JPH10109969A - 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬Info
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- JPH10109969A JPH10109969A JP9198332A JP19833297A JPH10109969A JP H10109969 A JPH10109969 A JP H10109969A JP 9198332 A JP9198332 A JP 9198332A JP 19833297 A JP19833297 A JP 19833297A JP H10109969 A JPH10109969 A JP H10109969A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 及びＲ3 は置換基を有していてもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ2 は置換基を有していてもよいフェニ
ル基又はシクロアルキル基を示し、波線は当該結合状態
がＥ又はＺのいずれでもよいことを示す。但し、Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 が無置換のフェニル基の場合、Ｒ1 及びＲ
2 が無置換のフェニル基でＲ3 が４−エトキシフェニル
基の場合を除く〕で表わされる置換ビニル尿素誘導体又
はその塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 マクロファージ中のＡＣＡＴを選択的に強く
阻害するため、動脈硬化の予防及び治療剤として有用で
ある。
ニル基を示し、Ｒ2 は置換基を有していてもよいフェニ
ル基又はシクロアルキル基を示し、波線は当該結合状態
がＥ又はＺのいずれでもよいことを示す。但し、Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 が無置換のフェニル基の場合、Ｒ1 及びＲ
2 が無置換のフェニル基でＲ3 が４−エトキシフェニル
基の場合を除く〕で表わされる置換ビニル尿素誘導体又
はその塩、及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 マクロファージ中のＡＣＡＴを選択的に強く
阻害するため、動脈硬化の予防及び治療剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な置換ビニル
尿素誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬
及びこれを用いた動脈硬化予防・治療方法に関し、詳細
には、動脈血管壁に存在するマクロファージ中のアシル
−コエンザイムＡ コレステロール アシルトランスフ
ェラーゼ（Acyl-CoA Cholesterol acyl-transferase(AC
AT))を選択的に阻害することにより、泡沫細胞形成を抑
制する抗動脈硬化薬として有用な置換ビニル尿素誘導体
又はその塩及びこれを有効成分とする医薬、並びに、こ
れを用いた動脈硬化予防・治療方法に関する。
尿素誘導体又はその塩、及びこれを有効成分とする医薬
及びこれを用いた動脈硬化予防・治療方法に関し、詳細
には、動脈血管壁に存在するマクロファージ中のアシル
−コエンザイムＡ コレステロール アシルトランスフ
ェラーゼ（Acyl-CoA Cholesterol acyl-transferase(AC
AT))を選択的に阻害することにより、泡沫細胞形成を抑
制する抗動脈硬化薬として有用な置換ビニル尿素誘導体
又はその塩及びこれを有効成分とする医薬、並びに、こ
れを用いた動脈硬化予防・治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】心疾患、脳血管障害は癌に次いで我が国
における死因の２位、３位を占め、両者を合わせると死
因の半数を超えるが、これらのほとんどが、動脈硬化の
末期症状として発病する。動脈硬化は年齢を重ねていく
ことによっても生じるものであり、一般的な診断法がな
く、また、動脈硬化という病名もないが、動脈硬化が原
因で死亡する率は非常に高いものと推定される。
における死因の２位、３位を占め、両者を合わせると死
因の半数を超えるが、これらのほとんどが、動脈硬化の
末期症状として発病する。動脈硬化は年齢を重ねていく
ことによっても生じるものであり、一般的な診断法がな
く、また、動脈硬化という病名もないが、動脈硬化が原
因で死亡する率は非常に高いものと推定される。
【０００３】動脈硬化の発症のメカニズムについては、
不明確な点が多かったが、このメカニズムに関して多く
の研究が行われ、最近急速にその解明がなされてきた。
すなわち、動脈硬化が生ずると、コレステリルエステル
が大量に蓄積された粥状硬化病巣が形成され、この病巣
の成長に伴って、血管内腔の狭窄が進行し、最悪の場合
には、血管内が完全に詰まるというように、この動脈硬
化は非常に恐ろしい疾病である。動脈硬化の治療及び予
防法としては、今のところ、リスクファクターを軽減す
るという方法が主流を占めている。これは動脈硬化の発
症に関与する増悪因子を取り除くという方法であり、具
体的には食事療法と共に、各種血清脂質低下剤や降圧剤
等を投与する方法など有用な治療及び予防法が多い。し
かしながら、動脈硬化に対するこれらの薬剤の作用は間
接的であり、動脈硬化に対して直接作用する薬剤の開発
が強く望まれていた。
不明確な点が多かったが、このメカニズムに関して多く
の研究が行われ、最近急速にその解明がなされてきた。
すなわち、動脈硬化が生ずると、コレステリルエステル
が大量に蓄積された粥状硬化病巣が形成され、この病巣
の成長に伴って、血管内腔の狭窄が進行し、最悪の場合
には、血管内が完全に詰まるというように、この動脈硬
化は非常に恐ろしい疾病である。動脈硬化の治療及び予
防法としては、今のところ、リスクファクターを軽減す
るという方法が主流を占めている。これは動脈硬化の発
症に関与する増悪因子を取り除くという方法であり、具
体的には食事療法と共に、各種血清脂質低下剤や降圧剤
等を投与する方法など有用な治療及び予防法が多い。し
かしながら、動脈硬化に対するこれらの薬剤の作用は間
接的であり、動脈硬化に対して直接作用する薬剤の開発
が強く望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ＡＣＡＴ阻害剤は、そ
の直接作用を有する薬剤の候補の一つである。ＡＣＡＴ
はコレステロールをアシル化して蓄積型のコレステリル
エステルを合成する酵素であり、動脈硬化に於ける粥状
硬化病巣では、このコレステリルエステルが過剰に蓄積
されていることから、ＡＣＡＴを阻害すれば、過剰のコ
レステリルエステルの蓄積が抑えられ、従って硬化病巣
の成長も抑えられるものと期待されている。
の直接作用を有する薬剤の候補の一つである。ＡＣＡＴ
はコレステロールをアシル化して蓄積型のコレステリル
エステルを合成する酵素であり、動脈硬化に於ける粥状
硬化病巣では、このコレステリルエステルが過剰に蓄積
されていることから、ＡＣＡＴを阻害すれば、過剰のコ
レステリルエステルの蓄積が抑えられ、従って硬化病巣
の成長も抑えられるものと期待されている。
【０００５】従来のＡＣＡＴ阻害剤としては、特開平２
−１１７６５１号公報、特開平４−２３４８３９号公
報、特開平３−７２５９号公報、「H. Tawara et al.,
J. Med. Chem.,３７，２０７９−２０８４（１９９
４）」、特開平８−４１００６号公報、特開平７−２５
８２００号公報等に記載の化合物が挙げられる。これら
の文献では小腸ミクロゾーム又は肝ミクロゾームに於け
るＡＣＡＴ阻害活性あるいは間接的に血漿中のコレステ
ロールを減少させる作用について検討しており、抗動脈
硬化作用を検討する際により重要と思われるマクロファ
ージ中のＡＣＡＴ阻害活性については記載されていな
い。
−１１７６５１号公報、特開平４−２３４８３９号公
報、特開平３−７２５９号公報、「H. Tawara et al.,
J. Med. Chem.,３７，２０７９−２０８４（１９９
４）」、特開平８−４１００６号公報、特開平７−２５
８２００号公報等に記載の化合物が挙げられる。これら
の文献では小腸ミクロゾーム又は肝ミクロゾームに於け
るＡＣＡＴ阻害活性あるいは間接的に血漿中のコレステ
ロールを減少させる作用について検討しており、抗動脈
硬化作用を検討する際により重要と思われるマクロファ
ージ中のＡＣＡＴ阻害活性については記載されていな
い。
【０００６】更に、「Thomas P. Maduskuie, Jr. et a
l., J. Med. Chem., ３８，１０６７−１０８３（１９
９５）」記載の化合物には、肝ミクロゾームに於けるＡ
ＣＡＴに比してマクロファージ中のＡＣＡＴを強く阻害
するものも見出されているが、その選択的効果は十分と
