(4-chlorofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
mg 3-3-[1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo1fenylo-2-izopropoksypropanianu etylu, 20 mg 4-jodochlorobenzenu, 5 mg jodku miedzi, 5 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu i 50 μl trietyloaminy rozpuszczono w 0,2 ml N,N-dimetyloformamidu, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 3-3-[3-(4-chlorofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo1fenylo-2-izopropoksypropanian etylu. Produkt ten rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny zakwaszono dodatkiem 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 4,07 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 113. Kwas 3-3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 112d).
PL 206 767 B1 1H NMR (CDCl3) δ: 1,06 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,87 (s, 3H) 2,27 (s, 1H) 3,00 (ddd, J=2,4, 8,0, 13,6Hz, 1H) 3,17 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52-3,59 (m, 1H) 4,14-4,18 (m, 1H) 7,21 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,33 (dd, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,57-7,61 (m, 6H)
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
P r z y k ł a d 114. Kwas 3-3-[3-(3-trifluorometylofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 112d).
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
P r z y k ł a d 115. Kwas 3-3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 112d).
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
P r z y k ł a d 116. Kwas 3-3-[3-(3,4-dichlorofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo]fenylo-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 112d).
1H NMR (CDCl3) δ: 1,01, 1,02 (każdy d, J=6,4Hz i 6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,85 (s, 3H) 2,05 (s, 1H) 3,01 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,18 (dd, J=4,0, 13,2Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,17 (dd, J=3,6, 7,6Hz, 1H) 7,21 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,28-7,35 (m, 2H) 7,40 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,54-7,59 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 443 (MNa+)
Przykła d 117. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-(trifluorometylo)benzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 117a) [(5-bromo-2-metoksybenzylo)oksy](t-butylo)dimetylosilan
g alkoholu 2-metoksybenzylowego rozpuszczono w 200 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 19,5 g chlorodimetylosilanu t-butylu i 13,6 g imidazolu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu
PL 206 767 B1 i rozpuszczalnik odparowano. Następnie, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 200 ml acetonitrylu i podczas oziębiania lodem dodano 21 g N-bromosiikcynimidu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 26 g związku tytułowego we frakcji 2:1 heksaneter dietylowy.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,96 (s, 9H) 3,80 (s, 3H) 4,70 (s, 2H) 6,68 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,31 (dd, J=1,6, 8,4Hz, 1H) 7,56 (d, J=1,6Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 117b) 3-({[1-t-butylo-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-metoksybenzaldehyd
g [(5-bromo-2-metoksybenzylo)oksy](t-butylo)dimetylosilanu rozpuszczono w 150 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano 28 ml butylolitu (1,52M roztwór w heksanie) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano roztwór 8,3 g 4-formylomorfoliny w 10 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, dodano 1N kwas chlorowodorowy. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 5,8 g związku tytułowego we frakcji heksan-octan etylu (5:1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 3,91 (s, 3H) 4,76 (s, 2H) 6,94 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,80 (dd, J=1,6, 8,4Hz, 1H) 8,01 (d, J=1,6Hz, 1H) 9,90 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 117c) 3-[3-({[1-t-butylo-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując 3-({[1-t-butylo-1,1-dimetylosililo]oksyjmetylo)-4-metoksybenzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonooctan dietylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 46a) i 46b).
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 117d) 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
3,4 g 3-[3-({[1-t-butylo-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu, i dodano 9,4 ml fluorku tetrabutyloamonu (1M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,5 g związku tytułowego we frakcji 2:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,88 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,95 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,85 (s, 3H) 4,00 (dd, J=5,2, 8,4Hz, 1H) 4,11-4,21 (m, 2H) 4,65 (d, J=6,4Hz, 2H) 6,79 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,14-7,15 (m, 2H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 117e) 3-[3-(formylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
826 mg 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i 390 mg N-tlenku N-metylomorfoliny i dodano 1,4 g sit molekularnych 4A i 49 mg nadrutenianu tetrapropyloamoniowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 782 mg związku tytułowego we frakcji 5:1 >2:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,91 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,51 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,91 (s, 3H) 4,02 (dd, J=4,4, 8,4Hz, 1H) 4,11-4,20 (m, 2H) 6,92 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H) 7,46 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H) 7,72 (d, J=2,4Hz, 1H) 10,45 (s, 1H)
P r z y k ł a d 117f) Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-(trifluorometylo)benzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
138 mg 3-[3-(formylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 2 ml etanolu i 0,5 ml wody i dodano 40 mg chlorowodorku hydroksyloaminy i 70 ml octanu sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 178 mg 3-[3-(hydroksyiminometylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropanianu etylu. 12 mg tego produktu rozpuszczono w 0,2 ml tetrahydrofuranu i dodano 2 0 mg bromku 2-trifluorometylobenzylu i 10 mg wodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu i rozpuszczalnik zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując 2,1 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
Przykła d 118. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([3-(trifluorometylo)benzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując bromek 3-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
Przykła d 119. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-(trifluorometylo)benzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
PL 206 767 B1
Stosując bromek 4-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
Przykład 120. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-bromo-2-fluorobenzylo]oksy-
Stosując bromek 4-bromo-2-fluorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 468 (MH+)
P r z y k ł a d 121. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2,6-dichlorobenzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując bromek 2,6-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 122. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([3,4-dichlorobenzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując bromek 3,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 123. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-etylobenzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując bromek 4-etylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 400 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 124. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-naftylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując 2-bromometylonaftalen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 422 (MH+)
P r z y k ł a d 125. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-fenylobenzylo1oksyimino)metylo1fenylopropanowy
Stosując bromek 2-fenylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 448 (MH+)
P r z y k ł a d 126. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-t-butylobenzylo]oksyimino)metylo1fenylopropanowy
Stosując chlorek 4-t-butylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 428 (MH+)
P r z y k ł a d 127. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-fenylobenzylo1oksyimino)metylo1fenylopropanowy
Stosując chlorek 4-fenylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 448 (MH+)
P r z y k ł a d 128. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2,4-dichlorobenzylo1oksyimino)metylo1fenylopropanowy
PL 206 767 B1
Stosując chlorek 2,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 129. Kwas 2-izopropoksy-3-4-metoksy-3-[([4-benzyloksybenzylo]oksyimino)metylo]fenylopropanowy
Stosując chlorek 4-benzyloksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
P r z y k ł a d 130. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([2-(trifluorometylo)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując 3-(3-acetylofenylo)-2-izopropanian etylu i bromek 2-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
Przykła d 131. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([3-(trifluorometylo)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując bromek 3-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
P r z y k ł a d 132. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([4-(trifluorometylo)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując bromek 4-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
1H NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,28 (s, 3H) 2,96 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,15 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,13 (dd, J=4,0, 8,4Hz, 1H) 5,29 (s, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,30 (t, J=7,2Hz, 1H) 7,51 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,53 (d, J=6,0Hz, 1H) 7,62 (d, J=8,0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 133. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([3,4-(dichloro)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując bromek 3,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
P r z y k ł a d 134. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([2,6-(dichloro)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując bromek 2,6-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
P r z y k ł a d 135. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([2,4-(dichloro)benzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując chlorek 2,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
P r z y k ł a d 136. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-([4-bromo-2-fluorobenzylo]oksyetanoimidoilo)fenylo]propanowy
Stosując bromek 4-bromo-2-fluorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 117f).
MS m/e (ESI) 452 (MH+)
P r z y k ł a d 137. Kwas 3-[3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 137a)-N-(2-metoksybenzylo)karbaminian t-butylu
ΒοοΗΝ'^γ^ι
13,0 g 2-metoksybenzyloaminy rozpuszczono w 80 ml tetrahydrofuranu i dodano roztwór 16 g diwęglanu t-butylu w tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej
PL 206 767 B1 przez 1 godzinę, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i kolejno przemyto 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 19,0 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H) 3,84 (s, 3H) 4,27-4,33 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,84 (d, J=8,8Hz, 1H) 6,94 (t, J=8,8Hz, 1H) 7,23-7,29 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 137b) N-(5-bromo-2-metoksybenzylo)karbaminian t-butylu
BocHN^Y^r
Br
6,04 g N-(2-metoksybenzyl)karbaminianu t-butylu rozpuszczono w 50 ml acetonitrylu i dodano 4,6 g N-bromosukcynimidu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przemyto mieszanym roztworem eter metylowo-t-butylowy i heksan, otrzymując 6,97 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H) 3,62 (s, 3H) 4,26 (d, J=6,4Hz, 2H) 4,97 (br, 1H) 6,72 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,34 (dd, J=2,8, 11,2Hz) 7,35 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 137c) N-(5-formylo-2-metoksybenzylo)karbaminian t-butylu
BocHN'^>PY
CHO
1,015 g N-(5-bromo-2-metoksybenzylo)karbaminianu t-butylu, 45 mg dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II), 330 mg mrówczanu sodu i 17 mg trifenylofosfiny rozpuszczono w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 2 godziny w atmosferze monotlenku węgla. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą i nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 640 mg związku tytułowego we frakcji heksan-octan etylu (3:1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H) 3,94 (s, 3H) 4,36 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,00 (br, 1H) 6,98 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,80-7,83 (m, 2H) 9,88 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 137d) 3-(3-[t-butoksykarbonyloamino1metylo-4-metoksyfenylo)-3-hydroksy-2-izopropoksypropanian etylu
W atmosferze azotu, 80 ml heksametylodisilazanu sodu (1M roztwór w tetrahydrofuranie) rozcieńczono 40 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C i dodano roztwór 11,68 g 2-izopropoksyoctanu etylu w tetrahydrofuranie (10 ml). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut, dodano roztwór zawierający 10,73 g N-(5-formylo-2-metoksybenzylo)karbaminianu t-butylu w tetrahydrofuranie (10 ml). Po mieszaniu przez kolejną godzinę, dodano 100 ml nasyconego wodnego chlorku amonu. Roztwór reakcyjny wlano do 400 ml wody i 500 ml octanu etylu dla rozdzielania i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik elucji: heksan-octan etylu), otrzymując 12,8 g związku tytułowego (mieszanina form erytro i treo) w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3)
PL 206 767 B1 δ: 0,99 (d, J=6,1Hz, 3H) 1,15 (d ,J=6,1Hz, 3H) 1,19 (t, J=7,6Hz, 3H) 1,44 (s, 9H) 2,91 (d, J=5,2Hz, 1H) 3,43 (sept, J=6,1Hz, 1H) 3,83 (s, 3H) 4,03 (d, J=6,3Hz, 1H) 4,12 (q, J=7,6Hz, 2H) 4,29 (d, J=6,6Hz, 2H) 4,86 (dd, J=5,2, 6,3Hz,1H) 4,99 (t, J=6,6Hz, 1H) 6,81 (d, J=8,7Hz, 1H) 7,23-7,29 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 137e) 3-[3-(aminometylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
24,7 g 3-(3-[(t-butoksykarbonylo)amino]metylo-4-metoksyfenylo)-3-hydroksy-2-izopropoksypropanianu etylu (mieszaninę form erytro i treo) rozpuszczono w 400 ml kwasu trifluorooctowego i dodano 96 ml trietylosilanu i mieszaninę mieszano przez 38 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w 300 ml 3N kwasu chlorowodorowego i 200 ml heksanu. Warstwę wodną przemyto 100 ml heksanu, zakwaszono 5N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem (200 ml x4). Warstwy organiczne połączono wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, otrzymując 13,0 g związku tytułowego w postaci blado żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,88 (dd, J=8,8, 13,6Hz, 1H) 2,95 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,00 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,15-4,21 (m, 2H) 4,32 (s, 2H) 6,83 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,14 (d, J=2,0Hz, 1H) 7,20 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 137f) Kwas 3-[3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
4,327 g 3-[3-(aminometylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropanianu etylu rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i dodano 10 ml wody i 2 g wodorowęglanu sodu i 2 ml benzylochloromrówczanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnesu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 3-[3-({[(benzyloksy)karbonylo]amino}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu. Produkt ten rozpuszczono w 60 ml etanolu i 15 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 4,75 g związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 401 (MH+)
P r z y k ł a d 138. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3-(trifluorometylobenzyloksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 138a) N-(3-bromobenzylo)karbaminian t-butylu
26,25 g chlorowodorku 3-bromobenzyloaminy zawieszono w 250 ml dichlorometanu i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 33,5 g N,N-diizopropyletyloaminy i 28,3 g diwęglanu t-butylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując 31,28 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H) 4,28 (d, J=6,0Hz, 2H) 4,87 (brs, 1H) 7,20 (m, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,43 (brs, 1H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 138b) N-(3-formylobenzylo)karbaminian t-butylu
8,58 g N-(3-bromobenzylo)karbaminianu t-butylu rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Dodano 41 ml butylolitu (1,56 M roztwór w heksanie). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut i dodano 6,91 g N-formylomorfoliny. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez 30 minut, dodano 1N kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 4,762 g związku tytułowego we frakcji 3:1 m 3:2 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (s, 9H) 4,40 (d, J=6,0Hz, 2H) 4,95 (br, 1H) 7,50 (m, 1H) 7,56-7,59 (m, 1H) 7,78-7,80 (m, 1H) 7,80 (s, 1H) 10,01 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 138c) (E,Z)-3-(3-{[(t-butoksykarbonylo)amino]metylo}fenylo)-2-izopropoksy-2-propanian etylu
Stosując N-(3-formylobenzylo)karbaminian t-butylu i 2-(dietoksyfosforylo)-2-izopropoksyoctan etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 46a).
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 138d) 3-(3-{[(t-butoksykarbonylo)amino1metylo}fenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując (E,Z)-3-(3-{[(t-butoksykarbonylo)amino1metylo}fenylo)-2-izopropoksy-2-propanian etylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 46b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,07 (dd, J=4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,49 (sept, J=6,4Hz, 1H) 4,04 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,12-4,19 (m, 2H) 4,30 (d, J=5,2Hz, 2H) 4,80 (br, 1H) 7,12-7,16 (m, 3H) 7,23 (d, J=8,0Hz, 1H)
P r z y k ład Wytwarzania 138e) chlorek 3-[3-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu
4,67 g 3-(3-{[(t-butoksykarbonylo)amino1metylo}fenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 50 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik zatężono i wysuszono i zatężono dodatkiem 10 ml 4N roztworu chlorowodoru w octanie etylu, otrzymując 6,931 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,10 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,87 (m, 2H) 3,52 (m, 1H) 4,10 (t, J=6,0Hz, 2H) 4,50 (q, J=7,2Hz, 2H) 7,20 (m, 2H) 7,34 (m, 1H)
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 138f) Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3-(trifluorometylo)benzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
mg chlorku 3-[3-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu, który był uprzednio nasycony dwutlenkiem węgla przez dodanie suchego lodu, dodano 150 mg węglanu cezu i 200 mg tetrabutylamonojodku i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 40 mg bromku 3-trifluorometylobenzylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i mieszaninę przemyto wodą. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymując 1,09 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 139. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-(trifluorometylo)benzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 4-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 138f).
δ: 1,01 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,0, 14,4Hz, 1H) 3,12 (dd, J=1,6, 14,8 Hz, 1H) 3,54 (sept, J=6,4Hz, 1H) 4,13 (dd, J=4,0, 8,0Hz, 1H) 4,38 (d, J=6,4Hz, 2H) 5,11 (br, 1H) 5,19 (s, 2H) 7,15-7,19 (m, 3H) 7,25-7,30 (m, 1H) 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H) 7,62 (d, J=8,4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 140. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2,4-dichlorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 2,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 141. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2,6-dichlorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 2,6-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
PL 206 767 B1
Przykład 142. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3,4-dichlorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 3,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 143. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-({[5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-2-tienylo]sulfonylo}oksy)fenylo]propanowy
mg 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu i 25 mg chlorku 5-(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)-2-tiofenosulfonylu rozpuszczono w 0,4 ml dichlorometanu i dodano 50 μl trietyloaminy i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i mieszaninę przemyto wodą. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymując 5,8 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 498 (MH+),
P r z y k ł a d 144. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-({[5-(3-izoksazolilo)-2-tienylo]sulfonylo}oksy)fenylo]propanowy
Stosując chlorek 5-(3-izoksazolilo)-2-tiofenosulfonylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 143.
MS m/e (ESI) 468 (MH+)
P r z y k ł a d 145. Kwas 3-(3-{[(4-butoksyfenylo)sulfonylo]oksy}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując chlorek 4-butoksybenzenosulfonylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 143.
MS m/e (ESI) 467 (MH+)
P r z y k ł a d 146. Kwas 3-(3-{[(4-bifenylosulfonylo)oksy]fenylo]-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
Stosując chlorek 4-bifenylosulfonylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 143.
MS m/e (ESI) 471 (MH+)
Przykła d 147. Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo)oksy)metylo]fenylo}propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 147a) 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)benzaldehyd
g alkoholu 3-bromobenzylowego rozpuszczono w 200 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 15 g t-butylochlorodimetylosilanu i 10 g imidazolu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 21 g [(3-bromobenzylo)oksy](t-butylo)dimetylosilanu we frakcji 4:1 heksanoctan etylu. Następnie, otrzymane 21 g [(3-bromobenzylo)oksy](t-butylo)dimetylosilanu rozpuszczono w 300 ml tetrahydrofuranie i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Dodano 55 ml butylolitu (1,52 M roztwór w heksanie) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 11,5 g 4-formylomorfoliny w 20 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, dodano 1N kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 14,7 g związku tytułowego we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 4,81 (s, 2H) 7,49-7,53 (m, 1H) 7,60-7,62 (m, 1H) 7,77 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) 10,02 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 147b) 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
600 mg wodorku sodu zawieszono w 20 ml tetrahydrofuranie i podczas oziębiania lodem dodano roztwór 4,2 g 2-izopropoksyfosfonooctan dietylu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano roztwór 3,0 g 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)benzaldehydu w 25 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 3,4 g (E,Z)-3-[3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)fenylo]-2-izopropoksy 2-propenianu etylu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Następnie, otrzymane 3,4 g (E,Z)-3-[3-({[1-(t-butyl)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)fenylo]-2-izopropoksy-2-propenianu etylu rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu i dodano 13,5 ml fluorku tetrabutyloamonu (1M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, a następnie otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 25 ml etanolu i dodano 0,30 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez 5 godzin w atmosferze azotu. Katalizator przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,1 g związku tytułowego we frakcji 3:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3)
100
PL 206 767 B1 δ: 0,95 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,8, 13,6Hz, 1H) 3,02 (dd, J=5,2, 13,6Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,4Hz, 1H) 4,05 (dd, J=5,2, 8,8Hz, 1H) 4,14-4,20 (m, 2H) 4,67 (s, 2H) 7,17-7,30 (m, 4H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 147c) 2-izopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)metylo]fenylo}propanian etylu
Zawiesinę w tetrahydrofuranie (2,0 ml) zawierającą 100 mg 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu, 150 mg α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanianu i 35 μl pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość traktowano dichlorometanem. Po odsączeniu nierozpuszczalnych substancji, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 149 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,93 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,8, 13,6Hz, 1H) 3,02 (dd, 4,8, 13,6Hz, 1H) 3,49 (sept, J=6,0Hz, 2H) 4,06 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,12-4,23 (m, 2H) 5,19 (s, 2H) 7,00 (br s, 1H) 7,22-7,32 (m, 4H) 7,51 (d, J=8,8Hz, 2H) 7,56 (d, J=8,8Hz, 2H)
P r z y k ł a d 147d) Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)metylo]fenylo}propanowy
Do 149 mg 2-izopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluorometylo)-anilino]karbonylo}oksy)metylo]fenylo}propanianu etylu dodano 4 ml etanolu i 1,0 ml 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po rozcieńczeniu roztworu reakcyjnego wodą, pH doprowadzono do 5 stosując 5N kwas chlorowodorowy i roztwór rozcieńczono octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym chlorkiem amonu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 26 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,99 (dd, J=7,6, 14,0Hz, 1H) 3,15 (dd, 4,0,
14,0Hz, 1H) 3,50-3,60 (m, 1H) 4,15 (dd, J=4,0, 7,6Hz, 1H) 5,20 (s, 2H) 6,93 (br s, 1H) 7,16-7,35 (m, 4H) 7,51 (d, J=8,8Hz, 2H) 7,57 (d, J=8,8Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 148. Kwas 3-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy]metylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Zawiesinę w tetrahydrofuranie (0,6 ml) zawierającą 20 μl 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu, 20 μl fenyloizocyjanianu i 5 μl pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu 0,1 ml 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i zobojętniono 5N kwasem chlorowoPL 206 767 B1
101 dorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i zatężono. Następnie, połowę pozostałości oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami i wymywając układem rozpuszczalników woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 6,02 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 358 (MH+)
P r z y k ł a d 149. Kwas 3-[3-({[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
P r z y k ł a d 150. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[(4-toluidynokarbonylo)oksy]metylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
P r z y k ł a d 151. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-({[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)fenylo]propanowy.
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
Przykła d 152. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-[({[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)-
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-m-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
102
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 153. Kwas 3-[3-({[2,4-dichloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
Przykład 154. Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 154a) 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-difenylosililo]Oksy}etylo)benzaldehyd
TBDPSO CHO
Alkohol 3-bromofenetylowy rozpuszczono 110 ml N,N-dimetyloformamidu, i dodano 16 ml chlorodifenylosilanu t-butylu i 8,3 g imidazolu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 22,1 g [(3-bromofenetylo)oksy1(t-butylo)difenylosilanu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Następnie, otrzymane 22,1 g [(3-bromofenetylo)oksy1(t-butylo)difenylosilanu rozpuszczono w 200 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Dodano 37 ml butylolitu (1,52 M roztwór w heksanie) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano 10 ml 4-formylomorfoliny. Mieszanie kontynuowano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, dodano 1N kwas chlorowodorowy i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 17 g związku tytułowego we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 4,81 (s, 2H) 7,49-7,53 (m, 1H) 7,60-7,62 (m, 1H) 7,77 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) 10,02 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 154b) 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-difenylosililo1oksy}etylo)benzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonooctan dietylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,84 (t, J=6,4Hz, 2H) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,4Hz, 1H) 3,84 (br, 2H) 4,05 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,14-4,20 (m, 2H) 7,08-7,13 (m, 3H) 7,22 (d, J=7,6Hz, 1H)
PL 206 767 B1
103
P r z y k ł a d 154c) Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,21 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,87-2,99 (m, 1H) 3,09 (d, J=5,2Hz, 2H) 3,76 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14-4,23 (m, 1H) 4,26 (t, J=5,2Hz, 1H) 4,46-4,53 (m, 1H) 7,09-7,15 (m, 3H) 7,25 (t, J=7,2Hz, 1H) 7,53 (d, J=9,0Hz, 2H) 7,56 (d, J=9,0Hz, 2H) 7,67 (br s, 1H)
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 155. Kwas 3-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy]etylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
Przykład 156. Kwas 3-[3-(2-{[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
Przykła d 157. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-(2-[(4-toluidynokarbonylo)oksy]etylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksyproanian etylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 386 (MH+)
P r z y k ł a d 158. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(2-{[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
104
PL 206 767 B1
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 159. Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[2-({[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-m-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 160. Kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo)oksy)etylo]fenylo}propanowy
Przykład Wytwarzania 160a) 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu
Stosując 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-difenylosililo]oksy}etylo)benzaldehyd i octan 2-etoksyfosfonodietylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H) 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,97 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,05 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,31 (dq, J=6,8, 8,8Hz, 1H) 3,59 (dq, J=6,8, 8,8Hz, 1H) 3,87 (dt, J=1,6, 6,8Hz, 2H) 4,06 (dd, J=5,2, 8,4Hz, 1H) 4,17 (q, J=7,2Hz, 2H) 7,16-7,25 (m, 4H)
Przykład 160b) Kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
Zawiesinę w tetrahydrofuranie (0,6 ml) zawierającą 14 mg etylo 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanianu etylu, 20 μΐ α,α,α-trifluorotoliloizozyjanianu i 5 μl pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 godzin. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i zobojętniono 5N kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i zatężono. Następnie, połowę pozostałości oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami i eluowano układem rozpuszczalników woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 7,8 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 161. Kwas 3-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy]etylo}fenylo)-2-etoksypropanowy
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 358 (MH+)
PL 206 767 B1
105
P r z y k ł a d 162. Kwas 3-[3-(2-{[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]-2-etoksypropanowy
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
P r z y k ł a d 163. Kwas 2-etoksy-3-(3-{2-[(4-toluidynokarbonylo)oksy]etylo}fenylo)propanowy
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
P r z y k ł a d 164. Kwas 2-etoksy-3-[3-(2-{[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
Przykład 165. Kwas 2-Etoksy-3-{3-[2-({[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)-
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i α,α,α-trifluoro-m-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 166. Kwas 3-[3-(2-{[(2,4-dichloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]-2-etoksypropanowy
Stosując 2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetylo)fenylo]propanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 160b).
