NO329995B1 - Karboksylsyreforbindelse, anvendelse derav, og farmasoytisk preparat omfattende en slik forbindelse - Google Patents

Karboksylsyreforbindelse, anvendelse derav, og farmasoytisk preparat omfattende en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO329995B1
NO329995B1 NO20034669A NO20034669A NO329995B1 NO 329995 B1 NO329995 B1 NO 329995B1 NO 20034669 A NO20034669 A NO 20034669A NO 20034669 A NO20034669 A NO 20034669A NO 329995 B1 NO329995 B1 NO 329995B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
acid
isopropoxypropanoic acid
isopropoxypropanoic
methyl
Prior art date
Application number
NO20034669A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034669L (no
NO20034669D0 (no
Inventor
Takashi Inoue
Hitoshi Harada
Richard Clark
Masanobu Shinoda
Fumiyoshi Matsuura
Eita Emori
Shunji Kasai
Hideki Yoshitomi
Kazuto Yamazaki
Sadakazu Miyashita
Taro Hihara
Kaya Ohashi
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20034669D0 publication Critical patent/NO20034669D0/no
Publication of NO20034669L publication Critical patent/NO20034669L/no
Publication of NO329995B1 publication Critical patent/NO329995B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Teknisk område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny karboksylsyreforbindelse som er anvendbar for forebygging eller behandling av hyperglykemi, hyperlipemi og inflammatorisk sykdom, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse, et farmasøytisk preparat omfattende disse, og anvendelse av disse.
Teknikkens stilling
Diabetes mellitus refererer til en varig hyperglykemisk tilstand som skyldes den absolutte eller relative mangel på intrinsisk insulin (blodglukose-senkende hormon produsert og utskilt fra betaceller i Langerhans' celleøyer i bukspyttkjertelen), og i denne sykdommen viser metabolske abnormiteter forårsaket av denne tilstanden seg som forskjellige morbide tilstander.
Diabetes mellitus klassifiseres grovt inn i insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) som er type 1 diabetes mellitus, for behandling av hvilken administrering av insulin er absolutt nødvendig, ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) som er type 2 diabetes mellitus, og annen diabetes mellitus (sekundær diabetes mellitus; diabetes mellitus forekommer som et symptom på andre sykdommer).
Særlig ettersom livsstilen moderniseres, økes NIDDM hurtig på grunn av for mye spising og mangel på mosjon, og forårsaker således et sosialt problem. Mens IDDM hovedsakelig forekommer i små barn, forekommer NIDDM i middelaldrende eller eldre personer, som svarer for hoveddelen av diabetes mellitus i Japan. Det er uttalt at NIDDM forekommer på grunn av insulinfunksjon-undertrykkende faktorer (insulinresistens) slik som å spise for mye, mangel på mosjon, fedme og stress i tillegg til arvelige faktorer.
Siden overdrevent inntak av kalorier og fedme som kommer av mangel på mosjon er relatert til diabetes mellitus som beskrevet ovenfor, er terapien basert på 3 typer terapier, det vil si diett-terapi, mosjonsterapi og kjemoterapi.
Der er imidlertid ikke få tilfeller hvor diett-terapi og mosjonsterapi er vanskelig å utføre på grunn av en økning i antallet personer i høy alder i dette aldringssamfunnet i de senere år.
I kjemoterapi av NIDDM er sulfonylurea (SU) medisiner slik som Tolbutamid, Klorpropamid og Tolazamid og Biguanid (BG) medisiner slik som Metformin-hydroklorid og Buformin blitt anvendt som orale blodglukose-senkende midler, men den morbide tilstanden av NIDDM er kjennetegnet ved insulinmangel og insulinresistens, og det kan ikke sies at SU-medisinene som stimulerer insulinutskillelse fra pankreatiske betaceller er effektive terapeutiske medisiner for pasienter med NIDDM- tilstand, hvor insulinutskillelsespotensialet er bra men tilstrekkelig blod-glukosekontroll ikke oppnås i målorganer på grunn av insulinresistens, hvilket således tillater hyperglykemi. Videre kan BG-medisinene tillate inntreden av melkesyre-acidose, slik at anvendelse av slike medisiner er begrenset til et visst omfang. Disse kjemikaliene forårsaket videre ofte alvorlig hypoglykemi som en bivirkning.
For å løse disse problemene går utviklingen av kjemikalier med en ny virknings-mekanisme fremover, og tiazolidinderivater slik som Troglitazon, Pioglitazon og Rosiglitazon betegnes insulin-sensibilisatorer, og disse kjemikaliene har i den senere tid tiltrukket seg oppmerksomhet fordi de kan forbedre insulinresistens (eller øke virkningen av insulin) og senke blodglukose uten å fremme utskillelse av insulin fra bukspyttkj eitelen.
Det er blitt åpenbart at disse tiazolidin-type kjemikalier induserer differensiering av adipocytter, og utviser deres virkning via en intranukleær reseptor PPARy (peroxi-som- proliferator-aktivert reseptor gamma: en transkripsjonen faktor som er viktig for differensiering av adipocytter) (J. Biol. Chem., 270, 12953-12956,1995). Ved differensieringen av preadipocytter, umodne og små adipocytter med mindre ut skillelse av TNFa, økes FFA og leptin og resulterer således i forbedring av insulinresistens.
Tiazolidinderivater slik som de ovennevnte Troglitazon, Pioglitazon og Rosiglitazon virker også som agonister for PPARy, til å utvise effekten med forbedring av insulinresistens.
Foruten PPARy er PPAR-undertyper slik som a, (3(8) etc. blitt funnet, som alle regulerer ekspresjon av gener involvert i lipidmetabolisme. Homologien av hver undertype blant forskjellige biologiske specier er høyere enn homologien av disse undertypene i den samme species, og med hensyn til fordeling av hver undertype i vev er PPARy lokalisert hovedsakelig i adiposevev mens PPARa forekommer hovedsakelig i leveren, hjertet og nyren, og det be derfor vurdert at hver undertype har en uavhengig funksjon. I de senere år er det blitt åpenbart at PPARy hovedsakelig medierer lipidanabolisme ved å fremme ekspresjon av en gruppe generer for LPL, acyl-CoA karboksylase, GPDH etc. for å omdanne glukose til lipid og lagring av lipidet, mens PPARa medierer lipidkatabolisme ved å regulere ekspresjon av en gengruppe som er involvert i inntak av fettsyrer i celler og oksydasjon derav for å nedbryte lipid.
Forskning som vedrører forhold mellom spesielle undertyper av PP AR og forskjellige sykdommer er videre blitt utført i stor utstrekning i de senere år (J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Trends Cardiovasc. Med., 2000, 10, p. 238-245).
Siden tiazolidinderivater som virker som PPARy og a dobbeltagonister, er forbindelser omhandlet i f.eks. JP-A 9-48771 kjent.
Videre er noen forbindelser kjent som insulin-sensibilisatorer som har en karboksylsyre-del i sin struktur (Current Pharmaceutical Design, 2, No.l, p.85-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No.17, p. 2121-2126, 1996; WO 200075103; WO 9918066; WO 9916758).
Det er imidlertid blitt rapportert at noen kjemikalier som virker som PPARy agonister forårsaker hepatisk skade og bør således anvendes med forsiktighet, slik at kjemikalier som er tilfredsstillende med hensyn til både terapeutiske effekter og bivirkninger slik som toksisitet er ennå ikke oppnådd.
Videre er forbindelser med en karboksylgruppe i stedet for en tiazolidinylgruppe utelukkende presentert i litteraturen og er ikke markedsført. Videre er der ingen rapport som viser at slike forbindelser kan anvendes som PPARy og a dobbel-agonister, og som en selvfølge er deres y, a og (5(8) trippel agonistvirkning ikke kjent. Det er imidlertid også estimert at toksisiteten til PPARy agonister beskrevet ovenfor er den eneste avledet fra tiazolidin-delen, og hvis en forbindelse som utviser den ovennevnte virkningen med ny struktur i stedet for den ovennevnte struktur kan finnes, kan forbindelsen forventes å løse problemet med hensyn til toksisitet og er således svært anvendbar.
De konvensjonelle kjemikalier er fremdeles utilfredsstillende med hensyn til nøytralt fett (triglycerid (TG)) nært beslektet med arteriosklerose.
Videre er virkningen av PPAR(5(5) til å indusere differensiering av adipocytter kjent (J. Biol. Chem., 274, No. 31, pp. 21920-21925), og gjennom denne virkningen er det rapportert at kolesterolnivåer senkes (WO 9904815), og hvis en forbindelse som har en agonistvirkning for denne undertypen kan finnes så kan denne forbindelsen forventes å utvise en høyere aktivitet enn den av de konvensjonelle insulin-sensibilisatorer og å redusere bivirkninger slik som hepatisk toksisitet.
Som en PRAR reseptorligand er dessuten diarylsyrederivater angitt i WO00/64888A og triarylsyrederivater i WO 00/64876A.
Ut fra de foregående aspekter er der et behov for utvikling av fremragende kjemikalier.
Omtale av opprinnelsen
For det formål å tilveiebringe et medikament som er effektivt i forebygging eller behandling av hyperglykemi, som tilfredsstiller disse forskjellige kravene, har de foreliggende oppfinnere utført omfattende undersøkelser og som et resultat har de funnet at et karboksylsyrederivat med en ny struktur har en fremragende anti-hyperglykemivirkning og anti-hyperlipemivirkning, og den foreliggende oppfinnelse ble således fullført.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en karboksylsyreforbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra de følgende forbindelser, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse: (1) 2-isopropoksy-3-(3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyl]oksyfenyl)propansyre; (2) 3-3-[3-(4-trifluormetylfenyl)-l-hydroksy-l-metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropansyre; (3) 2-isopropoksy-3-[3-([4-(trifluormetyl)benzyl]oksyetanimidoyl)fenyl]-propansyre; (4) 2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluormetyl)anilino]karbonyl}oksy)-etyl]fenyl}propansyre; (5) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre; (6) 2-isopropoksy-3-(3-{[({[4-trifluormetoksybenzyl]oksy}karbonyl)-aminojmetyl} fenyl)propansyre; (7) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (8) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (9) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(l-hydroksy-l-metyIetyl)fenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (10) 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-klorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (11) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (12) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-klor-2-fluorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (13) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (14) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (15) 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (16) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (17) 3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (18) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (19) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (20) 3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (21) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (22) 3-{3-[3-(2,4-dimetylfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (23) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)-mety 1] feny 1} propansyre; (24) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(3-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)-mety 1] feny 1 }propansyre; (25) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetoksybenzyloksykarbonylamino)-metyl]fenyl}propansyre; (26) 3-(3-{[4-(l-hydroksy-l-metyletyl)benzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (27) 3-(3-{[2,5-diklorbenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (28) 3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (29) 3-(3-{[3-trifluormetoksybenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (30) 3-(3-{[2-(4-klorfenyl)etoksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre; (31) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(kinolin-2-ylmetoksykarbonylamino)metyl]-fenyl}propansyre; (32) 3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre; (33) 3-({4-[5-(benzo[ 1,3]dioksoly 1)]karbamoyloksymetyl} fenyl)-2-isopropoksypropansyre; (34) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-l-propynyl]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (35) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (36) 3-{3-[3-(4-klorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre; (37) 2(5)-3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre; (38) 3-{3-[2-(4-klorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfenyl}-2-isopropoksypropansyre; (39) 3-{3-[2-(2,4-diklorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfeny 1}-2-isopropoksypropansyre; og (40) 3- {4-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter karboksylsyreforbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av karboksylsyreforbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse, for fremstilling av et middel for forebygging eller behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av diabetes mellitus, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, hyperlipemi, fedme, osteoporose, inflammatoriske sykdommer, fordøyelsessykdommer inkluderende 1) inflammatoriske sykdommer i fordøyelsesorganer inkluderende ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, pankreatilt og gastritt; 2) de proliferative sykdommer i fordøyelsesorganer inkluderende benign tumor i fordøyelsesorganer, fordøyelsespolypp, arvelig polyposesyndrom, koloncancer, rektumcancer og magecancer; og 3) ulcerøse sykdommer i fordøyelses-organer; 1) stenokardi og myokardinfarkt, og sekvele derav; 2) senil demens; eller 3) cerebrovaskulær demens basert på energimetabolisme-forbedrende effekt, respektive, tumorsykdom, eller cancer.
I denne beskrivelsen kan strukturformlene til forbindelsene, for letthets skyld, indikere en viss isomer, men den foreliggende oppfinnelse innbefatter enhver mulig isomer slik som geometrisk isomer, optisk isomer basert på asymmetrisk karbon, stereoisomer og tautomer, som kan forekomme i strukturene til forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og blandinger av disse isomerene, og forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor ikke begrenset av de formlene som er vist for letthets skyld.
Betegnelsene anvendt i denne beskrivelsen beskrives nå i detalj.
"Salter" anvendt heri er ikke spesielt begrenset med hensyn til typen, og spesifikke eksempler inkluderer addisjonssalter av uorganisk syre slik som hydrofluorid, hydroklorid, sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonat, bikarbonat, hydrobromid eller hydrojodid; addisjonssalter av organisk karboksylsyre slik som acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartrat eller trifluoracetat; addisjonssalter av organisk sulfonsyre slik som metansulfonat, trifluormetansulfonat, etansulfonat, hydroksy-metansulfonat, hydroksyetansulfonat, benzensufonat, toluensulfonat eller taurinsalt og lignende; addisjonssalter av amin slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyldiamino-etansalt, N-metylglukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksy-metylamino)metansalt eller fenetylbenzylaminsalt; addisjonssalter av alkalimetall slik som natriumsalt eller kaliumsalt; addisjonssalter av jordalkalimetall slik som magnesiumsalt eller kalsiumsalt; og addisjonssalter av aminosyre slik som argininsalt, lysinsalt, serinsalt, glycinsalt, aspartat eller glutamat og lignende. Farmasøy-tisk akseptabelt salt er foretrukket.
Farmasøytisk akseptable salter er ikke spesielt begrenset med hensyn til typen, og spesifikke eksempler inkluderer addisjonssalter av uorganisk syre slik som hydroklorid, sulfat, karbonat, bikarbonat, hydrobromid eller hydrojodid; addisjonssalter av organisk karboksylsyre slik som acetat, maleat, laktat, tartrat eller trifluoracetat; addisjonssalter av organisk sulfonsyre slik som metansulfonat, hydroksymetan-sulfonat, hydroksyetansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat eller taurinsalt; addisjonssalter av amin slik som trimetylminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyldiaminoetansalt, N-metylglukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksymetylamino)- metansalt eller fenetylbenzylamin; addisjonssalter av alkalimetall slik som natriumsalt eller kaliumsalt; addisjonssalter av aminosyre slik som argininsalt, lysinsalt, serinsalt, glycinsalt, aspartat eller glutamat.
"Ester" anvendt i den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset forsåvidt som den alminnelig anvendes i organisk syntese, og fysiologisk akseptable ester-grupper som hydrolyseres under fysiologiske betingelser er innbefattet. Spesifikke eksempler inkluderer Ci.6alkylgrupper, C6_i2arylgrupper, C7.2oaralkylgrupper slik som benzylgruppe, C7.2oheteroarylalkylgrupper, 4-metoksybenzylgruppe, alkanoyl-oksyalkylgrupper slik som acetoksymetylgruppe, propionyloksymetylgruppe eller pivaloksymetylgruppe, alkoksykarbonyloksyalkylgrupper slik som metoksy-karbonyloksymetylgruppe, etoksykarbonyloksymetylgruppe eller 2-metoksy-karbonyloksyetylgruppe, (5-metyl-2-okso-l,3-diokso-4-yl)metylgruppe og lignende.