は言えないものである。
l., J. Med. Chem., ３８，１０６７−１０８３（１９
９５）」記載の化合物には、肝ミクロゾームに於けるＡ
ＣＡＴに比してマクロファージ中のＡＣＡＴを強く阻害
するものも見出されているが、その選択的効果は十分と
は言えないものである。
【０００７】従って、本発明の目的は、肝臓、腸粘膜、
動脈、副腎、卵巣、皮膚など体全体にわたって存在して
いるＡＣＡＴのうち、特に強くかつ選択的に、動脈血管
壁に存在するマクロファージ中のＡＣＡＴを阻害して泡
沫細胞形成を抑制し、動脈硬化の予防及び治療用の医薬
として有用な化合物を提供することにある。
動脈、副腎、卵巣、皮膚など体全体にわたって存在して
いるＡＣＡＴのうち、特に強くかつ選択的に、動脈血管
壁に存在するマクロファージ中のＡＣＡＴを阻害して泡
沫細胞形成を抑制し、動脈硬化の予防及び治療用の医薬
として有用な化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み、本発
明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で
表わされる新規な置換ビニル尿素誘導体が、肝臓中のＡ
ＣＡＴよりも、マクロファージ中のＡＣＡＴを更に強く
阻害することから、動脈硬化の予防及び治療剤として有
用であることを見出し本発明を完成した。
明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で
表わされる新規な置換ビニル尿素誘導体が、肝臓中のＡ
ＣＡＴよりも、マクロファージ中のＡＣＡＴを更に強く
阻害することから、動脈硬化の予防及び治療剤として有
用であることを見出し本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は次の一般式（１）
【００１０】
【化２】
【００１１】〔式中、Ｒ1 及びＲ3 は置換基を有してい
てもよいフェニル基を示し、Ｒ2 は置換基を有していて
もよいフェニル基又はシクロアルキル基を示し、波線は
当該結合状態がＥ又はＺのいずれでもよいことを示す。
但し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が無置換のフェニル基の場
合、Ｒ1 及びＲ2 が無置換のフェニル基でＲ3 が４−エ
トキシフェニル基の場合を除く〕で表わされる置換ビニ
ル尿素誘導体又はその塩（以下、「化合物（１）とい
う）、及びこれを有効成分とする医薬を提供するもので
ある。
てもよいフェニル基を示し、Ｒ2 は置換基を有していて
もよいフェニル基又はシクロアルキル基を示し、波線は
当該結合状態がＥ又はＺのいずれでもよいことを示す。
但し、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が無置換のフェニル基の場
合、Ｒ1 及びＲ2 が無置換のフェニル基でＲ3 が４−エ
トキシフェニル基の場合を除く〕で表わされる置換ビニ
ル尿素誘導体又はその塩（以下、「化合物（１）とい
う）、及びこれを有効成分とする医薬を提供するもので
ある。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（１）は、前記一
般式（１）で表わされるものである。式（１）中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される置換基を有していてもよ
いフェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子；フルオロメチル基、ク
ロロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲノＣ
1-6アルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のＣ1-6アル
コキシル基；アミノ基；モノメチルアミノ基、モノエチ
ルアミノ基等のモノＣ1-6アルキルアミノ基；ジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ1-6アルキルアミ
ノ基；水酸基；ベンジルオキシ基等のＣ7-16アラルキル
オキシ基；メチレンジオキシ基；シアノ基；ベンゾイル
基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ2-7アルカノイ
ル基；カルバモイル基；カルボキシル基；メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基等のＣ1-6アルコキシ
−カルボニル基；メトキシメトキシ基等のＣ1-6アルコ
キシ−メトキシ基；アセチルオキシ基、プロピオニルオ
キシ基等のＣ2-7アルカノイルオキシ基；ニトロ基；ス
ルホン酸基；スルホンアミド基；チオール基；メチルチ
オ基、エチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基；メチル
スルフィニル基、エチルスルフィニル基等のＣ1-6アル
キルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスル
ホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ1-6
アルキル基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基
等のＣ2-7アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ
基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシＣ1-6アルキル基；カルボキシメチル基、カルボ
キシエチル基等のカルボキシＣ1-6アルキル基；ビニル
基、アリル基等のＣ2-6アルケニル基；アセチルピペラ
ジニル基、プロピオニルピペラジニル基、ｎ−ブチリル
ピペラジニル基、ｉ−ブチリルピペラジニル基等のＣ
2-7アルカノイル−ピペラジニル基；メチルアミノカル
ボニルピペラジニル基、エチルアミノカルボニルピペラ
ジニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニルピペラジニル
基、ｉ−プロピルアミノカルボニルピペラジニル基等の
Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニルピペラジニル基；ア
セチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、
ｎ−ブチリルアミノメチル基、ヘキサノイルアミノメチ
ル基等のＣ2-7アルカノイル−アミノメチル基；メチル
アミノカルボニルメチル基、エチルアミノカルボニルメ
チル基、メチルアミノカルボニルエチル基、エチルアミ
ノカルボニルエチル基、ｉ−プロピルアミノカルボニル
メチル基、ｉ−プロピルアミノカルボニルエチル基等の
Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニルＣ1-6アルキル基；メ
チルウレイドメチル基、エチルウレイドメチル基、ｎ−
プロピルウレイドメチル基、ｉ−プロピルウレイドメチ
ル基等のＣ1-6アルキル−ウレイドメチル基；Ｎ−メト
キシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ−エト
キシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ−ｎ−
プロポキシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ
−ｉ−プロポキシカルボニルピペリジニルカルバモイル
基等のＮ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルピペリジニル
カルバモイル基等が挙げられる。これらはフェニル基に
１〜３個置換していてもよい。
般式（１）で表わされるものである。式（１）中、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される置換基を有していてもよ
いフェニル基の置換基としては、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子；フルオロメチル基、ク
ロロメチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲノＣ
1-6アルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のＣ1-6アル
コキシル基；アミノ基；モノメチルアミノ基、モノエチ
ルアミノ基等のモノＣ1-6アルキルアミノ基；ジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基等のジＣ1-6アルキルアミ
ノ基；水酸基；ベンジルオキシ基等のＣ7-16アラルキル