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
106
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 167. Kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[metylo-4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo}oksy)-
Do roztworu drugiej połowy pozostałości dimetylosulfotlenku (0,5 ml) przed oczyszczeniem metodą HPLC w syntezie kwasu 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo}oksy)etylo1fenylopropanowego dodano podczas oziębiania lodem 0,1 ml jodku metylu i 10 ml wodorku sodu w oleju i mieszaninę mieszano przez 12 godzin podnosząc stopniowo temperaturę do temperatury pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu warstwy organicznej, pozostałość potraktowano 0,4 ml etanolu i 0,1 ml 5N wodnym wodorotlenkiem sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i zobojętniono 5N kwasem chlorowodorowym. Po ekstrahowaniu octanem etylu i zatężeniu, pozostałość oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami i eluowano układem rozpuszczalnikowym woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 3,4 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
Przykład 168. Kwas 2-etoksy-3-[3-(2-{[(metyloanilino)karbonylo1oksy}etylo)fenylo1propanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
P r z y k ł a d 169. Kwas 3-(3-[2-({[4-chloro(metylo)anilino1karbonylo}oksy)etylo1fenylo}-2-etoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 170. Kwas 3-[3-(2-{[(4-dimetyloanilino)karbonylo1oksy}etylo)fenylo1-2-etoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 386 (MH+)
Przykład 171. Kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-metoksy(metylo)anilino1karbonylo}oksy)-
PL 206 767 B1
107
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 172. Kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[metylo-3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 173. Kwas 3-{3-[2-({[2,4-dichloro(metylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}-2-etoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 167.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 174. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-metoksy-3-[(([4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)metylo]fenylo}propanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluorop-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 175. Kwas 3-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy]metylo}-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy.
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
P r z y k ł a d 176. Kwas 3-[3-({[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
108
PL 206 767 B1
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 422 (MH+)
P r z y k ł a d 177. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-({[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 418 (MH+)
P r z y k ł a d 178. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-metoksy-3-[({[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)metylo]fenylo}propanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluorom-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
Przykła d 179. Kwas 3-[3-({[(2,4-dichloro)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 180. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-(2-{[(3-metoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 180a) [(5-Bromo-2-metoksyfenetylo)oksy](t-butylo)dimetylosilan
PL 206 767 B1
109
Stosując alkohol 2-metoksyfenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 117a).
1H-NMR(CDCl3) δ:0,07 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2,82 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,79 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,81 (s, 3H) 6,73 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,26-7,30 (m, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 180b). 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy)etylo)-4-metoksybenzaldehyd
Stosując [(5-bromo-2-metoksyfenetylo)oksy] (t-butylo)dimetylosilan, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 117b).
1H-NMR(CDCl3) δ: 0,07 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2.93 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,83 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,94 (s, 3H) 6,98 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,74 (d, J=2,4Hz, 1H) 7,78 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H) 7,26-7,30 (m, 1H) 9,90 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 180c). 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu
Stosując 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}-etylo-4-metoksybenzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonooctan dietylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ:0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,85-2,95 (m, 4H) 3,51 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,783,84 (m, 2H) 3,80 (s, 3H) 4,01 (dd, J=4,8, 8,0Hz, 1H) 4,14-4,20 (m, 2H) 6,78 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,04 (d, J=2,0Hz, 1H) 7,08 (dd, J=2,0, 8,4Hz, 1H)
P r z y k ł a d 180d) Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-(2-[(3-metoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 181. Kwas 3-[3-(2-{[(2,4-difluoroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 438 (MH+)
110
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 182. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-(2-{[(4-fenoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-fenoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 494 (MH+)
P r z y k ł a d 183. Kwas 3-[3-(2-{[(4-fluoroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-fluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
Przykład 184. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]fenylo}propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α,-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 185. Kwas 3-[3-(2-{[(3-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 186. Kwas 3-[3-(2-{[(2-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
PL 206 767 B1
111
P r z y k ł a d 187. Kwas 3-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy]etylo}-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 188. Kwas 3-[3-(2-{[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 189. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-{2-[(4-toluidynokarbonylo)oksy]etylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i p-tolilozocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 190. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-metoksy-3-(2-{[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}etylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 191. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-metoksy-3-[2-({[3-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}-
Stosując 3-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α,-trifluoro-m-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
112
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 192. 2-{3-[2-({ [4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo}oksy)metylo1benzylo}malonian dimetylu
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 192a) 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu
O
O^OMe
1,5 g 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo1oksy}metylo)benzaldehydu i 1,6 g malonianu dimetylu rozpuszczono w 20 ml toluenu i dodano 90 μl piperydyny i 52 μl kwasu octowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w układzie Dean-Stark'a. Po 9 godzinach, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 5,8 g 2-{[3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo1oksy}metylo)fenylo1metyleno}malonianu dimetylu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Następnie, otrzymano 5,8 g 2-{[3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo1oksy}metylo)fenylo1metyleno}malonianu dimetylu i rozpuszczono w mieszaninie 3 ml metanolu i 15 ml 1,4-dioksanu i dodano 0,20 g 10% palladu na węglu, a mieszaninę mieszano przez 5 godzin w atmosferze azotu. Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Następnie, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 12 ml tetrahydrofuranu i dodano 8,0 ml fluorku tetrabutyloamonu (roztwór 1 M w tetrahydrofuranie). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano, i pozostałość oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym, otrzymując 0,95 g związku tytułowego we frakcji 2:1 heksan-octan etylu (2:1).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,23 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,68 (t, J=8,0Hz, 1H ) 3,70 (s, 6H) 4,66 (d, J=4,4Hz, 2H) 7,11-7,30 (m, 4H)
P r z y k ł a d 192b) 2-{3-[2-({ [4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo}oksy)metylo1benzylo}malonian dimetylu
Zawiesinę zawierającą 63 mg 2-[3-(hydroksyletylo)benzylo1malonianu dimetylu, 47 mg α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanianu i 30 μl pirydyny w tetrahydrofuranie (2.0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, pozostałość potraktowano dichlorometanem. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych i zatężeniu przesączu, pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie z odwróconymi fazami i eluowano układem rozpuszczalnikowym woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 71 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,24 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,68 (t, J=8,0Hz, 1H ) 3,70 (s, 6H) 5,18 (s, 2H) 7,17-7,31 (m, 4H) 7,50-7,59 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 440 (MH+).
P r z y k ł a d 193. 2-3-{[(anilinokarbonylo)oksy1metylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
PL 206 767 B1
113
P r z y k ł a d 194. 2-(3-{[(4-toluidynokarbonylo)oksy]metylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 386 (MH+)
P r z y k ł a d 195. 2-[3-({[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 196. 2-[3-({[(3-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 197. 2-[3-({[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy)metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 198. 2-[3-({[(2,4-dichloroanilino)karbonylo1oksy}metylo)benzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
114
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 199. 2-[3-({[(2-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 200. 2-[3-({[(2,4-difluoroanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 408 (MH+)
P r z y k ł a d 201. 2-[3-({[(3-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 202. 2-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo)oksy)etylo]benzylo}malonian dimetylu
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 202a) 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-difenylosililo]oksy}etylo)benzaldehyd i malonian dimetylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 192a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,83 (t, J=6,4Hz, 2H) 3,21 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,67 (t, J=8,0Hz, 1H ) 3,70 (s, 6H) 3,84 (t, J=6,4Hz, 2H) 7,06-7,10 (m, 3H) 7,21-7,25 (m, 1H )
P r z y k ł a d 202b) 2-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]benzylo}malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
1H-NMR (CDCl3)
PL 206 767 B1
115 δ: 2,93 (t, J=6,4Hz, 2H) 3,23 (d, J=7,6Hz, 2H) 3,69 (t, J=7,6Hz, 1H ) 3,70 (s, 6H) 4,35 (t, J=6,4Hz, 2H) 7,06-7,11 (m, 3H) 7,25 (t, J=7,2Hz, 1H ) 7,52-7,56 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
P r z y k ł a d 203. 2-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Sstosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 386 (MH+)
P r z y k ł a d 204. 2-(3-{2[(4-toluidynokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 400 (MH+)
P r z y k ł a d 205. 2-(3-{2-[(4-metoksyanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 206. 2-(3-{2-[(3-metoksyanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymanio w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 207. 2-(3-{2-[(4-chloroanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
116
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 208. 2-(3-{2-[(2,4-dichloroanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 454 (MH+)
P r z y k ł a d 209. 2-(3-{2-[(2-chloroanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
P r z y k ł a d 210. 2-(3-{2-[(2,4-difluoroanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 422 (MH+)
P r z y k ł a d 211. 2-(3-{2-[(3-chloroanilinokarbonylo)oksy]etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)benzylo]malonian dimetylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
P r z y k ł a d 212. 2-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy]metylo)-4-metoksybenzylo)malonian dimetylu
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 212a) 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-metoksybenzaldehyd i malonian dimetylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 192a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,16 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,68 (t, J=8,0Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 3,84 (s, 3H) 4,64 (d, J=6,0Hz, 2H) 6,79 (d, J=9,2Hz, 1H ) 7,09-7,11 (m, 2H)
PL 206 767 B1
117
P r z y k ł a d 212b) 2-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy]metylo}-4-metoksybenzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 213. 2-(4-metoksy-3-{[(4-toluidynokarbonylo)oksy]metylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 214. 2-[4-metoksy-3-({[(4-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 215. 2-[4-metoksy-3-({[(3-metoksyanilino)karbonylo]oksy}metylo)benzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 216. 2-[3-({[(4-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
118
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 217. 2-[3-({[(2,4-dichloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 218. 2-[3-({[(2-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 219. 2 -[3-({[(2,4-difluoroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2,4-diflurofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 438 (MH+)
P r z y k ł a d 220. 2-[3-({[(2,4-difluoroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(hydroksymetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 221. 2-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy]etylo}-4-metoksybenzylo)malonian dimetylu
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 221a) 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
PL 206 767 B1
119
Stosując 3-(2-{[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo1oksy}etylo)-4-metoksybenzaldehyd i malonian dimetylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 192a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,86 (t, J=6,4Hz, 2H) 3,14 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,62 (t, J=8,0Hz, 1H ) 3,70 (s, 6H) 3,80 (s, 3H) 3,81 (t, J=6,4Hz, 2H) 6,77 (d, J=8,4Hz, 1H) 6,98 (d, J=2,4Hz, 1H) 7,04 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H).
P r z y k ł a d 221b) 2-(3-{2-[(anilinokarbonylo)oksy1etylo}-4-metoksybenzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo1malonian dimetylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 222. 2-(4-metoksy-3-{2-[(4-toluidynokarbonylo)oksy1etylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo1malonian dimetylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z y k ł a d 223. 2-[4-metoksy-3-(2-{[(4-metoksyanilino)karbonylo1oksy}etylo)benzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo1malonian dimetylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 224. 2-[4-metoksy-3-(2-{[(3-metoksyanilino)karbonylo1oksy}etylo)benzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo1malonian dimetylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 225. 2-[3-(2-{[(4-chloroanilino)karbonylo1oksy}etylo)-4-metoksybenzylo1malonian dimetylu
120
PL 206 767 B1
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 226. 2-[3-(2-{[(2,4-dichloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 227. 2-[3-(2-{[(2-chloroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 450 (MH+))
P r z y k ł a d 228. 2-[3-(2-{[(2,4-difluoroanilino)karbonylo]oksy}etylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian dimetylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 452 (MH+)
P r z y k ł a d 229. 2-{4-metoksy-3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)etylo]benzylo}malonian dimetylu
Stosując 2-[3-(2-hydroksyetylo)-4-metoksybenzylo]malonian i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 230. 2-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy]metylo}-4-etoksybenzylo)malonian dimetylu
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 230a) 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-etoksybenzaldehyd
Stosując alkohol 2-etoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 117a) a następnie w Przykładzie wytwarzania 117b).
PL 206 767 B1
121 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 1,40 (t, J=6,8Hz, 3H) 4,11 (q, J=6,8Hz, 2H) 4,74 (s, 2H) 6,90 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,76 (dd, J=1,6, 8,4Hz, 1H) 7,97 (d, J=1,6Hz, 1H) 9,86 (s, 1H)
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 230b) 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu
Stosując 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-etoksybenzaldehyd i malonian dimetylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 192a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,42 (d, J=6,8Hz, 3H) 3,15 (d, J=8,0Hz, 2H) 3,63 (t, J=8,0Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 4,05 (q, J=6,8Hz, 2H) 4,65 (d, J=6,4Hz, 2H) 6,77 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,06-7,09 (m, 2H)
P r z y k ł a d 230c) 2-(3-{[(anilinokarbonylo)oksy1metylo}-4-etoksybenzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 231. 2-(4-etoksy-3-{[(4-toluidynokarbonylo)oksy]metylo}benzylo)malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z y k ł a d 232. 2-[4-etoksy-3-({[(4-metoksyanilino)karbonylo1oksy}metylo)benzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 233. 2-[4-etoksy-3-({[(3-metoksyanilino)karbonylo1oksy}metylo)benzylo1malonian dimetylu
122
PL 206 767 B1
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 234. 2-[3-({[(4-chloroanilino)karbonylo1oksy)metylo)-4-etoksybenzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 235. 2-[3-({[(2,4-dichloroanilino)karbonylo1oksy)metylo)-4-etoksybenzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 236. 2-[3-({[(2-chloroanilino)karbonylo1oksy)metylo)-4-etoksybenzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 2-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 237. 2-[3-({[(2,4-difluoroanilino)karbonylo1oksy)metylo)-4-etoksybenzylo1malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo1malonian dimetylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 452 (MH+)
P r z y k ł a d 238. 2-{4-etoksy-3-[({[4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo)oksy)metylo1benzylo)malonian dimetylu
PL 206 767 B1
123
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 239. 2-[3-({[(3-chloroanilino)karbonylo]oksy}metylo)-4-etoksybenzylo]malonian dimetylu
Stosując 2-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)benzylo]malonian dimetylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
P r z y k ł a d 240. 2-izopropoksy-3-[3-({[4-(trifluorometylo)anilino]karbonylo}oksy)fenylo]propanian etylu
Stosując 3-(3-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 192b).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 241. Kwas 3-[3-({[(2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]amino}metylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
Do roztworu 33 mg 3-[3-(aminometylo)-4-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu i 25 mg chlorku 2,4-dichlorobenzenosulfonylu w 0,8 ml dichlorometanu dodano 40 μl pirydyny podczas oziębiania lodem i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika, do pozostałości dodano 1,0 ml etanolu i 0,3 ml 2N wodnego wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i zobojętniono 2N kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i zatężono. Następnie, pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami, eluując układem rozpuszczalnikowym woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 2,0 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 476 (MH+)
P r z y k ł a d 242. Kwas 3-{3-[3-(3,4-dimetylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
Przykład 243. Kwas 3-{3-[3-(4-bromofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
124
PL 206 767 B1
Stosując 4-bromofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie1c).
MS m/e (ESI) 475 (MNa+)
P r z y k ł a d 244. Kwas 3-{3-[2-hydroksy-3-(2-metoksy-5-metylofenoksy)propoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
OH ο
Stosując 2-metoksy-5-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 441 (MNa+)
P r z y k ł a d 245. Kwas 3-{3-[3-(3-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 246. Kwas 3-[3-(2-hydroksy-3-p-toliloksypropoksy)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
OH 0
Stosując 4-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
P r z y k ł a d 247. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 248. Kwas 3-[3-(2-hydroksy-3-m-toliloksypropoksy)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
PL 206 767 B1
125
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
Przykład 249. Kwas 3-{3-[3-(3-etylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-etylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 250. Kwas 3-{3-[3-(2,6-difluorofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo)-2-izopropoksypropanowy
F OH 0
Stosując 2,6-difluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 433 (MNa+)
P r z y k ł a d 251. Kwas 3-{3-[3-(2-chloro-5-trifluorometylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fe-
Stosując 2-chloro-5-trifluorometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 499 (MNa+)
P r z y k ł a d 252. Kwas 3-{3-[3-(3,4-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
OH 0
Stosując 3,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 253. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-3-metylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-3-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 254. Kwas 3-{3-[3-(4-cyjanometylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
126
PL 206 767 B1
Stosując 4-cyjanometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 255. Kwas 3-{3-[3-(3-chloro-4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
OH ο
Stosując 3-chloro-4-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
Przykład 256. Kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
OH 0
Stosując 4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 257. Kwas 3-{3-[2-hydroksy-3-(2-piperydyn-1-ylo-fenoksy)propoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-piperydynofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 480 (MNa+)
P r z y k ł a d 258. Kwas 3-{3-[3-(4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 415 (MNa+)
P r z y k ł a d 259. Kwas 3-{3-[3-(4-etylofenoksy)-2-hydroksy1propoksy)fenylo)-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
127
Stosując 4-etylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 260. Kwas 3-(3-[3-(5-chloro-2-metylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-metylo-3-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 261. Kwas 3-{3-[2-hydroksy-3-(3-metoksy-5-metylofenoksy)propoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-metylo-5-metoksyfenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 441 (MNa+)
P r z y k ł a d 262. Kwas 3-{3-[3-(3-etynylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-etynylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 421 (MNa+)
P r z y k ł a d 263. Kwas 3-{3-[2-hydroksy-3-(1H-indol-4-iloksy)propoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-hydroksyindol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 435 (MNa+)
P r z y k ł a d 264. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 456 (MNa+)
128
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 265. Kwas 3-{3-[3-(4-bromo-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-bromo-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 500 (MNa+)
P r z y k ł a d 266. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-chlorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
0
Stosując bromek 4-chlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 428 (MH+)
P r z y k ł a d 267. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3-chlorobenzylo]oksy)karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy o
Sstosując bromek 3-chlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 428 (MH+)
P r z y k ł a d 268. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2-chlorobenzylo]oksy)karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy
Stosując bromek 2-chlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 428 (MH+)
P r z y k ł a d 269. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-fluoro-benzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 4-fluorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 412 (MH+)
P r z y k ł a d 270. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3-fluorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
PL 206 767 B1
129 ο ο
Stosując bromek 3-fluorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 412 (MH+)
P r z y k ł a d 271. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-cyjanobenzylo1oksy}karbonylo)amino1metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 4-cyjanobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 419 (MH+)
P r z y k ł a d 272. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[3-cyjanobenzylo1oksy}karbonylo)amino1metylo}fenylo)propanowy
Stosując bromek 3-cyjanobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 419 (MH+)
P r z y k ł a d 273. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2,4-difluorobenzylo1oksy}karbonylo)amino1metylo}fenylo)propanowy
F 0
Stosując bromek 2,4-difluorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z y k ł a d 274. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-metoksybenzylo1oksy)karbonylo)amino1metylo)fenylo)propanowy
Stosując chlorek 4-metoksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 424 (MH+)
P r z y k ł a d 275. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2-fluoro-4-trifluorometylobenzylo1oksy}karbonylo)-
130
PL 206 767 B1
Stosując bromek 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
P r z y k ł a d 276. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2-chloro-4-propoksybenzylo]oksy)karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy
Cl O o
Stosując bromek 2-chloro-4-propoksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 486 (MH+)
P r z y k ł a d 277. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[2-fluoro-4-chlorobenzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy
F O
O
Stosując bromek 2-fluoro-4-chlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 278. Kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-trifluorometoksybenzylo]oksy)karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy
O
Stosując bromek 4-trifluorometoksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie 138f).
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
P r z y k ł a d 279. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo)-2(S)izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 279a). 4(S)-benzylo-3-(2-izopropoksyacetylo)oksazolidyn-2-on
Roztwór zawierający 98 g kwasu 2-izopropoksyoctowego i 360 ml trietyloaminy w tetrahydrofuranie (4L) oziębiono do temperatury -25°C. Następnie, wkroplono 92 ml chlorku 2,2-dimetylopropanoilu, roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze -20°C przez 5 godzin. Następnie, kolejno dodano 50 g bezwodnego chlorku litu i 120 g (4S)-4-benzylo-1,3-oksazolon-2-onu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie, roztwór reakcyjny przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 2L octanu etylu, przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując układem rozpuszczalnikowym heksan-octan etylu, otrzymując 106,6 g (4S)-4-benzylo-3-(2-izopropoksyacetylo)-1,3-oksazolon-2-onu w postaci bezbarwnego oleju.
PL 206 767 B1
131 1H NMR (CDCI3) δ:1,17 (d, J=6,0Hz, 6H) 2,81 (dd, J=9,5,13,4Hz , 1H ) 3,35 (dd, J=3,2,13,4Hz, 1H) 3,74 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,24 (dd, J=3,5,9,3Hz) 4,29 (t, J=9,3Hz, 1H) 4,65 (d, J=19,5Hz, 1H ) 4,69 (m, 1H) 4,70 (d, J=19,5Hz, 1H) 7,22 (d, J=7,2Hz, 2H) 7,30-7,45 (m, 3H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 279b) 4(S)-benzylo-3-[3-(3-benzyloksyfenylo)-3-hydroksy-2(S)-izopropoksypropionylo1oksazolidyn-2-onu
Po oziębieniu roztworu zawierającego 8,1 g (4S)-4-benzylo-3-(2-izopropoksyacetylo)-1,3-oksazolon-2-onu w toluenie (120 ml) do temperatury -75°C, dodano 5,0 ml trietyloaminy. Wkroplono 30,5 ml trifluorometylosulfonianu dibutyloboru (1M roztwór w dichlorometanie) z taką prędkością, że temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -70°C. Po wkropleniu, mieszaninę mieszano przez 50 minut. Następnie, temperaturę wewnętrzną podniesiono do 0°C i mieszaninę mieszano przez kolejne 50 minut, i ponownie oziębiono do -75°C. Do roztworu reakcyjnego dodano roztwór zawierający 5,2 g 3-benzyloksybenzaldehydu w dichlorometanie (25 ml) przez kaniulę i mieszanie kontynuowano w temperaturze -75°C przez 30 minut. Następnie, temperaturę wewnętrzną podniesiono do temperatury 0°C przez około 1 godzinę o 10°C na 10 minut. Po ponownym oziębieniu do temperatury -75°C, dodano roztwór zawierający 2,0 g 3-benzyloksybenzaldehydu w dichlorometanie (10 ml). Temperaturę stopniowo podwyższono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 3 dni. Roztwór reakcyjny wlano do mieszanego roztworu 150 ml metanolu, 100 ml buforu o pH 7 (wodorofosforan disodowy-kwas cytrynowy) i 30 ml nadtlenku wodoru (30% wodnego roztworu) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 13,1 g 4(S)-benzylo-3-[3-(3-benzyloksyfenylo)-3-hydroksy-2(S)-izopropoksypropionylo1oksazolidyn-2-onu w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 2:1 > 3:2 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,11 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,19 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,75 (dd, J=9,6, 13,2Hz, 1H) 3,08 (d, J=5,6Hz, 1H) 3,26 (dd, J=3,2, 13,2Hz, 1H) 3,60-3,69 (m, 2H) 3,99 (dd, J=1,6, 8,8Hz, 1H) 4,27-4,33 (m, 1H) 4,84 (t, J=5,6Hz, 1H) 5,07 (s, 2H) 5,44 (d, J=5,2Hz, 1H) 6,88-6,90 (m, 1H) 7,00 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,09 (t, J=2,0Hz, 1H) 7,16-7,24 (m, 3H) 7,28-7,35 (m, 6H) 7,39-7,43 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 279c) 4(S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropionylo1oksazolidyn-2-on
HO
12,9 g 4-benzylo-3-[3-(3-benzyloksyfenylo)-3-hydroksy-2-izopropoksypropionylo1oksazolidyn-2-onu rozpuszczono w 30 ml pirydyny i podczas oziębiania lodem wkroplono 3,06 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując 3-(4(S)-benzylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-1-(3-benzyloksyfenylo)-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylometanosulfonianu. Produkt ten następnie rozpuszczono w 300 ml etanolu i dodano 2 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez noc w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chro132
PL 206 767 B1 matografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 5,87 g związku tytułowego w postaci bezbarwnnego oleju we frakcji 2:1 > 3:2 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,78 (dd, J=9,6, 13,2Hz, 1H) 2,86-2,96 (m, 2H) 3,31 (dd, J=2,4, 13,6Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H ) 4,01 (t, J=8,0Hz, 1H ) 4,13 (dd, J=2,4, 9,2Hz, 1H) 4,50-4,55 (m, 1H) 5,22 (s, 1H) 5,39 (dd, J=5,2, 8,4Hz, 1H) 6,71 (dd, 2,4, 8,0Hz, 1H) 6,82 (t, J=2,0Hz, 1H) 6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,14 (t, J=8,0Hz, 1H) 7,18-7,23 (m, 2H) 7,27-7,35 (m, 3H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 279d) Ester etylowy kwasu 3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropanowego
1,535 g 4(S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropionylo]oksazolidyn-2-onu rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i kolejno, podczas oziębiania lodem dodano 3,3 ml 30% wodnego nadtlenku wodoru i 12 ml 1N wodnego wodorotlenku litu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Po dodaniu wody do roztworu reakcyjnego, mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i warstwę wodną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym. Po ekstrakcji (x3) octanem etylu, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 847 mg kwasu 3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropanowego. Następnie, produkt ten rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano kolejno 400 mg wodorowęglanu potasu i 0,32 ml jodku etanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 567 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,98 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,89 (dd, J=8,8, 14,0Hz, 1H) 2,97 (dd, J=4,8, 13,6Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H ) 4,05 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,12-4,19 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,09-6,72 (m, 1H) 6,81-6,83 (m, 1H) 6,75 (t, J=1,6Hz, 1H) 7,15 (t, J=7,6Hz, 1H)
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 279e) Ester etylowy kwasu 2(S)-izopropoksy-3-(3(R)oksylanylometoksyfenylo)propanowego
127 mg estru etylowego kwasu 3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy rozpuszczono w 1,7 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 83 mg węglanu potasu, 15 mg fluorku cezu i 156 mg (R) glicydylonosylanu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 100 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,96 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,76 (dd, J=2,8, 4,8Hz, 1H) 2,87-2,93 (m, 2H) 2,98 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,33-3,37 (m, 1H) 3,50 (Sept, J=6,0Hz, 1H ) 3,95 (dd, J=6,0, 11,2Hz, 1H ) 4,04 (dd, J=4,8, 9,2Hz, 1H ) 4,14-4,22 (m, 3H) 6,78 (dd, J=2,8, 8,4Hz, 1H) 6,83 (d, J=2,0Hz, 1H ) 6,86 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,19 (t, J=8,4Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 279f) Ester etylowy kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego
PL 206 767 B1
133
OEt ο
126 mg estru etylowego kwasu 2-izopropoksy-3-(3-oxilanylmetoksyfenylo)propanowego rozpuszczono w etanolu i dodano 130 mg 2,4-dichlorofenolu i 17 mg węglanu potasu i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 1,5 dnia. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 177 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:1 heksan:octan etylu.