Det skal anføres at hvis karboksylsyrederivatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller en farmakologisk akseptabel ester derav danner solvater, er alle slike solvater innbefattet i den foreliggende oppfinnelse.
Salter, hydrater eller estere av forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er foretrukket dem som er farmasøytisk akseptable.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved hjelp av en konvensjonell metode.
Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også syntetiseres i alminnelig anvendte generelle organiske syntesemetoder.
Etter at reaksjonen er fullført kan produktet om nødvendig renses ved hjelp av vanlige metoder slik som kolonnekromatografi på silikagel eller adsorpsjonsharpiks, eller ved rekrystallisasjon fra et passende løsningsmiddel.
Det farmasøytiske preparat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse forbedrer insulinresistens ved agonismen av PP AR som beskrevet i det foregående, og den foreliggende oppfinnelse kan anvendes ikke bare som en insulin-sensibilisator men også som forskjellige medikamenter basert på PP AR (a, P, y) agonisme (basert på f.eks. PP AR a og y dobbel agonisme eller på PP AR a, p og y trippel agonisme).
For eksempel er forholdet av PP AR ikke bare med insulinresistens men også med blodlipid eller inflammatoriske sykdommer kjent (Current Opinion in Lipidol. 10:245-257,1999; Jiang, C, et al., PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391:82-86 (1998); Jackson, S.M., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 19: 2094-2104 (1999); Su, C.G., et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response., J Clin Invest 1999 Aug; 104(4):383-9; Ricote, M., et al., The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation., Nature 1998 Jan l;391(6662):79-82), og det farmasøytiske preparat i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for sykdommer som det i denne litteraturen er rapportert å være effektivt mot.
Selv om den varierer avhengig av alvorligheten av symptomet, alderen, kjønnet, kroppsvekten, administreringsformen og typen sykdom, er dosen av den farma-søytiske fremstillingen i henhold til den foreliggende oppfinnelse vanligvis 100 ug til 1 Og/døgn/voksen, og denne dosen administreres i en eller oppdelte porsjoner. Administreringsformen for det farmasøytiske preparat i henhold til den foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, og det kan administreres oralt eller parente-ralt ved en alminnelig anvendt metode.
For fremstilling av det farmasøytiske preparat kan det benyttes alminnelig anvendte fyllstoffer, bindmidler, smøremidler, fargemidler, smaksmidler og om nødvendig stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, absorpsjonsfremmende midler, surfaktanter etc., og bestanddeler som generelt anvendes som utgangsmaterialer for farmasøytisk preparat blandes på en vanlig måte.
Disse bestanddelene inkluderer f.eks. animalske og vegetabilske oljer (slik som soyaolje, talg og syntetisk glycerid), hydrokarboner (slik som flytende paraffin, skvalen og paraffin (voks)), esteroljer (slik som oktyldodekylmyristat og isopropyl-myristat), høyere alkoholer (slik som cetostearylalkohol og behenylalkohol), silikonharpiks, silikonolje, surfaktanter (polyoksyetylenfettsyreester, sorbitan-fettsyreester, glyserinfettsyreester, polyoksyetylensorbitan- fettsyreester, polyoksyetylen-herdet ricinusolje og polyoksyetylen-polyoksypropylen-blokk-kopolymer), vannoppløselige polymerer (slik som hydroksyetylcellulose, polyakrylsyre, karboksyvinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon og metylcellulose), alkoholer (slik som etanol og isopropanol), polyvalente alkoholer (slik som glyserin, propylenglykol, dipropylenglykol og sorbitol), sukkere (slik som glukose og sukrose), uorganisk pulver (slik som kiselsyreanhydrid, aluminummagnesiumsilikat og aluminumsilikat), og rent vann. For justering av pH er det mulig å anvende uorganiske syrer (slik som saltsyre og fosforsyre), alkalimetallsalter av uorganiske syrer (slik som natriumfosfat), uorganiske baser (slik som natriumhydroksyd), organiske syrer (slik som lavere fettsyrer, sitronsyre og melkesyre), alkalimetallsalter av organiske syrer (slik som natriumcitrat og natriumlaktat) og organiske baser (slik som arginin og etanolamin). Om nødvendig kan det tilsettes konser-veringsmidler, antioksydasjonsmidler etc.
Farmakologiske forsøkseksempler gis i det etterfølgende for å vise anvendbarheten av denne oppfinnelsen.
Forsøkseksempel 1:
Måling av reduksjon av blod-glukose, reduksjon av blod-triglycerid og reduksjon av blod-ikke-forestrede fettsyrer (vurdering av sukkermetabolisme- og lipidmetabolisme-forbedrende effekt i mus)
Et kjemikalium suspendert i 0,5% metylcellulose ble administrert oralt via en sonde til db/db hannmus (Nippon Charles River, Yokohama, JP) en gang pr. døgn (0,3 til 30 mg/kg/døgn). Henholdsvis før behandling og etter 4 og 9 dager med behandling ble blod samlet gjennom en halevene etter at musene var fastet i 1 time. På dag 10 ble en oral glukose-belastningstest utført. T denne testen ble musene fastet over natten fra den foregående dag, og neste morgen ble 2 g/kg glukose gitt til musene. Plasmaglukose, triglycerider (TG), ikke-forestret fettsyre (NEFA) ble målt ved anvendelse av kommersielle sett, dvs. henholdsvis Glucose C-II Test Wako (handelsnavn) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), Deteminer L TG II (handelsnavn) (Kyowa Medex, Tokyo) og NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo).
Den bestemte reduksjon av blod-glukose, reduksjon av blod-triglycerid og reduksjon av blod-ikke-forestret fettsyre på dag 9 etter administrering er vist i tabell 1. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviste fremragende reduksjon av blod-glukose, reduksjon av blod-triglycerid og reduksjon av blod-ikke-forestret fettsyre.
Forsøkseksempel 2:
Måling av reduksjon av blod-triglycerid og reduksjon av blod-kolesterol (vurdering av lipidmetabolisme-forbedrende effekt i hund)
Et kjemikalium suspendert i 0,5% metylcellulose ble administrert oralt via en sonde til en hann-beagle (Nosan Corporation, YOKOHAMA) en gang pr. døgn. Doseringen av legemiddel ble økt hver uke. Blod ble samlet fra venen i forbenet før administrering av legemiddel og hver gang doseringen ble økt, og nivåer av triglycerid og kolesterol i ikke-HDL og HDL fraksjoner ble målt ved ultrasentrifugering. På dagen for samling av blod ble dyret fastet og blod ble samlet. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviste fremragende blod-triglycerid-reduksjon og kolesterol-reduksjon.
Forsøkseksempel 3:
Måling av transkripsjonen aktivitet
En GAL4-PPAR LBD kimære-ekspresjonsvektor ble konstruert ved ligering av human PPAR 167-468 (PPARa), 138-440 (NUC-1) og 174-475 (PPARa) aminosyreregioner (LBD: Ligand Binding Domain) til en gjær-transkripsjonell faktor GAL4 1-147 aminosyreregion. Som rapporteringsgen ble PL AP (Placental Alkaline Phosphatase) anvendt, og dette ble ligert nedstrøms av en TK promoter inneholdende et 5-kopi GAL4 DNA bindingselement for å konstruere en vektor. Som vertsceller ble det anvendt CV-1 (ATCC CCL-70). Det vil si at CV-1 celler ble spredd ved en tetthet på 5xl0<5>celler på en 35-mm skål og dyrket i 10% FCS/ DMEM i 24 timer, og ved anvendelse av FuGENE 6 transfeksjonsreagens ble cellene ko-transfektert med GAL4-PPAR LBD ekspresjonsvektoren og GAL4 DBD-TK-PLAP ekspresjonsvektoren. 24 timer etter denne transfeksjonen ble cellene igjen spredd på en 96-brønns plate ved en densitet på lxl0<4>/brønn og ytterligere dyrket i 24 timer. Etter 24 timer ble mediet byttet med DMEM inneholdende 10% FCS, som tidligere var behandlet ved 65°C for inaktivering av intrinsisk alkalisk fosfatase, og en testforbindelse ble tilsatt ved en vilkårlig konsentrasjon. Den transkripsjonelle aktiviteten ble bestemt som PLAP-aktivitet utskilt 24 timer etter tilsetning av forbindelsen, for å beregne EC50. PLAP-aktiviteten ble bestemt etter tilsetning av 50 ul analysebuffer og 50 ul kjemo-luminescenssubstrat til 10 ul kultur-supernatant og inkubering av blandingen ved romtemperatur i 1 time. På denne måten kunne transkripsjonsaktiviteter med hensyn til PPARa, PPARp" og PPARy bestemmes. Transkripsjonsaktiviteter med hensyn til PPARa, PPARp og PPARy er vist i tabell 2.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviste en fremragende transkripsj onsaktivitet.
Som beskrevet ovenfor, har forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse en fremragende blodglukose- og blodlipid-forbedrende virkning og er svært anvend-bare som anti-diabetesmidler, anti-hyperlipemimidler og insulin-sensibilisatorer.
Forsøkseksempel 4:
Anti-inflammatorisk effekt
Eksperimentell kolitt ble indusert i ICR hunnmus (10 mus/gruppe, Charles River Japan, Yokohama) ved å gi 4% dekstrannatrium i drikkevannet i 5 døgn. Etter 8 døgn ble musene inndelt i grupper fra "0" (normal) til "4" (alvorlig) basert på forandring i diaré, hematochezi og vekttap som beskrevet av Cooper HS et al., (Laboratory Invest (69), pp.238-249, 1993) og gjennomsnittet av verdiene ble anvendt som Disease Activity Index for kolitt. Hver testforbindelse ble suspendert i en 0,5% metyl- celluloseoppløsning og administrert til musene oralt en gang pr. døgn via en sonde fra dagen når induksjonen av kolitt ble igangsatt. Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse hadde en fremragende anti-inflammatorisk effekt.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse vil forklares mer spesifikt og mer konkret ved hjelp
av de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1.
3-(3-2-hydroksy-3-[4-(trifluormetyl)fenoksy]propoksyfenyl)-2-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel la)
Etyl-3-(3-hydroksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat
9,5 g etyl-2-isopropoksyacetat ble oppløst i 200 ml tetrahydrofurananhydrid, og blandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av 6,5 ml litiumbis(trimetylsilyl)amid (1 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble 15 g 3-benzyloksybenzaldehyd i tetrahydrofuran (50 ml) tilsatt via en kanyle. Temperaturen til oppløsningen ble hevet til romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble behandlet med mettet vandig ammoniumklorid, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 10,8 g etyl-3-[3-(benzyloksy)-fenyl]-3-hydroksy-2-isopropoksypropanoat som en blanding av erytro og treo i 3:1 heksan-etylacetat fraksjonen. Dette produktet ble oppløst i 50 ml pyridin og 3,5 ml metansulfonylklorid ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring over natten ved
romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, og vasket med 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 13,7 g etyl-3-[3-(benzyloksy)fenyl]-2-isopropoksy-3-[(metylsulfonyl)oksy]propanoat. Dette produktet ble oppløst i 450 ml etanol, 3,9 g 10% palladium-karbon ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite (kiselgur), og filtratet ble konsentrert til å gi 7,5 g av tittelforbindelsen.
'HNMRtCDCla)
5: 0.98 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.89 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 2.97 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.05 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 5.01 (br, 1H) 6.09-6.72 (m, 1H) 6.81-6.83 (m, 1H) 6.75 (t, J=1.6Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H)
Fremstillingseksempel lb)
Etyl-2-isopropoksy-3-[3-(2-oksilanylmetoksy)fenyl]propanoat
519 mg etyl-3-(3-hydroksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 7 mlN,N-dimetylformamid, og 250 mg epiklorhydrin og 400 mg kaliumkarbonat ble tilsatt i rekkefølge og blandingen ble omrørt over natten at 50°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 465 mg av tittelforbindelsen i 5:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
]H NMR (CDC13)
5: 0.96 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.75 (dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 2.87-2.93 (m, 2H) 2.96 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.34 (dt, J=2.8, 9.6Hz, 1H) 3.50 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 3.94 (ddd, J=2.0, 5.6, 11.2Hz, 1H) 4.04 (dd,
J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.22 (m, 2H) 6.78 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.19 (t, J=8.0Hz, 1H)
Eksempel lc)
3-(3-2-hy droksy-3-[4-(trifluormety l)fenoksy]propoksyfeny l)-2-isopropoksypropansyre
41 mg etyl-2-isopropoksy-3-[3-(2-oksilanylmetoksy)fenyl]propanoat ble oppløst i 2 ml etanol, 22 mg 4-hydroksybenzotrifluorid og to dråper trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved 80°C. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 6 mg etyl-3-(3-2-hydroksy-3-[4-(trilfuormetyl)fenoksy]propoksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen. Dette produktet ble oppløst i 0,4 ml etanol, og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble holdt i ro over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre, og ekstrahert med etylacetat. Resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi til å gi 3,15 mg av tittelforbindelsen.
MS m/e(ESI) 443 (MH<+>)
Eksempel 33.
3 -3 - [2-(2,4-diklorfenoksy)etoksy] feny 1-2-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 33 a)
2-(2,4-diklorfenoksy)-1 -etanol
Til en oppløsning av 15,0 g 2,4-diklorfenoksyeddiksyre i tetrahydrofuran (300 ml) ble det dråpevis tilsatt 96 ml 1,0 M boran-tetrahydrofuran-kompleks/tetra-hydrofuranoppløsning under isavkjøling i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert ble resten fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet ammoniumklorid, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (x2) og mettet ammoniumklorid, deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi 14 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
'H-NMR(CDC13)
5: 2.21 (d, J=6.4Hz, 1H) 3.99 (dt, J=4.4, 6.4Hz, 2H) 4.12 (t, J=4.4Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.8Hzs1H) 7.20 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H) 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 33b)
l-(2-brometoksy)-2,4-diklorbenzen
Til en oppløsning av 10,0 g 2-(2,4-diklorfenoksy)-l-etanol i 1,2-dimetoksyetan (200 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 14 g fosfortribromid i 1,2-dimetoksyetan (20 ml) under isavkjøling. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var konsentrert ble resten fortynnet med vann og etylacetat. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til det organiske laget, og den dannede resulterende emulsjonen ble underkastet Celite-filtrering. Filtratet ble fortynnet med dietyleter og mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 6,15 g av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
'H-NMR(CDC13)
8: 3.67 (t, J=6.4Hz, 2H) 4.32 (t, J=6.4Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.19 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.6 Hz, 1H)
Eksempel 33 c)
3-3-[2-(2,4-diklorfenoksy)etoksy]fenyl-2-
isopropoksypropansyre
140 mg l-(2-brometoksy)-2,4-diklorbenzen, 100 mg etyl-3-(3-hydroksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat og 110 mg kaliumkarbonat ble oppløst i N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt over natten ved 60°C. Reaksjons-oppløsningen ble fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet ammoniumklorid, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (x2) og mettet ammoniumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble oppløst i 4 ml metanol, og 1 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, til å gi 83,6 mg av tittelforbindelsen i 4:1 —> 1:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
<1>H-NMR(CDC13)
5: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.93 (dd, J=8.2, 13.8Hz, 1H) 3.12 (dd, J=3.8, 13.8Hz, 1H) 3.55 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.14 (dd, J=3.8, 8.2Hz, 1H) 4.33-4.38 (m, 4H) 6.81-6.89 (m, 3H) 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.18-7.25 (m, 2H) 7.37 (d, J=2.8Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 435 (MNa<+>)
Eksempel 46.