オキシ基；メチレンジオキシ基；シアノ基；ベンゾイル
基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ2-7アルカノイ
ル基；カルバモイル基；カルボキシル基；メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基等のＣ1-6アルコキシ
−カルボニル基；メトキシメトキシ基等のＣ1-6アルコ
キシ−メトキシ基；アセチルオキシ基、プロピオニルオ
キシ基等のＣ2-7アルカノイルオキシ基；ニトロ基；ス
ルホン酸基；スルホンアミド基；チオール基；メチルチ
オ基、エチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基；メチル
スルフィニル基、エチルスルフィニル基等のＣ1-6アル
キルスルフィニル基；メチルスルホニル基、エチルスル
ホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等のＣ1-6
アルキル基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基
等のＣ2-7アルカノイルアミノ基；ベンゾイルアミノ
基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等のヒド
ロキシＣ1-6アルキル基；カルボキシメチル基、カルボ
キシエチル基等のカルボキシＣ1-6アルキル基；ビニル
基、アリル基等のＣ2-6アルケニル基；アセチルピペラ
ジニル基、プロピオニルピペラジニル基、ｎ−ブチリル
ピペラジニル基、ｉ−ブチリルピペラジニル基等のＣ
2-7アルカノイル−ピペラジニル基；メチルアミノカル
ボニルピペラジニル基、エチルアミノカルボニルピペラ
ジニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニルピペラジニル
基、ｉ−プロピルアミノカルボニルピペラジニル基等の
Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニルピペラジニル基；ア
セチルアミノメチル基、プロピオニルアミノメチル基、
ｎ−ブチリルアミノメチル基、ヘキサノイルアミノメチ
ル基等のＣ2-7アルカノイル−アミノメチル基；メチル
アミノカルボニルメチル基、エチルアミノカルボニルメ
チル基、メチルアミノカルボニルエチル基、エチルアミ
ノカルボニルエチル基、ｉ−プロピルアミノカルボニル
メチル基、ｉ−プロピルアミノカルボニルエチル基等の
Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニルＣ1-6アルキル基；メ
チルウレイドメチル基、エチルウレイドメチル基、ｎ−
プロピルウレイドメチル基、ｉ−プロピルウレイドメチ
ル基等のＣ1-6アルキル−ウレイドメチル基；Ｎ−メト
キシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ−エト
キシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ−ｎ−
プロポキシカルボニルピペリジニルカルバモイル基、Ｎ
−ｉ−プロポキシカルボニルピペリジニルカルバモイル
基等のＮ−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルピペリジニル
カルバモイル基等が挙げられる。これらはフェニル基に
１〜３個置換していてもよい。
【００１３】このうち、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ1-6アルコキシル基、ニトロ基、水酸基、メチレ
ンジオキシ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6ア
ルキルアミノ基、アミノ基及びカルボキシル基から選ば
れる１〜３個の基が好ましく、フッ素原子、メチル基、
イソプロピル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、水
酸基及びジメチルアミノ基から選ばれる１〜３個の基が
特に好ましい。
基、Ｃ1-6アルコキシル基、ニトロ基、水酸基、メチレ
ンジオキシ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6ア
ルキルアミノ基、アミノ基及びカルボキシル基から選ば
れる１〜３個の基が好ましく、フッ素原子、メチル基、
イソプロピル基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、水
酸基及びジメチルアミノ基から選ばれる１〜３個の基が
特に好ましい。
【００１４】前記アルキル、アルコキシ、アルカノイル
等の基には直鎖状及び分岐鎖状のいずれも含まれる。
等の基には直鎖状及び分岐鎖状のいずれも含まれる。
【００１５】Ｒ2 で示されるシクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等のＣ3-7のシクロアルキル基
が挙げられ、Ｃ5-7のシクロアルキル基がより好まし
い。
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等のＣ3-7のシクロアルキル基
が挙げられ、Ｃ5-7のシクロアルキル基がより好まし
い。
【００１６】尚、本発明には、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が無
置換のフェニル基の場合、並びにＲ 1 及びＲ2 が無置換
のフェニル基でＲ3 が４−エトキシフェニル基の場合は
含まれない。
置換のフェニル基の場合、並びにＲ 1 及びＲ2 が無置換
のフェニル基でＲ3 が４−エトキシフェニル基の場合は
含まれない。
【００１７】本発明の化合物（１）は、アミノ化合物、
カルボン酸、スルホン酸等が置換した場合にそれぞれ塩
となり得るが、この場合塩としては医薬品として許容さ
れる塩であれば特に限定されない。具体的には、例えば
アミノ化合物が置換した場合の塩としては、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩が挙げ
られ、カルボン酸又はスルホン酸が置換した場合の塩と
してはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙
げられる。
カルボン酸、スルホン酸等が置換した場合にそれぞれ塩
となり得るが、この場合塩としては医薬品として許容さ
れる塩であれば特に限定されない。具体的には、例えば
アミノ化合物が置換した場合の塩としては、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩が挙げ
られ、カルボン酸又はスルホン酸が置換した場合の塩と
してはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等が挙
げられる。
【００１８】また、化合物（１）はオレフィンであるた
め、Ｒ1 とＲ2 とが異なる場合、置換基の種類によって
は幾何異性体又はその混合物として生成するが、これら
すべての幾何異性体が本発明に包含される。更に置換ビ
ニル尿素誘導体（１）は水和物に代表される溶媒和物と
して存在していてもよい。
め、Ｒ1 とＲ2 とが異なる場合、置換基の種類によって
は幾何異性体又はその混合物として生成するが、これら
すべての幾何異性体が本発明に包含される。更に置換ビ
ニル尿素誘導体（１）は水和物に代表される溶媒和物と
して存在していてもよい。
【００１９】本発明の化合物（１）は、例えば下記製造
法１〜４のいずれかに従い製造することができる。
法１〜４のいずれかに従い製造することができる。
【００２０】製造法１
【００２１】
【化３】
【００２２】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は前記と同じものを示
し、Ｒ′及びＲ″は低級アルキル基を示し、Ｐｈはフェ
ニル基を示す〕
し、Ｒ′及びＲ″は低級アルキル基を示し、Ｐｈはフェ
ニル基を示す〕
【００２３】上記反応式に示すように、ケトン化合物
（２）に、化合物（３）を反応させ（第１工程）、次い
で化合物（４）を加水分解して（第２工程）、カルボン
酸（５）とし、カルボン酸（５）を化合物（６）と反応
させて（第３工程）、アジド（７）とした後、クルチウ
ス転位（第４工程）にてイソシアナート（８）を得る。
更にイソシアナート（８）とアミン（９）を反応させる
（第５工程）ことにより、本発明化合物（１）が得られ
る。
（２）に、化合物（３）を反応させ（第１工程）、次い
で化合物（４）を加水分解して（第２工程）、カルボン
酸（５）とし、カルボン酸（５）を化合物（６）と反応
させて（第３工程）、アジド（７）とした後、クルチウ
ス転位（第４工程）にてイソシアナート（８）を得る。
更にイソシアナート（８）とアミン（９）を反応させる
（第５工程）ことにより、本発明化合物（１）が得られ