P r z y k ł a d 279 g) Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
220 mg estru etylu kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego rozpuszczono w 4 ml etanolu, a następnie dodano 1 ml 1N wodorotlenku sodu. Po utrzymywaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 200 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:2 > 2:3 heksan-octan etylu.
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 280. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób jak to opisano w Przykładzie wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
MS m/e (ESI) 456 (MNa+)
P r z y k ł a d 281. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykładzie 279g).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,57 (s, 6H) 2,92 (dd, J=7,6, 14,0Hz, 1H) 3,10 (dd, J=3,2, 13,6Hz, 1H ) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H ) 4,11-4,12 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,80-6,88 (m, 4H) 7,06 (d, J=7,2Hz, 1H) 7,12 (t, J=2,4Hz, 1H) 7,21 (dd, J=7,6, 8,0Hz, 1H) 7,24 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
Przykład 282. 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
134
PL 206 767 B1
Stosując 4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=7,2, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,09-4,17 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=5,6Hz, 1H) 6,80-6,89 (m, 4H) 7,20-7,26 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 283. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3,4-dichlorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
1H NMR (CDCI3) δ:1,04 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,17(d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=7,6, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H ) 3,56 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,09-4,16 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 6,80 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H) 6,83 (brs, 2H) 6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,05 (d, J=2,8Hz, 1H) 7,22 (dd, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,34 (d, 8,8Hz, 1H )
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 284. Kwas 3-(3-(2(R)-hydroksy-3-[4-metylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,09-4,17 (m, 5H) 4,37 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 6,806,87 (m, 5H) 7,09 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,21 (dd, J=7,6, 9,2Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
P r z y k ł a d 285. Kwas 3 -(3 -{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,10-4,20 (m, 5H) 4,39 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,75 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,81-6,87 (m, 3H) 6,93-6,97 (m, 2H) 7,22 (dd, J=8,0, 8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
PL 206 767 B1
135
P r z y k ł a d 286. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-
Stosując 4-chloro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 287. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 288. Kwas 3-(3{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-3-fluorofenoksy1propoksy}fenylo)-
Stosując 4-chloro-3-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i Przykład 279g).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 289. Kwas 3-(3-(2(S)-hydroksy-3-[2,4,6-trimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4,6-trimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 439 (MNa+)
P r z y k ł a d 290. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-fluoro-2-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-
Stosując 4-fluoro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
P r z y k ł a d 291. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2-bromo-4-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
136
PL 206 767 B1
Stosując 2-bromo-4-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 489 (MNa+)
P r z y k ł a d 292. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2-acetylo-4-chlorofenoksy]propoksy}fenylo)-
Stosując 2-acetylo-4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 473 (MNa+)
P r z y k ł a d 293. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,5-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,5-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 294. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,5-dichlorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,5-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 295. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2-fluoro-5-trifluorometylofenoksy]propoksy}fenylo)-
Stosując 2-fluoro-5-trifluorometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 483 (MNa+)
P r z y k ł a d 296. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[5-fluoro-2-trifluorometylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
137
Stosując 5-fluoro-2-trifluorometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279f) i w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 483 (MNa+)
P r z y k ł a d 297. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dichlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a 297a) Ester etylowy kwasu 2(S)-izopropoksy-3-(3-(S)-oksylanylometoksyfenylo)propanowego
Stosując (S) glicydylonosylan, związek tytułowy otrzymano w postaci bezbarwnego oleju, w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e).
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 297b). Ester etylowy kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego
Stosując ester etylowy kwasu 2(S)-izopropoksy-3-(3-(S)-oksylanylometoksyfenylo)propanowego, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 279f).
P r z y k ł a d 297c) Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując ester etylowy kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 279g).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 298. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z y k ł a d 299. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
138
PL 206 767 B1
Stosując 3-dimetylohydroksyfenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i Przykład 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,57 (s, 6H) 2,92 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,10 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,09-4,21 (m, 5H) 4,39 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,80-6,88 (m, 4H) 7,05-7,07 (m, 1H) 7,12 (t, J=2,4Hz, 1H) 7,21 (dd, J=7,6, 8,0Hz, 1H) 7,24-7,28 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
Przykład 300. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,08-4,17 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=4,8Hz, 1H) 6,80-6,89 (m, 4H) 7,20-7,26 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 301. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[3,4-dichlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H ) 3,11 (dd, J=6,0, 14,0Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,09-4,16 (m, 5H) 4,37 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 6,78-6,84 (m, 3H)
6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,04 (d, J=2,8Hz, 1H) 7,22 (t, J=7,6Hz, 1H) 7,33 (d, 8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
Przykła d 302. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
OH 0
Stosując 4-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i Przykład 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,09-4,17 (m, 5H) 4,37 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,80-6,88 (m, 5H) 7,09 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,21 (dd, J=7,6, 9,2Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
PL 206 767 B1
139
P r z y k ł a d 303. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,0Hz, 1H ) 4,09-4,20 (m, 5H) 4,39 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,80-6,87 (m, 3H) 6,93-6,97 (m, 2H) 7,22 (dd, J=8,0, 8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 304. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-bromofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-bromofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i Przykład 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=7,6, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,08-4,17 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=4,8Hz, 1H) 6,80-6,84 (m, 4H)
6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,22 (dd, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,39 (d, J=8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 475 (MNa+)
P r z y k ł a d 305. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-etylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-etylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,20 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,59 (q, J=7,6Hz, 2H) 2,91 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,10-4,17 (m, 5H) 4,38 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,83 (t, J=6,8Hz, 2H) 6,86 (d, J=8,4Hz, 3H) 7,12 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,21 (dd, J=7,2, 9,2Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 306. Kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-3-metylofenoksy]propoksy)fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-3-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
140
PL 206 767 B1 1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,92 (dd, J=7,6, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,08-4,16 (m, 5H) 4,37 (Sept, J=5,2Hz, 1H) 6,71 (dd, J=2,8, 8,8Hz, 1H) 6,80-6,84 (m, 3H) 6,87 (d, J=7,2Hz, 1H) 7,19-7,24 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 307. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[3-chloro-4-fluorofenoksy]propoksy)fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chloro-4-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,07-4,16 (m, 5H) 4,37 (Sept, J=4,8Hz, 1H) 6,77-6,84 (m, 3H)
6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,98 (dd, J=3,2, 6,0Hz, 1H) 7,06 (t, J=8,8Hz, 1H) 7,22 (dd, J=7,6, 9,2Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 308. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chloro-2-metylofenoksy]propoksy}fenylo)-
Stosując 4-chloro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 309. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy]propoksy}fenylo)-
Stosując 4-chloro-2-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 310. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chloro-3-fluorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-3-fluorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 311. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-acetylo-2-metylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
141
Stosując 4-acetylo-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
P r z y k ł a d 312. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4,6-trimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4,6-trimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 439 (MNa+)
P r z y k ł a d 313. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-fluoro-2-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-
Stosując 4-fluoro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
P r z y k ł a d 314. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2-bromo-4-metylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2-bromo-4-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 489 (MNa+)
P r z y k ł a d 315. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2-acetylo-4-chlorofenoksy1propoksy}fenylo)-
Stosując 2-acetylo-4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 473 (MNa+)
P r z y k ł a d 316. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,5-dimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
142
PL 206 767 B1
Stosując 2,5-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 317. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,5-dichlorofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,5-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
P r z y k ł a d 318. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2-fluoro-5-trifluorometylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2-fluoro-5-trifluorometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 483 (MNa+)
P r z y k ł a d 319. Kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[5-fluoro-2-trifluorometylofenoksy]propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 5-fluoro-2-trifluorometylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 297c).
MS m/e (ESI) 483 (MNa+)
P r z y k ł a d 320. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
174 mg estru etylowego kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego (Przykład Wytwarzania 279e) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C. Do roztworu dodano 0,15 ml trifluorku (dietyloamino)siarki i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Następnie dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 79 mg estru etylowego kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego we frakcji 7:1 > 5:1 heksan-octan etylu. Produkt ten rozpuszczono w 4 ml etanolu i 0,5 ml tetrahydrofuranu i dodano
PL 206 767 B1
143
0,5 ml 1N wodorotlenku litu i mieszanie kontynuowano rzez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 61 mg związku tytułowego we frakcji 3:1 > 1:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,92 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,28-4,39 (m, 4H) 5,18 (dt, J=4,0, 46,8Hz, 1H) 6,82-6,92 (m, 4H) 7,19-7,29 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 467 (MNa+)
Przykład 321. Kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e) i w Przykładzie 319.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, =6,0Hz, H) 1,16 (d, J=6,0Hz,3H) 2,92 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (q, J=3,6Hz, 1H) 4,26 (d, J=4,4Hz, 2H) 4,31 (d, J=4,8Hz, 2H) 5,14 (dsept, J=4,8, 47,2Hz, 1H) 6,80-6,90 (m, 5H) 7,20-7,26 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 433 (MNa+)
P r z y k ł a d 322. Kwas 3-{3-[3-(3,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
F 0
Stosując 3,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e) i w Przykładzie 320.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,14 (q, J=3,6Hz, 1H) 4,26 (d, J=4,4Hz, 2H) 4,31 (t, J=4,8Hz, 2H) 5,13 (dsept, J=4,8, 46,8Hz, 1H) 6,79-6,84 (m, 3H) 6,88 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,05 (d, J=2,8Hz, 1H) 7,23 (dt, J=1,2, 7,6Hz, 1H) 7,34 (d, J=8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 467 (MNa+)
P r z y k ł a d 323. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e) i w Przykładzie 320.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,94 (dd, J=7,6, 13,6Hz, 1H) 3,10 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H) 3,57 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,28-4,50 (m, 4H) 5,20 (dsept, J=4,4, 46,4Hz, 1H) 6,80-6,85 (m, 2H) 6,88 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,98 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,22 (dt, J=0,8, 7,6Hz, 1H) 7,49-7,64 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
144
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 324. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e) i w Przykładzie 320.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,01 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 13,6Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,21-4,35 (m, 4H) 5,16 (dsept, J=4,4, 47,6Hz, 1H) 6,74 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,80-6,84 (m, 2H) 6,87 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,93-6,97 (m, 2H) 7,22 (dt, J=0,6, 7,6Hz, 1H).
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z y k ł a d 325. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279e) i w Przykładzie 320.
MS m/e (ESI) 447 (MNa+)
P r z y k ł a d 326. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
174 mg estru etylowego kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowego (Przykład Wytwarzania 297b) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu i mieszaninę oziębiono do temperatury -78°C, dodano 0,15 ml trifluorku (dietyloamino)siarki i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 87 mg estru etylowego kwasu 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo-2(S)-izopropoksypropanowego we frakcji 7:1 > 5:1 heksan-octan etylu. Produkt ten rozpuszczono w 4 ml etanolu i 0,5 ml tetrahydrofuranu, dodano 0,5 ml 1N wodorotlenku litu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwaszono 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 83 mg związku tytułowego we frakcji 3:1 > 1:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ 1,03 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,92 (dd, J=7,6, 13,6Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 13,6Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,29-4,39 (m, 4H) 5,18 (dt, J=4,4, 46,8Hz, 1H) 6,82-6,92 (m, 4H) 7,18-7,26 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 467 (MNa+)
Przykład 327. Kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
145
Stosując 4-chlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 326.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,10 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,55 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,26 (d, J=4,4Hz, 2H) 4,31 (d, J=4,8Hz, 2H) 5,11 (dsept, J=4,8, 47,4Hz, 1H) 6,80-6,90 (m, 5H) 7,20-7,26 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 433 (MNa+)
P r z y k ł a d 328. Kwas 3-{3-[3-(3,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dichlorofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 326.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,56 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,14 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,26 (d, J=4,4Hz, 2H) 4,31 (t, J=4,4Hz, 2H) 5,13 (dsept, J=4,8, 47,2Hz, 1H) 6,79-6,85 (m, 3H) 6,88 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,05 (d, J=2,8Hz, 1H) 7,23 (dt, J=7,6, 8,8Hz, 1H) 7,34 (d, J=8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 467 (MNa+)
P r z y k ł a d 329. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 326.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,04 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,10 (dd, J=3,6, 13,2Hz, 1H) 3,57 (Sept, J=4,0Hz, 1H) 4,15 (br, 1H) 4,29-4,50 (m, 4H) 5,20 (dsept, J=4,4, 46,4Hz, 1H) 6,81-6,85 (m, 2H) 6,88 (d, J=7,6Hz, 1H) 6,98 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,22 (dt, J=8,0, 9,2Hz, 1H) 7,50-7,54 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z y k ł a d 330. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dimetylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 326.
1H NMR (CDCI3)
146
PL 206 767 B1 δ: 1,02 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,24-4,35 (m, 4H) 5,16 (dsept, J=4,8, 47,6Hz, 1H) 6,74 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,81-6,89 (m, 3H) 6,93-6,97 (m, 2H) 7,22 (dt, J=7,6, 8,8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z y k ł a d 331. Kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-metylofenol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 297b) i w Przykładzie 326.
MS m/e (ESI) 447 (MNa+)
P r z y k ł a d 332. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 332a) Ester t-butylowy kwasu {3-[3-(4(S)-benzylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-1(R)-hydroksy-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylo]benzylo}karbamowego
Roztwór 15,3 g (4S)-4-benzylo-3-(2-izopropoksyacetylo)-1,3-oksazolon-2-onu w toluenie (250 ml) oziębiono do temperatury -75°C i dodano 9,0 ml trietyloaminy. Wkroplono 55 ml trifluorometylosulfonian dibutyloboru (1M roztwór w dichlorometanie) z taką prędkością, że wewnętrzna temperatura nie przekroczyła -70°C. Po wkropleniu, mieszaninę mieszano przez 50 minut i następnie podniesiono wewnętrzną temperaturę do 0°C. Mieszaninę mieszano przez kolejnych 50 minut i ponownie oziębiono do temperatury -75°C. Do tej mieszaniny reakcyjnej za pomocą giętkiej igły dodano roztwór zawierający 9,6 g N-(3-formylobenzylo)karbaminianu t-butylowego w dichlorometanie (40 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze -75°C przez 30 minut. Następnie temperaturę podniesiono do 0°C przez około 1 godzinę o 10°C na minutę. Temperaturę stopniowo podnoszono do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano do mieszanego roztworu 200 ml metanolu, 200 ml bufora o pH 7 (wodorofosforan diosodowy - kwas cytrynowy) i 60 ml nadtlenku wodoru (30% roztwór wodny) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 19,2 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 1:1 heksanoctan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,12 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,19 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,44 (s, 9H) 2,75 (dd, J=10,0, 13,6Hz, 1H) 3,25 (dd, J=2,4, 13,6Hz, 1H) 3,65 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,72 (t, J=8,0Hz, 1H) 4,02 (d, J=8,4Hz, 1H) 4,29 (d, J=6,0Hz, 1H) 4,37-4,43 (m, 1H) 4,85 (t, J=4,8Hz, 1H) 4,91 (m, 1H) 5,43 (d, J=5,6Hz, 1H) 7,12-7,73 (m, 8H) 7,63 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 332b) Ester t-butylowy kwasu {3-[3-(4(S)-benzylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylo]benzylo)karbamowego
PL 206 767 B1
147
19,2 g estru t-butylowego kwasu {3-[3-(4(S)-benzylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-1-(R)-hydroksy-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylo1benzylo}karbamowego rozpuszczono w 100 ml pirydyny i podczas oziębiania lodem wkroplono 4,35 ml metanosulfonylochlorku. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny podczas oziębiania lodem i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując ester 1(R)-(3-aminometylofenylo)-3-(4(S)-benzylo-2-oksoksazolidyn-3-ylo)-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylowy kwasu metanosulfonowego. Produkt ten rozpuszczono w 500 ml etanolu i dodano 10 g 10% palladu na węglu i 5 g octanu potasu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Roztwór reakcyjny przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 15,3 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej we frakcji 2:1 — 3:2 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,45 (s, 9H) 2,78 (dd, J=9,6, 13,6Hz, 1H) 2,93-2,98 (m, 2H) 3,30 (dd, J=2,4, 13,2Hz, 1H) 3,51 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,87-4,01 (m, 1H) 4,08-4,12 (m, 1H) 4,28 (d, J=6,0Hz, 2H) 4,52-4,59 (m, 1H) 4,80-4,88 (m, 1H) 5,34-5,40 (m, 1H) 7,12-7,35 (m, 9H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 332c) Ester metylowy kwasu 3-[3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)fenylo1-2(S)-izopropoksypropionowego
15,3 g estru t-butylowego kwasu {3-[3-(4(S)-benzylo-2-oksooksazolidyn-3-ylo)-2(S)-izopropoksy-3-oksopropylo1benzylo}karbamowego rozpuszczono w 300 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem kolejno dodano 15 ml 30% wodnego nadtlenku wodoru i 75 ml 1N wodnego wodorotlenku litu i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny traktowano wodą, ekstrahowano dichlorometanem i warstwę wodną zakwaszono 1N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę ekstrahowano (x3) octanem etylu i warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 16,68 g kwasu 3-[3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)fenylo1-2(S)-izopropoksypropionowego. Następnie produkt rozpuszczono w 100 ml N,N-dimetyloformamidu i kolejno dodano 7 g wodorowęglanu potasu i 3,5 ml jodometanu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 8,58 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,94 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,92 (dd, J=9,2, 14,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,48 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,06 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,29 (brd, J=6,0Hz, 2H) 4,80 (br, 1H) 7,13-7,15 (m, 3H) 7,24 (t, J=7,6Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 332d) Ester metylowy kwasu 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowego
234 mg estru metylowego kwasu 3-[3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)fenylo1-2(S)-izopropoksypropionowego rozpuszczono w 10 ml 1,4-dioksanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny zatężono i pozostałość traktowano 320 mg bromku 4-trifluorometylobenzylu, 500 mg jodku tetrabutyloamonu i 650 mg węglanu cezu i rozpuszczono w 7 ml N,N-dimetyloformamidu. Podczas powolnego dodawania suchego lodu, roztwór mieszano przez noc
148
PL 206 767 B1 w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 173 mg związku tytułowego we frakcji 3:1 heksan-octan etylu.
P r z y k ł a d 332e) Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
173 mg estru metylowego kwasu 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowego rozpuszczono w 4 ml etanolu, dodano 1 ml 1N wodorotlenku litu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny zakwaszono 1N kwasu chlorowodorowego, ekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 168 mg związku tytułowego we frakcji 3:2 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=2,4, 13,6Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,13 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,37 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,12 (br, 1H) 5,19 (s, 2H) 7,15-7,19 (m, 3H) 7,25-7,27 (m, 1H) 7,48 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,62 (t, J=8,0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
P r z y k ł a d 333. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
Stosując bromek 3-trifluorometylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 332e).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,12 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,38 (d, J=6,4Hz, 2H) 5,13 (br, 1H) 5,19 (s, 2H) 7,11-7,18 (m, 3H) 7,24-7,29 (m, 1H) 7,48 (t, J=7,2Hz, 1H) 7,53-7,64 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
P r z y k ł a d 334. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-chlorobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
Stosując chlorek 4-chlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 332e).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,00 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0,
14,0Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,12 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,36 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,07 (br, 1H) 5,09 (s, 2H) 7,11-7,18 (m, 3H) 7,24-7,34 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 428 (MNa+)
P r z y k ł a d 335. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
PL 206 767 B1
149
Stosując bromek 4-trifluorometoksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 332e).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,12 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,37 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,09 (br, 1H) 5,13 (s, 2H) 7,12-7,18 (m, 3H) 7,24-7,28 (m, 1H) 7,40 (d, J=8,0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 478 (MNa+)
P r z y k ł a d 336. Kwas 3-(3-{[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)benzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując chlorek 1-hydroksy-1-metyloetylobenzylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 332e).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,00 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,58 (s, 6H) 2,93 (dd, J=7,2, 12,8Hz, 1H) 3,06-3,12 (m, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,11 (t, J=7,2Hz, 1H) 4,37 (d, J=5,6Hz, 2H) 5,07 (br, 1H) 5,13 (s, 2H) 7,14-7,17 (m, 3H) 7,24-7,27 (m, 1H) 7,35 (d, J=8,4Hz, 2H) 7,49 (d, J=8,0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 452 (MNa+)
P r z y k ł a d 337. Kwas 3-{3-[(2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)metylo]}fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 337a) Ester metylowy kwasu 3-(3-aminometylofenylo)-2(S)-izopropoksypropanowego
1,034 g estru metylowego kwasu 3-[3-(t-butoksykarbonyloaminometylo)fenylo]-2(S)-izopropoksypropionowego rozpuszczono w 20 ml chlorowodorku 1,4-dioksanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny zatężono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 653 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 337b) Kwas 3-{3-[(2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)metylo]}fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
0
305 mg estru metylowego kwasu 3-(3-aminometylofenylo)-2(S)-izopropoksypropanowego rozpuszczono w 3 ml dichlorometanu i podczas oziębiania, lodem dodano roztwór 0,05 ml pirydyny i 180 mg trifosgenu w dichlorometanie (4 ml). Dodano 0,5 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór przesączono i rozcieńczono do całkowitej ilości 5 ml. Do otrzymanych 0,5 ml roztworu (zawierającego około 13 mg izocyjanianu estru metylowego kwasu 3-(3-aminometylofenylo)-2(S)-izopropoksypropanowego) dodano 20 mg alkoholu 2,5-dichlorobenzylowego. Roztwór reakcyjny zatężono i dodano 0,4 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano w temperaturze
150
PL 206 767 B1 pokojowej przez 30 minut. Dodano 0,5 ml etanolu i 0,1 ml 1N wodorotlenku sodu i mieszanie kontynuowano przez noc. Roztwór reakcyjny zakwaszono 1N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 10,27 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
P r z y k ł a d 338. Kwas 3-(3-{[2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,5-dichlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
P r z y k ł a d 339. Kwas 3-(3-{[3,4-difluorobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-difluorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
Przykła d 340. Kwas 3-(3-{[4-metylobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-metylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,11 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,36 (d, J=5,6Hz, 2H) 5,05 (br, 1H) 5,09 (s, 2H) 7,14-7,18 (m, 5H) 7,23-7,28 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 408 (MNa+)
P r z y k ł a d 341. Kwas 3-(3-{[4-etylobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,65 (q, J=7,6Hz, 2H) 2,93 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,11 (q, J=4,0Hz, 1H)
4,36 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,05 (br, 1H) 5,10 (s, 2H) 7,14-7,21 (m, 5H) 7,23-7,31 (m, 3H)
MS m/e (ESI) 422 (MNa+)
P r z y k ł a d 342. Kwas 3-(3-{[3,4-dimetylobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
151
Stosując alkohol 3,4-dimetylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
1H NMR (CDCI3).
δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,26 (s, 6H) 2,93 (dd, J=8,0, 13,6Hz, 1H) 3,10 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,11 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,36 (d, J=5,6Hz, 2H) 5,07 (brs, 3H) 7,09-7,18 (m, 6H) 7,26-7,28 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 422 (MNa+)
P r z y k ł a d 343. Kwas 3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 438 (MNa+)
P r z y k ł a d 344. Kwas 3-(3-{[3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-trifluorometoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,53 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,12 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,38 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,13 (brs, 1H) 5,15 (s, 2H) 7,14-7,20 (m, 4H) 7,21-7,30 (m, 3H) 7,38 (t, J=8,0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 478 (MNa+)
P r z y k ł a d 345. Kwas 3-{3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksykarbonyloamino)metylo]fenylo}-
Stosując alkohol piperonylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) ) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,11 (dd, J=3,6, 14,0Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,11 (q, J=3,6Hz, 1H) 4,36 (d, J=5,6Hz, 2H) 5,03 (s, 3H) 5,96 (s, 2H) 6,76-6,89 (m, 3H) 7,12-7,18 (m, 3H) 7,23-7,28 (m, 1H)
MS m/e (ESI) 438 (MNa+)
P r z y k ł a d 346. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(6-metylopirydyn-2-ylometoksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy
152
PL 206 767 B1
Stosując (6-metylopirydyn-2-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 347. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(6-metylopirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)-
metylo1fenylo}propanowy
Stosując (6-metylopirydyn-3-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 409 (MNa+)
P r z y k ł a d 348. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-metoksy-3,5-dimetylopirydyn-2-yloetoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
Stosując (4-metoksy-3,5-dimetylopirydyn-2-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
P r z y k ł a d 349. Kwas 3-{3-[(6-t-butoksykarbonyloaminopirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując ester t-butylowy kwasu (5-hydroksymetylopirydyn-2-ylo)karbamowego, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 510 (MNa+)
P r z y k ł a d 350. Kwas 3-{3-[(6-aminopirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Kwas 3-{3-[(6-t-butoksykarbonyloaminopirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym i mieszaninę zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 510 (MNa+)
P r z y k ł a d 351. Kwas 3-{3-[(1 H-benzoimidazol-2-ilometoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
153
OH ο
Stosując (1H-benzoimidazol-2-ilo)metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 434 (MNa+)
P r z y k ł a d 352. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilometoksykarbonyloamino)metylo]fenylo}propanowy
Stosując (3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo)metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 449 (MNa+)
P r z y k ł a d 353. Kwas 3-(3-{[2-(4-chlorofenylo)etoksykarbonyloamino]metylo)fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chloro-2-fenetylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 442 (MNa+)
P r z y k ł a d 354. Kwas 3-(3-{[2-(3-chlorofenylo)etoksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-chloro-2-fenetylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 442 (MNa+)
P r z y k ł a d 355. Kwas 3-(3-{[2-(4-bromofenylo)etoksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-bromo-2-fenetylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 486 (MNa+)
P r z y k ł a d 356. Kwas 3-(3-{[2-(2,4-dichlorofenylo)etoksykarbonyloamino]metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
154
PL 206 767 B1
Stosując alkohol 2,4-dichloro-2-fenetylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 467 (MNa+)
P r z y k ł a d 357. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(chinolin-2-ylometoksykarbonyloamino)metyloJfenylolproEanowy
Stosując chinolin-2-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 358. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-i(chinolin-4-ylometoksykarbonyloamino)metylojfęnylołgropanowy
Stosując chinolin-4-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 359. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylolpropanowy
Stosując alkohol 4-propoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 452 (MNa+)
P r z y k ł a d 360. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-(3-[(4-izopropoksybenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo)propanowy
0
Stosując alkohol 4-izopropoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 452 (MNa+)
P r z y k ł a d 361. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(2-chloro-4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)metylojfęnylo}gropanowy
PL 206 767 B1
155
Stosując alkohol 2-chloro-4-propoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 486 (MNa+)
P r z y k ł a d 362. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[4-izopropylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
O
o
Stosując alkohol 4-izopropylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 436 (MNa+)
P r z y k ł a d 363. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-butylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy
Stosując alkohol 4-butylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 450 (MNa+)
P r z y k ł a d 364. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonylo-
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 480 (MNa+)
P r z y k ł a d 365. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(3-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonylo-
Stosując alkohol 3-fluoro-4-trifluorometylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 480 (MNa+)
P r z y k ł a d 366. Kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-fluoro-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylo-
Stosując alkohol 4-fluoro-3-trifluorometylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 337b).
MS m/e (ESI) 480 (MNa+)
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
156
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 367. Kwas 3-[(4-etoksy-3-fenylokarbamoiloksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 367a) 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
400 mg wodorku sodu zawieszono w 10 ml tetrahydrofuranu, i podczas oziębiania lodem dodano 15 ml roztworu 2,8 g 2-izopropoksyfosfonooctanu dietylu w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i dodano 25 ml roztworu 2,4 g 3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosilil]oksy}metylo)-4-etoksybenzaldehydu w tetrahydrofuranie. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny potraktowano 1N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując (E,Z)-3-[3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-etoksyfenylo]-2-izopropoksy-2-propanian etylu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Następnie, otrzymany (E,Z)-3-[3-({[1-(t-butylo)-1,1-dimetylosililo]oksy}metylo)-4-etoksyfenylo]-2-izopropoksy-2-propanian etylu rozpuszczono w 25 ml tetrahydrofuranu i dodano 10 ml fluorku tetrabutyloamonu (1M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Następnie, otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 25 ml etanolu i mieszaninę potraktowano 0,40 g rodu na tlenku glinu i mieszano przez noc w atmosferze azotu. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano, a następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 0,96 g związku tytułowego we frakcji 3:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,43 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,87 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,94 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,00 (dd, J-5,2, 8,4Hz, 1H) 4,07 (q, J=6,8Hz, 2H) 4,14-4,20 (m, 2H) 4,66 (s, 2H) 6,78 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,13 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,14 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 367b) Kwas 3-[(4-etoksy-3-fenylokarbomoiloksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 368. Kwas 3-[(4-etoksy-3-p-tolilokarbomailoksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
PL 206 767 B1
157
P r z y k ł a d 369. Kwas 3-{[4-etoksy-3-(4-metoksyfenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 370. Kwas 3-{[3-(4-chlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 371. Kwas 3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 372. Kwas 3-({4-etoksy-3-[4-(trifluorometylo)fenylo1karbamoiloksymetylo)fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 373. Kwas 3-{[3-(2,4-dimetoksyfenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
158
PL 206 767 B1
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izoproksypropionian etylu i 2,4-dimetoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 462 (MH+)
P r z y k ł a d 374. Kwas 3-{[3-(4-dimetyloaminofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-dimetyloaminofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 375. Kwas 3-{[3-(3,4-dimetoksyfenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dimetoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 462 (MH+)
P r z y k ł a d 376. Kwas 3-({3-[5-(benzo[1,3]dioksolilo)]karbamoiloksymetylo-4-etoksy}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopro-poksypropanian etylu i 3,4-(metyloenodioksy)fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 377. Kwas 3-{[3-(2,4-difluorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 438 (MH+)
P r z y k ł a d 378. Kwas 3-{[4-etoksy-3-(3-metoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo)-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
159
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 432 (MH+)
P r z y k ł a d 379. Kwas 3-{[3-(3-chlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
Przykład 380. Kwas 3-{[4-etoksy-3-(4-etoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-etoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 381. Kwas 3-({4-etoksy-3-[4-(trifluorometoksy)fenylo]karbamoiloksymetylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-(trifluorometoksy)fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 486 (MH+)
P r z y k ł a d 382. Kwas 3-{[4-etoksy-3-(4-fluorofenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
160
PL 206 767 B1
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-fluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 420 (MH+)
Przykład 383. Kwas 3-{[3-(4-cyjanofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-cyjanofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 427 (MH+)
P r z y k ł a d 384. Kwas 3-({4-etoksy-3-[3-(trifluorometylo)fenylo1karbamoiloksymetylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-m-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
Przykład 385. Kwas 3-{4-etoksy-3-[2-(fenylokarbamoiloksy)etylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 385a) 2-(2-etoksyfenylo)etanol
4,4 g alkoholu 2-hydroksyfenetylowego rozpuszczono w 80 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 15,3 g jodku etylu i 4,7 g węglanu potasu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 70°C przez noc, roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 3,2 g związku tytułowego we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,92 (t, J=6,0Hz, 2H) 3,85 (br, 2H) 4,05 (q, J=6,8Hz, 2H) 6,85-6,91 (m, 2H) 7,15-7,22 (m, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 385b) 3-[2-(t-butylodimetylosililoksy)etylo1-4-etoksybenzaldehydu
Stosując 2-(2-etoksyfenylo)etanol, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 117a) a następnie w Przykładzie Wytwarzania 117b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,00 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 1,48 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,92 (t, J=7,2Hz, 2H) 3,83 (t, J=7,2Hz, 2H) 4,15 (q, J=6,8Hz, 2H) 6,94 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,4Hz, 1H) 9,87 (s, 1H)
PL 206 767 B1
161
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 385c) 3-i4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując 3-[2-(t-butylodimetylosililoksy)etylo1-4-etoksybenzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonooctan trietylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,41 (t, J=6,8Hz, 3H) 2,86 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,88 (t, J=6,4Hz, 2H) 2,92 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,82 (t, J=6,4Hz, 2H) 3,99-4,05 (m, 3H) 4,14-4,20 (m, 2H) 6,76 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,04-7,07 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 385d) Kwas 3-{4-etoksy-3-i2-(fenylokarbamoiloksy)etylo1fenyloł-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 386. Kwas 3-(4-etoksy-3-{2-i(4-metoksyfenylo)karbamoiloksy1etylołfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 446 (MH+)
P r z y k ł a d 387. Kwas 3-(3-{2-[(4-chlorofenylo)karbamoiloksy1etyloł-4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 388. Kwas 3-(3-(2-i(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksy1etyloł-4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
162
PL 206 767 B1
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 389. Kwas 3-[4-etoksy-3-(2-{[4-(trifluorometylo)fenylo]karbamoiloksy}etylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 390. Kwas 3-(3-{2-[(3-chlorofenylo)karbamoiloksy]etylo}-4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-etoksy-3-(2-hydroksyetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 450 (MH+)
P r z y k ł a d 391. Kwas 2-izopropoksy-3-[(4-fenylokarbamoiloksymetylo)fenylo]propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 391a) 4-(t-butylodimetylosililoksymetylo)benzaldehyd
Stosując alkohol 4-bromobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,12 (s, 6H) 0,96 (s, 9H) 4,82 (s, 2H) 7,49 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,85 (d, J=8,0Hz, 2H) 9,88 (s, 1H) P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 391 b) 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu
Stosując 4-(t-butylodimetylosililoksymetylo)benzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonooctan trietylu, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 3,01 (dd, J=4,8, 14,0Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,05 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,15-423 (m, 2H) 4,67 (s, 2H) 7,25 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,28 (d, J=8,0Hz, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 391 c). Kwas 2-izopropoksy-3-[(4-fenylokarbamoiloksymetylo)fenylo]propanowy
PL 206 767 B1
163
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 358 (MH+)
P r z y k ł a d 392. Kwas 2-izopropoksy-3-{[4-(4-metoksyfenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}propanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
P r z y k ł a d 393. Kwas 3-{[4-(4-chlorofenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
P r z y k ł a d 394. Kwas 3-{[4-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 395. Kwas 2-izopropoksy-3-({4-[4-(trifluorometylo)fenylo1karbamoiloksymetylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
164
PL 206 767 B1
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 396. Kwas 3-{[4-(3-chlorofenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
P r z y k ł a d 397. Kwas 3-{[4-(2,4-dimetoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dimetoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 418 (MH+)
P r z y k ł a d 398. Kwas 3-{[4-(4-dimetyloaminofenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-dimetyloaminofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 401 (MH+)
P r z y k ł a d 399. Kwas 3-{[4-(3,4-dimetoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3,4-dimetoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 418 (MH+)
P r z y k ł a d 400. Kwas 3-({4-[5-(benzo[1,3]dioksolilo)]karbamoiloksymetylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
165
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3,4-(metyloenedioksy)fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 401. Kwas 3-{[4-(2,4-difluorofenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-difluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 394 (MH+)
P r z y k ł a d 402. Kwas 2-izopropoksy-3-{[4-(3-metoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo)propanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 3-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 388 (MH+)
P r z y k ł a d 403. Kwas 2-izopropoksy-3-[(4-p-tolilokarbamoiloksymetylo)fenylo]propanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
Przykład 404. Kwas 3-{[4-(4-etoksyfenylo)karbamoiloksymetylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-etoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
Przykład 405. Kwas 2-izopropoksy-3-({4-[4-(trifluorometoksy)fenylo]karbamoiloksymetylo}fe nylo)propanowy
166
PL 206 767 B1
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-(trifluorometoksy)fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 442 (MH+)
P r z y k ł a d 406. Kwas 3-{[4-(4-fluorofenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-fluorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 376 (MH+)
P r z y k ł a d 407. Kwas 3-{[4-(4-cyjanofenylo)karbamoiloksymetylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-cyjanofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 383 (MH+)
Przykład 408. Kwas 2-izopropoksy-3-({4-[3-(trifluorometylo)fenylo1karbamoiloksymetylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i izocyjanian α,α,α,-trifluoro-m-tolilu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 409. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-[2-(fenylokarbamoiloksy)etylo1fenylo}propanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 409a) 4-[2-(t-butylodimetylosililoksy)etylo1benzaldehyd
O
Stosując alkohol 4-bromofenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147a).
1H-NMR (CDCl3)
PL 206 767 B1
167 δ: 0,00 (s, 6H) 0,89 (s, 9H) 2,94 (t, J=6,8Hz, 2H) 3,89 (t, J=6,8Hz, 2H) 7,42 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,85 (d, J=8,0Hz, 2H) 9,88 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 409b) 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu
O
Stosując 4-[2-(t-butylodimetylosililoksy)etylo1benzaldehyd i 2-izopropoksyfosfonoctan trietylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,96 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,84 (t, J=6,4Hz, 2H) 2,92 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,98 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H) 3,51 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,84 (t, J=6,4Hz, 2H) 4,04 (dd, J=5,2, 8,4Hz, 1H) 4,12-4,20 (m, 2H) 7,14 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 409c) Kwas 2-izopropoksy-3-{4-[2-(fenylokarbamoiloksy)etylo1fenylo}propanowy
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i fenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
P r z y k ł a d 410. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-{2-i(4-metoksyfenylo)karbamoiloksy1etylo)fenylo)propanowy
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksyfenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 411. Kwas 3-(4-{2-i(4-chlorofenylo)karbamoiloksy1etylo)fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 4-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 412. Kwas 3-(4-{2-i(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksy1etylołfenylo)-2-izopropoksypropanowy
168
PL 206 767 B1
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 413. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-(2-{[4-(trifluorometylo)fenylo1karbamoiloksy)etylo)fenylo1propanowy
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i α,α,α-trifluoro-p-toliloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 414. Kwas 3-(4-{2-[(3-chlorofenylo)karbamoiloksy1etylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[4-(2-hydroksyetylo)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu i 3-chlorofenyloizocyjanian, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 148.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 415. Kwas 3-{4-[({[(4-chlorobenzylo)oksy1karbonylo}amino)metylo1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 415a) N-(4-formylobenzylo)karbaminian t-butylu
Stosując chlorowodorek 4-bromobenzyloaminy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 138a) a następnie w Przykładzie Wytwarzania 138b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (s, 9H) 4,40 (d, J=6,0Hz, 2H) 4,95 (br, 1H) 7,45 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,85 (d, J=8,0Hz, 2H) 10,00 (s, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 415b) 3-(4-{[(t-butoksykarbonylo)amino1metylo}fenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu
Stosując N-(4-formylobenzylo)karbaminian t-butylu i 2-izopropoksyfosfonooctan trietylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 46a) a następnie w Przykładzie Wytwarzania 46b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,92 (dd, J=8,4, 14,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,50 (sept, J=6,0Hz, 1H) 4,03 (dd, J=4,8, 8,4Hz, 1H) 4,15-4,20 (m, 2H) 4,28 (d, J=6,0Hz, 2H) 4,80 (br, 1H) 7,17-7,18 (m, 4H)
PL 206 767 B1
169
P r z y k ł a d 415c) Kwas 3-{4-[({[(4-chlorobenzylo)oksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
1,6 g 3-(4-{[(t-butoksykarbonylo)amino]metylo}fenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 10 ml 4N roztworu chlorowodorek-dioksan. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, roztwór zatężono, otrzymując 1,4 g chlorku 3-[4-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu. Następnie, 25 mg otrzymanego chlorku 3-[4-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 0,8 ml N,N-dimetyloformamidu nasyconego dwutlenkiem węgla przez dodanie suchego lodu i dodano 65 mg węglanu cezu i 74 mg jodku tetrabutyloamonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 41 mg bromku 4-chlorobenzylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość potraktowano 1,0 ml etanolu i 0,2 ml 5N wodorotlenkiem sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie roztwór zobojętniono 2N kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 9,27 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 416. Kwas 3-{4-[({[(2,4-dichlorobenzylo)oksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując chlorek 3-[4-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu i bromek 2,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 415c).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 417. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-{[({[(4-trifluorometylo)benzylo]oksy}karbonylo)amino]metylo)fenylo)propanowy
Stosując chlorek 3-[4-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu i bromek 4-(trifluorometylo)benzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 415c).
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 418. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-[({[(4-metoksybenzylo)oksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo}propanowy
170
PL 206 767 B1
Stosując chlorek 3-[4-(ammoniometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu i chlorek 4-metoksybenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 415c).
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 419. Kwas 3-{4-[({[(4-chlorobenzylo)karbamoiloksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
0,60 g 3-[(4-hydroksymetylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 5 ml dimetoksyetanu i podczas oziębiania lodem dodano 0,17 ml tribromku fosforu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, rozcieńczono eterem i kolejno przemyto wodą i nasyconą solanką. Po wysuszeniu warstwy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 0,51 g 3-[(4-bromometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu we frakcji 4:1 heksan-octan etylu. Następnie 11 mg 4-chlorobenzyloaminy rozpuszczono w 0,5 ml N,N-dimetyloformamidu wstępnie nasyconego dwutlenkiem węgla przez dodanie suchego lodu, dodano 33 mg węglanu cezu i 37 mg jodku tetrabutyloamonu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 25 mg poprzednio otrzymanego 3-[(4-bromometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanianu etylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość potraktowano 1,0 ml etanolu i 0,2 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór zobojętniono 2N kwasem chlorowodorowym, następnie ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, otrzymując 4,08 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 406 (MH+)
P r z y k ł a d 420. Kwas 3-{4-[(([(2,4-dichlorobenzylo)karbamoiloksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-[(4-bromometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 2,4-dichlorobenzyloaminę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 419.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
Przykład 421. Kwas 2-izopropoksy-3-(4-{[({[(4-trifluorometylo)benzylo]karbamoiloksy}karbonylo)amino]metylo}fenylo)propanowy
Stosując 3-[(4-bromometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-trifluorometylo)benzyloaminę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 419.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 422. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-[(([(4-metoksybenzylo)karbamoiloksy]karbonylo}amino)metylo]fenylo]propanowy
PL 206 767 B1
171
Stosując 3-[(4-bromometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanian etylu i 4-metoksybenzyloaminę, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 419.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
P r z y k ł a d 423.
a) 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-nitrofenylo)-2-propanian etylu
1,5 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropyloooctanu etylu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,22 g 60% wodorku sodu. Po mieszaniu roztworu reakcyjnego podczas oziębiania lodem przez 20 minut, dodano 0,88 g 4-metoksy-3-nitrobenzaldehydu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny chlorek amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 0,85 g związku tytułowego we frakcji 9:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,17-1,37 (t, J=6,0Hz, 3H) 1,27-1,31 (d, J=6,0Hz, 6H) 3,94-3,98 (s, 3H) 4,17-4,28 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,10- 6,88 (s, 1H) 7,00-7,06 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,40-7,91 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,75-8,37 (d, J=2,0Hz, 1H)
b) 3-(3-amino-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
0,85 g 2-izopropoksy-3-(4-metoksy-3-nitrofenylo)-2-propanianu etylu rozpuszczono w 15 ml etanolu, dodano 0,3 g 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono, rozpuszczalnik odparowano, a następnie pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 0,72 g związku tytułowego z frakcji 6:1 heksan-octan etylu.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,83 (m, 2H) 3,50 (dq, J-6,4, 6,4Hz, 1H) 3,81 (s, 3H) 4,00 (dd, J=8,4, 4,8Hz, 1H) 4,17 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,60 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 6,67 (d, J=2,0Hz, 1H) 6,70 (d, J=8,0Hz, 1H)
c) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)acetyloamino]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
mg 3-(3-amino-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu i 20 mg kwasu 2,4-dichlorofenoksyoctowego rozpuszczono w 0,5 ml tetrahydrofuranu, dodano 30 mg karbonylodiimidazolu i 0,05 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu i dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w tempe172
PL 206 767 B1 raturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny zobojętniono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami i wymywano układem woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 3,4 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,11 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,86 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,05 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,53 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,81 (s, 3H) 4,09 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,55 (s, 2H) 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,81 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,90 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,18 (m, 1H) 7,38 (d, J=2,0Hz, 2H) 8,24 (d, J=2,0Hz, 1H) 9,19 (s, 1H)
P r z y k ł a d 424. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)acetyloamino1-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-t-butylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 444 (MH+)
P r z y k ł a d 425. Kwas 2-izopropoksy-3-{4-metoksy-3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)acetyloamino1fenylo}propanowy
Stosując kwas 4-trifluorometylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
P r z y k ł a d 426.
a) 3-(3-aminofenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
Związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,86 (m, 2H) 3,50 (dq, J=6,4, 6,4Hz, 1H) 4,03 (dd, J=8,4, 4,8Hz, 1H) 4,17 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,55 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 6,59 (d, J=2,0Hz, 1H) 6,65 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,06 (t, J=8,0Hz, 1H)
b) Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(2-p-toliloksyacetyloamino)fenylo1propanowy
Stosując kwas 4-metylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 372 (MH+)
PL 206 767 B1
173
Przykład 427. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)acetyloamino1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 426 (MH+)
P r z y k ł a d 428. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)acetyloamino1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-t-butylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 436 (MNa+)
P r z y k ł a d 429. Kwas 2-izopropoksy-3-{3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)acetyloamino1fenylo}propanowy
Stosując kwas 4-trifluorometylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 448 (MNa+)
P r z y k ł a d 430.
a) 3-(3-amino-4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
Związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0Hz, 3H) 1,40 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,83 (m, 2H) 3,50 (dq, J-6,4, 6,4Hz, 1H) 4,00 (m, 3H) 4,17 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,55 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 6,62 (d, J=2,0Hz, 1H) 6,67 (d, J=8,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-{3-[2-(2-chlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 2-chlorofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
174
PL 206 767 B1
Przykład 431. Kwas 3-{3-[2-(3-chlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 3-chlorofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
Przykład 432. Kwas 3-{3-[2-(4-chlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-chlorofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 433. Kwas 3-[4-etoksy-3-(2-p-toliloksyacetyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-metylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 434. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
Przykład 435. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-t-butylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 458 (MH+)
PL 206 767 B1
175
P r z y k ł a d 436. Kwas 3-{4-etoksy-3-[2-(4-trifluorometylofenoksy)acetyloamino1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-trifluorometylofenoksyoctowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 492 (MNa+)
P r z y k ł a d 437.
a) Kwas 2-(2,4-dichlorofenoksy)propanowy
Cl o g 2,4-dichlorofenolu rozpuszczono w 15 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,27 g 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 1,1 ml α-bromopropionianu etylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Do roztworu reakcyjnego dodano wodny chlorek amonu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowano 50:1 n-heksan:octan etylu odparowano i pozostałość rozpuszczono w etanolu. Do tego roztworu dodano 6,5 ml 5N wodorotlenku sodu. Następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny oziębiono i dodano wodę. Następnie, mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 1,5 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ:1,70 (d, J=6,0Hz, 3H) 4,77 (q, J=6,0Hz, 1H) 6,83 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,17 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H) 7,41 (d, J=2,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)propionyloamino1-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c.) MS m/e (ESI) 492 (MNa+)
P r z y k ł a d 438.
a) Kwas 2-(4-t-butylofenoksy)propionowy
Stosując 4-t-butylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 435a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,19 (s, 9H) 1,64 (d, J=6,0Hz, 3H) 4,77 (q, J=6,0Hz, 1H) 6,83 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,30 (d, J=8,0Hz, 2H)
176
PL 206 767 B1
b) Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)propionyloamino]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 458 (MH+)
P r z y k ł a d 439. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)propionyloamino]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,09 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,64 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,88 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,07 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,49 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,08 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,74 (q, J=6,0Hz, 1H) 6,86 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,97 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,16 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,20 (m, 1H) 7,38-7,43 (m, 2H) 8,48 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
Przykład 440. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)propionyloamino]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 450 (MNa+)
P r z y k ł a d 441. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)propionyloamino]-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
MS m/e (ESI) 506 (MNa+)
P r z y k ł a d 442. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)propionyloamino]-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 423c).