3-3-[2-(2,4-diklorfenoksy)etoksy]fenyl-2-etoksypropansyre
Fremstillingseksempel 46a)
Etyl-(E,Z)-3-[3-(benzyloksy)fenyl]-2-etoksy-2-propenoat
3,6 g etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-etoksyacetat ble oppløst i tetrahydrofuran, og 520 mg 60% natriumhydrid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter. En oppløsning av 2,5 g 3-benzyloksybenzaldehyd i 10 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til det organiske laget, og den dannede resulterende emulsjonen ble underkastet Celite-filtrering. Filtratet ble fortynnet med dietyleter og mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 4,5 g av tittelforbindelsen.
Fremstillingseksempel 46b)
Etyl-2-etoksy-3-(3-hydroksyfenyl)propanoat
4,5 g etyl-(E,Z)-3-[3-(benzyloksy)fenyl]-2-etoksy-2-propenoat ble oppløst i etylacetat, og 450 mg 10% palladium-karbon ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Reaksjons-oppløsningen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 3,7 g av tittelforbindelsen i 5:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
8: 1.16 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.95-2.98 (m, 2H) 3.37 (dq, J=7.2, 9.2Hz, 1H) 3.61 (dq, J=7.2, 9.2Hz, 1H) 4.02 (dd, J=5.6, 7.6Hz, 1H) 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H) 5.14 (s, 1H) 6.69-6.73 (m, 1H) 6.74-6.76 (m, 1H) 6.79-6.82 (m, 1H) 7.15 (t, J=8.0Hz, 1H)
Eksempel 46c)
3-3-[2-(2,4-diklorfenoksy)etoksy]fenyl-2-etoksypropansyre
Ved anvendelse av l-(2-brometoksy)-2,4-diklorbenzen og etyl-2-etoksy-3-(3-hydroksyfenyl)propanoat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 33c).
MS m/e(ESI) 421 (MNa<+>)
Eksempel 77.
2-isopropoksy-3-(4-metoksy-3 - [3-(2-metylfeny l)-2-propyny l]oksyfenyl)propansyre Fremstillingseksempel 77a)
Etyl-2-isopropoksy-3-[3-(2-propynyloksy)-4-metoksyfenyl]propanoat
685 mg etyl-3-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-isopropanoat ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og 350 mg propargylbromid og 500 mg kaliumkarbonat ble tilsalt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 660 mg av tittelforbindelsen. Eksempel 77b) 2-isopropoksy-3 -(4-metoksy-3 - [3 -(2-metylfeny l)-2-propyny 1] oksyfenyl)propansyre
15,5 mg etyl-2-isopropoksy-3-[3-(2-propynyloksy)fenyl]propanoat, 20 mg 2-jodtoluen, 5 mg kobberjodid, 5 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 50 ul Irietylamin ble oppløst i 0,2 ml N,N-dimetylforrnamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to døgn under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi etyl-2-isopropoksy-3-(3-[3-(2-metylfenyl)-2-propynyl]-oksyfenyl)propanoat. Dette produktet ble oppløst i 0,4 ml etanol, og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble holdt i ro over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi, til å gi 1,10 mg av tittelforbindelsen.
MS m/e(ESI) 383 (MH<+>)
Eksempel 100.
2-isopropoksy-3 -(3 - [3 -(2,4-diklorfeny l)-2-propyny 1] oksyfeny l)propansyre
Ved anvendelse av 2,4-diklorjodbenzen ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 77b).
'HNMR(CDC13)
8: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.13 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.14 (dd, J=3.6, 8.0Hz, 1H) 4.94 (s, 2H) 6.89 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.91-6.95 (m, 2H) 7.19 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H) 7.24 (dd, J=7.2, 8.8Hz, 1H) 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 407 (MH<+>)
Eksempel 102.
2-isopropoksy-3-(3-3 - [4-(trifluormety l)fenoksy]-1 -propyny lfeny l)propansyre Fremstillingseksempel 102a)
Etyl-2-isopropoksy-3-(3-[(trifluormetyl)suIfonyl]oksyfenyl)-propanoat
688 mg etyl-3-(3-hydroksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i diklormetan, og 600 ul trietylamin, 15 mg 4-dimetylaminopyridin og 1,045 g N,N-bistrifluormetansulfonylanilin ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,132 g av tittelforbindelsen i 10:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
Fremstillingseksempel 102b)
Etyl-3-[3-(3-hydroksy-1 -propynyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat
550 mg etyl-2-isopropoksy-3-(3-[(trifluormetyl)sulfonyl]oksyfenyl)propanoat ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid, og 160 mg propargylalkohol, 13 mg kobberjodid, 83 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 1 ml trietylamin ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved 50°C i 4 timer under nitrogenatmosfære, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 184 mg av tittelforbindelsen i 4:1 — > 2:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
!H NMR (CDC13)
8: 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.6Hz, 3H) 1.70 (t, J=6.0Hz, 1H) 2.90 (dd, J=8.8,14.0Hz, 1H) 2.98 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.49 (Sept,
J=6.0Hz, 1H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.14-4.22 (m, 2H) 4.50 (d, J=5.6Hz, 2H) 7.22-7.25 (m, 2H) 7.27-7.34 (m, 2H)
Fremstillingseksempel 102c)
Etyl-3-[3-(3-brom-1 -propynyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat
184 mg etyl-3-[3-(3-hydroksy-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 4 ml dimetoksyetan, og 50 ul fosfortribromid ble tilsatt. Ettter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Deretter ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 209 mg av tittelforbindelsen i 20:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
8: 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.90 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.98 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.47 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.02 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.14-4.22 (m, 2H) 4.16 (s, 2H) 7.23-7.25 (m, 2H) 7.30-7.35 (m, 2H)
Eksempel 102d)
2-isopropoksy-3-(3-3-[4-(trifluormetyl)fenoksy]-l-propynylfenyl)propansyre
10 mg etyl-3-[3-(3-brom-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 0,3 ml N,N-dimetylformamid, og 10 mg 4-hydroksybenzotrifluorid og 20 mg kaliumkarbonat ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Etter avdestillering av løsningsmiddelet fra det organiske laget ble resten oppløst i 0,4 ml etanol, og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble holdt i ro ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmiddelet ble konsentrert, og resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi til å gi 3,55 mg av tittelforbindelsen.
MS m/ e (ESI) 407 (MH<+>)
Eksempel 122.
3-3-[3-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-l-metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 122a)
Etyl-3-(3-acetylfenyl)-2-isopropoksypropanoat
2,037 g etyl-2-isopropoksy-3-(3-[(trifluormetyl)sulfonyl]oksyfenyl)propanoat, 2,5 g etyl-[l-(l,l,l-tributylstannyl)vinyl]eter, 500 mg litiumklorid og 186 mg diklorbis-(trifenylfosfin)palladium ble oppløst i 15 ml dioksan, og blandingen ble omrørt ved 90°C over natten under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt i isbad, tilsatt 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,041 g av tittelforbindelsen i 6:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
8: 0.91 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.59 (s, 3H) 2.94 (dd, J=8.8,14.0Hz, 1H) 3.08 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.50 (Sept, J=6.0Hz, 1H)
4.05 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.15-4.22 (m, 2H) 7.38 (t, J=7.6Hz, 1H) 7.47 (dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.82 (dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.87 (dd, J=1.2, 1.6Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 122b)
Etyl-3-3-[l-hydroksy-l -metyl-3-(l, 1, l-trimetylsilyl)-2-propynyl] feny 1-2-isopropoksypropanoat
243 mg trimetylsilylacetylen ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, og 1,43 ml butyllitium (1,56 M oppløsning i heksan) og 283 ul bortrifluorid-eter-kompleks ble tilsatt under nitrogenatmosfære ved -78°C og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. En oppløsning av 345 mg etyl-3-(3-acetylfenyl)-2-isopropoksypropanoat i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dertil, og omrøring ble opprettholdt i 30 minutter. Mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt dertil, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 256 mg av tittelforbindelsen i 6:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H NMR (CDC13)
8: 0.21 (s, 9H) 0.94, 0.95 (hver d, J=6.4FIz, 3FI) 1.15, 1.16 (hver d, J=6.0Hz, 3H) 1.24, 1.25 (hver t, J=7.2Hz, 3H) 1.74 (s, 3H) 2.35 (s, 1H) 2.93-3.05 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 1H) 4.06 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 7.18 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.26-7.29 (m, 1H) 7.46-7.55 (m, 2H)
Fremstillingseksempel 122c)
Etyl-3-3-[ 1 -hydroksy-1 -metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropanoat
256 mg etyl-3-3-[l-hydroksy-1 -metyl-3-(l, 1,1 -trimetylsilyl)-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 4 ml tetrahydrofuran, og 0,1 ml eddiksyre og 1 ml tetrabutylammoniumfluorid (1 M oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 185 mg av tittelforbindelsen i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H NMR (CDC13)
8: 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.78 (s, 3H) 2.43 (s, 1H) 2.67 (s, 1H) 2.98 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H) 3.03 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.50 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (ddd, J=2.8, 4.8, 8.8Hz, 1H) 4.14-4.22 (m, 2H) 7.20 (dd, J=1.2, 7.6Hz, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.29 (t, J=7.6Hz, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H)
Fremstillingseksempel 122d)
3-3-[3-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-l-metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropansyre
12 mg etyl-3-3-[l-hydroksy-l-metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropanoat, 20 mg 4-jodklorbenzen, 5 mg kobberjodid, 5 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 50 ul trietylamin ble oppløst i 0,2 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi etyl-3-3-[3-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-l-metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropanoat. Dette produktet ble oppløst i 0,4 ml etanol, og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble holdt i ro ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi til å gi 4,07 mg av tittelforbindelsen.
MS m/e(ESI) 409 (MNa<+>)
Eksempel A-I 13.
3-3-[3-(4-trifluormetylfenyl)-1 -hydroksy-1 -metyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-jodbenzotrifluorid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 122d).
'HNMR(CDC13)
5: 1.06 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.87 (s, 3H) 2.27 (s, 1H) 3.00 (ddd, J=2.4, 8.0, 13.6Hz, 1H) 3.17 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.52-3.59 (m, 1H) 4.14-4.18 (m, 1H) 7.21 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.33 (dd, J=7.6, 8.8Hz, 1H) 7.57-7.61 (m, 6H) MS m/e(ESI) 443 (MNa<+>)
Eksempel A-I 17.
2-isopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-(trifluormetyl)benzyl]oksyimino)metyl]-fenylpropansyre
Fremstillingseksempel A-I 17a)
[(5 -brom-2-metoksybenzy l)oksy] (t-butyl)dimety lsilan
14 g 2-metoksybenzylalkohol ble oppløst i 200 ml N,N-dimetylformamid, og 19,5 g t-butylklordimetylsilan og 13,6 g imidazol ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten, ble oppløsningen fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Deretter ble det resulterende råprodukt oppløst i 200 ml acetonitril, og 21 g N-bromsuccinimid ble tilsatt under isavkjøling. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur i 5 timer ble løsningsmiddelet avdampet. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket i rekkefølge med vann og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 26 g av tittelforbindelsen i 2:1 heksan-dietyleter fraksjonen.
<1>H-NMR(CDC13)
8: 0.12 (s, 6H) 0.96 (s, 9H) 3.80 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.31 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 7.56 (d, J=1.6Hz, 1H)
Fremstillingseksempel A-I 17b)
3-( {[ 1 -t-butyl-1,1 -dimetylsilyljoksy } metyl)-4-metoksybenzaldehyd
12 g [(5-brom-2-metoksybenzyl)oksy](t-butyl)dimetylsilanble oppløst i 150 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det tilsatt 28 ml butyllitium (1,52 M oppløsning i heksan) og blandingen ble omrørt i 30 minutter, og deretter ble en oppløsning av 8,3 g 4-formylmorfolin i 10 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved -78°C i 1 time ble 1 N saltsyre tilsatt dertil. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 5,8 g av tittelforbindelsen i heksan-etylacetat (5:1) fraksjonen.
<1>H-NMR(CDC13)
8: 0.12 (s, 6H) 0.93 (s, 9H) 3.91 (s, 3H) 4.76 (s, 2H) 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H) 7.80 (dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H) 8.01 (d, J=1.6Hz, 1H) 9.90 (s, 1H)
Fremstillingseksempel A-117c)
Ety 1-3 - [3 -( {[ 1 -t-butyl-1,1 -dimety lsily l]oksy } mety l)-4-metoksyfeny 1] -2-iso-propoksypropanoat
Ved anvendelse av 3-({[1-t-butyl-1,1-dimetylsilyl]oksy}metyl)-4-metoksy-benzaldehyd og dietyl-2-isopropoksyfosfonoacetat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempler 46a) og 46b).
Fremstillingseksempel A-I 17d)
Ety 1-3 - [3-(hydroksymety l)-4-metoksyfeny l]-2-isopropoksypropanoat
3,4 g ety 1-3 - [3 -( {[ 1 -t-butyl-1,1 -dimetylsily 1] oksy} metyl)-4-metoksyfeny 1] -2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, og 9,4 ml tetrabutylammoniumfluorid (IM oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,5 g av tittelforbindelsen i 2:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
<1>H-NMR(CDC13)
8:0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.88 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 2.95 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.0Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.00
(dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.11-4.21 (m, 2H) 4.65 (d, J=6.4Hz, 2H) 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.14-7.15 (m, 2H)
Fremstillingseksempel A-I 17e)
Etyl-3-[3-(formyl)-4-metoksyfenyl]-2-isopropoksypropanoat
826 mg etyl-3-[3-(hydroksymetyl)-4-metoksyfenyl]-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 20 ml diklormetan, og 390 mg N-metylmorfolin-N-oksyd, 1,4 g molekylærsil 4A og 49 mg tetrapropylammoniumperrutenat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, filtratet ble konsentrert og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 782 mg av tittelforbindelsen i 5:1 -> 2:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
8: 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.91 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 2.99 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.51 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 4.02 (dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H) 4.11-4.20 (m, 2H) 6.92 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.46 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H) 7.72 (d, J=2.4Hz, 1H) 10.45 (s, 1H)
Fremstillingseksempel A-I 17f)
2-isopropoksy-3-4-metoksy-3-[([2-(trifluormetyl)benzyl]oksyimino)metyl]-fenylpropansyre
138 mg etyl-3-[3-(formyl)-4-metoksyfenyl]-2-isopropoksypropanoatble oppløst i 2 ml etanol og 0,5 ml vann, og 40 mg hydroksylaminhydroklorid og 70 ml natriumacetat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og 1 N saltsyre. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 178 mg etyl-3-[3-(hydroksyiminometyl)-4-metoksyfenyl]-2-isopropanoat. 12 mg av denne forbindelsen ble oppløst i 0,2 ml tetrahydrofuran, og 20 mg 2-trifluormetylbenzylbromid og 10 mg natriumhydrid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,4 ml etanol og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1 N saltsyre, ekstrahert med etylacetat og løsningsmiddelet ble konsentrert. Resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi til å gi 2,1 mg av tittelforbindelsen.