る。
【００２４】以下、各工程について詳述する。第１工程
の炭素−炭素二重結合反応は一般的なWittig（ウィッテ
ィッヒ）反応でも行うことができるが、Wittig反応の拡
張であるHorner-Emons（ホルナー−エモンス）反応を用
いる方が簡便であるため、ここでは試薬としてホスホナ
ート（３）を用いてHorner-Emons反応を行っている。
の炭素−炭素二重結合反応は一般的なWittig（ウィッテ
ィッヒ）反応でも行うことができるが、Wittig反応の拡
張であるHorner-Emons（ホルナー−エモンス）反応を用
いる方が簡便であるため、ここでは試薬としてホスホナ
ート（３）を用いてHorner-Emons反応を行っている。
【００２５】第１工程の反応は、通常、適当な塩基及び
溶媒の存在下で行われる。使用される塩基としては、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えないものであれば特に限定は
なく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリドン等の
アミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
類、エタノール、ブタノール、メトキシエタノール、エ
トキシエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシド類などが挙げられる。
溶媒の存在下で行われる。使用される塩基としては、水
素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられる。使用される溶媒と
しては、反応に影響を与えないものであれば特に限定は
なく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−α−ピロリドン等の
アミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
類、エタノール、ブタノール、メトキシエタノール、エ
トキシエタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシド類などが挙げられる。
【００２６】反応は０℃〜加熱還流下で行われ、反応時
間は１〜２４時間である。最も好適には、無水テトラヒ
ドロフラン中に於いて、ケトン化合物（２）に対して等
モルのホスホナート（３）を加え、更に等モル又は少過
剰の水素化ナトリウムを加えて、室温にて３〜４時間で
行う。
間は１〜２４時間である。最も好適には、無水テトラヒ
ドロフラン中に於いて、ケトン化合物（２）に対して等
モルのホスホナート（３）を加え、更に等モル又は少過
剰の水素化ナトリウムを加えて、室温にて３〜４時間で
行う。
【００２７】第２工程の加水分解反応は通常の条件下で
行われる。すなわち、１〜１０規定の水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム水溶液中で行われ、化合物（４）の
溶解性の問題により、メタノール、エタノール等のアル
コール類が加えられる場合もある。反応温度は室温〜１
００℃で、反応時間は０．５〜２４時間である。
行われる。すなわち、１〜１０規定の水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム水溶液中で行われ、化合物（４）の
溶解性の問題により、メタノール、エタノール等のアル
コール類が加えられる場合もある。反応温度は室温〜１
００℃で、反応時間は０．５〜２４時間である。
【００２８】第３工程のアジド化及び第４工程のクルチ
ウス転位は途中で後処理することなく、そのままワンポ
ット（one pot）で行われる。第３工程、第４工程の反
応は、通常、適当な塩基及び溶媒の存在下で行われる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えないもので
あれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類などが挙げられる。また、塩基と
してはトリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピ
リジン等が挙げられるが、トリエチルアミンが最も好適
である。
ウス転位は途中で後処理することなく、そのままワンポ
ット（one pot）で行われる。第３工程、第４工程の反
応は、通常、適当な塩基及び溶媒の存在下で行われる。
使用される溶媒としては、反応に影響を与えないもので
あれば特に限定はなく、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の炭化水素類などが挙げられる。また、塩基と
してはトリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピ
リジン等が挙げられるが、トリエチルアミンが最も好適
である。
【００２９】反応は、室温〜加熱還流下で行われ、反応
時間は、０．５〜８時間である。最も好適にはベンゼン
中カルボン酸（５）に対して等モルの化合物（６）を用
いて１〜２当量のトリエチルアミンを加え、還流攪拌下
１〜３時間で行う。
時間は、０．５〜８時間である。最も好適にはベンゼン
中カルボン酸（５）に対して等モルの化合物（６）を用
いて１〜２当量のトリエチルアミンを加え、還流攪拌下
１〜３時間で行う。
【００３０】第５工程の反応は、第３工程及び第４工程
で得られた反応混合物中でワンポットにて行われる。第
５工程で使用されるアミノ化合物（９）はカルボン酸
（５）に対して１〜２当量が好ましく、反応温度は室温
〜１５０℃、反応時間は１〜２４時間が好ましい。
で得られた反応混合物中でワンポットにて行われる。第
５工程で使用されるアミノ化合物（９）はカルボン酸
（５）に対して１〜２当量が好ましく、反応温度は室温
〜１５０℃、反応時間は１〜２４時間が好ましい。
【００３１】製造法２
【００３２】
【化４】
【００３３】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は前記と同じものを示
し、Ｅｔはエチル基を示す〕
し、Ｅｔはエチル基を示す〕
【００３４】上記反応式に示すように、ケトン化合物
（２）をトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１
０）と反応させて（第１工程）、エポキシ化合物（１
１）とし、臭化マグネシウム（１２）にてエポキシ環を
開裂させて（第２工程）、アルデヒド（１３）とし、化
合物（１３）とカルバミン酸エチル（１４）とを縮合さ
せて（第３工程）、ウレタン（１５）とし、次いでＢ−
クロロカテコールボラン（１６）と反応させて（第４工
程）、イソシアナート（８）とし、化合物（８）とアミ
ン（９）とを前記製造法１に於ける第５工程と同様にし
て反応させることにより（第５工程）、本発明化合物
（１）が得られる。
（２）をトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（１
０）と反応させて（第１工程）、エポキシ化合物（１
１）とし、臭化マグネシウム（１２）にてエポキシ環を
開裂させて（第２工程）、アルデヒド（１３）とし、化
合物（１３）とカルバミン酸エチル（１４）とを縮合さ
せて（第３工程）、ウレタン（１５）とし、次いでＢ−
クロロカテコールボラン（１６）と反応させて（第４工
程）、イソシアナート（８）とし、化合物（８）とアミ
ン（９）とを前記製造法１に於ける第５工程と同様にし
て反応させることにより（第５工程）、本発明化合物
（１）が得られる。
【００３５】以下、各工程について詳述する。第１工程
のエポキシ化反応は、溶媒としてジメチルスルホキシド
を用い、ケトン化合物（２）に対して１〜１．５当量の
水素化ナトリウムを０℃〜室温にて加え、塩基のジムシ
ルナトリウムを生成せしめ、この反応混液中に、ケトン
化合物（２）に対して１〜１．２当量のトリメチルスル
ホキソニウムアイオダイド（１０）を加えて室温にて１
〜３時間反応させる。次いでケトン化合物（２）のジメ
チルスルホキサイド又はテトラヒドロフラン溶液を０℃
〜室温で１５分〜１時間かけて滴下し、その後、０℃〜
室温で１〜２４時間反応せしめてエポキシ体（１１）を
得る（この合成手順は「第４版実験化学講座２１有機合
成III （丸善）１０１頁」記載の方法に準じている）。
のエポキシ化反応は、溶媒としてジメチルスルホキシド
を用い、ケトン化合物（２）に対して１〜１．５当量の
水素化ナトリウムを０℃〜室温にて加え、塩基のジムシ
ルナトリウムを生成せしめ、この反応混液中に、ケトン
化合物（２）に対して１〜１．２当量のトリメチルスル
ホキソニウムアイオダイド（１０）を加えて室温にて１
〜３時間反応させる。次いでケトン化合物（２）のジメ
チルスルホキサイド又はテトラヒドロフラン溶液を０℃
〜室温で１５分〜１時間かけて滴下し、その後、０℃〜