PL 206 767 B1
177
MS m/e (ESI) 472 (MH+)
P r z y k ł a d 443.
a) 3-(2,4-dichlorofenoksy)dihydrofuran-2-on
Cl O g 2,4-dichlorofenolu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,27 g 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny dodano 0,7 ml α-bromo-e-butyrolaktonu etylu, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejną godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodnym chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,61(m, 1H) 2,72 (m, 1H) 4,34 (m, 1H) 4,56 (m, 1H) 4,86 (t, J=6,0Hz, 1H) 7,20 (m ,2H) 7,38 (m, 1H)
b) Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)-4-hydroksybutyryloamino]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
mg 3-(2,4-dichlorofenoksy)dihydrofuran-2-onu i 30 mg 3-(3-aminofenylo)-2-izopropoksypropanian etylu rozpuszczono w 1 ml toluenu i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 8 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pod strumieniem azotu, pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu i dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 2 ml wody i 0,14 ml 5N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami i układ rozpuszczalnikowy woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 6,8 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,05 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,30 (d, J=6,0Hz, 2H) 2,95 (m, 2H) 3,11 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,58 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,87-3,95 (m, 2H) 4,16 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,93 (d, J=6,0Hz, 1H) 7,05 (m, 2H) 7,21-7,27 (m, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,44 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,50 (d, J=2,0Hz, 2H) 8,61 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 444.
a) 3-(4-t-butylofenoksy)dihydrofuran-2-on
Stosując 4-t-butylofenol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 443a).
1H-NMR (CDCl3) δ: 2,46 (m, 1H) 2,70 (m, 1H) 4,36 (m, 1H) 4,51 (m, 1H) 4,92 (t, J=6,0Hz, 1H) 6,96 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,32 (d, J=8,0Hz, 2H)
b) Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)-4-hydroksybutyryloamino]fenylo}-2-izopropoksypropanowy
178
PL 206 767 B1
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 443b).
MS m/e (ESI) 458 (MH+)
P r z y k ł a d 445. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)-4-hydroksybutyryloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 443.
MS m/e (ESI) 514 (MH+)
P r z y k ł a d 446. Kwas 3-{3-[2-(4-t-butylofenoksy)-4-hydroksybutyryloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 443. P r z y k ł a d 447.
a) 3-(3-izocyjaniano-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
0,13 g diwęglanu di-t-butylu rozpuszczono w 2,5 ml acetonitrylu i dodano roztwór zawierający 60 mg 4-dimetyloaminopyrydyny i 0,12 g 3-(3-amino-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu w acetonitrylu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem i dodano 0,73 ml 40% roztworu kwas siarkowy-acetonitryl i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 minuty, następnie mieszaninę ekstrahowano heksanem. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 28 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,83 (m, 2H) 3,50 (dq, J-6,4, 6,4Hz, 1H) 3,89 (s, 3H) 3,97 (dd, J=8,4, 4,8Hz, 1H) 4,17 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,77 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,89 (d, J=2,0Hz, 1H) 7,02 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-[3-(2,4-dichlorobenzylooksykarbonyloamino)-4-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
179 mg 3-(3-izocyjaniano-4-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu rozpuszczono w 1 ml tetrahydrofuranu i dodano 10 mg alkoholu 2,4-dichlorobenzylowego i 5 μl pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu i pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu i dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 1 ml wody i 0,14 ml 5N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując kolumnę z odwróconymi fazami i układ rozpuszczalnikowy woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 3,1 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 478 (MNa+)
P r z y k ł a d 448. Kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenylo)etoksykarbonyloamino]-4-metoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,4-dichlorofenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449b).
MS m/e (ESI) 492 (MNa+)
P r z y k ł a d 449. Kwas 3-[3-(4-chlorobenzyloksykarbonyloamino)-4-etoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
mg diwęglanu di-t-butylu rozpuszczono w 0,5 ml acetonitrylu i dodano roztwór 10 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 25 mg 3-(3-amino-4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu w acetonitrylu i mieszaninę mieszano przez 2 minuty. Roztwór reakcyjny traktowano 20 mg alkoholu 4-chlorobenzylowego, następnie mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu i pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu i dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i dodano 1 ml wody i 0,14 ml 5N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na kolumnie z odwróconymi fazami stosując układ rozpuszczalnikowy woda-acetonitrylkwas trifluorooctowy, otrzymując 19 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,42 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,89 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,08 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,56 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,11 (m, 3H) 5,17(s, 2H) 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,84 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,25-7,38 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 436 (MH+)
P r z y k ł a d 450. Kwas 3-[4-etoksy-3-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
180
PL 206 767 B1 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,06 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,43 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,90 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,08 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,57 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,08 (q, J=6,0Hz, 2H) 4,14 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 5,26 (s, 2H) 6,76 (d, J=8,0Hz, 1H) 6,85 (dd, J=8,0, 2,0Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,54 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,64 (d, J=8,0Hz, 2H) 8,01 (s, 1H)
P r z y k ł a d 451. Kwas 3-[4-etoksy-3-(4-metoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-metoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 454 (MNa+)
P r z y k ł a d 452. Kwas 3-[4-etoksy-3-(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 508 (MNa+)
P r z y k ł a d 453. Kwas 3-[3-(314-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)-4-etoksvfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dichlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 492 (MNa+)
P r z y k ł a d 454. Kwas S-IS-re-H-chlorofenylojetoksykarbonyloaminoH-etoksyfenylol^-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chlorofenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 472 (MNa+)
P r z y k ł a d 455. Kwas 3-{4-etoksy-3-[2-(4-metoksvfenylo)etoksykarbonyloamino1fenylo)-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
181
Stosując alkohol 4-metoksyfenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 468 (MNa+)
P r z y k ł a d 456. Kwas 3-{3-i2-(2,4-dichlorofenylo)etoksykarbonyloaminol-4-etoksvfenyloł-2-izopropoksypropanowy
Cl
OH o
Stosując alkohol 2,4-dichlorofenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
P r z y k ł a d 457. Kwas 3-13-(2,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)-4-etoksyfenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 470 (MH+)
P r z y k ł a d 458. Kwas 3-i3-(4-chlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 414 (MNa+)
Przykład 459. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylolpropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,93 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,12 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,56 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,15 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 5,25 (s, 2H) 6,69 (s, 1H) 6,97 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,23 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,28 (m, 2H) 7,52 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,64 (d, J=8,0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 448 (MNa+)
P r z y k ł a d 460. Kwas 2-izopropoksy-3-i3-(3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylolpropanowy
182
PL 206 767 B1
Stosując alkohol 3-trifluorometylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 448 (MNa+)
P r z y k ł a d 461. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 464 (MNa+)
P r z y k ł a d 462. Kwas 3-[3-(2,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 448 (MNa+)
P r z y k ł a d 463. Kwas 3-[3-(3,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dichlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 448 (MNa+)
P r z y k ł a d 464. Kwas 3-{3-[2-(3-chlorofenylo)etoksykarbonyloamino1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-chlorofenetylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 428 (MNa+)
P r z y k ł a d 465. Kwas 3-{4-etoksy-[2-(6-metylopirydyn-2-ylo)etoksykarbonyloamino1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-(6-metylopirydyn-2-ylo)etanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
PL 206 767 B1
183
MS m/e (ESI) 431 (MH+)
P r z y k ł a d 466. Kwas 3-[4-etoksy-3-(6-metylopirydyn-2-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując (6-metylopirydyn-2-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 417 (MH+)
P r z y k ł a d 467. Kwas 3-[4-etoksy-3-(6-metylopirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując (6-metylopirydyn-3-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 417 (MH+)
P r z y k ł a d 468. Kwas 3-[4-etoksy-3-(chinolin-2-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując chinolin-2-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 453 (MH+)
P r z y k ł a d 469. Kwas 3-[4-etoksy-3-(chinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując chinolin-3-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 453 (MH+)
P r z y k ł a d 470. Kwas 3-[4-etoksy-3-(chinolin-4-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując chinolin-4-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
184
PL 206 767 B1
MS m/e (ESI) 453 (MH+)
P r z y k ł a d 471. Kwas 3-[3-(2-chlorochinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)-4-etoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-chlorochinolin-3-ylo-metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 487 (MH+)
P r z y k ł a d 472. Kwas 3-[3-(2-chloro-4-etoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-chloro-3-etoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 472 (MNa+)
P r z y k ł a d 473. Kwas 3-[3-(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 474. Kwas 3-[3-(4-chloro-2-fluorobenzylooksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chloro-2-fluorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
P r z y k ł a d 475. Kwas 3-[3-(3-bromo-4-metoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
185
Stosując alkohol 3-bromo-4-metoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 488 (MNa+)
P r z y k ład 476. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(4-metoksy-3-metylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]propanowy
Stosując alkohol 4-metoksy-3-metylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 477. Kwas 3-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 422 (MNa+)
P r z y k ł a d 478. Kwas 3-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując benzo[1,3]dioksol-5-ilo-metanol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 402 (MH+)
Przykła d 479. Kwas 3-[3-(4-etoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 480.
a) 3-(5-amino-2-fluorofenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
186
PL 206 767 B1
Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,83 (m, 1H) 3,05 (m, 1H) 3,55 (dq, J=6,0Hz, 1H) 4,08 (dd, J=8,4, 4,8Hz, 1H) 4,17 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,49 (m, 1H) 6,53(d, J=8,0Hz, 1H) 6,80 (d, J=8,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-[5-(4-chlorobenzylooksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropa nowy
Stosując alkohol 4-chlorobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
P r z y k ł a d 481. Kwas 3-[5-(2,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 482. Kwas 3-[5-(3,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dichlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 483. Kwas 3-[2-fluoro-5-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,01(d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,97 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,20 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,60 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,20 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 5,24 (s, 2H) 6,70 (bs, 1H) 6,99 (t, J=9,2Hz, 1H) 7,23 (m, 2H) 7,28 (m, 1H) 7,50 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,64 (d, J=8,0Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 484. Kwas 3-[2-fluoro-5-(3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
187
Stosując alkohol 3-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 485. Kwas 3-[2-fluoro-5-(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 483 (MNa+)
P r z y k ł a d 486. Kwas 3-[2-fluoro-5-(chinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując chinolin-3-ylo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 427 (MH+)
P r z y k ł a d 487. Kwas 3-[5-(2-chlorochinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-chlorochinolin-3-ylo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 461 (MH+)
P r z y k ł a d 488. Kwas 3-[5-(2-chloro-4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-chloro-4-propoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 490 (MNa+)
P r z y k ł a d 489. Kwas 3-[2-fluoro-5-(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
188
PL 206 767 B1
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 484 (MNa+)
P r z y k ł a d 490. Kwas 3-[5-(3,4-dimetylobenzyloksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dimetylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 426 (MNa+)
P r z y k ł a d 491. Trifluorooctan kwasu 3-[2-fluoro-5-(4-metoksy-3,5-dimetylopyrydyn-2-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowego
Stosując (4-metoksy-3,5-dimetylopirydyn-2-ylo)metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 435 (MH+)
P r z y k ł a d 492. Trifluorooctan kwasu 3-[5-(1H-benzimidazol-2-ilometoksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo]-2-izopropoksypropanowego
Stosując 1H-benzimidazol-2-ilo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 449.
MS m/e (ESI) 416 (MH+)
P r z y k ł a d 493. Kwas 3-[3-(4-chloro-2-fluorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
mg Trifosgenu rozpuszczono w 0,5 ml dichlorometanu, dodano 5 μl pirydyny i roztwór 20 mg etylo-3-(3-aminofenylo)-2-izopropoksypropanianu w dichlorometanie i podczas oziębiania lodem dodano 50 μl trietyloaminy. Po usunięciu nierozpuszczalnych substancji metodą filtracji przez bawełniany placek filtracyjny, dodano 15 mg alkoholu 2-fluoro-4-chlorobenzylowego. Usunięto rozpuszczalnik pod
PL 206 767 B1
189 strumieniem azotu i pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu. Dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny potraktowano 1 ml wody i 0,14 ml 5N kwasem chlorowodorowym, a następnie poddano ekstrakcji octanem etylu. Warstwy organiczne zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii HPLC z odwróconymi fazami stosując układ rozpuszczalnikowy woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 1,4 g związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 438 (MNa+)
P r z y k ł a d 494. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(4-izopropoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-izopropoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 464 (MNa+)
P r z y k ł a d 495. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-(3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 3-trifluorometoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 463 (MNa+)
P r z y k ł a d 496. Kwas 3-[3-(4-fluoro-3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-fluoro-3-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 497. Kwas 3-[5-(4-chloro-2-fluorobenzyloksykarbonyloamino)-2-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chloro-2-fluorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 450 (MNa+)
P r z y k ł a d 498. Kwas 3-[2-fluoro-5-(4-izopropoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
190
PL 206 767 B1
Stosując alkohol 4-izopropoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 456 (MNa+)
P r z y k ł a d 499. Kwas 3-[2-fluoro-5-(4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-propoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 456 (MNa+)
P r z y k ł a d 500. Kwas 3-[2-fluoro-5-(4-metylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-metylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 412 (MNa+)
P r z y k ł a d 501. Kwas 3-[2-fluoro-5-(3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-trifluorometoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 482 (MNa+)
P r z y k ł a d 502.
a) 3-(5-amino-2-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropionian etylu
Otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,20 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,84 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,00 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,52 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,76 (s, 3H) 4,15 (m, 3H) 6,54 (m, 2H) 6,67 (d, J=8,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-[5-(4-chloro-2-fluorobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo]-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
191
Stosując alkohol 4-chloro-2-fluorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 440 (MH+)
P r z y k ł a d 503. Kwas 3-[5-(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 496 (MNa+)
P r z y k ł a d 504. Kwas 2-izopropoksy-3-[2-metoksy-5-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 478 (MNa+)
P r z y k ł a d 505. Kwas 2-izopropoksy-3-[2-metoksy-5-(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 494 (MNa+)
P r z y k ł a d 506. Kwas 2-izopropoksy-3-[2-metoksy-5-(3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
OH o
Stosując alkohol 3-trifluorometoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 472 (MH+)
P r z y k ł a d 507. Kwas 3-[5-(4-etylobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
192
PL 206 767 B1
Stosując alkohol 4-etylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 438 (MNa+)
P r z y k ł a d 508. Kwas 3-[5-(3,5-dimetylobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dimetylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 438 (MNa+)
P r z y k ł a d 509. Kwas 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 474 (MH+)
P r z y k ł a d 510. Kwas 3-[5-(4-fluoro-3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-fluoro-3-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 474 (MH+)
P r z y k ł a d 511. Kwas 2-izopropoksy-3-[2-metoksy-5-(4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylolpropanowy
Stosując alkohol 4-propoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 468 (MNa+)
P r z y k ł a d 512. Kwas 2-izopropoksy-3-[5-(4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylolpropanowy
PL 206 767 B1
193
Stosując alkohol 4-izopropoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 468 (MNa+)
P r z y k ł a d 513. Kwas 3-[5-(2-fluoro-4-metoksybenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-fluoro-4-metoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z y k ł a d 514. Kwas 3-[5-(4-etoksybenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 454 (MNa+)
P r z y k ł a d 515. Kwas 3-[5-(4-butoksybenzyloksykarbonyloamino)-2-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-butoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 482 (MNa+)
P r z y k ł a d 516. Kwas 2-izopropoksy-3-[2-metoksy-5-(3-metoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 3-metoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 440 (MNa+)
P r z y k ł a d 517.
a) 3-(4-aminofenylo)-2-izopropoksypropionian etylu
Otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3)
194
PL 206 767 B1 δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,22 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,84(m, 2H) 3,48 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,98 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,15 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,60 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,02 (d, J=8,0Hz, 2H)
b) Kwas 3-[4-(4-chlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 414 (MNa+)
Przykład 518. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-(chinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując chinolin-3-ylo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 409 (MH+)
P r z y k ł a d 519. Kwas 3-[4-(2-chlorochinolin-3-ylometoksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-chlorochinolin-3-ylo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 443 (MH+)
P r z y k ł a d 520. Kwas 3-[4-(2-chloro-4-propoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2-chloro-4-propoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 472 (MNa+)
P r z y k ł a d 521. Kwas 3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
195
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 522. Kwas 3-[4-(2-chloro-4-fluorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chloro-2-metoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
P r z y k ł a d 523. Kwas 3-[4-(3-bromo-4-metoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3-bromo-4-metoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 488 (MNa+)
P r z y k ł a d 524. Kwas 2-izopropoksy-3-[4-(4-metoksy-3-metylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo]propanowy
Stosując alkohol 4-metoksy-3-metylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 525. Kwas 3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 422 (MNa+)
P r z y k ł a d 526. Kwas 3-[4-(benzo[1,3]dioksol-5-ilometoksykarbonyloamino)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
196
PL 206 767 B1
Stosując benzo[1,31dioksol-5-ilo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 527. Kwas 3-[4-(4-etoksybenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 528.
a) 3-(4-amino-3-metoksyfenylo)-2-izopropoksypropionian etylu o
Otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładach 423a) i 423b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=6,0Hz, 3H) 2,86 (m, 2H) 3,48 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,82 (s, 3H) 3,98 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,16 (q, J=6,0Hz, 2H) 6,65 (m, 2H) 6,71 (bs, 1H)
b) Kwas 3-i4-(3,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 3,4-dichlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 529. Kwas 2-izopropoksy-3-i3-metoksy-4-(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 530. Kwas 3-[4-(2-fluoro-4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)-3-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
197
Stosując alkohol 2-fluoro-4-trifluorometylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 496 (MNa+)
P r z y k ł a d 531. Kwas 3-[4-(4-chlorobenzyloksykarbonyloamino)-3-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-chlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)
P r z y k ł a d 532. Kwas 3-[4-(3-bromo-4-metoksybenzyloksykarbonyloamino)-3-metoksy-
Stosując alkohol 3-bromo-4-metoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 518 (MNa+)
P r z y k ł a d 533. Kwas 2-izopropoksy-3-[3-metoksy-4-(4-metoksy-3-metylobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1propanowy
Stosując alkohol 4-metoksy-3-metylobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 5 424 (MNa+)
P r z y k ł a d 534. Kwas 3-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylometoksykarbonyloamino)-3-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując (2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 4 452 (MNa+)
P r z y k ł a d 535. Kwas 3-[4-(benzo[1,31-dioksol-5-ilometoksykarbonyloamino)-3-metoksyfenylo1-2izopropoksypropanowy
198
PL 206 767 B1
Stosując benzo[1,31dioksol-5-ilo-metanol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 5 454 (MNa+)
P r z y k ł a d 536. Kwas 3-[4-(4-etoksybenzyloksykarbonyloamino)-3-metoksyfenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 4-etoksybenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 5 454 (MNa+)
P r z y k ł a d 537. Kwas 3-[4-(2,4-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując alkohol 2,4-dichlorobenzylowy, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
MS m/e (ESI) 5 426 (MH+)
P r z y k ł a d 538.
a) 2-bromo-4-dimetoksymetylo-1-fluorobenzen
g 3-bromo-4-fluorobenzaldehydu rozpuszczono w 40 ml metanolu i 7,8 g o-mrówczanu trimetylu i dodano 0,42 g kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i wodorowęglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnyn siarczanem magnezu i odparowano, otrzymuiąc 6,2 g związku tytułowego.
1H-NMR (DMDO-d6) δ: 3,20 (s, 3H) 3,31 (s, 3H) 5,48 (s, 1H) 7,40 (m, 2H) 7,65 (m, 1H)
b) 5-dimetoksymetylo-2-fluorobenzaldehyd
6,2 g 2-bromo-4-dimetoksymetylo-1-fluorobenzenu rozpuszczono w 65 ml tetrahydrofuranu i roztwór oziębiono do temperatury -60°C pod strumieniem azotu. Wkroplono 18 ml 1,6M n-butylo-litu w heksanie i mieszaninę mieszano w temperaturze -60°C przez 1 godzinę. Dodano 3,3 ml N-formylomorfoliny i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, następnie oziębiono lodem i potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu, następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą
PL 206 767 B1
199 solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 2,8 g związku tytułowego (8% octan etylu-heksan) 1H-NMR (DMDO-d6) δ: 3,24 (s, 3H) 3,32 (s, 3H) 5,45(s, 1H) 7,41 (t, J=10,0Hz, 1H) 7,71 (t, J=8,0Hz, 1H) 7,82 (d, J=8,0Hz, 1H) 10,20 (s, 1H)
c) 4-fluoro-3-hydroksymetylobenzaldehyd
O
2,8 g 5-dimetoksymetylo-2-fluorobenzaldehydu rozpuszczono w 40 ml dietyloeteru i podczas oziębiania lodem dodano 0,38 g wodorku litowo-glinowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 5 minut, roztwór reakcyjny oziębiono lodem i dodano eter dietylowy-wodę. Gdy substancje nierozpuszczalne przywarły do ściany kolby, roztwór reakcyjny wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 25 ml dichlorometanu, i dodano 8 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu-heksan), otrzymując 1,6 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4,85 (s, 2H) 7,20 (t, J=10,0Hz, 1H) 7,85 (t, J=8,0Hz, 1H) 8,04 (d, J=8,0Hz, 1H) 9,98 (s, 1H)
d) 3-(t-butylodimetylosilanyloksymetylo)-4-fluorobenzaldehyd
1,6 g 4-fluoro-3-hydroksymetylobenzaldehydu rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, i podczas oziębiania lodem dodano 1,4 g imidazolu i 1,75 g t-butylodimetylochlorosilanu, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (18% octan etylu-heksan), otrzymując 2,6 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCls) δ: 0,00 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 4,70 (s, 2H) 7,01 (t, J=10,0Hz, 1H) 7,64 (t, J=8,0Hz, 1H) 7,92 (d, J=8,0Hz, 1H) 9,82 (s, 1H)
e) 3-[3-(t-butylodimetylosilanyloksymetylo)-4-fluorofenylo]-2-izopropoksypropionian etylu
1,36 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropylooctanu etylu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i 0,19 g 60% wodorku sodu dodano podczas oziębiania lodem i mieszaninę mieszano przez 20 minut podczas oziębiania lodem. Roztwór reakcyjny traktowano 1 g 3-(t-butylodimetylosilanyloksymetylo)-4-fluorobenzaldehydu, rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny potraktowano wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 14% octanem etulu-heksanem zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu i 10 ml octanu etylu i dodano 0,4 g 10% siarczanu palladowo-barowego, atmosferę zastąpiono wodorem i mieszaninę
200
PL 206 767 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie atmosferę zastąpiono azotem i katalizator odsączono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20% octan etylu-heksan), otrzymując 1,2 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,00 (s, 6H) 0,82 (m. 12H) 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,13 (t, J=6,0Hz, 1H) 2,84 (m, 2H) 3,49 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,91 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,06 (q, J=6,0Hz, 2H) 4,65 (s, 2H) 6,80 (t, J=10,0Hz, 1H) 6,98 (m, 1H) 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H)
f) 3-(4-fluoro-3-hydroksymetylofenylo)-2-izopropoksypropionian etylu
1,2 g 3-[3-(t-butylodimetylosilanyloksymetylo)-4-fluorofenylo]-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i dodano 3,3 ml 1.0M fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu-heksan), otrzymując 1,0 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,0Hz, 12H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,25 (t, J=6,0Hz, 1H) 2,94 (m, 2H) 3,49 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,02 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,15 (q, J=6,0Hz, 2H) 4,72 (s, 2H) 6,95 (t, J=10,0Hz, 1H) 7,06(m, 1H) 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H)
g) Kwas 3-(4-fluoro-3-fenylokarbamoiloksymetylofenylo)-2-izopropoksypropanowy
mg 3-(4-fluoro-3-hydroksymetylofenylo)-2-izopropoksypropionianu etylu i 15 mg fenyloizocyjanianu rozpuszczono w 0,6 ml tetrahydrofuranu i dodano 5 μl pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu i pozostałość rozpuszczono w 0,6 ml etanolu, następnie dodano 0,12 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono 1 ml wody i 0,14 ml 5N kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zebrano i rozpuszczalnik usunięto pod strumieniem azotu. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC stosując układ kolumny z odwróconymi fazami i eluując mieszaniną woda-acetonitryl-kwas trifluorooctowy, otrzymując 3,1 mg związku tytułowego.