MS m/ e (ESI) 440 (MH<+>)
Eksempel 132.
2-isopropoksy-3-[3-([4-(trifluormetyl)benzyl]oksyetanimidoyl)fenyl]propansyre
Ved anvendelse av 4-trifluormetylbenzylbromid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel A-I 17f).
<l>R NMR (CDC13)
5: 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.28 (s, 3H) 2.96 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.15 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.52 (Sept, J=6.4Hz, 1H) 4.13 (dd, J=4.0, 8.4Hz, 1H) 5.29 (s, 2H) 7.23-7.27 (m, 2H) 7.30 (t, J=7.2Hz, 1H) 7.51 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.53 (d, J=6.0Hz, 1H) 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 424 (MH<+>)
Eksempel 138.
2-isopropoksy-3 -(3 - {[({[3 -(trifluormety l)benzy 1] oksy} karbony l)amino]-metyl} feny l)propansyre
Fremstillingseksempel 138a)
t-buty l-N-(3 -brombenzy l)karbamat
26,25 g 3-brombenzylaminhydroklorid ble suspendert i 250 ml diklormetan, og blandingen ble avkjølt til 0°C. 33,5 g N,N-diisopropyletylamin og 28,3 g t-butyldikarbonat ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 31,28 g av tittelforbindelsen.
'H-NMRCCDCla)
8: 1.45 (s, 9H) 4.28 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.87 (brs, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.38 (m, 1H) 7.43
(brs, 1H)
Fremstillingseksempel 138b)
t-butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamat
8,58 g t-butyl-N-(3-brombenzyl)karbamat ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. 41 ml butyllitium (1,56 M oppløsning i heksan) ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt i 30 minutter ble 6,91 g N-formylmorfolin tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved -78°C i 30 minutter ble 1 N saltsyre tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Oppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble avdestillert, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,762 g av tittelforbindelsen i 3:1 -» 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H-NMR(CDC13)
8: 1.44 (s, 9H) 4.40 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.95 (br, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.56-7.59 (m, 1H) 7.78-7.80 (m, 1H) 7.80 (s, 1H) 10.01 (s, 1H)
Fremstillingseksempel 138c)
Etyl-(E,Z)-3-(3-{[(t-butoksykarbonyl)amino]metyl}fenyl)-2-isopropoksy-2-propenoat
Ved anvendelse av t-butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamat og etyl- 2-(dietoksyfosforyl)-2-isopropoksyacetat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 46a).
Fremstillingseksempel 138d)
Ety 1-3 -(3 - {[(t-butoksy karbony l)amino]mety 1} feny l)-2-isopropoksypropanoat
Ved anvendelse av etyl-(E,Z)-3-(3-{[(t-butoksykarbonyl)amino]metyl}fenyl)-2-isopropoksy-2-propenoat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 46b).
'H-NMRCCDCls)
8: 0.95 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.93 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.07 (dd, J=4.8, 14.0 Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.04 (dd, J=4.8, 8.4Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 4.30 (d, J=5.2Hz, 2H) 4.80 (br, 1H) 7.12-7.16 (m, 3H) 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 138e)
Etyl-3-[3-(ammoniometyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat-hydroklorid
4,67 g etyl-3-(3-{ [(t-butoksykarbonyl)amino]metyl}fenyl)-2-isopropoksypropanoat ble oppløst i 50 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble holdt i ro ved romtemperatur over natten. Løsningsmiddelet ble konsentrert og tørket, og konsentrert ved tilsetning av 10 ml 4 N hydrogenklorid-etylacetatoppløsning til å gi 6,931 g av tittelforbindelsen.
<!>H-NMR(CDC13)
8: 0.97 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.10 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.87 (m, 2H) 3.52 (m, 1H) 4.10 (t, J=6.0Hz, 2H) 4.50 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.20 (m, 2H) 7.34 (m, 1H)
Eksempel 138f)
2-isopropoksy-3 -(3 - {[( {[3 -(trifluormety l)benzy 1] oksy } karbony l)amino]-mety 1} feny l)propansyre
20 mg etyl-3-[3-(ammoniummetyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoatklorid ble oppløst i 0,5 ml N,N-dimetylformamid som var mettet på forhånd med karbondioksyd ved tilsetning av tørris, og 150 mg cesiumkarbonat og 200 mg tetrabutylammoniumjodid ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 40 mg 3-trifluormetylbenzylbromid ble tilsatt, og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat og blandingen ble vasket med vann. Løsningsmiddelet ble konsentrert, og resten ble behandlet med 0,4 ml etanol og 0,1 ml 5 N natriumhydroksyd og blandingen ble holdt i ro ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble nøytralisert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmiddelet ble avdestillert, og resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi til å gi 1,09 mg av tittelforbindelsen.
MS m/e(ESI) 440(MH<+>)
Eksempel 147.c
2-isopropoksy-3 - {3 -[({[4-(trifluormety l)anilino]karbonyl} oksy)mety 1] fenyl} - propansyre
Fremstillingseksempel 147a)
3 -({[ 1 -(t-butyl)-1,1 -dimety lsily 1] oksy} metyl)benzaldehyd
14 g 3-brombenzylalkohol ble oppløst i 200 ml N,N-dimetylformamid, og 15 g t-butylklordimetylsilan og 10 g imidazol ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten, ble oppløsningen fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning. Etter tørking av det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmiddelet avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, og 21 g [(3-brombenzyl)oksy]-(t-butyl)dimetylsilan ble oppnådd i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen. Deretter ble de oppnådde 21 g [(3-brombenzyl)oksy](t-butyl)dimetylsilan oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. 55 ml butyllitium (1,52 M oppløsning i heksan) ble tilsatt dertil, og blandingen ble
omrørt i 30 minutter. En oppløsning av 11,5 g 4-formylmorfolinoppløsning i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved -78°C i 1 time ble 1 N saltsyre tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 14,7 g av tittelforbindelsen i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H-NMRtCDCls)
8: 0.12 (s, 6H) 0.93 (s, 9H) 4.81(s, 2H) 7.49-7.53 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 10.02 (s, 1H)
Fremstillingseksempel 147b)
Etyl-3-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat
600 mg natriumhydrid ble suspendert i 20 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 4,2 g dietyl-2-isopropoksyfosfonoacetat i 25 ml tetrahydrofuran ble tilsatt under is-avkjøling. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur i 30 minutter, ble en oppløsning av 3,0 g 3-({[l-(t-butyl)-l,l-dimetylsilyl]oksy}metyl)benzaldehyd i 25 ml tetrahydrofuran tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur i 15 timer ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1 N saltsyre, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 3,4 g etyl-(E,Z)-3-[3-({[l-(t-butyl)-l,l-dimetylsiIyl]oksy}metyl)fenyl]-2-isopropoksy-2-propenoat i 4:1 heksan-etyl fraksjonen. Deretter ble de oppnådde 3,4 g etyl-(E,Z)-3-[3-({[l-(t-butyl)-l,l-dimetylsilyl]oksy}metyl)fenyl]-2-isopropoksy-2-propenoat oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, og 13,5 ml tetrabutylammoniumfluorid (IM oppløsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og deretter ble det oppnådde råprodukt oppløst i 25 ml etanol og 0,30 g 10% palladium-karbon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,1 g av tittelforbindelsen i 3:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
<1>H-NMR(CDC13)
5: 0.95 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=6.8Hz, 3H) 2.95 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.02 (dd, J=5.2, 13.6Hz, 1H) 3.50 (sept, J=6.4Hz, 1H) 4.05 (dd, J=5.2, 8.8Hz, 1H) 4.14-4.20 (m, 2H) 4.67(s, 2H) 7.17-7.30 (m, 4H)
Fremstillingseksempel 147c)
EtyI-2-isopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluonTietyl)anilino]karbonyI}oksy)metyl]-fenyl}propanoat
En suspensjon i tetrahydrofuran (2,0 ml) inneholdende 100 mg etyl-3-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat, 150 mg a,a,a-trifluor-/?-tolylisocyanat og 35 ul pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og resten ble behandlet med diklormetan. Etter frafiltrering av uoppløselige substanser, ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 149 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMRtCDCL,)
8: 0.93 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.95 (dd, J=8.8, 13.6Hz, 1H) 3.02 (dd, 4.8, 13.6Hz, 1H) 3.49 (sept, J=6.0Hz, 2H) 4.06 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.12-4.23 (m, 2H) 5.19 (s, 2H) 7.00 (br s, 1H) 7.22-7.32 (m, 4H) 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.56 (d, J=8.8Hz, 2H)
Eksempel 147d)
2-isopropoksy-3 - {3-[({[4-(trifluormetyl)anilino]karbonyl} oksy)metyl]-fenyl}propansyre
Til 149 mg etyl-2-isopropoksy-3-{3-[({[4-(trifluormetyl)anilino]karbonyl}-oksy)metyl]fenyl}propanoat ble det tilsatt 4 ml etanol og 1,0 ml 5 N vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Etter at reaksjonsoppløsningen var fortynnet med vann ble pH innstilt til 5 med 5 N saltsyre, og oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og mettet vandig ammoniumklorid. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 26 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMRCCDCb)
8: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.99 (dd, 1=1. 6, 14.0Hz, 1H) 3.15 (dd, 4.0, 14.0Hz, 1H) 3.50-3.60 (m, 1H) 4.15 (dd, J=4.0, 7.6Hz, 1H) 5.20 (s, 2H) 6.93 (br s, 1H) 7.16-7.35 (m, 4H) 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H) 7.57 (d, J=8.8Hz, 2H) MS m/ e (ESI) 426 (MH<+>)
Eksempel 148.
3-(3- {[(anilinokarbony l)oksy]mety 1} fenyl)-2-isopropoksypropansyre
En suspensjon i tetrahydrofuran (0,6 ml) inneholdende 20 ul etyl-3-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat, 20 ul fenylisocyanat og 5 (il pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Etter at løsningsmiddelet var avdestillert ble resten behandlet med 0,4 ml etanol og 0,1 ml 5 N vandig natrium-hydroksydoppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann og nøytralisert med 5 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Deretter ble et halvt volum av resten renset ved HPLC ved anvendelse av en revers-fase kolonne og et elueringsløsningsmiddel av vann-acetonitril-trifluoreddiksyre-system til å gi 6,02 mg av tittelforbindelsen.
MS m/ e (ESI) 358 (MH<+>)
Eksempel 160.
2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifluormetyl)anilino]karbonyl}oksy)etyl]fenyl}propansyre Fremstillingseksempel 160a)
etyl-2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]propanoat
Ved anvendelse av 3-(2-{[l-(t-butyl)-l,l-difenylsilyl]oksy}etyl)benzaldehyd og dietyl-2-etoksyfosfonoacetat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 147b).
<1>H-NMR(CDC13)
5: 1.13 (t, J=6.8Hz, 3H) 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.97 (t, J=6.8Hz, 2H) 3.05 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.31 (dq, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.59 (dq, J=6.8, 8.8Hz, 1H) 3.87 (dt, J=1.6, 6.8Hz, 2H) 4.06 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 4.17 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.16-7.25 (m, 4H)
Eksempel 160b)
2-etoksy-3-{3-[2-({[4-(trifIuormetyl)anilino]karbonyl}oksy)etyl]fenyl}propansyre
En suspensjon i tefrahydrofuran (0,6 ml) inneholdende 14 mg etyl-2-etoksy-3-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]propanoat, 20 (il a,a,a-trifluortolylisocyanat og 5 (il pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Etter at løsningsmiddelet var avdestillert ble resten behandlet med 0,4 ml etanol og 0,1 ml 5 N vandig natriumhydroksyd-oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjons-oppløsningen ble fortynnet med vann og nøytralisert med 5 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Deretter ble et halvt volum av resten renset ved HPLC ved anvendelse av revers-fase kolonne og et elueringsløsnings-middel av vann-acetonitril-trifluoreddiksyre-system til å gi 7,8 mg av tittelforbindelsen.
MS m/ e (ESI) 426 (MP<T>)
Eksempel 264.
3- {3 - [3 -(4-klor-2-cy anofenoksy)-2-hy droksypropoksy] feny 1} -2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel lc).
MS m/e(ESI) 456(MNa<+>)
Eksempel 278.
2-isopropoksy-3 -(3 - {[( {[4-trifluormetoksybenzy 1] oksy } karbony l)amino]metyl} - fenyl)propansyre
Ved anvendelse av 4-trifluormetoksybenzylbromid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 138f).
MS m/e(ESI) 478(MH<+>)
Eksempel 279.
3 - {3 -[3 -(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hy droksypropoksy] feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 279a)
4(S)-benzyl-3-(2-isopropoksyacetyl)oksazolidin-2-on
En oppløsning inneholdende 98 g 2-isopropoksyeddiksyre og 360 ml trietylamin i tetrahydrofuran (4 1) ble avkjølt til -25°C. Etter at 92 ml 2,2-dimetylpropanoyl-klorid var tilsatt dråpevis, ble reaksjonsoppløsningen omrørt ved -20°C i 5 timer. Deretter ble 50 g vannfritt litiumklorid og 120 g (4S)-4-benzyl-l,3-oksazolidin-2-on tilsatt i rekkefølge, og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur over natten. Deretter ble reaksjonsoppløsningen filtrert og inndampet. Resten ble oppløst i 2 1 etylacetat, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 106,6 g (4i5)-4-benzyl-3-(2-isopropoksyacetyl)-l,3-oksazolidin-2-on som en fargeløs olje.