室温で１〜２４時間反応せしめてエポキシ体（１１）を
得る（この合成手順は「第４版実験化学講座２１有機合
成III （丸善）１０１頁」記載の方法に準じている）。
【００３６】なお、ケトン化合物（２）を滴下する際に
用いる溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ランの他、反応に影響を与えないものであればよく、特
に限定されない。
用いる溶媒は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ランの他、反応に影響を与えないものであればよく、特
に限定されない。
【００３７】第２工程のエポキシ環開裂反応は、酸触媒
として臭化マグネシウム（１２）や三フッ化ホウ素エー
テル塩が用いられるが、臭化マグネシウム（１２）が好
ましい。溶媒としてはエーテル類の他、反応に影響を与
えないものであればよく、特に限定されない。反応はエ
ーテル中、酸触媒存在下、エポキシド（１１）のエーテ
ル溶液を−１０℃〜室温で滴下し、同温度にて５分〜２
４時間行うことにより、アルデヒド（１３）を得る（こ
の反応は、例えば上記「第４版実験化学講座２１有機合
成III （丸善）１０１頁」等に記載の方法に準じてい
る）。
として臭化マグネシウム（１２）や三フッ化ホウ素エー
テル塩が用いられるが、臭化マグネシウム（１２）が好
ましい。溶媒としてはエーテル類の他、反応に影響を与
えないものであればよく、特に限定されない。反応はエ
ーテル中、酸触媒存在下、エポキシド（１１）のエーテ
ル溶液を−１０℃〜室温で滴下し、同温度にて５分〜２
４時間行うことにより、アルデヒド（１３）を得る（こ
の反応は、例えば上記「第４版実験化学講座２１有機合
成III （丸善）１０１頁」等に記載の方法に準じてい
る）。
【００３８】第３工程のアルデヒド（１３）とカルバミ
ン酸エチル（１４）との脱水縮合反応は、通常、適当な
酸触媒及び溶媒の存在下行われる。使用される溶媒は反
応に影響を与えないものであれば特に限定はなく、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類などが
挙げられる。また、酸触媒としては、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等が挙げられるが、パ
ラトルエンスルホン酸が好適である。反応は室温〜加熱
還流下で行われるが、還流下の際はディーン・スターク
の脱水装置を用いると反応が進行しやすい。反応は０．
５〜８時間行われ、最も好適にはトルエン中、アルデヒ
ド（１３）に対し等モルのカルバミン酸エチル（１４）
を用い、０．０５〜０．１当量のパラトルエンスルホン
酸を加え、ディーン・スタークの脱水装置を用いて、還
流下１〜３時間行う。
ン酸エチル（１４）との脱水縮合反応は、通常、適当な
酸触媒及び溶媒の存在下行われる。使用される溶媒は反
応に影響を与えないものであれば特に限定はなく、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類などが
挙げられる。また、酸触媒としては、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等が挙げられるが、パ
ラトルエンスルホン酸が好適である。反応は室温〜加熱
還流下で行われるが、還流下の際はディーン・スターク
の脱水装置を用いると反応が進行しやすい。反応は０．
５〜８時間行われ、最も好適にはトルエン中、アルデヒ
ド（１３）に対し等モルのカルバミン酸エチル（１４）
を用い、０．０５〜０．１当量のパラトルエンスルホン
酸を加え、ディーン・スタークの脱水装置を用いて、還
流下１〜３時間行う。
【００３９】第４工程、第５工程の反応は、ウレタン
（１５）をＢ−クロロカテコールボラン（１６）と反応
させて、イソシアナート（８）とし、次いでそのままワ
ンポット反応にて、アミン（９）と反応させることによ
り、本発明化合物（１）を得るものである。この反応は
「V. L. K. Valli and H. Alper, J. Org. Chem.,６
０，２５７−２５８（１９９５）」記載の方法に準じて
行うことができる。すなわち、ウレタン（１５）に対し
て等モルのＢ−クロロカテコールボラン（１６）含有の
トルエン溶液、塩基としてウレタン（１５）に対し１〜
２当量のトリエチルアミンを用い、溶媒としてトルエン
を用いて、１〜３時間還流を行い、イソシアナート
（８）を得る。次いで反応混液が冷却された後、（１
５）に対して１〜３当量のアミン（９）を加えて、その
ままワンポット反応にて室温〜１５０℃の温度で１〜２
４時間反応を行うことにより、本発明化合物（１）を得
る。この際、溶媒としては、トルエンの他にベンゼン、
キシレン等の炭化水素類などが好ましく、他に反応に影
響を与えないものであれば特に限定されない。また、塩
基もトリエチルアミンの他に適当なものがあれば特に限
定されない。
（１５）をＢ−クロロカテコールボラン（１６）と反応
させて、イソシアナート（８）とし、次いでそのままワ
ンポット反応にて、アミン（９）と反応させることによ
り、本発明化合物（１）を得るものである。この反応は
「V. L. K. Valli and H. Alper, J. Org. Chem.,６
０，２５７−２５８（１９９５）」記載の方法に準じて
行うことができる。すなわち、ウレタン（１５）に対し
て等モルのＢ−クロロカテコールボラン（１６）含有の
トルエン溶液、塩基としてウレタン（１５）に対し１〜
２当量のトリエチルアミンを用い、溶媒としてトルエン
を用いて、１〜３時間還流を行い、イソシアナート
（８）を得る。次いで反応混液が冷却された後、（１
５）に対して１〜３当量のアミン（９）を加えて、その
ままワンポット反応にて室温〜１５０℃の温度で１〜２
４時間反応を行うことにより、本発明化合物（１）を得
る。この際、溶媒としては、トルエンの他にベンゼン、
キシレン等の炭化水素類などが好ましく、他に反応に影
響を与えないものであれば特に限定されない。また、塩
基もトリエチルアミンの他に適当なものがあれば特に限
定されない。
【００４０】上記製造法１及び２に於ける第５工程に用
いるアミン（９）のうち、市販されていないものは、例
えば次の反応式に従い製造することができる。
いるアミン（９）のうち、市販されていないものは、例
えば次の反応式に従い製造することができる。
【００４１】
【化５】
【００４２】
【化６】
【００４３】製造法３
【００４４】
【化７】
【００４５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じものを示
し、Ｒ8 はＣ1-6アルキル基を示す〕
し、Ｒ8 はＣ1-6アルキル基を示す〕
【００４６】前記製造法１又は２によってＲ3 がアルキ
ルチオフェニル基である化合物を得た場合には、上記反
応式に従い酸化することによりＲ3 がアルキルスルフィ
ニルフェニル基又はアルキルスルホニルフェニル基であ
る化合物に変換できる。
ルチオフェニル基である化合物を得た場合には、上記反
応式に従い酸化することによりＲ3 がアルキルスルフィ
ニルフェニル基又はアルキルスルホニルフェニル基であ
る化合物に変換できる。
【００４７】この反応で用いる酸化剤としてはｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酸化水素水が一般的である。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特
に限定されないが、例えば、酸化剤がｍ−クロロ過安息
香酸の場合であれば、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類が、また、過酸化水素水であれ
ば、メタノール、エタノールのアルコール類又は酢酸が
好適である。反応は０℃〜加熱還流下で行われ、反応時
間は１〜２４時間程度が好ましい。
ロ過安息香酸、過酸化水素水が一般的である。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特
に限定されないが、例えば、酸化剤がｍ−クロロ過安息
香酸の場合であれば、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類が、また、過酸化水素水であれ
ば、メタノール、エタノールのアルコール類又は酢酸が
好適である。反応は０℃〜加熱還流下で行われ、反応時
間は１〜２４時間程度が好ましい。
【００４８】製造例４
【００４９】
【化８】
【００５０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じものを示
し、Ｒ9 はＣ1-6アルキル基を示す。〕
し、Ｒ9 はＣ1-6アルキル基を示す。〕
【００５１】また、前記製造法１又は２によってＲ3 が
アルコキシカルボニルフェニル基である化合物を得た場
合には、上記反応式に従って加水分解することによりＲ
3 がカルボキシル基である化合物に変換できる。