MS m/e (ESI) 398 (MNa+)
Przykład 539. Kwas 3-[4-fluoro-3-(4-metoksyfenylokarbamoilometylo)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-metoksyfenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 428 (MNa+)
P r z y k ł a d 540. Kwas 3-[3-(4-chlorofenylokarbamoilometylo)-4-fluorofenylo]-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
201
Stosując 4-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
P r z y k ł a d 541. Kwas 3-[3-(3-chlorofenylokarbamoilometylo)-4-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 432 (MNa+)
P r z y k ł a d 542. Kwas 3-[3-(2,4-dichlorofenylokarbamoilometylo)-4-fluorofenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 543. Kwas 3-[4-fluoro-3-(4-trifluorometylofenylokarbamoilometylo)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-trifluorometylofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 466 (MNa+)
P r z y k ł a d 544.
a) 1-metoksymetylo-1 H-indolo-3-aldehyd
>
o \
g indolo-3-aldehydu rozpuszczono w 40 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 1,38 g 60% wodorku sodu. Roztwór reakcyjny mieszano przez 20 minut podczas oziębiania lodem, następnie dodano 3,2 ml eteru chlorometylowo-metylowego i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano
202
PL 206 767 B1 chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 6,1 g związku tytułowego (20-44% octan etylu-heksan).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,30 (s, 3H) 5,51(s, 2H) 7,36 (m, 2H) 7,53 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 8,31 (d, J=8,0Hz, 1H) 10,10 (s, 1H)
b) 2-izopropoksy-3-(1-metoksymetylo-1 H-indol-3-ilo)propionian etylu
3,9 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropylooctanu etylu rozpuszczono w 35 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,51 g 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 20 minut podczas oziębiania lodem. Roztwór reakcyjny potraktowano roztworem 2 g 1-metoksymetylo-1H-indolo-3-aldehydu w 10 ml tetrahydrofuranu i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 22% octan etylu-heksan odparowano i pozostałość rozpuszczono w 30 ml etanolu. Do tego roztworu dodano 0,5 g 10% pallad na węglu, atmosferę zastąpiono wodorem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Atmosferę zastąpiono azotem, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 2,3 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,20 (m, 6H) 3,10 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,20 (m, 4H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,15 (m, 3H) 5,40 (dd, J=6,0, 10,0Hz, 2H) 7,18 (s, 1H) 7,15 (t, J=8,0Hz, 1H) 7,20 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,63 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H)
c) 3-(1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionian etylu
2,3 g 2-izopropoksy-3-(1-metoksymetylo-1H-indol-3-ilo)propionianu etylu rozpuszczono w 25 ml acetonu i dodano 15 ml 5N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i wodorowęglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml etanolu i dodano wodny roztwór zawierający 2 g węglanu potasu i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i następnie odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50% octan etylu-heksan), otrzymując 0,75 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,20 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,15 (m, 3H) 7,05-7,20 (m, 3H) 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,63 (d, J=8,0Hz, 1H)
d) 3-(1-karboksymetylo-1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionian etylu
PL 206 767 B1
203
OH
0,75 g 3-(1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,12 g 60% wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano 0,53 ml bromooctanu t-butylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 10% octanem etylu-heksanem odparowano i pozostałość rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu. Podczas oziębiania lodem dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 7 godzin. Roztwór reakcyjny rozcieńczono toluenem i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (33% octan etylu-heksan), otrzymując 0,3 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,20 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,54 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,13 (m, 3H) 4,83 (s, 2H) 6,97(s, 1H) 7,05-7,20 (m, 3H) 7,65 (d, J=8,0Hz, 1H)
e) 3-[1-(2-hydroksyetylo)-1H-indol-3-ilo1-2-izopropoksypropionian etylu
OH
0,3 g 3-(1-karboksymetylo-1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,2 ml trietyloaminy, a następnie 0,1 ml etylochloromrówczanu, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Po przesączeniu osadzonych nierozpuszczalnych substancji, roztwór reakcyjny ponownie oziębiono lodem i dodano 60 mg borowodorku sodu i wody i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (33% octan etylu-heksan), otrzymując 143 mg związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (m, 6H) 3,00-3,15 (m, 2H) 3,50 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,85 (t, J=6,0Hz, 2H) 4,06 (m, 3H) 4,17 (t, J=6,0Hz, 2H) 7,00 (s, 1H) 7,05 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,13 (t, J=8,0Hz, 1H) 7,28 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,57 (d, J=8,0Hz, 1H)
f) Kwas 3-{1-[2-(4-chlorofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Cl
OH
204
PL 206 767 B1
Stosując 4-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 536g).
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 545. Kwas 3-{1-[2-(3-chlorofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 546. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[2-(4-metoksyfenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-3-ilo}propanowy
Stosując 4-metoksyfenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 441 (MH+)
P r z y k ł a d 547. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[2-(4-trifluorometylofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-3-ilo}propanowy
Stosując 4-trifluorometylofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 479 (MH+)
P r z y k ł a d 548. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[2-(3-trifluorometylofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-3-ilo}propanowy
Stosując 3-trifluorometylofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 479 (MH+)
P r z y k ł a d 549.
a) 1-(2-benzyloksyetylo)-1H-indolo-4-karboksylan metylu
PL 206 767 B1
205
2,75 g 1H-indolo-4-karboksylanu metylu rozpuszczono w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,7 g 60% wodorku sodu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, traktowano 2,5 ml eteru benzylowego-2-bromoetylowego i mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (8% octan etylu-heksan), otrzymując 3,6 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,78 (t, J=6,0Hz, 2H) 3,99 (s, 3H) 4,37 (t, J=6,0Hz, 2H) 4,43 (s, 2H) 7,12-7,27 (m, 7H) 7,32 (s, 1H) 7,55 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,91 (d, J=8,0Hz, 1H)
b) 1-(2-benzyloksyetylo)-1 H-indolo-4-aldehyd
3,6 g 1-(2-benzyloksyetylo)-1H-indolo-4-karboksylanu metylu rozpuszczono w 40 ml dietyloeteru i podczas oziębiania lodem dodano 0,44 g wodorku litowo-glinowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut, roztwór reakcyjny oziębiono lodem i dodano dietyloeter i wodę. Gdy substancje nierozpuszczalne przywarły i zestaliły się na ścianie kolby, roztwór reakcyjny wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml dichlorometanu, dodano 20 g dwutlenku manganu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odsączeniu dwutlenku manganu przez Celite i przemyciu octanem etylu, rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 1,5 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,80 (t, J=6,0Hz, 2H) 4,37 (t, J=6,0Hz, 2H) 443 (s, 2H) 7,16 (m, 2H) 7,20-7,27 (m, 5H) 7,38 (s, 1H) 7,63 (m, 2H) 10,25 (s, 1H)
c) 3-[1-(2-hydroksyetylo)-1H-indol-4-ilo]-2-izopropoksypropionian etylu
1,3 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropylooctanu etylu rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,18 g 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 20 minut podczas oziębiania lodem. Roztwór reakcyjny potraktowano roztworem 1 g 1-(2-benzyloksyetylo)-1H-indolo-4-aldehydu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 20% octanem etylu-heksanem odparowano, pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu i 10 ml kwasu octowego. Roztwór traktowano 0,5 g 10% palladu na węglu, atmosferę zastąpiono wodorem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Atmosferę zastąpiono azotem, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 0,2 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,92 (d, J=6,0Hz, 12H) 1,13 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,17 (t, J=6,0Hz, 1H) 3,23 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,32 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,47 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,96 (t, J=6,0Hz, 2H) 4,14 (q, J=6,0Hz,
206
PL 206 767 B1
2H) 4,22 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,29 (t, J=6,0Hz, 2H) 6,60 (d, J=4,5Hz, 1H) 7,00 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,10 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 7,25 (m, 1H)
d) Kwas 3-{1-[2-(4-chlorofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-4-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 536g).
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 550. Kwas 3-{1-[2-(3-chlorofenylokarbamoiloksy)etylo1-1 H-indol-4-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 445 (MH+)
P r z y k ł a d 551. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[2-(4-metoksyfenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-4-ilo}propanowy
Stosując 4-chlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 441 (MH+)
P r z y k ł a d 552. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[2-(3-trifluorometylofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-4-ilo)propanowy
Stosując 3-trifluorometylofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 479 (MH+)
P r z y k ł a d 553. Kwas 3-{1-[2-(2,4-dichlorofenylokarbamoiloksy)etylo1-1H-indol-4-ilo}-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
207
Stosując 2,4-dichlorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 479 (MH+)
P r z y k ł a d 554. Kwas 3-{1-[2-(2,4-difluorofenylokarbamoiloksy)etylo]-1H-indol-4-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-difluorofenyloizocyjanian, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 538g).
MS m/e (ESI) 447 (MH+)
P r z y k ł a d 555.
a) 3-(4-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu o
5,2 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropylooctanu etylu rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i podczas oziębiania lodem dodano 0,53 g 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 20 minut podczas oziębiania lodem. Roztwór reakcyjny potraktowano roztworem 3,0 g 4-benzyloksybenzaldehydu w 15 ml tetrahydrofuranu i 10 ml N,N-dimetyloformamidu, i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny rozcieńczono wodą, i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 5% octanem etylu-heksanem zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 40 ml etanolu i dodano 0,4 g 10% palladu na węglu, atmosferę zastąpiono wodorem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Następnie, atmosferę zastąpiono azotem, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20% octan etylu-heksan), otrzymując 2,7 g związku tytułowego.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,98 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,85-2,95 (m, 2H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,05 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,12-4,19 (m, 2H) 4,86 (br, 1H) 6,73 (d, J=8,0Hz,2H) 7,10 (d, J=8,0Hz, 2H)
b) 2-izopropoksy-3-[4-(2-oksylanylometoksy)fenylo]propanian etylu
Stosując 3-(4-hydroksyfenylo)-2-izopropoksypropanian etylu, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 1b).
208
PL 206 767 B1 1H NMR (CDCI3) δ: 0,96 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,75 (dd, J=2,8, 4,8Hz, 1H)
2,83-2,93 (m, 3H) 3,34 (dt, J=2,8, 9,6Hz, 1H) 3,50 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,94 (dd, J=5,6, 11,2Hz, 1H)
4,00 (dd, J=4,8, 8,8Hz, 1H) 4,15-4,22 (m, 2H) 6,82 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,15 (d, J=8,0Hz, 2H)
c) Kwas 3-{4-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 443 (MH+)
Przykład 556. Kwas 3-{4-[3-(3,4-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dichlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 465 (MNa+)
Przykład 557. Kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-metylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-metylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 558. Kwas 3-{4-[3-(2-bromo-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-bromo-4-cyjanofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 478 (MH+)
P r z y k ł a d 559. Kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo)-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
PL 206 767 B1
209
MS m/e (ESI) 456 (MNa+)
P r z y k ł a d 560. Kwas 3-{4-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksylfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 561. Kwas 3-{4-[3-(3-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksylfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 431 (MNa+)
P r z y k ł a d 562. Kwas 3-[4-(2-hydroksy-3-p-toliloksypropoksy)fenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-metylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 411 (MNa+)
P r z y k ł a d 563. Kwas 3-[4-(2-hydroksy-3-m-toliloksypropoksy)fenylol-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-metylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 389 (MH+)
P r z y k ł a d 564. Kwas 3-{4-[3-(3,4-dimetylofenoksy)-2-hydroksypropoksylfenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3,4-dimetylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 565. Kwas 3-{4-[3-(4-t-butylofenoksy)-2-hydroksypropoksylfenylo}-2-izopropoksypropanowy
210
PL 206 767 B1
Stosując 4-t-butylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 453 (MNa+)
P r z y k ł a d 566. Kwas 3-{4-[3-(5-chloro-2-metylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chloro-6-metylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 445 (MNa+)
P r z y k ł a d 567. Kwas 3-{4-[3-(3-etylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-etylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 425 (MNa+)
P r z y k ł a d 568.
a) 5-benzyloksy-1-metylo-1 H-indolo-3-aldehyd
g 5-benzyloksyindolo-3-aldehydu rozpuszczono w 50 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 0,84 g 60% wodorku sodu. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, dodano 2,5 ml jodku metylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu i tetrahydrofuranem. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość traktowano dietyloeterem i przesączono, otrzymując 4,6 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3,83 (s, 3H) 5,15 (s, 2H) 7,06 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H) 7,26 (m, 2H) 7,33 (m, 1H) 7,40 (m, 2H) 7,50 (m, 2H) 7,62 (s, 1H) 7,91 (d, J=2,0Hz, 1H) 9,92 (s, 1H)
b) 3-(5-hydroksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionian etylu
PL 206 767 B1
211
3,2 g 2-(dietylofosforylo)-2-izopropylooctanu etylu rozpuszczono w 25 ml tetrahydrofuranu i dodano podczas ozię biania lodem 0,44 g 60% wodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez 20 minut. Roztwór reakcyjny potraktowano roztworem 2 g 5-benzyloksy-1-metylo-1H-indolo-3-aldehydu w 5 ml tetrahydrofuranu i 5 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszano w temperaturze 50°C przez jedną godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu, i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję eluowaną 20% octan etylu-heksan odparowano i pozostałość rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do tego roztworu dodano 0,6 g 10% palladu na węglu, atmosferę zastąpiono wodorem i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Atmosferę reakcyjną zastąpiono azotem, katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30% octan etylu-heksan), otrzymując 2 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 d, J=6,0Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,05 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,12 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,15 (m, 3H) 6,77 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,11 (d, J=2,0Hz, 1H)
c) 2-izopropoksy-3-(1-metylo-5-oksylanylometoksy-1H-indol-3-ilo)propionian etylu
0,5 g 3-(5-hydroksy-1-metylo-1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w 13 ml
N,N-dimetyloformamidu i dodano 0,32 g węglanu potasu i 0,05 g fluorku cezu, następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór reakcyjny traktowano 0,56 g glicydynylonosylanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (16% octan etylu-heksan), otrzymując 0,4 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H), 1,18 (m, 6H), 2,78 (dd, J=2,0, 6,0Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,05 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H), 3,13 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H), 3,40 (m, 1H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 6,88 (dd, J=2,0, 8,0Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (d, J=2,0Hz, 1H)
d) Kwas 3-{5-i3-(2,4-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-3-iloł-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2,4-dichlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 496 (MH+)
P r z y k ł a d 569. Kwas 3-{5-i3-(3,4-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-3-iloł-2-izopropoksypropanowy
212
PL 206 767 B1
Stosując 3,4-dichlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 496 (MH+)
P r z y k ł a d 570. Kwas 3-{5-[3-(2-bromo-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 2-bromo-4-cyjanofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 531 (MH+)
P r z y k ł a d 571. Kwas 3-{5-[3-(3-chloro-4-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1 H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chloro-4-cyjanofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 487 (MH+)
P r z y k ł a d 572. Kwas 3-{5-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1 H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chloro-2-cyjanofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 487 (MH+)
P r z y k ł a d 573. Kwas 3-{5-[3-(4-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-chlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 462 (MH+)
P r z y k ł a d 574. Kwas 3-{5-[3-(3-chlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
213
Stosując 3-chlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 462 (MH+)
P r z y k ł a d 575. Kwas 3-{5-[3-(2,5-dichlorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-
Stosując 2,5-dichlorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 496 (MH+)
P r z y k ł a d 576. Kwas 3-{5-[3-(3-chloro-4-fluorofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-chloro-4-fluorofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
P r z y k ł a d 577. Kwas 3-{5-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-
Stosując 2,4-dimetylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 578. Kwas 3-{5-[3-(4-t-butylofenoksy)-2-hydroksypropoksy1-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 4-t-butylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie1c).
MS m/e (ESI) 484 (MH+)
214
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d 579. Kwas 3-{5-[3-(3-etylofenoksy)-2-hydroksypropoksy]-1-metylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 3-etylofenol, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 1c).
MS m/e (ESI) 456 (MH+)
P r z y k ł a d 580.
a) 2-izopropoksy-3-(1-prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo)propionian etylu
0,23 g 3-(1H-indol-3-ilo)-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i podczas oziębiania lodem dodano 34 mg 60% wodorku sodu. Roztwór reakcyjny mieszano przez 30 minut podczas oziębiania lodem, następnie dodano 0,09 ml bromku propargilu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny oziębiono lodem, potraktowano wodą i roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (9% octan etylu-heksan), otrzymując 0,18 g związku tytułowego.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,20 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,13 (m, 3H) 4,83 (s, 2H) 7,13(m, 3H) 7,22 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,35 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,0Hz, 1H)
b) Kwas 3-{1-[3-(4-chlorofenylo)prop-2-ynylo-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksypropanowy
Stosując 1-chloro-4-jodobenzen, otrzymano związek tytułowy w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 396 (MH+)
P r z y k ł a d 581. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[3-(4-metoksyfenylo)prop-2-ynylo]-1H-indol-3-ilo}propanowy
Stosując 4-jodoanizol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
Przykład 582. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[3-(3-metoksyfenylo)prop-2-ynylo]-1H-indol-3-ilo}propanowy
PL 206 767 B1
215
Stosując 3-jodoanizol, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 392 (MH+)
P r z y k ł a d 583. Kwas 2-izopropoksy-3-{1-[3-(4-trifluorometvlofenvlo)prop-2-vnylo1-1H-indol-3-ilo}propanowy
Stosując 4-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z v k ł a d 584. Kwas 2-izopropoksv-3-{1-[3-(3-trifluorometvlofenvlo)prop-2-vnvlo1-1H-indol-3-ilo}propanowv
Stosując 3-jodobenzotrifluorek, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
MS m/e (ESI) 430 (MH+)
P r z v k ł a d 585. Kwas 3-{1-[3-(2,4-dichlorofenvlo)prop-2-vnvlo1-1H-indol-3-ilo}-2-izopropoksvpropanowy
Stosując 2,4-dichlorojodobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 77b).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 3,15 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,31 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,61 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,23 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 5,11 (s, 2H) 7,15-7,20 (m, 3H) 7,25 (m, 1H) 7,34 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,40 (d, J=2,0Hz, 2H) 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H) 7,67 (d, J=8,0Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 480 (MH+)
P r z v k ł a d 586. Kwas 3-[4-(4-trifluorometvlobenzvloksvkarbonvlamino)fenvlo1-2-izopropoksvpropanowy
Stosując alkohol 4-trifluorometylobenzylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 493.
1H-NMR (CDCl3)
216
PL 206 767 B1 δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,91 (dd, J=14,0, 6,0Hz, 1H) 3,09 (dd, J=14,0, 4,4Hz, 1H) 3,55 (dq, J=6,0, 6,0Hz, 1H) 4,12 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 5,25 (s, 2H) 6,71 (s, 1H) 7,19 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,32 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,51 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,63 (d, J=8,0Hz, 2H)
P r z y k ł a d 587. Kwas 3-{3-[3-(2l4-dichlorofenoksy)-1-propynylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 587a) 3-[3-(4-benzylo-2-(okso)oksazolidyn-3-ylo)-2-izopropoksy-3-oksopropylo1fenylotrifluorometanosulfonian
1,002 g 4(S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropionylo1oksazolidyn-2-onu rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i podczas oziębiania lodem dodano 0,4 ml trietyloaminy, 16 ml N,N-dimetyloaminopirydyny i 950 mg N-fenylotrifluorometanosulfonyloimidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i warstwę organiczną przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką, następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 1,492 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 2:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,91 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,78-2,90 (m, 2H) 3,02-3,09 (m, 1H) 3,36 (dd, J=2,4, 13,2Hz, 1H) 3,45 (Sept, J=6,4Hz, 1H) 4,18-4,24 (m,2H) 4,64-4,69 (m, 1H) 5,23 (dd, J=2,4, 9,2Hz, 1H) 7,14-7,41 (m, 9H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 587b) 4-benzylo-3-{3-[3-(3-hydroksy-1-propynylo)fenylo1-2-izopropoksypropionylo}oksazolidyn-2-on
390 mg 3-[3-(4-benzylo-2-(okso)oksazolidyn-3-ylo)-2-izopropoksy-3-oksopropylo1fenylotrifluorometanosulfonianu rozpuszczono w 2 ml N,N-dimetyloformamidu, 85 mg alkoholu propargilowego, 8 mg jodku miedzi, 45 mg tetrakis (trifenylofosfina)palladu i kolejno dodano 0,3 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 50°C w atmosferze azotu. Roztwór reakcyjny przesączono przez żel krzemionkowy i przesącz rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 207 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:2 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,76-2,88 (m, 2H) 2,96 (dd, J=4,4, 13,2Hz, 1H) 3,33 (dd, J=2,8, 10,4Hz, 1H) 3,47 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13-4,19 (m, 2H) 4,48 (d, J=6,0Hz, 1H) 4,564,62 (m, 1H) 5,30 (dd, J=4,4, 9,2Hz, 1H) 7,16-7,18 (m, 1H) 7,21-7,36 (m, 8H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 587c) 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(2ι4-dichlorofenoksy)-1-propynylo1fenylo}-2-izopropoksypropionylo)oksazolidyn-2-on
PL 206 767 B1
217
Stosując 4-benzylo-3-{3-[3-(3-hydroksy-1-propynylo)fenylo]-2-izopropoksypropionylo}oksazolidyn-2-on, związek tytułowy otrzymano w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładach Wytwarzania 102c) i w Przykładzie 102d).
1H NMR (CDCI3) δ: 0,98 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,77-2,93 (m, 2H) 2,96 (dd, J=4,4, 13,6Hz, 1H) 3,32 (dd, J=3,6, 13,2Hz, 1H) 3,45 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,13-4,19 (m,2H) 4,57-4,61 (m, 1H) 4,97 (s, 2H) 5,27 (dd, J=4,0, 9,2Hz, 1H) 7,10 (d, J=8,8Hz, 1H) 7,17-7,39 (m, 11H)
P r z y k ł a d 587d) Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-1-propynylo]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-1-propynylo]fenylo}-2-izopropoksypropionylo)oksazolidyn-2-on, reakcjię hydrolizy prowadzono w ten sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279d) i po oczyszczeniu metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymano związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
P r z y k ł a d 588. Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 588a) 4-benzylo-3-(3-(3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy]fenylo}-2-izopropoksypropanoilo)oksazolidyn-2-on
Stosując 4(S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropynylo]oksazolidyn-2-on i 1-(3-bromo-1-propynylo)-2,4-dichlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 77a).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 2,77 (dd, J=8,8, 13,2Hz, 1H) 2,89-3,00 (m, 1H) 2,77-3,32 (m, 2H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,99 (t, J=8,4Hz, 1H) 4,08-4,13 (m, 1H) 4,49-4,54 (m, 1H) 4,93 (s, 2H) 5,40 (dd, J=5,2, 8,4Hz, 1H) 6,89-6,92 (m, 1H) 6,96 (d, J=5,6Hz, 1H) 7,00 (br,1H) 7,16-7,34 (m, 7H) 7,37-7,40 (m, 2H)
P r z y k ł a d 588b) Kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy]fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
218
PL 206 767 B1
Stosując 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy1fenylo}-2-izopropoksypropanoil)oksazolidyn-2-on, reakcję hydrolizy przeprowadzono w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279d) i po oczyszczeniu metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymano związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 429 (MNa+)
P r z y k ł a d 589. Kwas 3-{3-i3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenyloł-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 589a) 4-benzylo-3-(3-{3-i3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenylo}-2-izopropoksypropanoilo)oksazolidyn-2-on
Stosując 4(S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropynylo1oksazolidyn-2-on i 1-(3-bromo-1-propynylo)-4-chlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 77a).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,77 (dd, J=9,6, 13,2Hz, 1H) 2,93-2,98 (m, 1H)
3,29 (dd, J=4,0, 13,2Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,99 (t, J=9,6Hz, 1H) 4,08-4,15 (m, 1H) 4,50-4,54 (m, 1H) 4,88 (s, 2H) 5,40 (dd, J=5,6, 8,4Hz, 1H) 6,87 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H) 6,96 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,00 (br,1H) 7,18-7,21 (m, 2H) 7,27-7,37 (m, 8H)
P r z y k ł a d 589b) Kwas 3-{3-i3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenyloł-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenylo}-2-izopropoksypropanylo)oksazolidyn-2-on, reakcję hydrolizy przeprowadzono w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279d), i po oczyszczeniu metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymano związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 395 (MNa+)
P r z y k ł a d 589. Kwas 3-{3-i3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenyloł-2(S)-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 589a) 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenyloł-2-izopropoksypropanoilo)oksazolidyn-2-on
PL 206 767 B1
219
Stosując 4{S)-benzylo-3-[3-(3-hydroksyfenylo)-2(S)-izopropoksypropynyloloksazolidyn-2-on i 1-(3-bromo-1-propynylo)-4-chlorobenzen, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 77a).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,02 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,77 (dd, J=9,6, 13,2Hz, 1H) 2,93-2,98 (m, 1H)
3,29 (dd, J=4,0, 13,2Hz, 1H) 3,52 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 3,99 (t, J=9,6Hz, 1H) 4,08-4,15 (m, 1H) 4,50-4,54 (m, 1H) 4,88 (s, 2H) 5,40 (dd, J=5,6, 8,4Hz, 1H) 6,87 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H) 6,96 (d, J=7,6Hz, 1H) 7,00 (br, 1H) 7,18-7,21(m, 2H) 7,27-7,37 (m, 8H)
P r z y k ł a d 589b) Kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksylfenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując 4-benzylo-3-(3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksylfenylo}-2-izopropoksypropanylo)oksazolidyn-2-on, reakcję hydrolizy przeprowadzono w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 279d) i po oczyszczeniu metodą szybkiej ciekłej chromatografii z odwróconymi fazami, otrzymano związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 395 (MNa+)
P r z y k ł a d 590. Kwas 3-[3-(2,4-dichlorobenzoiloaminooksy)fenylol-2-izopropoksypropanowy
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 590a) 3-[1,3,2ldioksaborinan-2-ylobenzaldehyd
5,0 g boronianu 3-formylobenzenu zawieszono w eterze dietylowym i dodano 3,7 ml glikolu etylenowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Rozpuszczalnik zatężono, otrzymując 10,36 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 590b) 3-(3-boronylofenylo)-2-izopropoksyakrylan etylu
2,38 g (dietoksyfosforylo)izopropoksyakrylanu etylu rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie i dodano 316 mg wodorku sodu. Mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodano roztwór 1,0 g 3-[1,3,2l-dioksaborinan-2-ylobenzaldehydu w N,N-dimetyloformamidzie i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu, przemyto 1N kwasem chlorowodorowym i nasyconą solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 511 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:2 heksan-octan etylu.