NMR (CDC13)
8:1.17 (d,J=6.0Hz,6H) 2.81 (dd, J=9.5,13.4Hz, 1H) 3.35 (dd, J=3.2,13.4Hz, 1H) 3.74 (sept, J=6.0Hz, 1H) 4.24 (dd, J=3.5,9.3Hz, 1H) 4.29 (t, J=9.3Hz, 1H) 4.65 (d, J=19.5Hz, 1H) 4.69 (m, 1H) 4.70 (d, J=19.5Hz, 1H) 7.22 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.30-7.45 (m, 3H)
Fremstillingseksempel 279b)
4(S)-benzyl-3-[3-(3-benzyloksyfenyl)-3-hydroksy-2(S)-isopropoksypropionyl]-oksazolidin-2-on
Etter avkjøling av en oppløsning inneholdende 8,1 g (4iS)-4-benzyl-3-(2-isopropoksyacetyl)-l,3-oksazolidin-2-on i toluen (120 ml) til -75°C ble 5,0 ml trietylamin tilsatt. 30,5 ml dibutylbortriflat (1 M oppløsning i diklormetan) ble tilsatt dråpevis ved slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg -70°C. Etter den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt i 50 minutter. Deretter ble den innvendige temperaturen hevet til 0°C og blandingen ble omrørt i ytterligere 50 minutter, og igjen avkjølt til -75°C. Til reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en oppløsning inneholdende 5,2 g 3-benzyloksybenzaldehyd i diklormetan (25 ml) ved hjelp av kanyle, og omrøring ble opprettholdt ved -75°C i 30 minutter. Deretter ble den innvendige temperaturen hevet til 0°C i løpet av omtrent 1 time med 10°C pr. 10 minutter. Igjen etter avkjøling til -75°C, ble en oppløsning inneholdende 2,0 g 3-benzyloksybenzaldehyd i diklormetan (10 ml) tilsatt. Temperaturen ble gradvis hevet til romtemperatur og reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 3 døgn ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble helt inn i en blandet oppløsning av 150 ml metanol, 100 ml pH 7 buffer (dinatriumhydrogenfosfat-sitronsyre) og 30 ml hydrogenperoksyd (30% vandig oppløsning), og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 13,1 g 4(S)-benzyl-3-[3-(3-benzyloksyfenyl)-3-hydroksy-2(S)-isopropoksypropionyI]-oksazolidin-2-on som en fargeløs olje i 2:1 -> 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
*H NMR (CDC13)
8: 1.11 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.75 (dd, J=9.6, 13.2Hz, 1H) 3.08 (d, J=5.6Hz, 1H) 3.26 (dd, J=3.2, 13.2Hz, 1H) 3.60-3.69 (m, 2H) 3.99 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H) 4.27-4.33 (m, 1H) 4.84 (t, J=5.6Hz, 1H) 5.07 (s, 2H) 5.44 (d, J=5.2Hz, 1H) 6.88-6.90 (m, 1H) 7.00 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.09 (t, J=2.0Hz, 1H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.28-7.35 (m, 6H) 7.39-7.43 (m, 2H)
Fremstillingseksempel 279c) 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropionyl]oksazolidin-2-on
12,9 g 4-benzyl-3-[3-(3-benzyloksyfenyl)-3-hydroksy-2-isopropoksypropionyl]-oksazolidin-2-on ble oppløst i 30 ml pyridin, og 3,06 ml metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. Etter at omrøring var opprettholdt ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og vasket i rekkefølge med 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmiddelet ble konsentrert til å gi 3-(4(S)-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-l(R)-(3-benzyloksyfenyl)-2(S)-isopropoksy-3-oksopropylmetansulfonat. Dette produktet ble deretter oppløst i 300 ml etanol, og 2 g 10% palladium-karbon ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten under hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 5,87 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 2:1 -> 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
5: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.78 (dd, J=9.6,13.2Hz, 1H) 2.86-2.96 (m, 2H) 3.31 (dd, J=2.4, 13.6Hz, 1H) 3.53 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.01 (t, J=8.0Hz, 1H) 4.13 (dd, J=2.4, 9.2Hz, 1H) 4.50-4.55 (m, 1H) 5.22 (s, 1H) 5.39 (dd, J=5.2, 8.4Hz, 1H) 6.71 (dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H) 6.82 (t, J=2.0Hz, 1H) 6.87 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H) 7.18-7.23 (m, 2H) 7.27-7.35 (m, 3H)
Fremstillingseksempel 279d)
3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyreetylester
1,535 g 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropionyl]-oksazolidin-2-on ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, og 3,3 ml 30% vandig hydrogenperoksyd og 12 ml 1 N vandig litiumhydroksyd ble tilsatt i rekkefølge under isavkjøling og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetning av vann til reaksjonsoppløsningen ble blandingen ekstrahert med diklormetan og det vandige laget ble surgjort med 1 N saltsyre. Etter at ekstraksjon (x3) var utført med etylacetat, ble det organiske laget tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert under redusert trykk til å gi 847 mg 3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre. Dette produktet ble deretter oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, og 400 mg kaliumhydrogenkarbonat og 0,32 ml etyljodid ble tilsatt i rekkefølge dertil og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur i 3 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 567 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 3:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMRCCDCb)
5: 0.98 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.89 (dd, J=8.8, 14.0Hz, 1H) 2.97 (dd, J=4.8, 13.6Hz, 1H) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.05 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.12-4.19 (m, 2H) 5.01 (brs, 1H) 6.09-6.72 (m, 1H) 6.81-6.83 (m, 1H) 6.75 (t, J=1.6Hz, 1H) 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 279e)
2(S)-isopropoksy-3-(3(R)-oksilanylmetoksyfenyl)propansyreetylester
127 mg 3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyreetylester ble oppløst i 1,7 ml N,N-dimetylformamid, og 83 mg kaliumkarbonat, 15 mg cesiumfluorid og 156 mg (R)-glycidylnosylat ble tilsatt og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 100 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMRCCDCls)
8: 0.96 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) 2.76 (dd, J=2.8, 4.8Hz, 1H) 2.87-2.93 (m, 2H) 2.98 (dd, J=4.8, 14.0Hz, 1H) 3.33-3.37 (m, 1H) 3.50 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 3.95 (dd, J=6.0, 11.2Hz, 1H) 4.04 (dd, J=4.8, 9.2Hz, 1H) 4.14-4.22 (m, 3H) 6.78 (dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H) 6.83 (d, J=2.0Hz, 1H) 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H) 7.19 (t, J=8.4Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 279f)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester
126 mg 2-isopropoksy-3-(3-oksilanylmetoksyfenyl)propansyreetylester ble oppløst i etanol, og 130 mg 2,4-diklorfenol og 17 mg kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1,5 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved
silikagel-kolonnekromatografi til å gi 177 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 3:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
Eksempel 279g)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
220 mg3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester ble oppløst i 4 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 1 ml 1 N natriumhydroksyd. Etter henstand som den var ved romtemperatur i 4
timer ble oppløsningen nøytralisert med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 200 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 3:2 —> 2:3 heksan-etylacetat fraksjonen.
MS m/ e( ESl) 465(MNa<+>)
Eksempel 280.
3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279f) og eksempel 279g).
MS m/e(ESI) 456(MNa<+>)
Eksempel 281.
3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3<l-hyo^oksy-l-metyIetyl)fenoksy]propoksy isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 3-(l-hydroksy-l-metyletyl)fenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279f) og eksempel 279g).
'HNMR(CDC13)
8: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.57 (s, 6H) 2.92 (dd, J=7.6, 14.0Hz, 1H) 3.10 (dd, J=3.2, 13.6Hz, 1H) 3.55 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.11-4.12 (m, 5H) 4.38 (Sept, J=5.2Hz, 1H) 6.80-6.88 (m, 4H) 7.06 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.12 (t, J=2.4Hz, 1H) 7.21 (dd, J=7.6, 8.0Hz, 1H) 7.24 (m, 1H)
MS m/e(ESI) 453(MNa<+>)
Eksempel 282.
3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-klorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klorfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279f) og eksempel 279g).
'HNMR(CDCl3)
8: 1.03 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.2, 13.6Hz, 1H) 3.11 (dd, J=3.6, 13.6Hz, 1H) 3.53 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.09-4.17 (m, 5H) 4.38 (Sept, J=5.6Hz, 1H) 6.80-6.89 (m, 4H) 7.20-7.26 (m, 4H)
MSm/e(ESI) 431(MNa+)
Eksempel 285.
3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 2,4-dimetylfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279f) og eksempel 279g).
'HNMR(CDC13)
8: 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.54 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.10-4.20 (m, 5H) 4.39 (Sept, J=5.2Hz, 1H) 6.75 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.81-6.87 (m, 3H) 6.93-6.97 (m, 2H) 7.22 (dd, J=8.0, 8.8Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 425(MNa<+>)
Eksempel 287.
3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-klor-2-fluorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-fluorfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279f) og eksempel 279g).
MS m/e(ESI) 449(MNa<+>)
Eksempel 297.
3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-diklorfenoksy]propoksy}fenyI)-2(S)-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 297a)
2(S)-isopropoksy-3-(3-(S)-oksilanylmetoksyfenyl)propansyreetylester
Ved anvendelse av (S)-glycidylnosylat ble tittelforbindelsen oppnådd som en fargeløs olje på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279e).
Fremstillingseksempel 297b)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester
Ved anvendelse av 2(S)-isopropoksy-3-(3-(S)-oksilanylmetoksyfenyl)propansyre-etylester ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i 279f).
Eksempel 297c)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 279g).
MS m/e(ESI) 465(MNa<+>)
Eksempel 298.
3 - {3 - [3 -(4-klor-2-cy anofenoksy)-2(R)-hy droksypropoksy] feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenoI ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 297c).
MS m/e(ESI) 458(MNa<+>)
Eksempel 303.
3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 2,4-dimetylfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 297c).
'HNMR(CDC13)
8: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.91 (dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H) 3.11 (dd, J=3.6, 13.6Hz, 1H) 3.54 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.09-4.20 (m, 5H) 4.39 (Sept, J=5.2Hz, 1H) 6.75 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.80-6.87 (m, 3H) 6.93-6.97 (m, 2H) 7.22 (dd, J=8.0, 8.8Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 425(MNa<+>)
Eksempel 319.
3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[5-fluor-2-trifluormelylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 5-fluor-2-trifluormetylfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 297c).
MS m/ e( ESl) 483(MNa<+>)
Eksempel 320.
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
174 mg 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester (fremstillingseksempel 279e) ble oppløst i 5 ml diklormetan, og blandingen ble avkjølt til -78°C. Til oppløsningen ble det tilsatt 0,15 ml (dietylamino)svoveltrifluorid, og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur i 2 døgn. Vann ble tilsatt dertil og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 79 mg 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester i 7:1 —> 5:1 heksan-etylacetat fraksjonen. Dette produktet ble oppløst i 4 ml etanol og 0,5 ml tetrahydrofuran og 0,5 ml 1 N litiumhydroksyd ble tilsatt, og omrøring ble opprettholdt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 61 mg av tittelforbindelsen i 3:1 -> 1:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
8: 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.54 (Sept, J=6.4Hz, 1H) 4.13 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.28-4.39 (m, 4H) 5.18 (dt, J=4.0,46.8Hz, 1H) 6.82-6.92 (m, 4H) 7.19-7.29 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 467(MNa<+>)
Eksempel 321.
3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klorfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279e) og eksempel 319.
'HNMR(CDC13)
8: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.92 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.55 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.13 (q, J=3.6Hz, 1H) 4.26 (d, J=4.4Hz, 2H) 4.31 (d, J=4.8Hz, 2H) 5.14 (dsept, J=4.8, 47.2Hz, 1H) 6.80-6.90 (m, 5H) 7.20-7.26 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 433(MNa<+>)
Eksempel 323.
3 - { 3 - [3 -(4-klor-2-cy anofenoksy)-2(R)-fluorpropoksy] feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279e) og eksempel 320.
'HNMR(CDC13)
8: 1.04 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.94 (dd, J=7.6, 13.6Hz, 1H) 3.10 (dd, J=4.0, 13.6Hz, 1H) 3.57 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.14 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.28-4.50 (m, 4H) 5.20 (dsept, J=4.4, 46.4Hz, 1H) 6.80-6.85 (m, 2H) 6.88 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.22 (dt, J=0.8, 7.6Hz, 1H) 7.49-7.64 (m, 2H)
MS m/e(ESI) 458(MNa<+>)
Eksempel 326.
3 - { 3 - [3 -(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy] feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre
174 mg3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyreetylester (fremstillingseksempel 297b) ble oppløst i 5 ml diklormetan, og blandingen ble avkjølt til -78°C. 0,15 ml (dietylamino)svovel-trifluorid ble tilsatt dertil, og omrøring ble opprettholdt ved romtemperatur i 2 døgn. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 87 mg 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl-2(S)-isopropoksypropansyreetylester i 7:1 -> 5:1 heksan-etylacetat fraksjonen. Dette produktet ble oppløst i 4 ml etanol og 0,5 ml tetrahydrofuran, 0,5 ml 1 N litiumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 83 mg av tittelforbindelsen i 3:1 -» 1:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMRCCDCfe)
8: 1.03 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.92 (dd, J=7.6, 13.6Hz, 1H) 3.11 (dd, J=3.6, 13.6Hz, 1H) 3.55 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.13 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.29-4.39 (m, 4H) 5.18 (dt, J=4.4, 46.8Hz, 1H) 6.82-6.92 (m, 4H) 7.18-7.26 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 467(MNa<+>)
Eksempel 327.
3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klorfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 326.
'H NMR (CDCI3)
5: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.93 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.10 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.55 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.13 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.26 (d, J=4.4Hz, 2H) 4.31 (d, J=4.8Hz, 2H) 5.11 (dsept, J=4.8, 47.4Hz, 1H) 6.80-6.90 (m, 5H) 7.20-7.26 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 433(MNa<+>)
Eksempel 329.
3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 326.
'HNMR(CDC13)
5: 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.94 (dd, J=8.0, 13.6Hz, 1H) 3.10 (dd, J=3.6, 13.2Hz, 1H) 3.57 (Sept, J=4.0Hz, 1H) 4.15 (brs, 1H) 4.29-4.50 (m, 4H) 5.20 (dsept, J=4.4, 46.4Hz, 1H) 6.81-6.85 (m, 2H) 6.88 (d, J=7.6Hz, 1H) 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.22 (dt, J=8.0, 9.2Hz, 1H) 7.50-7.54 (m, 2H) MS w/e(ESI) 458(MNa+)
Eksempel 330.
3-{3-[3-(2,4-dimetylfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 2,4-dimetylfenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 297b) og eksempel 326.
'HNMR(CDC13)
5: 1.02 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.20 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.91 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.54 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.13 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.24-4.35 (m, 4H) 5.16 (dsept, J=4.8, 47.6Hz, 1H) 6.74 (d, J=8.0Hz, 1H) 6.81-6.89 (m, 3H) 6.93-6.97 (m, 2H) 7.22 (dt, J=7.6, 8.8Hz, 1H)
MS m/ e( ESl) 458(MNa<+>)
Eksempel 332.