アルコキシカルボニルフェニル基である化合物を得た場
合には、上記反応式に従って加水分解することによりＲ
3 がカルボキシル基である化合物に変換できる。
【００５２】この加水分解反応は通常の条件下で行うこ
とができる。すなわち、１〜１０規定の水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム水溶液中で行えばよく、出発原料
により、メタノール、エタノール等のアルコール類を加
えてもよい。反応温度は室温〜１００℃で、反応時間は
０．５〜２４時間とすることが好ましい。
とができる。すなわち、１〜１０規定の水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウム水溶液中で行えばよく、出発原料
により、メタノール、エタノール等のアルコール類を加
えてもよい。反応温度は室温〜１００℃で、反応時間は
０．５〜２４時間とすることが好ましい。
【００５３】上記反応に於ける目的化合物（１）の単
離、精製は常法、例えば洗浄、抽出、再結晶、クロマト
グラフィー等により行うことができる。また、塩への変
換も常法に従って行うことができる。
離、精製は常法、例えば洗浄、抽出、再結晶、クロマト
グラフィー等により行うことができる。また、塩への変
換も常法に従って行うことができる。
【００５４】このようにして得られる本発明化合物
（１）は、動脈硬化症、それに関連する諸疾患、例えば
脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性
閉塞等の予防及び治療に有用である。
（１）は、動脈硬化症、それに関連する諸疾患、例えば
脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性
閉塞等の予防及び治療に有用である。
【００５５】本発明化合物をこのような医薬として用い
る場合は、当該技術分野で公知の固体又は液体の担体と
混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医
薬組成物（医薬製剤）とすればよい。医薬製剤としては
注射剤、吸入剤、シロップ剤もしくは乳剤等の液剤、錠
剤、カプセル剤もしくは粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等
の外用剤などが挙げられる。また、これらの製剤には必
要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤
又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル
液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、
カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙
げられる。
る場合は、当該技術分野で公知の固体又は液体の担体と
混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医
薬組成物（医薬製剤）とすればよい。医薬製剤としては
注射剤、吸入剤、シロップ剤もしくは乳剤等の液剤、錠
剤、カプセル剤もしくは粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等
の外用剤などが挙げられる。また、これらの製剤には必
要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤
又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてい
てもよい。添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル
液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、
カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙
げられる。
【００５６】本発明化合物を動脈硬化予防及び治療剤と
して使用する場合の投与量は、投与法、患者の年齢、体
重、容態によって異なるが、成人患者に対して経口投与
の場合、１日あたり０．１〜１０００mgとすることが好
ましい。
して使用する場合の投与量は、投与法、患者の年齢、体
重、容態によって異なるが、成人患者に対して経口投与
の場合、１日あたり０．１〜１０００mgとすることが好
ましい。
【００５７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００５８】実施例１ ３，３−ジ（３−ニトロフェニル）プロペン酸１．００
ｇ、ジフェニルホスホリルアジド０．８８ｇ、ベンゼン
１０mlの混合物中にトリエチルアミン０．３４ｇを加
え、１時間還流を行った。冷却後、ジフルオロアニリン
０．４１ｇを加えて、１２時間室温にて攪拌した。次い
で反応混液中に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、
１Ｎ−ＨＣｌ、飽和食塩水の順で洗浄を行った。更に有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出部を減圧濃縮することにより、目的物で
ある１−〔２，２−ジ（３−ニトロフェニル）〕ビニル
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア（化合物
１）の黄色無晶性粉末１．０５ｇ（収率７５．０％）を
得た。化合物１のデータを表１に示す。
ｇ、ジフェニルホスホリルアジド０．８８ｇ、ベンゼン
１０mlの混合物中にトリエチルアミン０．３４ｇを加
え、１時間還流を行った。冷却後、ジフルオロアニリン
０．４１ｇを加えて、１２時間室温にて攪拌した。次い
で反応混液中に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、
１Ｎ−ＨＣｌ、飽和食塩水の順で洗浄を行った。更に有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出部を減圧濃縮することにより、目的物で
ある１−〔２，２−ジ（３−ニトロフェニル）〕ビニル
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア（化合物
１）の黄色無晶性粉末１．０５ｇ（収率７５．０％）を
得た。化合物１のデータを表１に示す。
【００５９】実施例２ Ｎ−〔２，２−ジ（２−メチルフェニル）〕ビニル−カ
ルバミン酸エチル１．００ｇ及びトリエチルアミン０．
３４ｇのトルエン（１０ml）溶液に、Ｂ−クロロカテコ
ールボランの０．５モル／リットルのトルエン溶液７ml
を加え、１時間還流攪拌を行った。冷却後、２，４−ジ
フルオロアニリン０．４４ｇを加え、室温にて１２時間
攪拌した。次いで反応混液中に水を加え、酢酸エチルに
て抽出し、水、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和食塩水の順で洗浄を
行った。更に有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮することに
より、目的物である１−〔２，２−ジ（２−メチルフェ
ニル）〕ビニル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
ウレア（化合物２）の無色結晶４９５mg（収率３８．４
％）を得た。化合物２のデータを表１に示す。
ルバミン酸エチル１．００ｇ及びトリエチルアミン０．
３４ｇのトルエン（１０ml）溶液に、Ｂ−クロロカテコ
ールボランの０．５モル／リットルのトルエン溶液７ml
を加え、１時間還流攪拌を行った。冷却後、２，４−ジ
フルオロアニリン０．４４ｇを加え、室温にて１２時間
攪拌した。次いで反応混液中に水を加え、酢酸エチルに
て抽出し、水、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和食塩水の順で洗浄を
行った。更に有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮することに
より、目的物である１−〔２，２−ジ（２−メチルフェ
ニル）〕ビニル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
ウレア（化合物２）の無色結晶４９５mg（収率３８．４
％）を得た。化合物２のデータを表１に示す。
【００６０】実施例３〜１８ 実施例１又は２と同様にして化合物３〜１８を製造し
た。化合物３〜１８のデータを表１〜表４に示す。
た。化合物３〜１８のデータを表１〜表４に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】実施例１９ １−（２，２−ジフェニル）ビニル−３−（４−カルボ