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 590c) 3-(3-boronylofenylo)-2-izopropoksypropanian etylu
OH 0
511 mg 3-(3-boronylofenylo)-2-izopropoksyakrylanu etylu rozpuszczono w bezwodnym etanolu i dodano 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Roztwór reakcyjny przesączono i przesącz zatężono, otrzymując 539 mg związku tytułowego.
220
PL 206 767 B1
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 590d) 3-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-iloksy)fenylo1-2-izopropoksypropanian etylu
539 mg 3-(3-boronylofenylo)-2-izopropoksypropanianu etylu, 389 mg of N-hydroksyftalimidu i 380 mg octanu miedzi (II) zawieszono w 10 ml 1,2-dichloroetanu i dodano 0,2 ml pirydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Roztwór reakcyjny przesączono przez kolumnę z żelem krzemionkowym i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 275 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 4:1 heksan-octan etylu.
1H NMR (CDCI3) δ: 0,99 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,10 (d, J=6,4Hz, 3H) 1,23 (t, J=4,8Hz, 3H) 2,89 (dd, J=9,6, 14,0Hz, 1H) 2,97 (dd, J=4,4, 13,6Hz, 1H) 3,46 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,00 (dd, J=4,4, 9,2Hz, 1H) 4,13-4,21 (m, 2H) 7,01-7,06 (m, 3H) 7,25-7,28 (m, 1H) 7,81-7,84 (m, 2H) 7,89-7,93 (m, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 590e) 3-(3-aminoksyfenylo-2-izopropoksypropanian etylu
275 mg 3-[3-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-iloksy)fenylo1-2-izopropoksypropionianu etylu rozpuszczono w etanolu i dodano 50 mg monowodzianu hydrazyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 30 minut, a następnie nierozpuszczalne substancje odsączono. Przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, otrzymując 163 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju we frakcji 3:1 heksan-octan etylu.
P r z y k ł a d 590f). Kwas 3-[3-(2,4-dichlorobenzoiloaminooksy)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
Cl 0
mg 3-(3-aminoksyfenylo-2-izopropoksypropionianu etylu i 7 mg kwasu 2,4-dichlorobenzoesowego rozpuszczono w 0,3 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 0,006 ml dietylofosfonianocyjanidu i 0,05 ml trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną zatężono, otrzymując 3-[3-(2,4-dichlorobenzoiloaminooksy)fenylo1-2-izopropoksypropionian etylu. Produkt ten rozpuszczono w 0,4 ml etanolu i dodano 0,1 ml 5N wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny potraktowano 1N kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii ciekłej z odwróconymi fazami, otrzymując związek tytułowy.
MS m/e (ESI) 434 (MNa+)
P r z y k ł a d 591. Kwas 3-[3-(4-chloro-2-fluorobenzoiloaminoksy)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
F 0 0
Stosując kwas 4-chloro-2-fluorobenzoesowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 590f).
MS m/e (ESI) 418 (MNa+)
P r z y k ł a d 592. Kwas 3-[3-(4-trifluorometylo-2-fluorobenzoiloaminoksy)fenylo1-2-izopropoksypropanowy
PL 206 767 B1
221
F O O
Stosując kwas 4-trifluorometylo-2-fluorobenzoesowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 590f).
MS m/e (ESI) 452 (MNa+)
P r z y k ł a d 593. Kwas 3-[3-(4-propoksy-2-chlorobenzoiloaminooksy)fenylo]-2-izopropoksypropanowy
Stosując kwas 4-propoksy-2-chlorobenzoesowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 590f).
MS m/e (ESI) 458 (MNa+)
P r z v k ł a d 594. Kwas 2-izopropoksv-3-{3-[(4-metvlo-2-p-tolilo-thiazol-5-karbonvl)aminooksy]fenylo}propanowv
Stosując kwas 4-metylo-2-p-tolilotiazolo-5-karboksylowy, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 590f).
MS m/e (ESI) 477 (MNa+)
P r z v k ł a d 595. Kwas 2(S)-3-{[3-(214-dichlorofenvlo)karbamoiloksvmetvlo-4-etoksv]fenvlo}-2-izopropoksvpropanowv
Pr z v k ł a d W v t w a r z a n i a 595a)
W podobnych warunkach, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 332a), 2,4 g 4-etoksybenzaldehydu i 5,6 g (4S)-4-benzylo-3-(2-izopropoksyacetylo)-1,3-oksazolon-2-onu poddano reakcji, otrzymując 7,2 g (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-etoksyfenylo)-3-hydroksy-2-izopropoksypropanoilo]-4-benzylo-1,3-oksazolan-2-onu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,20 (d, J=6,0, Hz,3H) 1,38 (d, J=7,0Hz, 3H) 2,73 (dd, J=13,5, 10,0Hz, 1H) 3,05 (d, J=5,4Hz, 1H) 3,16 (dd, J=13,5, 3,6Hz, 1H) 3,69 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,70 (m, 1H) 3,99 (q, J=7,0Hz, 2H) 4,05 (m, 1H) 4,43 (m, 1H) 4,79 (t, J=5,4Hz, 1H) 5,41 (d, J=5,4Hz, 1H) 6,82 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,19 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,24-7,35 (m, 5H)
P r z v k ł a d W v t w a r z a n i a 595b)
222
PL 206 767 B1
7,2 g (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-etoksyfenylo)-3-hydroksy-2-izopropoksypropanoilo1-4-benzylo-1,3-oksazolan-2-onu rozpuszczono w 200 ml kwasu trifluorooctowego, dodano 40 ml trietylosilanu i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik elucji: heksan-octan etylu), otrzymując 7,0 g (4S)-3-[(2S)-3-(4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanoilo1-4-benzylo-1,3-oksazolan-2-onu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,39 (t, J=7,2Hz,3H) 2,77 (dd, J=13,5, 9,9Hz, 1H) 2,88 (dd, J=13,8, 8,4Hz, 1H) 2,92 (dd, J=13,8, 6,0Hz, 1H) 3,31 (dd, J=13,5, 3,6Hz, 1H) 3,52 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,97 (dd, J=9,0, 3,6Hz, 1H) 3,98 (q, J=7,2Hz, 2H) 4,13 (dd, J=9,0, 2,4Hz, 1H) 4,51 (dtd, J=9,6, 3,6, 2,4Hz, 1H) 5,35 (dd, J=8,4 6,0Hz, 1H) 6,79 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,20-7,34 (m,5H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 595c)
7,0 g (4S)-3-[(2S)-3-(4-etoksyfenylo)-2-izopropoksypropanoilo1-4-benzylo-1,3-oksazolan-2-onu hydrolizowano i metylowano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 332c), otrzymując 3,9 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksyfenylo)propanianu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,95 (d, J=6,2Hz, 3H) 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,39 (t, J=7,2Hz, 3H) 2,87 (dd, J=13,7,8,6Hz, 1H) 2,94 (dd, J=13,7, 5,2Hz, 1H) 3,48 (sept, J=6,2Hz, 1H) 3,71 (s,3H) 4,01 (q, J=7,2Hz, 2H) 4,02 (dd, J=8,6,6,2Hz, 1H) 6,80 (d, J=8,0Hz, 2H) 7,13 (d, J=8,0Hz, 2H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 595d)
Do roztworu 3,9 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksyfenylo)propanianu metylu w dichlorometanie (180 ml) dodano 4,58 g siarczanu srebra i 3,72 g jodu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny wlano do octanu etylu (500 ml): wody (200 ml) i nadmiar jodyny rozłożono tiosiarczanem sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik elucji: heksan-octan etylu), otrzymując 3,9 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksy-3-jodofenylo)propanianu etylu w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,1Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,1Hz, 3H) 1,46 (t, J=6,9Hz, 3H) 2,83 (dd, J=13,6, 9,0Hz, 1H) 2,99 (dd, J=13,6, 6,9Hz, 1H) 3,48 (sept, J=6,1Hz, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,99 (dd, J=9,0Hz, 1H) 4,06 (q, J=6,9Hz, 2H) 6,71 (d, J=8,5Hz, 1H) 7,15 (dd, J=8,5,2,0Hz, 1H) 7,67 (d, J=2,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 595e)
PL 206 767 B1
223
0,43 g magnezu, 1 ml tetrahydrofuranu i 1,2-dibromometanu ogrzewano i wkroplono kilkanaście kropli chlorometylodiizopropoksy metylosilanu. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono roztwór 3,7 g silanu w tetrahydrofuranie (30 ml). Po 30 minutach, roztwór ten dodano do roztworu 0,5M chlorku cynku w tetrahydrofuranie (35,5 ml) i po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut, dodano roztwór 3,9 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksy-3-jodofenylo)propanianu metylu w tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano 0,33 g (dichlorofosfino ferrocen) palladu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 40 godzin. Po dodaniu równoważnika molowego reagenta cynku, roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez kolejnych 16 godzin. Roztwór reakcyjny wlano do octanu etylu (500 ml) i nasyconego roztworu chlorku amonu (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik elucji: heksan-octan etylu), otrzymując 5,6 g 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(diizopropoksymetylo)metylosilanylo)metylo]-4-etoksyfenylo}propanianu metylu w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,01 (s, 3H) 0,97 (d, J=6,2Hz, 3H) 1,13 (d, J=6,2Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,2Hz, 6H) 1,17 (d, J=6,2Hz, 6H) 1,41 (t, J=7,0Hz, 3H) 2,15 (d, J=14,0Hz, 1H) 2,19 (d, J=14,0Hz, 1H) 2,82 (dd, J=13,6, 8,3Hz, 1H) 2,89 (dd, J=13,6, 5,5Hz, 1 H) 3,48(sept, J=6,2Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,98 (q, J=7,0Hz, 2H) 4,01 (dd, J=8,3, 5,5Hz, 1H) 4,13 (sept, J=6,2Hz, 1H) 6,67 (d, J=8,3Hz, 1H) 6,90 (dd, J=8,3, 2,2Hz, 1H) 6,98 (d, J=2,2Hz 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 595f)
Do roztworu 5,6 g 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(diizopropoksymetylo)metylosilanylo)metylo]-4-etoksyfenylo}propanianu metylu w tetrahydrofuranie (13 ml) i metanolu (13 ml) dodano 0,75 g fluorku potasu,
1,30 g wodorowęglanu potasu i 2,5 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Dodano 3,0 g tiosiarczanu sodu i mieszaninę wlano do octanu etylu (200 ml): wody (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik elucji: heksan-octan etylu), otrzymując 1,4 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksy-3-hydroksymetylofenylo)propanianu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0,97 (d, J=6,2Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,2Hz, 3H) 1,43 (t, J=7,0Hz, 3H) 2,43 (t, J=5,9Hz, 1H) 2,88 (dd, J=14,6, 9,0Hz, 1H) 2,95 (dd, J=14,6, 5,2Hz, 1H) 3,49 (sept, J=6,2Hz, 1H) 3,72 (s,3H) 4,03 (dd, J=9,0, 5,2Hz, 1H) 4,07 (q, J=7,0Hz, 2H) 4,66 (d, J=5,9Hz, 1H) 6,78 (d, J=8,2Hz, 1H) 7,11 (dd, J=8,2, 2,3Hz, 1H) 7,13 (d, J=2,3Hz, 1H)
P r z y k ł a d W y t w a r z a n i a 595g)
W warunkach podobnych do warunków opisanych w Przykładzie Wytwarzania 147c), 2,5 g 2(S)-izopropoksy-3-(4-etoksy-3-hydroksymetylofenylo)propanianu metylu i 1,9 g 2,4-dichlorofenyloizocyjanianu poddano reakcji, otrzymując 3,0 g 2(S)-3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy]fenylo}-2-izopropoksypropanianu metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) δ: ,96 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,13 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,41 (t, J=6,9Hz, 3H) 2,89 (dd, J=13,8, 9,0Hz, 1H) 2,95 (dd, J=13,8, 5,1Hz, 1H) 3,49 (sept, J=6,0Hz, 1H) 3,71 (s, 3H) 4,04 (d, J=9,0, 5,1Hz, 1H) 4,05 (q,
224
PL 206 767 B1
J=6,9Hz, 2H) 5,26 (s, 2H) 6,81 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,15 (br,s, 1H) 7,17 (dd, J=8,4, 2,3Hz, 1H) 7,21-7,23 (m, 2H) 7,35 (d, J=2,3Hz, 1H) 8,18 (d, J=8,8Hz, 1H)
P r z y k ł a d 595h)
3,0 g 2(S)-3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanianu metylu hydrolizowano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie Wytwarzania 147d, otrzymując 1,6 g kwasu 2(S)-3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowego w postaci bezbarwnej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (d,J=6,1Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,1Hz, 3H) 1,41 (t, J=7,0Hz, 3H) 2,91 (dd, J=14,0, 7,9Hz, 1H) 3,08 (dd, J=14,0, 3,5Hz, 1H) 3,55 (sept, J=6,1Hz, 1H) 4,06 (q, J=7,0Hz, 2H) 4,09 (dd, J=6,1,3,5Hz, 1H) 5,27 (s, 2H) 6,82 (d, J=8,3Hz, 1H) 7,16 (br, s, 1H) 7,17 (dd, J=8,3, 2,2Hz, 1H) 7,24 (dd, J=9,0, 2,2Hz, 1H) 7,25 (d, J=2,2Hz, 1H) 7,36 (d, J=2,2Hz, 1H) 8,17(d, J=9,0Hz, 1H)
P r z y k ł a d 596. Kwas 3-{3-[(2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino)metylo1)fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy
Stosując chlorek 3,4-dichlorobenzylu, związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób, jak to opisano w Przykładzie 332e).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,00 (d, J=6,0Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,0, 14,0Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0Hz, 1H) 3,54 (Sept, J=6,0Hz, 1H) 4,12 (q, J=4,0Hz, 1H) 4,37 (d, J=6,0Hz, 2H) 5,08 (s, 2H) 5,10 (br, 1H) 7,12-7,22 (m, 4H) 7,25-7,29 (m, 1H) 7,41-7,47 (m, 2H)
MS m/e (ESI) 462 (MNa+)

Claims (67)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester w którym
    R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, fluorowiec, grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 hydroksyalkoksylową, grupę C1-6 hydroksyalkilotio, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę amino C1-6 alkoksylową, grupę amino C1-6 alkilotio, grupę fluorowco C1-6 alkilową, grupę fluorowco C1-6 alkoksylową, grupę fluorowco C1-6 alkilotio, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C2-12 alkoksyalkoksylową, grupę C2-12 alkoksyalkilotio, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkiloksylową, grupę C4-13 cykloalkiloalkiloksylową, grupę C3-7 cykloalkilotio, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkenyloksylową, grupę C2-6 alkenylotio, grupę C2-6 alkinylową, grupę C2-6 alkinyloksylową, grupę C2-6 alkinylotio, grupę C6-12 arylową, grupę C6-12 aryloksylową, grupę C6-12 arylotio, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 alkiloaryloksylową, grupę C7-18 alkiloarylotio, grupę C7-18 aralkilową, grupę C7-18 aralkiloksylową lub grupę C7-18 aralkilotio, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową lub grupę C2-6 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub
    PL 206 767 B1
    225 więcej podstawników, M oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, grupę C2-6 alkenylenową lub grupę C2-6 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, grupę C2-3 alkenylenową lub grupę C2-3 alkinylenową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, W oznacza grupę karboksylową, --- oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie, X oznacza pojedyncze wiązanie, atom tlenu, grupę o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 oznacza atom tlenu lub atom siarki, a RX1 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C6-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, -OCQ1NRX1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -CQ1NRX1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -ONRX1CQ1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -Q2SO2-, w którym Q2 oznacza atom tlenu lub -NRX10-, w którym RX10 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C6-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników lub -SO2Q2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenie, lub grupę o wzorach:
    1 2 X1 w których Q1 Q2 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, k oznacza 0 do 5, m oznacza 1 do 5, n i p są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza 1 do 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 X9 i RX9 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową,
    X11 X12 X11 X12 fluorowiec, grupę -N(RX11)RX12-, w której RX11 i RX12 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę fluorowco-C1-6 alkilową, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkinylową, grupę C6-12 arylową, grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 aralkilową, C2-7 alifatyczną grupę acylową lub C7-19 aromatyczną grupę acylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 hydroksyalkilową, grupę C1-6 hydroksyalkoksylową, grupę C1-6 hydroksyalkilotio, grupę C1-6 aminoalkilową, grupę C1-6 aminoalkoksylową, grupę C1-6 aminoalkilotio, grupę fluorowco-C1-6 alkilową, grupę fluorowco-C1-6 alkoksylową, grupę fluorowco-C1-6 alkilotio, grupę C2-12 alkoksyalkilową, grupę C2-12 alkoksyalkoksylową, grupę C2-12 alkoksyalkilotio, grupę C3-7 cykloalkilową, grupę C3-7 cykloalkoksylową, grupę C4-13 cykloalkiloalkoksylową, grupę C3-7 cykloalkilotio, grupę C2-6 alkenylową, grupę C2-6 alkenyloksylową, grupę C2-6 alkenylotio, grupę C1-6 alkinylową, grupę C2-6 alkinyloksylową, grupę C2-6 alkinylotio, grupę C6-12 arylową, grupę C6-12 aryloksylową, grupę C6-12 arylotio,
    226
    PL 206 767 B1 grupę C7-18 alkiloarylową, grupę C7-18 alkiloaryloksylową, grupę C7-18 alkiloarylotio, grupę C7-18 aralkilową, grupę C7-18 aralkiloksylową lub grupę C7-18 aralkilotio, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników, pod warunkiem, że RX2 i RX3 i/lub RX4 i RX5 razem mogą tworzyć pierścień, a Q3 i Q4 są takie same lub różne jeden od drugiego i każdy oznacza atom tlenu, (O)S(O) lub NRX10, w którym NRX10 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną lub C3-7 alicykliczną grupę węglowodorową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników i jeden lub więcej heteroatomów, a pierścień Z oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć 1 do 4 podstawników i jeden lub więcej heteroatomów, przy czym część pierścienia może być nasycona, przy czym grupa aromatyczna oznacza grupę fenylową, grupę o-tolilową, m-tolilową, p-tolilową, 2,3-ksylilową, 2,4-ksylilową, 2,5-ksylilową, mesytylową, cymenylową, o-kumenylową, m-kumenylową, p-kumenylową, benzylową, fenetylową, α-metylobenzylową, benzhydrylową, tritylową, benzylidenową, styrylową, cynamylową, cynamylidenową, 3-fenylopropylową, 4-fenylobutylową, 5-fenylopentylową, 6-fenyloheksylową, 1-naftylową, 2-naftylową, 1-naftylometylową, 2-naftylometylową, 1-naftyloetylową, 2-naftyloetylową, as-indacenylową, s-indacenylową, acenaftylenylową, aromatyczna grupa zawierająca heteroatom oznacza grupę furylową, tienylową, pirolilową, pirydynową, chinolilową, izochinolilową, cynolilową, chinazolilową, chinoksalilową, indolilową, indazolilową, oksazolilową, izooksazolilową, tiazolilową, izotiazolilową, imidazolilową, pirazolilową, furazanylową, pirydazynylową, pirymidynylową, pirazylową, a podstawnikami występującymi w omawianych wcześniej grupach są grupy takie jak grupa hydroksylowa, tiolowa, nitrowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, atom fluorowca taki jak, atom fluoru, chloru, bromu i jodu, grupa nitrylowa, azynowa, formylowa, grupa alkilowa taka jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i butylowa, grupa alkenylowa taka jak winylowa, allilowa i propenylowa, grupa alkinylowa taka jak etynylowa, butynylowa i propargilowa, grupa alkoksylowa taka jak metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, i butoksylowa odpowiadające niższej grupie alkilowej, grupa halogenoalkilowa taka jak fluorometylowa, difluorometylowa, trifluorometylowa i fluoroetylowa, grupa hydroksyalkilowa taka jak hydroksymetylowa, hydroksyetylowa i hydroksypropylowa, grupa guanidynowa, grupa formimidoilowa, grupa acetoimidoilowa, grupa karbamoilowa, grupa tiokarbamoilowa, grupa karbamoiloalkilowa taka jak karbamoilometylowa i karbamoiloetylowa, grupa alkilokarbamoilowa taka jak metylokarbamoilowa i dimetylokarbamoilowa, grupa karbamidowa, grupa alkanoilowa taka jak acetylowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa taka jak metyloaminowa, etyloaminowa i izopropyloaminowa; grupa dialkiloaminowa taka jak dimetyloaminowa, metyloetyloaminowa i dietyloaminowa; grupa aminoalkilowa taka jak aminometylowa, aminoetylowa, i aminopropylowa, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa taka jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa i propoksykarbonylowa; grupa alkoksykarbonyloalkilowa taka jak metoksykarbonylometylowa, etoksykarbonylometylowa, propoksykarbonylometylowa, metoksykarbonyloetylowa, etoksykarbonyloetylowa i propoksykarbonyloetylowa; grupa alkiloksyalkilowa taka jak metyloksymetylowa, metyloksyetylowa i etyloksyetylowa; grupa alkilotioalkilowa taka jak metylotiometylowa, metylotioetylowa, etylotiometylowa i etylotioetylowa, grupa aminoalkiloaminoalkilowa taka jak aminometyloaminometylowa, aminoetyloaminometylowa; grupa alkilokarbonyloksy taka jak metylokarbonyloksy, etylokarbonyloksy i izopropylokarbonyloksy; grupa aryloalkoksyalkoksyalkilowa taka jak oksymetylowa i benzyloksyetyloksyetylowa, grupa hydroksyalkoksyalkilowa taka jak hydroksyetyloksymetylowa i hydroksyetyloksyetylowa, grupa aryloalkoksyalkilowa taka jak benzyloksymetylowa, benzyloksyetylowa i benzyloksypropylowa, czwartorzędowa grupa amoniowa taka jak trimetyloamoniowa, metyloetylometyloamoniowa i trietyloamoniowa, grupa cykloalkilowa taka jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa, grupa cykloalkenylowa taka jak cyklopropenylowa, cyklobutenylowa, cyklopentenylowa i cykloheksenylowa, grupa arylowa taka jak fenylowa, pirydynylowa, tienylowa, furylowa i pirolilowa, grupa alkilotiolowa taka jak metylotiolowa, etylotiolowa, propylotiolowa i butylotiolowa, grupa arylotiolowa taka jak fenylotiolowa, pirydynylotiolowa, tienylotiolowa, furylotiolowa i pirolilotiolowa, grupa arylowa niższa alkilowa taka jak benzylowa, tritylowa i dimetoksytritylowa, podstawiona grupa sulfonylowa taka jak sulfonylowa, mesylowa i p-toluenosulfonylowa, grupa aryloilowa taka jak benzoilowa, grupa halogenoarylowa taka jak fluorofenylowa i bromofenylowa, grupa oksyalkoksylowa taka jak metylenodioksy.
  2. 2. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) Y oznacza 5- do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć 1 do 4 podstawników i jeden lub więcej heteroatomów takich jak atom tlenu, siarki, azotu, fosforu, arsenu, antymonu, krzemu, germanu, cyny, ołowiu, boru i rtęci.
    PL 206 767 B1
    227
  3. 3. Kwas karboksylowy według zastrz. 1 albo 2, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze -NRX1CQ1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -OCQ1NRX1-,
    1 X1 1 X1 1 X1 w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -CO1NRX1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane
    X1 1 1 X1 2 2 znaczenia, ONRX1CQ1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia, -Q2SO2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenia lub -SO2Q2-, w którym Q2 ma wyżej podane znaczenie lub grupę o wzorach:
    w których Q1, Q2, k, m, n, p, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7
    RX8 i RX9 mają wyżej podane znaczenia.
  4. 4. Kwas karboksylowy według dowolnego z zastrz. 1-3, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I),
    X1 1 1 X1
    X oznacza grupę o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia lub
    1 X1 1 X1
    -OCQ1NRX1-, w którym Q1 i RX1 mają wyżej podane znaczenia.
  5. 5. Kwas karboksylowy według dowolnego z zastrz. 1-3, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
    RX2 rX3
    3 4 X2 X3 w którym n, Q3, Q4, RX2 i RX3 mają wyżej podane znaczenia.
  6. 6. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a T oznacza grupę C2-6 alkinylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  7. 7. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), L oznacza grupę C2-6 alkinylenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, X oznacza pojedyncze wiązanie lub atom tlenu, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  8. 8. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach:
    2 X2 w których Q2 i RX2 mająwyżej podane znaczenia.
    228
    PL 206 767 B1
  9. 9. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze RX2
    1 4 X1 X2 X3 w którym n, Q1, Q4, RX1, RX2 i RX3 mająwyżej podane znaczenia.