2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)metyl]fenyl}-propansyre
Fremstillingseksempel 332a)
{ 3 - [3 -(4(S)-benzy 1-2-oksooksazoli din-3 -yl)-1 (R)-hy droksy-2(S)-isopropoksy-3 - oksopropy l]benzy 1} karbaminsyre-t-buty lester
En oppløsning av 15,3 g (4S)-4-benzyl-3-(2-isopropoksyacetyl)-l,3-oksazolidin-2-on i toluen (250 ml) ble avkjølt til -75°C, og 9,0 ml trietylamin ble tilsatt dertil. 55 ml dibutylbortriflat (IM oppløsning i diklormetan) ble tilsatt dråpevis ved en slik hastighet at den innvendige temperaturen ikke oversteg -70°C. Etter den dråpevise tilsetningen ble blandingen omrørt i 50 minutter og deretter ble den innvendige temperaturen hevet til 0°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 50 minutter og igjen avkjølt til -75°C. Til denne reaksjonsoppløsningen ble det tilsatt en oppløsning inneholdende 9,6 g t-butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamat i diklormetan (40 ml) ved hjelp av kanyle og blandingen ble omrørt ved -75°C i 30 minutter. Deretter ble temperaturen hevet til 0°C i løpet av omtrent 1 time med 10°C pr. 10 minutter. Temperaturen ble gradvis hevet til romtemperatur og omrøring ble opprettholdt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble helt i en blandet oppløsning av 200 ml metanol, 200 ml pH 7 buffer (dinatriumhydrogenfosfat-sitronsyre) og 60 ml hydrogenperoksyd (30% vandig oppløsning), og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 19,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 1:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
8: 1.12 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.19 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 2.75 (dd, J=10.0, 13.6Hz, 1H) 3.25 (dd, J=2.4, 13.6Hz, 1H) 3.65 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 3.72 (t, J=8.0Hz, 1H) 4.02 (d, J=8.4Hz, 1H) 4.29 (d, J=6.0Hz, 1H) 4.37-4.43 (m, 1H) 4.85 (t, J=4.8Hz, 1H) 4.91 (m, 1H) 5.43 (d, T=5.6Hz, 1H) 7.12-7.73 (m, 8H) 7.63 (s, 1H)
Fremstillingseksempel 332b)
{3-[3-(4(S)-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2(S)-isopropoksy-3-oksopropyl]-benzyl}karbaminsyre-t-butylester
19,2 g {3-[3-(4(S)-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-l-(R)-hydroksy-2(S> isopropoksy-3-oksopropyl]benzyl}karbaminsyre-t-butylester ble oppløst i 100 ml pyridin, og 4,35 ml metansulfonylklorid ble dråpevis tilsatt under isavkjøling. Etter at omrøring var opprettholdt i 2 timer under isavkjøling og i 3 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsoppløsningen fortynnet med etylacetat og vasket i
rekkefølge med 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmiddelet ble konsentrert til å gi metansulfonsyre l(R)-(3-aminometylfenyl)-3-(4(S)-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2(S)-isopropoksy-3-oksopropylester. Dette produktet ble oppløst i 500 ml etanol, og 10 g 10% palladium-karbon og 5 g kaliumacetat ble tilsatt og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 15,3 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 2:1 -> 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMR(CDC13)
5: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.16 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 2.78 (dd, J=9.6, 13.6Hz, 1H) 2.93-2.98 (m, 2H) 3.30 (dd, J=2.4,13.2Hz, 1H) 3.51 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 3.87-4.01 (m, 1H) 4.08-4.12 (m, 1H) 4.28 (d, J=6.0Hz, 2H) 4.52-4.59 (m, 1H) 4.80-4.88 (m, 1H) 5.34-5.40 (m, 1H) 7.12-7.35 (m, 9H)
Fremstillingseksempel 332c)
3-[3-(t-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-2(S)-isopropoksypropionsyremetylester
15,3 g {3-[3-(4(S)-benzyl-2-oksooksazolidin-3-yl)-2(S)-isopropoksy-3-oksopropyl]benzyl}karbaminsyre-t-butylester ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran, og 15 ml 30% vandig hydrogenperoksyd og 75 ml 1 N vandig litiumhydroksyd ble i rekkefølge tilsatt under isavkjøling og omrøring ble opprettholdt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble behandlet med vann, ekstrahert med diklormetan og det vandige laget ble surgjort med 1 N saltsyre. Blandingen ble
ekstrahert (x3) med etylacetat, og det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 16,68 g 3-[3-(t-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-2(S)-isopropoksypropionsyre. Produktet ble deretter oppløst i 100 ml N,N-dimetylformamid, og 7 g kaliumhydrogenkarbonat og 3,5 ml jodmetan ble tilsatt i rekkefølge og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 8,58 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 4:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
<*>H NMR (CDC13)
8: 0.94 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 2.92 (dd, J=9.2, 14.0Hz, 1H) 2.99 (dd, J=5.2, 14.0Hz, 1H) 3.48 (Sept, J=6.0Hz, 1H) 4.06 (dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H) 4.29 (brd, J=6.0Hz, 2H) 4.80 (br, 1H) 7.13-7.15 (m, 3H) 7.24 (t, J=7.6Hz, 1H)
Fremstillingseksempel 332d)
2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)metyljfenyl}-propansyremetylester
234 mg 3-[3-(t-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-2(S)-isopropoksypropionsyre-metylester ble oppløst i 10 ml 1,4-dioksan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, og resten ble behandlet med 320 mg 4-trifluormetylbenzylbromid, 500 mg tetrabutylammoniumjodid og 650 mg cesiumkarbonat, og oppløst i 7 ml N,N-dimetyl-formamid. Under tilsetning av tørris litt etter litt, ble oppløsningen omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og
løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, til å gi 173 mg av tittelforbindelsen i 3:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
Eksempel 332e)
2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)metyl]fenyl}-propansyre
173 mg 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)metyl]-fenyl}propansyremetylester ble oppløst i 4 ml etanol, 1 ml 1 N litiumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjons-oppløsningen ble surgjort med 1 N saltsyre, ekstrahert med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 168 mg av tittelforbindelsen i 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
*H NMR (CDC13)
8: 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.95 (dd, J=8.0, 14.0Hz, 1H) 3.11 (dd, J=2.4, 13.6Hz, 1H) 3.54 (Sept, J=6.4Hz, 1H) 4.13 (q, J=4.0Hz, IH) 4.37 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.12 (br, 1H) 5.19 (s, 2H) 7.15-7.19 (ra, 3H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H) 7.62 (t, J=8.0Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 462(MNa<+>)
Eksempel 333.
2(S)-isopropoksy-3-{ 3 - [(3-trifluormetylbenzyloksykarbony lamino)mety 1] feny 1} - propansyre
Ved anvendelse av 3-trifluormetylbenzylbromid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 332e).
'HNMRtCDCL,)
8: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.94 (dd, J=8.4, 14.0Hz, 1H) 3.11
(dd, J=4.0, 14.0Hz, 1H) 3.53 (Sept, J=6.4Hz, 1H) 4.12 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.38 (d, J=6.4Hz, 2H) 5.13 (br, 1H) 5.19 (s, 2H) 7.11-7.18 (m, 3H) 7.24-7.29 (m, 1H) 7.48
(t, J=7.2Hz, 1H) 7.53-7.64 (m, 2H)
MS m/e(EST) 462(MNa<+>)
Eksempel 335.
2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetoksybenzyloksykarbonylamino)metyl]fenyl}-propansyre
Ved anvendelse av 4-trifluormetoksybenzylbromid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 332e).
'HNMRtCDClj)
8: 0.99 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.94 (dd, J=8.0, 14.0Hz, IH) 3.11 (dd, J=3.6, 14.0Hz, 1H) 3.53 (Sept, J=6.0Hz, IH) 4.12 (q, J=4.0Hz, 1H) 4.37 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.09 (br, IH) 5.13 (s, 2H) 7.12-7.18 (m, 3H) 7.24-7.28 (m, IH) 7.40
(d, J=8.0Hz, 2H)
MS w/e(ESI) 478(MNa<+>)
Eksempel 336.
3-(3 - {[4-( 1 -hydroksy-1 -metyletyl)benzyloksykarbonylamino]metyl} fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 1-hydroksy-l-metyletylbenzylklorid ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 332e).
'HNMR(CDC13)
5: 1.00 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.58 (s, 6H) 2.93 (dd, J=7.2, 12.8Hz, IH) 3.06-3.12 (m, IH) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, IH) 4.11 (t, J=7.2Hz, IH) 4.37 (d, J=5.6Hz, 2H) 5.07 (br, IH) 5.13 (s, 2H) 7.14-7.17 (m, 3H) 7.24-7.27 (m, IH) 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.49 (d, J=8.0Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 452(MNa<+>)
Eksempel 337.
3-{3-[(2,5-diklorbenzyloksykarbonylamino)metyl]}fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 337a)
3-(3-aminometylfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyremetylester
1,034 g 3-[3-(t-butoksykarbonylaminometyl)fenyl]-2(S)-isopropoksy-propionsyremetylester ble oppløst i 20 ml hydrogenklorid-l,4-dioksan, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert, resten ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 653 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Eksempel 337b)
3 - {3 - [(2,5-diklorbenzy loksykarbony lamino)mety 1]} feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre
305 mg 3-(3-aminometylfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyremetylester ble oppløst i 3 ml diklormetan, og en oppløsning av 0,05 ml pyridin og 180 mg trifosgen i diklormetan (4 ml) ble tilsatt under isavkjøling. 0,5 ml trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble filtrert og fortynnet slik at den totale mengden var 5 ml. Til den resulterende 0,5 ml oppløsning (inneholdende omtrent 13 mg isocyanat av 3-(3-aminometylfenyl)-2(S)-isopropoksypropansyremetylester) ble det tilsatt 20 mg 2,5-diklorbenzylalkohol. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert og 0,4 ml tetrahydrofuran ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 0,5 ml etanol og 0,1 ml 1 N natriumhydroksyd ble tilsatt dertil, og omrøring ble opprettholdt over natten. Reaksjonsoppløsningen ble surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Løsningsmiddelet ble konsentrert, og resten ble renset ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi, til å gi 10,27 mg av tittelforbindelsen.
MS m/e(ESI) 462(MNa<+>)
Eksempel 343.
3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-etoksybenzylalkohol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 337b).
MS m/e(ESI) 438(MNa+)
Eksempel 344.
3 -(3- {[3-trifluormetoksybenzyloksykarbonylamino]metyl} fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 3-trifluormetoksybenzylalkohol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 337b).
'H NMR (CDC13)
8: 0.99 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.94 (dd, J=8.0,14.0Hz, IH) 3.11 (dd, J=4.0, 14.0Hz, IH) 3.53 (Sept, J=6.0Hz, IH) 4.12 (q, J=4.0Hz, IH) 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H) 5.13 (brs, IH) 5.15 (s, 2H) 7.14-7.20 (m, 4H) 7.21-7.30 (m, 3H) 7.38
(t, J=8.0Hz, IH)
MS m/e(ESI) 478(MNa<+>)
Eksempel 353.
3-(3-{[2-(4-klorfenyl)etoksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-fenetylalkohol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 337b).
MS m/e(ESI) 442(MNa<+>)
Eksempel 371.
3 - {[3 -(2,4-diklorfeny l)karbamoy loksymetyl-4-etoksy] fenyl} -2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av etyl-3-[4-etoksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]-2-isopropoksy-propanoat og 2,4-diklorfenylisocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 148.
MS m/ e (ESI) 470 (MH<+>)
Eksempel 400.
3-({4-[5-(benzo[l,3]dioksolyl)]karbamoyloksymetyl}fenyl)-2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av etyl-3-[(4-hydroksymetyl)fenyl]-2-isopropoksypropanoat og 3,4-(metylendioksy)fenylisocyanat ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 148.
MS m/ e (ESI) 402 (MH<+>)
Eksempel 423.
a) Etyl-2-isopropoksy-3-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-propanoat
1,5 g etyl-2-(dietylfosforyl)-2-isopropylacetat ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran,
og 0,22 g 60% natriumhydrid ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring av reaksjonsoppløsningen under isavkjøling i 20 minutter ble 0,88 g 4-metoksy-3-nitrobenzaldehyd tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 0,85 g av tittelforbindelsen fra 9:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H-NMRCCDCla)
8:1.17+1.37(t, J=6.0Hz, 3H) 1.27+1.31(d, J=6.0Hz, 6H) 3.94+3.98(s, 3H) 4.17+4.28(q, J=6.0Hz,2H) 6.10+6.88(s, IH) 7.00+7.06(d, J=8.0Hz, IH) 7.40+7.91(dd, J=8.0, 2.0Hz, IH) 7.75+8.37(d, J=2.0Hz, IH)
b) Etyl-3-(3-amino-4-metoksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat
0,85 g etyl-2-isopropoksy-3-(4-metoksy-3-nitrofenyl)-2-propanoat ble oppløst i 15
ml etanol, 0,3 g 10% palladiumkarbon ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble frafiltrert, løsningsmiddelet ble avdampet og deretter ble resten underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 0,72 g av tittelforbindelsen fra 6:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H-NMR(CDC13)
8:1.00(d, J=6.0Hz,3H) 1.15(d, J=6.0Hz, 3H) 1.24(t, J=6.0Hz, 3H) 2.83(m, 2H) 3.50(dq, J=6.4, 6.4Hz, IH) 3.81(s, 3H) 4.00(dd, J=8.4, 4.8Hz, IH) 4.17(q, J=6.0Hz, 2H) 6.60(dd, J=8.0, 2.0Hz, IH) 6.67(d, J=2.0Hz, IH) 6.70(d, J=8.0Hz,
IH)
c) 3-{3-[2-(2,4-diklorfenoksy)acetylamino]-4-metoksyfeny 1}-2-isopropoksypropansyre
30 mg etyl-3-(3-amino-4-metoksyfenyl)-2-isopropoksypropanoat og 20 mg 2,4-diklorfenoksyeddiksyre ble oppløst i 0,5 ml tetrahydrofuran, og 30 mg karbonyl-diimidazol og 0,05 ml trietylamin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter delt mellom vann og etylacetat, og det organiske laget ble konsentrert. Resten ble oppløst i 0,6 ml etanol, og 0,12 ml 5 N natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble konsentrert, og resten ble renset ved HPLC ved anvendelse av en revers-fase kolonne og et vann-acetonitril-trifluoreddiksyre elueringsløsningsmiddel til å gi 3,4 mg av tittelforbindelsen.
'H-NMR(CDC13)
8: 1.02(d, J=6.0Hz, 3H) 1.1 l(d, J=6.0Hz, 3H) 2.86(dd, J=14.0, 6.0Hz, IH) 3.05(dd, J= 14.0, 4.4Hz, IH) 3.53(dq, J=6.0, 6.0Hz, IH) 3.81(s,3H) 4.09(dd, J=7.6, 4.4Hz, IH) 4.55(s,2H) 6.75(d, J=8.0Hz, IH) 6.8l(d, J=8.0Hz, IH) 6.90(dd, J=8.0, 2.0Hz, IH) 7.18(m,lH)7.38(d, J=2.0Hz,2H) 8.24(d, J=2.0Hz,lH) 9.19(s,lH)
Eksempel 432.
3-{3-[2-(4-klorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfenyl}-2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klorfenoksyeddiksyre ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 423c).
MS m/e(ESI) 436 (MH<+>)
Eksempel 434.
3-{3-[2-(2,4-diklorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfenyl}-2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 2,4-diklorfenoksyeddiksyre ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel 423c).
MS m/e(ESI) 470 (MH<+>)
Eksempel 559.
3-{4-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-klor-2-cyanofenol ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i eksempel lc).
MS m/e(ESI) 456 (MNa<+>)
Eksempel 587.
3- {3 - [3 -(2,4-diklorfenoksy)-1 -propy ny l]-fenyl} -2(S)-isopropoksypropansyre Fremstillingseksempel 587a)
3-[3-(4-benzyl-2-(okso)oksazolidin-3-yl)-2-isopropoksy-3-oksopropyl]-fenyltrifluormetansulfonat
1,002 g 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropionyl]-oksazolidin-2-on ble oppløst i 15 ml diklormetan, og 0,4 ml trietylamin, 16 ml N,N-
dimetylaminopyridin og 950 mg N-fenyltrifluormetansulfonylimid ble tilsatt under isavkjøling. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjons-oppløsningen fortynnet med etylacetat og det organiske laget ble i rekkefølge vasket med 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,492 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 2:1 heksan-etylacetat fraksjonen.
'HNMRCCDCLj)
8: 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.78-2.90 (m, 2H) 3.02-3.09 (m, IH) 3.36 (dd, J=2.4, 13.2Hz, IH) 3.45 (Sept, J=6.4Hz, IH) 4.18-4.24 (m,2H) 4.64-4.69 (m, IH) 5.23 (dd, J=2.4, 9.2Hz, IH) 7.14-7.41 (m, 9H)
Fremstillingseksempel 587b)
4-benzy 1-3- {3 - [3 -(3 -hy droksy-1 -propyny l)feny 1] -2-isopropoksy-propionyl}oksazolidin-2-on
390 mg 3 - [3 -(4-benzyl-2-(okso)oksazolidin-3 -y l)-2-isopropoksy-3 -okso-propyljfenyltrifluormetansulfonat ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid, 85 mg propargylalkohol, 8 mg kobberjodid, 45 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 0,3 ml trietylamin ble tilsatt i rekkefølge, og blandingen ble omrørt over natten ved 50°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom silikagel og filtratet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, 1 N saltsyre og mettet saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble inndampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 207 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 3:2 heksan-etylacetat fraksjonen.