キシフェニル）ウレア（化合物１９）の合成：実施例１
８で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−３−（４
−メトキシカルボニルフェニル）ウレア（化合物１８）
５０mgをメタノールに溶解し、２規定水酸化ナトリウム
水溶液２mlを加え、６０℃で３時間加温した。次いで、
反応液を減圧濃縮後、１規定塩酸で酸性とし酢酸エチル
にて抽出した。更に有機層を水、飽和食塩水の順で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し目的の上
記化合物１９の結晶４５mg（収率９６％）を得た。デー
タを表５に示す。
キシフェニル）ウレア（化合物１９）の合成：実施例１
８で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−３−（４
−メトキシカルボニルフェニル）ウレア（化合物１８）
５０mgをメタノールに溶解し、２規定水酸化ナトリウム
水溶液２mlを加え、６０℃で３時間加温した。次いで、
反応液を減圧濃縮後、１規定塩酸で酸性とし酢酸エチル
にて抽出した。更に有機層を水、飽和食塩水の順で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し目的の上
記化合物１９の結晶４５mg（収率９６％）を得た。デー
タを表５に示す。
【００６６】実施例２０、２１ 実施例１又は２と同様にして化合物２０及び２１を得
た。データを表５に示す。
た。データを表５に示す。
【００６７】実施例２２ 実施例１９と同様にして化合物２２を得た。データを表
５に示す。
５に示す。
【００６８】実施例２３〜２６ 実施例１又は２と同様にして化合物２３〜２６を得た。
データを表５、６に示す。
データを表５、６に示す。
【００６９】実施例２７ １−（２，２−ジフェニル）ビニル−３−（３−メチル
スルフィニルフェニル）ウレア（化合物２７）の合成：
実施例２６で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−
３−（３−メチルチオフェニル）ウレア（化合物２６）
５００mg（１．３９mmol）をジクロロメタン２０mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸２４０mg（１．３９mmol）
を加え、室温下３時間攪拌した。次いで反応混液を飽和
炭酸水素ナトリウム、水の順で洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。更に、ジクロロメタンを減圧
留去後、残渣をエーテルにて結晶化し、目的の上記化合
物２７の無色結晶２２５mg（収率４３．１％）を得た。
データを表６に示す。
スルフィニルフェニル）ウレア（化合物２７）の合成：
実施例２６で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−
３−（３−メチルチオフェニル）ウレア（化合物２６）
５００mg（１．３９mmol）をジクロロメタン２０mlに溶
解し、ｍ−クロロ過安息香酸２４０mg（１．３９mmol）
を加え、室温下３時間攪拌した。次いで反応混液を飽和
炭酸水素ナトリウム、水の順で洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。更に、ジクロロメタンを減圧
留去後、残渣をエーテルにて結晶化し、目的の上記化合
物２７の無色結晶２２５mg（収率４３．１％）を得た。
データを表６に示す。
【００７０】実施例２８ １−（２，２−ジフェニル）ビニル−３−（３−メチル
スルホニルフェニル）ウレア（化合物２８）の合成：実
施例２６で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−３
−（３−メチルチオフェニル）ウレア（化合物２６）５
００mg（１．３９mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸６００mg（３．４８mmol）を
加え、室温下１２時間攪拌した。次いで反応混液を飽和
炭酸水素ナトリウム、水の順で洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。更に、ジクロロメタンを減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3溶出部を減圧濃縮する
ことにより、目的の上記化合物２８の結晶７８mg（収率
１４．３％）を得た。データを表６に示す。
スルホニルフェニル）ウレア（化合物２８）の合成：実
施例２６で得た１−（２，２−ジフェニル）ビニル−３
−（３−メチルチオフェニル）ウレア（化合物２６）５
００mg（１．３９mmol）をジクロロメタン２０mlに溶解
し、ｍ−クロロ過安息香酸６００mg（３．４８mmol）を
加え、室温下１２時間攪拌した。次いで反応混液を飽和
炭酸水素ナトリウム、水の順で洗浄後、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。更に、ジクロロメタンを減圧
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ 3溶出部を減圧濃縮する
ことにより、目的の上記化合物２８の結晶７８mg（収率
１４．３％）を得た。データを表６に示す。
【００７１】実施例２９〜５５ 実施例１又は２と同様にして化合物２９〜５５を得た。
データを表６〜１４に示す。
データを表６〜１４に示す。
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
【００７６】
【表９】
【００７７】
【表１０】
【００７８】
【表１１】
【００７９】
【表１２】
【００８０】
【表１３】
【００８１】
【表１４】
【００８２】試験例１ 本発明化合物（１）について、その薬理作用を試験し
た。結果は次の通りである。
た。結果は次の通りである。
【００８３】ｉ）Ｊ７７４細胞を用いたＡＣＡＴ阻害活
性試験 Ｊ７７４細胞のＡＣＡＴ活性は、培養液中に添加した［
14Ｃ］オレイン酸とコレステロールより生成するコレス
テリルオレエートの放射活性として測定した。すなわ
ち、培養Ｊ７７４細胞を２４Ｆ培養プレートに無血清Ｒ
ＰＭＩ １６４０培地で１×１０-6Cell／wellとし、こ
れに［14Ｃ］オレイン酸、脱脂ＢＳＡ（ウシ血清アルブ
ミン）、再構成リボソーム（コレステロール／フォスフ
ァチジルコリン＝２／１（重量比）を含む０．３Ｍグル
コース溶液）及び２５−ヒドロキシコレステロールを加
え、５％CO2下３７℃で４時間培養した。培養後１％Ｓ
ＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）溶液で細胞を破砕し、
破砕液中の脂質をヘキサンにて抽出し、これを減圧乾固
した。次いで残渣をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
で展開（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸
＝８０／２０／１）した後、生成したコレステリルオレ
エート量をイメージングプレートで定量した。検体は、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液を培養液に対し
て１％添加し、ＤＭＳＯコントロールとの比較から酵素
活性阻害率を求めた。
性試験 Ｊ７７４細胞のＡＣＡＴ活性は、培養液中に添加した［
14Ｃ］オレイン酸とコレステロールより生成するコレス
テリルオレエートの放射活性として測定した。すなわ
ち、培養Ｊ７７４細胞を２４Ｆ培養プレートに無血清Ｒ
ＰＭＩ １６４０培地で１×１０-6Cell／wellとし、こ
れに［14Ｃ］オレイン酸、脱脂ＢＳＡ（ウシ血清アルブ
ミン）、再構成リボソーム（コレステロール／フォスフ
ァチジルコリン＝２／１（重量比）を含む０．３Ｍグル
コース溶液）及び２５−ヒドロキシコレステロールを加
え、５％CO2下３７℃で４時間培養した。培養後１％Ｓ
ＤＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）溶液で細胞を破砕し、
破砕液中の脂質をヘキサンにて抽出し、これを減圧乾固
した。次いで残渣をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
で展開（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸
＝８０／２０／１）した後、生成したコレステリルオレ
エート量をイメージングプレートで定量した。検体は、
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液を培養液に対し
て１％添加し、ＤＭＳＯコントロールとの比較から酵素
活性阻害率を求めた。
【００８４】
【表１５】
【００８５】
【化９】
【００８６】ii）ラット肝ミクロゾームを用いたＡＣＡ
Ｔ阻害活性試験 ラット肝ミクロゾームのＡＣＡＴ活性は［14Ｃ］オレオ
イル−ＣｏＡと内在性のコレステロールより生成するコ
レステリルオレエートの放射活性として測定した。すな
わち、常法にて調製したラット肝ミクロゾーム画分に［
14Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ、脱脂ＢＳＡを加え、３７℃
で５分間反応後、反応液中の脂質をヘキサンにて抽出
し、これを減圧乾固した。次いで残渣をＴＬＣで展開
（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸＝８０
／２０／１）した後、生成したコレステリルオレエート
量をイメージングプレートで定量した。検体は、ＤＭＳ
Ｏ溶液を反応液に対し１％で添加し、ＤＭＳＯコントロ
ールとの比較から酵素活性阻害率を求めた。
Ｔ阻害活性試験 ラット肝ミクロゾームのＡＣＡＴ活性は［14Ｃ］オレオ
イル−ＣｏＡと内在性のコレステロールより生成するコ
レステリルオレエートの放射活性として測定した。すな
わち、常法にて調製したラット肝ミクロゾーム画分に［
14Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ、脱脂ＢＳＡを加え、３７℃
で５分間反応後、反応液中の脂質をヘキサンにて抽出
し、これを減圧乾固した。次いで残渣をＴＬＣで展開
（展開溶媒：ジエチルエーテル／ヘキサン／酢酸＝８０
／２０／１）した後、生成したコレステリルオレエート
量をイメージングプレートで定量した。検体は、ＤＭＳ
Ｏ溶液を反応液に対し１％で添加し、ＤＭＳＯコントロ
ールとの比較から酵素活性阻害率を求めた。
【００８７】
【表１６】
【００８８】ｉ）及びii）の結果から明らかなように、
本発明化合物（１）は、肝ミクロゾームに於けるＡＣＡ
Ｔ阻害活性に比べ、はるかにマウスのマクロファージ様
細胞に於けるＡＣＡＴ阻害活性が強い。このことは、直
接、動脈壁に於けるコレステロールエステルの蓄積及び
貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変の形成又は
発展を抑制することを意味しており、動脈硬化症と合わ
せて、それに関連する諸疾患、例えば脳梗塞、一過性虚
血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性閉塞等の予防及び
治療に有用である。
本発明化合物（１）は、肝ミクロゾームに於けるＡＣＡ
Ｔ阻害活性に比べ、はるかにマウスのマクロファージ様
細胞に於けるＡＣＡＴ阻害活性が強い。このことは、直
接、動脈壁に於けるコレステロールエステルの蓄積及び
貯蔵を減少させ、アテローム性動脈硬化病変の形成又は
発展を抑制することを意味しており、動脈硬化症と合わ
せて、それに関連する諸疾患、例えば脳梗塞、一過性虚
血発作、狭心症、末梢性血栓、末梢性閉塞等の予防及び
治療に有用である。
【００８９】
【発明の効果】本発明の化合物は、マクロファージ中の
ＡＣＡＴを選択的に強く阻害するため、動脈硬化の予防
及び治療剤として有用である。
ＡＣＡＴを選択的に強く阻害するため、動脈硬化の予防
及び治療剤として有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 Ｃ０７Ｃ 275/30 Ｃ０７Ｃ 275/30 275/34 275/34 275/40 275/40 275/42 275/42 317/42 317/42 323/44 323/44 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 295/14 295/14 Ａ 295/16 295/16 Ａ 317/60 317/60 317/62 317/62 (72)発明者 甲本 照夫 千葉県千葉市稲毛区山王町１−22 (72)発明者 内藤 博之 千葉県成田市美郷台１−４−７ サニーヒ ルＡ101 (72)発明者 橘 公一 千葉県成田市吾妻２−１−21−407 (72)発明者 大塚 真理 千葉県習志野市谷津４−７−15−704 (72)発明者 石井 二三夫 宮城県仙台市青葉区子平町３−15−106 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６丁目15−５
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ1 及びＲ3 は置換基を有していてもよいフェ
ニル基を示し、Ｒ2 は置換基を有していてもよいフェニ
ル基又はシクロアルキル基を示し、波線は当該結合状態
がＥ又はＺのいずれでもよいことを示す。但し、Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 が無置換のフェニル基の場合、Ｒ1 及びＲ
2 が無置換のフェニル基でＲ3 が４−エトキシフェニル
基の場合を除く〕で表わされる置換ビニル尿素誘導体又
はその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ3 がハロゲン原子、ハロゲノ
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシル基、アミノ基、モ
ノ又はジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、水酸基、Ｃ7-16ア
ラルキルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ベ
ンゾイル基、Ｃ2-7アルカノイル基、カルバモイル基、
カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
1-6アルコキシ−メトキシ基、Ｃ2-7アルカノイルオキシ
基、ニトロ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、チオ
ール基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ2-7アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、カルボキシＣ1-6アル
キル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-7アルカノイル−ピペ
ラジニル基、Ｃ1-6アルキル−アミノカルボニルピペラ
ジニル基、Ｃ2-7アルカノイル−アミノメチル基、Ｃ1-6
アルキル−アミノカルボニルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ア
ルキル−ウレイドメチル基、Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ−カ
ルボニルピペリジニルカルバモイル基から選ばれる１〜
３個の基が置換していてもよいフェニル基であり、Ｒ2
が上記Ｒ1 、Ｒ3 と同様の置換基から選ばれる１〜３個
の基が置換していてもよいフェニル基又はＣ3-7のシク
ロアルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物を有効成分
とする医薬。 - 【請求項４】 動脈硬化予防又は治療剤である請求項３
記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9198332A JPH10109969A (ja) | 1996-08-09 | 1997-07-24 | 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21126596 | 1996-08-09 | ||
| JP8-211265 | 1996-08-09 | ||
| JP9198332A JPH10109969A (ja) | 1996-08-09 | 1997-07-24 | 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10109969A true JPH10109969A (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=26510920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9198332A Withdrawn JPH10109969A (ja) | 1996-08-09 | 1997-07-24 | 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10109969A (ja) |
-
1997
- 1997-07-24 JP JP9198332A patent/JPH10109969A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20041005 |