  10. 10. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
    RX2 RX3
    3 4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, a n, i RX2 i RX3 mają wyżej podane znaczenia.
  11. 11. Kwas karboksylowy według zastrz. 10, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze rX2 RX3
    3 4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, n oznacza 2 do 5, a RX2 i RX3 mają wyżej podane znaX2 X3 czenia, pod warunkiem, że jeden spośród RX2 i RX3 powinien oznaczać grupę inną niż atom wodoru, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  12. 12. Kwas karboksylowy według zastrz. 4, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza gruX1 1 1 X1 pę o wzorze -NRX1CQ1O-, w którym Q1 oznacza atom tlenu, RX1 ma wyżej podane znaczenie lub
    1 X1 1 X1
    -OCQ1NRX1 w którym Q1 oznacza atom tlenu, RX1 ma wyżej podane znaczenie, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  13. 13. Kwas karboksylowy według zastrz. 8, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach:
    2 X2 w których Q2 oznacza atom tlenu, a RX2 ma wyżej podane znaczenie, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  14. 14. Kwas karboksylowy według zastrz. 9, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze:
    1 4 X1 X2 X3 w którym Q1 i Q4 oznaczają atom tlenu, RX1, RX2 i RX3 mają wyżej podane znaczenia, a n oznacza 1 do 5, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden
    PL 206 767 B1
    229 lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  15. 15. Kwas karboksylowy według zastrz. 3, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorach -Q2SO2- lub -SO2Q2-, w których Q2 oznacza atom tlenu, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  16. 16. Kwas karboksylowy według zastrz. 3, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza gru1 X1 1 1 1 X1 pę o wzorach -CQ'NR O- lub -ONX'CQ'-, w których Q' oznacza atom tlenu, a R ma wyżej podane znaczenia, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  17. 17. Kwas karboksylowy według zastrz. 11, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), w którym M oznacza grupę C1-6 alkilenową, R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników.
  18. 18. Kwas karboksylowy według zastrz. 17, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I) pierścień Z oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może mieć 1 do 4 podstawników.
  19. 19. Kwas karboksylowy według zastrz. 11, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
    RX2 RX3
    3 4 X2 X3 w którym Q3 i Q4 oznaczają atom tlenu, n oznacza 3 do 5, a RX2 i RX3 oznaczają atom wodoru,
    X2 X3 grupę hydroksylową lub atom fluoru, pod warunkiem, że przynajmniej jeden z RX2 i RX3 powinien być grupą inną niż atom wodoru.
  20. 20. Kwas karboksylowy według zastrz. 19, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
  21. 21. Kwas karboksylowy według zastrz.19, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), X oznacza grupę o wzorze
    F
  22. 22. Kwas karboksylowy według dowolnego z zastrz. 19-21, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę metylenową i R1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  23. 23. Kwas karboksylowy według zastrz. 12, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę C1-6 alkilenową, a R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników.
  24. 24. Kwas karboksylowy według zastrz. 23, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), L oznacza grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników, a T oznacza grupę C1-3 alkilenową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  25. 25. Kwas karboksylowy według zastrz. 24, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), pierścień Z oznacza grupę 1,3-fenylenową, która może mieć 1 do 4 podstawników.
  26. 26. Kwas karboksylowy według zastrz. 25, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę metylenową, a R1 oznacza grupę C1-6 alkoksylową, która może mieć jeden lub więcej podstawników.
  27. 27. Kwas karboksylowy według dowolnego z zastrz. 6, 7, 13, 14, 15 i 16, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), M oznacza grupę C1-6 alkilenową, R1 oznacza grupę karboksylową lub grupę C1-6
    230
    PL 206 767 B1 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę C6-12 aryloksylową lub grupę C7-18 aralkiloksylową, z których każda może mieć jeden lub więcej podstawników.
  28. 28. Kwas karboksylowy według dowolnego z zastrz. 11-27, jego sól lub ester, gdzie we wzorze Y oznacza grupę fenylową, która może mieć jeden lub dwa podstawniki.
  29. 29. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie we wzorze (I), grupa o wzorze
    YL—X—Τ— w którym każdy podstawnik oznacza grupę wyżej określoną oraz grupa o wzorze R1 —Μ—I—w w którym każdy podstawnik oznacza wyżej określoną grupę, są związane ze sobą na pierścieniu Z poprzez 2 do 8 atomów.
  30. 30. Kwas karboksylowy według zastrz. 1, jego sól lub ester, gdzie związek o wzorze (I) jest wybrany z grupy obejmującej:
    (1) kwas 2-izopropoksy-3-(3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynylo1oksyfenylo)propanowy, (2) kwas 3-3-[3-(4-trifluorometylofenylo)-1-hydroksy-1-metylo-2-propynylo1fenylo-2-izopropoksypropanowy, (3) kwas 2-izopropoksy-3-[3-([4-(trifluorometylo)benzylo1oksyetanoimidoilo)fenylo1propanowy, (4) kwas 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluorometylo)anilino1karbonylo}oksy)etylo1fenylo}propanowy, (5) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (6) kwas 2-izopropoksy-3-(3-{[({[4-trifluorometoksybenzylo1oksy}karbonylo)amino1metylo}fenylo)propanowy, (7) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (8) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (9) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (10) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (11) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (12) kwas 3-(3-{2-(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (13) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (14) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (15) kwas 3-(3-{2-(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (16) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (17) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (18) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (19) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (20) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (21) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (22) kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (23) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy, (24) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(3-trifluorometylobenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy, (25) kwas 2(S)-izopropoksy-3-{3-[(4-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy, (26) kwas 3-(3-{[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)benzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)izopropoksypropanowy,
    PL 206 767 B1
    231 (27) kwas 3-(3-{[2,5-dichlorobenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (28) kwas 3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (29) kwas 3-(3-{[3-trifluorometoksybenzyloksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (30) kwas 3-(3-{[2-(4-chlorofenylo)etoksykarbonyloamino1metylo}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (31) kwas 2(S)-izopropoksy-3{3-[(chinolin-2-ylometoksykarbonyloamino)metylo1fenylo}propanowy, (32) kwas 3-{[3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (33) kwas 3-({4-[5-(benzo[1,31dioksolilo)1karbamoiloksymetylo}fenylo)-2-izopropoksypropanowy, (34) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-1-propynylo1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (35) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propynyloksy1fenyo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (36) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenylo)-2-propynyloksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (37) kwas 2(S)-3-([3-(2,4-dichlorofenylo)karbamoiloksymetylo-4-etoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (38) kwas 3-{3-[2-(4-chlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy, (39) kwas 3-{3-[2-(2,4-dichlorofenoksy)acetyloamino1-4-etoksyfenylo}-2-izopropoksypropanowy oraz (40) kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy.
  31. 31. Lek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1, jego sól lub ester.
  32. 32. Lek według zastrz. 31, znamienny tym, że jest oparty na podwójnym agoniźmie wobec PPAR α i γ.
  33. 33. Lek według zastrz. 31, znamienny tym, że jest oparty na potrójnym agoniźmie wobec PPAR α, β(δ) i γ.
  34. 34. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest sensybilizatorem insuliny.
  35. 35. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia cukrzycy.
  36. 36. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia syndromu X.
  37. 37. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia powikłań cukrzycowych.
  38. 38. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia hiperlipemii.
  39. 39. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do obniżania poziomu lipidów.
  40. 40. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia otyłości.
  41. 41. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do leczenia osteoporozy.
  42. 42. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem przeciwzapalnym.
  43. 43. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jest środkiem do zapobiegania lub leczenia choroby układu pokarmowego.
  44. 44. Lek według zastrz. 43, znamienny tym, że choroba układu pokarmowego obejmuje choroby zapalne organów układu pokarmowego, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego i owrzodzenie organów układu pokarmowego.
  45. 45. Lek według zastrz. 44, znamienny tym, że choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmują wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka.
  46. 46. Lek według zastrz. 44, znamienny tym, że chorobą zapalną organu układu pokarmowego jest wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
  47. 47. Lek według zastrz. 31-33, znamienny tym, że jego działanie poprawia metabolizm energii i jest środkiem do zapobiegania lub leczenia dusznicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienia starczego lub otępienia naczyniowo-mózgowego.
  48. 48. Lek według zastrz. 31-33, który jest środkiem immunomodulatoryjnym.
  49. 49. Lek według zastrz. 31-33, który jest środkiem do zapobiegania lub leczenia raka.
  50. 50. Związek określony w zastrz. 1, jego sól lub ester do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu choroby, wobec której jest skuteczne działanie uwrażliwiające na insulinę, polegającego na podawaniu pacjentowi efektywnej farmaceutycznie ilości tego związku.
    232
    PL 206 767 B1
  51. 51. Zastosowanie kwasu karboksylowego określonego w zastrz. 1-30, jego soli lub estru do wytwarzania środka do zapobiegania lub leczenia choroby w przypadku, gdy środek uwrażliwiający na insulinę jest skuteczny.
  52. 52. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester określony w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  53. 53. Związek określony w zastrz. 1, jego sól lub ester do zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu choroby przeciwko której podwójny agonizm wobec PPAR α i γ oraz potrójny agonizm wobec PPAR α, β(δ) i γ są niewystarczające, polegającego na podawaniu pacjentowi efektywnej farmaceutycznie ilości tego związku.
  54. 54. Zastosowanie kwasu karboksylowego określonego w dowolnym z zastrz. 1-30, jego soli, estru lub hydratu, do wytwarzania czynnika do zapobiegania lub leczenia choroby, przeciwko której podwójny agonizm wobec PPAR α i γ lub potrójny agonizm wobec PPAR α, β(δ) i γ jest skuteczny.
  55. 55. Związek według zastrz. 53, znamienny tym, że chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba, w której działanie środka do obniżania poziomu lipidów jest niewystarczające, otyłość, osteoporoza, choroba, przeciwko której środek przeciwzapalny jest nieskuteczny, choroby układu pokarmowego obejmujące choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmujące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego obejmujące guz łagodny organów układu pokarmowego, polip układu pokarmowego, syndrom polipowatości dziedzicznej, raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka żołądka, oraz wrzodziejące choroby organów układu pokarmowego, dusznicę bolesną i zawał mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienie starcze lub chorobę naczyń mózgowych, odpowiednio oparte na efekcie udoskonalenia metabolizmu energii, choroba, przeciwko której działanie immunomodulatoryjne jest niewystarczające lub guz.
  56. 56. Zastosowanie według zastrz. 54, znamienne tym, że chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hyperlipemia, choroba, w której działanie środka do obniżania poziomu lipidów jest skuteczne, otyłość, osteoporoza, choroba, przeciwko której działanie środka przeciwzapalnego jest skuteczne, choroby układu pokarmowego obejmujące choroby zapalne organów układu pokarmowego obejmujące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki i nieżyt żołądka, rozrostowe choroby organów układu pokarmowego obejmujące guz łagodny organów układu pokarmowego, polip układu pokarmowego, syndrom polipowatości dziedzicznej, raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka żołądka, oraz wrzodziejące choroby organów układu pokarmowego, dusznicę bolesną i zawał mięśnia sercowego oraz ich następstw, otępienie starcze lub otępienie naczyniowo-mózgowe, oparte na efekcie udoskonalenia metabolizmu energii, odpowiednio, choroba, przeciwko której działanie immunomodulatoryjne jest niewystarczające lub guz.
  57. 57. Kwas karboksylowy o wzorze (I), jego sól lub ester w którym R oznacza grupę C1-6 alkoksylowa, L oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę C1-6 alkilenową, która może posiadać jeden lub więcej podstawników wybranych spośród grupy C1-6 alkilowej, M oznacza grupę C1-6 alkilenową, T oznacza pojedyncze wiązanie, grupę C1-3 alkilenową lub grupę C2-3 alkinylenową, W oznacza grupę karboksylową, ~.TZ oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, X oznacza ugrupowanie o wzorze
    Y oznacza 5 do 14- członową grupę aromatyczną lub C3-7 alicykliczną grupę węglowodorową, każdą, z nich mogącą mieć 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomów halogenu, grupy cyjano, grupy C1-6 alkilowej, grupy C1-6 alkoksy, grupy halogeno C1-6 alkilowej lub grupy hydroksy C1-6 alkilowej i jednego lub więcej heteroatomów takich jak atom tlenu, siarki, azotu, fosforu, arsenu, antymonu, krzemu, germanu, cyny, ołowiu, boru i rtęci, pierścień Z oznacza 5 do 14-członową grupę aromatyczną, która może mieć jeden lub więcej heteroatomów i w której część pierścienia może być nasycona.
    PL 206 767 B1
    233
  58. 58. Związek wybrany z grupy obejmującej wymienione związki, ich sól lub ester:
    (1) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy, (2) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (3) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (4) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (5) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-chlorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (6) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2-2(S))-2(S)-izopropoksypropanowy, (7) kwas 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-chloro-2-fluorofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (8) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (9) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy}fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (10) kwas 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylofenoksy1propoksy}fenylo)-2(S)-izopropoksypropanowy, (11) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (12) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (13) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (14) kwas 3-{3-[3-(2,4-dichlorofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (15) kwas 3-{3-[3-(4-chlorofenoksy)-2(R)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (16) kwas 3-{3-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (17) kwas 3-{3-[3-(2,4-dimetylofenoksy)-2(S)-fluoropropoksy1fenylo}-2(S)-izopropoksypropanowy, (18) kwas 3-{4-[3-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)-2-hydroksypropoksy1fenylo}-2-izopropoksypropanowy.
  59. 59. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 57, jego sól lub ester i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  60. 60. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 57, jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby przeciw której działanie uczulające na insulinę jest skuteczne.
  61. 61. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 57, jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby, wobec której skuteczny jest podwójny agonizm PPARa i γ lub potrójny agonizm PPARa, β(δ) i γ.
  62. 62. Zastosowanie według zastrz. 61, w którym chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hiperlipemia, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie obniżające poziom lipidów, otyłość, osteoporoza, choroba przeciw której skuteczne jest działanie przeciwzapalne, choroby układu pokarmowego, obejmujące choroby zapalne narządów trawiennych obejmujące wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, rozrostowe choroby narządów układu pokarmowego obejmujące łagodny nowotwór narządów, polip narządów, zespół polipowatości dziedzicznej, rak odbytu, rak okrężnicy, rak żołądka i choroby wrzodowe układu pokarmowego, stenokardia i zawał mięśnia sercowego i ich następstwa, otępienie starcze lub otępienie naczyniowo-mózgowe w związku ze wzmożonym metabolizmem energetycznym, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie immunomodulacyjne lub choroba nowotworowa.
  63. 63. Związek o wzorze jego sól lub ester.
  64. 64. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 63, jego sól lub ester oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik.
  65. 65. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 63, jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby przeciw której działanie uczulające na insulinę jest skuteczne.
    234
    PL 206 767 B1
  66. 66. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 63, jego soli lub estru do wytwarzania środka do leczenia choroby, wobec której skuteczny jest podwójny agonizm PPARa i γ lub potrójny agonizm PPARa, β(δ) i γ.
  67. 67. Zastosowanie według zastrz. 66, w którym chorobą jest cukrzyca, syndrom X, powikłania cukrzycowe, hyperlipemia, choroba, przeciwko której skuteczne jest działanie obniżające poziom lipidów, otyłość, osteoporoza, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie przeciwzapalne, choroby układu pokarmowego, obejmujące choroby zapalne narządów trawiennych obejmujące wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohn'a, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, rozrostowe choroby narządów układu pokarmowego obejmujące łagodny nowotwór narządów, polip narządów, zespół polipowatości dziedzicznej, rak odbytu, rak okrężnicy, rak żołądka i choroby wrzodowe układu pokarmowego, stenokardia i zawał mięśnia sercowego i ich następstwa, otępienie starcze lub otępienie naczyniowo-mózgowe w związku ze wzmożonym metabolizmem energetycznym, choroba przeciwko której skuteczne jest działanie immunomodulacyjne lub choroba nowotworowa.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL367196A 2001-04-20 2002-04-18 Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna PL206767B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001123346 2001-04-20
JP2002036274 2002-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367196A1 PL367196A1 (pl) 2005-02-21
PL206767B1 true PL206767B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=26613950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL367196A PL206767B1 (pl) 2001-04-20 2002-04-18 Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544835B2 (pl)
EP (1) EP1380562A4 (pl)
JP (1) JP4131698B2 (pl)
KR (1) KR100888001B1 (pl)
CN (1) CN100522944C (pl)
AU (1) AU2002251481B2 (pl)
BR (1) BR0209027A (pl)
CA (1) CA2442319C (pl)
CZ (1) CZ20032727A3 (pl)
HU (1) HUP0303810A3 (pl)
IL (1) IL157731A0 (pl)
MX (1) MXPA03009565A (pl)
NO (1) NO329995B1 (pl)
NZ (2) NZ539708A (pl)
PL (1) PL206767B1 (pl)
RU (1) RU2316537C2 (pl)
SG (1) SG161743A1 (pl)
TW (1) TWI311133B (pl)
WO (1) WO2002100812A1 (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO930697A0 (en) * 1997-09-19 1997-10-09 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Catalytic antibodies and a method of producing same
US7253178B2 (en) * 2001-03-28 2007-08-07 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acids
US7244861B2 (en) * 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1394147A4 (en) * 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
HUP0400280A3 (en) * 2001-06-07 2006-01-30 Ligand Pharmaceuticals Inc San Modulators of peroxisome proliferator activated receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
US20060177444A1 (en) * 2003-03-20 2006-08-10 Tatsuo Horizoe Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
JP2007186515A (ja) * 2003-05-02 2007-07-26 Takara Bio Inc 治療剤
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005014755A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ube Industries, Ltd. アルキニル基置換縮合ヘテロ環化合物及びその製法並びにそれを使用する有機エレクトロルミネッセンス素子
CA2535350A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Acetylene derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EA011010B1 (ru) 2004-02-27 2008-12-30 Эмджен, Инк. Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина
US20080286260A1 (en) * 2004-03-26 2008-11-20 Bayer Healthcare Ag Diagnostic and Therapeutics for Diseases Associated with Peroxisome Proliferative Activated Receptor Alpha (Ppara)
EP1745014B1 (en) 2004-05-05 2011-07-06 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds, their preparation and use
US7968723B2 (en) 2004-05-05 2011-06-28 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
BRPI0512951A (pt) * 2004-07-01 2008-04-15 Hoffmann La Roche compostos, processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso e método para tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas pelos agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alpha)
US7405236B2 (en) 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
US7816405B2 (en) * 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
US20090069591A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. Calcium Bis [ (2S) -3- [3-[ (2S) -3- (4-Chloro-2-Cyanophenoxy) -2- Fluoropropoxy]Phenyl] -2- Isopropoxypropionate] and Intermediate Thereof
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
JP2008542355A (ja) 2005-05-31 2008-11-27 ファイザー株式会社 Ｖｒ１アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物
TW200718691A (en) * 2005-06-10 2007-05-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cinnamic and phenylpropiolic acid derivatives useful as anti-tumour agents
AU2006265172B2 (en) 2005-06-30 2011-09-15 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2007166908A (ja) * 2005-12-19 2007-07-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法
NZ568488A (en) 2005-12-22 2011-07-29 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CA2645719A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
ES2379661T3 (es) * 2006-06-27 2012-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
WO2008030618A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
BRPI0721424A2 (pt) * 2007-03-01 2014-03-25 Bayer Schering Pharma Ag Métodos de radiofluoração
BRPI0809643A2 (pt) * 2007-04-05 2014-11-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de heteroarila bicíclica fundida
US7572934B2 (en) 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
CN103664637B (zh) 2007-06-29 2016-02-03 奥克塞拉有限公司 用于治疗眼科疾病和紊乱的炔基苯基衍生化合物
BRPI0818253A2 (pt) 2007-10-10 2015-04-07 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenil substituídos
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
JP5551707B2 (ja) 2008-10-15 2014-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP6043290B2 (ja) * 2011-09-22 2016-12-14 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US9249116B2 (en) * 2012-08-03 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enzyme-activating compounds and compositions
ES2813363T3 (es) * 2013-07-22 2021-03-23 Metabolic Solutions Dev Co Llc Compuestos ahorradores de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas
AU2014369153B2 (en) * 2013-12-18 2017-09-21 Astex Therapeutics Limited Nrf2 regulators
JP6903580B2 (ja) 2014-12-29 2021-07-14 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
CN108137557B (zh) 2015-06-15 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 Nrf2调节剂
CA2988338C (en) 2015-06-15 2024-05-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
WO2017060854A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3068213D1 (en) 1979-09-05 1984-07-19 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3026924A1 (de) * 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5764639A (en) 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel stilbene derivative, its preparation, and medical composition containing the same as active ingredent
DE3682160D1 (de) * 1985-10-16 1991-11-28 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
KR970006890B1 (ko) * 1987-10-20 1997-04-30 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤 페닐카르복시산 유도체 및 그 염
JPH02169584A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
PL174610B1 (pl) 1992-07-03 1998-08-31 Smithkline Beecham Plc Nowe związki heterocykliczne
GB9225386D0 (en) * 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
EE03765B1 (et) * 1996-08-19 2002-06-17 Japan Tobacco Inc. Propioonhappe derivaadid ja nende kasutamine
ES2320181T3 (es) 1997-07-24 2009-05-19 Astellas Pharma Inc. Composiciones farmaceuticas que tienen un efecto reductor del colesterol.
WO1999018066A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
HUP0101022A1 (hu) 1997-10-17 2001-10-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Kinolinszármazékok gyógyászati alkalmazása
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
JPH11152269A (ja) 1997-11-20 1999-06-08 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
CN1312807A (zh) 1998-06-19 2001-09-12 希龙公司 糖元合成酶激酶3的抑制剂
FR2781222A1 (fr) 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
EP1177187B1 (en) * 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2000064876A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
HUP0202731A3 (en) 1999-09-17 2003-10-28 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PL356487A1 (pl) 1999-11-10 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zawierające azot 5-członowe związki heterocykliczne
KR20020070508A (ko) * 2000-01-28 2002-09-09 노보 노르디스크 에이/에스 프로피온산 유도체 및 당뇨병 및 비만의 치료에 그것의 사용
CA2396372A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
JP2001261612A (ja) 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
SI1285908T1 (sl) 2000-05-29 2008-12-31 Kyorin Seiyaku Kk Substituirani fenilpropionski kislinski derivati
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
NZ526003A (en) 2000-10-20 2005-09-30 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7253178B2 (en) * 2001-03-28 2007-08-07 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acids
JPWO2002080899A1 (ja) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
US7244861B2 (en) * 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
WO2002083616A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited α-SUBSTITUTED φ-ARYLFATTY ACID DERIVATIVE
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1394147A4 (en) * 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
US7371777B2 (en) * 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Also Published As

Publication number Publication date
KR100888001B1 (ko) 2009-03-09
KR20030093302A (ko) 2003-12-06
CZ20032727A3 (cs) 2004-01-14
CN1503774A (zh) 2004-06-09
MXPA03009565A (es) 2004-02-12
TWI311133B (en) 2009-06-21
CA2442319A1 (en) 2002-12-19
EP1380562A4 (en) 2006-03-08
WO2002100812A1 (en) 2002-12-19
IL157731A0 (en) 2004-03-28
RU2003133744A (ru) 2005-04-20
JP4131698B2 (ja) 2008-08-13
BR0209027A (pt) 2005-05-24
AU2002251481B2 (en) 2007-08-09
CN100522944C (zh) 2009-08-05
US20040102634A1 (en) 2004-05-27
SG161743A1 (en) 2010-06-29
NO20034669D0 (no) 2003-10-17
EP1380562A1 (en) 2004-01-14
NO20034669L (no) 2003-12-17
RU2316537C2 (ru) 2008-02-10
NZ528655A (en) 2005-12-23
HUP0303810A2 (hu) 2004-03-01
PL367196A1 (pl) 2005-02-21
JPWO2002100812A1 (ja) 2004-09-24
CA2442319C (en) 2011-02-08
HUP0303810A3 (en) 2009-10-28
NO329995B1 (no) 2011-02-07
US7544835B2 (en) 2009-06-09
NZ539708A (en) 2005-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206767B1 (pl) Kwas karboksylowy, lek zawierający ten kwas, zastosowanie kwasu karboksylowego oraz kompozycja farmaceutyczna
US7687664B2 (en) Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
CA2385081C (en) Carboxylic acid compound and a medicament comprising it
US7244861B2 (en) Benzene compound and salt thereof
JPWO2001025181A1 (ja) カルボン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬
KR100250922B1 (ko) 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체
EP1480957A1 (en) Hppars activators
JP4256166B2 (ja) カルボン酸化合物
EP1452521A1 (en) Cyclic compound and ppar agonist
JP2004182657A (ja) Ｈｄｌレベル上昇促進剤
US7220880B2 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JPH0967336A (ja) 新規なイソチオウレア誘導体
HK1062013A (en) Carboxylic acid derivative and salt thereof
US7781468B2 (en) Tyrosine derivatives substituted by N-arylacryloyl as agonists of hPPAR alpha and/or hPPAR gamma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120418