'H NMR (CDC13)
6: 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.76-2.88 (m, 2H) 2.96 (dd, J=4.4, 13.2Hz, IH) 3.33 (dd, J=2.8, 10.4Hz, IH) 3.47 (Sept, J=6.0Hz, IH) 4.13-4.19 (m,2H) 4.48 (d, J=6.0Hz, IH) 4.56-4.62 (m, IH) 5.30 (dd, J=4.4, 9.2Hz, IH) 7.16-7.18 (m, IH) 7.21-7.36 (m, 8H)
Fremstillingseksempel 587c)
4-benzyl-3 -(3 - {3 -[3 -(2,4-diklorfenoksy)-1 -propyny 1] feny 1} -2-isopropoksypropionyl)oksazolidin-2-on
Ved anvendelse av 4-benzyl-3-{3-[3-(3-hydroksy-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoksypropionyl}oksazolidin-2-on ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempler 102c) og eksempel 102d).
'HNMR(CDC13)
5: 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.77-2.93 (m, 2H) 2.96 (dd, J=4.4, 13.6Hz, IH) 3.32 (dd, J=3.6, 13.2Hz, IH) 3.45 (Sept, J=6.0Hz, IH) 4.13-4.19 (m,2H) 4.57-4.61 (m, IH) 4.97 (s, 2H) 5.27 (dd, J=4.0, 9.2Hz, IH) 7.10 (d, J=8.8Hz, IH) 7.17-7.39 (m, 11H)
Eksempel 587d)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-l-propynyl]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-benzyl-3-(3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-l-propynyl]fenyl}-2-isopropoksypropionyl)oksazolidin-2-on ble en hydrolysereaksjon utført på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279d), og etter rensing ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi ble tittelforbindelsen oppnådd.
MS m/e(ESI) 429(MNa<+>)
Eksempel 588.
3- {3- [3 -(2,4-diklorfeny l)-2-propyny loksy] feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre Fremstillingseksempel 588a)
4- benzyl-3-(3-{3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2-isopropoksy-propanoyl)oksazolidin-2-on
Ved anvendelse av 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropynyl]-oksazolidin-2-on og l-(3-brom-l-propynyl)-2,4-diklorbenzen ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 77a).
'HNMRCCDC13)
5: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.0Hz, 3H) 2.77 (dd, J=8.8, 13.2Hz, IH) 2.89-3.00 (m, IH) 2.77-3.32 (m, 2H) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, IH) 3.99 (t, J=8.4FIz, IH) 4.08-4.13 (m, IH) 4.49-4.54 (m, IH) 4.93 (s, 2H) 5.40 (dd, J=5.2, 8.4Hz, IH) 6.89-6.92 (m, IH) 6.96 (d, J=5.6Hz, IH) 7.00 (br,lH) 7.16-7.34 (m, 7H) 7.37-7.40 (m, 2H)
Eksempel 588b)
3-{3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-benzyl-3-(3-{3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2-isopropoksypropanoyl)oksazolidin-2-on ble en hydrolysereaksjon utført på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279d), og etter rensing ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi ble tittelforbindelsen oppnådd.
MS m/e(ESI) 429(MNa<+>)
Eksempel 589.
3 - {3 - [3 -(4-klorfeny l)-2-propynyloksy]feny 1} -2(S)-isopropoksypropansyre Fremstillingseksempel 589a)
4-benzyl-3-(3-{3-[3-(4-klorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2-isopropoksypropanoyl)-oksazolidin-2-on
Ved anvendelse av 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroksyfenyl)-2(S)-isopropoksypropynyl]-oksazolidin-2-on og l-(3-brom-l-propynyl)-4-klorbenzen ble tittelforbindelsen oppnådd på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 77a).
'HNMR(CDC13)
5: 1.02 (d, J=6.0Hz, 3H) 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H) 2.77 (dd, J=9.6, 13.2Hz, IH) 2.93-2.98 (m, IH) 3.29 (dd, J=4.0, 13.2Hz, IH) 3.52 (Sept, J=6.0Hz, IH) 3.99 (t, J=9.6Hz, IH) 4.08-4.15 (m, IH) 4.50-4.54 (m, IH) 4.88 (s, 2H) 5.40 (dd, J=5.6, 8.4Hz, IH) 6.87 (dd, J=2.4, 8.4Hz, IH) 6.96 (d, J=7.6Hz, IH) 7.00 (br,lH) 7.18-7.2l(m, 2H) 7.27-7.37 (m, 8H)
Eksempel 589b)
3-{3-[3-(4-klorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre
Ved anvendelse av 4-benzyl-3-(3-{3-[3-(4-klorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2-isopropoksypropanoyl)oksazolidin-2-on ble en hydrolysereaksjon utført på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 279d), og etter rensing ved revers-fase høyytelses-væskekromatografi ble tittelforbindelsen oppnådd.
MS m/e(ESI) 395 (MNa<+>)
Eksempel 595).
2( S)- 3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre
Fremstillingseksempel 595a)
Under lignende betingelser som dem beskrevet i fremstillingseksempel 332a), ble 2,4 g 4-etoksybenzaldehyd og 5,6 g (4S)-4-benzyl-3-(2-isopropoksyacetyl)-l,3-oksazolidin-2-on reagert til å gi 7,2 g (45)-3-[(3i?,21S)-3-(4-etoksyfenyl)-3-hydroksy-2-isopropoksypropanoyl]-4-benzyl-l,3-oksazolan-2-on som et fargeløst faststoff.
'H-NMR(CDC13)
8:1.15(d,J=6.0Hz,3H) 1.20(d,J=6.0Hz,3H) 1.38(t,J=7.0Hz,3H) 2.73(dd,J=13.5,10.0Hz,lH) 3.05(d,J=5.4Hz,lH) 3.16 (dd,J=13.5,3.6Hz,lH) 3.69(sept,J=6.0Hz,lH) 3.70(m,lH) 3.99(q,J=7.0Hz,2H) 4.05(m,lH) 4.43(m,lH) 4.79(t,J=5.4Hz,lH) 5.41(d,J=5.4Hz,lH) 6.82(d,J=8.0Hz,2H) 7.19(d,J=8.0Hz,2H) 7.24-7.35(m,5H)
Fremstillingseksempel 595b)
7,2 g (4S)-3-[( 3R, 2S)- 3-(4-etoksyfenyl)-3-hydroksy-2-isopropoksypropanoy 1]-4-benzyl-l,3-oksazolan-2-on ble oppløst i 200 ml trifluoreddiksyre, 40 ml trietylsilan ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmiddelet ble avdampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 7,0 g (45)-3-[(25)-3-(4-etoksyfenyl)-2-isopropoksy-propanoyl]-4-benzyl-l,3-oksazolan-2-on som et fargeløst faststoff.,H-NMR(CDC13)
8:1.03(d,J=6.0Hz,3H) 1.15(d,J=6.0Hz,3H) 1.39(t,J=7.2Hz,3H) 2.77(dd,J=13.5,9.9Hz,lH)2.88(dd,J=13.8,8.4Hz,lH)2.92(dd,J=13.8,6.0Hz,lH) 3.31(dd,J=13.5,3.6Hz,lH)3.52(sept,J=6.0Hz,lH)3.97(dd,J=9.0,3.6Hz,lH) 3.98(q,J=7.2Hz,2H) 4.13(dd,J=9.0,2.4Hz,lH) 4.51 (dtd,J=9.6,3.6,2.4Hz,lH) 5.35(dd,J=8.4,6.0Hz,lH) 6.79(d,J=8.0Hz,2H) 7.20(d,J=8.0Hz,2H) 7.20-7.34(m,5H)
Fremstillingseksempel 595c)
7,0 g (4>S)-3-[(25)-3-(4-etoksyfenyl)-2-isopropoksypropanoyl]-4-benzyl-1,3-oksazolan-2-on ble hydrolysert og metylert på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 332c), til å gi 3,9 g metyl-2(lS)-isopropoksy-3-(4-etoksyfenyl)propanoat som en fargeløs olje.
'H-NMR^DCb)
5:0.95(d,J=6.2Hz,3H) 1.13(d,J=6.0Hz,3H) 1.39(t,J=7.2Hz,3H) 2.87(dd3J=13.7,8.6Hz,lH)2.94(dd,J=13.7,5.2Hz,lH)3.48(sept,J=6.2Hz,lH) 3.71(s,3H) 4.01(q,J=7.2Hz,2H) 4.02(dd,J=8.6,6.2Hz,lH) 6.80(d,J=8.0Hz,2H) 7.13(d,J=8.0Hz,2H)
Fremstillingseksempel 595d)
Til en oppløsning av 3,9 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-(4-etoksyfenyl)propanoat i diklormetan (180 ml) ble det tilsatt 4,58 g sølvsulfat og 3,72 g jod, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i etylacetat (500 ml):vann (200 ml), og overskudd av jod ble nedbrutt med natriumtiosulfat. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 3,9 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-(4-etoksy-3-jodfenyl)propanoat som en gul olje.
'H-NMRtCDCla)
8:0.97(d,J=6.1Hz,3H) 1.15(d,J=6.1Flz,3H) 1.46(t,J=6.9FIz,3H) 2.83(dd,J=13.6,9.0Hz,lH) 2.99(dd,J=13.6,6.9Hz,lH) 3.48(sept,J=6.1Hz,lH) 3.72(s,3H) 3.99(dd,J=9.0Hz,lH) 4.06(q,J=6.9Hz,2H) 6.71(d,J=8.5Hz,lH) 7.15(dd,J=8.5,2.0Hz, IH) 7.67(d,J=2.0Hz, IH)
Fremstillingseksempel 595e)
0,43 g magnesium, 1 ml tetrahydrofuran og 1,2-dibrommetan ble oppvarmet, og
flere dråper klormetyl-diisopropoksymetylsilan ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av 3,7 g silan i tetrahydrofuran (30 ml) ble dråpevis tilsatt. Etter 30 minutter ble denne oppløsningen tilsatt til en 0,5 M sinkkloridoppløsning i tetrahydrofuran (35,5 ml), og etter omrøring av denne blandingen i 30 minutter ble en oppløsning av 3,9 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-(4-etoksy-3-jodfenyl)propanoat i tetrahydrofuran (50 ml) og 0,33 g diklorfosfinoferrocen-palladium tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer. Etter tilsetning av en ekvivalent mengde sinkreagens, ble oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 16 timer. Reaksjonsoppløsningen ble helt i etylacetat (500 ml) og en mettet oppløsning av ammoniumklorid (300 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 5,6 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-{3-[(diisopropoksymetyl)metylsilanyl)metyl]-4-etoksyfenyl}propanoat som en gul olje.
'H-NMRCCDCla)
8:0.01(s,3H) 0.97(d,.T=6.2Hz,3H) 1.13(d,J=6.2Hz,3H) 1.14(d,J=6.2Hz,6H) 1.17(d,J=6.2Hz,6H) 1.41(t,JM7.0Hz,3H) 2.15(d,J=14.0Hz,lH) 2.19(d,J=14.0Hz,lH) 2.82 (dd,J=13,6,8.3Hz,lH) 2.89(dd,J=13.6,5.5Hz,lH) 3.48(sept,J=6.2Hz,lH) 3.70(s,3H) 3.98(q,J=7.0Hz,2H) 4.01(dd,J=8.3,5.5Hz,lH) 4.13(sept,J=6.2Hz,lH) 6.67(d,J=8.3Hz,lH) 6.90(dd,J=8.3,2.2Hz,lH) 6.98(d,J=2.2Hz,lH)
Fremstillingseksempel 595f)
Til en oppløsning av 5,6 g metyl-2(<S)-isopropoksy-3-{3-[(diisopropoksymetyl)-metylsilanyl)metyl]-4-etoksy-fenyl}propanoat i tetrahydrofuran (13 ml) og metanol (13 ml) ble det tilsatt 0,75 g kaliumfluorid, 1,30 g kaliumhydrogenkarbonat og 2,5 ml 30% vandig hydrogenperoksydoppløsning. Blandingen ble omrørt i 24 timer. 3,0 g natriumtiosulfat ble tilsatt, og blandingen ble helt i etylacetat (200 ml): vann (100 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (eluerings-løsningsmiddel: heksan-etylacetat) til å gi 1,4 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-(4-etoksy-3-hydroksymetylfenyl)propanoat som en fargeløs olje.
'H-NMR(CDCl3)
8:0.97(d,J=6.2Hz,3H) 1.14(d,J=6.2Hz,3H) 1.43(t,J=7.0Hz,3H) 2.43(t,J=5.9Hz,lH) 2.88(dd,J=14.6,9.0Hz,lH)2.95(dd,J=14.6,5.2Hz,lH)3.49(sept,J=6.2Hz,lH) 3.72(s,3H) 4.03(dd,J=9.0,5.2Hz,lH) 4.07(q,J=7.0Hz,2H) 4.66(d,J=5.9Hz,lH) 6.78(d,J=8.2Hz,lH) 7.11(dd,J=8.2,2.3Hz,lH) 7.13(d,J=2.3Hz,lH)
Fremstillingseksempel 595g)
Under lignende betingelser som dem beskrevet i fremstillingseksempel 147c), ble 2,5 g metyl-2(5)-isopropoksy-3-(4-etoksy-3-hydroksymetylfenyl)propanoat og 1,9 g 2,4-diklorfenylisocyanat reagert til å gi 3,0 g metyl-2(<S)-3-{[3-(2,4-diklorfenyl)-karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropanoat som et fargeløst faststoff.
'H-NMR(CDC13)
5:0.96(d,J=6.0Hz,3H) 1.13(d,J=6.0Hz,3H) 1.41(t,J=6.9Hz,3H) 2.89(dd,J=13.8,9.0Hz,lH)2.95(dd,J=13.8,5.1Hz,lH)3.49(sept,J=6.0Hz,lH) 3.71(s,3H) 4.04(d,J=9.0,5.1Hz,lH) 4.05(q,J=6.9Hz,2H) 5.26(s,2H) 6.81(d,J=8.4Hz,lH) 7.15(br.s,lH) 7.17(dd,J=8.4,2.3Hz,lH) 7.21-7.23(m,2H) 7.35(d,J=2.3Hz,IH) 8.18(d,J=8.8Hz,IH)
Eksempel 595h)
3,0 g metyl-2(5)-3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropanoat ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i fremstillingseksempel 147d, til å gi 1,6 g 2(5)-3-{[3-(2,4-diklorfenyl)-karbamoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre som et fargeløst faststoff.
<1>H-NMR(CDC13)
8:1.04(d,J=6.1Hz,3H) 1.15(d,J=6.1Hz,3H) 1.41(t,J=7.0Hz,3H) 2.91(dd,J=14.0,7.9Hz,lH)3.08(dd,J=14.0,3.5Hz,lH)3.55(sept,J=6.1Hz,lH) 4.06(q,J=7.0Hz,2H) 4.09(dd,J=6.1,3.5Hz,lH) 5.27(s,2H) 6.82(d,J=8.3Hz,lH) 7.16(br.s,lH) 7.17(dd,J=8.3,2.2Hz,lH) 7.24(dd,J=9.0,2.2Hz,lH) 7.25(d,J-=2.2Hz,lH) 7.36(d,J=2.2Hz,lH) 8.17(d,J-9.0Hz,lH)

Claims (3)

1. Karboksylsyreforbindelse, karakterisert vedat den er valgt fra de følgende forbindelser, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse:
(1) 2-isopropoksy-3-(3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyl]oksyfenyl)propansyre;
(2) 3 -3 - [3 -(4-trifluormetylfeny 1)-1 -hydroksy-1 -mety 1-2-propyny 1] fenyl-2-isopropoksypropansyre;
(3) 2-isopropoksy-3-[3-([4-(trifluormetyl)benzy 1]oksyetanimidoyl)feny 1]-propansyre;
(4) 2-etoksy-3 - {3 - [2-( {[4-(trifluormetyl)anilino]karbonyl} oksy)-etyl]fenyl}propansyre;
(5) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre;
(6) 2-isopropoksy-3-(3-{[({[4-trifluormetoksybenzyl]oksy}karbonyl)-amino]metyl} fenyl)propansyre;
(7) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(8) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(9) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[3-(1 -hydroksy-1 -metyletyl)fenoksy]propoksy} feny 1)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(10) 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[4-klorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(11) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(12) 3-(3-{2(S)-hydroksy-3-[4-klor-2-fluorfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(13) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(14) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(R)-hydroksypropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(15) 3-(3-{2(R)-hydroksy-3-[2,4-dimetylfenoksy]propoksy}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(16) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(17) 3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(18) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(19) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(20) 3-{3-[3-(4-klorfenoksy)-2(R)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(21) 3-{3-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(22) 3-{3-[3-(2,4-dimetylfenoksy)-2(S)-fluorpropoksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(23) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)-metyl]fenyl}propansyre;
(24) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(3-trifluormetylbenzyloksykarbonylamino)-mety 1] fenyl }propansyre;
(25) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(4-Mfluormetoksybenzyloksykarbonylamino)-mety 1] feny 1} propansyre;
(26) 3-(3-{[4-(l-hydroksy-l-metyletyl)benzyIoksykarbonylamino]metyl}fenyI)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(27) 3-(3-{[2,5-diklorbenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(28) 3-(3-{[4-etoksybenzyloksykarbonylaminojmety 1} feny 1)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(29) 3-(3-{[3-trifluormetoksybenzyloksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S) isopropoksypropansyre;
(30) 3-(3-{[2-(4-klorfenyl)etoksykarbonylamino]metyl}fenyl)-2(S)-isopropoksypropansyre;
(31) 2(S)-isopropoksy-3-{3-[(kinolin-2-ylmetoksykarbonylamino)metyl]-fenyl}propansyre;
(32) 3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbarnoyloksymetyl-4-etoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre;
(33) 3-({4-[5-(benzo[l,3]dioksolyl)]karbamoyloksymetyl}fenyl)-2-isopropoksypropansyre;
(34) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenoksy)-l-propynyl]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(35) 3-{3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(36) 3-{3-[3-(4-klorfenyl)-2-propynyloksy]fenyl}-2(S)-isopropoksypropansyre;
(37) 2( S)- 3-{[3-(2,4-diklorfenyl)karbamoyloksymetyl-4-etoksy]feny 1}-2-isopropoksypropansyre;
(38) 3-{3 -[2-(4-klorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfeny 1}-2-isopropoksypropansyre;
(39) 3-{3-[2-(2,4-diklorfenoksy)acetylamino]-4-etoksyfenyl}-2-isopropoksypropansyre; og
(40) 3-{4-[3-(4-klor-2-cyanofenoksy)-2-hydroksypropoksy]fenyl}-2-isopropoksypropansyre.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter karboksylsyreforbindelsen som angitt i krav 1, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
3. Anvendelse av karboksylsyreforbindelsen som angitt i krav 1, et salt derav, en ester derav eller et hydrat av disse, for fremstilling av et middel for forebygging eller behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av diabetes mellitus, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, hyperlipemi, fedme, osteoporose, inflammatoriske sykdommer, fordøyelsessykdommer inkluderende 1) inflammatoriske sykdommer i fordøyelsesorganer inkluderende ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, pankreatitt og gastritt; 2) de proliferative sykdommer i fordøyelsesorganer inkluderende benign tumor i fordøyelsesorganer, fordøyelsespolypp, arvelig polyposesyndrom, koloncancer, rektumcancer og magecancer; og 3) ulcerøse sykdommer i fordøyelsesorganer; 1) stenokardi og myokardinfarkt, og sekvele derav; 2) senil demens; eller 3) cerebrovaskulær demens basert på energimetabolisme-forbedrende effekt, respektive, tumorsykdom, eller cancer.
NO20034669A 2001-04-20 2003-10-17 Karboksylsyreforbindelse, anvendelse derav, og farmasoytisk preparat omfattende en slik forbindelse NO329995B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001123346 2001-04-20
JP2002036274 2002-02-14
PCT/JP2002/003866 WO2002100812A1 (fr) 2001-04-20 2002-04-18 Dérivé de l'acide carboxylique et son sel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034669D0 NO20034669D0 (no) 2003-10-17
NO20034669L NO20034669L (no) 2003-12-17
NO329995B1 true NO329995B1 (no) 2011-02-07

Family

ID=26613950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034669A NO329995B1 (no) 2001-04-20 2003-10-17 Karboksylsyreforbindelse, anvendelse derav, og farmasoytisk preparat omfattende en slik forbindelse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544835B2 (no)
EP (1) EP1380562A4 (no)
JP (1) JP4131698B2 (no)
KR (1) KR100888001B1 (no)
CN (1) CN100522944C (no)
AU (1) AU2002251481B2 (no)
BR (1) BR0209027A (no)
CA (1) CA2442319C (no)
CZ (1) CZ20032727A3 (no)
HU (1) HUP0303810A3 (no)
IL (1) IL157731A0 (no)
MX (1) MXPA03009565A (no)
NO (1) NO329995B1 (no)
NZ (2) NZ539708A (no)
PL (1) PL206767B1 (no)
RU (1) RU2316537C2 (no)
SG (1) SG161743A1 (no)
TW (1) TWI311133B (no)
WO (1) WO2002100812A1 (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO930697A0 (en) * 1997-09-19 1997-10-09 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Catalytic antibodies and a method of producing same
WO2002079162A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1394147A4 (en) * 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
JP2005509590A (ja) * 2001-06-07 2005-04-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
US20060177444A1 (en) * 2003-03-20 2006-08-10 Tatsuo Horizoe Concomitant drug as therapeutic agent for inflammatory bowel disease
JP2007186515A (ja) * 2003-05-02 2007-07-26 Takara Bio Inc 治療剤
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005014755A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ube Industries, Ltd. アルキニル基置換縮合ヘテロ環化合物及びその製法並びにそれを使用する有機エレクトロルミネッセンス素子
ATE353319T1 (de) * 2003-08-20 2007-02-15 Axys Pharm Inc Acetylenderivate als inhibitoren von histondeacetylase
AU2005220728B2 (en) 2004-02-27 2009-08-06 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20080286260A1 (en) * 2004-03-26 2008-11-20 Bayer Healthcare Ag Diagnostic and Therapeutics for Diseases Associated with Peroxisome Proliferative Activated Receptor Alpha (Ppara)
WO2005105736A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
WO2005105726A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
AU2005259579A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives comprising an acetylene group
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
US20090069591A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. Calcium Bis [ (2S) -3- [3-[ (2S) -3- (4-Chloro-2-Cyanophenoxy) -2- Fluoropropoxy]Phenyl] -2- Isopropoxypropionate] and Intermediate Thereof
US7816405B2 (en) * 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
CA2610354C (en) 2005-05-31 2011-03-29 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
TW200718691A (en) * 2005-06-10 2007-05-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cinnamic and phenylpropiolic acid derivatives useful as anti-tumour agents
AU2006265172B2 (en) 2005-06-30 2011-09-15 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CA2621949A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2007166908A (ja) * 2005-12-19 2007-07-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法
EA201101085A1 (ru) 2005-12-22 2012-05-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
WO2007101864A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
RU2444521C2 (ru) 2006-06-27 2012-03-10 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения
US7687526B2 (en) 2006-09-07 2010-03-30 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP2064193A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Amgen, Inc Heterocyclic gpr40 modulators
AU2007348145A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 18F fluoro-benzoyl labelled biological active coumpounds as diagnositic imaging agents as well as benzotriazol-1-yloxy-benzoyl, 2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yloxy) benzoyl and trimethylammonio-benzoyl precursers
JP5294419B2 (ja) * 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
CA2683751C (en) 2007-04-16 2013-01-08 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
WO2009005794A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Acucela, Inc. Alkynyl phenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
BRPI0818253A2 (pt) 2007-10-10 2015-04-07 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenil substituídos
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2759533B1 (en) 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
MX364002B (es) * 2012-08-03 2019-04-10 Univ Illinois Compuestos y composiciones activadoras de enzima.
CA2918376C (en) * 2013-07-22 2023-05-02 Metabolic Solutions Development Co., Llc Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
WO2015092713A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3240785B1 (en) 2014-12-29 2021-07-07 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
LT3307739T (lt) 2015-06-15 2021-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 reguliatoriai
WO2016203401A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3359532A1 (en) 2015-10-06 2018-08-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as nrf2 regulators

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK377780A (da) 1979-09-05 1981-03-06 Glaxo Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af phenolderivater
DE3026924A1 (de) * 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5764639A (en) * 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel stilbene derivative, its preparation, and medical composition containing the same as active ingredent
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
KR970006890B1 (ko) * 1987-10-20 1997-04-30 오스카 세이야꾸 가부시끼가이샤 페닐카르복시산 유도체 및 그 염
JPH02169584A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
PL176885B1 (pl) * 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US6300364B1 (en) 1997-07-24 2001-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions with cholesterol-lowering effect
BR9813019A (pt) * 1997-10-02 2000-09-05 Sankyo Co Derivados do ácido amidocarboxìlico, agentes para diminuir a glicose do sangue, redutor de lipìdio, para melhorar a resistência à insulina, anti-inflamatório, para imuno regulagem, para inibir a aldose reductase, para inibir a 5-lipoxigenase, para a geração de supressor de peróxido de lipìdio, para ativar a ppar, para minorar a osteoporose, e, composições para a terapia ou prevenção da diabete melito, da hiperlipemia, da obesidade, da tolerância à glicose prejudicada, da resistência à insulina que não a igt, do fìgado gorduroso, de complicações diabéticas, da arterioesclerose, da diabete melito gestacional, da sìndrome do ovário policìstico, da artroesteìte, da artrite reumática, de doenças alérgicas, da asma, do câncer, de doenças auto imunes, da pancreatite, e de cataratas
AU9696198A (en) 1997-10-17 1999-05-10 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
WO1999016758A1 (en) 1997-10-27 1999-04-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH11152269A (ja) 1997-11-20 1999-06-08 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
ATE274510T1 (de) 1998-06-19 2004-09-15 Chiron Corp Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
FR2781222A1 (fr) 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
KR100693771B1 (ko) * 1999-04-28 2007-03-12 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｐｐａｒ 수용체 리간드로서의 트리아릴 산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CZ20013833A3 (cs) * 1999-04-28 2002-02-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se dvěma arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
ATE316071T1 (de) 1999-09-17 2006-02-15 Kyorin Seiyaku Kk O-anisamid-derivate
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
BR0015466A (pt) 1999-11-10 2002-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd Composto, prodroga, composição farmacêutica, agentes para evitar ou tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia e toler ncia à glicose prejudicada, para regular a função do receptor relacionado a retinóide e para melhorar a resistência à insulina e uso de um composto
WO2001055085A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity
CN1396904A (zh) 2000-01-28 2003-02-12 诺沃挪第克公司 新颖的化合物、它们的制备和用途
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
ATE407919T1 (de) 2000-05-29 2008-09-15 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte phenylpropionsäure-derivate
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
AU1339302A (en) 2000-10-20 2002-05-06 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
EP1332131A2 (en) 2000-11-07 2003-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
WO2002079162A1 (fr) 2001-03-28 2002-10-10 Eisai Co., Ltd. Acides carboxyliques
JP4549021B2 (ja) 2001-03-30 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゼン化合物およびその塩
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
EP1394147A4 (en) 2001-06-04 2007-10-24 Eisai R&D Man Co Ltd CARBOXYLENE DERIVATIVE AND A SALT OR AN ESTER CONTAINING MEDICINE
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Also Published As

Publication number Publication date
EP1380562A1 (en) 2004-01-14
US20040102634A1 (en) 2004-05-27
KR100888001B1 (ko) 2009-03-09
RU2003133744A (ru) 2005-04-20
NZ528655A (en) 2005-12-23
CZ20032727A3 (cs) 2004-01-14
NO20034669L (no) 2003-12-17
JPWO2002100812A1 (ja) 2004-09-24
MXPA03009565A (es) 2004-02-12
IL157731A0 (en) 2004-03-28
PL367196A1 (en) 2005-02-21
KR20030093302A (ko) 2003-12-06
HUP0303810A2 (hu) 2004-03-01
PL206767B1 (pl) 2010-09-30
WO2002100812A1 (fr) 2002-12-19
CA2442319A1 (en) 2002-12-19
EP1380562A4 (en) 2006-03-08
RU2316537C2 (ru) 2008-02-10
SG161743A1 (en) 2010-06-29
JP4131698B2 (ja) 2008-08-13
NZ539708A (en) 2005-09-30
US7544835B2 (en) 2009-06-09
AU2002251481B2 (en) 2007-08-09
HUP0303810A3 (en) 2009-10-28
TWI311133B (en) 2009-06-21
NO20034669D0 (no) 2003-10-17
CN100522944C (zh) 2009-08-05
CN1503774A (zh) 2004-06-09
BR0209027A (pt) 2005-05-24
CA2442319C (en) 2011-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329995B1 (no) Karboksylsyreforbindelse, anvendelse derav, og farmasoytisk preparat omfattende en slik forbindelse
TW200804266A (en) Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
AU765347B2 (en) Thiazole and oxazole derivatives and their pharmaceutical use
TWI292759B (en) Novel compound useful in the treatment of human peroxisome proliferator activate receptors (hppars) related diseases or conditions
US6306854B1 (en) Chemical compounds
WO2005023777A1 (ja) Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
NO323426B1 (no) Nytt 3-aryl-2-hydroksypropionsyrederivat, fremgangsmate for fremstilling derav samt anvendelse derav i terapi
WO1997027857A1 (en) Antidiabetic agents
WO2000075103A1 (fr) DERIVES D&#39;ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
EP0662950B1 (en) Benzenealkanoic acids for cardiovascular diseases
TW200406371A (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2006117743A1 (en) Substituted aromatic compounds as antidiabetic agents
US20040132787A1 (en) 1, 2, 4-Oxadiazole derivatives as hppar alpha agonists
WO2005040127A1 (en) Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
US20030236289A1 (en) 2-thioxothiazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US20070167628A1 (en) Thiazole-2-carboxamide derivatives for use as hippar agonists in the treatment of i.a. dyslipidemia
KR19980018421A (ko) 치환 비닐우레아 유도체 및 이를 함유하는 의약
JPH10109969A (ja) 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees