CZ20032727A3 - Derivát karboxylové kyseliny a jeho sůl - Google Patents

Derivát karboxylové kyseliny a jeho sůl Download PDF

Info

Publication number
CZ20032727A3
CZ20032727A3 CZ20032727A CZ20032727A CZ20032727A3 CZ 20032727 A3 CZ20032727 A3 CZ 20032727A3 CZ 20032727 A CZ20032727 A CZ 20032727A CZ 20032727 A CZ20032727 A CZ 20032727A CZ 20032727 A3 CZ20032727 A3 CZ 20032727A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methyl
formula
substituents
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20032727A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumiyoshi Matsuura
Eita Emori
Masanobu Shinoda
Richard Clark
Shunji Kasai
Hideki Yoshitomi
Kazuto Ymazaki
Takashi Inoue
Sadakazu Miyashita
Taro Hihara
Hitoshi Harada
Kaya Ohashi
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co., Ltd. filed Critical Eisai Co., Ltd.
Publication of CZ20032727A3 publication Critical patent/CZ20032727A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/75—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Předložený vynález se týká nového derivátu karboxylové kyseliny vhodné pro prevenci nebo léčení hyperglykemie, hyperlipemie a zánětlivého onemocnění, jeho soli nebo jejich hydrátu a léčiva, které je obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus souvisí s trvalým hyperglykemickým stavem zapříčiněným absolutním nebo relativním nedostatkem přirozeného inzulínu (hormonu snižujícího hladinu glukosy v krvi, jež je produkován beta buňkami Langerhansových ostrůvků ve slinivce břišní) a s metabolickými abnormalitami u tohoto onemocnění, které jsou způsobené tímto stavem a jež se projevují jako různé chorobné stavy.
Diabetes mellitus se zhruba rozděluje na inzulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM), což je diabetes mellitus typu 1, pro jehož léčení je podávání inzulínu absolutně nezbytné, non-inzulin-dependentní diabetes mellitus (NIDDM), což je diabetes mellitus typu 2 a další diabetes mellitus (sekundární diabetes mellitus, diabetes mellitus se objevuje jako jeden ze symptomů jiných onemocnění).
Jak se modernizuje životní styl, tak rychle narůstá konkrétně NIDDM, a to v důsledku přejídání a nedostatku cvičení, čímž vzniká sociální problém. Zatímco IDDM se objevuje hlavně u dětí, NIDDM se objevuje u osob středního nebo staršího věku, kdy tvoří většinu případů diabetes mellitus v Japonsku. NIDDM se navíc k dědičným faktorům objevuje i následkem účinku faktorů potlačujících funkci inzulínu (inzulínová rezistence) jako je přejídání, nedostatek cvičení, obezita a stres.
Protože nadměrný příjem kalorií a obezita rezultující z nedostatku cvičení jsou spojeny s diabetes mellitus, jak je popsáno výše, je terapie založena na 3 druzích terapií, což je terapie dietou, terapie cvičením a chemoterapie.
Není však málo případů, kdy terapie dietou a terapie cvičením jsou těžko k provedení, neboť ve stárnoucí společnosti posledních let vzrůstá počet osob v pokročilém věku.
V chemoterapii NIDDM se používají sulfonylmočovinová (SU) léčiva jako je tolbutamid, chlorpropamid a tolazamid a biguanidová (BG) léčiva jako je metformin-hydrochlorid a buformin, které se užívají jako orální prostředky snižující hladinu glukosy v krvi, ale chorobriý stav NIDDM je charakterizován nedostatkem inzulínu a inzulínovou rezistencí a nelze říci, že sulfonylmočovinová léčiva stimulující vylučování inzulínu z pankreatických beta buněk jsou účinnými terapeutickými léčivy pro pacienty s NIDDM, kde je potenciál pro vylučování inzulínu dobrý, ale v cílových orgánech se nedosáhne odpovídající kontroly hladiny glukosy v krvi kvůli inzulínové rezistenci, čímž dochází k hyperglykemií. Navíc biguanidová léčiva mohou způsobit vznik laktátové acidózy, takže použití těchto léčiv je do určité míry omezeno. Navíc ve vedlejším účinku tyto chemikálie často způsobují silnou hypogiykemii.
K vyřešení těchto problémů se provádí výzkum chemikálií s novým pracovním mechanizmem, přičemž thiazolidinové deriváty jako je troglitazon, pioglitazon a rosiglitazon jsou nazývány inzulínové senzibilizátory a tyto chemikálie v současné době přitahují pozornost, neboť mohou zlepšit inzulínovou rezistenci (nebo zvýšit účinek inzulínu) a snížit hladinu glukosy v krvi bez podpory vylučování inzulínu ze slinivky břišní.
Bylo zjištěno, že tyto chemikálie thiazolidinového typu indukují diferenciaci adipocytů a zprostředkují jejich účinek pomocí nitrobuněčného receptorů PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor gama: transkripčního faktoru důležitého pro diferenciaci adipocytů) (J. Biol. Chem. 270, 12 953 až 12 956 (1995)). Diferenciací preadipocytů se zvýší množství nezralých a malých adipocytů s menší sekrecí TNFa, FFA a leptinu, což vede ke zlepšení inzulínové rezistence.
Thiazolidinové deriváty jako výše uvedený troglitazon, pioglitazon a rosiglitazon také účinkují jako agonisté pro PPARy, čímž ovlivňují zlepšení inzulínové rezistence.
Kromě PPARy byly nalezeny podtypy PPAR jako je α, β(δ) atd., přičemž všechny regulují expresí genů zapojených do metabolismu lipidů. Homologie všech subtypů u různých biologických druhů je vyšší než homologie těchto subtypů u stejného druhu a s ohledem na distribuci každého subtypu ve tkáních je PPARy nalézán především v adipózních tkáních, zatímco PPARa se objevuje hlavně v játrech, srdci a ledvinách, a proto se předpokládalo, že každý subtyp má nezávislou funkci. V posledních letech bylo zjištěno, že PPARy ovlivňuje hlavně anabolismus tuků, a to ovlivněním exprese skupiny genů pro LPL, acyl-CoA-karboxylázu, GPDH atd., aby se glukosa převedla na lipid a lipid se uskladnil, zatímco PPARa ovlivňuje katabolismus lipidů, a to regulací exprese skupiny genů zapojené do přijímání mastných kyselin do buněk a jejich oxidaci za rozkladu lipidu.
Navíc v posledních letech byly provedeny výzkumy týkající se vztahu mezi konkrétními subtypy PPAR a různými onemocněními (J. Med. Chem. 43(4), 527 až 550 (2000), Trends Cardiovasc. Med. 10, 238 až 245 (2000)).
Známé jsou sloučeniny thiazolidinových derivátů, jež jsou popsané např. v JP-A 9-48 771, které účinkují jako duální agonisté PPARy a a.
• «
Navíc některé sloučeniny jsou známy jako inzulínové senzibilizátory mající ve své struktuře skupinu karboxylové kyseliny (Current Farmaceutical Design 2(1), 85 až 102 (1996), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6(17), 2121 až 2126 (1996), WO 00/75 103, WO 99/18 066, WO 99/16 758).
Bylo však zjištěno, že některé chemikálie účinkující jako agonisté PPARy způsobují poškození jater, a tak by měly být používány opatrně, což znamená, že dosud nebyly získány takové chemikálie, které by měly jak uspokojivé terapeutické efekty, tak přijatelné vedlejší účinky, jako je jejich toxicita.
Dále sloučeniny s karboxylovou skupinou namísto thiazolidinylové skupiny jsou prezentovány hlavně v literatuře a nejsou v prodeji. Dále neexistuje žádná zpráva, která by ukazovala, že tyto sloučeniny lze použít jako duální agonisty PPARy a a a ve skutečnosti není ani znám jejich y, a a β(δ) trojný agonistický účinek. Také se však předpokládá, že toxicita výše popsaných agonistů PPARy je výhradně odvozena od thiazolidinové skupiny a jestliže lze najít sloučeninu vykazující výše uvedený účinek s novou strukturou namísto výše uvedené struktury, potom lze očekávat, že tato sloučenina vyřeší problém toxicity, a tím bude velmi užitečná.
Běžné chemikálie jsou dosud neuspokojivé ve vztahu k neutrálnímu tuku (triglyceridů (TG)) úzce spojenému s arteriosklerózou.
Navíc je znám účinek PPAR3(6) v indukci diferenciace adipocytů (J. Biol. Chem. 274 (31), 21 920 až 21 925) a tento účinek snižuje hladiny cholesterolu (WO 99/04 815) a jestliže lze najít sloučeninu s agonistickým účinkem pro tento podtyp, lze očekávat, že tato sloučenina bude vykazovat vyšší aktivitu než sloučeniny běžných inzulínových sezibilizátorů a bude mít menší vedlejší účinky, jako je hepatotoxicita.
Jako PPAR receptorové ligandy jsou navíc popsány deriváty diarylové kyseliny, a to ve WO 00/64 888A a deriváty triarylové kyseliny ve
WO 00/64 876A.
Z výše uvedeného textu vyplývá požadavek vývoje velmi dobře účinkujících chemikálií.
Podstata vynálezu
Za účelem získání účinného léčiva k prevenci nebo léčení hyperglykemie, jež by vyhovovalo různým požadavkům, vypracovali předkladatelé této přihlášky rozsáhlou studii a ve výsledku zjistili, že derivát karboxylové kyseliny mající novou strukturu má vynikající antihyperglykemický a antihyperlipemický účinek, a tak vypracovali předložený vynález.
Předložený vynález se týká derivátů jako je 1. derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, ^L=^X—T-Í^V
R1 (I) kde R1 je vodíkový atom, hydroxylové skupina, halogen, karboxylové skupina nebo C]_6 alkyl, CX alkoxyskupina, Ci.6 alkylthioskupina, Ci_6 hydroxyalkyl, C].6 hydroxyalkoxyskupina, hydroxyalkylthioskupina, CXe aminoalkyl, aminoCi_6 alkoxyskupina, aminoCi.6 alkylthioskupina, halogenCi_6 alkyl, halogenCi_6 alkoxyskupina, halogenCi.6 alkylthioskupina, C2.i2 alkoxyalkyl, C2.12 alkoxyalkoxyskupina, C2-j2 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4-13 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2.6 alkenyl, C2.6 alkenyloxyskupina, C2-e alkenylthioskupina, C2-6 alkynyl, C2.6 alkynyloxyskupina, C2-6 alkynylthioskupina,
C6-i2 aryl, C6-i2 aryloxyskupina, Cé.i2 arylthioskupina, C7.i8 alkylaryl, C7.i8 alkylaryloxyskupina, C7_i8 alkylarylthioskupina, C7.i8 aralkyl, C7.j8 aralkyloxyskupina nebo C7_i8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, Lje jednoduchá vazba nebo Ci.6 alkylen, C2.6 alkenylen nebo C2_6 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, M je jednoduchá vazba nebo Ci_6 alkylen, C2-6 alkenylen nebo C2.6 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, Tje jednoduchá vazba nebo Cj.3 alkylen, C2-3 alkenylen nebo C2-3 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, W je karboxylová skupina, symbol — je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, X je jednoduchá vazba,
Y1 1 I kyslíkový atom, skupina -NR CQ O- (kde’Q je kyslíkový atom nebo atom síry, a RX1 je vodíkový atom, formyl nebo CÝ6 alkyl, Ομ6 hydroxyalkyl, Ci.6 aminoalkyl, halogenCi_6 alkyl, C2-i2 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2_6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-i2 aryl, C7.]8 alkylaryl, C7.i8 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7.i9 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů), -OCQINRXI- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), -CQ’NRx1O- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), ONRXICQ1- (kde Q1 a RXI jsou definovány výše), -Q2SO2(kde Q2 je kyslíkový atom nebo -NRX1°- (kde RX1° je vodíkový atom, formyl nebo Ci.6 alkyl, Ci_6 hydroxyalkyl, Ci^ aminoalkyl, halogenCi.6 alkyl, C2-i2 alkoxyalkyl, C3-7 cykloalkyl, C2.6 alkenyl, C2.6 alkynyl, C6-i2 aryl, C7.í8 alkylaryl, C7_i8 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7-19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů)) nebo -SO2Q - (kde Q je definována výše) nebo skupina obecného vzorce rX2
O4
Z
Q1 RX2
JtXi
Q3rX2 q2
Q?
Ν' 'N f2 RX2
Á -Q4
RXS
) ň í kx3 pí4
-Q3.
_Q4.
1X2 rX6 rX7RX5
v
' n ť tX3 JP tX4
_Q3_ _q4 rX2 rX6 rX5
RX7 ŤP <X4
-Q3 — nebo
*? V1 (kde Q , Q a R jsou definovány výše, k je 0 až 5, m je 1 až 5, n a p jsou stejné nebo se navzájem liší a oba jsou 1 až 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, Rxs a RX9 jsou stejné nebo se navzájem liší a každá je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogen, -N(RX11)RXI2- (kde RX!I a RX12 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou vodíkový atom, formyl nebo Ci_6 alkyl, Ct.6 hydroxyalkyl, Ci.6 aminoalkyl, halogenCj.6 alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2.6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Có-i2 aryl, C7.i8 alkylaryl, C7.t8 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7.i9 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů), nebo Ci_6 alkyl, Ci.6 alkoxyskupina, Ci_6 alkylthioskupina, Ci.6 hydroxyalkyl, Ci.6 hydroxyalkoxyskupina, C].6 hydroxyalkylthioskupina, Ci.6 aminoalkyl, C].6 aminoalkoxyskupina, Ci.6 aminoalkylthioskupina, halogenCi-6 alkyl, halogenCi_6 alkoxyskupina, halogenCj.6 alkylthioskupina, C2.i2 alkoxyalkyl,
C2-i2 alkoxyalkoxyskupina, C2.j2 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4.13 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2.6 alkenyl, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkenylthioskupina, C2-6 alkynyl, C2.6 alkynyloxyskupina, C2-6 alkynylthioskupina, Có-i2 aryl, C6.i2 aryloxyskupina, C6.i2 arylthioskupína, C7.j8 alkylaiyl, C7.18 alkylaryloxyskupina, C7_i8 alkylarylthioskupina, C7.j8 aralkyl, C7.]8 aralkyloxyskupina nebo C7.I8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, za předpokladu že RX2 a RX3, a/nebo RX4 a RX5 mohou společně tvořit kruh a Q3 a Q4 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou kyslíkový atom, (O)S(O) nebo NRXI° (kde NRXI° je definována výše)), Y je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina nebo C3.7 alicyklická uhlovodíková skupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů a jeden nebo více heteroatomů a kruh je Z pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů a kde část kruhu může být nasycená), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
2. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je Y pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
3. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1 nebo 2, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce -NRXICQ*O- (kde Q1 a RXI jsou definovány výše), -OCQ1NRX1(kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), -CQ’NRx1O- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), ONRxlCQ’- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), -Q2SO2- (kde Q2 je definována výše) nebo -SO2Q - (kde Q je definována výše, nebo skupina obecného vzorce RX2 kX3
Q1 RX2
N' jlXl
-hr kX3
Q3 RX2
Q2
Ν'
RX2 RX2
A -Q4 rX5
( ] ) n ( )p kx4
-Q3 rX2 rX6 rX7 RXS rX2 .o4.
rX6
RXS kX3 i 7p
RX7 Kx4
Q3nebo feX3 >P tX4
, kde Q1, Q2, k, m, n, p, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6,
X7 X8 YQ r o
R , R a R jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
4. derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, kde v obecném vzorci I je X -NRX1CQ]O- (kde Ql a RX1 jsou definovány výše) nebo OCQ’NRx1- (Q1 a RX1 jsou definovány výše), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
5. derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce RX2
-QH-hfcQ3RX3 , kde n, Q3, Q4, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
6. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je L jednoduchá vazba nebo Ci_6 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, X je jednoduchá vazba nebo kyslíkový atom a T je C2-6 alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
7. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je L C2-6 alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, X je jednoduchá vazba nebo kyslíkový atom a T je jednoduchá vazba nebo Cj.6 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
8. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 rX2 nebo kde Q2 a Rx2 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
9. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce
RXÍ q, ο·ψτ< /
RX3 N rXI kde n, Q1, Q4, RXI, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
10. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 —QH v?3 R , kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, a n, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
11. karboxylové kyselina podle bodu 10, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 R , (kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, n je 2 až 5, a RX2 a RX3 jsou definovány výše, za předpokladu, že kterákoliv z RX2 a RX3 je jinou skupinou než je vodíkový atom), L je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo Cj.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
12. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 4, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce -NR CQ O- (kde Q je kyslíkový atom, R je definována výše) nebo -OCQ’NRx1 (kde Q1 je kyslíkový atom, RX1 je definována výše), L je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů a T je jednoduchá vazba nebo C].3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejích hydrát,
13. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 8, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 rX2
N' nebo , (kde Q2 je kyslíkový atom a RX2 je definována výše), L je jednoduchá vazba nebo Cj.3 alkylen, který může mít jeden • · «··»·« * « « ·**··« · ft · · · V *· « wwt ·· ·· ·* definovány výše, a n je 1 až 5), L je jednoduchá vazba nebo Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo C]_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů; jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
15. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 3, kde v obecném vzorci I je X skupina -Q2SO2- nebo -SO2Q2- (kde Q2 je kyslíkový atom), L je jednoduchá vazba nebo Ci-3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo C].3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
16. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 3, kde X v obecném vzorci I je skupina -CQ1NRX1O- nebo -ONRX1CQ’- (kde Q1 je kyslíkový atom, a RX1 je definována výše), L je jednoduchá vazba nebo Cm alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
17. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 11, kde v obecném vzorci I je M Cm alkylen, R1 je karboxyl nebo Cm alkyl, Cw alkoxyskupina, Cm alkylthioskupina, Có-i2 aryloxyskupina nebo C7-18 aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
18. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 17, kde v obecném vzorci I je kruh Z
1,3-fenylen, který může mít 1 až 4 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
19. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 11 nebo 18, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 —QH , kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, n je 3 až 5, a RX2 a RX3 jsou vodíkový atom, hydroxyl nebo atom fluoru, za předpokladu, že obě RX2 a RX3 jsou jiné skupiny, než je vodíkový atom, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
20. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 19, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce
OH , jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
21. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 19, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce \ ? jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
22. derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 19 až 21, kde v obecném vzorci I je M methylen, a R1 je Cw alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
23. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 12, kde v obecném vzorci I je M Ci.e alkylen, a R1 je karboxyl nebo Cw alkyl, Cw alkoxyskupina, Cm alkylthioskupina, Ce-12 aryloxyskupina nebo C7.18 aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
24. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 23, kde v obecném vzorci I je L Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je CK3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
25. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 24, kde v obecném vzorci I je kruh Z
1,3-fenylen, který může mít 1 až 4 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
26. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 25, kde v obecném vzorci I je M methylen, a Rl je Cu, alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
27. derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 6, 7, 13, 14, 15 a 16, kde v obecném vzorci I je M Cm alkylen, R1 je karboxyl nebo Cm alkyl, Cm alkoxyskupina, Cm alkylthioskupina, C6.12 aryloxyskupina nebo C7_i8 aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
28. derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 11 až 27, kde v obecném vzorci I je Y fenyl, který může mít 1 nebo 2 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
29. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde v obecném vzorci I skupina vzorce y— i — χ— T_ , (kde všechny symboly skupin jsou definovány výše) a skupina vzorce
R1 M W, (kde všechny symboly skupin jsou definovány výše) jsou navázány k sobě navzájem na kruhu Z prostřednictvím 2 až 8 atomů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
30. derivát karboxylové kyseliny podle bodu 1, kde derivát obecného vzorce I se vybere z látek, jimiž jsou
1) 2-isopropoxy-3 -(3 - [3 -(2,4-dichlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina,
2) 3 -3 - [3 -(4-trifluormethylfenyl)-1 -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2 -isopropoxypropanová kyselina,
3) 2-isopropoxy-3-[3-([4-(trifluormethyl)benzyl]oxyethanimidoyl)fenyl]propanO“ vá kyselina,
4) 2-ethoxy-3 - {3-(2-( {[4-(trifluormethyl)anilino] karbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina,
5) 3 - {3 - [3 -(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
6) 2-isopropoxy-3-(3- {[({[4-trifluormethoxybenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina,
7) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
8) 3-{3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
9) 3 -(3 - {2(5)-hydroxy-3 - [3 -(1 -hydroxy-1 -methylethyl)fenoxy] propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropano vá kyselina,
10) 3-(3- {2(/?)-hydroxy-3-[4-chlorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
11) 3-(3-{2(^)-hydroxy-3-[2,4-dimethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
12) 3-(3-{2(5)-hydroxy-3-[4-chlor-2-fluorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
13) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(A)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
14) 3- {3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(/?)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
15) 3-(3-{2(7?)-hydroxy-3-[2,4-dimethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
16) 3 - {3 - [ 3 -(2,4-di chl orfenoxy )-2 (Á)-fluorpr opyl] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
17) 3-{3-[3-(4-chlorfenoxy)-2(5)-fluorpropyl]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
18) 3- {3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(/?)-fluorpropyl]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
19) 3 - {3 - [ 3 -(2,4-di chlorfenoxy )-2(5) -fluorpropy l]feny 1} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
20) 3- {3-[3-(4-chlorfenoxy)-2(R)-fluoipiOpyl]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
21) 3-{3 -[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(5)-fluorpropyl]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
22) 3-(3-(3-(2,4-dimethylfenoxy)-2(5)-fluorpropyl]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
23) 2(5)-isopropoxy-3- {3-[(4-trifIuormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl} propanová kyselina,
24) 2(5)-isopropoxy-3- (3-[(3-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina,
25) 2(5)-isopropoxy-3- {3-[(4-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina,
26) 3-(3- {[4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)benzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl) -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
27) 3-(3-{[2,5-dichlorbenzyloxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
28) 3 -(3- {[4-ethoxybenzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
29) 3-(3-([3-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
30) 3-(3-{[2-(4-chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
31) 2(5)-isopropoxy-3- {3-[(chinolin-2-ylmethoxykarbonylamino)methyl] fenyl (propanová kyselina,
32) 3- ((3-(2,4-dichlorfenyl)karbamoyloxymethy1-4-ethoxy] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
33) 3-((4-(5 -(benzo [1,3] dioxolyl)] karbamoyloxymethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina,
34) 3- {3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-l -propynyl] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
35) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenyl)-2-propionyloxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
36) 3-(3 - [3-(4-chlorfenyl)-2-propionyloxy] fenyl} -2(5f)-isopropoxypropanová kyselina,
37) 2(5)-3- {[3-(2,4-dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
38) 3-{3-[2-(4-chlorfenoxy)acetyIamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina,
39) 3-{3-[2-(2,4-dichlorfenoxy)acetylamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina a
40) 3- {4-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
31. léčivo obsahující derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R1
Y— L— X— W 0) (kde R1 je vodíkový atom, hydroxylová skupina, halogen, karboxylová skupina nebo Ci_6 alkyl, Ci_6 alkoxyskupina, Ci^ alkylthioskupina, hydroxyalkyl, Ci_6 hydroxyalkoxyskupina, C|.6 hydroxyalkylthioskupina, Ci.6 aminoalkyl, ammoCu, alkoxyskupina, amino Cm, alkylthioskupina, halogenCi-6 alkyl, halogen Ci_6 alkoxyskupina, halogenCi-6 alkylthioskupina, C2.i2 alkoxyalkyl, C2.i2 alkoxyalkoxyskupina, C2-i2 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4.13 cykloalkylalkyloxyskupina, C3_7 cykloalkylthioskupina, C2_6 alkenyl, C2.6 alkenyloxyskupína, C2.6 alkenylthioskupina, C2_6 alkynyl, C2-6 alkynyloxyskupina, C2_6 alkynylthioskupina, C6.i2 aryl, C(,-i2 aryloxyskupina, C6_i2 arylthioskupina, C7.i8 alkylaryl, C7.i8 alkylaryloxyskupina, C7_i8 alkylarylthioskupina, C7_]8 aralkyl, C7_i8 aralkyloxyskupina nebo C7.]8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, L je
jednoduchá vazba nebo Ci_6 alkylen, C2-ó alkenylen nebo C2-0 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, Mje jednoduchá vazba nebo Ci_g alkylen, C2-g alkenylen nebo C2-6 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, T je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, C2.3 alkenylen nebo C2_ 3 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, W je karboxylová skupina, symbol = je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, X je jednoduchá vazba, kyslíkový atom, skupina -NR^CCPO- (kde Q1 je kyslíkový atom nebo atom síry, a RX1 je vodíkový atom, formyl nebo Ci_r, alkyl, Cu, hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenCi-6 alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3_7 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2^ alkynyl, C6-i2 aiyl, C7-18 alkylaryl, C7-18 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7-19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů),
-OCQ’NRx1- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), -CQ1NRX1O- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), ONRX1CQ1- (kde Q1 a RX1 jsou definovány výše), -Q2SO2(kde Q2 je kyslíkový atom nebo -NRX1°- (kde RX1° je vodíkový atom, formyl nebo C1-6 alkyl, Ci_g hydroxyalkyl, Ci-e aminoalkyl, halogenCj.6 alkyl, C2-i2 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2-g alkenyl, C2^ alkynyl, C6.i2 aryl, C7-18 alkylaryl, C7.i8 aralkyl, C2-7 alifatický acyl nebo C7-19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů)) nebo -SO2Q2- (kde Q2 je definována výše) nebo skupina obecného vzorce
-Q4 .o4
nebo KX2 .o4.
RX5
i ) n ( kX3 <X4
-Q3_ φφφφ φ · φφ φφφφ
(kde Q1, Q2 a RX1 jsou definovány výše, k je 0 až 5, m je 1 až 5, n a p jsou stejné nebo se navzájem liší a oba jsou 1 až 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou stejné nebo se navzájem liší a každá je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogen, -N(RX11)RX12- (kde RX11 a RX12 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou vodíkový atom, formyl nebo Cw alkyl, C^, hydroxyalkyl, Ci-6 aminoalkyl, halogenCi_6 alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2-0 alkenyl, C2.Ď alkynyl,
C6-12 aryl, C7.i8 alkylaryl, C7.18 aralkyl, C2-7 alifatický acyl nebo C7-19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů), nebo Cj-e alkyl, C1-6 alkoxyskupina, Ci.6 alkylthioskupina, Ci_6 hydroxyalkyl, C)_6 hydroxyalkoxyskupina, Ci_6 hydroxyalkylthioskupina, Ci_6 aminoalkyl, Ci.<, aminoalkoxyskupma, Ci_6 aminoalkylthioskupina, halogenCM, alkyl, halogenCi_6 alkoxyskupina, halogenCi^ alkylthioskupina, C2.i2 alkoxyalkyl,
C2.i2 alkoxyalkoxyskupina, C2_i2 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4.]3 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2.6, alkenyl, C2_6 alkenyloxyskupina, C2.ó alkenylthioskupina, C2.6 alkynyl, C2.6 alkynyloxyskupina, C2-6 alkynylthioskupina,.C6-i2 aryl, C6.i2 aryloxyskupina, Ce-i2 arylthioskupina, C7.i8 alkylaryl, C7.)8 alkylaryloxyskupina, C7.18 alkylarylthioskupina, C7.18 aralkyl, C7.i8 aralkyloxyskupina nebo C7.i8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, za předpokladu že RX2 a RX3, a/nebo RX4 a Rxs mohou společně tvořit kruh a Q3 a Q4 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou kyslíkový atom, (O)S(O) nebo NRX1° (kde NRX1° je definována výše)), Y je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina nebo C3.7 alicyklická uhlovodíková * ···· · ·· fcfc ··· ♦ fc · «fcfcfc fcfc · * · fc····· * fc · fcfcfcfcfcfc · fcfc fcfcfc ··· ···· fcfc··· fcfc fcfc skupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů a jeden nebo více heteroatomů a kruh Z je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů a kde část kruhu může být nasycená), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
32. léčivo podle bodu 31, které je založeno na PPAR a a γ duálním agonismu,
33. léčivo podle bodu 31, které je založeno na PPAR a a γ trojném agonismu,
34. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je inzulínovým senzibilizátorem,
35. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení diabetes mellitus,
36. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení syndromu X,
37. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení diabetických komplikací,
38. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení hyperlipemie,
39. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem snižujícím hladinu lipidů,
40. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení obezity,
41. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro léčení osteoporózy,
42. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je protizánětlivým Činidlem,
43. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení onemocnění trávení,
44. léčivo podle bodu 43, kde onemocnění trávení je onemocnění vybrané ze skupiny sestávající ze 1) zánětlivých onemocnění trávicích orgánů, 2) proliferativních onemocnění trávicích orgánů, a 3) vředovitých onemocnění
trávicích orgánů,
45. léčivo podle bodu 44, kde se zánětlivé onemocnění trávicích orgánů vybere ze skupiny sestávající ze 1) vředovatějící kolitidy, 2) Crohnovy nemoci, 3) pankreatitidy a 4) gastritidy,
46. léčivo podle bodu 44, kde zánětlivým onemocněním trávicích orgánů je vředovatějící kolitida,
47. činidlo pro prevenci nebo léčení onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, které jako aktivní složku obsahuje derivát podle kteréhokoliv z bodů 1 až 30,
48. činidlo pro prevenci nebo léčení onemocnění trávení podle bodu 44, kde proliferativní onemocnění trávicích orgánů je onemocnění vybrané ze skupiny sestávající ze 1) benigního nádoru trávicích orgánů, 2) polypu v trávicím ústrojí, 3) syndromu dědičné polypózy, 4) rakoviny trakčníku, 5) rakoviny konečníku a 6) rakoviny žaludku,
49. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, jehož účinek zlepšuje energetiku metabolizmu, což je činidlo pro prevenci nebo léčení 1) stenokardie a infarktu myokardu ajejich následků, 2) senilní demence nebo 3) cerebrovaskulámí demence,
50. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je imunomodulačním Činidlem,
51. léčivo podle kteréhokoliv z bodů 31 až 33, které je činidlem pro prevenci nebo léčení rakoviny,
52. způsob prevence nebo léčení onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, kde se pacientovi podá farmaceuticky účinné množství derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 30, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu a
53. použití derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 30, pro výrobu činidla pro prevenci nebo léčení onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
• * · a · ·
9 9 · 9 · « <9 9
9 99
Předložený vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předložený vynález se také týká způsobu prevence nebo léčení onemocnění, vůči němuž působí duální agonismus PPAR α a γ nebo trojný agonismus PPAR a, β(δ) a γ, jež obsahuje podání farmaceuticky účinného množství derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 30 pacientovi, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
Dále se předložený vynález týká použití derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 30, pro výrobu činidla pro prevenci nebo léčení onemocnění, vůči němuž působí duální agonismus PPAR α a γ nebo trojný agonismus PPAR α, β(δ) a γ, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu,
V předloženém vynálezu označuje termín onemocnění, na které působí duální agonismus PPAR α a γ nebo trojný agonismus PPAR α, β(δ) a γ, zahrnuje diabetes mellitus, syndrom X, diabetické komplikace, hyperlipemii, onemocnění, proti němuž účinkují činidla na snížení tuků, obezitu, osteoporózu, onemocnění, proti kterému účinkují protizánětlivá činidla, trávicí onemocnění zahrnující 1) zánětlivá onemocnění trávicích orgánů zahrnující vředovatějící kolitidu, Crohnovu nemoc, pankreatitidu a gastritidu, 2) proliferativní onemocnění trávicích orgánů zahrnující benigní nádor trávicích orgánů, polyp v trávicí soustavě, dědičný syndrom polypózy, rakovinu trakčníku, rakovinu konečníku a rakovinu žaludku a 3) vředovatějící onemocnění trávících orgánů, 1) stenokardii, a infarkt myokardu a jejich následky, 2) senilní demenci nebo 3) cerebrovaskulámí demenci, na které působí posílení metabolismu neuronů a zlepšení krevního zásobení, onemocnění, proti kterému je účinná imunomodulace, a nádorové onemocnění.
V této přihlášce mohou strukturní vzorce znázorňovat kvůli výhodnosti jen určitý izomer, ale předložený vynález zahrnuje všechny možné izomery, jako je • · ·♦· · ·· »*·*·· • · ♦ · · · · * • · ·»·· • * · ·«·«· * • · ·*··«·· ·««· ·· · · · · · · · geometrický izomer, optický izomer založený na asymetrickém uhlíku, stereoizomer a tautomer, jež se mohou vyskytovat ve strukturách derivátů předloženého vynálezu a směsi těchto izomerů, a proto nejsou deriváty tohoto vynálezu omezeny na znázorněné vzorce, které jsou uvedeny kvůli své výhodnosti.
Dále jsou detailně popsány termíny použité v této přihlášce.
Když R1, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, Rxs, RX9 a RXI° jsou všechny
Cm alkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkyl označuje Cm lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu a její konkrétní příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se/c-butyl, řerc-butyl, pentyl, isopentyl, seZr-pentyl, terc-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl,
2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyI, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl,
2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a
1- ethyl-2-methylpropyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, seZr-butyl, Zerc-butyl, pentyl, isopentyl, se&-pentyl, řeropentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl a isohexyl, výhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, .seZc-butyl, terč-butyl, pentyl, isopentyl, sefc-pentyl, íerc-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl,
2- methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl a 1,2-dimethylpropyl, ješte výhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se/r-butyl a Zerc-butyl a nejvýhodněji methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
Dále slovní obrat který může mít subtituent konkrétně znamená, že skupina může být substituována substituentem jako je hydroxyl, thiol, nitroskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, halogenový atom jako je atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, nitril, azid, formyl, alkyl jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl, alkenyl jako je vinyl, allyl a propenyl, alkynyl jako je ethynyl, butynyl a 2-propynyl, alkoxyskupina jako je methoxyskupina, • 9999 9 · 9· «999 ·· · 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 * 9 9 • 9 9 ·99·9· 9
999 9999
9999 99* 99 99 99 ethoxyskupina, propoxyskupina a butoxyskupina odpovídající nižší alkylové skupině, halogenalkyl jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl a fluorethyl, hydroxyalkyl jako je hydroxymethyl, hydroxyethyl a hydroxypropyl, guanidinoskupina, formimidoyl, acetimidoyl, karbamoyl, thiokarbamoyl, karbamoylalkyl jako je karbamoylmethyl a karbamoylethyl, alkylkarbamoyl jako je methylkarbamoyl a dimethylkarbamoyl, karbamid, alkanoyl jako je acetyl, aminoskupina, alkylaminoskupinajako je methylaminoskupina, ethylaminoskupina a isopropylaminoskupina, dialkylaminoskupina jako je dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina a diethylaminoskupina, aminoalkyl jako je aminomethyl, aminoethyl a aminopropyl, karboxyl, alkoxykarbonyl jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a propoxykarbonyí, alkoxykarbonylalkyl jako je methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, propoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl a propoxykarbonylethyl, alkyloxyalkyl jako je methyloxymethyl, methyloxyethyl, ethyloxymethyl a ethyloxyethyl, alkylthioalkyl jako je methylthiomethyl, methylthioethyl, ethylthiomethyl a ethylthioethyl, aminoalkylaminoalkyl jako je aminomethylaminomethyl a aminoethylaminomethyl, alkylkarbonyloxyskupina jako je methylkarbonyloxy skupina, ethylkarbonyloxyskupina a isopropylkarbonyloxy skupina, arylalkoxyalkoxyalkyl jako je oxymethyl a benzyloxyethyloxyethyl, hydroxyalkoxyalkyl jako je hydroxyethyloxymethyl a hydroxyethyloxyethyl, arylalkoxyalkyl jako je benzyloxymethyl, benzyloxyethyl a benzyloxypropyl, kvarterní amoniová skupina jako je trimethylamoniová skupina, methylethylmethylamoniová skupina a triethylamoniová skupina, cykloalkyl jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, cykloalkenyl jako je cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl a cylohexenyl, aryl jako je fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl a pyrrolyl, alkylthioskupina jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina a butylthioskupina, arylthioskupina jako je fenylthioskupina, pyridinylthioskupina, thienylthioskupina, furylthioskupina a
pyrrolylthioskupina, aryl-nižší alkyl jako je benzyl, trifenylmethyl a dimethoxytrifenylmethyl, substituovaný sulfonyl jako je sulfonyl, methansulfonyl a p-toluensulfonyl, aryloyl jako je benzoyl, halogenoaryl jako je fluorfenyl a bromfenyl a oxyalkoxyskupina jako je methylendioxyskupina.
Slovní spojení který může mít jeden nebo více substituentů znamená, že skupina může mít jeden nebo více těchto skupin v libovolné kombinaci a zahrnuje například alkyl, alkenyl, alkynyl a alkoxyskupinu substituované hydroxylem, thiolem, nitroskupinou, morfolinoskupinou, thiomorfolinoskupinou, atomem halogenu, nitrilem, azidem, formylem, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, karbamoylem a sulfonylem,
V předloženém vynálezu slovní spojení který může mít substituent a který může mít jeden nebo více substituentů ” mají významy definované výše.
Když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkoxyskupina označuje Cm lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu a odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konci alkylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, íe/r-butoxyskupina, íerobutoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, íe^-pentyloxyskupina, terc-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 1-methylbutoxyskupina,
2-methylbutoxyskupina, 1,1-dimethylpropoxyskupina, 1,2-dimethylpropoxyskupina, hexyloxyskupina, isohexyloxyskupina, 1-methylpentyloxyskupina,
2-methylpentyloxyskupina, 3-methylpentyloxyskupina, 1,1 -dimethylbutoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dimethylbutoxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 1-ethylbutoxyskupina, 2-ethylbutoxyskupina, 1,1,2-trimethylpropoxyskupina, 1,2,2-trimethylpropoxyskupina, 1-ethyl-1-methylpropoxyskupina a l-ethyl-2-methylpropoxyskupina, s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina,
isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, .vtÁ-butoxyskupma, terc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, .vX-pentyloxyskupina, terc-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 1-methylbutoxyskupina,
2- methylbutoxyskupina, 1,1-dimethylpropoxyskupina, 1,2-dimethylpropoxyskupina, hexyloxyskupina a isohexyloxyskupina, výhodněji methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, ,ví?Ar-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, /erc-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 1-methylbutoxyskupina, 2-methylbutoxyskupina,
1.1- dimethylpropoxyskupina a 1,2-dimethylpropoxy skupina a ještě výhodněji methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, neOb utoxyskup ina a řere-butoxyskupina a nej výhodněji methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina.
Když R1, R52, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou Ci^ alkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylthioskupinou je Cus lineární nebo rozvětvená alkylthioskupina a odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konci alkylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, ísopropylthioskupina, butylthíoskupina, isobutylthioskupina, xeA-butyltbioskupina, ím -butyltlnoskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, se£-pentylthioskupina, /erc-pentylthioskupina, neopentylthioskupina, 1 -methylbutylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina,
1.1- dimethylpropylthioskupina, 1,2-dimethyl-propylthioskupina, hexylthioskupina, isohexylthioskupina, 1-methylpentylthio- skupina, 2-methylpentylthioskupina,
3- methyIpentylthioskupina, 1,1 -dimethylbutylthioskupina,
1.2- dimethylbutylthioskupina, 2,2-dimethylbutylthioskupina,
1.3- dimethylbutylthioskupina, 2,3-dimethylbutylthioskupina,
3.3- dimethylbutylthioskupina, 1 -ethylbutylthioskupina, 2-ethylbutylťhioskupina,
1,1,2-trimethylpropylthioskupina, 1,2,2-trimethylpropylthioskupina, 1 -ethyl-1 -methylpropylthioskupina a l-ethyl-2-methylpropylthioskupina, s výhodou methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, se/r-butylthioskupina, terc-butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, Ycý-pentylthioskupina, Zerc-pentylthioskupina, neopentylthioskupina, 1-methylbutylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina, 1,1-dimethylpropylthioskupina, 1,2-dimethylpropylthioskupina, hexylthioskupina a isohexylthioskupina, výhodněji methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, yefc-butylthioskupina, íerc-butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, seAr-pentylthioskňpina, řerc-pentylthioskupina, neopentylthioskupina, 1-methylbutylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina,
1,1-dimethylpropylthioskupina a 1,2-dimethylpropylthioskupina, ještě výhodněji methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, 5^-butylthioskupina a íerobutylthioskupina a nejvýhodněji methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina a isopropylthioskupina.
Když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou hydroxyalkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, označuje hydroxyalkyl skupinu mající C]_6 lineární nebo rozvětvený alkyl substitutovaný v substituovatelné poloze hydroxy skupinou. Jeho konkrétní příklady zahrnují hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl a 1-hydroxyethyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou hydroxyalkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak hydroxyalkoxy skupinou je skupina mající Ci-6 lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu substituovanou v substituovatelné poloze hydroxyskupinou. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je hydroxymethoxyskupina,
2-hydroxyethoxyskupina a 1-hydroxyethoxyskupina.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, Rxs, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou Ci^ hydroxyalkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, hydroxyalkylthioskupinou je skupina mající lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu substituovanou v substituovatelné poloze hydroxyskupinou.
Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je hydroxymethylthioskupina,
2-hydroxyethylthioskupina a 1 -hydroxyethylthioskupina.
Když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou aminoalkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak aminoalkyl je skupinou mající C].6 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný v substituovatelné poloze aminoskupinou. Jeho konkrétní příklady zahrnují aminomethyl, 2-aminoethyl a
1- aminoethyl.
Podobně když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou aminoalkoxyskupina, který může mít jeden nebo více substituentů, tak aminoalkoxyskupinouje skupina mající Cj.6 lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu substituovanou v substituovatelné poloze aminoskupinou. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je aminomethoxyskupina,
2- aminoethoxyskupína a 1-aminoethoxyskupina.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou aminoalkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak aminoalkylthioskupinou je skupina mající Ci.e lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu substituovanou v substituovatelné poloze aminoskupinou. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je aminomethylthioskupina,
2-aminoethylthioskupina a 1-aminoethylthioskupina.
Když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou halogenC^ alkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak halogenalkylem je skupina mající Ci.6 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný v substituovatelných polohách jedním nebo více atomy halogenu. Atomy halogenu označují atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu. Konkrétní příklady této skupiny zahrnují
fluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl a 1-fluorethyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou halogenovaná alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak halogenovanou alkoxyskupinou je skupina mající C]4l lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu substituovanou v substituovatelných polohách jedním nebo více atomy halogenu. Její konkrétní příklady zahrnují fluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu a 1-fluorethoxyskupinu.
Podobně když R1, R*2, Rx\ RX4, RX5, RX6, Rx7, RX8 a RX9 jsou C,^ halogenovaná alkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak halogenovanou alkylthioskupinou je skupina mající lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu substituovanou v substituovatelných polohách jedním nebo více atomy halogenu. Její konkrétní příklady zahrnují fluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, 2-fluorethylthioskupinu a 1-fluorethylthioskupinu.
Když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou C2.]2 alkoxyalkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkoxyalkylem je skupina mající C] 6 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný v substituovatelné poloze Ci.Ď lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinou. Jeho konkrétní příklady zahrnují methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl a
2-ethoxyethyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C2.]2 alkoxyalkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkoxyalkoxyskupinou je skupina mající Ci^ lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu substituovanou v substituovatelné poloze Cw lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinou. Její konkrétní příklady zahrnují methoxymethoxyskupinu, ethoxymethoxyskupinu, 1 -methoxyethoxyskupinu,
2-methoxyethoxyskupinu, 1-ethoxyethoxyskupinu a 2-ethoxyethoxyskupinu.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C2.12 alkoxyalkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkoxyalkylthioskupinou je skupina mající Ci_6 lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinou substituovanou v substituovatelné poloze Cj.6 lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinou. Její konkrétní příklady zahrnují methoxymethylthioskupinu, ethoxymethylthioskupinu, 1 -methoxyethylthioskupinu,
2-methoxyethylthioskupinu, 1-ethoxyethylthioskupinu a 2-ethoxyethylthioskupinu.
Když R1, RX2, RX3, RX4, Rxs, Rx\ RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou C3-7 cykloalkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak cykloalkyl označuje C3-7 cyklický alkyl a jeho konkrétní příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C3-7 cykloalkyloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak cykloalkyloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konec C3.7 cyklického alkylu a její konkrétní příklady zahrnují cyklopropyloxyskupinu, cyklobutyloxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, cyklohexyloxyskupinu a cykloheptyloxyskupinu.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C3.7 cykloalkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak cykloalkylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konec C3.7 cykloalkylu a její konkrétní příklady zahrnují cyklopropylthioskupinu, cyklobutylthioskupinu, cyklopentylthioskupinu, cyklohexylthioskupinu a cykloheptylthioskupinu.
Když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a RX1° jsou C2^ alkenyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkenylem je C2-6 lineární nebo rozvětvený alkenyl a odkazuje na zbytek sloučeniny mající dvojnou vazbu v alkylové skupině obsahující 2 nebo více uhlíkových atomů. Jeho konkrétní příklady zahrnují ethenyl, 1-propen-l-yl, 2-propen-l-yl, 3-propen-1-yl, 1-buten-l-yl, l-buten-2-yl, l-buten-3-yl, l-buten-4-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl, 1-methyl-1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propen-1-yl, l-methyl-2-propen-l-yl,
2-methyl-2-propen-l-yl, 1-methyl-1-buten-1-yl, 2-methyl-l-buten-l-yl, 3-methyl-l
-buten-l-yl, l-methyl-2-buten-l-yl, 2-methyl-2-buten-l-yl, 3-methyl-2-buten-l-yl,
1- methyl-3-buten-l-yl, 2-methyl-3-buten-l-yl, 3-methyl-3-buten-1-yl, 1 -ethyl-1-buten-1 -yl, 2-ethyl-1 -buten-1 -yl, 3 -ethyl-1 -buten- 1-yl, 1 -ethyl-2-buten-1 -yl,
2- ethyl-2-buten-1 -yl, 3-ethyl-2-buten-1 -yl, 1 -ethyl-3 -buten-1 -yl,
2-ethyl-3-buten-l-yl, 3-ethyl-3-buten-1 -yl, 1,1 -dimethyl-1 -buten-l-yl,
1.2- dimethyl-1-buten-1-yl, 1,3-dimethyl-1-buten-1-yl, 2,2-dimethyl-l-buten-l-yl,
3.3- dimethyl-1 -buten-l-yl, 1,1 -dimethyl-2-buten-l -yl, 1,2-dimethyl-2-buten-1 -yl,
1.3- dimethyl-2-buten-l -yl, 2,2-dimethyl-2-buten-1 -yl,
3.3- dimethyl-2-buten-l -yl, 1,1 -dimethyl-3-buten-l -yl, 1,2-dimethyl-3-buten-1 -yl,
1.3- dimethyl-3-buten-l-yl, 2,2-dimethyl-3-buten-l-yl, 3, 3-dimethyl-3-buten-l-yl,
1- penten-l-yl, 2-penten-l-yl, 3-penten-l-yl, 4-penten-l-yl, l-penten-2-yl,
2- penten-2-yl, 3-penten-2-yl, 4-penten-2-yl, l-penten-3-yl, 2-penten-3-yl,
1- penten-l-yl, 2-penten-l-yl, 3-penten-l-yl, 4-penten-l-yl, l-penten-2-yl,
2- penten-2-yl, 3-penten-2-yl, 4-penten-2-yl, l-penten-3-yl, 2-penten-3-yl,
-methyl-1 -penten-1 -yl, 2-methyl-1 -penten-1 -yl, 3-methyl-1 -penten-1 -yl,
4-methyl-1 -penten- 1-yl, 1 -methyl-2-penten-1 -yl, 2-methyl-2-penten-1 -yl,
3- methyl-2-penten-1 -yl, 4-methyl-2-penten-1 -yl, 1 -methyl-3-penten-1 -yl,
2- methyl-3-penten-1-yl, 3-methyl-3-penten-1-yl, 4 -methyl-3-penten-l-yl,
-methyl-4-penten-1 -yl, 2-methyl-4-penten-l -yl, 3-methyl-4-penten-l -yl,
4- methyl-4-penten-1 -yl, 1 -methyl-1 -penten-2-yl, 2-methyl-1 -penten-2-yl,
3- methyl-l-penten-2-yl, 4 -methyl-l-penten-2-yl, l-methyl-2-penten-2-yl,
2- methyl-2-penten-2-yl, 3-methyl-2-penten-2-yl, 4-methyl-2-penten-2-yl,
-methyl-3-penten-2-yl, 2-methyl-3-penten-2-yl, 3-methyl-3-penten-2-yl,
4- methyl-3-penten-2-yl, 1 -methyl-4-penten-2-yl, 2-methyl-4-penten-2-yl,
3- methyl-4-penten-2-yl, 4-methyl-4-penten-2-yl, 1 -methyl-l-penten-3-yl,
2-methyl-l-penten-3-yl, 3-methyl-l-penten-3 -yl, 4 -methyl-I-penten-3-yl,
-methyl-2-penten-3-yl, 2-methyl-2-penten-3-yl, 3-methyl-2-penten-3-yl, ···♦ • « »··»·* * * · ·«*«·· 9 • » 9 « « 9 9 · · 9 « V · · «9 · 9
4-methyl-2-penten-3-yl, 1-hexen-l-yl, l-hexen-2-yl, l-hexen-3-yl, l-hexen-4-yl,
1- hexen-5-yl, 1 -hexen-6-yl, 2-hexen-l-yl, 2-hexen-2-yI, 2-hexen-3-yl,
2- hexen-4-yl, 2-hexen-5-yl, 2-hexen-6-yl, 3-hexen-l-yl, 3-hexen-2-yl a
3- hexen-3-yl, s výhodou ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-l-yI, 3-propen-1-yl,
1- buten-l-yl, l-buten-2-yl, l-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl,
-methyl-1 -propen-1 -yl, 2-methyl-1 -propen-1 -yl, 1 -methyI-2-propen-1 -yl,
2- methyl-2-propen-l-yl, 1-methyl-l-buten-l-yl, 2-methyl-1-buten-l-yl,
3- methyl-1 -buten-1 -yl, 1 -methyl-2-buten-1 -yl, 2-methyl-2-buten-1 -yl,
3-methyl-2-buten-1 -yl, 1 -methyl-3-buten-1 -yl, 2-methyl-3-buten-1 -yl,
3-methyl-3-buten-1-yl, 1-ethyl-1-buten-l-yl, 2-ethyl-1-buten-l-yl,
3-ethyl-l-buten-1-yl, l-ethyl-2-buten-l-yl, 2-ethyl-2-buten-l-yl,
3-ethyl-2-buten-l-yl, l-ethyl-3-buten-1-yl, 2-ethyl-3-buten-l-yl,
3-ethyl-3-buten-l-yl, 1,1-dimethyl-1-buten-l-yl, 1,2-dimethyl- 1-buten-l-yl,
1,3-dimethyl-l -buten-1 -yl, 2,2-dimethyI-l -buten-1 -yl, 3,3-dimethyl-1 -buten-1 -yl,
1,1 -dimethyl-2-buten- 1-yl, 1,2-dimethyl-2-buten-1 -yl, 1,3 -dimethyl-2-buten-1 -yl,
2.2- dimethyl-2-buten-l-yl, 3,3-dimethyl-2-buten-l-yl, 1 ,l-dimethyl-3-buten- 1-yl,
1.2- dimethyl-3-buten- 1-yl, l,3-dimethyl-3-buten-l-yl, 2,2-dimethyl-3-buten- 1-yl a
3.3- dimethyl-3-buten-l-yl, výhodněji ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-l-yl,
3-propen-1-yl, 1-buten-l-yl, l-buten-2-yl, l-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-l-yl,
2-buten-2-yl, 1-methyl-l-propen-1-yl, 2-methyl-1-propen-1-yl,
-methyl-2-propen-1 -yl, 2-methyl-2-propen-1 -yl, 1 -methyl-1 -buten-1 -yl,
2-methyl-1 -buten-1 -yl, 3-methyl-1 -buten-1 -yl, 1 -methyl-2-buten-1 -yl,
2-methyl-2-buten-l -yl, 3-methyl-2-buten-1 -yl, 1 -methyl-3-buten-1 -yl,
2-methyl-3-buten-l-yl a 3-methyl-3-buten-1-yl a nejvýhodněji ethenyl,
1-propen-1-yl, 2-propen-l-yl, 3-propen-1-yl, 1-buten-l-yl, l-buten-2-yl, l-buten-3-yl, 1-buten-4-yl, 2-buten-l-yl a 2-buten-2-yl.
Podobně když R1, RX2, Rx3, RX4, RX5, RX6, Rx7, RX8 a RX9 jsou C2^ alkenyloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkenyloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konec C2-6 lineárního nebo rozvětveného alkenylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je ethenyloxyskupina, 1-propen-1-yloxyskupina, 2-propen-l-yloxyskupina, 3 -propen-1 -yl oxyskupina, 1 -buten-1 -yloxyskupina,
-buten-2-yI oxyskupina, 1 -buten-3 -yloxyskupina, 1 -buten-4-yloxyskupina,
2-buten-l -yloxyskupina, 2-buten-2-yloxyskupina, 1 -methyl-1 -propen-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1 -propen-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-propen-1 -yloxysku pina, 2-methyl-2-propen-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
2-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 3-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-3 -buten-1 -yloxyskupina,
2- methyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 3-methyI-3-buten-l -yloxyskupina,
-ethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
3- ethyI-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1 -ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
2- ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 3-ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
-ethyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
3- ethy 1-3-buten-1 -yloxyskupina, 1,1-dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
1.2- dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1,3 -dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-l -buten-1 -yloxyskupina,
1,1 -dimethyl-2-buten-l -yloxyskupina, 1,2-dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
1.3- dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 2,2-dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
3.3- dimethyl-2-buten-l -yloxyskupina, 1 ,l-dimethyl-3-buten-l -yloxyskupina,
1.2- dimethyl-3-buten-l -yloxyskupina, 1,3-dimethyl-3 -buten-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
-penten-1 -yloxyskupina, 2-penten-1 -yloxyskupina, 3-penten-1 -yloxyskupina,
4- penten-1 -yloxyskupina, 1 -penten-2-yloxyskupina, 2-penten-2-yloxyskupina,
3-penten-2-yloxyskupina, 4-penten-2-yloxyskupina, 1 -penten-3-yloxyskupina,
2-penten-3-yloxyskupina, 1 -penten-1 -yloxyskupina, 2-penten-1 -yloxyskupina,
3-penten-1 -yloxyskupina, 4-penten-1 -yloxyskupina, 1 -penten-2-yloxyskupina,
2- penten-2-yloxyskupina, 3-penten-2-yloxyskupina, 4-penten-2-yloxyskupina,
-penten-3-yloxyskupina, 2-penten-3-yloxyskupina, 1 -methyl-1 -penten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1 -penten-1 -yloxyskupina, 3-methyl-1 -penten-1 -yloxyskupina, 4-methyl-1 -penten-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-penten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-penten-l-yloxyskupina, 3-methyl-2-penten-l-yloxyskupina, 4-methyl-2-penten-l-yloxyskupina, 1-methyl-3-penten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-3-penten-1 -yloxyskupina,
3- methyl-3-penten-1-yloxyskupina, 4-methyl-3-penten-l-yloxyskupina, l-methyl-4-penten-l -yloxyskupina, 2-methyl-4-penten-l -yloxyskupina,
3-methyl-4-penten-1 -yloxyskupina, 4-methyl-4-penten-l -yloxyskupina,
-methyl-1 -penten-2-yloxyskupina, 2-methyl-1 -penten-2-yloxyskupina,
3-methyl-l-penten-2-yloxyskupina, 4-methyl-1 -penten-2-yloxyskupina, 1-methyl -2-penten-2-yloxyskupina, 2-methyl-2-penten-2-yloxyskupina,
3-methyl-2-penten-2-yloxyskupina, 4-methyl-2-penten-2-yloxyskupina,
-methyl-3-penten-2-yloxyskupina, 2-methyl-3-penten-2-yloxyskupina,
-methyl-3 -penten-2-yloxyskupina, 4 -methyl-3 -penten-2 -yloxyskupina,
-methyl-4-penten-2-yloxyskupina, 2-methyl-4-penten-2-yloxyskupina,
3-methyl-4-penten-2-yloxyskupina, 4-methyl-4-penten-2-yloxyskupina,
-methyl-1 -penten-3-yloxyskupina, 2-methyl-1 -penten-3-yloxyskupina,
3-methyl-1 -penten-3-yloxyskupina, 4-methyl-1 -penten-3-yloxyskupina, l-methyl-2-penten-3-yloxyskupina, 2-methyl-2-penten-3-yloxyskupina,
3-methyl-2-penten-3-yloxyskupina, 4-methyl-2-penten-3 -yloxyskupina,
-hexen-1 -yloxyskupina, 1 -hexen-2-yloxyskupina, 1 -hexen-3-yloxyskupina,
1- liexen-4-yloxyskupina, 1 -hexen-5-yloxyskupina, 1 -hexen-6-yl oxy skupina,
2- hexen-l -yloxyskupina, 2-hexen-2-yloxyskupina, 2-hexen-3-yloxyskupina,
2- hexen-4-yloxyskupina, 2-hexen-5-yloxyskupina, 2-hexen-6-yloxyskupina,
3- hexen-1-yloxyskupina, 3-hexen-2-yloxyskupina a 3-hexen-3-yIoxyskupina, s výhodou ethenyloxyskupina, 1-propen-1-yloxyskupina, 2-propen-l-yloxyskupina,
3-propen-1 -yloxyskupina, 1 -buten-1 -yloxyskupina, 1 -buten-2-yloxyskupma,
1- buten-3-yloxyskupina, 1 -buten-4-yloxyskupina, 2-buten-l-yloxyskupina,
2- buten-2-yloxyskupina, 1 -methyl-1 -propen-1 -yloxyskupina, 2-methyl-l -propen-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-propen-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-propen-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 3 -methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
2- methyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 3 -methyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
-methyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
3- methyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 1-ethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
2- ethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 3 -ethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
-ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
3- ethyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 1 -ethyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
2-ethyl-3-buten-1-yloxyskupina, 3-ethyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
1,1 -dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1,2-dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
1,3'diniethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 2,2-dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina,
3,3-dimethyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1,1 -dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
1.2- dimethyl-2-buten-l -yloxyskupina, 1,3-dimethyl-2-buten-l -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
1,1 -dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 1,2-dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina,
1.3- dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina, 2,2-dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina a
3.3- dimethyl-3-buten-1 -yloxyskupina, výhodněji ethenyloxyskupina,
1-propen-1 -yloxyskupina, 2-propen-l-yloxyskupina, 3-propen-l -yloxyskupina,
-buten-1-yloxyskupina, l-buten-2-yloxyskupina, l-buten-3-yloxyskupina,
-buten-4-yloxyskupina, 2-buten-1 -yloxyskupina, 2-buten-2-yloxyskupina,
-methyl-1 -propen-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1 -propen-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-propen-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-propen-1 -yloxyskupina,
-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, • * ♦ · · · ·· * · · · « «φ « • · ··«·** * * · *····« · • Φ · · · · · · ··· * «·· ·· ·· «·
-methyl-1 -buten-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
2- methyl-2-buten-1 -yloxyskupina, 3-methyl-2-buten-1 -yloxyskupina,
-methyl-3 -buten-1 -yloxyskupina, 2-methyl-3-buten-1 -yloxyskupina a
3- methyl-3-buten-1-yloxyskupina, ještě výhodněji ethenyloxyskupina,
-propen-1 -yloxyskupina, 2-propen-1 -yloxyskupina, 3-propen-1 -yloxyskupina,
-buten-1 -yloxyskupina, 1 -buten-2-yloxyskupina, 1 -buten-3-yloxyskupina,
1- buten-4-yloxyskupina, 2-buten-1 -yloxyskupina a 2-buten-2-yloxyskupina a nej výhodněji ethenyloxyskupina, 1-propen-1-yloxyskupina,
2- propen-1-yloxyskupina a 3-propen-l-yloxyskupina.
Podobně když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou alkenylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkenylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konec C2-6 lineárního nebo rozvětveného alkenylu a její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je ethenylthioskupina, 1-propen-1-ylthioskupina, 2-propen-1-ylthioskupina,
3- propen-l -ylthioskupina, 1 -buten-1 -ylthioskupina, 1 -buten-2-ylthioskupina,
-buten-3-ylthioskupina, 1 -buten-4-ylthioskupina, 2-buten-1 -ylthioskupina,
2-buten-2-ylthioskupina, 1 -methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina,
2-methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-propen-1 -ylthioskupina,
2-methyl-2-propen-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
2-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 3-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
2- methyl-3-buten-l -ylthioskupina, 3-methyl-3-buten-1-ylthioskupina,
-ethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 2-ethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
3- ethyl-1-buten-1-ylthioskupina, l-ethyl-2-buten-1-ylthioskupina,
2-ethyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 3-ethyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
-ethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 2-ethyl-3 -buten-1 -ylthioskupina,
-ethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 1,1 -dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
1.2- dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 1,3-dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
2.2- dimethyl-2-buten-l -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-1 -buten-1-ylthioskupina,
1,1 -dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 1,2-dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
1.3- dimethyl-2-buten-l-ylthioskupina, 2,2-dimethyl-2-buten-l-ylthioskupina,
3.3- dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 1,1 -dimethyl-3 -buten-1 -ylthioskupina,
1.2- dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 1,3-dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
2.2- dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
-penten-1 -ylthioskupina, 2-penten-l -ylthioskupina,. 3-penten-1 -ylthioskupina, 4-penten-1 -ylthioskupina, 1 -penten-2-ylthioskupina, 2-penten-2-ylthioskupina,
3-penten-2-ylthioskupina, 4-penten-2-ylthioskupina, 1 -penten-3-ylthioskupina,
2- penten-3-ylthioskupina, 1 -penten-1-ylthioskupina, 2-penten-l-ylthioskupina,
3- penten-1 -ylthioskupina, 4-penten-1 -ylthioskupina, 1 -penten-2-ylthioskupina,
2- penten-2-ylthioskupina, 3-penten-2-ylthioskupina, 4-penten-2-ylthioskupina,
-penten-3-ylthioskupina, 2-penten-3 -ylthioskupina, 1 -methyl-1 -penten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -penten-1 -ylthioskupina,
3- methyl-1 -penten-1 -ylthioskupina, 4-methyl-1 -penten-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-penten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-penten-1 -ylthioskupina,
3-methyl-2-penten-1 -ylthioskupina, 4-methyl-2-penten-1 -ylthioskupina,
-methyl-3-penten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-3 -penten-1 -ylthioskupina,
3-methyl-3-penten-1 -ylthioskupina, 4-methyl-3 -penten-1 -ylthioskupina,
-methyl-4-penten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-4-penten-l -ylthioskupina,
3-methyl-4-penten-1 -ylthioskupina, 4-methyl-4-penten-l -ylthioskupina,
-methyl-1 -penten-2-ylthioskupina, 2-methyl-1 -penten-2-ylthioskupina,
3-methyl-1 -penten-2-ylthioskupina, 4-methyl-1 -penten-2-ylthioskupina, l-methyl-2-penten-2-ylthioskupina, 2-methyl-2-penten-2-ylthioskupina,
3-methyl-2-penten-2-ylthioskupina, 4-methyl-2-penten-2-ylthioskupina,
-methyl-3-penten-2-ylthioskupina, 2-methyl-3-penten-2-ylthioskupina,
-methyl-3 -penten-2-ylthioskupina, 4-methyl-3 -penten-2-ylthioskupina, l-methyl-4-penten-2-ylthioskupina, 2-methyl-4-penten-2-ylthioskupina,
3-methyl-4-penten-2-ylthioskupina, 4-methyl-4-penten-2-ylthioskupina,
-methyl-1 -penten-3-ylthioskupina, 2-methyl-1 -penten-3 -ylthioskupina,
3-methyl-1 -penten-3-ylthioskupina, 4-methyl-1 -penten-3-ylthioskupina, l-methyl-2-penten-3-ylthioskupina, 2-methyl-2-penten-3-ylthioskupina,
3-methyl-2-penten-3-ylthioskupina, 4-methyl-2-penten-3-ylthioskupina,
1- hexen-1 -ylthioskupina, l-hexen-2-ylthioskupina, 1 -hexen-3-ylthioskupina,
-hexen-4-ylthioskupina, 1 -hexen-5-ylthioskupina, 1 -hexen-6-ylthioskupina,
2- hexen-l -ylthioskupina, 2-hexen-2-ylthioskupina, 2-hexen-3-ylthioskupina,
2- hexen-4-ylthioskupina, 2-hexen-5-ylthioskupina, 2-hexen-6-ylthioskupina,
3- hexen-1-ylthioskupina, 3-hexen-2-ylthioskupina a 3-hexen-3-ylthioskupina, s výhodou ethenylthioskupina, 1-propen-1-ylthioskupina,
2-propen-1 -ylthioskupina, 3-propen-1 -ylthioskupina, 1 -buten-1 -ylthioskupina, 1 -buten-2-ylthioskupina, 1 -buten-3-ylthioskupina, 1 -buten-4-ylthioskupina,
2-buten-1 -ylthioskupina, 2-buten-2-ylthioskupina,
-methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-propen-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-propen-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-buten-l-ylthioskupina, 3-methyl-2-buten-l -ylthioskupina,
-methyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
-methyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 1 -ethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
2-ethyl-l-buten-1-ylthioskupina, 3-ethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
-ethyl-2-buten-l -ylthioskupina, 2-ethyl-2-buten-l -ylthioskupina,
-ethyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 1 -ethyl-3 -buten-1 -ylthi oskupina, 2-ethyl-3-buten-l-ylthioskupina, 3-ethyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
1,1 -dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 1,2-dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
1,3-dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 2,2-dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
3,3-dimethyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 1,1 -dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
1.2- dimethyl-2-buten-l -ylthioskupina, 1,3-dimethyl-2-buten-l -ylthioskupina,
2.2- dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
1,1 -dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 1,2-dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina,
1.3- dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 2,2-dimethyl-3-buten-1 -ylthioskupina a
3.3- dimethyl-3-buten-l-ylthioskupin, výhodněji ethenylthioskupina,
-propen-1-ylthioskupina, 2-propen-l -ylthioskupina, 3-propen-l-ylthioskupina,
-buten-1-ylthioskupina, 1 -buten-2-ylthioskupina, 1 -buten-3-ylthioskupina,
-buten-4-ylthioskupina, 2-buten-1 -ylthioskupina, 2-buten-2-ylthioskupina,
-methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -propen-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-propen-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-propen-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -buten-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-buten-1 -ylthioskupina,
2- methyl-2-buten-1 -ylthioskupina, 3-methyl-2-buten-1 -ylthioskupina, l-methyl-3-buten-1 -ylthioskupina, 2-methyl-3 -buten-1 -ylthioskupina a
3- methyl-3-buten-l-yl thioskupina, ještě výhodněji ethenylthioskupina,
-propen-1 -ylthioskupina, 2-propen-1 -ylthioskupina, 3-propen-1 -ylthioskupina,
-buten-1 -ylthioskupina, 1 -buten-2-ylthioskupina, 1 -buten-3 -ylthioskupina,
1- buten-4-ylthioskupina, 2-buten-1-ylthioskupina a 2-buten-2-ylthioskupina a nej výhodněji ethenylthioskupina, 1-propen-1-ylthioskupina,
2- propen-l-ylthioskupina a 3-propen-l-ylthioskupina.
Když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, RX9 a Rxw jsou C2^ alkynyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkynyl je C2a lineárním nebo rozvětveným alkynylem a odkazuje na zbytek sloučeniny mající trojnou vazbu v alkylové skupině obsahující 2 nebo více uhlíkových atomů. Jeho konkrétní příklady zahrnují ethynyl, 1-propyn-l-yl, 2-propyn-l7yl, 3-propyn-l-yl, 1-butyn-l-yl,
1-butyn-2-yl, l-butyn-3-yl, l-butyn-4-yl, 2-butyn-l-yl, 2-butyn-2-yl,
-methyl-1 -propyn-1 -yl, 2-methyl-1 -propyn-1 -yl, 1 -methyI-2-propyn-1 -yl,
2- methyl-2-propyn-l-yl, 1 -methyl- 1-butyn- 1-yl, 2-methyl-l-butyn-l-yl,
3- methyl-1 -butyn- 1-yl, 1 -methyl-2-butyn-1 -yl, 2-methyl-2-butyn-1 -yl,
3-methyl-2-butyn- 1-yl, 1 -methyl-3-butyn-1 -yl, 2-methyl-3-butyn-1 -yl,
3-methyl-3-butyn-l-yl, 1-ethyl-1-butyn-1-yl, 2-ethyl-1-butyn-1-yl,
3-ethyl-1-butyn-1-yl, l-ethyl-2-butyn-l-yl, 2-ethyl-2-butyn-l-yl,
3-ethyl-2-butyn-l-yl, l-ethyl-3-butyn-l-yl, 2-ethyl-3-butyn-l-yl,
3- ethyl-3-butyn-1-yl, 1,1-dimethyl- 1-butyn- 1-ylskupina, 1,2-dimethyI-l -butyn-l-yl
1,3-dimethyI-l-butyn-1 -yl, 2,2-dimethyl-l-butyn-1 -yl, 3,3-dimethyl-1 -butyn-l-yl,
1,1 -dimethyl-2 -butyn-1 -yl, 1,2-dimethyl-2-butyn-l -yl, 1,3-dimethyl-2-butyn-l -yl,
2.2- dimethyl-2-butyn-l -yl, 3,3-dimethyl-2-butyn-l -yl, 1,1 -dimethyl-3-butyn-1 -yl,
1.2- dimethyl-3-butyn-l-yl, 1,3-dimethyl-3-butyn-l-yl, 2,2-dimethyl-3-butyn-l-yl,
3.3- dimethyl-3-butyn-l-yl, 1-pentyn-l-yl, 2-pentyn-l-yl, 3-pentyn-l-yl,
4- pentyn-l-yl, l-pentyn-2-yl, 2-pentyn-2-yl, 3-pentyn-2-yl, 4-pentyn-2-yl, l-pentyn-3-yl, 2-pentyn-3-yl, 1-pentyn-l-yl, 2-pentyn-l-yl, 3-pentyn-l-yl, 4-pentyn-l-yl, 1-pentyn-2-yl, 2-pentyn-2-yl, 3-pentyn-2-yl, 4-pentyn-2-yl,
1- pentyn-3-yl, 2-pentyn-3-yl, 1-methyl-1-pentyn-l-yl, 2-methyl-1-pentyn-l-yl,
3- methyl-1 -pentyn-1 -yl, 4-methyl-1 -pentyn- 1-yl, 1 -methyl-2-pentyn-1 -yl,
2- methyl-2-pentyn-1 -yl, 3 -methyl-2-pentyn-1 -yl, 4-methyl-2-pentyn-1 -yl,
-methyl-3-pentyn-l -yl, 2-methyl-3-pentyn-1 -yl, 3-methyl-3-pentyn-1 -yl,
4- methyl-3-pentyn-1 -yl, 1 -methyl-4-pentyn-1 -yl, 2-ethy 1-4-pentyn-1 -yl,
3- methyl-4-pentyn-l -yl, 4-methyl-4-pentyn-1 -yl, 1 -methyl-1 -pentyn-2-yl,
2- methyl-l -pentyn-2-yl, 3-methyl-l-pentyn-2-yl, 4-methyl-l -pentyn-2-yl,
-methyl-2-pentyn-2-yl, 2-methyl-2-pentyn-2-yl, 3-methyl-2-pentyn-2-yl,
4- methyl-2-pentyn-2-yl, 1 -methyl-3-pentyn-2-yl, 2-methyl-3-pentyn-2-yl,
3- methyl-3-pentyn-2-yl, 4-methyl-3-pentyn-2-yl, 1 -methyl-4-pentyn-2-yl,
2-methyl-4-pentyn-2-yl, 3-methyl-4-pentyn-2-yl, 4-methyl-4-pentyn-2-yl,
1-methyl-1 -pentyn-3-yl, 2-methyl-l-pentyn-3-yl, 3-methyl-l-pentyn-3-yl,
4- methyl-1 -pentyn-3-yl, 1 -methyl-2-pentyn-3-yl, 2-methyl-2-pentyn-3-yl, • fcfc·
3-methyl-2-pentyn-3-yl, 4-methyl-2-pentyn-3-yl, 1-hexyn-l-yl, 1-hexyn-2-yl,
1- hexyn-3-yl, 1-hexyn-4-yl, l-hexyn-5-yl, khexyn-ó-yl, 2-hexyn-l-yl,
2- hexyn-2-yl, 2-hexyn-3-yl, 2-hexyn-4-yl, 2-hexyn-5-yl, 2-hexyn-6-yl,
3- hexyn-l-yl, 3-hexyn-2-yl a 3-hexyn-3-yl, s výhodou ethynyl, 1-propyn-l-yl,
2-propyn-l-yl, 3-propyn-l-yl, 1-butyn-l-yl, l-butyn-2-yl, l-butyn-3-yl,
1- butyn-4-yl, 2-butyn-l-yl, 2-butyn-2-yl, 1-methyl-1-propyn-l-yl,
2- methyl-1 -propyn-1 -yl, 1 -methyl-2-propyn-1 -yl, 2-methyl-2-propyn-1 -yl,
1-methyl-1-butyn-l-yl, 2-methyl-1-butyn-l-yl, 3-methyl-1-butyn-l-yl, l-methyl-2-butyn-l-yl, 2-methyl-2-butyn-l-yl, 3-methyl-2-butyn-l-yl, l-methyl-3-butyn-l-yl, 2-methyl-3-butyn-l-yl, 3-methyl-3-butyn-l-yl,
1-ethyl-1-butyn-l-yl, 2-ethyl-1-butyn-l-yl, 3-cthyl- 1-butyn-l-yl, l-ethyl-2-butyn-l-yl, 2-ethyl-2-butyn-l-yl, 3-ethyl-2-butyn-l-yl, l-ethyl-3-butyn-l-yl, 2-ethyl-3-butyn-l-yl, 3-ethyl-3-butyn-l-yl,
1,1 -dimethyl-1 -butyn-1 -yl, 1,2-dimethyl-1 -butyn-1 -yl, 1,3 -dimethyl-1 -butyn-1 -yl,
2.2- dimethyl-1-butyn-l-yl, 3,3-dimethyl-l-butyn-l-yl, 1 ,l-dimethyl-2-butyn-l-yl,
1.2- dimethyl-2-butyn-1 -yl, 1,3-dimethyl-2-butyn-1 -yl, 2,2-dimethyl-2-butyn-1 -yl,
3.3- dimethyl-2-butyn-1 -yl, 1,1 -dimethyl-3 -butyn-1 -yl, 1,2-dimethyl-3-butyn-1 -yl,
1.3- dimethyl-3-butyn-l-yl, 2,2-dimethyl-3-butyn-l-yl a 3,3-dimethyl-3-butyn-l-yl, výhodněji ethynyl, 1-propyn-l-yl, 2-propyn-l-yl, 3-propyn-l-yl, 1-butyn-l-yl,
1- butyn-2-yl, l-butyn-3-yl, 1-butyn-4-yl, 2-butyn-l-yl, 2-butyn-2-yl,
-methyl-1 -propyn-1 -yl, 2-methyl-1 -propyn-1 -yl, 1 -methyl-2-propyn-1 -yl,
2- methyl-2-propyn-1 -yl, 1 -methyl-1 -butyn-1 -yl, 2-methyl-1 -butyn-1 -yl,
3- methyl-l -butyn-1 -yl, 1 -methyl-2-butyn-1 -yl, 2-methyl-2-butyn-1 -yl,
3-methyl-2-butyn-l-yl, l-methyl-3-butyn-1-yl, 2-methyl-3-butyn-1-yl a
3-methyl-3-butyn-1-yl, ještě výhodněji ethynyl, 1-propyn-l-yl, 2-propyn-l-yl, 3-propyn-l-yl, 1-butyn-l-yl, l-butyn-2-yl, l-butyn-3-yl, l-butyn-4-yl, 2-butyn-l-yl a 2-butyn-2-yl a nejvýhodněji ethynyl, 1-propyn-l-yl, 2-propyn-l-yl a 3-propyn-l-yl.
Podobně když R1, RX2, Rx\ RX4, RX5, RX6, RX7, Rxs a RX9 jsou C2_6 alkynyloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkynyloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konci C2_6 lineárního nebo rozvětveného alkynylu a její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je ethynyloxyskupina, 1-propyn-1-yloxyskupina,
2-propyn-l -yloxyskupina, 3 -propyn-1 -yloxyskupina, 1 -butyn-1 -yloxy skupina,
1- butyn-2-yloxyskupina, l-butyn-3-yloxyskupina, 1-butyn-4-yloxyskupina,
2- butyn-l-yloxyskupina, 2-butyn-2-yloxyskupina, 1-methyl-1-propyn-1-yloxyskupina, 2-methyl-1 -propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-1-butyn-1-yloxyskupina, 3-methyl-1-butyn-1-yloxyskupina,
-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
3- methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-3-butyn-l -yloxyskupina,
2-methyl-3 -butyn-1 -yloxyskupina, 3 -methy 1-3 -butyn-1 -yloxyskupina,
-ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
-ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1 -ethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
2-ethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 3-ethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
-ethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina, 2-ethy 1-3-butyn-1 -yloxyskupina,
-ethyl-3 -butyn-1 -yloxyskupina, 1,1 -dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
1.2- diethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1,3 -dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-l -butyn-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
1,1 -dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 1,2-dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
1.3- dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 2,2-dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
3.3- dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 1,1 -dimethyl-3 -butyn-1 -yloxyskupina,
1.2- dimethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina, 1,3-dimethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
-pentyn-1 -yloxyskupina, 2-pentyn-1 -yloxyskupina, 3 -pentyn-1 -yloxyskupina,
4- pentyn-l -yloxyskupina, 1 -pentyn-2-yloxyskupina, 2-pentyn-2-yloxyskupina, ·· · ···· • · · · • v · · · • ·*··
-pentyn-2-yloxyskupina, 4-pentyn-2-yloxyskupina, 1 -pentyn-3-yloxyskupina,
2- pentyn-3-yloxyskupina, 1 -pentyn-1-yloxyskupina, 2-pentyn-l-yloxyskupina,
3- pentyn-1 -yloxyskupina, 4-pentyn-1 -yloxyskupina, 1 -pentyn-2-yloxyskupina,
2- pentyn-2-yloxyskupina, 3-pentyn-2-yloxyskupina, 4-pentyn-2-yloxyskupina, 1 -pentyn-3-yloxyskupina, 2-pentyn-3-yloxyskupina,
-methyl-1 -pentyn-1 -yloxyskupina, 2-methy 1-1 -pentyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-1 -pentyn-1 -yloxyskupina, 4-methyl-1 -pentyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-pentyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-pentyn-1 -yloxyskupina,
3- methyl-2-pentyn-1 -yloxyskupina, 4-methyl-2-pentyn-l -yloxyskupina,
-methyl-3-pentyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-3 -pentyn-1 -yloxyskupina,
3-methyl-3-pentyn-1 -yloxyskupina, 4-methyl-3-pentyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-4-pentyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-4-pentyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-4-pentyn-1 -yloxyskupina, 4-methyl-4-pentyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-1 -pentyn-2-yloxyskupina, 2-methyl-1 -pentyn-2-yloxyskupina,
-methyl-1 -pentyn-2-yloxyskupina, 4-methyl-1 -pentyn-2-yloxyskupina,
-methyl-2-pentyn-2-yloxyskupina, 2-methyl-2-pentyn-2-yloxyskupina,
3-methyl-2-pentyn-2-yloxyskupina, 4-methyl-2-pentyn-2-yloxyskupina,
-methyl-3-pentyn-2-yloxyskupina, 2-methyl-3-pentyn-2-yloxyskupina,
3-methyl-3-pentyn-2-yloxyskupina, 4-methyl-3-pentyn-2-yloxyskupina,
-methyl-4-pentyn-2-yloxyskupina, 2-methyl-4-pentyn-2-yloxyskupina,
3-methyl-4-pentyn-2-yloxyskupina, 4-methyl-4-pentyn-2-yloxyskupina,
-methyl-l-pentyn-3-yloxyskupina, 2-methyl-l -pentyn-3-yloxyskupina,
3-methyl-1 -pentyn-3-yloxyskupina, 4-methyl-1 -pentyn-3-yloxyskupina,
1-methyl-2-pentyn-3-yloxyskupina, .2-methyl-2-pentyn-3-yloxyskupina,
3-methyl-2-pentyn-3-yloxyskupina, 4-methyl-2-pentyn-3-yloxyskupina,
1- hexyn-l-yloxyskupina, l-hexyn-2-yloxyskupina, l-hexyn-3-yloxyskupina,
-hexyn-4-yloxyskupina, 1 -hexyn-5-yloxyskupina, 1 -hexyn-6-yloxyskupina,
2- hexyn-l -yloxyskupina, 2-hexyn-2-yloxyskupina, 2-hexyn-3 -yloxyskupina,
2- hexyn-4-yloxyskupina, 2-hexyn-5-yloxyskupina, 2-hexyn-6-yloxyskupina,
3- hexyn-l-yloxyskupina, 3-hexyn-2-yloxyskupina a 3-hexyn-3-yloxyskupina, s výhodou ethynyloxyskupina, 1-propyn-l-yloxyskupina, 2-propyn-l-yloxyskupina,
-propyn-1 -yloxyskupina, 1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1 -butyn-2-yloxyskupina,
1- butyn-3-yloxyskupina, l-butyn-4-yloxyskupina, 2-butyn-l -yloxyskupina,
2- butyn-2-yloxyskupina, 1 -methyl-1 -propyn-1 -yloxyskupina,
2-methyl-1 -propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
2-methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 3-methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
-methy 1-2-b utyn-1 -yloxyskupina, 1 -methy 1-3 -butyn-1 -yloxyskupina,
2- methyl-3-butyn-1 -yloxyskupina, 3-methyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
-ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
3- ethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1 -ethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
2- ethyl-2-butyn-l-yloxyskupina, 3-ethyl-2-butyn-l -yloxyskupina,
-ethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina, 2-ethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
3- ethyl-3-butyn-l-yloxyskupina, 1,1-dimethyl-1-butyn-1-yloxyskupina,
1.2- dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1,3-dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 3,3-dimethyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
1,1 -dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 1,2-dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
1.3- dimethyl-2-butyn-l -yloxyskupina, 2,2-dimethyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
3.3- dimethyl-2-butyn-l -yloxyskupina, 1,1 -dimethyl-3 -butyn-1 -yloxyskupina,
1.2- dimethyl-3 -butyn-1 -yloxyskupina, 1,3-dimethyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
2.2- dimethyl-3-butyn-l-yloxyskupina a 3,3-dimethyl-3-butyn-l -yloxyskupina, výhodněji ethynyloxyskupina, 1-propyn-l-yloxyskupina, 2-propyn-l-yloxyskupina, 3 -propyn-1 -yloxyskupina, 1 -butyn-1 -yloxyskupina, 1 -butyn-2-yloxyskupina,
1- butyn-3-yloxyskupina, l-butyn-4-yloxyskupina, 2-butyn-l-yloxyskupina,
2- butyn-2-yloxyskupina, 1 -methyl-1 -propyn-1 -yloxyskupina, • ···*··
2-methyl-1 -propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
2-methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina, 3 -methyl-1 -butyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 2-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina,
-methyl-2-butyn-1 -yloxyskupina, 1 -methyl-3-butyn-1 -yloxyskupina,
2- methyl-3-butyn-1 -yloxyskupina a 3-methyl-3-butyn-1-yloxyskupina, ještě výhodněji ethynyloxyskupina, 1-propyn-1-yloxyskupina, 2-propyn-l-yloxyskupina,
3- propyn-1-yloxyskupina, 1-butyn-1-yloxyskupina, 1-butyn-2-yloxyskupina,
1- butyn-3-yloxyskupina, l-butyn-4-yloxyskupina, 2-butyn-l-yloxyskupina a
2- butyn-2-yloxyskupina a nejvýhodněji ethynyloxyskupina,
1-propyn-1-yloxyskupina, 2-propyn-l-yloxyskupina a 3-propyn-1-yloxyskupina. Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C2_g alkynylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkynylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konci C2^ lineárního nebo rozvětveného alkynylu a její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako ethynylthioskupina, 1-propyn-1-ylthioskupina, 2-propyn-l-ylthioskupina,
3- propyn-1 -ylthioskupina, 1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1 -butyn-2-ylthioskupina,
1- butyn-3 -ylthioskupina, l-butyn-4-ylthioskupina, 2-butyn-l-ylthioskupina,
2- butyn-2-ylthioskupina, 1 -methyl-1 -propyn-1 -ylthioskupina,
2-methyl-1-propyn-1 -ylthioskupina, l-methyl-2-propyn-l -ylthioskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
2-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 3-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-butyn-l -ylthioskupina, 2-methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-3 -butyn-1 -ylthioskupina,
2- methyl-3-butyn-1 -ylthio, 3-methyl-3-butyn-1 -ylthioskupina,
-ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 2-ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
3- ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1 -ethyl-2-butyn-l -ylthioskupina,
2-ethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 3-ethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
1- ethyl-3-butyn-l-ylthioskupina, 2-ethyl-3-butyn-l -ylthioskupina,
3- ethyl-3-butyn-l-ylthioskupina, 1,1-dimethyl-1-butyn-l-ylthioskupina,
1.2- dimethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1,3-dimethyl-1-butyn-l-ylthioskupina,
2.2- dimethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
1,1 -dimethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 1,2-dimethyl-2-butyn-l -ylthioskupina,
1.3- dimethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 2,2-dimethyl-2-butyn-l -ylthioskupina,
3.3- dimethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 1,1 -dimethyl-3-butyn-l -ylthioskupina,
1.2- dimethyl-3-butyn-1-ylthioskupina, 1,3-dimethyl-3-butyn-l -ylthioskupina,
2.2- dimethyl-3-butyn-1 -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-3-butyn-1 -ylthioskupina,
-pentyn-1 -ylthioskupina, 2-pentyn-1 -ylthioskupina, 3-pentyn-1 -ylthioskupina,
4- pentyn-1 -ylthioskupina, 1 -pentyn-2-ylthioskupina, 2-pentyn-2-ylthioskupina,
3- pentyn-2-ylthioskupina, 4-pentyn-2-ylthioskupina, 1 -pentyn-3-ylthioskupina,
2- pentyn-3-ylthioskupina, 1-pentyn-1-ylthioskupina, 2-pentyn-1-ylthioskupina,
3- pentyn-1-ylthioskupina, 4-pentyn-1-ylthioskupina, l-pentyn-2-ylthioskupina, 2-pentyn-2-ylthioskupina, 3-pentyn-2-ylthioskupina, 4-pentyn-2-ylthioskupina,
-pentyn-3-ylthioskupina, 2-pentyn-3 -ylthioskupina, 1 -methyl-1 -pentyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1-pentyn-1-ylthioskupina, 3-methyl-1-pentyn-1-ylthioskupina,
4- methyl-1 -pentyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-pentyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-pentyn-1 -ylthioskupina, 3-methyl-2-pentyn-1 -ylthioskupina,
4- methyl-2-pentyn-l-ylthioskupina, 1-methyl-3-pentyn-1 -ylthioskupina,
2-methyl-3-pentyn-1 -ylthioskupina, 3-methyl-3-pentyn-1 -ylthioskupina, 4-methyl-3-pentyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-4-pentyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-4-pentyn-1 -ylthioskupina, 3-methyl-4-pentyn-1 -ylthioskupina,
4-methyl-4-pentyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-1 -pentyn-2-ylthioskupina, 2-methyl-1 -pentyn-2-ylthioskupina, 3-methyl-1 -pentyn-2-ylthioskupina,
4-methyl-1 -pentyn-2-ylthioskupina, l-methyl-2-pentyn-2-ylthioskupina, 2-methyl-2-pentyn-2-ylthioskupina, 3-methyl-2-pentyn-2-ylthioskupina,
4-methyl-2-pentyn-2-ylthioskupina, 1 -methyl-3-pentyn-2-ylthioskupina,
2-methyl-3-pentyn-2-ylthioskupina, 3-methyl-3-pentyn-2-ylthioskupina,
4-methyl-3-pentyn-2-ylthioskupina, 1 -methyl-4-pentyn-2-ylthioskupina, 2-methyl-4-pentyn-2-ylthioskupina, 3-methyl-4-pentyn-2-ylthioskupina,
4-methyl-4-pentyn-2-ylthioskupina, 1 -methyl-1 -pentyn-3 -ylthioskupina,
2-methyl-l-pentyn-3-ylthioskupina, 3-methyl-1 -pentyn-3-ylthioskupina,
4-methyl-l-pentyn-3-ylthioskupina, 1 -methyl-2-pentyn-3-ylthioskupina, 2-methyl-2-pentyn-3 -ylthioskupina, 3 -methyl-2-pentyn-3 -ylthioskupina, 4-methyl-2-pentyn-3-ylthioskupina, 1 -hexyn-1 -ylthioskupina, l-hexyn-2-ylthioskupina, l-hexyn-3-ylthioskupina, l-hexyn-4-ylthioskupina,
1- hexyn-5-ylthioskupina, l-hexyn-6-ylthioskupina, 2-hexyn-l-ylthioskupina,
2- hexyn-2-ylthioskupina, 2-hexyn-3-ylthioskupina, 2-hexyn-4-ylthioskupina,
2- hexyn-5-yIthioskupina, 2-hexyn-6-ylthioskupina, 3-hexyn-1-ylthioskupina,
3- hexyn-2-ylthioskupina a 3-hexyn-3-ylthioskupina, s výhodou ethynylthioskupina,
1-propyn-l-ylthioskupina, 2-propyn-l-yl thioskupina, 3-propyn-l-ylthioskupina,
1-butyn-l-ylthioskupina, l-butyn-2-ylthioskupina, l-butyn-3-ylthioskupina,
1- butyn-4-ylthioskupina, 2-butyn-l-ylthioskupina, 2-butyn-2-ylthioskupina,
-methyl-1 -propyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -propyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-propyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
3-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
2- methyl-2-butyn-l -ylthioskupina, 3-methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
-methy 1-3-butyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-3-butyn-l-ylthioskupina,
-methyl-3 -butyn-1 -ylthioskupina, 1 -ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
2- ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 3-ethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
-ethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 2-ethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
3- ethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 1 -ethyl-3-butyn-l -ylthioskupina,
2-ethyl-3-butyn-1-ylthioskupina, 3-ethy 1-3-butyn-1 -ylthioskupina,
1,1 -dimethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1,2-dimethyl-l -butyn-1 -ylthioskupina,
1.3- dimethyl-l-butyn-l-ylthioskupina, 2,2-dimethyl-l-butyn-1 -ylthioskupina,
3.3- dimethyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1,1 -dimethyI-2-butyn-1 -ylthioskupina,
1.2- dimethyl-2-butyn-l -ylthioskupina, 1,3-dimethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
2.2- dimethyl-2-butyn-l -ylthioskupina, 3,3-dimethyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
1,1-dimethy 1-3-butyn-1-ylthioskupina, l,2-dimethyl-3-butyn-í-ylthioskupina,
1.3- dimethyl-3-butyn-l-ylthioskupina, 2,2-dimethyl-3-butyn-1 -ylthioskupina a
3.3- dimethyl-3-butyn-l-ylthioskupina, výhodněji ethynylthioskupina,
-propyn-1 -ylthioskupina, 2-propyn-1 -ylthioskupina, 3 -propyn-1 -ylthioskupina,
-butyn-1 -ylthioskupina, 1 -butyn-2-yIthioskupina, 1 -butyn-3 -ylthioskupina,
1- butyn-4-ylthioskupina, 2-butyn-l-ylthioskupina, 2-butyn-2-ylthioskupina,
-methyl-1 -propyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -propyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-2-propyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-2-propyn-1 -ylthioskupina,
-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 2-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina,
3-methyl-1 -butyn-1 -ylthioskupina, 1 -methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
2- methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina, 3 -methyl-2-butyn-1 -ylthioskupina,
1-methyl-3-butyn-1-ylthioskupina, 2-methyl-3-butyn-1 -ylthioskupina a
3- methyl-3-butyn-1-ylthioskupina, ještě výhodněji ethynylthioskupina,
1-propyn-1-ylthioskupina, 2-propyn-l-ylthioskupina, 3-propyn-1-ylthioskupina,
1-butyn-1-ylthioskupina, l-butyn-2-ylthioskupina, 1-butyn-3-ylthioskupina,
1- butyn-4-ylthioskupina, 2-butyn-l-ylthioskupina a 2-butyn-2-ylthioskupina a nej výhodněji ethynylthioskupina, 1-propyn-1-ylthioskupina,
2- propyn-l-ylthioskupina a 3-propyn-l-ylthioskupina.
Když R1. R“, Rx3, Rx\ Rxs, RX6, R3, RX8, Rx9 a Rxl° jsou C«.,2 aryl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak aryl odkazuje na aromatickou cyklickou skupinu a jeho konkrétní příklady zahrnují skupiny jako je fenyl, 1-naftyl,
2-naftyl, as-mdacenyl, .v-indacenyl a acenaftylenyl, s výhodou fenyl, 1-naftyl a 2-naftyI, výhodněji fenyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, Rx7, Rxs a RX9 jsou C6-i2 aryloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak aryloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konec Ce.i2 arylu ajejí konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je fenyloxyskupina, 1-naftyloxy skupina,
2-naftyloxyskupina, ay-indacenyloxyskupina, s-mdacenyloxyskupina a acenaftylenyloxyskupina, s výhodou fenyloxyskupina, 1-naftyloxyskupina a
2-naftyloxyskupina, výhodněji fenyloxyskupina.
Podobně když R1, RX2, Rx\ RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C6.12 arylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak arylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konci C6.i2 arylu ajejí konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je fenylthioskupina, 1-naftylthioskupina, 2-naftylthioskupina, íw-indacenylthioskupina, s-indacenylthioskupina a acenaftylenylthioskupina, s výhodou fenylthioskupina, 1-naftylthioskupina a 2-naftylthioskupina, výhodněji fenylthioskupina.
Když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, Rxs, RX9 a RX1° jsou C7.18 alkylaryl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylaryl odkazuje na skupinu mající C6-12 aryl substituovaný v substituovatelné poloze Ci^ alkylem. Jeho konkrétní příklady zahrnují tolyl, xylyl, kumenyl, mesítyl, cymenyl a styryl, s výhodou tolyl, xylyl, kumenyl, mesítyl, cymenyl a styryl, výhodněji tolyl, xylyl, kumenyl a mesítyl a ještě výhodněji tolyl, xylyl a kumenyl.
Podobně když R1, R3“, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C7.lg alkylaryloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylaryloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konci C7.18 alkylarylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je o-tolyloxyskupina, m -tolyloxyskupina, /Molyloxyskupina, 2,3 -xylyl-1 -oxyskupina,
2,4-xylyl-l-oxyskupina, 2,5-xylyl-l-oxyskupina, o-kumenyloxyskupina, w-kumenyl oxy skupina, /?-kumenyloxy skupina, mesityloxyskupina,
2,3-cymenyl-l -oxyskupina, 2,4-cymenyl-l-oxyskupina,
2, 5-cymenyl-1-oxyskupina, o-styryloxyskupina, w-styryloxyskupina a * * • · p-styryloxyskupina, s výhodou o-tolyloxyskupina, zw-tolyloxyskupina, p-tolyloxvskupina, 2,3-xylyl-l-oxyskupina, 2,4-xylyl-l-oxyskupina,
2,5-xylyl-l-oxyskupina, o-kurnenyl oxyskupina, w-kumcnyloxyskupma, jP-kumenyloxyskupina, mesityloxyskupina, 2,3-cymenyl-l-oxyskupina,
2.4- cymenyl-l-oxyskupina, 2,5-cymenyl-l-oxyskupina, o-styryloxyskupina, zw-styryloxyskupina a /z-styryloxyskupina, výhodněji o-tolyloxyskupina, zw-tolyloxyskupina, //-tolyloxyskupina, 2,3-xylyl-1-oxyskupina,
2.4- xylyl-l-oxyskupina, 2,5-xylyl-l-oxyskupina, o-kumenyloxyskupina, zw-kumenyloxyskupina, p-kumenyloxyskupina, mesityloxyskupina, o-styryloxyskupina, zw-styryloxyskupina a p-styryloxyskupina, výhodněji o-tolyloxyskupina, zw-tolyloxyskupina, p-tolyloxyskupína,
2.3- xylyl-l-oxyskupina, 2,4-xylyl-l-oxyskupina, 2,5-xylyl-l-oxyskupina a mesityloxyskupina a nejvýhodněji o-tolyloxyskupina, zw-tolyloxy skupina a p-tolyloxyskupma.
Podobně když R1, R*2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C7-18 alkylarylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylarylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konec C7.18 alkylarylskupiny. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je o-tolylthioskupina, zw-tolylthioskupina, p-tolylthioskupina,
2.3- xylyl-l-thioskupina, 2,4-xylyl-1 -thioskupina, 2,5-xylyl-l-thioskupina, o-kumenylthioskupina, zw-kumenylthioskupina, p-kumenylthioskupina, mesityíthioskupina, 2,3-cymenyl-l-thioskupina, 2,4-cymenyl-l-thioskupina,
2.5- cymenyl-l-thioskupina, o-styrylthioskupina, zw-styrylthioskupina a p-styrylthioskupina, s výhodou o-tolylthioskupina, zw-tolylthioskupina, p-tolylthioskupina, 2,3-xylyl-l-thioskupina, 2,4-xylyl-l-thioskupina,
2.5- xylyl-l -thioskupina, o-kumenylthioskupina, zw-kumenylthioskupina, p-kumenylthioskupina, mesityíthioskupina, 2,3-cymenyl-l-thioskupina,
2.4- cymenyl-l-thioskupina, 2,5-cymenyl-l-thioskupina, o-styrylthioskupina, /zz-styrylthioskupina a p-styrylthioskupma, výhodněji o-tolylthioskupina, w-tolylthioskupma, /j-tolylthioskupina, 2,3-xylyl-l-thioskupina,
2.4- xylyl-1 -thioskupina, 2,5-xylyl-1 -thioskupina, o-kumenylthioskupina, /w-kumenylthioskupina, p-kumenylthioskupina, mesitylthioskupina, o-styrylthioskupma, w-styrylthioskupina a /?-styrylthioskupina, ještě výhodněji o-tolylthioskupina, w-tolylthioskupina, p-tolylthioskupina, 2,3-xylyl-1-thioskupina,
2.4- xylyl-1-thioskupina, 2,5-xylyl-1 -thioskupina a mesitylthioskupina a nejvýhodněji o-tolyíthioskupina, w-tolylthioskupma ap-tolylthioskupina.
Když R1, R®, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8, Rxy a RX1° jsou C7-i8 aralkyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak aralkyl odkazuje na skupinu mající Cm alkyl substituovatelný v substituovatelné poloze C6-i2 aiylem. Jeho konkrétní příklady zahrnují benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl,
5- fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 1-naftylethyl,
2- naftylethyl, 1-naftylpropyl a 2-naftylpropyl, s výhodou benzyl, fenethyl,
3- fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, l-naftylmethyl,
2- naftylmethyl, l-naftylethyl, 2-naftylethyl, 1-naftylpropyl a 2-naftylpropyl, výhodněji benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl,
6- fenylhexyl, l-naftylmethyl a 2-naftylmethyl, ještě výhodněji benzyl, fenethyl,
3- fenylpropyl a 4-fenylbutyl a nejvýhodněji benzyl a fenethyl.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, Rxs, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C7.i8 aralkyloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak aralkyloxyskupina odkazuje na skupinu mající kyslíkový atom navázaný na konec C7_)g aralkylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina, 4-fenylbutyloxyskupina,
5-fenylpentyloxy skupina, 6-fenylhexyloxyskupina, 1 -naftylmethyloxyskupina, 2-naftylmethyloxyskupina, 1-naftylethyloxyskupina, 2-naftylethyloxyskupina,
1-naftylpropyloxyskupina a 2-naftylpropyloxyskupina, s výhodou benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina, * · · * ·
4-fenylbutyloxyskupina, 5-feny lpentyloxy skupina, 6-fenylhexyloxyskupina, l -naftylmethyloxyskupina, 2-naftylmethyloxyskupina, 1 -naftyl ethyloxyskupina,
2-naftylethyloxyskupina, 1-naftylpropyloxyskupina a 2-naftylpropyloxyskupina, výhodněji benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina, 4-fenylbutyloxyskupina, 5-fenylpentyloxyskupína, 6-fenylhexyloxyskupina,
1- naftylmethyloxyskupina a 2-naftylmethyloxyskupina, ještě výhodněji benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, 3-fenylpropyloxyskupina a
4- fenylbutyloxyskupina a nejvýhodněji benzyloxyskupina a fenethyloxyskupina.
Podobně když R1, RX2, Rx3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou C7.is aralkylthioskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak aralkylthioskupina odkazuje na skupinu mající atom síry navázaný na konec C7.]8 aralkylu. Její konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, 4-fenylbutylthioskupina,
5- fenylpentylthioskupina, 6-fenylhexylthioskupina, 1-naftylmethylthioskupina,
2- naftylmethylthioskupina, 1-naftylethylthioskupina, 2-naftylethylťhioskupina,
-naftylpropylthioskupina a 2-naftylpropylthioskupina, s výhodou benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, 4-fenylbutylthioskupina, 5-fenylpentylthioskupina, 6-fenylhexylthioskupina,
1- naftylmethylthioskupina, 2-naftylmethylthioskupina, 1-naftylethylthioskupina,
2- naftylethylthioskupina, 1-naftylpropylthioskupina a 2-naftylpropylthioskupina, výhodněji benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina, 4-fenylbutylthioskupina, 5-fenylpentylthioskupina, 6-fenylhexylthioskupina,
1-naftylmethylthioskupina a 2-naftylmethyithioskupina, ještě výhodněji benzylthioskupina, fenethylthioskupina, 3-fenylpropylthioskupina a
4-fenylbutylthioskupina a nej výhodněji benzylthioskupina a fenethylthioskupina.
Podobně když R1, RX2, RX3, RX4, RX5, Rx6, RX7, RX8 a RX9 jsou C4-13 cykloalkylalkyloxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, tak cykloalkylalkyloxyskupina odkazuje na skupinu mající lineární nebo rozvětvenou
Ci-6 alkoxyskupinu, kde substituovatelná poloha je substituována C3.7 cyklickou alkylovou skupinou a jají konkrétní příklady zahrnují skupinu jako je cyklopropylmethoxyskupina, cyklobutylmethoxyskupina, cykiopentylmethoxyskupina, cyklohexylmethoxyskupina, cykloheptylmethoxyskupina, 1 -cyklopropylethoxyskupina,
2-cyklopropyIethoxyskupina, 1 -cyklopropyl-n-propoxyskupina, 2-cyklopropyl-n-propoxyskupina, 3-cyklopropyl-n-propoxyskupina, cyklopropylisopropoxyskupina, cyklopropyl-n-butoxyskupina, cyklopropylisobutoxyskupina, cyklopropyl-YéRr-butoxyskupina, cyklopropyl-fórc-butoxyskupina, cyklopropyl-n-pentyloxyskupina, cyklopropylisopentyloxyskupina, cyklopropyl-óíR-pentyloxyskupina, cyklopropyl-íerc-pentyloxyskupina a cyklopropylneopentyloxyskupina, výhodněji cyklopropylmethoxyskupina, cyklopropylethoxyskupina, cyklopropyl-n-propoxyskupina, cyklopropylisopropoxyskupina, cyklopropyl-n-butoxyskupina, cyklopropylisobutoxyskupina, cyklopropyl-.veA'-butoxyskupina, cyklopropyl-řerc-butoxyskupina, cyklopropyl-n-pentyloxyskupina, cyklopropylisopentyloxyskupina, cyklopropyl-sejt-pentyloxyskupma, cyklopropyl-řerc-pentyloxyskupina, cyklopropylneopentyloxyskupina a nejvýhodněji cyklopropylmethoxyskupina, cyklopropylethoxyskupina, cyklopropyl-n-propoxyskupina, cyklopropylisopropoxyskupina a podobně.
Konkrétní příklady heteroatomu zde zahrnují kyslíkový atom, atom síry, atom dusíku, fosforu, arsenu, antimonu, křemíku, germania, cínu, olova, boru, rtuti a podobně, zvýhodněné jsou kyslíkový atom, atom síry, atom dusíku a fosforu a výhodnější jsou kyslíkový atom, atom síry a atom dusíku.
Když se dále uvádí spojení kteiý může mít heteroatom, je heteroatom definován výše.
Ve spojení 'Ύ a kruh Z je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít jeden nebo více heteroatomů, tak aromatická skupina označuje
Có-i2 aryl nebo Ce-n aryl, kde substituovatelná poloha je substituována Cj.6 alifatickou uhlovodíkovou skupinou, přičemž její konkrétní příklady zahrnují fenyl, o-tolyl, /w-tolyl, p-tolyl, 2,3-xylyl, 2,4-xy]yl, 2,5-xylyl, mesityl, cymenyl, o-kumenyl, /w-kumenyl, p-kumenyl, benzyl, fenethyl, α-methylbenzyl, benzhydryl, trifenylmethyl, benzyliden, styryl, cinnamyl, cinnamyliden, 3-fenylpropyl,
4- fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, u.v-indacenyl, .v-indacenyl, acenaftylenyl a podobně. Zvýhodněné jsou fenyl, o-tolyl, w-tolyl, p-tolyl, 2,3-xylyl, 2,4-xylyl,
2,5-xylyl, mesityl, cymenyl, o-kumenyl, /w-kumenyl, p-kumenyl, benzyl, fenethyl, α-methylbenzyl, benzhydryl, trifenylmethyl, benzyliden, styryl, cinnamyl, cinnamyliden, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, av-mdacenyl, Á-mdacenyl a acenaftylenyl, výhodnější jsou fenyl, o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl,
2.3- xylyl, 2,4-xylyl, 2,5-xylyl, mesityl, cymenyl, o-kumenyl, /w-kumenyl, p-kumenyl, benzyl, fenethyl, α-methylbenzyl, benzhydryl, trifenylmethyl, benzyliden, styryl, cinnamyl, cinnamyliden, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl,
5- fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 1-naftyl, 2-naftylskupina, l-naftylmethyl a
2-naftylmethyl, ještě výhodnější jsou fenyl, ó-tolyl, /w-tolyl, p-tolyl, 2,3-xylyl,
2.4- xylyl, 2,5-xylyl, mesityl, cymenyl, o-kumenyl, /w-kumenyl, //-kumenyl, benzyl, fenethyl, α-methylbenzyl, benzhydryl, trifenylmethyl, benzyliden, styryl, cinnamyl a cinnamyliden, ješě výhodnější jsou fenyl, o-tolyl, /w-tolyl, 77-tolyl, 2,3-xylyl,
2.4- xylyl, 2,5-xylyl, mesityl, cymenyl, o-kumenyl, /w-kumenyl, //-kumenyl, benzyl a fenethyl a nejvýhodnější jsou fenyl, σ-tolyl, /w-tolyl, //-tolyl, 2,3-xylyl, 2,4-xylyl,
2.5- xylyl a benzyl. Konkrétní příklady aromatické skupiny mající heteroatom zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, cinnolyl, chinazolyl, chinoxalyl, indolyl, indazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, íurazanyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazyl a podobně.
• ·« · « * ····· « « * ··*·«· · ·· · · · · · 9 · ···« ««·» ·· ··
Když je použito vyjádření kruh Z je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, jejíž kruh může být Částečně nenasycený , tak aromatická skupina označuje devítičlennou až čtmáctičlennou aromatickou skupinu, kde dva nebo tri kruhy jsou kondenzované, s 1 nebo 2 nearomatickými kruhy, přičemž její konkrétní příklady zahrnují dihydrobenzofuranyl, ftalanyl, chromanyl, chromanonyl, isochromanyl, tetrahydronaftalenyl, dihydrobenzothiofenyl, indolinyl, isatinyl, indanyl, indanonyl, tetranonyl, kumarinyl, naftochinonyl a anthrachinonyl, s výhodou dihydrobenzofuranyl, ftalanyl, chromanyl, chromanonyl, tetrahydronaftalenyl a indanyl a výhodněji dihydrobenzofuranyl a chromanyl.
Vyjádření Y je C3.7 alicyklický uhlovodík znamená, že alicyklická uhlovodíková skupina označuje C3.7 cyklickou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, přičemž konkrétní příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyí, cykloheptenyl a podobně. Zvýhodněné jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyí a cykloheptenyl, výhodnější jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, ještě výhodnější jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a nej výhodnější jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl. Konkrétní příklady skupiny alicyklického uhlovodíku majícího heteroatom proto zahrnují pyrrolynyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, dihydrofiiranyl a tetrahydrofuranyl, zvýhodněné jsou dihydrofůranyl a tetrahydrofuranyl.
Když je L jednoduchá vazba, tak jsou deriváty vynálezu znázorněny v příkladech derivátů karboxylové kyseliny mající skupinu X vázanou jednoduchou vazbou ke skupině Y, přičemž mají obecný vzorec II,
R1
(kde všechny symboly mají význam definovaný výše), jejich soli, jejich ester nebo jejich hydráty.
Když je M jednoduchá vazba, tak jsou deriváty vynálezu znázorněny v příkladech derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce III,
R1
Y—L^X— w (ΠΙ) (kde všechny symboly mají význam definovaný výše), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
Když je T jednoduchá vazba, tak jsou deriváty vynálezu znázorněny v příkladech derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce IV,
R1
(kde všechny symboly mají význam definovaný výše), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
Když je X jednoduchá vazba, tak jsou deriváty vynálezu znázorněny v příkladech derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce V,
R1
(kde všechny symboly mají význam definovaný výše), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
Když L, T a M jsou Cm, alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou odstraněním jednoho vodíkového atomu z Cm alkylu, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují methylen, ethylen, methylethylen, propylen, ethylethylen, 1,1-dimethylethylen, • * « • ·
1,2-dimethylethylen, trimethylen, 1-methyltrimethylen, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 1,1-dimethyltrimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen a podobně. Zvýhodněné jsou methylen, ethylen, methylethylen, propylen, ethylethylen, 1,1-dimethylethylen, 1,2-dimethylethylen, trimethylen, 1-methyltrimethylen, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen,
1.1- dimethyltrimethylen, tetramethylen, pentamethylen a hexamethylen, výhodnější jsou methylen, ethylen, methylethylen, propylen, ethylethylen, 1,1-dimethylethylen,
1.2- dimethylethylen, trimethylen, 1-methyltrimethylen, 1-ethyltrimethylen, 2-methyltrimethylen a 1,1-dimethyltrimethylen, ještě výhodnější jsou methylen, ethylen, methylethylen, propylen, ethylethylen, 1,1-dimethylethylen,
1.2- dimethylethylen a trimethylen a nejvýhodnější jsou methylen, ethylen, methylethylen a propylen.
Podobně když T je Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou odstraněním jednoho vodíkového atomu z Cm alkylu, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují Cj.3 alkylen, jak je popsán výše. Zvýhodněné jsou methylen, ethylen a propylen, výhodnější jsou methylen a ethylen a nejvýhodnější je methylen.
Když L, T a M jsou C2-6 alkenylen, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkenylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou odstraněním jednoho vodíkového atomu z alkenylu s 2 až 6 uhlíky, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, hexenylen a podobně. Zvýhodněné jsou vinylen, propenylen, butenylen a pentenylen, výhodnější jsou vinylen, propenylen a butenylen, ještě výhodnější jsou vinylen a propenylen a nejvýhodnější je vinylen.
Když L a T jsou C2-6 alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkynylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou odstraněním jednoho vodíkového atomu z C2-ó alkynylu, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují ethynylen, propynylen, butynylen, pentynylen, hexynylen a podobně. Zvýhodněné
jsou ethynylen, propynylen, butynylen a pentynylen, výhodnější jsou ethynylen, propynylen a butynylen, ještě výhodnější jsou butynylen a propynylen a nej výhodněj šíje propynylen.
Podobně když M je CL-6 alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alkynylen označuje dvojvaznou skupinu odvozenou odstraněním jednoho vodíkového atomu z CL-e alkynylu, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují CL-6 alkynylen, jak je popsán výše. Zvýhodněné jsou ethynylen a propynylen a výhodnější je ethynylen.
Když RX1, RX1°, Rxn a Rxl2 jsou C2-7 alifatický acyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak alifatický acyl je Ci_6 alkyl, C2-6 alkenyl nebo C2-0 alkynyl, kde na jejich terminální konec je navázán karbonyl, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, oktanoyl, akryloyl, methakryloyl, krotonoyl a podobně. Zvýhodněný je acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, oktanoyl, akryloyl, methakryloyl a krotonoyl, výhodnější jsou acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a oktanoyl, ještě výhodnější jsou acetyl, propionyl, butyryl a isobutyryl a nej výhodnější jsou acetyl a propionyl.
Když RX1, RX1°, RX11 a RX12 jsou C7.19 aromatický acyl, který může mít jeden nebo více substituentů, tak C5-12 aromatický acyl označuje C5_12 aryl, kde karbonylová skupina nebo skupina odvozená odstraněním jednoho vodíkového atomu z C2-7 alifatického acyíu je navázána na jejich terminální konec, přičemž jeho konkrétní příklady zahrnují benzoyl, <?-toIuoyl, wdoluoyl, /?-toluoyl, cinnamoyl,
1-naftoyl, 2-naftoyl a podobně. Zvýhodněný je benzoyl, o-toluoyl, zn-toluoyl, p-toluoyl, cinnamoyl, 1-naftoyl a 2-naftoyl, výhodnější jsou benzoyl, o-toluoyl, w-toluoyl, p-toluoyl a cinnamoyl, ještě výhodnější jsou benzoyl a cinnamoyl a nejvýhodnější je benzoyl.
Symbol je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba. Proto deriváty « « ·* • · předloženého vynálezu obecného vzorce I,
R’ x— T_^2^_m w (I) (kde všechny symboly jsou definovány výše) zahrnují derivát karboxylové kyseliny obecných vzorců la, Ib, lc, Id, Ie, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, Io, Ip,
Rl
Ri
Rl
M—Lw ([i)
Rl
M—Lw (Ij)
Y=L—X—T
Ri
Rl
Ri
Y=L=X—-L—i
Rl
W (Ig)
W (Ik) (kde všechny symboly jsou popsány výše), jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
• Φ»φ « ♦ • · φ
Skupina vzorce
Υ [. X T— (kde všechny symboly skupin jsou definovány výše) a skupina vzorce
R1 —W í
(kde všechny symboly skupin jsou definovány výše) jsou navázány k sobě navzájem na kruhu Z prostřednictvím 2 až 8 atomů. V případě, kde se použije slovní spojení navázány k sobě navzájem na kruhu Z prostřednictvím 2 až 8 atomů označuje následující případy.
Například když je kruh Z benzen a vazby se účastní 2 atomy, tak má derivát následující vzorec
kde všechny symboly jsou definovány výše.
Když je kruh Z anthracen a vazby se účastní 2 atomy, tak má derivát následující vzorec
(kde všechny symboly jsou definovány výše). Proto deriváty definované kruhem Z a skupinou vzorce Y^L^X— T— (kde všechny symboly jsou definovány výše) a skupina vzorce
4
4444
R1 —M W (kde všechny symboly jsou definovány výše) mohou být navázány v kterékoliv poloze. S výhodou je to derivát vzorce
(kde všechny symboly jsou definovány výše a aromatická skupina může dále mit 1 až 4 substituenty), a výhodněji derivát vzorce
(kde všechny symboly jsou definovány výše a aromatická skupina může dále mít 1 až 4 substituenty).
Termín soli, jak se zde používá, není konkrétně omezen na typ soli a konkrétní příklady zahrnují aditivní soli anorganické kyseliny jako je fluorid, chlorid, síran, dusičnan, chloristan, fosforečnan, uhličitan, hydrogenuhličitan, bromid nebo jodid, aditivní soli organické karboxylové kyseliny jako je acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartarát nebo trifluoracetát, aditivní soli organické sulfonové kyseliny jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, hydroxymethansulfonát, hydroxyethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát nebo taurinová sůl a podobně, aditivní soli aminu jako je sůl trimethylaminu, triethylamin, pyridinu, prokainu, pikolinu, dicyklohexylaminu, Ν,Ν'-dibenzyldiaminoethanu, N-methylglukaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, tris(hydroxymethylamino)methanu nebo fenethylbenzylaminu, aditivní soli alkalického kovu jako je sodná sůl nebo draselná sůl, aditivní soli kovu alkalické zeminy jako je sůl hořčíku nebo vápníku a aditivní soli aminokyseliny jako je sůl argininu, lysinu, šeřinu, glycinu, aspartát nebo glutamát a podobně. Zvýhodněná je farmaceuticky přijatelná sůl.
Farmaceuticky přijatelné soli nejsou konkrétně omezeny s ohledem na typ soli a konkrétní příklady zahrnují aditivní soli anorganické kyseliny jako je chlorid, síran, uhličitan, hydrogenuhličitan, bromid nebo jodid, aditivní soli organické karboxylové kyseliny jako je acetát, maleát, laktát, tartarát nebo trifluoracetát, *· « 4·« aditivní soli organické sulfonové kyseliny jako je methansulfonát, hydroxymethansulfonát, hydroxyethansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát nebo taurinová sůl, aditivní soli aminu jako je sůl trimethylaminu, triethylaminu, pyridinu, prokainu, pikolinu, dicyklohexylaminu, N,N'-dibenzyldiaminoethanu, N-methylglukaminu, diethanolaminu, triethanolaminu, tris(hydroxymethylamino)methanu nebo fenethylbenzylaminu, aditivní soli alkalického kovu jako je sodná sůl nebo draselná sůl, aditivní soli aminokyseliny jako je sůl argininu, lysinu, šeřinu, glycinu, aspartát nebo glutamát.
Termín ester, jak se používá v předloženém vynálezu, odkazuje na estery karboxylové skupiny W v obecném vzorci I. Tyto estery nejsou konkrétně omezeny, pokud se běžně používají v organické syntéze a zahrnuty jsou fyziologicky přijatelné esterové skupiny, které se za fyziologických podmínek hydrolyzují. Konkrétní příklady zahrnují Cu alkyly, C6-i2 aryly, C7-20 aralkyly jako je benzyl, C7.20 heteroarylalkyl, 4-methoxybenzyl, alkanoyloxyalkyly jako je acetoxymethyl, propionyloxymethyl nebo pívaloxymethyl, alkoxykarbonyloxyalkyly jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl nebo 2methoxykarbonyloxyethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)methyl a podobně.
Jestliže derivát karboxylové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce I, jeho farmakologicky přijatelná sůl nebo jeho farmakologicky přijatelný ester tvoří solváty, tak všechny tyto solváty jsou do předloženého vynálezu zahrnuty.
Soli, hydráty nebo estery derivátů předloženého vynálezu jsou s výhodou ty, jež jsou farmaceuticky přijatelné.
Sloučeninu předloženého vynálezu obecného vzorce I
R1
L— X— M W (I) (kde všechny symboly jsou definovány výše) lze syntetizovat běžným způsobem a
lze jí syntetizovat například způsobem popsaným níže. Obecný výrobní příklad A
VJ o/
CJ σ
·* ···· kde všechny symboly jsou definovány výše a Hal je halogen.
Sloučenina obecného vzorce 3a se získá působením sloučeniny vzorce la na sloučeninu vzorce 2a. Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze například provést v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofiiran nebo toluen, v přítomnosti zásady jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu obecného vzorce 4a lze získat halogenací sloučeniny vzorce 3 a.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze je získat například použitím oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan. Reakční teplota je 0 až 150 °C. Lze také použít podmínky, které kombinují trifenylfosfin, chlorid uhličitý, bromid uhličitý, N-bromsukcinimid a podobně.
Sloučeninu obecného vzorce 7a lze získat působením sloučeniny vzorce 5 a na sloučeninu vzorce 6a.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti 0,0001 až 0,5 molámího ekvivalentu halogenidu mědi, 0,0001 až 0,5 molámího ekvivalentu paladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenyífosfin)paladium nebo dichlorbis(trifenylfosfm)paladium a organické zásady jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, butylamin nebo tributylamin při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu obecného vzorce 8a lze získat halogenací sloučeniny vzorce 7a.
φφ φφφφ φ φ φ • φ φ
• ·· «
φ φ · φ Φ· φφ
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 4a ve výrobním příkladu A.
Sloučenina obecného vzorce 10a se získá aldolovou reakcí mezi sloučeninou vzorce 9a a alifatickými estery, estery alkoxyoctové kyseliny (tyto alkyly nebo alkoxyskupiny odpovídají v obecném vzorci R1, a esterové skupiny odpovídají v obecném vzorci W) a podobně nebo Wittig-Homer-Emmonsovou reakcí esterů alkylfosfonové kyseliny, esterů alkoxyfosfonové kyseliny (tyto alkyly nebo alkoxyskupiny odpovídají v obecném vzorci R1, a esterové skupiny odpovídají v obecném vzorci W) a podobně, která je následovaná redukcí alkoholu nebo dvojné vazby.
Reakční podmínky pro aldolovou reakci a Wittig-Homer-Emmonsovu reakci nejsou konkrétně omezeny a reakci lze například provést v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosi zásady jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, butyllithium, methyllithium, bistrimethylsilylamid lithný, bistrimethylsilylamid sodný nebo bistrimethylsilylamid draselný a podobně při teplotě 0 až 150 °C.
Co se týká podmínek redukční reakce a podobně, lze reakci provést v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti kovového katalyzátoru jako jé paladium na uhlíku, oxid platiny nebo Raneyův nikl, v atmosféře vodíku, při teplotě 0 až 150 °C, Redukci lze případně provést po acylaci nebo sulfonylaci alkoholové skupiny na aldolovém aduktu.
Sloučeninu vzorce 11 a lze získat hydrolýzou esteru v molekule po alkylační reakci mezi sloučeninu vzorce 10a a sloučeninou vzorce 4a nebo sloučeninou vzorce 8a.
MM
Podmínky pro alkylaci odpovídají podmínkám příkladu výroby sloučeniny 4a ve výrobním příkladu A.
Podmínky pro hydrolyzační reakci nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést působením vodného roztoku hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně, například v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 13a lze získathydrolýzou esteru v molekule po alkylaci sloučeniny vzorce 10a a sloučeniny vzorce 8a nebo hydrolýzou esteru v molekule po reakci mezi sloučeninou vzorce 10a a propyn-2-ylbromidem následovanou slučovací reakcí použitím paladiového katalyzátoru.
Podmínky pro alkylační reakci a hydrolyzační reakci odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 1 la ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro slučovací reakci odpovídají podmínkám výroby sloučeniny vzorce 7 a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 15a lze získat působením sloučeniny vzorce 14a na sloučeninu vzorce la po alkylaci sloučeniny vzorce 10a sloučeninou vzorce 14a. .
Reakční podmínky pro alkylaci sloučeniny 14a sledují výrobu příkladu sloučeniny 3a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro působení na sloučeninu la nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout reakcí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformaniid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti 0,0001 až 1,0 molámího ekvivalentu katalyzátoru jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo fluorid česný při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 16a lze získat hydrolýzou esteru v molekule po fluoraci sloučeniny vzorce 15 a.
Reakční podmínky fluorace nejsou konkrétně omezeny a reakci lze uskutečnit například působením činidla jako je trifluorid (diethylamino)síry v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform při teplotě 0 až 150 °C.
Podmínky pro hydroíyzační reakci odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 11 a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 17a lze získat hydrolýzou esteru v molekule po alkylaci sloučeniny vzorce 15a alkylhalogenidem.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 3a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 19a lze získat hydrolýzou esteru molekuly po modifikaci sloučeniny vzorce 10a na sulfonáty použitím sulfonylchloridu.
Reakční podmínky pro sulfony láci nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést v rozpouštědle jako je pyridin, dichlormethan nebo chloroform, v přítomnosti organické zásady jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo tributylamin při teplotě 0 až 150 °C.
Podmínky pro hydroíyzační reakci odpovídají výrobě sloučeniny vzorce 11a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 20a lze získat hydrolýzou sloučeniny vzorce 15a.
Podmínky pro hydroíyzační reakci odpovídají výrobě sloučeniny vzorce 11a ve výrobním příkladu A.
Obecný výrobní příklad B
M—*—W trifluonnethansulfonylace lb *- TfO
2b
HO
3b
4b
1)Y-Q4H
Υ'
2) hydrolýza
T1
Μ—I— W
5b katalýza paladiem
2b -►
1) katalýza paladiem _
2) hydrolýza adice karbonylu -► Y
M
8b • · · *
M
7b
Ri
R,
alkylace ->.
kde všechny symboly jsou definovány výše a Tf je trifluormethansulfonylová skupina.
Sloučeninu vzorce 2b lze získat trifluormethansulfonylací sloučeniny vzorce lb.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze ji syntetizovat za působení
Ν,Ν-bistrifluormethylanilinu, anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonylchloridu a podobně v rozpouštědle jako je pyridin, dichlormethan nebo chloroform, v přítomnosti organické zásady jako je triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo tributylamin při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 3b lze získat reakcí za katalýzy paladiem, a to ze sloučeniny vzorce 2b.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 7a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 4b lze získat halogenací sloučeniny vzorce 3b.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 4a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 5b lze získat alkylací sloučeniny vzorce 4b.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 3 a ve výrobním příkladu A,
Sloučeninu vzorce 6b lze získat ze sloučeniny vzorce 2b reakcí za katalýzy paladiem.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výroby sloučeniny 7a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 7b lze získat hydrolýzou esteru v molekule po reakci sloučeniny vzorce 6b za katalýzy paladiem.
Reakční podmínky pro reakci s katalýzou paladiem a hydrolýzu odpovídají v uvedeném pořadí podmínkám přípravy sloučeniny vzorce 7a ve výrobním příkladu A a přípravy sloučeniny vzorce 1 la ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 8b lze získat působením sloučeniny vzorce 6b na karbonylovou sloučeninu jako je keton nebo aldehyd.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést například v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, v přítomnosti zásady jako je bistrimethylsilylamid lithný, bistrimethylsilylamid sodný nebo bistrimethylsilylamid draselný při teplotě 0 °C až laboratorní teplotě.
Sloučeninu vzorce 9b lze získat ze sloučeniny 2b reakcí za katalýzy paladiem.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a sloučeninu lze syntetizovat *··ι
například v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo toluen, a to reakcí s 1,1-ethoxyvinyltributylcínem, butylvinyletherem a podobně v přítomnosti 0,0001 až 0,5 molárních ekvivalentů paladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfín)paladium nebo dichlorbis(trifenylfosfin)paladium a chlorid lithný při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 10b lze připravit adicí acetylenu ke sloučenině vzorce 9b.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést například v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, v přítomnosti zásady jako je butyllithium, methyllithium, hydrid ethyímagnesia, bistrimethylsilylamid lithný, bistrimethylsilylamid sodný nebo bistrimethylsilylamid draselný, a Lewisovy kyseliny jako je etherový komplex fluoridu boritého, při teplotě 0 °C až laboratorní teploty.
Sloučeninu vzorce 1 lb lze získat hydrolýzou po reakci se sloučeninou vzorce 10b za katalýzy paladiem.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 7b ve výrobním příkladu B.
Obecný výrobní příklad C
1) formylace
W lc
1) oxid uhličitý Y-L-Hal
4) odehraně ní <?2
2c
Ri
3) hydrolýza τ JI i *
T-P 4m—*—W
3c kde všechny symboly jsou definovány výše, Boc je terc-butoxykarbonyl, a Hal je halogen.
Sloučeninu vzorce 2c lze získat formylací sloučeniny vzorce lc, následovanou
aldolovou reakcí nebo Wittig- Homer-Emmonsovou reakcí, redukcí a odchráněním.
Reakční podmínky pro formylaci nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout působením butyllithia v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, následovaným působením Ν,Ν-dimethylformamidu a podobně při teplotě -78 °C až 0 °C.
Reakční podmínky pro aldolovou reakci nebo Wittig-Homer-Emmonsovu reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu vzorce 10a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro redukční reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu vzorce 1 Oa ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro odchránění nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout kyselinou jako je chlorovodík nebo trifluoroctová kyselina v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran nebo dioxan, při teplotě 0 až 150 °C,
Sloučeninu vzorce 3 c lze získat působením oxidu uhličitého a Y-L-Hal na sloučeninu vzorce 2c za vzniku karbamátu a hydrolýzou esteru v molekule.
Na reakční podmínky syntézy karbamátu odkazuje dokument (J. Org. Chem. 66,1035 (2000)), i když tyto nejsou na tento příklad omezeny.
Reakční podmínky pro hydrolýzu vyplývají z výrobního příkladu výroby sloučeniny vzorce 11 a ve výrobním příkladu A.
Obecný výrobní příklad D halogenace
Hal-T
Μι PhtNOH W -►
HO
M \V
odchránění
2d h2n—τ —κ. Rl 1) a mi dače '-η z Am—L—w —
4d
1) iminace
2) hydrolýza
HO—-T
Qi “ Λ Τ* ► Ar N-OTÍ AM—J—
Rx.
υύν-τΟμΧ
Rx2 6d
R 5d
Qi ®‘ ,)Y-NC0 X„ <ZA ’-4 4m— w -► y~h °“Tv A
2) hydrolýza ld Qi
1) Y-NCO
2) Rxl-H.l Y-N^O-T^ý
3) hydrolýza 1 gj
T1
M—*—W
7d
T1
M—L—W
Rl 1) PhtNOH M_J_W -►
2) odehraně ní
H2N-Q4 lOd
M—*—W
2) hydrolýza
R, no.
13(1
14d
Rx2 A X
15d
16d kde všechny symboly jsou popsány výše, Hal je halogen; PhtNOH je
N-hydroxyftalimid a -NCO je isokyanátová skupina.
Sloučeninu vzorce 2d lze získat halogenací sloučeniny vzorce ld.
Reakční podmínky vyplývají z příkladu výroby sloučeniny 4a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 3d lze získat působením N-hydroxyftalimidu na sloučeninu vzorce 2d.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést například v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen v přítomnosti zásady jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin nebo tributylamin při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 4d lze získat odchráněním ftalimidové skupiny sloučeniny vzorce 3d.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze použít například hydrazin, N-methylhydrazin a podobně v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen při teplotách 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 5d lze získat amidaci sloučeniny vzorce 4d a hydrolýzou esteru v molekule,
Reakční podmínky pro amidaci nejsou konkrétně omezeny a reakci lze provést působením vhodné karboxylové kyseliny v rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, toluen, dichlormethan nebo chloroform, v přítomnosti kondenzačního činidla jako je difenylfosfolylazid, diethylfosfolylkyanid nebo dicyklohexylkarbodiimid a zásady jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, tributylamin, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný při teplotě 0 až 150 °C.
Reakční podmínky hydrolyzační reakce vyplývají z výrobního příkladu pro sloučeninu 11 a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 6d lze získat iminací sloučeniny vzorce 4d následované hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro iminaci nejsou konkrétně omezeny a sloučeninu lze syntetizovat například působením vhodné karbony love sloučeniny jako je keton nebo aldehyd v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydroťuran nebo toluen při teplotě 0 až 150 °C. Také lze použít kyselinu jako je octová kyselina, trifluoroctová kyselina nebo chlorovodík.
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 1 la ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 7d lze získat působením Y-NCO na sloučeninu vzorce ld za vzniku karbamátu a hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro syntézu karbamátu nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout působením organické zásady jako je pyridin nebo triethylamin v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, toluen, ether nebo dioxan při teplotě 0 až 150 °C.
Reakční podmínky pro hydrolyzační reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 1 la ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 8d lze získat působením Y-NCO na sloučeninu vzorce ld, za vzniku karbamátu, následovaným alkylací působením Rxi-Hal, a hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro syntézu karbamátu odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 7d ve výrobním příkladu D.
Reakční podmínky pro alkylaci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 4a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro hydrolyzační reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 1 la ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce lOd lze získat působením N-hydroxyftalimidu na sloučeninu vzorce 9d, následovaným odchráněním ftalimidové skupiny.
Hydroxyftalimidaci lze provést podle práce Org. Lett. 3,139 (2001).
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 4d ve výrobním příkladu D.
Sloučeninu vzorce 1 ld lze získat amidací sloučeniny vzorce lOd následovanou hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 5d ve výrobním příkladu D.
Sloučeninu vzorce 12d lze získat iminací sloučeniny vzorce lOd, následovanou hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 6d ve výrobním příkladu D.
Sloučeninu vzorce 14d lze získat iminací sloučeniny vzorce 13d.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 6d ve výrobním příkladu D.
Sloučeninu vzorce 15d lze získat alkylaci sloučeniny vzorce 14d s Y-L-Hal. Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 3a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 16d lze získat iminací sloučeniny vzorce 13d s Y-Q2-NH2, následovanou hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny 6d ve výrobním příkladu D.
Obecný výrobní příklad E
I
Rx h-n— t
le
Μι 1) Y-I^SOj-Hal
W -Y—L—SO2N—T
2) hydrolýza Rx10
2e kde všechny symboly jsou definovány výše a Hal je halogen.
Sloučeninu vzorce 2e lze získat sulfonamidací působením Y-L-SO2-Hal na sloučeninu vzorce le a hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro syntézu sulfonamidu nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout například působením organické zásady jako je pyridin nebo triethylamin v organickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform při teplotě 0 až 150 °C.
Reakční podmínky pro hydrolyzační reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu vzorce 1 la ve výrobním příkladu A.
Obecný výrobní příklad F
Qa
lf
CHO +
Rj Evansova asymetrická
Ox* aldolová reakce
2f
5f • · • · 9 9
« 9 99
fluorace, - Rx2 = OH 9f hydrolýza hydrolýza -► = F lOf llf kde všechny symboly jsou definovány výše a t Ox* je Evansova aldolová asymetrická pomocná skupina (chirální oxazolidinon), Le je odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonát a symbol * označuje asymetrický uhlík.
Sloučeninu vzorce 3f lze získat působením sloučeniny vzorce lf na sloučeninu 2f za podmínek pro Evansovu asymetrickou aldolovou reakci.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny, ale reakci lze například provést v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti zásady jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin, při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 4f lze získat sulfonylací sloučeniny vzorce 3f, následovanou redukcí sulfonátové skupiny.
Reakční podmínky pro sulfonylací nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením methansulfonylchloridu, tosylchloridu,
4-nitrobenzensulfonylchloridu a podobně v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, dioxan, tetrahydrofuran, toluen nebo pyridin, v přítomnosti zásady jako je trimethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo
Ν,Ν-dimethylaminopyridin, při teplotě 0 až 150 °C.
Redukce se provede vrozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je paladium na uhlíku, oxid platiny nebo Raneyův nikl, v atmosféře vodíku, při teplotě 0 až 150 C°. Je-li to potřebné, může se použít i zásada jako je octan sodný, octan draselný nebo pyridin.
Sloučeninu vzorce 5f lze získat hydrolýzou sloučeniny vzorce 4f, následovanou esterifikací karboxylové skupiny.
Podmínky pro hydrolyzační reakci nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením vodného roztoku hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti roztoku peroxidu vodíku při teplotě 0 až 150 °C.
Reakční podmínky pro esterifikací nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout například působením alkylhalogenidu jako je jodmethan, jodethan, jodpropan nebo benzylbromid v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti zásady jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, butyllithium, methyllithium, bistrimethylsilylamid lithný, bistrimethylsilylamid sodný nebo bistrimethylsilylamid draselný při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 9f lze získat působením alkylačního činidla obsahujícího epoxyskupinu vzorce 6f nebo vzorce 7f nebo podobně na sloučeninu vzorce 5f a otevřením epoxyskupiny fenolem 8f a podobně.
Reakční podmínky pro alkylaci sloučeniny vzorce 6f, vzorce 7f nebo podobně nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout provedením reakce v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti zásady jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný, butyllithium, methyllithium, bistrimethylsilylamid ·· ··*· lithný, bistrimethylsilylamid sodný, bistrimethylsilylamid draselný nebo fluorid česný při teplotě 0 až 150 °C.
Reakční podmínky pro zpracování sloučeniny vzorce 8a nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout provedením reakce v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti 0,0001 až 1,0 molámích ekvivalentů katalyzátoru jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo fluorid česný při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce lOf lze získat fluorací sloučeniny vzorce 9f, následovanou hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro fluoraci nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením činidla jako je diethylaminosulfát-trifluorid v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform, při teplotě 0 až 150 °C.
Podmínky pro hydrolyzační reakci nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením vodného roztoku hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti roztoku peroxidu vodíku při teplotě 0 až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 1 lf lze získat hydrolýzou esteru ve sloučenině vzorce 9f.
Podmínky pro hydrolyzační reakci nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením vodného roztoku hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti roztoku peroxidu vodíku při teplotě 0 až 150 °C.
Obecný výrobní příklad G • · « · ·· *· fc · * · · • fc · · · « · « fc · * «V fcfcfcfc • · fcfc · ·
Evansova asymetrická aldolová reakce
Ť-i
OH O
3g ► Boc—N-T-(-^-ý /^zT\ Λ i 1 Οχ* 1) sulfonace
2) redukce
ŘXi *g
Áxj
1) kondenzace
Y-L-OH -<2) hydrolýza
H-N-T
M—*— W
6g
Ri kde všechny symboly jsou definovány výše, Ox* je Evansova aldolová asymetrická pomocná skupina (chiráhu oxazolidinon), Le je odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonát a symbol * označuje asymetrický uhlík.
Sloučeninu vzorce 2g lze získat formylací sloučeniny vzorce 1 g.
Reakční podmínky pro formylaci nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením butyllithia v rozpouštědle jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, následovaným reakcí s Ν,Ν-dimethylformamidem, N-formylmorfolinem a podobně při teplotě -78 až 0 °C.
Sloučeninu vzorce 4g lze získat působením sloučeniny vzorce 3g na sloučeninu vzorce 2g za podmínek Evansovy asymetrické aldolové reakce.
Podmínky pro Evansovu asymetrickou aldolovou reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 3f v obecném výrobním příkladu
F.
Λ 9 »
Sloučeninu vzorce 5g lze získat sulfonylací sloučeniny vzorce 4g, následovanou redukcí sulfonátové skupiny.
Reakční podmínky pro sulfonylací odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 4f v obecném výrobním příkladu F.
Reakční podmínky pro redukci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 4f v obecném výrobním příkladu F.
Sloučeninu vzorce 5f lze získat hydrolýzou sloučeniny vzorce 4f a esterifikací karboxylové skupiny, následovanou odchráněním aminoskupiny.
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 5f v obecném výrobním příkladu F.
Reakční podmínky pro esterifikací odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 5f v obecném výrobním příkladu F.
Co se týče odchránění aminoskupiny, tak i když se způsob liší v závislosti na chránící skupině, například odchránění íerc-butylkarbonylu lze dosáhnout použitím roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v methanolu, roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, roztoku bezvodé kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, trifluoroctové kyseliny, mravenčí kyseliny a podobně.
Sloučeninu vzorce 7g lze získat působením oxidu uhličitého a Y-L-Hal na sloučeninu vzorce 6g nebo působením fosgenu, difosgenu, trifosgenu a podobně na sloučeninu vzorce 6g za zisku odpovídajícího isokyanátu, účinkem benzylalkoholu jako je Y-L-OH tak, že vznikne karbamát a hydrolýzou esteru v molekule.
Reakční podmínky pro syntézu karbamátu nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout v souladu s prací J. Org. Chem. 66,1035 (2000) nebo jich lze dosáhnout působením fosgenu, difosgenu, trifosgenu a podobně v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti zásady jako je triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin nebo Ν,Ν-dimethylaminopyridm při teplotě 0 až 150 °C a poté působením benzylalkoholu jako je Y-L-OH při teplotě 0 až 150 °C. Alternativně ho lze získat působením na karbonyldiimidazol s Y-L-OH v rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran, toluen nebo acetonitril při teplotě 0 až 50 °C a poté reakcí sloučeniny vzorce 6g při teplotě 0 až 50 °C.
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu vzorce lOf ve výrobním příkladu F.
Obecný výrobní příklad H o2n
1) Wittigova reakce CHO -► H2N
2) redukce
T1
M-1—W
Sloučeninu vzorce 2h lze získat provedením Wittig-Homer-Emmonsovy reakce se sloučeninou vzorce lha redukcí výsledné sloučeniny. Podmínky pro Wittig-Homer-Emmonsovu reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 10a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro redukci odpovídají podmínkám výrobního příkladu sloučeniny vzorce 10a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 3h lze získat působením fosgenu, difosgenu, trifosgenu, di-Zerc-butyldikarbonátu a podobně na sloučeninu vzorce 2h v rozpouštědle jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, v přítomnosti zásady jako je pyridin, triethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin, a tak vznikem isokyanátu a působením na Y-T-OH isokyanátem za zisku karbamátu a následně alkalickou hydrolýzou karbamátu. Reakční teplota při generaci isokyanátu je 0 až 50 °C. Obecný výrobní příklad I
YQ4-H + Hal—(li
Rx2
Q’ alkylace
Rx-»
2i
OH
1) Wíttigova reakce -►
2) redukce
1) kondenzace -·*
2) hydrolýza
Sloučeninu vzorce 3i lze získat reakcí sloučeniny vzorce li a sloučeniny vzorce 2i. Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze jich například dosáhnout působením zásady jako je uhličitan draselný nebo hydrid sodný na sloučeninu vzorce li v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,
Ν,Ν-dimethylformamid nebo dioxan a podobně a dále působením na sloučeninu vzorce 2i. Reakční teplota je 0 až 100 °C.
Sloučeninu vzorce 4i lze získat reakcí sloučeniny vzorce 3i a sloučeniny vzorce 2h, následované hydrolýzou. Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a kondenzační reakci lze provést působením sloučeniny vzorce 2h na sloučeninu vzorce 3i v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti zásady jako je triethylamin nebo pyridin a v přítomnosti kondenzačního činidla jako je 1,1-karbonyldiímidazol, diethylkyanfosfonát nebo karbodiimid. Reakční teplota je 0 až 100 °C. Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají výrobnímu příkladu sloučeniny vzorce 1 la ve výrobním příkladu A.
Obecný výrobní příklad J
Y-Hal
reakce za katalýzy __ paladiem OH halogenace
ha loge nace
Οχ l)Y-Q4H Y.Q„
2) hydrolýza
T1
Μ—I—W kde všechny symboly jsou definovány výše, Ox* je Evansova aldolová asymetrická pomocná skupina (chirální oxazolidinon) Tf je trifluormethansulfonylová skupina, Hal je odstupující skupina jako je halogen nebo sulfonát a symbol * označuje asymetrický uhlík.
Sloučeninu vzorce 3j lze získat reakcí sloučeniny vzorce 2j se sloučeninou vzorce lj.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a reakci lze například provést v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, v přítomnosti 0,0001 až 0,5 molámích ekvivalentů halogenidu mědi, 0,0001 až 0,5 molámí ch ekvivalentů paladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)paladium nebo dichlorbis(trifenylfosfin)paladium v přítomnosti organické zásady jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, butylamin nebo tributylamin při teplotě 0 °C až 150 °C.
Sloučeninu vzorce 4j lze získat halogenaci sloučeniny vzorce 3j.
Sloučeninu vzorce 6j lze získat působením sloučeniny vzorce 5j na sloučeninu vzorce 4j, následovaným hydrolýzou.
Reakční podmínky pro aíkylaci odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 4a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 5f ve výrobním příkladu F.
Sloučeninu vzorce 8j lze získat trifluormethansulfonylací sloučeniny vzorce 7j.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 2b ve výrobním příkladu B.
Sloučeninu vzorce 9j lze získat reakcí sloučeniny vzorce 8j za katalýzy paladiem.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 7 a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce lOj lze získat halogenaci sloučeniny vzorce 9j.
Reakční podmínky odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 4a ve výrobním příkladu A.
Sloučeninu vzorce 1 lj lze získat alkylací sloučeniny vzorce lOj sloučeninou Y-QH, následovanou hydrolýzou.
Podmínky pro alkylační reakci odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 4a ve výrobním příkladu A.
Reakční podmínky pro hydrolýzu odpovídají podmínkám výrobního příkladu pro sloučeninu 5f ve výrobním příkladu F.
Obecný výrobní příklad K
(iPrO^MeSi reakce za katalýzy pal adie ni
3k oxidační reakce v
HO
Q3
4k kde všechny symboly jsou definovány výše.
Sloučeninu vzorce 2k lze získat působením jodačního činidla na sloučeninu vzorce lk.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout například působením jodu nebo jodačního činidla jako je N-jodsukcinimid v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran nebo toluen, nebo jejich směsném rozpouštědle, v přítomnosti stříbrné soli jako je síran stříbrný, při teplotě 0 až 100 °C.
Sloučeninu vzorce 3k lze získat reakcí organické sloučeniny zinku se sloučeninou vzorce 2k v přítomnosti paladiového katalyzátoru,
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a lze jich dosáhnout například reakcí organického zinečnatého reagentu jako je dialkoxymethylsilylmethylzinek v etherovém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je octan paladnatý nebo dichlorfosfínferrocenpaladium, při teplotě 0 až 100 °C.
Sloučeninu vzorce 4k lze získat oxidací sloučeniny vzorce 3k.
Reakční podmínky nejsou konkrétně omezeny a například lze zreagovat peroxid vodíku ve směsném rozpouštědle alkoholového rozpouštědla jako je methanol, ethanol nebo propanol a etherového rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, nebo v rozpouštědle Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 až 80 °C.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat výše uvedenými způsoby, mohou být také syntetizovány pomocí běžných organických syntetizačních způsobů. Jako chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu a pro kterékoliv jiné hydroxylové skupiny lze zde použít jakékoliv chránící skupiny, jež jsou známy jako chránící skupiny pro hydroxylovou skupinu v organické syntéze a konkrétní příklady chránících skupin pro hydroxylovou skupinu zahrnují nižší alkylsilylové skupiny jako je trimethylsilyl, nebo /erobutyldimethylsilyl, nižší alkoxymethyly jako je methoxymethyl nebo 2-methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, aralkyly jako je benzyl, /?-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl,/7-nitrobenzyl nebo trifenylmethyl, acyly jako je formyl nebo acetyl, nižší alkoxykarbonylyjako je ierc-butoxykarbonyl, 2-jodethoxykarbonyl nebo
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, alkenyloxykarbonyly jako je 2-propenyloxykarbonyl,
2-chlor-2-propenyloxykarbonyl, 3-methoxykarbonyl-2-propenyloxykarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxykarbonyl, 2-butenyloxykarbonyl nebo cinnamyloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyly jako je benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzy loxy karbony], o-nitrobenzyloxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl a podobně.
Tyto chránící skupiny lze odstranit běžnými metodami jako je hydrolýza a redukce v závislosti na typu použité chránící skupiny.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat způsoby popsanými výše, lze je také syntetizovat běžně používanými obecnými organickými syntetizačními způsoby. Konkrétní příklady chránících skupin pro aminoskupinu, které zde lze použít, zahrnují, ale nejsou omezeny na jakékoliv skupiny, které jsou známy jako chránící skupina pro aminoskupinu v organické syntéze. Například lze použít substituované nebo nesubstituované nižší alkanoylové skupiny jako je formyl, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, propionyl, fenylacetyl, fenoxyacetyl nebo thienylacetyl, substituované nebo nesubstituované nižší alkoxykarbonylové skupiny jako je benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl nebo p-nitrobenzyloxykarbonyl, substituované nižší alkylové skupiny jako je methyl, terobutyl, 2,2,2-trichlorethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, p-mtrobenzyl, difenylmethyl nebo pivaloyloxymethyl, substituované silylové skupiny jako je trimethylsílyl nebo řerobutyldimethylsilyl, substituované silylalkoxyalkylové skupiny jako je trimethylsilylmethoxymethyl, trimethylsilylethoxymethyl, ferc-butyldimethylsilylmethoxymethyl nebo řerobutyldimethylsilylethoxymethyl, substituované nebo nesubstituované benzylidenové skupiny jako je benzyliden, salicyliden, p-nitrobenzyliden, «7-chlorbenzyliden, 3,5-di(řerc-butyl)-44iydroxybenzyliden nebo
3,5-di(řerc-butyl)benzyliden.
Tyto chránící skupiny lze odstranit běžnými způsoby jako je hydrolýza a redukce, a to v závislosti na typu použité chránící skupiny.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat způsoby popsanými výše, lze je také syntetizovat běžně používanými obecnými organickými syntetizačními způsoby. Jako chránící skupiny pro jakoukoliv karboxylovou skupinu, které zde lze použít, je možno bez omezení použít jakoukoliv skupinu, o
které je v organické syntéze známo, zeje chránící skupinou pro karboxylovou skupinu a konkrétní příklady chránící skupiny pro karboxylovou skupinu zahrnují lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo řerc-butyl, halogenované nižší alkylové skupiny jako je 2-jodethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl, nižší alkoxymethylové skupiny jako je methoxymethyl, ethoxymethyl nebo isobutoxymethyl, nižší alifatické acyloxymethylové skupiny jako je butylyloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl,
1-nižší alkoxykarbonyloxyethylové skupiny jako je
1- methoxykarbonyloxyethyl nebo 1-ethoxykarbonyloxyethyl, aralkylové skupiny jako je benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl nebo /?-nitrobenzyl, benzhydryl, ftalidyl, atd.
Odstranění této chránící skupiny lze provést běžným způsobem jako je hydrolýza a redukce atd., a to v závislosti na typu použité chránící skupiny.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat způsoby popsanými výše, lze je také syntetizovat běžně používanými obecnými organickými syntetizačními způsoby. Konkrétní příklady rozpouštědel, které zde lze použít, zahrnují, ale nejsou omezeny na jakákoliv rozpouštědla, která neinhibují reakci a která se běžně používají v organické syntéze, například nižší alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo butanol, póly alkoholy jako je ethylenglykol nebo glycerin, ketony jako je aceton, methylethylketon, diethylketon nebo cyklohexanon, ethery jako je diethylether, isopropylether, tetrahydrofuran, dioxan,
2- methoxyethanol nebo 1,2-dimethoxyethan, nitrilyjako je acetonitril nebo propionitril, estery jako je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, butylacetát nebo diethylftalát, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan, trichlorethylen nebo tetrachlorethylen, aromatické sloučeniny jako je benzen, toluen, xylen, monochlorbenzen, nitrobenzen, inden, pyridin, chinolin, kolidin nebo fenol, uhlovodíky jako je pentan, cyklohexan, hexan, heptan, oktan, isooktan, petrolbenzen nebo petrolether, • * · • « aminy jako je ethanolamin, diethylamin, triethylamin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, anilin, dimethylanilin, benzylamin nebo toluidin, amidy jako je formamid, N-methylpyrrolidon, Ν,Ν-dimethylimidazolon, N,N-dimethylacetamid nebo Ν,Ν-dimethylformamid, fosfátové amidy jako je hexamethylfosfattriamid nebo hexamethylfosfittriamid, voda a směsná rozpouštědla jednoho nebo více běžně používaných rozpouštědel. Mísící poměr není konkrétně omezen.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat způsoby popsanými výše, lze je také syntetizovat běžně používanými obecnými organickými syntetizačními způsoby. Konkrétní příklady zásad, které zde lze použít, zahrnují, ale nejsou omezeny na jakékoliv zásady, které neinhibují reakci a běžně se používají v organické syntéze, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný, Zerc-butoxid draselný, pyridin, dimethylaminopyridin, trimethylamin, triethylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, N-meťhylpyrrolidin, N-methylpiperidin, N,N-dimethylanilin, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, chinolin, isochinolin, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, butyllithium, sodné nebo draselné alkoholáty jako je methanolát sodný, methanolát draselný nebo ethanolát sodný a podobně.
I když lze sloučeniny předloženého vynálezu syntetizovat způsoby popsanými výše, lze je také syntetizovat běžně používanými obecnými organickými syntetizačními způsoby. Konkrétní příklady redukčních činidel, která zde lze použít, zahrnují, ale nejsou omezeny na jakékoliv redukční činidlo, které neinhibuje reakci a které se běžně používá v organické syntéze, například NaBH», L1BH4 Zn(BH4)2, Me4NBH(OAc)3, NaBH3CN, Selectride, Super Hydride (LiBHEt3), LÍAIH4, DIBAL, LiAlH(terc-BuO)3, Red-al, binap, stejně jako katalyzátory jako je platina, paladium, rhodium, ruthenium, nikl a podobně.
Po ukončení reakce lze produkt přečistit, je-li to nutné, a to obvyklými metodami jako je kolonová chromatografie na silikagelu nebo adsorpční pryskyřici nebo rekrystalizaci z vhodného rozpouštědla.
Léčivo podle předloženého vynálezu zlepšuje prostřednictvím agonistického účinku PPAR inzulínovou rezistenci, jak je popsáno výše a předložený vynález lze použít nejen jako inzulínový senzibilizátor, ale také jako různá léčiva založená na agonismu PPAR (α, β, γ) (založeném na například PPAR a a γ duálním agonismu nebo na PPAR α, β a γ trojném agonismu).
Je znám například vliv PPAR nejenom na inzulínovou rezistenci, ale také na krevní lipidy a zánětlivá onemocnění (Current Opinion in Lipidol. 10, 245 až 257 (1999), Jiang, C., et al., PPAR-γ agonisté inhibují produkci monocytových zánětlivých cytokinů, Nátuře 391, 82 až 86 (1998), Jackson, S.M., et al,, Peroxisomové proliferačně aktivované receptorové aktivátory napadají lidské endoteliální buňky za inhibice interakce leukocyt-endoteliální buňka. Arterioscler. Thromb. Vaše. Biol. 19, 2094 až 2104 (1999), Su, C. G., et al., Nová terapie pro kolitidu využívající PPAR γ ligandy k inhibici epiteliální zánětlivé reakce, J. Clin. Invest. 104 (4)(srpen), 383 až 389 (1999), Ricote, M., et al., Peroxisomový proliferačně aktivovaný receptor γ je negativním regulátorem aktivace makrofágů (The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulátor of macrofage activation), Nátuře 391, (6662), 79 až 82 (1998) (1. leden), a léčivo předloženého vynálezu lze použít proti nemocem, vůči nimž je účinné, jak je známo z literatury.
Dávka farmaceutického přípravku předloženého vynálezu, i když se různí v závislosti na závažnosti symptomu, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, formě podání a typu onemocnění, je obvykle 100 pg až 10 g/den/dospělého a toto je dávka podávaná v jedné nebo rozdělených částech.
Forma podání léčiva předloženého vynálezu není konkrétně omezena a léčivo lze podat orálně nebo parenterálně běžně používaným způsobem.
»99«
9 9 9 9 9 *· » ··»··♦ · » . «99 9*99 ft· * 99999 · · *·
Pro výrobu léčiva se jako výchozí materiály obvyklým způsobem používají běžná plniva, pojivá, lubrikanty, barvící činidla, aromatické látky a je-li to nutné, tak stabilizátory, emulgátory, promotory absorpce, surfaktanty atd.
Tyto složky zahrnují například živočišné a rostlinné oleje (jako je sojový olej, lojový a syntetický glycerid), uhlovodíky (jako kapalný parafin, skvalen a pevný parafin), esterové oleje (jako oktyldodecylmyristát a isopropylmyristát), vyšší alkoholy (jako cetylstearylalkohol a behenylalkohol), silikonovou pryskyřici, silikonový olej, surfaktanty (polyoxyethylenový mastný ester, sorbitanový mastný ester, glycerinový mastný ester, polyoxyethylenový sorbitanový mastný ester, polyoxyethylenový ztužený ricinový olej a polyoxyethylenový-polyoxypropylenový blokový kopolymer), ve vodě rozpustné polymery (jako hydroxyethylcelulosa, polyakrylová kyselina, karboxyvinylový polymer, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon a methylcelulosa), alkoholy (jako ethanol a isopropanol), vícesytné alkoholy (jako glycerin, propylenglykol, dipropylenglykol a sorbitol), cukry (jako glukosa a sacharosa), anorganické prášky (jako anhydrid kyseliny křemičité, křemičitan hlinito-hořečnatý a křemičitan hlinitý) a čistou vodu. K úpravě pH je možné použít anorganické kyseliny (jako je kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná), sůl alkalického kovu anorganické kyseliny (jako je fosforečnan sodný), anorganické zásady (jako je hydroxid sodný), organické kyseliny (jako jsou nižší mastné kyseliny, citrónová kyselina a mléčná kyselina), soli alkalického kovu organické kyseliny (jako je citrát sodný a laktát sodný) a organické zásady (jako je arginin a ethanolamin). Je-li to nutné, lze přidat konzervační látky, antioxidanty atd.
K ukázání užitečnosti tohoto vynálezu jsou dále popsány příklady farmakologických pokusů.
Pokusný příklad 1: Měření snížení hladiny glukosy v krvi, snížení hladiny triglyceridů v krvi a snížení hladiny neesterifikovaných mastných kyselin v krvi (vyhodnocení účinku zlepšujícího metabolismus cukrů a lipidů u myši) ··»·
Sloučenina suspendovaná v 0,5% methylcelulose se sondou orálně podala samcům db/db myší (Nippon Charles River, Yokohama, JP), a to jednou denně (0,3 až 30 mg/kg/den). Před působením a po 4 a 9 dnech působení sloučeniny se z ocasní žíly odebrala krev, a to poté, co byly myši vždy 1 hodinu bez potravy. V desátém dni se provedl zátěžový test orálním podáním glukosy a myši byly bez potravy přes noc od minulého dne a příští den ráno se myším podaly 2 g/kg glukosy. Měřila se glukosa v plazmě, triglyceridy (TG), neesterifikované mastné kyseliny (NEFA), a to použitím komerčních souprav, to jest postupně Glucose C-II Test Wako (obchodní název) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), Deteminer L TG II (obchodní název) (Kyowa Medex, Tokyo) a NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo).
Zjištěná snížení hladin glukosy v krvi, triglyceridů v krvi a neesterifikovaných mastných kyselin v krvi v devátém dni po podání jsou znázorněna v tabulce 1. Tabulka 1
Výsledky in vivo testů na db/db myších v devátém dni po podání
Dávka (mg/kg) Cukr v krvi Triglyceridy v krvi Volné masné kyseliny v krvi
Př. 100 6 65,1 79,3 60,7
Př. 132 6 50,4 75,5 72,5
Př. 113 6 70,0 81,8 39,5
Př. 320 3 56,3 80,3 35,4
Př. 335 3 57,2 81,4 40,0
Př. 282 3 17,9 59,7 18,4
Př. 344 3 45,8 61,8 58,1
Př. 329 3 37,7 36,8 47,5
Sloučeniny předložené ío vynálezu vynikajícím způsobem snižují hladiny
glukosy v krvi, triglyceridů v krvi a neesterifikovaných mastných kyselin v krvi.
* ♦ « « ··· ·
«·*·· · • · · · · · ♦ ·«· · ··
Pokusný příklad 2: Měření snížení hladiny triglyceridů v krvi a snížení hladiny cholesterolu v krvi (vyhodnocení účinku zlepšujícího metabolismus lipidů u psa)
Sloučenina suspendovaná v 0,5% methylcelulose se sondou jednou denně orálně podala samcům bígla (Nosan Corporation, Yokohama). Dávkování léčiva se zvyšovalo každý týden. Krev se odebírala z žíly na přední tlapě před podáním léčiva a vždy když se dávka zvyšovala, přičemž se ultracentrifugací měřily hladiny triglyceridů a cholesterolu v non-HOL a HOL frakcích. Ve dni odebírání krve byla zvířata bez potravy a poté se odebrala krev. Sloučeniny předloženého vynálezu vykazovaly vynikající účinek na snížení triglyceridů a snížení cholesterolu.
Pokusný příklad 3: Měření transkripční aktivity
Byl sestaven GAL4-PPAR LBD chimémí expresní vektor, a to ligací lidského PPAR 167-468 (PPAR ), 138-440 (NUC-1) a 174-475 (PPAR ) aminokyselinových oblastí (LBD - doména vázající ligand) na aminokyselinovou oblast kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 1-147. Jako reporterový gen se použila PLAP (placentálná alkalická fosfatáza) a tato se napojila pod TK promotor obsahující 5kopii GAL4 DNA vazebného prvku pro konstrukcí vektoru. Jako hostitelské buňky se použil CV-1 (ATCC CCL-70). CV-1 buňky se rozetřely v hustotě 5.105 buněk na 35mm misku a kultivovaly se v 10% FCS/OMEM po 24 hodin a použitím transfekčního činidla FuGENE 6 se buňky transfektovaly
GAL4-PPAR LBD expresním vektorem a GAL4 DBD-TK-PLAP expresním vektorem. 24 hodin po transfekci se buňky opět rozdělily na destičce s 96 otvory, a to s hustotou 1.104/otvor a dále se 24 hodin kultivovaly. Po 24 hodinách se médium vyměnilo za DMEM obsahující 10% FCS, na něž se předem působilo teplotou 65 °C k inaktivaci vlastní alkalické fosfatázy a přidala se testová sloučenina ve zvolené koncentraci. Transkripční aktivita se určila prostřednictvím aktivity PLAP vyloučené po 24 hodinách po přidání sloučeniny, aby se vypočítala hodnota EC50. Aktivita PLAP se určila po přidání 50 μΐ pufru a 50 μΐ chemoluminiscenčního substrátu k 10 μΐ kultivovaného supernatantu a inkubaci směsi při laboratorní
teplotě 1 hodinu. Tímto způsobem mohly být určeny transkripční aktivity PPARa, PPARp a PPARy. Transkripční aktivity PPARa, PPARft a PPARy jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Transkripční aktivita EC50 (nM)
PPARa PPARP PPARy
Př. 100 0,008 1,249 0,008
Př. 132 0,604 1,544 0,001
Př. 113 0,027 0,954 0,115
Př. 320 0,064 0,686 0,024
Př. 335 0,119 >30 0,031
Př. 282 0,062 1,521 0,114
Př. 344 0,020 1,742 0,038
Př. 329 0,117 1,290 0,053
Sloučeniny předloženého vynálezu vykazovaly vynikající transkripční aktivitu.
Jak je popsáno výše, sloučeniny předloženého vynálezu mají vynikající účinek při zlepšování hladiny glukosy v krvi a lipidů v krvi a jsou velmi užitečné jako antidiabetická činidla, antihyperlipemická činidla a inzulínové senzibilizátory. Pokusný příklad 4: Protizánětlivý účinek
Samicím ICR myší se indukovala experimentální kolitida (10 myší/skupinu, Charles River Japan, Yokohama), a to podáváním 4% dextranu sodného v pitné vodě po 5 dnů. Po 8 dnech se myši rozdělily do skupin označených 0 (normální) až 4 (těžký průběh), a to podle změny ve stolici, hematochezie a ztrátě hmotnosti, jak popisuje Cooper HS et al·, Laboratory Invest 69, 238 až 249, (1993) a průměr hodnot pro kolitidu se použil jako Index aktivity nemoci. Všechny testové sloučeniny se suspendovaly v 0,5% roztoku methylcelulosy a jednou denně se
sondou podaly myši, a to ode dne indukce kolitidy. Sloučeniny předloženého vynálezu mají vynikající protizánětlivý účinek.
Příklady provedeni vynálezu
Předložený vynález bude specifičtěji a konkrétněji vysvětlen prostřednictvím následujících příkladů, které předložený vynález nijak neomezují.
Příklad 1
3-(3-2-Hydroxy-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad la
Ethyl-3-(3-hydroxyfenyI)-2-isopropoxypropanoát
9,5 g ethyl-2-ísopropoxyacetátu se rozpustilo ve 200 ml anhydridu tetrahydrofuranu a směs se v atmosféře dusíku ochladila na -78 °C. Po přidání 6,5 ml bis(trimethylsilyl)amidu lithného (1M roztok v tetrahydrofuranu) se kanylou přidalo 15 g 3-benzyloxybenzaldehydu v tetrahydrofuranu (50 ml). Teplota roztoku se zvýšila na laboratorní teplotu a směs se 3 hodiny míchala. K reakčnímu roztoku se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 10,8 g ethyl-3-[3-(benzyloxy)fenyl]-3-hydroxy-2-isopropoxypropanoátu jako erythro a threo směsi ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1. Tento produkt se rozpustil v 50 ml pyridinu a za chlazení ledem se přidalo 3,5 ml methansulfonylchloridu. Po míchání přes noc za laboratorní teploty se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla IM kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, • ·
zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo za zisku 13,7 g ethyl-3-[3-(benzyloxy)fenylj-2-isopropoxy-3-[(methylsulfonyl)oxy]propanoátu. Tento produkt se rozpustil ve 450 ml ethanolu, přidalo se 3,9 g 10% paladia na uhlíku a směs se přes noc míchala za laboratorní teploty v atmosféře vodíku. Reakční směs se zfiltrovala přes Celit a filtrát se zakoncentroval za zisku 7,5 g titulní sloučeniny. 'HNMRCCDCb) δ: 0,98 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,89 (dd, >8,8,14,0 Hz, 1H) 2,97 (dd, >4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,05 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,12 až 4,19 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,09 až 6,72 (m, 1H) 6,81 až 6,83 (m, 1H) 6,75 (t, J=1,6 Hz, 1H) 7,15 (t, >7,6 Hz, 1H) Výrobní příklad lb
Ethyl-2-isopropoxy-3-[3-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]propanoát
519 mg ethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a postupně se přidalo 250 mg epichlorhydrinu a 400 mg uhličitanu draselného a směs se přes noc míchala při 50 °C, Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo. Poté se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 465 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 5:1.
'HNMR^DCU) δ: 0,96 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,75 (dd, >2,8, 4,8 Hz, 1H) 2,87 až 2,93 (m, 2H) 2,96 (dd, >8,8, 13,6 Hz, 1H) 3,34 (dt, >2,8, 9,6 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,94 (ddd, >2,0, 5,6, 11,2 Hz,
1H) 4,04 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,15 až 4,22 (m, 2H) 6,78 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,82 (s, 1H) 6,86 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,19 (t, J=8,0 Hz, 1H)
Příklad 1 c
-(3 -2-Hydroxy-3 - [4-(trifluormethyl)fenoxy] propoxyfeny l)-2- is opropoxypropanová kyselina
mg ethyl-2-isopropoxy-3-[3-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]propanoátu se rozpustilo ve 2 ml ethanolu, přidalo se 22 mg 4-hydroxybenzotrifluoridu a dvě kapky triethylaminu a směs se přes noc míchala při 80 °C. Reakční roztok se odpařil a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 6 mg ethyl-3-(3-2-hydroxy-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu ve frakci hexan-ethylacetát = 4:1, Tento produkt se rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala v klidu přes noc při laboratorní teplotě. Reakční roztok se okyselil přidáním 1M chlorovodíkové kyseliny a extrahoval se ethyl-acetátem. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 3,15 mg titulní sloučeniny.
MS w/e(ESI) 443 (MH1)
Příklad 2
-(3-3 - [4-(/erc-B utyl)fenoxy] -2-hydroxy propoxy fenyl)-2 -i soprop oxypropano vá kyselina
100
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-terc-butylfenolu.
MS m/e(ESI) 431 (MH4}
Příklad 3
-(3 -3 -[4-(F enyl)fenoxy] -2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-hydroxybifenylu.
MS m/c(ESI) 451 (MH4)
Příklad 4
3-(3-3-[4-(2,4-Dichlorfenyl)fenoxy]-2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,4-dichlorfenolu.
101 « * ’Η NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz,
1H) 3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,14 (dd, >4,0, 8,0 Hz, 1H) 4,16 až 4,23 (m, 4H) 4,42 (sept, >6,4 Hz, 1H) 6,82 až 6,85 (m, 2H)
6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 6,90 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,19 (dd, >2,8, 8,8 Hz, 1H) 7,22 (dd, >7,6, 8,8 Hz, 1H) 7,37 (d, >2,8 Hz, 1H)
MS zw/e(ESI) 443 (MH4)
Příklad 5
-(3 -3- [4-(4-Brom-2-fluorfenyl)fenoxy] -2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-brom-2-fluorfenolu.
MS m/e(ESI) 471 (MH4)
Příklad 6
-(3 -3-[4-(4-Ky anfenyl)fenoxy] -2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc,
102 « » a to použitím 4-hydroxybenzonitrilu.
MS w/e(ESI) 400 (MH4)
Příklad 7
3-3-[3-(4-Kyan-3-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu.
MS/w/e(ESI)418(MH4)
Příklad 8
3-3-[3-(4-Kyan-2-methoxyfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-methoxy-4-hydroxybenzonitrilu,
MS zw/e(ESI) 430 (MH4)
Příklad 9
-3 - [3 -(3 -Kyanfenoxy)-2-hy droxypropoxy] feny 1-2-isopropoxypropano vá kyselina
103
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 3-hydroxybenzonitrilu.
MS /n/e(ESI) 400 (MH*)
Příklad 10
3-3-[3-(4-Acetamínofenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-acetamidofenolu.
MS z«/e(ESI) 432 (MH*)
Příklad 11
3-3 - [3-(3 - Acetaminofenoxy)-2-hydroxypropoxy] fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, «
104 a to použitím 3-acetamidofenolu.
MS m/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 12
3-3-[3-(3-/erc-Butoxykarbonylaminofenoxy)-2-liydroxypropoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-fórc-butoxykarbonylaminofenolu,
MS m/e(ESI) 490 (MH4)
Příklad 13
-(3 -2-Hydroxy-3 - [(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5 -chinolinyl)oxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 5-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinonu.
MS m/e(ESI) 444 (MH4)
Příklad 14
3-(3 -2-Hy droxy-3 - [4 -(tetrahydro-1 Η-1 -pyrro lyl karbony ])fen oxy ] pr opoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
105
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím (4-hydroxyfenyl)(tetrahydro-l//-l-pyrrolyl)methanonu.
MS zw/e(ESI) 472 (MH4)
Příklad 15
-(3 -2-Hydroxy-3 -[4-( 1 -hydroxy-1 -methyl-2-oxopropyl)fenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-2-butanonu.
MS zw/e(ESI) 461 (MH4)
Příklad 16
3-( 3-3-[(7-Kyan-1 -naftyl)oxy]-2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
106
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 8-hydroxy-2-naftonitrilu.
MS w/e(ESI) 450 (MH*)
Příklad 17
3-3-[2-Hydroxy-3-(l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinyloxy)propoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím l,2,3,4-tetrahydro-8-chinolinolu.
MS w/e(ESI) 430 (MH*)
Příklad 18
3-3-[2-Hydroxy-3-(2-brom-3-pyridyloxy)propoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
107
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 2-brom-3-pyridinolu.
MS w/e(ESI) 454 (MH4)
Příklad 19
-3 - [2-Hydroxy-3 -(5 -methyl -8-chinolinyloxy)propoxy]fenyI-2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1 c a to použitím 5-methyl-8-chinolinolu.
MS zn/c(ESI) 440 (MH4)
Příklad 20
3-(3-2-Hydroxy-3-[4-(methylsulfanyl)fenoxy]propoxyfenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-methylthiofenolu.
MS w/e(ESI) 421 (MH4)
Příklad 21
108
3-(3-2-Hydroxy-3-[4-(methyIsulfonyl)fenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
-(3 -2-Hy droxy-3 - [4-(methy lsulfanyl)fenoxy ] prop oxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina se rozpustila ve 2 ml methanolu a přidalo se 0,5 ml vody a 100 mg Oxone®. Po míchání 2 hodiny při laboratorní teplotě se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Organická vrstva se odpařila a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 1,86 mg titulní sloučeniny.
MS 7«/e(ESI) 453 (Mít)
Příklad 22
- [3 -(2-Hy droxy-3 - [5 -(trifluormethyl)-2-pyridyl] oxypropoxy)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-hydroxy-5-trifluormethylpyridinu.
'HNMRÁCDCb) δ: 1,05 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >7,6, 14,0 Hz,
1H) 3,11 (dd, >3,6,14,4 Hz, 1H) 3,56 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,11 (d, >5,6 Hz, 2H)
4,14 (dd, >4,0, 8,0 Hz, 1H) 4,36 až 4,43 (m, 1H) 4,57 (dd, >6,0,12,8 Hz,
9« 9*99
9·9 9 999 99 «9 99
109
IH) 6,43 (dd, J=4,0, 11,6 Hz, IH) 6,80 až 6,83 (m, 2H) 6,86 (d, J=7,6 Hz, IH)
6,91 (d, J=8,4 Hz, IH) 7,19 až 7,26 (m, IH) 7,82 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, IH) 8,42 (s, IH)
MS w/e(ESI) 444 (MH4)
Příklad 23
- [3 -(2-Hydroxy-3 - [ 5-chlor-2 -pyridyl] oxypr opoxy)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-hydroxy-5-chlorpyridinu.
MS w/e(ESI) 410 (MH4)
Příklad 24
3-3-[2-Hydroxy-3-(2-chinoíyloxy)propoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-hydroxychinolinu.
!H NMR (CDCb)
5. 1,03, 1,04 (oba d, J=6,0 Hz a 6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,91 (dd, J=8,0, 13,6 Hz, IH) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0 Hz, IH) 3,53 (sept, J=6,4 Hz, IH)
110
4,09 až 4,12 (m, 2H) 4,14 (dd, >4,0, 8,4 Hz, 1H) 4,37 až 4,44 (m, 1H) 4,72 (dd, >5,6, 12,0 Hz, 1H) 4,78 (ddd, >1,2, 3,2, 12,8 Hz, 2H) 6,83 až 6,87 (m, 3H) 6,98 až 7,01 (m, 1H) 7,22 (dd, >7,2, 8,4 Hz, 1H) 7,42 (ddd, >1,2, 6,8, 8,0 Hz, 1H)
7,65 (dt, >1,6, 8, 4 Hz, 1H) 7,75 (d, >6,8 Hz, 1H) 7,82 (d, >8,4 Hz, 1H) 8,06 (d >8,8 Hz, 1H)
MS zw/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 25
3_3_[3_(2-Brom-4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-brom-4-hydroxybenzonitrilu.
MS zw/e(ESI) 478 (MH4)
Příklad 26
3-(3-3-[(2,4-Dichlorfenyl)sulfínyl]-2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Příklad 27
3-(3-3-[(2,4-Dichlorfenyl)sulfonyl]-2-hydroxypropoxyfenyl)-2111
mg 2,4-dichlorthiofenolu a 10 mg ethyl-2-isopropoxy-3-[3-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]propanoátu se rozpustilo v 0,4 ml ethanolu a přidaly se dvě kapky triethylaminu a směs se míchala při 80 °C přes noc. Reakční roztok se odpařil za zisku ethyl-3-(3-2-hydroxy-3-[2,4-dichlorfenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu. Tento produkt se rozpustil ve 2 ml methanolu a 0,5 ml vody a přidalo se 100 mg Oxone® a směs se 2 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Organická vrstva se zakoncentrovala a k odparku se přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se přes noc ponechala v klidu při laboratorní teplotě. Reakční roztok se okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahoval ethyl-acetátem. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 5,81 mg titulní sloučeniny (Příklad 26) (MS w/e(ESI) 475 (MH*)) a 3,44 mg titulní sloučeniny (Příklad 27).
^NMRÍCDCb) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >8,0, 14,4 Hz,
1H) 3,09 (dd, >4,0, 13,6 Hz, 1H) 3,56 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 3,73 (dd, >8,0, 14,8 Hz, 1H) 3,79 (dd, >3,2, 14,4 Hz, 1H) 3,97 až 4,05 (m, 2H) 4,13 (dd, >4,0,
7,6 Hz, 1H) 4,52 (dt, >2,8, 8,0 Hz, 4H) 6,73 (d, >6,8 Hz, 1H) 6,74 (s, 1H)
6,86 (d, >6,8 Hz, 1H) 7,19 (dd, >7,6, 8,8 Hz, 1H) 7,46 (ddd, >0,8, 2,0, 8,4 Hz, 1H) 7,57 (d, >2,0 Hz, 1H) 8,07 (d, >8,8 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 491 (MH4)
112
Příklad 28
-(3 -3 - [4-terc-Butylfenoxy] -2-fluorpropoxyfenyl)-2-isopropoxypropano vá kyselina
Výrobní postup se provedl stejným způsobem jako v příkladu lc, a to použitím 4-/erc-butylfenolu za zisku 32 mg ethyl-3-(3-2-hydroxy-3-[4-fcrc-butylfenoxy]propoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu. 16 mg této sloučeniny se rozpustilo v 1 ml dichlormethanu a přidalo se 10 mg DAST. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Organická vrstva se odpařila za zisku ethyl-3-(3-3-[4-íí?r-butylfenoxy]-2-fluorpropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu. Tento produkt se rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se přes noc ponechala v klidu při laboratorní teplotě. Reakční roztok se okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 2,22 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 433 (MH4)
Příklad 29
3-(3-3-[4-Fenylfenoxy]-2-fluorpropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 28, a to použitím 4-hydroxybifenylu.
113
MS w/e(ESI) 453 (MH1)
Příklad 30
3-(3-3-(4-(2,4-Dichlorfenyl)fenoxy]-2-fluorpropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 28, a to použitím 2,4-dichlorfenoIu.
!H NMR (CDC13) δ: 1,03, 1,03 (oba d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,0,
13,6 Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0,14,0 Hz, 1H) 3,55, 3,55 (oba sept, J=6,0 Hz, 1H)
4,11 až 4,16 (m, 1H) 4,29 až 4,41 (ro, 4H) 5,18 (dsept, J=4,8, 46,8 Hz, 1H)
6,81 až 6,85 (m, 2H) 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1H) 6,91 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H) 7,23 (dd, >7,6,9,2 Hz, 1H) 7,38 (d, J=2,4 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 445 (MH1)
Příklad 31
-(3 -3 - [4-(4-Brom-2-fluorfenyl)fenoxy] -2-fluorpropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 28,
114 · a to použitím 4-brom-2-fíuorfenolu.
MS w/e(ESI) 473 (MH*)
Příklad 32
-(3 -3 -[4-(2,4 -D i chlorfenyl)fenoxy] -2 -methoxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-(3-3-[4-(2,4-dichlorfenyI)fenoxy]-2-hydroxypropoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 0,4 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,1 ml methyljodidu a 10 mg hydridu sodného a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidal ethanol a 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a v míchání se při laboratorní teplotě pokračovalo 3 hodiny a poté se směs zneutralizovala 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se odpařila a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 4,32 mg titulní sloučeniny.
'HNMRCCDCh) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,91 (dd, >7,6, 12,8 Hz, 1H)
3,11 (dd, >3,2, 13,6 Hz, 1H) 3,53 (dsept, >3,2, 6,6 Hz, 1H) 3,61 (s, 3H) 3,99 (dd, >4,8, 10,0 Hz, 1H) 4,09 až 4,26 (m, 5H) 6,80 až 6,85 (m, 2H) 6,85 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,89 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,18 (dd, >2,4, 8,8 Hz, 1H) 7,21 (dd, >7,2, 9,2 Hz, 1H) 7,36 (d, >2,4 Hz, 1H)
MS /řj/e(ESI) 457 (MH4)
Příklad 33
115
3-3-(2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 33a
2-(2,4-Dichlorfenoxy)-l -ethanol
K roztoku 15,0 g 2,4-dichlorfenoxyoctové kyseliny v tetrahydrofuranu (300 ml) se po kapkách během 1,5 hodiny za chlazení ledem přidalo 96 ml 1,0M tetrahydrofuranového roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran. Reakční roztok se 22 hodin míchal za laboratorní teploty. Po zakoncentrování reakčního roztoku se odparek zředil nasyceným vodným chloridem amonným a ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným chloridem amonným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x) a nasyceným chloridem amonným, poté se vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala za zisku 14 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
^NMRÍCDCb) δ: 2,21 (d, J=6,4 Hz, 1H) 3,99 (dt, J=4,4, 6,4 Hz, 2H) 4,12 (t, J=4,4 Hz, 2H)
6,87 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,20 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H) 7,37 (d, J=2,4 Hz, 1H) Výrobní příklad 33b
-(2-Bromethoxy)-2,4-dichlorbenzen
K roztoku 10,0 g 2-(2,4-dichlorfenoxy)-1-ethanolu v 1,2-dímethoxyethanu (200 ml) se po kapkách a za chlazení ledem přidalo 14 g bromidu fosforitého v 1,2dimethoxyethanu (20 ml). Reakční roztok se míchal 20 hodin za laboratorní teploty.
116
Po zakoncentrování reakčního roztoku se odparek zředil vodou a ethyl-acetátem. K organické vrstvě se přidal nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a výsledná vzniklá emulze se zfiltrovala přes Celit. Filtrát se zředil diethyletherem a nasyceným vodným chloridem amonným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem horečnatým a zakoncentrovala. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu za zisku 6,15 g titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje.
’H NMR (CDC13) δ: 3,67 (t, >6,4 Hz, 2H) 4,32 (t, >6,4 Hz, 2H) 6,87 (d, >8,8 Hz, IH) 7,19 (dd, >2,6, 8,8 Hz, IH) 7,39 (d, >2,6 Hz, IH)
Příklad 33c
3-3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
140 mg l-(2-bromethoxy)-2,4-dichlorbenzenu, 100 mg ethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu a 110 mg uhličitanu draselného se rozpustilo v N,N-dimethylformamidu a směs se přes noc míchala při 60 °C. Reakční roztok se zředil nasyceným vodným chloridem amonným a ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným chloridem amonným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2x) a nasyceným chloridem amonným, vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala. Odparek se rozpustil ve 4 ml methanolu a přidal se 1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 2 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se neutralizovala 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem
117 sodným a zakoncentrovala. Odparek se přečistil kolonovou chromatografu na silikagelu za zisku 83,6 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = = 4:1-» 1:2.
Ή NMR (CDCIs) δ: 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, J=8,2, 13,8 Hz, IH)
3,12 (dd, J=3,8, 13,8 Hz, IH) 3,55 (sept, J=6,0 Hz, IH) 4,14 (dd, J=3,8, 8,2 Hz, IH) 4,33 až 4,38 (m, 4H) 6,81 až 6,89 (m, 3H) 6,95 (d, J=8,8 Hz, IH) 7,18 až 7,25 (m, 2H) 7,37 (d, J=2,8 Hz, IH)
MS jn/e(ESI) 435 (MNa+)
Příklad 34
3-3-[2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 34a l-(2-Bromethoxy)-4-trifluormethylbenzen
Suspenze 5,0 g 4-hydroxybenzotrifluoridu, 17,4 g 1,2-dibromethanu a 2,6 g uhličitanu draselného v acetonu (100 ml) se 3 dny zahřívalo pod zpětným tokem. Reakční roztok se zředil vodou a ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem amonným (2 x), vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala. Odparek se přečistil kolonovou chromatografu na silikagelu za zisku 1,78 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCIs) δ: 3,66 (t, J=6,4 Hz, 2H) 4,34 (t, >6,4 Hz, 2H) 6,98 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,56 (d, >8,4 Hz, IH)
Příklad 34b
3-3-[2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
118
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-trifluormethylbenzenu.
MS w e(ESI) 435 (MNa+)
Příklad 35
-3 - [2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy] fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 35a l-[2-(Benzyloxy)ethoxy]-4-cyklohexylbenzen
uhličitanu draselného v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se 23 hodin míchala při 60 °C. Reakční směs se zředila vodou a ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným uhličitanem draselným a nasyceným chloridem amonným (2x), vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 3,9 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
‘H NMR (CDC13) ** φφφφ φ · · φ φ φ φ φ
Φ· · · · φ φ φ φ φ
Ϊ1 Λ · · ·♦ φ « φ Φ [y ··· * ··· .. .. ..
δ: 1,20 až 1,44 (m, 5Η) 1,70 až 1,90 (m, 5H) 2,39 až 2,48 (m, 1H) 3,82 (t, >4,8 Hz, 2H) 4,13 (t, >4,8 Hz, 2H) 4,63 (s, 2H) 6,83 až 6,88 (m, 2H) 7,09 až 7,14 (m, 2H) 7,26 až 7,38 (m, 5H)
Výrobní příklad 35b l-(2-Hydroxyethoxy)-4-cyklohexylbenzen
ethanolu a přidalo se 300 mg 20% hydroxidu paladnatého a směs se 25 hodin míchala za laboratorní teploty v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltroval a směs se promyla ethyl-acetátem. Filtrát se odpařil a odparek se podrobil azeotropní destilaci s toluenem (2x) za zisku 2,34 g titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky.
^NMRCCDCfe) δ: 1,17 až 1,44 (m, 5H) 1,70 až 1,90 (m, 5H) 2,40 až 2,50 (m, 1H) 3,62 (t, >6,4 Hz, 2H) 4,27 (t, >6,4 Hz, 2H) 6,82 až 6,87 (m, 2H) 7,11 až 7,15 (m, 2H)
Výrobní příklad 35c l-(2-Bromethoxy)-4-cyklohexylbenzen
Sloučenina výrobního příkladu 3e se syntetizovala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 33b.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,17 až 1,44 (m, 5H) 1,70 až 1,90 (m, 5H) 2,40 až 2,50 (m, 1H) 3,62 (t, >6,4
120
Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H) 6,82 až 6,87 (m, 2H) 7,11 až 7,15 (m, 2H) Příklad 35 d
-3 - [2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy] fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklohexylbenzenu.
’HNMR(CDCl3) δ: 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,19 až 1,45 (m, 5H) 1,70 až 1,90 (m, 5H) 2,41 až 2,50 (m, 1H) 2,92 (dd, J=8,4, 14,0 Hz, 1H) 3,12 (dd, J=4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,54 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,13 (dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H) 4,30 (široký s,
4H) 6,82 až 6,91 (m, 4H) 7,11 až 7,16 (m, 2H) 7,19 až 7,24 (m, 2H)
MS w/e(ESI) 449 (MNaC
Příklad 36
3-3-[2-(4-Cyklopentylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 36a l-(2-Bromethoxy)-4-cyklopentylbenzen
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 35a, 35b a 35c, a to použitím cyklopentylfenolu.
121
Ή NMR (CDC13) δ: 1,48 až 1,84 (m, 6H) 2,00 až 2,08 (m, 2H) 2,90 až 2,98 (m, 1H) 3,63 (t, >6,4 Hz, 2H) 4,27 (t, J=6,4 Hz, 2H) 6,83 až 6,86 (m, 2H) 7,14 až 7,18 (m, 2H) Příklad 36b
3-3-[2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklopentylbenzenu.
MS /w/e(ESI) 435 (MNa4)
Příklad 37
3-3-[2-(4-řerc-Butylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 37a l-(2-Bromethoxy)-4-íen>butylbenzen
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 35a, 35b a 35c, a to použitím 4-terc-butylfenolu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,31 (s, 9H) 3,64 (t, J=6,4 Hz, 2H) 4,29 (t, J=6,4 Hz, 2H) 6,84 až 6,89 (m, 2H)
7,30 až 7,34 (m, 2H)
Příklad 37b teta »· ·«··
122
-3 -[2-(4-íerc-Butylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-řerc-butylbenzenu.
MS zw/e(ESI) 423 (MNa4)
Příklad 38
3-3-[2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 38a l-(2-Bromethoxy)-4-isopropylbenzen
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 35a, 35b a 35c, a to použitím 4-isopropylfenolu.
‘HNMRÍCDCb) δ: 1,23 (d, >6,8 Hz, 6H) 2,87 (sept, J=6,8 Hz, 1H) 3,63 (t, J=6,4 Hz, 2H) 4,27 (t, >6,4 Hz, 2H) 6,83 až 6,88 (m, 2H) 7,13 až 7,17 (m, 2H)
Příklad 38b
3-3-[2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy]fenyI-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-isopropylbenzenu.
MS w/e(ESI) 409 (MNa+)
Příklad 39
3-3-[2-(Fenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím 2-(bromethoxy)benzenu.
MS w/e(ESI) 367 (MNa4)
Příklad 40
3-3-[2-(4-Fluorfenoxy)ethoxy]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
124
33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-fluorbenzenu.
MS w/e(ESI) 385 (MNa4)
Příklad 41
3-3-(2-(4 -Benzyloxy)ethoxy] fenyl-2-isopropoxyprop ano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-[(2-bromethoxy)methyl]benzenu.
MS /w/e(ESI) 381 (MNa4)
Příklad 42
2-Isopropoxy-3 - [3 -(3 -fenylpropoxy )fenyl] propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím 3-fenylpropylbromidu.
MS w/e(ESI) 365 (MNa4)
Příklad 43
2-Isopropoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(3-brompropoxy)benzenu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,01 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,26 (kvint, J=6,0 Hz, 2H)
2,90 (dd, >8,8, 13,8 Hz, IH) 3,10 (dd, >3,6,13,8 Hz, IH) 3,52 (sept, J=6,0 Hz, IH) 4,10 až 4,19 (m, 5H) 6,89 až 6,96 (m, 3H) 6,78 až 6,85 (m, 3H) 7,20 (t, >8,2 Hz, IH) 7,25 až 7,31 (m, 2H)
MS zw/e(ESI) 381 (MNa4)
Příklad 44
3-{3-[3-(2,4-Dichlorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(3-brompropoxy)-2,4-dichlorbenzenu.
MS w/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 45
- {3 - [3 -(4-Acetyl-3 -hydroxy-2-propoxyfenoxy)propoxy ] fenyl} -2 -isopropoxypropanová kyselina
126
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-[4-(3-brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylfenyl]-l-ethanonu. MS zw/e(ESI) 481 (MNa4)
Příklad 46
3-3-(2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina Výrobní příklad 46a
Ethyl-(/?,Z)-3 - [3 -(benzyloxy)fenyl] -2 -ethoxy-2-pr openoát BzKK /¾. CO2Et
3,6 g ethyl-2-(diethoxyfosforyl)-2-ethoxyacetátu se rozpustilo v tetrahydrofuranu a přidalo se 520 mg 60% hydridu sodného a směs se míchala 10 minut. Ke směsi se přidalo 2,5 g 3-benzyloxybenzaldehydu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem. K organické vrstvě se přidal nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný a výsledná vzniklá emulze se zfiltrovala přes Celit Filtrát se zředil diethyletherem a nasyceným vodným chloridem amonným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrovala za zisku 4,5 g titulní sloučeniny.
Výrobní příklad 46b
Ethy l-2-ethoxy-3 -(3 -hydroxyfeny l)propanoát
127
4,5 g ethyl-(£,2)-3-(3-(benzyloxy)fenyl]-2-ethoxy-2-propenoátu se rozpustilo v ethyl-acetátu a ke směsi se přidalo 450 mg 10% paladia na uhlíku a směs se přes noc míchala za laboratorní teploty v atmosféře vodíku. Reakční směs se zfiltrovala přes Celit a filtrát se odpařil. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 3,7 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 5:1. δ: 1,16 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,23 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,95 až 2,98 (m, 2H) 3,37 (dkv, >7,2, 9,2 Hz, 1H) 3,61 (dkv, >7,2, 9,2 Hz, 1H) 4,02 (dd, >5,6, 7,6 Hz, 1H)
4,18 (kv, >7,2 Hz, 2H) 5,14 (s, 1H) 6,69 až 6,73 (m, 1H) 6,74 až 6,76 (m, 1H)
6,79 až 6,82 (m, 1H) 7,15 (t, >8,0 Hz, 1H)
Příklad 46c
3-3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-2,4-dichlorbenzenu a ethyl-2-ethoxy-3-(3 -hy droxyfenyl)propanoátu.
MS /n/e(ESI) 421 (MNa+)
Příklad 47
3-3-[2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina ··*·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 46c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-trifluormethylbenzenu.
MS m/e(ESI) 421 (MNa4)
Příklad 48
3-3-[2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 46c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklohexylbenzenu.
MS zw/e(ESI) 435 (MNa4)
Příklad 49
3-3~[2-(4-Cyklopentylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
46c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklopentylbenzenu.
MS /n/e(ESI) 421 (MNa+)
Příklad 50
-3 -[2-(4-/erc-Butylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 46c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-řerc-butylbenzenu.
MS m/e(ESI) 409 (MNa+)
Přikladši
3-3-[2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 46c, a to použitím 1 -(2-bromethoxy)-4-isopropylbenzenu.
MS w/e(ESI) 395 (MNa+)
Příklad 52
3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 52a
130 .....» ··
Ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 46b, a to použitím 3-benzyloxy-4-methoxybenzaldehydu a ethyl-2-(diethoxyfosforyl)-2-isopropoxyacetátu.
δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,23 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,85 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H) 2,91 (dd, >4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,45 až 3,55 (m, 1H) 3,87 (s, 3H) 4,01 (dd, >4,8, 8,4 Hz, 1H) 4,14 až 4,20 (m, 2H) 5,55 (s, 1H) 6,70 až 6,78 (m, 2H) 6,84 (d, >2,0 Hz, 1H)
Příklad 52b
3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-2,4-dichlorbenzenu a ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu.
’H NMR (CDC!3) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,89 (dd, >8,0,14,0 Hz, 1H) 3,07 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,56 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,13 (dd, >4,0, 8,0 Hz, 1H) 4,37 až 4,44 (m, 4H) 6,83 (s, 1H) 6,83 (d, >1,2 Hz, 1H) 6,91 (d, >1,2 Hz, 1H) 6,98 (d, >8,6 Hz, 1H) 7,18 (dd, >2,6, 8,6 Hz, 1H) 7,37 (d, • · · ·
131 >2,6 Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 465 (MNa+)
Příklad 53
- {3 - [2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy] -4-methoxyfenyl) -2-isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 52b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-trifluonnethylbenzenu.
MSm/e(ESI) 465 (MNa+)
Příklad 54
3-{3-[2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 52b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklohexylbenzenu.
MS wi/e(ESI) 479 (MNa+)
132
Příklad 55
- {3-[2-(4-Cyklopentylfenoxy)ethoxy]-4-methoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 52b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklopentylbenzenu.
MS m/ť?(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 56
- {3-[2-(4-/erc-Butylfenoxy)ethoxy]-4-methoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 52b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-íerc-butylbenzenu.
MS m/e(ESI) 453 (MNa4)
Příklad 57
- {3 - [2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy] -4-methoxyfeny 1} -2-i sopropoxypropano vá
133
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 52b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-isopropylbenzenu.
MS zw/e(ESI) 439 (MNa*)
Příklad 58
3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-methylpropanová kyselina Výrobní příklad 58a
EthyI-3 -(3 -hydroxyfenyl)-2-methylpropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 46a a 46b, a to použitím 3-benzyloxy benzaldehydu a ethyl-2-(diethoxyfosforyl)-2-methylacetátu.
’H NMR (CDC13) δ: 1,15 (d, J=6,8 Hz, 3H) 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,62 (dd, >7,6, 13,2 Hz, 1H) 2,67 až 2,76 (m, 1H) 2,96 (dd, >7,2, 13,2 Hz, 1H) 4,10 (kv, J=7,2 Hz, 2H) 5,28 (s, 1H)
6,66 až 6,70 (m, 2H) 6,72 až 6,75 (m, 1H) 7,14 (t, J=6,8 Hz, 1H)
Příklad 58b
3- {3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-methylpropanová kyselina
134 * · ·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33 c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-2,4-dichlorbenzenu a ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-methylpropanoátu.
MS m/e(ESI) 391 (MNa4)
Příklad 59
3-{3-[2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 58b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-trifluormethylbenzenu.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,18 (d, >6,8 Hz, 3H) 2,64 (dd, >8,0, 13,6 Hz, 1H) 2,72 až 2,81 (m, 1H) 3,05 (dd, >6,8, 13,6 Hz, 1H) 4,30 až 4,37 (m, 4H) 6,77 až 6,84 (m, 3H) 6,99 až 7,04 (m, 2H) 7,19 až 7,24 (m, 1H) 7,53 až 7,58 (m, 2H)
MS zw/e(ESI) 391 (MNa4)
Příklad 60
- {3 - [2~(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-methylpropanová kyselina
135
• «4
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 58b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklohexylbenzenu.
MS wi/e(ESl) 405 (MNa+)
Příklad 61
- {3 - [2-(4-Cyklopentylfenoxy)ethoxy] fenyl} -2-methylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 58b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklopentylbenzenu.
MS m/e(ESI) 391 (MNa+)
Příklad 62
- {3-[2-(4-řerc-Butylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-methylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu ·· · ·
58b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-řerc-butylbenzenu.
MS m/e(ESI) 379 (MNa4)
Příklad 63
3- (3 -[2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-methylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 58b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-isopropylbenzenu.
MS m/e(ESI) 365 (MNa4)
Příklad 64
3- {3-(2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy] fenyl} -2-ethylpropanová kyselina Výrobní příklad 64a
Ethyl-3 -(3 -hydroxyfenyl)-2-ethylpropanoát kk \
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 46a a 46b, a to použitím 3-benzyloxybenzaldehydu a ethyl-2-(diethoxyfosforyl)-2-ethyl-acetátu.
lH NMR (CDC13) δ: 0,92 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,50 až 1,70 (m, 2H) 2,53 až 2,60 (m, IH) 2,70 (dd, >6,4, 13,6 Hz, IH) 2,87 (dd, >8,6, 13,6 Hz, IH) 4,08 (kv, >7,2 Hz, 2H) 5,26 (s, IH) 6,64 až 6,69 (m, 2H) 6,71 až 6,75 (m, IH) 7,14 (t,
137
J=7,8 Hz, 1H)
Příklad 64b
- {3 - [2-(2,4-Dichlorfenoxy)ethoxy] fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 33c, a to použitím l-(2-bromethoxy)-2,4-dichlorbenzenu a ethyl-3-(3-hydroxy-4 -methoxyfenyl)-2-ethylpropanoátu.
MS w/e(ESI) 405 (MNa4)
Příklad 65
3- {3-[2-(4-Trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-trifluormethylbenzenu.
’H NMR (CDC13) δ: 0,95 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,53 až 1,72 (m, 2H) 2,57 až 2,65 (m, 1H) 2,73 (dd, J=6,8,13,6 Hz, 1H) 2,96 (dd, J=8,0, 13,6 Hz, 1H) 4,29 až 4,36 (m, 4H) 6,77 až 6,82 (m, 3H) 6,99 až 7,03 (m, 2H) 7,18 až 7,23 (m, 1H) 7,53 až 7,58 (m, 2H) MS m/e(ESI) 405 (MNa4)
Příklad 66
138 .........
3- {3-[2-(4-Cyklohexylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklohexylbenzenu.
MS w/e(ESI) 419 (MNa4)
Příklad 67
3- {3-[2-(4-Cyklopentylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-cyklopentylbenzenu.
MS jw/e(ESI) 405 (MNa4)
Příklad 68
3-{3-[2-(4-íeroButylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-ethylpropanová kyselina
139
•99 ·*
99·«
9 · · • 9 ··
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-řerc-butylbenzenu.
MS m/e(ESI) 393 (MNa+)
Příklad 69
3- {3-[2-(4-Isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-isopropylbenzenu.
MS /w/e(ESI) 379 (MNa+)
Příklad 70
3-3-[2-(Fenoxy)ethoxy]fenyl-2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím 1 -(2-bromethoxy)benzenu.
MS w/e(ESI) 337 (MNa+)
Příklad 71
-3 - [2 -(4-Fluorfenoxy)ethoxy] fenyl-2 -ethylpr opanová kyselina φ ·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(2-bromethoxy)-4-fluorbenzenu.
MS w/e(ESI) 355 (MNa4)
Příklad 72
3-3-[2-(4-Benzyloxy)ethoxy]fenyl-2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-[(2-bromethoxy)methyl]benzenu.
MS zw/e(ESI) 351 (MNa4)
Příklad 73
2-Ethyl-3-[3-(3 -fenylpropoxy)fenyl]propanová kyselina
I J L
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím 3-fenylpropylbromidu.
MS zn/e(ESI) 335 (MNa4)
Příklad 74
2-EthyI-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyI]propanová kyselina
co2h
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(3-brompropoxy)benzenu.
MS m/e(ESI) 351 (MNa4)
Příklad 75
3- {3-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)propoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 64b, a to použitím l-(3-brompropoxy)-2,4-dichIorbenzenu.
MS zw/e(ESI) 419 (MNa4)
Příklad 76
3- {3-[3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propoxyfenóxy)propoxy]fenyl} -2-ethylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
64b, a to použitím l-[4-(3-brompropoxy)-2-hydroxy-3-propylfenyl]-l-ethanonu.
MS /w/c(ESI) 451 (MNa4)
Jt42:
Příklad 77
2-Isopropox y-3 -(4-methoxy-3 - [3-(2-methylfenyl )-2-propynyl ] oxyfenyl)propano vá kyselina
Výrobní příklad 77a
Ethyl-2-isopropoxy-3-[3-(2-propynyloxy)-4-methoxyfenyl]propanoát
685 mg ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-isopropanoátu se rozpustilo v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 350 mg propyn-2-ylbromidu a 500 mg uhličitanu draselného a směs se 3 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo za zisku 660 mg titulní sloučeniny.
Příklad 77b
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(2-methylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
15,5 mg ethyl-2-isopropoxy-3-[3-(2-propynyloxy)fenyl]propanoátu, 20 mg
2-jodtoluenu, 5 mg jodidu měďného, 5 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 50 μΐ triethylaminu se rozpustilo v 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se dva dny míchala při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Reakční směs se zředila •Í435
ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo za zisku ethyl-2-isopropoxy-3-(3-[3-(2-methylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanoátu. Tento produkt se rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala pres noc při laboratorní teplotě, Reakční roztok se okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 1,10 mg titulní sloučeniny.
MS w/e(ESI) 383 (MH4)
Příklad 78
2-Isopropoxy-3 -(4-methoxy-3 - [3 -(3 -methylfenyl)-2-propynyl] oxyfenyl)propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodtoluenu.
MS w/e(ESI) 383 (MH4)
Příklad 79
2-Is opropoxy-3 -(4 -methoxy-3 - [ 3 -(3 -methylfeny l)-2-propynyl] oxyfenyl)propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodtoluenu.
MS m/e(ESI) 383 (MH4)
Příklad 80
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(4-methylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodtoluenu.
MS ffí/e(ESI) 383 (MH4)
Příklad 81
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(4-butylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-butyljodbenzenu.
MS w/e(ESI) 425 (MH4)
Příklad 82
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(3-trifluormethylfenyl)-2~
-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodbenzentrifluoridu.
MS w/e(ESI) 437 (MH4)
Příklad 83
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(3-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina •I4ť?
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-methoxyjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 399 (MH4)
Příklad 84
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(4-methoxyfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-methoxyjodbenzenu.
MS ?w/e(ESI) 399 (MH4)
Příklad 85
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(3-fluorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-fluorjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 387 (MH4)
Příklad 86
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(4-fluorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-fluorjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 387 (MH4)
Příklad 87
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(4-chlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyI)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-chlorjodbenzenu.
MS zn/e(ESI) 403 (MH*)
Příklad 88
2-Isopropoxy-3 -(4-methoxy-3 - [3 -(3 -bromfenyl)-2-propynyl] oxyfenyl)propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-bromjodbenzenu.
MS /n/e(ESI) 447 (MH*)
Příklad 89
2-Isopropoxy-3 -(4-methoxy-3 - [3 -(3,5 -bistrifluormethylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina * 9 · · l49«
• · 9 9 · «9 9·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3,5-bistrifluormethyljodbenzenu.
MS w/e(ESI) 505 (MH1)
Příklad 90
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(2,4-dichlorfenyl)-2-propyny 1] oxyfenyl)propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 2,4-dichlorjodbenzenu.
MS m/<?(ESI) 437 (MH1)
Příklad 91
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-2-propynyl] oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3,4-dichlorjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 437 (MH4)
Příklad 92
2-Isopropoxy-3 -(4-methoxy-3 - [3 -(3,5 -dimethylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3,5-dimethyljodbenzenu.
MS ro/e(ESI) 397 (MH4)
Příklad 93
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(l-naftyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 1-jodnaftalenu.
MS m/e(ESI) 419 (MH4)
Příklad 94
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3-[3-(2-thienyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 2-jodthiofenu.
MS zw/e(ESI) 375 (MH+)
Příklad 95
2-Isopropoxy-3-(3-[3-(4-methylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina Výrobní příklad 95a
Ethyl-2“isopropoxy-3 -[3 -(2-propynyloxy)fenyl]propanoát
152
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77a, a to použitím ethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu. ^NMRCCDCh) δ: 0,96 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,51 (t, >2,4 Hz, 1H) 2,92 (dd, >8,8, 14,0 Hz, 1H) 2,99 (dd, >4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,51 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,05 (dd, >4,4, 8,8 Hz, 1H) 4,14 až 4,23 (m, 2H) 4,68 (d, >2,4 Hz, 2H) 6,83 až 6,86 (m, 1H) 6,88 až 6,90 (m, 1H) 6,90 (s, 1H) 7,21 (dt, >0,8, 8,0 Hz, 1H)
Příklad 95b
2-Isopropoxy-3-(3-[3-(4-methylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodtoluenu.
MS zm/<?(ESI) 353 (MH+)
Příklad 96
2- ísopropoxy-3-(3-[3-(4-chlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
153
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodchlorbenzenu.
’H NMR (CDCb) δ: 0,99 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,13 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H)
3,13 (dd, >3,6, 13,6 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,14 (dd, >3,6, 8,4 Hz, 1H) 4,89 (s, 2H) 6,87 až 6,93 (m, 3H) 7,22 až 7,30 (m, 3H) 7,36 (d, >8,4 Hz, 2H) MS zn/e(ESI) 373 (MH4)
Příklad 97
2-Isopropoxy-3 -(3 -[3 -(3 -bromfenyl)-2-propynyl] oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-bromjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 417 (MH4)
Příklad 98
2-Isopropoxy-3-(3-[3-(3-trifluormethylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
154
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodbenzotrifluoridu.
MS m/e(ESI) 407 (MH4)
Příklad 99
2-Isopropoxy-3-(3-[3-(3,4-dichlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3,4-dichlorjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 407 (MH4)
Příklad 100
2-Isopropoxy-3-(3 -[3 -(2,4-dichlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
155
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 2,4-dichlorjodbenzenu.
!H NMR (CDC13) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >8,4, 14,0 Hz, IH)
3,13 (dd, >3,6,14,0 Hz, IH) 3,52 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,14 (dd, >3,6, 8,0 Hz, IH) 4,94 (s, 2H) 6,89 (d, >7,6 Hz, IH) 6,91 až 6,95 (m, 2H) 7,19 (dd, >2,0, 8,4 Hz, IH) 7,24 (dd, >7,2, 8,8 Hz, IH) 7,39 (d, >8,4 Hz, IH) 7,40 (d, >2,0 Hz, IH)
MS m/e(ESI) 407 (MH4)
Příklad 101
2-Isopropoxy-3-(3-[3-(4-trifluormethylfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodbenzotrifluoridu.
MS w/e(ESI) 407 (MH4)
Příklad 102
2-Isopropoxy-3-(3-3 -[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1 -propynylfenyl)propanová kyselina
Výrobní příklad 102a
Ethyl-2-isopropoxy-3-(3-[(trifluormethyl)sulfonyl]oxyfenyl)propanoát
156
688 mg ethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v dichlormethanu a přidalo se 600 μΐ triethylaminu, 15 mg 4-dimethylaminopyridinu a 1,045 g Ν,Ν-bistrifluormethansulfonylanilinu. Roztok se míchal přes noc při laboratorní teplotě a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1,132 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát =10:1
Výrobní příklad 102b
Ethyl-3-[3-(3-hydroxy-1 -propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
550 mg ethyl-2-isopropoxy-3-(3-(trifluormethyl)sulfonyl]oxyfenyl)propanoátu se rozpustilo v 5 ml N,N-dimethylformamidu a přidalo se 160 mg 2-propyn-l-olu, 13 mg jodidu měďného, 83 mg tetrakis(trifenylfosfín)paladia a 1 ml triethylaminu. V míchání se pokračovalo 4 hodiny při 50 °C v atmosféře dusíku, reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo
157 se rozpouštědlo. Poté se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 184 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1 —> 2:1 ’H NMR (CDC13) δ: 0,94 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,6 Hz, 3H) 1,70 (t, >6,0 Hz, 1H) 2,90 (dd, >8,8, 14,0 Hz, 1H) 2,98 (dd, >4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,49 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,02 (dd, >4,8, 8,4 Hz, 1H) 4,14 až 4,22 (m, 2H) 4,50 (d, >5,6 Hz, 2H) 7,22 až 7,25 (m, 2H) 7,27 až 7,34 (m, 2H)
Výrobní příklad 102c
Ethyl-3-[3-(3 -brom-1 -propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
184 mg ethyl-3-[3-(3-hydroxy-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo ve 4 ml dimethoxyethanu a přidalo se 50 μΐ bromidu fosforitého. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo. Poté se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 209 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 20:1.
'HNMRCCDCE) δ: 0,94 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,90 (dd, >8,4,14,0 Hz, 1H) 2,98 (dd, >4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,47 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,02 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,14 až 4,22 (m, 2H) 4,16 (s, 2H) 7,23 až 7,25 (m, 2H) 7,30 až 7,35 (m, 2H)
Příklad 102d • · ♦ · • · ··· * · * *
158 .............
2-Isopropoxy-3-(3-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-l-propynylfenyl)propanová kyselina
mg ethyl-3-[3-(3-brom-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 0,3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 10 mg 4-hydroxybenzotrifluoridu a 20 mg uhličitanu draselného. Po míchání reakční směsi pres noc při laboratorní teplotě se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Po oddestilování rozpouštědla z organické vrstvy se odparek rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala v klidu při laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok se okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 3,55 mg titulní sloučeniny.
MS m/e (EST) 407 (MH4)
Příklad 103
2-Isopropoxy-3-(3-3 -[4-fórc-butylfenoxy]-1 -propynylfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 102d, a to použitím 4-terc-butylfenolu.
MS w/e(ESI) 395 (MH4)
Příklad 104
2-Is opropoxy-3 -(3 - 3 - [4-(fenyl)fenoxy] -1 -propyny lfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 102d, a to použitím 4-hydroxybifenylu.
MS w tJESI) 415 (MH+)
Příklad 105
2-Isopropoxy-3-(3-3-[4-(fenyl)fenoxy]-1 -propynylfenyl)propanová kyselina ·· · ·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 102d, a to použitím 2,4-dichlorfenolu.
*H NMR (CDCIs) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 2,91 (dd, >8,0,13,6 Hz, 1H) 3,09 (dd, >2,8, 13,6 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,10 (dd, >3,6, 8,0 Hz, 1H) 4,97 (s, 2H) 7,11 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,22 (dd, >2,8, 8,8 Hz, 1H) 7,23 (t, >1,2 Hz, 1H) 7,25 (t, >7,6 Hz, 1H) 7,29 až 7,32 (m, 2H) 7,40 (d, >2,4 Hz, 1H)
MS zw/e(ESI) 407 (MH4)
Příklad 106
2-Isopropoxy-3-(3-3 -[4-brom-2-fluorfenoxy]-1 -propynylfenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 102d, a to použitím 4-brom-2-fluorfenolu.
MS w/e(ESI) 435 (MH4)
Příklad 107
2-Isopropoxy-3-3-[2-(4-methylfenyl)-1 -ethynyl] fenylpropanová kyselina
161
Výrobní příklad 107a
Ethyl-3-[3-(2-trimethylsilyl-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
932 mg ethyl-2-isopropoxy-3-(3-[(trifluormethyl)sulfonyl]oxyfenyl)propanoátu se rozpustilo v 8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 480 mg trimethylsilylacetylenu, 40 mg jodidu měďného, 280 mg tetrakis(trifenylfosfm)paladia a 1 ml triethylaminu. V míchání se pokračovalo 8 hodin při 50 °C v atmosféře dusíku a poté se reakční směs zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a poté se zfiltrovala a oddestilovalo se rozpouštědlo. Poté se odparek přečistil kolonovou chromatografu na silikagelu za zisku 442 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 30:1.
Ή NMR (CDCIs) δ: 0,24 (s, 9H) 0,94 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,89 (dd, J=9,2, 14,0 Hz, IH) 2,97 (dd, J=4,8,13,6 Hz, IH) 3,49 (sept, J=6,0 Hz, IH) 4,01 (dd, J=6,4,12,4 Hz, IH) 4,14 až 4,22 (m, 2H) 7,21 (dd, J=l,4,4,0 Hz, 2H) 7,31 až 7,35 (m, IH) 7,37 (s, IH)
Výrobní příklad 107b
Ethyl-3 - [ 3 -(propyny l)fenyl] -2-i sopropoxyprop anoát
442 mg ethyl-3-[3-(2-trimethylsilyl-l -propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 10 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,5 ml octové kyseliny a 2
162 ml tetrabutylamoniumfluoridu (roztok v 1M tetrahydrofuranu). Roztok se 3 hodiny míchal při 50 °C a reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Poté se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 233 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 30:1.
]H NMR (CDC13) δ: 0,94 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,91 (dd, >8,8, 13,6 Hz, 1H) 2,99 (dd, >4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,05 (s, 1H) 3,50 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,02 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,14 až 4,22 (m, 2H) 7,22 až 7,26 (m, 2H) 7,35 až 7,37 (m, 1H) 7,40 (s, 1H)
Příklad 107c
2-Isopr opoxy-3 -3-(2-(4 -methy lfenyl)-1 -ethynyl] fenylpr op anová kyselina
mg ethyl-3-[3-(2-trimethylsilyl-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu, 20 mg 4-jodtoluenu, 5 mg jodidu měďného, 5 mg tetrakis(trifenylfosfm)paladia a 50 μΐ triethylaminu se rozpustilo v 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se přes noc míchala při 50 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo za zisku ethyl-2-isopropoxy-3-3-[2-(4-methylfenyl)-l-ethynyl]fenylpropanoátu. Tento produkt se rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala v klidu při laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok se
163 ........... ·..··..· okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 1,90 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 323 (MH4)
Příklad 108
2-Isopropoxy-3-3-[2-(4-chlorfenyl)-l -ethynyljfenylpropanová kyselina
3,70 mg titulní sloučeniny se získalo stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 107c, a to použitím 4-chlorjodbenzenu.
MS w/e(ESI) 343 (MH4)
Příklad 109
2-Isopropoxy-3-3 - [2-(3 -bromfenyl)-1 -ethynyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 107c, a to použitím 3-bromjodbenzenu.
MS w/e(ESI) 387 (MH4) « v · ·· »· a ·
Příklad 110
2-Isopropoxy-3-3-[2-(3-trifluormethylfenyl)-bethynyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 107c, a to použitím 3-jodbenzotrifluoridu.
MS /w/e(ESI) 377 (MH4)
Příkladlll
2- Isopropoxy-3-3 -[2-(3,4-dichlorfenyl)-1 -ethynyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 107c, a to použitím 3,4-dichlorjodbenzenu.
MS 7M/e(ESI) 377 (MH+)
Příklad 112
2-Isopropoxy-3-3-[2-(2,4-dichlorfenyl)-1 -ethynyljfenylpropanová kyselina • *· ·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 107c, a to použitím 2,4-dichlorjodbenzenu.
MS w/e(ESI) 377 (MH+)
Příklad 113
3-(3-2-[4-řerc-Butyl-1 -hydroxycyklohexyl]-1 -ethynylfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 113a
3-(3-(1 -Ethynyl)fenyl] -2-isopropoxyprop ano vá kyselina
156 mg ethyl-3-[3-(propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo ve 2 ml ethanolu a přidalo se 0,5 ml 5M hydroxidu sodného. Směs se ponechala v klidu 1 hodinu při laboratorní teplotě, poté se roztok zneutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo za zisku 138 mg titulní sloučeniny.
Příklad 113b řrans-3-(3-2-[4-fórc-Butyl-l-hydroxycyklohexyl]-l-ethynylfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
166
• ·· • 00 mg 3-[3-(l-ethynyl)fenyl]-2-isopropoxypropanové kyseliny se rozpustilo v 1 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 130 μΐ 1M lithium-bistrimethylsilylamidu a 40 mg 4-íerc-butylcyklohexanonu. Roztok se 1 hodinu míchal při laboratorní teplotě, zneutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se zakoncentrovala a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 4,70 mg titulní sloučeniny.
MS zn/e(ESI) 409 (MNa4)
Příklad 114
3-3-[2-(8-Hydroxy-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1 -ethynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím l,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-onu.
MS m/e(ESI)411 (MNa+)
Příklad 115
3-(3-3-Hydroxy-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-butynylfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
167
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 4-trifluormetíiylacetofenonu.
MS zn/e(ESI) 443 (MNa4)
Příklad 116
3-3-[3-(2,4-Dichlorfenyl)-3 -hydroxy-1 -butynyl] fenyl -2 -isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 2,4-dichloracetofenonu.
MS w/e(ESI) 443 (MNa+)
Příklad 117
3-3-[3-Bifenyl-3-hydroxy-l-butynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
168
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 4-fenylacetofenonu MS zw/e(ESI) 451 (MNa4)
Příklad 118
-3 - [3 - [4-Cyklohexylfenyl)-3 -hydroxy-1 -butynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 4-cyklohexylacetofenonu.
MS zw/e(ESI) 457 (MNa4)
Příklad 119
3-(3-3 -Hydroxy- 3 - [4 -(trifluormethyl)fenyl] -1 -propynyl)-2 -isoprop oxypropano vá kyselina
169
1,20 mg titulní sloučeniny se získalo stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 4-trifluormethylbenzaldehydu.
MS m/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 120
3-(3-3-Hydroxy-3-[2,4-dicblorfenyl]-l-propynyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 2,4-dichlorbenzaldehydu.
MS w/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 121
3-(3-3 -[4-tórc-Butylfenyl]-3-hydroxy-1 -propynylfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
170
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 113b, a to použitím 4-řerc-butylbenzaldehydu.
MS zw/e(ESI) 417 (MNa+)
Příklad 122
3-3-[3-(4-Chlorfenyl)-l -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 122a
Ethyl-3-(3-acetylfenyl)-2-isopropoxypropanoát
2,037 g ethyl-2-isopropoxy-3-(3-[(trifluormethyl)sulfonyl]oxyfenyl)propanoátu, 2,5 g ethy l-[l-(l,l,l-tributylstannyl) vinyl] etheru, 500 mg chloridu lithného a 186 mg dichlorbis(trifenylfosfm)paladia se rozpustilo v 15 ml dioxanu a směs se přes noc míchala při 90 °C v atmosféře dusíku. Roztok se ochladil na ledové lázni, přidala se 1M kyselina chlorovodíková a extrahoval se ethyl-acetátem Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se oddestilovalo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1,041 g titulní sloučeniny se frakci hexan-ethyl-acetát = 6: 1. lH NMR (CDC13)
171 δ: 0,91 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,59 (s, 3H) 2,94 (dd, >8,8, 14,0 Hz, 1H) 3,08 (dd, >4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,05 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,15 až 4,22 (m, 2H) 7,38 (t, >7,6 Hz, 1H)
7,47 (dt, >1,6, 7,6 Hz, 1H) 7,82 (dt, >1, 6, 7, 6 Hz, 1H) 7,87 (dd, >1,2, 1,6 Hz, 1H)
Výrobní příklad 112b
Ethyl-3-3-[l -hydroxy-1 -methyl-3-(l ,1,1 -trimethylsilyl)-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanoát
243 mg trimethylsilylacetylenu se rozpustilo v 5 ml tetrahydrofuranu a v atmosféře dusíku se při -78 °C přidalo 1,43 ml butyllithia (1,56M roztok v hexanu) a 283 μΐ etherového komplexu fluoridu boritého a směs se 30 minut míchala. Ke směsi se přidalo 345 mg ethyl-3-(3-acetylfenyl)-2-isopropoxypropanoátu v tetrahydrofuranu (2 ml) a 30 minut se pokračovalo v míchám. Ke směsi se přidal nasycený vodný chlorid amonný a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a oddestilovalo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 256 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 6:1.
^NMRÍCDCh) δ: 0,21 (s, 9H) 0,94, 0,95 (oba d, >6,4 Hz, 3H) 1,15, 1,16 (oba d, >6,0 Hz, 3H) 1,24, 1,25 (oba t, >7,2 Hz, 3H) 1,74 (s, 3H) 2,35 (s, 1H) 2,93 až 3,05 (m, 2H)
3,47 až 3,54 (m, 1H) 4,06 (dd, >4,8, 8,4 Hz, 1H) 4,12 až 4,19 (m, 2H) 7,18 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,26 až 7,29 (m, 1H) 7,46 až 7,55 (m, 2H)
Výrobní příklad 112c
Ethyl-3 -3 -[ 1 -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanoát
172
256 mg ethyl-3-3-[ 1 -hydroxy-1 -methyl-3-(1,1,1 -trimethylsilyl)-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo ve 4 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,1 ml octové kyseliny a 1 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu) a směs se pres noc míchala. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a oddestilovalo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 185 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1. 'HNMRÍCDCh) δ: 0,94 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,78 (s, 3H) 2,43 (s, IH) 2,67 (s, IH) 2,98 (dd, >2,0,8,8 Hz, IH) 3,03 (dd, >4,8,
13,6 Hz, IH) 3,50 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,06 (ddd, >2,8, 4,8, 8,8 Hz, IH) 4,14 až
4,22 (m, 2H) 7,20 (dd, >1,2, 7,6 Hz, IH) 7,26 (s, IH) 7,29 (t, >7,6 Hz, IH) 7,51 až 7,57 (m, IH)
Příklad 112d
3-3-[3-(4-Chlorfenyl)-l-hydroxy-l-methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-3-[1 -hydroxy- l-methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanoátu, 20 mg of 4-jodchlorbenzenu, 5 mg jodidu měďného, 5 mg
173 tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 50 μΐ triethylaminu se rozpustilo v 0,2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se 2 dny míchala při laboratorní teplotě v atmosféře dusíku. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a oddestilovalo se rozpouštědlo za zisku ethyl-3-3-[3-(4-chlorfenyl)-1 -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanoátu. Tento produkt se rozpustil v 0,4 ml ethanolu a přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala v klidu přes noc při laboratorní teplotě. Reakční roztok se okyselil přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 4,07 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 409 (MNa4)
Příklad 113
3-3-[3-(4-Trifluormethylfenyl)-1 -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 112d, a to použitím 4-jodbenzotrifluoridu.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,06 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,87 (s, 3H) 2,27 (s, 1H) 3,00 (ddd, >2,4, 8,0, 13,6 Hz, 1H) 3,17 (dd, >3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,52 až 3,59 (m, 1H)
4,14 až 4,18 (m, 1H) 7,21 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,33 (dd, >7,6, 8,8 Hz, 1H) 7,57 až
174
7,61 (m, 6H)
MS m/e(ES I) 443 (MNa4)
Příklad 114
-3 - [ 3 -(3 -Trifluormethy lfeny 1)-1 -hydroxy-1 -methyl-2 -propynyl] fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 112d, a to použitím 3-jodbenzotrifluoridu.
MS w/e(ESI) 443 (MNa4)
Příklad 115
3-3-(3-(2,4-Dichlorfenyl)-l-hydroxy-l-methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 112d, a to použitím 2,4-dichlorjodbenzenu.
MS m/e(ESI) 443 (MNa4)
Příklad 116
3-3-(3-(3,4-Dichlorfenyl)-l-hydroxy-l-methyl-2-propynyl]fenyl-2175
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 112d, a to použitím 3,4-dichlorjodbenzenu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,01, 1,02 (oba d, J=6,4 Hz a 6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,85 (s, 3H) 2,05 (s, 1H) 3,01 (dd, J=8,0,14,0 Hz, 1H) 3,18 (dd, J=4,0, 13,2 Hz, 1H) 3,56 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,17 (dd, J=3,6, 7,6 Hz, 1H) 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,28 až
7,35 (m, 2H) 7,40 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,54 až 7,59 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 443 (MNa4)
Příklad 117
2-Isopropoxy-3 -4-methoxy-3 - [([2-(trifluormethyl)benzyl] oxyimino)methyl] fenylpropanová kyselina Výrobní příklad 117a [(5-Brom-2-methoxybenzyl)oxy](fórc-butyl)dímethylsilan g 2-methoxybenzylalkoholu se rozpustilo ve 200 ml N,N-dimethylformamidu a přidalo se 19,5 g íerc-butylchlordimethylsilanu a 13,6 g imidazolu. Směs se při laboratorní teplotě míchala přes noc, poté se roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Poté
176 se výsledný surový produkt rozpustil ve 200 ml acetonitrilu a za chlazení ledem se přidalo 21 g N-bromsukcinimidu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 5 hodin a poté se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v ethyl-acetátu a postupně promyl vodou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu za zisku 26 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-diethylether = 2:1.
'HNMR (CDC13)
8: 0,12 (s, 6H) 0,96 (s, 9H) 3,80 (s, 3H) 4,70 (s, 2H) 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,31 (dd, >1,6, 8,4 Hz, 1H) 7,56 (d, >1,6 Hz, 1H)
Výrobní příklad 117b
3-({ [-íerc-Butyl-1,1 -dimethylsilyl]oxy}methyl)-4-methoxybenzaldehyd
g [(5-brom-2-methoxybenzyl)oxy](terobutyl)dimethylsilanu se rozpustilo ve 150 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladila na -78 °C v atmosféře dusíku. Ke směsi se přidalo 28 ml butyllithia (1,52M roztok v hexanu) a směs se 30 minut míchala a poté se přidal roztok 8,3 g 4-formylmorfolinu v 10 ml tetrahydrofuranu.
V míchání při - 78 °C se pokračovalo 1 hodinu, poté se přidala 1M kyselina chlorovodíková. Směs se extrahovala ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu za zisku
5,8 g titulní sloučeniny se frakci hexan-ethyl-acetát (5:1).
’H NMR (CDCb) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 3,91 (s, 3H) 4,76 (s, 2H) 6,94 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,80 (dd, >1,6, 8,4 Hz, 1H) 8,01 (d, >1,6 Hz, 1H) 9,90 (s, 1H)
Výrobní příklad 117c
Ethyl-3-[3-( {[ 1 -íerc-butyl-1,1 -dimethylsilyl]oxy}methyI)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoát
177
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 46a a 46b, a to použitím 3-({[l-terc-butyl-l,l-dimethylsilyl]oxy}methyl)-4-methoxybenzaldehydu a diethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu. Výrobní příklad 117d
Ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoát
3,4 gethyl-3-[3-({[1 -terc-butyl-1,1 -dimethylsiíyl]oxy}methyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo ve 40 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 9,4 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu).
V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc, poté se reakční směs zředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1,5 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 2:1.
Ή NMR (CDC13)
S: 0,97 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,88 (dd, >8,4, 14,0 Hz, IH) 2,95 (dd, >5,2, 14,0 Hz, IH) 3,50 (sept, >6,0 Hz, IH) 3,85 (s, 3H) 4,00 (dd, >5,2, 8,4 Hz, IH) 4,11 až 4,21 (m, 2H) 4,65 (d, >6,4 Hz, 2H) 6,79 (d, >8,8 Hz, IH) 7,14 až 7,15 (m, 2H)
178
Výrobní příklad 117e
Ethyl-3-[3-(formyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoát
826 mg ethyl-3 - [3 -(hydroxymethyl)-4-methoxyfeny 1] -2-isopropoxyprop anoátu se rozpustilo ve 20 ml dichlormethanu a přidalo se 390 mg N-meťhylmorfolin-N-oxidu, 1,4 g molekulového síta 4A a 49 mg tetrapropylamoniumperruthenátu a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zfiltrovala přes Celit, filtrát se zakoncentroval a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 782 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 5:1 -^-2:1.
*H NMR (CDCb) δ: 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,91 (dd, >8,8,14,0 Hz, IH) 2,99 (dd, >4,8, 14,0 Hz, IH) 3,51 (sept, >6,0 Hz, IH)
3,91 (s, 3H) 4,02 (dd, >4,4, 8,4 Hz, IH) 4,11 až 4,20 (m, 2H) 6,92 (dd, >2,4, 8,4 Hz, IH) 7,46 (dd, >2,4, 8,4 Hz, IH) 7,72 (d, >2,4 Hz, IH) 10,45 (s, IH)
Příklad 117f
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([2-(trifluormethyl)benzyl]oxyimino)methy]]fenylpropanová kyselina
138 mg ethyl-3-[3-(formyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo ve 2 ml ethanolu a přidalo se 0,5 ml vody a 40 mg hydroxylamin-hydrochloridu a 70 ml octanu sodného a směs se 15 minut míchala při laboratorní
179 teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo za zisku 178 mg ethyl-3-[3-(hydroxyiminomethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropanoátu. 12 mg této sloučeniny se rozpustilo v 0,2 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 20 mg 2-trifluormethylbenzylbromidu a 10 mg hydridu sodného a směs se míchala při laboratorní teplotě přes noc. K reakční směsi se přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 4 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Poté se reakční směs zneutralizovala 1M kyselinou chlorovodíkovou, extrahovala ethyl-acetátem a rozpouštědlo se zakoncentrovalo. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 2,1 mg titulní sloučeniny.
MS m/ť?(ESI) 440 (MH4)
Příklad 118
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([3-(trifluormethyl)benzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 3-trifluormethylbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 119
2-1 sopropoxy-3 -4 -methoxy-3 - [([4-(trifluormethyl)benzyl] oxyimino)methyl] fenylpropanová kyselina
180
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-trifluormethylbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 120
2-Isopropoxy-3 -4-methoxy-3 - [([4-brom-2-fluorbenzyI] oxyimino)methyl] fenylpro panová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-brom-2-fluorbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 468 (MH4)
Příklad 121
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([2,6-dichlorbenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina • fc fcfcfcfc • fcfc · · fc • · fcfcfc fc · fcfcfc fc · · · fcfcfc fcfc fcfc fcfc
181
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2,6-dichlorbenzylbromidu.
MS m/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 122
2-Isopropoxy-3 -4-methoxy-3 - [([3,4-dichlorbenzylj oxyimino)methyl] fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 3,4-dichlorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 123
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([4-ethylbenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
OH • 9999 9 99 ·· «··· *· « «999 9« 9 « v ·»·*·· « « « « « 9 < 9 9 9 «« « 9 9 9999 ««« « 999 99 9« 9«
182
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-ethylbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 400 (MH4)
Příklad 124
2-Isopropoxy-3 -4-methoxy-3 -[([2-naftyl]oxyímino)methyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2-brommethylnaftalenu.
MS w/e(ESI) 422 (MH4)
Příklad 125
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([2-fenyIbenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2-fenylbenzylbromidu.
MS m/e(ESI) 448 (MH4)
Příklad 126
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([4-řerc-butylbenzyI]oxyimino)methyl]fenyIpropanová kyselina
183
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-íerc-butylbenzylchloridu.
MS zn/e(ESI) 428 (MH4)
Příklad 127
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([4-fenylbenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f„ a to použitím 4-fenylbenzylchloridu.
MS ro/e(ESI) 448 (MH4)
Příklad 128
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([2,4-dichlorbenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
184
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2,4-dichlorbenzylchloridu.
MS /n/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 129
2-Isopropoxy-3-4-methoxy-3-[([4-benzyloxybenzyl]oxyimino)methyl]fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-benzyloxybenzylchloridu.
MS /w/e(ESI) 478 (MH4)
Příklad 130
2-Isopropoxy-3 - [3-([2-(trifluormethyl)benzyl] oxyethanimidoyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím ethyl-3-(3-acetylfenyl)-2-isopropanoátu a 2-trifluormethylbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 131
2-Isopropoxy-3-[3-([3-(trifluormethyl)benzyl]oxyethanimidoyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 3-trifluormethylbenzylbromídu.
MS zw/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 132
2-Isopropoxy-3-[3-([4-(trifluormethyl)benzyl]oxyethanimidoyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 4-trifluormethylbenzylbromidu.
]HNMR(CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,28 (s, 3H) 2,96 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H) 3,15 (dd, >3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,13 (dd, >4,0, 8,4 Hz, 1H) 5,29 (s, 2H) 7,23 až 7,27 (m, 2H) 7,30 (t, >7,2 Hz, 1H) 7,51 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,53 (d, >6,0 Hz, 1H) 7,62 (d, >8,0 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 133
2-Isopropoxy-3-[3-([3,4-dichlorbenzyl]oxyethanimidoyl)fenyl]propanová kyselina Ck
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 3,4-dichlorbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 134
2-Isopropoxy-3-[3-([2,6-dichlorbenzyl]oxyethanimidoyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2,6-dichlorbenzylbromidu,
MS m/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 135
-Isopropoxy-3 - [3 -([2,4-dichlorbenzyl ] oxy ethanimi doyl)fenyl] prop ano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 117f, a to použitím 2,4-dichlorbenzylchloridu MS w/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 136
2-Isopropoxy-3 -[3 -([4 -brom-2-fluorbenzyl] oxyethanimidoyl)fenyl]propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
188
117f, a to použitím 4-brom-2-fluorbenzylbromidu. MS zw/e(ESI) 452 (MH4)
Příklad 137
- [3 -({[(B enzy loxy )karbonyl] amino} methyl)-4 -metboxyfeny 1] -2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 137a íerc-Butyl-N-(2-methoxybenzyl)karbamát
BocHN
Me(T^
13,0 g 2-methoxybenzylaminu se rozpustilo v 80 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 16 g roztoku terc-butyldikarbonátu v tetrahydrofuranu (20 ml). Po míchání 1 hodinu při laboratorní teplotě se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v ethyl-acetátu a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 19,0 g titulní sloučeniny.
lH NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 9H) 3,84 (s, 3H) 4,27 až 4,33 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1H) 6,94 (t, J=8,8 Hz, 1H) 7,23 až 7,29 (m, 2H)
Výrobní příklad 137b řerc-Butyl N-(5-brom-2-methoxybenzyl)karbamát
BocHN
MeO'
Br
6,04 g íerc-butyl-N-(2-methoxybenzyl)karbamátu se rozpustilo v 50 ml acetonitrilu a přidalo se 4,6 g N-bromsukcinimidu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 3 hodiny a poté se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil v
189 ethyl-acetátu a postupně promyl vodou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem horečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se promyl směsným roztokem methyl-terc-butyletheru a hexanu za zisku 6.97 g titulní sloučeniny.
!H NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 9H) 3,62 (s, 3H) 4,26 (d, J=6,4 Hz, 2H) 4,97 (br, 1H) 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1H) 7,34 (dd, >2,8, 11,2 Hz) 7,35 (s, 1H)
Výrobní příklad 137c fóroButyl-N-(5-formyl-2-methoxybenzyl)karbamát /CHO
BocHN ^·|
1,015 g fórc-butyl-N-(5-brom-2-methoxybenzyl)karbamátu, 45 mg dichlorbis(trifenylfosfm)paladia (II), 330 mg formiátu sodného a 17 mg trifenylfosfmu se rozpustilo v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se 2 hodiny míchala při 110 °C v atmosféře oxidu uhelnatého. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 640 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát (3:1).
’H NMR (CDC13) δ: 1,45 (s, 9H) 3,94 (s, 3H) 4,36 (d, >6,0 Hz, 2H) 5,00 (br, 1H) 6,98 (d, >8,4 Hz,
1H) 7,80 až 7,83 (m, 2H) 9,88 (s, 1H)
Výrobní příklad 137d
Ethyl-3-(3 - [terc-butoxykarbonylamino] methyl-4-methoxyfenyl)-3 -hydroxy-2-isopropoxypropanoát
190
V atmosféře dusíku se 80 ml hexamethyldisilazanu sodného (1M roztok v tetrahydrofuranu) zředilo 40 ml tetrahydrofuranu a směs se ochladila na -78 °C a přidal se roztok 11,68 g ethyl-2-isopropoxyacetáíu v tetrahydrofuranu (10 ml). V míchání se pokračovalo 30 minut a poté se přidal roztok obsahující 10,73 g terc-butyl-N-(5-formyI-2-methoxybenzyl)karbamátu v tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání další 1 hodinu se přidalo 100 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Reakční roztok se vlil do 400 ml vody a 500 ml ethyl-acetátu, aby došlo k oddělení a organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (elučni rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 12,8 g titulní sloučeniny (směsi erythro a threo formy) jako bezbarvého oleje.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,99 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,19 (t, >7,6 Hz, 3H) 1,44 (s, 9H) 2,91 (d, >5,2 Hz, 1H) 3,43 (sept, >6,1 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H) 4,03 (d, >6,3 Hz, 1H) 4,12 (kv, >7,6 Hz, 2H) 4,29 (d, >6,6 Hz, 2H) 4,86 (dd, >5,2,
6,3 Hz, 1H) 4,99 (t, >6,6 Hz, 1H) 6,81 (d, >8,7 Hz, 1H) 7,23 až 7,29 (m, 2H) δ: 1,11 (t, >6,9 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,19 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,44 (s,
9H) 3,00 (d, >4,4 Hz, 1H) 3,63 (sept, >6,1 Hz, 1H) 3,83 (s, 3H) 3,95 (d, >5,9 Hz, 1H) 4,08 (kv, >6,9 Hz, 2H) 4,29 (d, >6,6 Hz, 2H) 4,80 (dd, >4,4, 5,9 Hz, 1H) 4,99 (t, >6,6 Hz, 1H) 7,23 až 7,29 (m, 2H) 6,81 (d, >8,7 Hz, 1H)
Výrobní příklad 137e
Ethyl-3 - [3 -(aminomethyl)-4-methoxyfeny 1] -2-isopropoxypropanoát
191
Η,Ν
24,7 g ethyl-3-(3-[(terobutoxykarbonyl)amino]methyl-4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2-isopropoxypropanoátu (směs erythro formy a threo formy) se rozpustilo ve 400 ml trifluoroctové kyseliny a přidalo se 96 ml triethylsilanu a směs se 38 hodin míchala. Poté se odpařilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil ve 300 ml 3M kyseliny chlorovodíkové a 200 ml hexanu. Vodná vrstva se promyla 100 ml hexanu, přídavkem 5M roztoku hydroxidu sodného převedla do zásadité oblasti a extrahovala dichlormethanem (4 x 200 ml). Organické vrstvy se spojily a vysušily bezvodým síranem hořečnatým za zisku 13,0 g titulní sloučeniny jako světle žlutého oleje.
'HNMRÍCDCU) δ: 0,96 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,88 (dd, >8,8, 13,6 Hz, IH) 2,95 (dd, >4,8, 13,6 Hz, IH) 3,50 (sept, >6,0 Hz, IH) 3,84 (s, 3H) 4,00 (dd, >4,8, 8,8 Hz, IH) 4,15 až 4,21 (m, 2H) 4,32 (s, 2H) 6,83 (d, >8,0 Hz, IH) 7,14 (d, >2,0 Hz, IH) 7,20 (dd, >2,0,8,0 Hz, IH)
Příklad 137f
3-[3 -({[(Benzyloxy)karbonyl]amino} methyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
4,327 g ethyl-3-[3-(aminomethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropanoátu se rozpustilo ve 30 ml ethyl-acetátu a 10 ml vody a přidaly se 2 g hydrogenuhličitanu sodného a 2 ml benzylchlorformiátu a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní
192 teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem, promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a oddestilovalo se rozpouštědlo za zisku ethyl-S-^-lXKbenzyloxyjkarbonylJammoímethyO-d-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu. Tento produkt se rozpustil v 60 ml ethanolu a 15 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala 1 hodinu v klidu při laboratorní teplotě. Reakční směs se okyselila 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 4,75 g titulní sloučeniny.
MS w/e(ESI) 401(MH+)
Příklad 138
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[3 -(trifluormethyl)benzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Výrobní příklad 138a terc-B utyl-N-(3 -brombenzyl)karbamát ,Br
BocHN j|
26,25 g 3-brombenzylamin-hydrochloridu se suspendovalo v 250 ml dichlormethanu a směs se ochladila na 0 °C. Ke směsi se přidalo 33,5 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 28,3 g fórc-butyldikarbonátu. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě se reakční směs zředila ethyl-acetátem. Roztok se promyl vodou a nasycenou solankou, vysušil bezvodým síranem horečnatým, zfiltroval a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 31,28 g titulní sloučeniny.
'HNMRCCDCh) δ: 1,45 (s, 9H) 4,28 (d, J=6,0 Hz, 2H) 4,87 (široký s, 1H) 7,20 (m, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,43 (široký s, 1H)
fc fcfcfc* • « · ····
• fc • fc · • • • •
• · • · a • • a
fc « fc fc • • • • ·
• fc fc • · · • fc • · ··
193
Výrobní příklad 138b fó/Y?-Butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamát /CHO
BocHN tt
8,58 g řerc-butyl-N-(3-brombenzyl)karbamátu se rozpustilo ve 100 ml tetrahydrofuranu a směs se v atmosféře dusíku ochladila na -78 °C. Poté se přidalo 41 ml butyllithia (1,56M roztok v hexanu). V míchám se pokračovalo 30 minut a poté se přidalo 6,91 g N-formylmorfolinu. V míchání při -78°C se pokračovalo 30 minut a poté se přidala 1M kyselina chlorovodíková a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Roztok se vysušil bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařilo se rozpouštědlo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 4,762 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = = 3:1—> 3:2.
'HNMRCCDCU) δ: 1,44 (s, 9H) 4,40 (d, J=6,0 Hz, 2H) 4,95 (br, 1H) 7,50 (m, 1H) 7,56 až 7,59 (m, 1H) 7,78 až 7,80 (m, 1H) 7,80 (s, 1H) 10,01 (s, 1H)
Výrobní příklad 138c
Ethyl-(£, 2)-3-(3-{[(terc-butoxykarbonyl)amino]methyl} fenyl)-2-isopropoxy-2-propenoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 46a, a to použitím íerc-butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamátu a ethyl-2-(diethoxyfosforyl)-2-isopropoxyacetátu.
Výrobní příklad 138d ♦ · · · • · 9·♦φ
Ethyl-3-(3 - {[(/erobutoxykarbonyl)amino]methyl} fenyl)-2-isopropoxypropanoát
194
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 46b, a to použitím ethyl-(£',Z)-3-(3-{[(řerc-butoxykarbonyl)amino]methyl}fenyl)-2-isopropoxy-2-propenoátu.
’H NMR (CDCE) δ: 0,95 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,93 (dd, J=8,4, 14,0 Hz, 1H) 3,07 (dd, J=4,8,14,0 Hz, 1H) 3,49 (sept, J=6,4 Hz, 1H) 4,04 (dd, J=4,8, 8,4 Hz, 1H) 4,12 až 4,19 (m, 2H) 4,30 (d, J=5,2 Hz, 2H) 4,80 (br, 1H) 7,12 až 7,16 (m, 3H) 7,23 (d, J=8,0 Hz, 1H)
Výrobní příklad 138e
Ethyl-3-[3-(amoniomethyI)fenylj-2-isopropoxypropanoát-chlorid
4,67 g ethyl-3-(3-{[(Avr-butoxykarbonyl)ammo]methyl}fenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 50 ml trifluoroctové kyseliny a směs se ponechala v klidu přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a vysušilo a zakoncentrovalo přidáním 10 ml ethyl-acetátového roztoku 4M chlorovodíku za zisku 6,931 g titulní sloučeniny.
'HNMR^DCb) δ: 0,97 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,87 (m, 2H) 3,52 (m, 1H) 4,10 (t, J=6,0 Hz, 2H) 4,50 (kv, J=7,2 Hz, 2H) 7,20 (m, 2H) 7,34 (m, 1H)
Příklad 138f
2-Isopropoxy-3 -(3- {[({[3-(trifluormethyl)benzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
195
mg ethyl-3-[3-(amoniomethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát-chloridu se rozpustilo v 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, který se předem nasytil oxidem uhličitým přidáním suchého ledu a poté se přidalo 150 mg uhličitanu česného a 200 mg tetrabutylamoniumjodidu a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Poté se přidalo 40 mg 3-trifluormethylbenzylbromidu a 3 hodiny se pokračovalo v míchání. K reakční směsi se přidal ethyl-acetát a směs se promyla vodou. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a na odparek se působilo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala 30 minut v klidu při laboratorní teplotě. Roztok se zneutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se oddestilovalo a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 1,09 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 139
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[4-(trifluormethyl)benzyl]oxy} karbonyí)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
196
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 4-trifluormethylbenzylbromidu.
δ: 1,01 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,95 (dd, >8,0, 14,4 Hz, IH)
3,12 (dd, >1,6, 14,8 Hz, IH) 3,54 (sept, >6,4 Hz, IH) 4,13 (dd, >4,0, 8,0 Hz, IH) 4,38 (d, >6,4 Hz, 2H) 5,11 (br, IH) 5,19 (s, 2H) 7,15 až 7,19 (m, 3H) 7,25 až
7,30 (m, IH) 7,48 (d, >8,8 Hz, 2H) 7,62 (d, >8,4 Hz, 2H)
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 140
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[2,4-dichlorbenzyl] oxy}karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2,4-dichlorbenzylbromidu.
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 141
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[2,6-dichlorbenzyl]oxy }karbonyl)amino] methyl }fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
9 • * «94 4
197
138f, a to použitím 2,6-dichlorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 142
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[3,4-dichlorbenzyl]oxy)karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 3,4-dichlorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 143
2-Isopropoxy-3-[4-methoxy-3-( {[5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-thienyl] sulfonyl) oxy)fenyl]propanová kyselina
mg ethyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu a 25 mg
5-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-thiofensulfonylchloridu se rozpustilo v 0,4 ml dichlormethanu a přidalo se 50 μΐ triethylaminu a směs se ponechala v klidu přes noc při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidal ethyl-acetát a směs se promyla vodou. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a k odparkz se přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se ponechala 30 minut v klidu při laboratorní • · ·* **·»
198 teplotě. Reakční směs se zneutralizovala 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se oddestilovalo a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 5,8 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 498 (MH4)
Příklad 144
2-Isopropoxy-3-[3-( {[5-(3-isoxazolyl)-2-thienyl]sulfonyl} oxy)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 143, a to použitím 5-(3-isoxazolyl)-2-thiofensulfonylchloridu.
MS m/e(ESI) 468 (MH4)
Příklad 145
3-(3- {[(4-ButoxyfenyI)sulfonyl]oxy}fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 143, a to použitím 4-butoxybenzensulfonylchloridu.
MS m/e(ESI) 467 (MH4)
199
Příklad 146
3-(3-{[(4-Bifenylsulfonyl)oxy]fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 143, a to použitím 4-bifenylsulfonylchloridu.
MS m/e(ESI)471 (MH4)
Příklad 147
2-Isopropoxy-3- {3-[( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)methyl]fenyl} propanová kyselina Výrobní příklad 147a
-({[ 1 -(fó/r-Butyl)-1,1 -dimethylsilyl] oxy) methy 1 jbenzal dehy d
TBSO^^ XCH° g 3-brombenzylalkoholu se rozpustilo ve 200 ml N,N-dimethylformamidu a přidalo se 15 g íerobutylchlordimethylsilanu a 10 g imidazolu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc, poté se roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a získalo se 21 g [(3-brombenzyl)oxy](ierc-butyl)dimethylsilanu ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1. Poté se získaných 21 g [(3-brombenzyl)oxy](řerc-butyl)dimethylsilanu rozpustilo ve
200
300 ml tetrahydrofuranu a směs se v atmosféře dusíku ochladila na -78 °C. Ke směsi se přidalo 55 ml butyllithia (1,52M roztok v hexanu) a směs se 30 minut míchala. Dále se přidal roztok 11,5 g roztoku 4-formylmorfolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. V míchání při -78 °C se pokračovalo 1 hodinu, poté se přidala 1M kyselina chlorovodíková a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 14,7 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1.
Ή NMR (CDC13)
8: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 4,81 (s, 2H) 7,49 až 7,53 (m, 1H) 7,60 až 7,62 (m,
1H) 7,77 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) 10,02 (s, 1H)
Výrobní příklad 147b
Ethyl-3-[3-(hydroxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
600 mg hydridu sodného se suspendovalo ve 20 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidal roztok 4,2 g diethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu ve 25 ml tetrahydrofuranu. V mícháni při laboratorní teplotě se pokračovalo 30 minut a poté se přidal roztok 3,0 g 3-({[l-(terc-butyl)-l,l-dimethylsilyl]oxy}methyl)benzaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 15 hodin, poté se k reakční směsi přidala 1M kyselina chlorovodíková a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 3,4 g « * • · · · « · ·* · *««< * · * • · »«··«« * · 9 «**«<
• · · » · · « · · « «·· « «« ·*
201 ethy l-(£, Z)-3-[3-({[ 1 -(terc-butyl)-1,1 -dimethylsilyl]oxy}methyl)fenyl]-2-isopropoxy-2-propenoátu ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1. Poté se získaných 3,4 g ethy 1-(E, 2)-3-(3 -({[ 1 -(terc-butyl)-1,1 -dimethylsilyl]oxy} methyl)fenyl]-2-isopropoxy-2-propenoátu rozpustilo ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 13,5 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu). V mícháni při laboratorní telpotě se pokračovalo přes noc, poté se reakční směs zředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a poté se získaný surový produkt rozpustil ve 25 ml ethanolu a přidalo se 0,30 g 10% paladia na uhlíku a směs se 5 hodin míchala v atmosféře vodíku. Poté se katalyzátor odfiltroval a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1,1 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1.
'H NMR (CDCb) δ: 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,8 Hz, 3H) 2,95 (dd, J=8,8, 13,6 Hz, IH) 3,02 (dd, J=5,2, 13,6 Hz, IH) 3,50 (sept, J=6,4 Hz, IH) 4,05 (dd, J=5,2, 8,8 Hz, IH) 4,14 až 4,20 (m, 2H) 4,67 (s, 2H) 7,17 až 7,30 (m, 4H) Výrobní příklad 147 c
Ethyl-2-isopropoxy-3-{3-[({[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}-oxy)methyl] fenyl} propanoát
Suspenze v tetrahydrofuranu (2,0 ml) obsahující 100 mg ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu, 150 mg α,α,α-trifluor-p202
-tolylisokyanátu a 35 μΐ pyridinu se 14 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se odstranilo rozpouštědlo a na odparek se působilo dichlormethanem. Po odfiltrování nerozpustných látek se odparek přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 149 mg titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCI3) δ: 0,93 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,95 (dd, >8,8, 13,6 Hz, 1H) 3,02 (dd, 4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,49 (sept, >6,0 Hz, 2H) 4,06 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,12 až 4,23 (m, 2H) 5,19 (s, 2H) 7,00 (široký s, 1H) 7,22 až 7,32 (m, 4H) 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H) 7,56 (d, >8,8 Hz, 2H)
Příklad 147d
2-Isopropoxy-3-{3-[( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}oxy)methyl]fenyl}propanová kyselina
Ke 149 mg ethyl-2-isopropoxy-3-{3-[({[4-(trifluormethyl)anilmo]karbonyl}oxy)methyl]fenyl}propanoátu se přidaly 4 ml ethanolu a 1,0 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 20 hodin míchala při laboratorní teplotě. Po zředění reakčního roztoku vodou se upravilo pH na hodnotu 5, a to 5M kyselinou chlorovodíkovou a roztok se zředil ethyl-acetátem a nasyceným vodným chloridem amonným. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným chloridem amonným, vysušila bezvodým síranem sodným a zakoncentrovala. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 26 mg titulní sloučeniny.
]H NMR (CDCb) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,99 (dd, >7,6, 14,0 Hz, 1H)
• ·
203
3,15 (dd, 4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,50 až 3,60 (m, 1H) 4,15 (dd, >4,0, 7,6 Hz, 1H) 5,20 (s, 2H) 6,93 (široký s, 1H) 7,16 až 7,35 (m, 4H) 7,51 (d, >8,8 Hz, 2H) 7,57 (d, >8,8 Hz, 2H)
MS /n/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 148
3-(3-{[(Anilinokarbonyl)oxy]methyl}fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Suspenze v tetrahydrofuranu (0,6 ml) obsahující 20 μΐ ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu, 20 μΐ fenylisokyanátu a 5 μΐ pyridinu se 11 hodin míchala při laboratorní teplotě. Po oddestilování rozpouštědla se k odparku přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 1,5 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a neutralizoval 5M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala ethyl-acetátem a zakoncentrovala. Poté se poloviční objem odparku přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a elučním rozpouštědlem voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 6,02 mg titulní sloučeniny.
MS wi/e(ESI) 358 (MH4)
Příklad 149
3-[3-({[(4-Chloranilino)karbonyl]oxy}methyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • «*«· · 9· ·· «·«* • * * · · * · * « • · ··«»«· »9 · » · * · * *
9·· · *·· ·· «9 «*
204
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 392 (MH1)
Příklad 150
2-Isopropoxy-3-(3 - {[(4-toluidinokarbonyl)oxy]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 372 (MH1)
Příklad 151
2-Isopropoxy-3-[3-( {[(4-methoxyanilino)karbonyl]oxy} methyl)fenyl]propanová kyselina
OH
205
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 388 (MH4)
Příklad 152
2-Isopropoxy-3- {3-[( {[3-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)methyl)fenyl} propanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a α,α,α-trifluor-Tn-tolylisokyanátu.
MS T«/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 153
3-[3-({[(2,4-Dichloranilino)karbonyl]oxy}methyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
206
CI ο
Λ.
Η θ
ΟΗ
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS zw/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 154
2- Isopropoxy-3 - {3 - [2-( {[4-(trifluormethyl)anilino] karbonyl} oxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina
Výrobní příklad 154a
3- (2- {[ 1 -(řerc-Butyl)-l, 1 -difenylsilyl]oxy} ethyl)benzaldehyd TBDPSOx^-^_x^.CHO
3-Bromfenethylalkohol se rozpustil ve 110 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 16 ml řerobutylchlordifenylsilanu a 8,3 g imidazolu. Směs se při laboratorní teplotě míchala přes noc, poté se roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se odpařilo rozpouštědlo Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 22,1 g [(3-bromfenethyl)oxy](řerč?-butyl)difenylsilanu ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1. Poté se získaných 22,1 g [(3-bromfenethyl)óxy](řerc-butyl)difenylsilanu rozpustilo ve 200 ml tetrahydrofuranu a směs se v atmosféře dusíku ochladila na -78 °C. Poté se přidalo 37 ml butyllithia (1,52M roztok v hexanu) a směs se 30 minut míchala a
207 poté se přidalo 10 ml 4-formylmorfolinu. V míchání při -78 °C se pokračovalo 1 hodinu, poté se přidala 1M kyselina chlorovodíková a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 17 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1.
'HNMRÍCDCb) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 4,8l(s, 2H) 7,49 až 7,53 (m, IH) 7,60 až 7,62 (m, IH) 7,77 (d, >7,6 Hz, IH) 7,87 (s, IH) 10,02 (S, IH)
Výrobní příklad 154b
Ethyl-3 - [3 -(2-hydroxyethyl)fenyl ] -2-is opropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147b, a to použitím 3-(2-{[l-(íerc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}ethyl)benzaldehydu a diethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu.
'HNMRCCDCh) δ: 0,95 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,8 Hz, 3H) 2,84 (t, >6,4 Hz, 2H) 2,93 (dd, >8,4, 14,0 Hz, IH) 2,99 (dd, >4,8, 14,0 Hz, IH) 3,50 (sept, >6,4 Hz, IH) 3,84 (br, 2H) 4,05 (dd, >4,8, 8,4 Hz, IH) 4,14 až 4,20 (m, 2H) 7,08 až 7,13 (m, 3H) 7,22 (d, >7,6 Hz, IH)
Příklad 154c
2-Isopropoxy-3- {3-[2-( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a-trifluor-/7-tolylisokyanátu.
^NMRCCDCfe) δ: 1,18 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,21 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,87 až 2,99 (m, IH) 3,09 (d, >5,2 Hz, 2H) 3,76 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,14 až 4,23 (m, IH) 4,26 (t, >5,2 Hz, IH) 4,46 až 4,53 (m, IH) 7,09 až 7,15 (m, 3H) 7,25 (t, >7,2 Hz, IH) 7,53 (d, >9,0 Hz, 2H) 7,56 (d, >9,0 Hz, 2H) 7,67 (široký s, IH)
MS m/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 155
3-(3- {2-[(Anilinokarbonyl)oxy]ethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 372 (MH4)
Příklad 156
- [3 -(2 - {[(4-Chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová
209 kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 157
2-Isopropoxy-3-(3- {2-[(4-toluidinokarbonyl)oxy]ethyl} fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 386 (MH4)
Příklad 158
2-Isopropoxy-3-[3-(2- {[(4-methoxyanilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl] propanová kyselina
210
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 159
2-Isopropoxy-3- {3 - [2-( {[3 -(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a--trifluor-/w-tolylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 160
2-Ethoxy-3- {3 - [2-( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina
Výrobní příklad 160a
Ethyl-2-ethoxy-3~[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoát
211
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 147b, a to použitím 3-(2-{[l-(terc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}ethyl)benzaldehydu a diethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu.
’H NMR (CDC13) δ: 1,13 (t, >6,8 Hz, 3H) 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,97 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,05 (dd, >5,2, 14,0 Hz, 1H) 3,11 (dd, J=8,4, 14,0 Hz, 1H) 3,31 (dkv, J=6,8, 8,8 Hz, 1H)
3,59 (dkv, >6,8, 8,8 Hz, 1H) 3,87 (dt, >1,6, 6,8 Hz, 2H) 4,06 (dd, >5,2, 8,4 Hz, 1H) 4,17 (kv, >7,2 Hz, 2H) 7,16 až 7,25 (m, 4H)
Příklad 160b
-Ethoxy-3 - {3 - [2-( { [4-(trifluormethy l)anilino] karb ony 1} oxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina
Suspenze v tetrahydrofuranu (0,6 ml) obsahující 14 mg ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu, 20 μΐ α,α,α-trifluortolylisokyanátu a 5 μΐ pyridinu se 11 hodin míchala při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla se k odparku přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 1,5 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a neutralizoval 5M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala ethyl-acetátem a zakoncentrovala. Poté se poloviční objem odparku přečistil HPLC v systému reverzní kolony a elučního rozpouštědla voda-acetonitril-trifluoroctová
212 kyselina za zisku 7,8 mg titulní sloučeniny.
MS /w/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 161
- (3 - {2 - [(Anilinokarbonyl)oxy] ethyl} fenyl)-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu a fenylisokyanátu.
MS m/e (ESI) 358 (MH4)
Příklad 162
- [3-(2- {[(4-Chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyetliyl)fenyl]propanoátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS ffí/e(ESI) 392 (MH4)
Příklad 163
2-Ethoxy-3-(3-{2-[(4-toluidinokarbonyl)oxy]etbyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu a /j-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 372 (MH4)
Příklad 164
2-Ethoxy-3-[3-(2- {[(4-methoxyanilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu a
4-methoxyfenylisokyanátu,
MS /n/e(ESI) 388 (MH4)
214
Příklad 165
2-Ethoxy-3- {3-(2-( {(3-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu a a,a,a-trifluor-/?i-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 166
- [3 -(2- {[(2,4-Dichloranilíno)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl]-2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 160b, a to použitím ethyl-2-ethoxy-3-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]propanoátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 167
2-Ethoxy-3 - {3-(2-( {[methyl-4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
215
K roztoku jiné poloviny množství roztoku odparku v dimethylsulfoxidu (0,5 ml) se před HPLC přečištěním v syntéze 2-ethoxy-3-{3-[2-({[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}oxy)ethyl]fenyl}propanové kyseliny přidalo 0,1 ml methyljodidu a 10 ml hydridu sodného v oleji, a to za chlazení ledem a směs se 12 hodin míchala za postupného zvyšování teploty na laboratorní teplotu. Reakční roztok se zředil vodou a extrahoval ethyl-acetátem. Po zakoncentrování organické vrstvy se k odparku přidalo 0,4 ml ethanolu a 0,1 ml 5M vodného hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a zneutralizoval 5M kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci ethyl-acetátem a zakoncentrování se odparek přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a elučního rozpouštědla voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 3,4 mg titulní sloučeniny,
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 168
2-Ethoxy-3-[3-(2- {[(methylanilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 167,
MS ?w/e(ESI) 372 (MH4)
216
Příklad 169
- {3 -[2-( {[4-Chlor(methyl)anilino]karbonyI} oxy)ethyl]fenyl} -2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 167.
MS /n/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 170
- [3 -(2- {[(4-Dimethylanilino)karbonyl] oxy} ethyl)fenyl] -2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 167.
MS zw/e(ESI) 386 (MH4)
Příklad 171
2-Ethoxy-3- {3 -[2-( {[4-methoxy(methyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
217
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
167.
MS /n/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 172
2-Ethoxy-3- {3-(2-( {[methyl-3-(trifluormethyl)anilino]karbonyt} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 167.
MS ?n/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 173
3- {3-(2-( {(2,4-Dichlor(methyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]fenyl} -2-ethoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 167.
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 174
2-Isopropoxy-3 - {4-methoxy-3-[( {[4-(trifluormethyl)amlino]karbonyl} oxy)-
218 methyl]fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 175
3-(3-{[(Anilinokarbonyl)oxy]methyl}-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-(3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 388 (MH4)
Příklad 176
3-(3-( {[(4-Chloranilino)karbonyl]oxy} methyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • 9999 * 99 ·· 999» ·· 9 ·♦···♦ » • 9 9 9 9 9 9 9
9· 999 9999
999 9 999 99 99 <9
219
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 422 (MH4)
Příklad 177
2-Isopropoxy-3-[4-methoxy-3-( {[(4-methoxyanilino)karbonyl] oxy}methyl)fenyl] propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-methoxyfenylisokyanátu.
MS/w/e(ESI) 418 (MH4)
Příklad 178
2-Isopropoxy-3- {4-methoxy-3-[( {[3-(trifluořmethyl)anilino]karbonyl} oxy)methyl]fenyl}propanová kyselina
220
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a α,α,α-tnfluor-w-tolylisokyanátu.
MS wi/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 179
3-[3-( {[(2,4-Dichlor)karbonyi]oxy} methyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 180
2-Isopropoxy-3-[4-methoxy-3-(2- {[(3-methoxyanilino)karbonyljoxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
Výrobní příklad 180a [(5-Brom-2-methoxyfenethyl)oxy](íerobutyl)dimethylsilan
221
Br
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 117a, a to použitím 2-methoxyfenethylalkoholu.
'H NMR (CDC13) δ: 0,07 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2,82 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,79 (t, >6,8 Hz, 2H) 3,81 (s, 3H) 6,73 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,26 až 7,30 (m, 1H)
Výrobní příklad 180b
3-(2-{ [ 1 -(terc-Butyl)-1,1 -dime thylsilyl] oxy} ethyl)-4-methoxybenzaldehyd tbscí γιϊο
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 117b, a to použitím [(5-brom-2-methoxyfenethyl)oxy](Zerc-butyl)dimethylsilanu.
'HNMRÍCDCh) δ: 0,07 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 2,93 (t, >6,8 Hz, 2H) 3,83 (t, >6,8 Hz, 2H) 3,94 (s, 3H) 6,98 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,74 (d, >2,4 Hz, 1H) 7,78 (dd, >2,4, 8,4 Hz, 1H)
7,26 až 7,30 (m, 1H) 9,90 (s, 1H)
Výrobní příklad 180c
Ethyl-3 - [3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147b, a to použitím 3-(2-{[l-(/erc-butyl)-l,l-dimethylsilyI]oxy}ethyl)222
-methoxybenzaldehydu a diethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu.
lH NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,8 Hz, 3H) 2,85 až
2,95 (m, 4H) 3,51 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,78 až 3,84 (m, 2H) 3,80 (s, 3H)
4,01 (dd, >4,8, 8,0 Hz, 1H) 4,14 až 4,20 (m, 2H) 6,78 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,04 (d, >2,0 Hz, 1H) 7,08 (dd, >2,0, 8,4 Hz, 1H)
Příklad 180d
2-Isopropoxy-3 - [4-methoxy-3 -(2-{[(3 -methoxyanilino)karbonyljoxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 181
- [3 -(2- {[(2,4-Difluoranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]• *
223
-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 438 (MH4)
Příklad 182
2-Isopropoxy-3-[4-methoxy-3-(2- {[(4-fenoxyanilino)karbonyl]oxy} ethyl)fenyl] propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-fenoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 494 (MH4)
Příklad 183
3-[3-(2- {[(4-Fluoranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-fluorfenylisokyanátu.
MS ffi/e(ESI) 420 (MH4)
224
Příklad 184
2-Isopropoxy-3-{4-methoxy-3-[2-({[4-(trifluonnethyl)anilinojkarbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
O
F
F
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a-trifluor-/?-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 185
3-[3-(2- {[(3-Chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Cl
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 186
3-(3-(2- {[(2-Chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethýl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 187
-(3 - {2- [ (Anilinokarbonyl)oxy] ethyl} -4-methoxyfeny l)-2-is oprop oxypropano vá
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS zn/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 188
3-(3-(2- {[(4-Chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
226
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-chlorfenylisokyanátu.
MS ?w/e(ESI) 436 (MH*)
Příklad 189
2-Isopropoxy-3-(4-methoxy-3- {2-[(4-toluidinokarbonyl)oxy] ethyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a /?-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 416 (MH*)
Příklad 190
2-Isopropoxy-3-[4-methoxy-3-(2- {[(4-methoxyanilino)karbonyljoxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
227
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 191
2-Isopropoxy-3-{4-methoxy-3-[2-( {[3-(trifluormethyl)anilinojkarbonyl} oxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a α,α,α-trifluor-w-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 192
Dimethyl-2-{3-[2-({[4-(trifluormethyl)anilinojkarbony 1} oxy)methy l]benzyl} malonát
Výrobní příklad 192a
Dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonát
228
O
1,5 g 3-({[l-(íerc-butyl)-l,l-dimethylsilyl]oxy}methyl)benzaldehydu a 1,6 g dimethylmalonátu se rozpustilo ve 20 ml toluenu a ke směsi se přidalo 90 μΐ piperidinu a 52 μΐ octové kyseliny a směs se zahřívala pod zpětným tokem Dean-Starkova zařízení. Po 9 hodinách se rozpouštědlo odpařilo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 5,8 g dimethyl-2- {[3-({ [ 1 -(fórc-butyl)-l,1 -dimethylsilyl]oxy}methyl)fenyl]methylen}malonátu ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1. Poté se získaných 5,8 g dimethyl-2 {[3-({ [1 -(řerc-butyl)-l, 1 -dimethylsilyl]oxy}methyl)fenyl]methylen}malonátu rozpustilo ve směsi 3 ml methanolu a 15 ml 1,4-dioxanu, přidalo se 0,20 g 10% paladia na uhlíku a směs se 5 hodin míchala v atmosféře vodíku. Poté se katalyzátor odfiltroval a rozpouštědlo se odpařilo. Poté se získaný surový produkt rozpustil ve 12ml tetrahydrofuranu a ke směsi se přidalo 8,0 ml tefrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu). V míchání pří laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc a poté se reakční směs zředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil na silikagelové koloně za zisku 0,95 g titulní sloučeniny ve frakci 2:1 hexan-ethyl-acetát (2:1).
’H NMR (CDC13) δ: 3,23 (d, >8,0 Hz, 2H) 3,68 (t, >8,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 4,66 (d, >4,4 Hz,
2H) 7,11 až 7,30 (m, 4H)
Příklad 192b
Dimethyl-2- {3-[2-({ [4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)methyl]benzyl} malonát
229
Suspenze obsahující 63 mg dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu, mg α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu a 30 μΐ pyridinu v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se 19 hodin míchala při laboratorní teplotě. Po oddestilování rozpouštědla se k odparku přidal dichlormethan. Po odfiltrování nerozpustných látek a zakoncentrování filtrátu se odparek přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a elučního rozpouštědla voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 71 mg titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDCb) δ: 3,24 (d, >8,0 Hz, 2H) 3,68 (t, >8,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 5,18 (s, 2H)
7,17 až 7,31 (m, 4H) 7,50 až 7,59 (m, 4H)
MS w/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 193
Dimethyl-2-(3 - {[(anilinokarbonyl)oxy]methyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a fenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 372 (MH4)
230
Příklad 194
Dimethyl-2-(3- {[(4-toluidinokarbonyl)oxy]methyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 386 (MH4)
Příklad 195
Dímethyl-2-[3-({[(4 -methoxyanilino)karbonyl]oxy}methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 196
Dimethyl-2-[3-({[(3-methoxyanilino)karbonyl]oxy}methyl)benzyl]malonát
231
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyI-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 3-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 197
Dimethyl-2-[3-( {[(4-chloranilino)karbonyl3oxy}methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 198
Dimethyl-2-[3-({[(2,4-dichloranilino)karbonyl]oxy}methyl)benzyl]malonát
O
232
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 440 (MH+)
Příklad 199
Dimethyl-2-[3-( {[(2-chloranilino)karbonyl]oxy} methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyI-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 200
Dimethy 1-2-[3-( {[(2,4-difluoranilino)karbonyl] oxy} methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 408 (MH4)
233
Příklad 201
Dimethyl-2-[3-( {[(3-chloranilino)karbonyl]oxy} methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 3 -chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH1)
Příklad 202
Dimethyl-2-{3-(2-( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl]benzyl} malonát Výrobní příklad 202a
Dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 192a, a to použitím 3-(2-{[l-(terc-butyl)-l,l-difenylsilyl]oxy}ethyl)benzaldehydu a dimethylmalonátu.
’H NMR (CDC13) δ: 2,83 (t, >6,4 Hz, 2H) 3,21 (d, >8,0 Hz, 2H) 3,67 (t, >8,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 3,84 (t, >6,4 Hz, 2H) 7,06 až 7,10 (m, 3H) 7,21 až 7,25 (m, 1H)
Příklad 202b
Dimethyl-2-{3-[2-({[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl}oxy)ethyl]benzyl}malonát
234
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a α,α,α-trifliior-p-tolylisokyanátu.
'HNMRCCDCU) δ: 2,93 (t, >6,4 Hz, 2H) 3,23 (d, >7,6 Hz, 2H) 3,69 (t, >7,6 Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 4,35 (t, >6,4 Hz, 2H) 7,06 až 7,11 (m, 3H) 7,25 (t, >7,2 Hz, 1H) 7,52 až
7,56 (m, 4H)
MS w/e(ESI) 454 (MH4)
Příklad 203
Dimethyl-2-(3 - {2- [(anilinokarbonyl)oxy] ethyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a fenylisokyanátu.
MS ro/e(ESI) 386 (MH4)
Příklad 204
Dimethyl-2-(3-{2-[(4-toluidinokarbonyl)oxy]ethyl}benzyl)malonát »···
235
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 400 (MH4)
Příklad 205
Dimethyl-2-(3 - {2 - [(4 -methoxyanilinokarbonyl)oxy ] ethyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyI]malonátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS ™/e(ESI) 416 (MH4)
Příklad 206
Dimethyl-2 -(3 - {2 - [(3 -methoxy anil inokarbonyl)oxy ] ethyl} b enzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
236
192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a 3 -methoxyfenylisoky anátu.
MS w/e(ESI) 416 (MH4)
Příklad 207
Dimethyl-2-(3- {2-[(4-chloranilinokarbonyl)oxy]ethyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 420 (MH4)
Příklad 208
Dimethyl-2 -(3 - {2- [(2,4 -dichlor anilinokarbonyl)oxy ] ethyl} benzyl)mal onát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESÍ) 454 (MH4)
Příklad 209
237
Dimethyl-2-(3- {2-[(2-chloranilmokarbonyl)oxy]ethyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 420 (MH4)
Příklad 210
Dimethyl-2-(3 - {2- [(2,4 -difluoranilinokarbonyl)oxy] ethyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a
2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 422 (MH4)
Příklad 211
Dimethyl-2-(3 - {2- [(3 -chloranilinokarbonyljoxy] ethyl} benzyljmalonát
O
238
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)benzyl]malonátu a 3 -chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 420 (MH4)
Příklad 212
Dimethyl-2-(3-{[(anilmokarbonyl)oxy]methyl}-4-methoxybenzyl)malonát Výrobní příklad 212a
Dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 192a, a to použitím 3-({[ l-(Avx-butyl)-1,1-dimethyl silyl] oxy }m ethy 1)-4-methoxybenzaldehydu a dimethylmalonátu.
’H NMR (CDC13) δ: 3,16 (d, J=8,0 Hz, 2H) 3,68 (t, J=8,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 6H) 3,84 (s, 3H) 4,64 (d, J=6,0 Hz, 2H) 6,79 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,09 až 7,11 (m, 2H)
Příklad 212b
Dimethy 1-2-(3- {[(anilinokarbonyl)oxy]methyl} -4-methoxybenzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a • ··· · «9 »9 999«
9 9 9 · 9 99 9
9 99999* »9 9 · 9 *99« #99 9 999 99 9« 99
239 fenylisokyanátu.
MS m/<?(ESI) 402 (MH4)
Příklad 213
Dimethyl-2-(4-methoxy-3-{[(4-toluidinokarbonyl)oxy] methyl} benzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a ^-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 416 (MH4)
Příklad 214
Dimethyl-2-[4-methoxy-3-( {[(4-methoxyaniíino)karbonyl] oxy} methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 215
44*4 • · ♦ · 4 44 4 • * 4 4 4 · · • · 4 4 · 4 4 4
444 4444
240
Dimethyl-2-[4-methoxy-3-( {[(3-methoxyanilino)karbonyljoxy} methy l)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a 3 -methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 216
Dimethyl-2-[3-({[(4-chloranilino)karbonyl]oxy}methyl)-4-methoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS We(ESI) 436 (MH4)
Příklad 217
Dimethyl-2-[3-( {[(2,4-dichloranilino)karbonyl]oxy} methyl)-4-methoxybenzyljmalonát
* 9494 • 44 94 444 4
• · 44 4 4 • 9 4
9 4 4 4 4 9 4 4
9 4 4 4· 9 9 4 4
44 4 49« ·» 44 44
241
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 218
Dimethyl-2-[3-({[(2-chloranilino)karbonyl]oxy}methyl)-4-mettioxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 219
Dimethyl-2-[3 -({[(2,4-difluoranilino)karbonyl]oxy} methyl)-4-methoxybenzyl]malonát
242
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
2,4-difluorfenyIisokyanátu.
MS m/e(ESI) 438 (MH4)
Příklad 220
Dimethyl-2-[3-( {[(2,4-difluoraniImo)karbonyl]oxy}methyl)-4-methoxybenzyljmalonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(hydroxymethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a a,a,a-trifluor-/?-tolylisokyanátu.
MS /n/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 221
Dimethy 1-2-(3- {2-[(anilinokarbonyl)oxy]ethyl} -4-methoxybenzyl)malonát
Výrobní příklad 221a
Dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonát * · ·
243
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 192a, a to použitím 3-(2-{[l-(Zm?-butyl)-l,l-dimethylsilyl]oxy}ethyI)-4-methoxybenzaldehydu a dimethylmalonátu.
’H NMR (CDC13) δ: 2,86 (t, >6,4 Hz, 2H) 3,14 (d, >8,0 Hz, 2H) 3,62 (t, >8,0 Hz, IH) 3,70 (s, 6H)
3,80 (s, 3H) 3,81 (t, >6,4 Hz, 2H) 6,77 (d, >8,4 Hz, IH) 6,98 (d, >2,4 Hz, IH) 7,04 (dd, >2,4, 8,4 Hz, IH)
Příklad 221b
Dimethyl-2-(3 - {2-[(anilinokarbonyl)oxy] ethyl} -4-methoxybenzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a fenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 416 (MH*)
Příklad 222
Dimethyl-2-(4-methoxy-3-{2-[(4-toluidinokarbonyl)oxy] ethyl }benzyl)malonát
O
244
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a /?-tolylisokyanátn.
MS m/e(ESI) 430 (MH4)
Příklad 223
Dimethyl-2-[4-methoxy-3-(2- {[(4-methoxyamlino)karbonyl]oxy} ethyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyI]malonátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 224
Dimethyl-2-[4-methoxy-3-(2- {[(3-methoxyanilino)karbonyl] oxy} ethyl)benzyl]malonát • · ·· 9 · · 9 4 44 9
4 4 4 4 4 4 • 9 4 · 4 · 4 4 4 ·
444 4444
4444 44444 «4 4 ·
245
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a 3-methoxyfenylisokyanátu.
MS ro/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 225
Dimethyl-2-[3-(2- {[(4-chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 226
Dimethyl-2-[3-(2- {[(2,4-dichloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxybenzyljmalonát
O
O Ό
Cl
246.
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl] malonátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 227
Dimethyl-2-[3-(2- {[(2-chloranilino)karbonyl]oxy} ethyl)-4-methoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS zw/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 228
Dimethyl-2-[3-(2-{[(2,4-difluoranilino)karbonyl]oxy}ethyl)-4-methoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a
2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 452 (MH4)
φ * Φ Φ φ φφ * φ φ «·
247
Příklad 229
Dimethyl-2- {4-methoxy-3-[2-( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyI} oxy)ethyl]benzyl} malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[3-(2-hydroxyethyl)-4-methoxybenzyl]malonátu a a,a,a-trifluor-/>-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 230
Dimethyl-2-(3-{[(anilinokarbonyl)oxy]methyl}-4-ethoxybenzyl)malonát Výrobní příklad 230a
-({[ 1 -(řerc-butyl)-1,1 -dimethylsilyljoxy } methyI)-4-ethoxybenzaldehy d
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 117a následovaným výrobním příkladem 117b, a to použitím 2-ethoxybenzylalkoholu.
H NMR (CDCb) δ: 0,12 (s, 6H) 0,93 (s, 9H) 1,40 (t, >6,8 Hz, 3H) 4,11 (kv, >6,8 Hz, 2H) 4,74 (s 2H) 6,90 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,76 (dd, >1,6, 8,4 Hz, 1H) 7,97 (d, >1,6 Hz, 1H)
9,86 (s, 1H)
248
Výrobní příklad 230b
Dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyI)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 192a, a to použitím 3-({[1 -(terc-butyl)-l,l-dimethylsilyl]oxy}methyl)-4-ethoxybenzaldehydu a dimethylmalonátu.
'HNMR^DCb) δ: 1,42 (d, >6,8 Hz, 3H) 3,15 (d, >8,0 Hz, 2H) 3,63 (t, >8,0 Hz, IH) 3,70 (s, 6H) 4,05 (kv, >6,8 Hz, 2H) 4,65 (d, >6,4 Hz, 2H) 6,77 (d, >8,4 Hz, IH) 7,06 až 7,09 (m, 2H)
Příklad 230c
Dimethyl-2-(3- {[(anilinokarbonyl)oxy]methyl} -4-ethoxybenzyl)malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a fenylisokyanátu,
MS w/e(ESI) 416 (MH4)
Příklad 231
Dimethyl-2-(4-ethoxy-3-{[(4-toluidinokarbonyl)oxy]methyl}benzyl)malonát
249
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a p-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 430 (MH*)
Příklad 232
Dimethyl-2-[4-ethoxy-3 -({[(4-methoxyanilino)karbonyljoxy} methyl)benzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 446 (MH*)
Příklad 233
Dimethyl-2- [4 -ethoxy-3 -({[(3 -methoxyanilino)karbonyl] oxy} methyl)benzyl]malonát
250
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 3 -methoxyfeny lisoky anátu.
MS m/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 234
Dimethyl-2-[3-({[(4-chloranilino)karbonyl]oxy}methyl)-4-ethoxybenzyl]malonát
Ck
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 235
Dimethyl-2- [3 -({[(2,4-dichloranilino)karbonyl] oxy} methyl)-4 -ethoxybenzyl]malonát • · · ♦
251
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 236
Dimethyl-2- [3 -({[(2-chloranilino)karbonyl] oxy} methyl)-4-ethoxybenzyl]malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 2-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 450 (MH4)
252
Příklad 237
Dimethyl-2-[3-( {[(2,4-difluoranilino)karbonyI]oxy}methyl)-4-ethoxybenzyljmalonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a
2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 452 (MH4)
Příklad 238
Dimethyl-2- {4-ethoxy-3-[( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyI} oxy)methyl ]benzy 1} malonát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 239
Dimethyl-2-[3-({[(3-chloranilmo)karbonyl]oxy}methyl)-4-ethoxybenzyl]malonát
253
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím dimethyl-2-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)benzyl]malonátu a 3-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 240
Ethyl-2-isopropoxy-3-[3-({[4-(trifluormethyl)anilmo]karbonyl}oxy)fenyl]propanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 192b, a to použitím ethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu a ct,ce,a-trifluor-p-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 241
- [3 -({[(2,4 -Dichlorfenyl)sulfony 1] amino} methyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
254
K roztoku 33 mg ethyl-3-[3-(aminomethyl)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 25 mg 2,4-dichlorbenzensulfonylchloridu v 0,8 ml dichlormethanu se za chlazení ledem přidalo 40 μΐ pyridinu a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 4 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se k odparku přidal 1,0 ml ethanolu a 0,3 ml 2M vodného hydroxidu sodného a směs se 2 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a zneutralizoval 2M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala ethyl-acetátem a zakoncentrovala. Poté se odparek přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a elučního rozpouštědla voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 2,0 mg titulní sloučeniny.
MS w/e(ESI) 476 (MH4)
Příklad 242
3-{3-[3-(3,4-Dimethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3,4-dimethylfenolu.
MS m/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 243
3- {3-[3-(4-Bromfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
255
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 4-bromfenolu.
MS w/e(ESI) 475 (MNa4)
Příklad 244
3- {3 -[2-Hydroxy-3 -(2-methoxy-5-methylfenoxy)propoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-methoxy-5-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 441 (MNa4)
Příklad 245
3- {3-[3-(3-Chlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
256
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlorfenolu.
MS w c(ESI) 431 (MNa4)
Příklad 246
- [3 -(2-Hydroxy-3 -p-toly 1 oxy p rop oxy) feny 1] -2-isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-methylfenolu.
MS m/e(ESI) 411 (MNa4)
Příklad 247
3- {3-(3-(2,4-Dimethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
257
MS w/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 248
3-[3-(2-Hydroxy-3-/n-tolyloxypropoxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-methylfenolu.
MSwí/e(ESI)411 (MNa4)
Příklad 249
3-{3-[3-(3 -Ethylfenoxy)-2 -hydroxypropoxy J fenyl} -2-isopropoxyprop ano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-ethylfenolu.
MS w/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 250
3- {3-[3-(2,6-Difluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
258
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,6-difluorfenolu.
MS /w/e(ESI) 433 (MNa4)
Příklad 251
3- {3 -[3-(2-Chlor-5-trifluonnethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-chlor-5-trifluormethylfenolu.
MS w/e(ESI) 499 (MNa4)
Příklad 252
3-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc,
9 • 9
9 9
259 a to použitím 3,4-dichlorfenolu MS w/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 253
3- {3-[3-(4-Chlor-3-methylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 4-chlor-3-methylfenolu.
MS /w/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 254
- {3 - [3 -(4-Ky anmethylfenoxy)-2 -hy droxypropoxy] fenyl} -2-isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-kyanmethylfenolu.
MS w/e(ESI) 435 (MNa4)
Příklad 255
3- {3-[3-(3-Chlor-4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2·· ·*·
260
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlor-4-fluorfenolu.
MS w/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 256
- {3 - [ 3 -(4-Chlorfenoxy )-2-hy droxypropoxy ] fenyl} -2-i s opropoxypr opano vů kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlorfenolu.
MSw/e(ESI) 431 (MNa4)
Příklad 257
3- {3-[2-Hydroxy-3-(2-piperidino-1 -yl-fenoxy)propoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
261
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-piperidinofenolu.
MS m/e(ESI) 480 (MNa*)
Příklad 258
3-{3-[3-(4-Fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-fluorfenolu.
MS m/e(ESI)415 (MNa*)
Příklad 259
3-{3-[3-(4-Ethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2 -isopropoxypropanová kyselina
OH O
• fc fc·*· • · fc fcfcfc • fcfc «
262
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 4-ethylfenoIu.
MS Tw/e(ESI) 425 (MNa*)
Příklad 260
3- {3-[3-(5-ChIor-2-methylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypřopanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-methyl-3-chlorfenolu.
MS m/e(ESI) 445 (MNa*)
Příklad 261
3- {3-[2-Hydroxy-3-(3-methoxy-5-methylfenoxy)propoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-methyl-5-methoxyfenolu.
MS /w/éí(ESI) 441 (MNa*)
Příklad 262
- {3 - [3 -(3 -Ethyny lfenoxy)-2-hydroxypropoxy] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
9 9999 * 99 « 9 99··
• · 99 « « 9 9 •
• 9 9 9 · 9 9 •
9 9 9 9 9 9 9 9
·· 9 999 «9 • · 99
263
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-ethynylfenolu.
MS zn/e(ESI) 421 (MNa4)
Příklad 263
- {3 - [2-Hydroxy-3 -(1 //-indol-4-yloxy)propoxy] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-hydroxyindolu.
MS w/e(ESI) 435 (MNa4)
Příklad 264
3-{3-[3-(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
264
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
MS zn/e(ESI) 456 (MNa4)
Příklad 265
3- {3-[3-(4-Brom-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-brom-2-kyanfenolu.
MS w/e(ESI) 500 (MNa4)
Příklad 266
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[4-chlorbenzyl]oxy}karbonyl)amino]methyl}fenyl)’ propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
265
138f, a to použitím 4-chlorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 428 (MH4)
Příklad 267
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[3-chlorbenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 3-chlorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 428 (MH4)
Příklad 268
2-Isopropoxy-3-(3-{ [({[2-chlorbenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2-chlorbenzylbromidu.
MS ra/e(ESI) 428 (MH4)
Příklad 269
2-Isopropoxy-3 -(3- {[({[4-fluorbenzyl]oxy} 266 karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 4-fluorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 412 (MH4)
Příklad 270
-I sopropoxy-3 -(3 - {[({[3 -fluorbenzyl] oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
O o
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 3-fluorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 412 (MH4)
Příklad 271
2-Isopropoxy-3 -(3- {[({[4-kyanbenzyl]oxy} karbonyl)amino] methyl} fenyl)propanová kyselina
267
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 4-kyanbenzylbromidu.
MS /w/e(ESI) 419 (MH4)
Příklad 272
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[3-kyanbenzyl]oxy) karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 3-kyanbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 419 (MH4)
Příklad 273
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[2,4-difluorbenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2,4-difluorbenzylbromidu.
MS w/e(ESI) 430 (MH4)
Příklad 274
268
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[4-methoxybenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenylpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 4-methoxybenzylchloridu.
MS m/e(ESI) 424 (MH4)
Příklad 275
2-Isopropoxy~3-(3- {[({[2-fluor-4-trifluormethylbenzyl]oxy}karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethyIbenzylbromidu.
MS m/e(ESI) 480 (MH4)
Příklad 276
2-Isopropoxy-3-(3 - {[({[2-chlor-4-propoxybenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenylpropanová kyselina
269
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2-chlor-4-propoxybenzylbromidu.
MS /w/e(ESI) 486 (MH4)
Příklad 277
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[2-fluor-4-chlorbenzyl]oxy}karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 138f, a to použitím 2-fluor-4-chlorbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 278
2-Isopropoxy-3-(3- {[({[4-trifluormethoxybenzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} fenyl)propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
270
138f, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylbromidu. MS m/e(ESI) 478 (MH4)
Příklad 279
3- {3-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-2(1S)-hydroxypropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 279a
4(S)-Benzyl-3-(2-isopropoxyacetyl)oxazolidin-2-on
Roztok obsahující 98 g 2-isopropoxyoctové kyseliny a 360 ml triethylaminu v tetrahydrofuranu (4 1) se ochladil na -25 °C. Poté, co se po kapkách přidalo 92 ml
2,2-dimethylpropanoylchloridu, se reakční roztok míchal 5 hodin při -20 °C. Poté se postupně přidalo 50 g bezvodého chloridu lithného a 120 g (45)-4-benzyl-l,3-oxazolon-2-onu a v míchání se pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Poté se reakční roztok zfiltroval a odpařil. Odparek se rozpustil ve 21 ethyl-acetátu, promyl nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 106,6 g (4S)-4-benzyl-3-(2-isopropoxyacetyl)-l,3-oxazolon-2-onu jako bezbarvého oleje. Ή NMR (CDC13) δ: 1,17 (d, >6,0 Hz, 6H) 2,81 (dd, >9,5, 13,4 Hz, 1H) 3,35 (dd, >3,2, 13,4 Hz, 1H) 3,74 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,24 (dd, >3,5, 9,3 Hz) 4,29 (t, J=9,3 Hz, 1H) 4,65 (d, >19,5 Hz, 1H) 4,69 (m, 1H) 4,70 (d, >19,5 Hz, 1H) 7,22 (d, >7,2 Hz, 2H)
271
7,30 až 7,45 (m, 3H)
Výrobní příklad 279b
4(5)-Benzyl-3 - [3 -(3 -benzyloxyfenyl)-3 -hy droxy-2(5)-isopropoxypropionyl]oxazolidin-2-on
Po ochlazení roztoku obsahujícího 8,1 g (45)-4-benzyl-3-(2-isopropoxyacetyl)-l,3-oxazo!on-2-onu v toluenu (120 ml) na -75 °C se přidalo 5,0 ml triethylaminu. Dále se po kapkách přidalo 30,5 ml trifluormethansulfonátu dibutylboru (1M roztok v dichlormethanu), a to takovou rychlostí, že vnitřní teplota nepřevýšila -70°C. Po ukončení kapkového přidávání se směs 50 minut míchala. Poté se vnitřní teplota zvýšila na 0 °C a směs se míchala dalších 50 minut a opět ochladila na -75 °C. K reakčnímu roztoku se kanylou přidal roztok obsahující 5,2 g 3-benzyloxybenzaldehydu v dichlormethanu (25 ml) a v míchám při -75 °C se pokračovalo 30 minut. Poté se vnitřní teplota zvýšila během 1 hodiny na 0 °C, a to rychlostí asi 10 °C za 10 minut. Po ochlazení opět na -75 °C se přidal roztok 2,0 g 3-benzyloxybenzaldehydu v dichlormethanu (10 ml). Teplota se postupně zvedla na laboratorní teplotu a 3 dny se míchalo při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok vlil do směsného roztoku 150 ml methanolu, 100 ml pufru o pH 7 (hydrogenfosforečnan disodný -citrónová kyselina) a 30 ml peroxidu vodíku (30% vodný roztok) a extrahoval se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku
13,1 g 4(5)-benzyl-3-[3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2(5)φφ » »φ φ
φ · φφ φφ
272
-isopropoxypropionyl]oxazolidin-2-onu jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 2:1 —> 3:2. lH NMR (CDC13) δ: 1,11 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,19 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,75 (dd, >9,6, 13,2 Hz, 1H) 3,08 (d, >5,6 Hz, 1H) 3,26 (dd, >3,2, 13,2 Hz, 1H) 3,60 až 3,69 (m, 2H) 3,99 (dd, >1,6, 8,8 Hz, 1H) 4,27 až 4,33 (m, 1H) 4,84 (t, >5,6 Hz, 1H) 5,07 (s, 2H) 5,44 (d, >5,2 Hz, 1H) 6,88 až 6,90 (m, 1H) 7,00 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,09 (t, >2,0 Hz, 1H) 7,16 až 7,24 (m, 3H) 7,28 až 7,35 (m, 6H) 7,39 až 7,43 (m, 2H)
Výrobní příklad 279c
4(5)-Benzyl-3 - [3 -(3 -hydroxy feny l)-2(5)-i sopropoxypropionyl] oxazolidin-2-on
12,9 g 4-Benzyl-3-[3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-isopropoxypropionyl]oxazolidin-2-onu se rozpustilo ve 30 ml pyridinu a po kapkách za chlazení ledem se přidalo 3,06 ml methansulfonylchloridu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 2 hodiny a poté se reakční roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a rozpouštědlo se zakoncentroval o za zisku 3-(4(5)-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-1 -(3-benzyloxyfenyl)-2(5)-isopropoxy-3-oxopropylmethansulfonátu. Tento produkt se poté rozpustil ve 300 ml ethanolu a přidaly se 2 g 10% paladia na uhlíku a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě v.atmosféře vodíku. Reakční roztok se zfiltroval a filtrát se zakoncentroval. Odparek se zředil ethyl-acetátem a a promyl nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným.
* 9··* * 9 9 9 9 9999
• 9 99 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 4 9
9 4 99 9 9 9 999 99 4 4 9 9 9 9 9 9 4
273
Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpařilo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 5,87 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 2:1 —> 3:2. Ή NMR (CDCb) δ: 1,04 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,78 (dd, J=9,6, 13,2 Hz, 1H)
2,86 až 2,96 (m, 2H) 3,31 (dd, J=2,4, 13,6 Hz, 1H) 3,53 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,01 (t, J=8,0 Hz, 1H) 4,13 (dd, J=2,4, 9,2 Hz, 1H) 4,50 až 4,55 (m, 1H) 5,22 (s, 1H)
5,39 (dd, J=5,2, 8,4 Hz, 1H) 6,71 (dd, 2,4, 8,0 Hz, 1H) 6,82 (t, J=2,0 Hz, 1H) 6,87 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,14 (t, J=8,0 Hz, 1H) 7,18 až 7,23 (m, 2H) 7,27 až 7,35 (m, 3H) Výrobní příklad 279d
Ethylester 3-(3-hydroxyfenyl)-2(iS)-isopropoxypropanové kyseliny
1,535 g 4(5)-Benzyl-3-[3-(3-hydroxyfenyl)-2(5)-isopropoxypropionyl]oxazolidin-2-onu se rozpustilo ve 40 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se postupně přidalo 3,3 ml 30% vodného peroxidu vodíku a 12 ml IM vodného hydroxidu lithného a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc. Po přidání vody k reakčnímu roztoku se směs extrahovala dichlormethanem a vodná vrstva se okyselila 1M kyselinou chlorovodíkovou. Dále se provedla extrakce (3x) ethyl-acetátem, organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se oddestilovalo rozpouštědlo za zisku 847 mg 3-(3-hydroxyfenyl)-2(5)-isopropoxypropanové kyseliny. Tento produkt se poté rozpustil v 10 ml N,N-dimethylformamidu a ke směsi se postupně přidalo 400 mg hydrogenuhličitanu draselného a 0,32 ml ethyljodidu a 3 dny se pokračovalo v míchání při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva
274 se vysušila bezvodým síranem horečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 567 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1.
*H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,89 (dd, >8,8, 14,0 Hz, 1H) 2,97 (dd, >4,8, 13,6 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,05 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,12 až 4,19 (m, 2H) 5,01 (br, 1H) 6,09 až 6,72 (m, 1H)
6,81 až 6,83 (m, 1H) 6,75 (t, >1,6 Hz, 1H) 7,15 (t, >7,6 Hz, 1H)
Výrobní příklad 279e
Ethylester 2(S)-Isopropoxy-3-[3(R)-(l ,2-epoxypropoxy)fenyl]propanové kyseliny
127 mg ethylesteru 3-(3-hydroxyfenyl)-2(N)-isopropoxypropanové kyseliny se rozpustilo v 1,7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 83 mg uhličitanu draselného, 15 mg fluoridu česného a 156 mg (7?)-glycidylmtrobenzensulfonátu a pokračovalo se v míchání přes noc při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 100 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1.
]H NMR (CDCh) δ: 0,96 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,76 (dd, >2,8,4,8 Hz, 1H) 2,87 až 2,93 (m, 2H) 2,98 (dd, >4,8,14,0 Hz, 1H) 3,33 až 3,37 (m, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,95 (dd, >6,0,11,2 Hz, 1H) 4,04 (dd, >4,8,
9,2 Hz, 1H) 4,14 až 4,22 (m, 3H) 6,78 (dd, >2,8, 8,4 Hz, 1H) 6,83 (d, >2,0 Hz,
275
1H) 6,86 (d, >7,6 Hz, ΪΗ) 7,19 (t, >8,4 Hz, 1H)
Výrobní příklad 279f
Ethylester 3 - {3 - [3 -(2,4-dichlorfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanové kyseliny
126 mg ethylesteru 2-isopropoxy-3-[3-(l,2-epoxypropoxy)fenyl]propanové kyseliny se rozpustilo v ethanolu a přidalo se 130 mg 2,4-dichlorfenolu a 17 mg uhličitanu draselného a směs se 1,5 dne míchala při 50 °C. Reakční roztok se zředil ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 177 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1.
Příklad 279g
3- (3-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]fenyl) -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
220 mg ethylesteru 3-(3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]-fenyl}2(5)-isopropoxypropanové kyseliny se rozpustilo ve 4 ml ethanolu a následně se přidal 1 ml 1M hydroxidu sodného. Směs se ponechala 4 hodiny při laboratorní teplotě a poté se roztok zneutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu za zisku 200 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:2 -» 2:3.
MS /w/c(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 280
- {3 -[3 -(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2(S)-hydroxypropoxy ] fenyl} -2(S)~ -isopropoxypropanová kyselina
276
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
MS m/e(ESI) 456 (MNa4)
Příklad 281
3-(3 - {2(S)-Hydroxy-3-[3-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)fenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 3-(1 -hydroxy-1-methylethyl)fenolu. JH NMR (CDCb) • · ·♦ • *
277 δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3Η) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,57 (s, 6H) 2,92 (dd, >7,6, 14,0 Hz, IH) 3,10 (dd, >3,2, 13,6 Hz, IH) 3,55 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,11 až 4,12 (m, 5H) 4,38 (sept, >5,2 Hz, IH) 6,80 až 6,88 (m, 4H) 7,06 (d, >7,2 Hz, IH) 7,12 (t, >2,4 Hz, IH) 7,21 (dd, >7,6, 8,0 Hz, IH) 7,24 (m, IH)
MS w/e(ESI) 453 (MNa4)
Příklad 282
3-(3-{2(7?)-Hydroxy-3-[4-chlorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(1S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-chlorfenolu.
‘HNMRÁCDCla) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >7,2,13,6 Hz, IH)
3,11 (dd, >3,6, 13,6 Hz, IH) 3,53 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,09 až 4,17 (m, 5H) 4,38 (sept, >5,6 Hz, IH) 6,80 až 6,89 (m, 4H) 7,20 až 7,26 (m, 4H)
MS w/e(ESI) 431 (MNa4)
Příklad 283
-(3 - {2(5)-Hydroxy-3 - [3,4-di chlorfenoxy] propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina * · « · · *
278
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 3,4-dichlorfenolu.
Ή NMR (CDCU) δ: 1,04 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >7,6, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0,13,6 Hz, 1H) 3,56 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,09 až 4,16 (m, 5H) 4,38 (sept, >6,4 Hz, 1H) 6,80 (dd, >2,8, 8,8 Hz, 1H) 6,83 (široký s, 2H) 6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,05 (d, >2,8 Hz, 1H) 7,22 (dd, >7,6, 8,8 Hz, 1H) 7,34 (d, 8,8 Hz, 1H) MS w/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 284
3-(3- {2(R)-Hydroxy-3-[4-methylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-methylfenolu.
H NMR (CDCb) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,91 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H) 3,11 (dd, >3,6, 13,6 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,09 až 4,17 (m, 5H) 4,37 (sept, >6,4 Hz, 1H) 6,80 až 6,87 (m, 5H) 7,09 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,21 (dd, >7,6, 9,2 Hz, 1H)
279
MS w/e(ESI)411 (MNa4)
Příklad 285
-(3 - {2(5)-Hydroxy-3 - [2,4-dimethy lfenoxyjpropoxy} feny 1)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
’H NMR (CDCIa) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, >8,0,14,0 Hz, IH) 3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, IH) 3,54 (sept, J=6,0 Hz, IH) 4,10 až 4,20 (m, 5H) 4,39 (sept, >5,2 Hz, IH) 6,75 (d, >7,6 Hz, IH) 6,81 až 6,87 (m, 3H) 6,93 až 6,97 (m, 2H) 7,22 (dd, >8,0, 8,8 Hz, IH)
MS m/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 286
3-(3- {2(5)-Hydroxy-3-[4-chlor-2-methylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-chlor-2-methylfenolu.
280
MS m/e(ESI) 445 (MNa*)
Příklad 287
-(3 - {2(S)-Hy droxy-3 - [4 -chlor-2-fluorfenoxy]propoxy } fenyl)-2 (S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-chlor-2-fluorfenolu.
MS m/e(ESI) 449 (MNa*)
Příklad 288
-(3 - {2(S)-Hy droxy-3 - [4-chlor-3 -fluorfenoxyjpropoxy} fenyl)-2 (5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-chlor-3-fluorfenolu.
MS w/e(ESI) 449 (MNa*)
Příklad 289
-(3 - {2(5)-Hydroxy-3 -[2,4,6-trimethylfenoxy] propoxy) fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
281
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2,4,6-trimethylfenolu.
MS w/e(ESI) 439 (MNa4)
Příklad 290
-(3 - { 2(S)-Hydroxy-3 - [4-fíuor-2-methylfenoxy]propoxy} feny1)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 4-fluor-2-methylfenoIu.
MS w/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 291
3-(3 - {2(5)-Hydroxy-3-[2-brom-4-methylfenoxy]propoxy} fenyI)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním
282 příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2-brom-4-methylfenolu. MS /n/e(ESI) 489 (MNa4)
Příklad 292
3-(3-{2(1S)-Hydroxy-3-[2-acetyl-4-chlorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(iS)“ -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2-acetyI-4-chlorfenolu.
MS w/e(ESI) 473 (MNa4)
Příklad 293
3-(3- {2(S)-Hydroxy-3 -[2,5-dimethylfenoxy]propoxy} feny1)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2,5-dimethylfenolu.
MS /n/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 294
283
3-(3- {2(S)-Hydroxy-3-[2,5-dichlorfenoxy]propoxy} feny 1)-2(0)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2,5-dichlorfenolu.
MS /w/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 295
3-(3-{2(ó)-Hydroxy-3-[2-fluor-5-tnfliiormethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 2-fluor-5-trifluormethylfenolu.
MS w/e(ESI) 483 (MNa+)
Příklad 296
-(3 - {2(S)-Hy droxy-3 - [5 -fluor-2-trifluormethylfenoxy] propoxy} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
284
O
OH
O.
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279f a příkladu 279g, a to použitím 5-fluor-2-trifluormethylfenolu.
MS w/e(ESI) 483(MNa+)
Příklad 297
3-(3-{2(A)-Hydroxy-3-[2,4-dichlorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 297a
Ethylester 2(1S)-isopropoxy-3-[3-(£)-( 1,2-epoxypropoxy)fenyl]propanové kyseliny
Titulní sloučenina se jako bezbarvý olej získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 279e, a to použitím (5)-glycidylnitrobenzensulfonátu. Výrobní příklad 297b
Ethyle ster 3 - {3 - [3 -(2,4 -dichlorfenoxy)-2(Á)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(S)-isopropoxypropanové kyseliny
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
285
279f, a to použitím ethylesteru 2(5)-isopropoxy-3-[3-(5)-(l,2-epoxypropoxy)fenyl] propanové kyseliny.
Příklad 297c
- {3 - [3 -(2,4-Dichlorfenoxy)-2(7?)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 279g, a to použitím ethylesteru 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(7?)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanové kyseliny.
MS zw/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 298
- {3-[3-(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2(R)-hydroxypropoxy] feny 1} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
MS w/c(ESI) 458 (MNa4)
Příklad 299
3-(3-{2(R)-Hydroxy-3-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2(Sr)-isopropoxypropanová kyselina
286
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 3-(2-methyl-2-hydroxyethyl)fenolu. ’H NMR (CDCb) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,57 (s, 6H) 2,92 (dd, >8,0,
14,0 Hz, 1H) 3,10 (dd, >3,6, 13,6 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,09 až 4,21 (m, 5H) 4,39 (sept, >5,2 Hz, 1H) 6,80 až 6,88 (m, 4H) 7,05 až 7,07 (m, 1H) 7,12 (t, >2,4 Hz, 1H) 7,21 (dd, >7,6, 8,0 Hz, 1H) 7,24 až 7,28 (m, 1H)
MS w/e(ESI) 453 (MNa+)
Příklad 300
3-(3- {2(S)-Hydroxy-3-[4-chlorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlorfenolu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >8,0, 13,6 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0, 13,6 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,08 až 4,17 (m, 5H) 4,38
287 (sept, >4,8 Hz, 1H) 6,80 až 6,89 (m, 4H) 7,20 až 7,26 (m, 4H) MS w b(ESI) 431 (MNa4)
Příklad 301
3-(3- {2(7?)-Hydroxy-3 -[3,4-dichlorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 3,4-dichIorfenolu.
*H NMR. (CDCI3) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >6,0, 14,0 Hz, 1H) 3,56 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,09 až 4,16 (m, 5H) 4,37 (sept, >6,4 Hz, 1H) 6,78 až 6,84 (m, 3H) 6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,04 (d, >2,8 Hz, 1H) 7,22 (t, >7,6 Hz, 1H) 7,33 (d, 8,8 Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 302
3-(3- {2(S)-Hydroxy-3-[4-methylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním
288 příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-methylfenolu.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,91 (dd, >8,0,
13,6 Hz, 1H) 3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,09 až 4,17 (m, 5H) 4,37 (sept, >5,2 Hz, 1H) 6,80 až 6,88 (m, 5H) 7,09 (d, >8,4 Hz, 2H)
7,21 (dd, >7,6, 9,2 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 411 (MNa4)
Příklad 303
3-(3-{2(/?)-Hydroxy-3-[2,4-dimethylfenoxy]propoxy}fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
Ή NMR (CDCh) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H)
2,91 (dd, >8,0, 13,6 Hz, 1H) 3,11 (dd, >3,6, 13,6 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,09 až 4,20 (m, 5H) 4,39 (sept, >5,2 Hz, 1H) 6,75 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,80 až
6,87 (m, 3H) 6,93 až 6,97 (m, 2H) 7,22 (dd, >8,0, 8,8 Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 304
3-(3-{2(S)-Hydroxy-3-[4-bromfenoxy] propoxy} fenyl)-2(N)-isopropoxypiOpanová kyselina ·· *·
289
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-bromfenolu.
Ή NMR (CDCb)
8: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >7,6, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0,13,6 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,08 až 4,17 (m, 5H) 4,38 (sept, >4,8 Hz, 1H) 6,80 až 6,84 (m, 4H) 6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,22 (dd, >7,6,
8,8 Hz, 1H) 7,39 (d, >8,8 Hz, 1H)
MS zw/e(ESI) 475 (MNa+)
Příklad 305
3-(3- {2(5)-Hydroxy-3-[4-ethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-ethylfenolu.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,20 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,59 (kv, >7,6 Hz, 2H) 2,91 (dd, >8,0,14,0 Hz, 1H) 3,11 (dd, >3,6,13,6 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,10 až 4,17 (m, 5H) 4,38 (sept, >5,2 Hz, 1H) 6,83 (t, >6,8 Hz, 2H) 6,86 (d, >8,4 Hz, 3H) 7,12 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,21 (dd, >7,2, 9,2 Hz,
290
1H)
MS w/e(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 306
-(3 - {2(5)-Hy droxy-3 - [4-chlor-3 -methylfenoxy] propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlor-3-methylfenolu.
’H NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 2,92 (dd, >7,6, 13,6 Hz, 1H)
3,11 (dd, >3,6, 13,6 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,08 až 4,16 (m, 5H) 4,37 (sept, >5,2 Hz, 1H) 6,71 (dd, >2,8, 8,8 Hz, 1H) 6,80 až 6,84 (m, 3H) 6,87 (d, >7,2 Hz, 1H) 7,19 až 7,24 (m, 2H)
MS w/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 307
3-(3-{2(R)-Hydroxy-3-[3-chlor-4-fluorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním • φφφφ φ ·· ·· ···· ·· φ φφφφ * · · . φ φφφ··· • φ · φφβ··· · α · φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φφ ··
291 příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 3-chlor-4-fluorfenolu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,56 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,07 až 4,16 (m, 5H) 4,37 (sept, >4,8 Hz, 1H) 6,77 až 6,84 (m, 3H) 6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 6,98 (dd, >3,2, 6,0 Hz, 1H) 7,06 (t, >8,8 Hz, 1H) 7,22 (dd, >7,6, 9,2 Hz, 1H)
MS zn/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 308
3-(3-{2(Á)-Hydroxy-3-[4-chlor-2-methylfenoxyjpropoxy}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlor-2-methylfenolu.
MS m/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 309
3-(3- {2(R)-Hydroxy-3-[4-chlor-2-fluorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním • 0
292 příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlor-2-fluorfenolu. MS m/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 310
3-(3-{2(7?)-Hydroxy-3-[4-chlor-3-fluorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(iS)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-chlor-3-fluorfenolu.
MS m/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 311
3-(3-{2(7?)-Hydroxy-3-[4-acetyl-2-methylfenoxy]propoxy}fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-acetyl-2-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 453 (MNa4)
Příklad 312
-(3 - {2(A)-Hydroxy-3 -[2,4,6-trimethylfenoxyjpropoxy} fenyI)-2(5)9999 «4 4··· • · 9
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2,4,6-trimethylfenolu.
MS zw/e(ESI) 439 (MNa4)
Příklad 313
3-(3-{2(7?)-Hydroxy-3-[4-fluor-2-methylfenoxy]propoxy}fenyl)-2(iS)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 4-fluor-2-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 314
-(3 - {2(/?)-Hydroxy-3 - [2-brom-4-methylfeiioxy] propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Br OH O
• β · * · ♦ · · *
Μ» « · · · · * · · ··
294
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2-brom-4-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 489 (MNa4)
Příklad 315
3-(3- {2(7?)-Hydroxy-3-[2-acetyl-4-chlorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2-acetyl-4-chlorfenolu.
MS w/e(ESI) 473 (MNa4)
Příklad 316
3-(3-{2(7ř)-Hydroxy-3-[2,5-dimethylfenoxy]propoxy}fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2,5-dimethylfenolu,
MS zw/e(ESI) 425(MNa+)
Příklad 317
295
-(3 - {2(7?)-Hydroxy-3 - [2,5-di clil orf enoxy] propoxy} fenyl )-2 (5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2,5-dichlorfenolu.
MS m/e(ESI) 465 (MNa+)
Příklad 318
3-(3 - {2(/?)-Hydroxy-3-[2-fluor-5-trifluormethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(Sr)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 2-fluor-5-trifluormethylfenolu.
MS w/e(ESI) 483 (MNa+)
Příklad 319
3-(3-{2(/?)-Hydroxy-3-[5-fluor-2-trifluonnethylfenoxy]propoxy}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
296
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 297c, a to použitím 5-fluor-2-trifíuonnethylfenolu.
MS w/e(ESI) 483 (MNa+)
297
Příklad 320
3-{3-[3-(2,4-Dichlorfenoxy)-2(R)-fluorpropoxy]fenyl}-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
174 mg ethylesteru 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(iS)-hydroxypropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanové kyseliny (Výrobní příklad 279e) se rozpustilo v 5 ml dichlormethanu a směs se ochladila na -78 °C. K roztoku se přidalo 0,15 ml (diethylamino)trifluoridu síry a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 2 dny. Ke směsi se přidala voda a směs se extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odstranilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 79 mg ethylesteru 3-{3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(A)-fluorpropoxy]feny 1}-2(.S)-isopropoxypropanové kyseliny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 7:1 —> 5:1. Tento produkt se rozpustil ve 4 ml ethanolu a přidalo se 0,5 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml 1M hydroxidu Iithného a pokračovalo se v míchání přes noc při laboratorní teplotě. Poté se roztok okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odstranilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 61 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1 —> 1:1.
’HNMR(CDCl3) δ: 1,03 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >8,0,14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >3,6,14,0 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,13 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,28 až 4,39 (m, 4H) 5,18 (dt, >4,0,46,8 Hz, 1H) 6,82 až 6,92 (m, 4H) 7,19 až
298
7,29 (m, 3H)
MS w/e(ESI) 467 (MNa4)
Příklad 321
3-{3-[3-(4-Chlorfenoxy)-2(S)-fluorpropoxy]fenyl}-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279e a příkladu 319, a to použitím 4-chlorfenolu.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,92 (dd, >8,0, 14,0 Hz, IH)
3,11 (dd, >3,6, 14,0 Hz, IH) 3,55 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,13 (kv, >3,6 Hz, IH)
4,26 (d, >4,4 Hz, 2H) 4,31 (d, >4,8 Hz, 2H) 5,14 (dsept, >4,8, 47,2 Hz, IH)
6,80 až 6,90 (m, 5H) 7,20 až 7,26 (m, 3H)
MS zw/e(ESI) 433 (MNa4)
Příklad 322
3- {3-[3 -(3,4-Dichlorfenoxy)-2(/?)-fluorpropoxy]fenyl} -2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním
299 příkladu 279e a příkladu 320, a to použitím 3,4-dichlorfenolu, ’H NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,14 (kv, >3,6 Hz, 1H)
4,26 (d, >4,4 Hz, 2H) 4,31 (t, >4,8 Hz, 2H) 5,13 (dsept, >4,8, 46,8 Hz, 1H) 6,79 až 6,84 (m, 3H) 6,88 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,05 (d, >2,8 Hz, 1H) 7,23 (dt, >1,2, 7,6 Hz, 1H) 7,34 (d, >8,8 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 467 (MNa4)
Příklad 323
- {3 - [3 -(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2(R)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279e a příkladu 320, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
Ή NMR (CDCb) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,94 (dd, >7,6, 13,6 Hz, 1H)
3,10 (dd, >4,0, 13,6 Hz, 1H) 3,57 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,14 (kv, >4,0 Hz, 1H) 4,28 až 4,50 (m, 4H) 5,20 (dsept, >4,4, 46,4 Hz, 1H) 6,80 až 6,85 (m, 2H) 6,88 (d, >7,6 Hz, 1H) 6,98 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,22 (dt, >0,8, 7,6 Hz, 1H) 7,49 až 7,64 (m, 2H)
MS w/e(ESI) 458 (MNa4)
300
Příklad 324
3-{3-[3-(2,4 -Dimethylfenoxy )-2(/?)-fl uorpropoxy ] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279e a příkladu 320, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
‘HNMRÍCDCh) δ: 1,01 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, >8,4,14,0 Hz, 1H) 3,11 (dd, >4,0,13, 6 Hz, 1H) 3,53 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,13 (kv, >4,0 Hz, 1H) 4,21 až 4,35 (m, 4H) 5,16 (dsept, >4,4, 47,6 Hz, 1H) 6,74 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,80 až 6,84 (m, 2H) 6,87 (d, >7,6 Hz, 1H) 6,93 až 6,97 (m, 2H)
7,22 (dt, >0,6, 7,6 Hz, 1H)
MS zn/e(ESI) 458 (MNa4)
Příklad 325
- {3 - [3-(4-Chlor-2-methylfenoxy)-2(/?)-fluorpropoxy] fenyl} -2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279e a příkladu 320, a to použitím 4-chlor-2-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 447 (MNa4) « · « ·
301
Příklad 326
- {3-[3 -(2,4-Dichlorfenoxy)-2(iS)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
174 mg ethylesteru 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(R)-hydroxypropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanové kyseliny (Výrobní příklad 297b) se rozpustilo v 5 ml dichlormethanu a směs se ochladila na -78 °C. Ke směsi se přidalo 0,15 ml (diethylamino)trifluoridu síry a 2 dny se pokračovalo v míchání při laboratorní teplotě. Ke směsi se přidala voda a směs se extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 87 mg ethylesteru 3-{3-(3-(2,4-dichIorfenoxy)-2(S)-fluorpropoxy]fenyl-2((S)-isopropoxypropanové kyseliny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 7:1 -> 5:1. Tento produkt se rozpustil ve 4 ml ethanolu a 0,5 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,5 ml 1M hydroxidu lithného a směs se ponechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Roztok se okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 83 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1 —> 1:1. 'HNMRÍCDCb) δ: 1,03 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,92 (dd, >7,6,13, 6 Hz, IH)
3,11 (dd, >3,6, 13,6 Hz, IH) 3,55 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,13 (kv, >4,0 Hz, IH)
4,29 až 4,39 (m, 4H) 5,18 (dt, >4,4,46,8 Hz, IH) 6,82 až 6,92 (m, 4H) 7,18 až «fc fcfcfc···· ··· * ····· ·· ··
302
7,26 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 467 (MNa*)
Příklad 327
3- {3-[3-(4-Chlorfenoxy)-2(A)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 326, a to použitím 4-chlorfenolu.
^NMR/CDCh) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H)
3,10 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,13 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,26 (d, >4,4 Hz, 2H) 4,31 (d, >4,8 Hz, 2H) 5,11 (dsept, >4,8, 47,4 Hz, 1H)
6,80 až 6,90 (m, 5H) 7,20 až 7,26 (m, 3H)
MS m/e(ESI) 433 (MNa*)
Příklad 328
3-{3-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním
303 příkladu 297b a příkladu 326, a to použitím 3,4-dichlorfenolu.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,56 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,14 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,26 (d, >4,4 Hz, 2H) 4,31 (t, >4,4 Hz, 2H) 5,13 (dsept, J=4,8,47,2 Hz, 1H) 6,79 až 6,85 (m, 3H) 6,88 (d, >7,6 Hz, 1H) 7,05 (d, >2,8 Hz, 1H) 7,23 (dt, >7,6, 8,8 Hz, 1H) 7,34 (d, >8,8 Hz, 1H)
MS m/e(ESI) 467 (MNa4)
Příklad 329
3-{3-[3-(4 -Chlor-2-ky anfenoxy )-2 (tS)-fl uorpropoxy ] fenyl} -2 (5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 326, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu. 'HNMR^DCb) δ: 1,04 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,17 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,94 (dd, >8,0, 13,6 Hz, 1H)
3,10 (dd, >3,6, 13,2 Hz, 1H) 3,57 (sept, >4,0 Hz, 1H) 4,15 (br, 1H) 4,29 až 4,50 (m, 4H) 5,20 (dsept, >4,4, 46,4 Hz, 1H) 6,81 až 6,85 (m, 2H) 6,88 (d, >7,6 Hz, 1H) 6,98 (d, >8,8 Hz, 1H) 7,22 (dt, >8,0, 9,2 Hz, 1H) 7,50 až 7,54 (m, 2H)
MS m/e(ESI) 458 (MNa4)
Příklad 330 ·· · ·· 99 9999 • · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
304
- {3 - [3 -(2,4-Dimethy lfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 326, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
*H NMR (CDC13) δ: 1,02 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,91 (dd, >8,0, 14,0 Hz, IH) 3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, IH) 3,54 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,13 (kv, >4,0 Hz, IH) 4,24 až 4,35 (m, 4H) 5,16 (dsept, >4,8, 47,6 Hz, IH) 6,74 (d, >8,0 Hz, IH) 6,81 až 6,89 (m, 3H) 6,93 až 6,97 (m, 2H) 7,22 (dt, >7,6, 8,8 Hz, IH)
MS zn/e(ESI) 458 (MNa4)
Příklad 331
- {3 - [3-(4-Chlor-2-methylfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 297b a příkladu 326, a to použitím 4-chlor-2-methylfenolu.
MS m/e(ESI) 447 (MNa4) « ♦
305
Příklad 332
2(1S)-Isopropoxy-3-{3-[(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyI}propanová kyselina Výrobní příklad 332a /erc-Butylester {3-[3-(4(<S)-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-l(Á)-hydroxy-2(1S)-isopropoxy-3-oxopropyl]benzyl}karbamové kyseliny
OH O Q
BocHN
Roztok 15,3 g (4*S)-4-benzyl-3-(2-isopropoxyacetyl)-l,3-oxazolon-2-onu v toluenu (250 ml) se ochladil na -75 °C a ke směsi se přidalo 9,0 ml triethylaminu. Dále se po kapkách přidalo 55 ml trifluormethansulfonátu dibutylboru (1M roztok v dichlormethanu), a to takovou rychlostí, aby vnitřní teplota nepřevýšila -70 °C.
Po ukončení kapkového přidávání se směs míchala 50 minut a poté se vnitřní teplota zvýšila na 0 °C. Směs se míchala dalších 50 minut a opět ochladila na -75 °C. K tomuto reakčnímu roztoku se kanylou přidal roztok obsahující 9,6 g Zerc-butyl-N-(3-formylbenzyl)karbamátu v dichlormethanu (40 ml) a směs se při -75 °C míchala 30 minut. Poté se teplota zvýšila na 0 °C, a to během 1 hodiny rychlostí 10 °C za 10 minut. Poté se teplota postupně zvýšila na laboratorní teplotu a v míchání se pokračovalo při laboratorní teplotě přes noc. Reakční roztok se vlil do směsného roztoku 200 ml methanolu, 200 ml pufru o pH 7 (hydrogenfosforečnan disodný-citronová kyselina) a 60 ml peroxidu vodíku (30% vodný roztok) a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 19,2 g titulní
• ·
306 sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát =1:1.
’H NMR (CDCb) δ: 1,12 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,19 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,44 (s, 9H) 2,75 (dd, >10,0,
13,6 Hz, 1H) 3,25 (dd, >2,4, 13,6 Hz, 1H) 3,65 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 3,72 (t, >8,0 Hz, 1H) 4,02 (d, >8,4 Hz, 1H) 4,29 (d, >6,0 Hz, 1H) 4,37 až 4,43 (m, 1H)
4,85 (t, >4,8 Hz, 1H) 4,91 (m, 1H) 5,43 (d, >5,6 Hz, 1H) 7,12 až 7,73 (m, 8H) 7,63 (s, 1H)
Výrobní příklad 332b terc-Butylester {3-[3-(4(íS)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2(S)-isopropoxy-3-oxopropyl] benzyl (karbamové kyseliny
19,2 g terc-butylesteru {3-[3-(4(<S)-benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-l-(7?)-hydroxy-2(,S)-isopropoxy-3-oxopropyl]benzyl}karbamové kyseliny se rozpustilo ve 100 ml pyridinu a po kapkách za chlazení ledem se přidalo 4,35 ml methansulfonylchloridu. Za chlazení ledem Se 2 hodiny pokračovalo v míchání a poté 3 hodiny při laboratorní teplotě, dále se reakční roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařilo se rozpouštědlo za zisku l(A)-(3-aminomethylfenyl)-3-(4(S)-benzyl-2-oxooxazohdin-3-yl)-2(iS)-isopropoxy-3-oxopropylesteru methansulfonové kyseliny. Tento produkt se rozpustil v 500 ml ethanolu a přidalo se 10 g 10% paladia na uhlíku a 5 g octanu draselného a směs se při laboratorní teplotě míchala přes noc v atmosféře vodíku. Reakční roztok se zfiltroval a filtrát se zakoncentroval. Odparek se zředil • « « 4
307 ethyl-acetátem a promyl nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku
15,3 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky ve frakci hexan-ethyl-acetát = 2:1—» 3:2.
’H NMR (CDC13) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,45 (s, 9H) 2,78 (dd, >9,6, 13,6 Hz, 1H) 2,93 až 2, 98 (m, 2H) 3,30 (dd, >2,4, 13,2 Hz, 1H) 3,51 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,87 až 4,01 (m, 1H) 4,08 až 4,12 (m, 1H) 4,28 (d, >6,0 Hz, 2H) 4,52 až 4,59 (m, 1H) 4,80 až 4,88 (m, 1H) 5,34 až 5,40 (m, 1H) 7,12 až 7,35 (m, 9H)
Výrobní příklad 332c
Methylester 3-[3-(fórobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2(5)-isopropoxypropionové kyseliny
BocHN
15,3 g řerc-butylesteru {3-[3-(4(5)-Benzyl-2-oxooxazolidin-3-yl)-2(5)-isopropoxy-3-oxopropyl]benzyl}karbamové kyseliny se rozpustilo ve 300 ml tetrahydroíuranu a za chlazení ledem se postupně přidalo 15 ml 30% vodného peroxidu vodíku a 75 ml 1M vodného hydroxidu lithného a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc. K reakčnímu roztoku se přidala voda a extrahoval se dichlormethanem a vodná vrstva se okyselila 1M kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala (3x) ethyl-acetátem a organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 16,68 g 3-[3-(fórc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2(S)-isopropoxypropionové kyseliny. Produkt se poté rozpustil ve 100 ml N, N-dimethylfonuamidu a postupně se přidalo * · · · · ·
308 g hydrogenuhličitanu draselného a 3,5 ml jodmethanu a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 8,58 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,94 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,92 (dd, J=9,2,
14,0 Hz, 1H) 2,99 (dd, >5,2, 14,0 Hz, 1H) 3,48 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,06 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,29 (široký d, >6,0 Hz, 2H) 4,80 (br, 1H) 7,13 až 7,15 (m, 3H) 7,24 (t, >7,6 Hz, 1H)
Výrobní příklad 332d
Methylester 2(5)-Isopropoxy-3 -{3-[(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylammo)methyl]fenyl}propanové kyseliny
234 mg methylesteru 3-[3-(/erc-butoxykarbonylaminomethyI)fenyl]-2(5)-isopropoxypropionové kyseliny se rozpustilo v 10 ml 1,4-dioxanu a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval a k odparku se přidalo 320 mg 4-trifluormethylbenzylbromidu, 500 mg tetrabutylamoniumjodidu a 650 mg uhličitanu česného a směs se rozpustila se v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Za přidávání malých kousků suchého ledu se roztok míchal přes noc při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok rozpustil v ethyl-acetátu a promyl vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 173 mg titulní sloučeniny ve frakci • · · ·
309 hexan-ethyl-acetát = 3:1.
Příklad 332e
2(5)-Isopropoxy-3 - {3-[(4-trifluormethylbenzyloxykarbonyIamino)methyl]fenyl} propanová kyselina
173 mg methylesteru 2(5)-Isopropoxy-3-{3-[(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanové kyseliny se rozpustilo ve 4 ml ethanolu a přidal se 1 ml 1M hydroxidu lithného a směs se 3 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou, extrahoval ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 168 mg titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:2.
]H NMR (CDC13) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,95 (dd, >8,0,14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >2,4,13,6 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,13 (kv, >4,0 Hz, 1H) 4,37 (d, >6,0 Hz, 2H) 5,12 (br, 1H) 5,19 (s, 2H) 7,15 až 7,19 (m, 3H) 7,25 až 7,27 (m, 1H) 7,48 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,62 (t, >8,0 Hz, 1H)
MS zn/e(ESI) 462 (MNa4)
Příklad 333
2(S)-Isopropoxy-3 - {3 - [(3 -trifluonnethylbenzyloxykarbonylamino)methyl] fenyl} propanová kyselina
310
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 332e, a to použitím 3-trifluormethylbenzylbromidu.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,94 (dd, >8,4,14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,53 (sept, >6,4 Hz, 1H) 4,12 (kv, >4,0 Hz, 1H) 4,38 (d, >6,4 Hz, 2H) 5,13 (br, 1H) 5,19 (s, 2H) 7,11 až 7,18 (m, 3H) 7,24 až 7,29 (m, 1H) 7,48 (t, >7,2 Hz, 1H) 7,53 až 7,64 (m, 2H)
MS wi/e(ESI) 462 (MNa4)
Příklad 334
2(S)-Isopropoxy-3-{3-[(4-chlorbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 332e, a to použitím 4-chlorbenzylchloridu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,00 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,94 (dd, >8,0,14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,53 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,12 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,36 (d, >6,0 Hz, 2H) 5,07 (br, 1H) 5,09 (s, 2H) 7,11 až 7,18 (m, 3H) 7,24 až 7,34 (m, 5H) • · · » ·*
311
MS w/e(ESI) 428 (MNa4)
Příklad 335
2(5)-1 sopropoxy-3 - {3 - [(4 -trifluormethoxybenzy loxykarbony lamino)methy 1] fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 332e, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylbromidu.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,99 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,94 (dd, J=8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, J=3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,53 (sept, J=6,0 Hz, 1H) 4,12 (kv, J=4,0 Hz, 1H)
4,37 (d, J=6,0 Hz, 2H) 5,09 (br, 1H) 5,13 (s, 2H) 7,12 až 7,18 (m, 3H) 7,24 až 7,28 (m, 1H) 7,40 (d, J=8,0 Hz, 2H)
MS w/e(ESI) 478 (MNa4)
Příklad 336
-(3- {[4-( 1 -Hydroxy-1 -methylethyl)benzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 332e, a to použitím 1-hydroxy-1-methylethylbenzylchloridu.
312 ’Η NMR (CDC13) δ: 1,00 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4 Hz,- 3H) 1,58 (s, 6H) 2,93 (dd, >7,2, 12,8 Hz, JH) 3,06 až 3,12 (m, 1H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,11 (t, >7,2 Hz, 1H) 4,37 (d, >5,6 Hz, 2H) 5,07 (br, 1H) 5,13 (s, 2H) 7,14 až 7,17 (m, 3H) 7,24 až 7,27 (m, 1H) 7,35 (d, >8,4 Hz, 2H) 7,49 (d, >8,0 Hz, 2H)
MS zw/e(ESl) 452 (MNa+)
Příklad 337
- {3 -[(2,5 -Dichlorbenzy loxykarbony lamino)methyl]} fenyl} -2 (S) -isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 337a
Methylester 3-(3-Aminomethylfenyl)-2(iS)-isopropoxypropanové kyseliny
1,034 g methylesteru 3-[3-(řerc-butoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2(,S)-isopropoxypropionové kyseliny se rozpustilo ve 20 ml 1,4-dioxan-hydrochloridu a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zakoncentroval, odparek se rozpustil v ethyl-acetátu a promyl nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 653 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Příklad 337b
3-{3-[(2,5-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
313
305 mg methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)-2(S)-isopropoxypropanové kyseliny se rozpustilo ve 3 ml dichlormethanu a za chlazení ledem se přidal roztok 0,05 ml pyridinu a 180 mg trifosgenu v dichlormethanu (4 ml). Dále se přidalo 0,5 ml triethylaminu a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Roztok se zfiltroval a zředil tak, aby jeho celkové množství bylo 5 ml. K výslednému množství 0,5 ml roztoku (obsahujícího asi 13 mg isokyanátu methylesteru 3-(3-aminomethylfenyl)-2(X)-isopropoxypropanové kyseliny) se přidalo 20 mg
2,5-dichlorbenzylalkoholu. Reakční roztok se zakoncentroval a přidalo se 0,4 ml tetrahydrofuranu a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Dále se přidalo 0,5 ml ethanolu a 0,1 ml 1M hydroxidu sodného a v míchání se pokračovalo přes noc. Reakční roztok se okyselil 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 10,27 mg titulní sloučeniny. MS w/e(ESI) 462 (MNa4)
Příklad 338
3-(3- {[2,5-Dichlorbenzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
314
337b, a to použitím 2,5-dichlorbenzylalkoholu. MS /n/e(ESI) 462 (MNa4)
Příklad 339
-(3 - {[3,4-Difluorbenzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 3,4-difluorbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 432 (MNa4)
Příklad 340
3-(3-{[4-Methylbenzyloxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(ó)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-methylbenzylalkoholu.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,93 (dd, >8,0, 14,0 Hz, IH) 3,11 (dd, >3,6, 14,0 Hz, IH) 3,52 (sept, >6,4 Hz, IH) 4,11 (kv, >4,0 Hz, IH) 4,36 (d, >5,6 Hz, 2H) 5,05 (br, IH) 5,09 (s, 2H) 7,14 až 7,18
315 (m, 5H) 7,23 až 7,28 (m, 3H) MS m/e(ESI) 408 (MNa4)
Příklad 341
- {3 - {[4-Ethylbenzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(S)-ísopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-ethylbenzylalkoholu.
'HNMRtCDCh)
8: 0,99 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,65 (kv, J=7,6 Hz, 2H) 2,93 (dd, J=8,0,14,0 Hz, 1H) 3,11 (dd, J=4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,52 (sept, J=6,4 Hz, 1H) 4,11 (kv, J=4,0 Hz, 1H) 4,36 (d, J=6,0 Hz, 2H) 5,05 (br, 1H) 5,10 (s, 2H) 7,14 až 7,21 (m, 5H) 7,23 až 7,31 (m, 3H)
MS /w/e(ESI) 422 (MNa4)
Příklad 342
3-(3-{[3,4-Dimethylbenzyloxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2($)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
316
337b, a to použitím 3,4-dimethylbenzylalkoholu.
'H NMR (CDCb) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,26 (s, 6H) 2,93 (dd, >8,0,
13,6 Hz, lH)3,10(dd, >3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,52 (sept,>6,0 Hz, 1H)4,11 (kv, >4,0 Hz, 1H) 4,36 (d, >5,6 Hz, 2H) 5,07 (široký s, 3H) 7,09 až 7,18 (m, 6H)
7,26 až 7,28 (m, 1H)
MS z«/e(ESI) 422 (MNa4)
Příklad 343
-(3 - {[4-Ethoxybenzyloxykarbonylammo]methyl} feny1)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-ethoxybenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 438 (MNa4)
Příklad 344
3-(3-{ [3 -Trifluormethoxybenzyloxykarbonylaminojmethyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
317
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 3-trifluormethoxybenzylalkoholu.
Ή NMR (CDCb)
5: 0,99 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,94 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >4,0,14,0 Hz, 1H) 3,53 (Sept, >6,0 Hz, 1H) 4,12 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,38 (d, >6,0 Hz, 2H) 5,13 (široký s, 1H) 5,15 (s, 2H) 7,14 až 7,20 (m, 4H)
7,21 až 7,30 (m, 3H) 7,38 (t, >8,0 Hz, 1H)
MS w/e(ESI) 478 (MNa4)
Příklad 345
3- {3-[(Benzo[ 1,3]dioxol-5-ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím piperonylalkoholu.
Ή NMR(CDC13) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3 Hz) 2,93 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H)
3,11 (dd, >3,6, 14,0 Hz, 1H) 3,52 (Sept, >6,0 Hz, 1H) 4,11 (kv, >3,6 Hz, 1H)
4,36 (d, >5,6 Hz, 2H) 5,03 (s, 3H) 5,96 (s, 2H) 6,76 až 6,89 (m, 3H) 7,12 až 7,18 (m, 3H) 7,23 až 7,28 (m,lH)
MS wí/e(ESI) 438 (MNa4)
Příklad 346
2(5)-Isopropoxy-3-{3-[(6-methylpyridin-2-ylmethoxykarbonylamino)methyl]-
318
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím (6-methylpyridin-2-yl)methanolu.
MS /n/e(ESI) 409 (MNa*)
Příklad 347
2(S)-Isopropoxy-3-{3-[(6-methylpyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím (6-methylpyridin-3-yl) methanolu,
MS w/e(ESI) 409 (MNa*)
Příklad 348
2(5)-Isopropoxy- 3 - {3 - [(4 -methoxy-3,5 -dimethy lpyridin-2-ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
O
OH
319
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanoIu.
MS wi/e(ESI) 453 (MNa4)
Příklad 349
- {3 - [(6 -řerc-Butoxykarbonylaminopyridin-3 -ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím íerc-butylestem (5-hydroxymethylpyridin-2-yl)karbamové kyseliny.
MS /n/e(ESI) 510 (MNa4)
Příklad 350
3- {3-[(6-Aminopyridin-3-ylmethoxykarbonylaniino)methyl]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
3-{3-[(6-íerc-Butoxykarbonylaminopyridin-3-ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina se rozpustila v trifluoroctové kyselině a směs se zakoncentrovala. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku titulní sloučeniny.
320
MS /w/e(ESI) 510 (MNa4)
Příklad 351
- {3 - [(1H-3 e n zi m idazol -2 -y lmethoxykarboňylamino)methy 1] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím (l//-benzimidazol-2-yl)methanolu.
MS ro/e(ESI) 434 (MNa4)
Příklad 352 (5)-Isopropoxy-3- {3 - [(3 -methyl-3//-benzimidazol-5 -ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím (3-methyl-3//-benzimidazol-5-yl)methanolu.
MS w/e(ESI) 449 (MNa4)
Příklad 353
-(3 - {[2-(4-Chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina
321
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-chlor-2-fenethylalkoholu.
MS m/e(ESI) 442 (MNa4)
Příklad 354
3-(3- {[2-(3-Chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 3-chlor-2-fenethylalkoholu.
MS m/e(ESI) 442 (MNa4)
Příklad 355
-(3 - {[2-(4-Bromfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl} fenyI)-2(S)-isopropoxypropanová kyselina
O
322
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-brom-2-fenethylalkoholu.
MS w/e(ESI) 486 (MNa4)
Příklad 356
3-(3- {[2-(2,4-Dichlorfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(Ó)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 2,4-dichlor-2-fenethylalkoholu.
MS w/e(ESI) 476 (MNa4)
Příklad 357
2(S)-Isopropoxy-3-{3-[(chinoIin-2-ylmethoxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím chÍnolin-2-yl-niethaíiolu.
MS zw/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 358
2(*S)-Isopropoxy-3 - {3 - [(chinolin-4-ylmethoxykarbonylamino)methyl] fenyl} propanová kyselina
323
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím chinolin-4-yl-methanolu.
MS »i/e(ESI) 445 (MNa+)
Příklad 359
2(.S')-Isopropoxy-3-{3-[(4-propoxybenzyloxykarbonylamino)methyl] fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-propoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 452 (MNa+)
Příklad 360
2(S)-Isopropoxy-3 - {3-[(4-isopropoxybenzyloxykarbonylamino)methyl]feny]}propanová kyselina
324
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-isopropoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 452 (MNa4)
Příklad 361
2(S)-Isopropoxy-3-{3-[(2-chlor-4-propoxybenzyloxykarbonylammo)methyl]fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 2-chlor-4-propoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 486 (MNa4)
Příklad 362
2(S)-Isopropoxy-3-{3-[(4-isopropylbenzyloxykarbonylammo)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
325
337b, a to použitím 4-isopropylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 436 (MNa4)
Příklad 363
2(S)-Isopropoxy-3- {3-[(4-butyibenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-butylbenzyIalkoholu.
MS w/e(ESI) 450 (MNa4)
Příklad 364
2(5)-1 sopropoxy-3 - {3 - [(2-fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 480 (MNa4)
Příklad 365
2(S)-Isopropoxy-3- {3-[(3-fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)0
000« 0 0 · • « ·
326 methyl jfenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 3-fluor-4-trifluormethylalkoholu,
MS /n/e(ESI) 480 (MNa4)
Příklad 366
2(5)-Isopropoxy-3-{3-[(4-fluor-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyljfenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 337b, a to použitím 4-fluor-3-trifluormethylalkoholu.
MS m/e(ESI) 480 (MNa*)
MS /w/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 367
3-[(4-Ethoxy-3-fenylkarbamoyloxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 367a
Ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát • 00 00 *000 • 00··· · • 0 · ·· · * 0 · ···· ·0· 0« 00 ··
327
400 mg hydridu sodného se suspendovalo v 10 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 15 ml roztoku 2,8 g diethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu v tetrahydrofuranu. Roztok se 30 minut míchal při laboratorní teplotě a poté se přidalo 25 ml roztoku 2,4 g 3-({[l-(/crč-buty 1)-1,1-dimethylsilyl]oxy}methyl)-4-ethoxybenzaldehydu v tetrahydrofuranu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo přes noc a poté se k reakčnímu roztoku přidala 1M kyselina chlorovodíková a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku ethyl-(£',Z)-3-[3-( {[1 -(íerc-butyl)-1,1 -dimethylsilyl]oxy)methyl)-4-ethoxyfenyl]-2-isopropoxy-2-propenoátu ve frakci hexan-ethyl-acetát =4:1, Poté se získaný ethyl-(£ ,Z)-3-[3-( {[ 1 -(terc-butyl)-1,1 -dimethylsilyl]oxy} methyl)-4-ethoxyfenyl]-2-isopropoxy-2-propenoát rozpustil ve 25 ml tetrahydrofuranu a ke směsi se přidalo 10 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu).
V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 7 hodin, poté se reakční směs zředila ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Poté se výsledný surový produkt rozpustil ve 25 ml ethanolu na směs se působilo 0,40 g rhodia na alumině a přes noc se míchalo při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. PotO se odfiltroval katalyzátor, odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 0,96 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1.
NMR (CDC13) δ: 0,97 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,43 (t, >6,8 Hz, 3H) 2,87 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H) 2,94 (dd, >5,2, 14,0 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,00 (dd, >5,2, 8,4 Hz, 1H) 4,07 (kv, >6,8 Hz, 2H) 4,14 až
4,20 (m, 2H) 4,66 (s, 2H) 6,78 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,13 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,14 (s,
1H)
Výrobní příklad 367b
3-[(4-Ethoxy-3-fenylkarbamoyloxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
328
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 402 (MH+)
Příklad 368
3-[(4-Ethoxy-3-/7-tolylkarbamoyloxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 416 (MH4)
329
Příklad 369
3- {[4-Ethoxy-3-(4-methoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 370
3- {[3-(4-Chlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-chlorfenylisokyánátu.
MS w/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 371
330.
3- {[3-(2,4-Dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyI]-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 372
-({4-Ethoxy-3 - [4-(trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxymethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 373
3- {[3-(2,4-Dimethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2331
-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]~2-isopropoxypropanoátu a 2,4-dimethoxyfenylisokyanátu.
MS zw/e(ESI) 462 (MH4)
Příklad 374
3-{[3-(4-Dimethylaminofenyl)karbamoyloxymethyl-4-etboxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-dimethylaminofenylisokyanátu.
MS 7«/e(ESI) 445 (MH4)
Příklad 375
3-{[3-(3,4-Dimethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
332
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-dimethoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 462 (MH4)
Příklad 376
-({3 - [ 5 -(Benzo [ 1,3 jdioxolyl)] karbamoyl oxymethyl-4-ethoxy} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3,4-(methylendioxy)fenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 377
- {[3-(2,4-Difluorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyI} -2-isopropoxypropanová kyselina
333
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS ro/<?(ESI) 438 (MH4)
Příklad 378
3- {[4-Ethoxy-3-(3 -methoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 432 (MH4)
Příklad 379
3- {[3-(3 -Chlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
334
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3-chlorfenylisokyanátu.
MS T«/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 380
3- {[4-Ethoxy-3-(4-ethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-ethoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 381
-({4-Ethoxy-3 - [4 -(trifluormethoxy)feny 1 ] karbamoyl oxymethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
335
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-(trifluormethoxy)fenylisokyanátu.
MS zw/e(ESI) 486 (MH4)
Příklad 382
3- {[4-Ethoxy-3-(4-fluorfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-fluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 420 (MH4)
Příklad 383
3- {[3-(4-Kyanfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
336
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-kyanfenylisokyanátu.
MS /n/e(ESI) 427 (MH4)
Příklad 384
-({4-Ethoxy-3 -[3 -(trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxymethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a-trifluor-/n-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 385
3- {4-Ethoxy-3-[2-(fenylkarbamoyloxy)ethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Výrobní příklad 385a
337
2-(2-Ethoxyfenyl)ethanol
4,4 g 2-hydroxyfenethylalkoholu se rozpustilo v 80 ml N,N-dimethylformamidu a přidalo se 15,3 g ethyljodidu a 4,7 g uhličitanu draselného. V míchání při 70 °C se pokračovalo přes noc, poté se roztok zředil ethyl-acetátem a postupně promyl vodou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a poté se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 3,2 g titulní sloučeniny ve frakci hexan-ethyl-acetát =4:1.
JH NMR (CDCb) δ: 1,43 (t, J=6,8 Hz, 3H) 2,92 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,85 (br, 2H) 4,05 (kv, J=6,8 Hz, 2H) 6,85 až 6,91 (m, 2H) 7,15 až 7,22 (m, IH)
Výrobní příklad 385b
3-[2-(terc-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-ethoxybenzaldehyd o
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 117a následovaným výrobním příkladem 117b, a to použitím 2-(2-ethoxyfenyl)ethanolu.
lH NMR (CDCb) δ: 0,00 (s, 6H) 0,88 (s, 9H) 1,48 (t, J=6,8 Hz, 3H) 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H) 3,83 (t, J=7,2 Hz, 2H) 4,15 (kv, J=6,8 Hz, 2H) 6,94 (d, J=8,4 Hz, IH) 7,72 (s, IH) 7,75 (d,
338 >8,4 Hz, 1H) 9,87 (s, 1H)
Výrobní příklad 385c
Ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147b, a to použitím 3-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-ethoxybenzaldehydu a triethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu.
]H NMR (CDC13) δ: 0,97 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,41 (t, >6,8 Hz, 3H) 2,86 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H) 2,88 (t, >6,4 Hz, 2H) 2,92 (dd, >5,2, 14,0 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,82 (t, >6,4 Hz, 2H) 3,99 až 4,05 (m, 3H) 4,14 až 4,20 (m, 2H) 6,76 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,04 až 7,07 (m, 2H) Výrobní příklad 385d
3-{4-Ethoxy-3-[2-(fenylkarbamoyloxy)ethyl]fenyl}-2-isopropoxypropanová
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 416 (MH4) • · φ · ·* « ·
339
Příklad 386
-(4-Ethoxy-3 - {2-[(4-methoxyfenyl)karbamoyloxy] ethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
O
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 446 (MH4)
Příklad 387
-(3 - {2- [(4-Chlorfenyl)karbamoyloxy] ethyl} -4 -ethoxyfeny 1 )-2-isopropoxypropanová kyselina
OH
Cl
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 4-chlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 388
340
3-(3-{2-[(2,4-Dichlorfenyl)karbamoyloxy]ethyl}-4-ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 484 (MH*)
Příklad 389
3-[4-Ethoxy-3-(2-{[4“(trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxy}ethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a ct,a,a-trifluor-/?-tolylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 484 (MH*)
Příklad 390
3-(3- {2-[(3-Chlorfenyl)karbamoyloxy]ethyl} -4-ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
341
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-ethoxy-3-(2-hydroxyethyl)fenyl)-2-isopropoxypropanoátu a 3-chlorfenylisokyanátu.
MS zn/e(ESI) 450 (MH4)
Příklad 391
2-Isopropoxy-3 - [(4-fenylkarbamoyloxymethyl)fenyl]propanová kyselina Výrobní příklad 391a
4-(terc-Butyldimethylsilyloxymethyl)benzaldehyd
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 147a, a to použitím 4-brombenzylalkoholu.
Ή NMR (CDCIs) δ: 0,12 (s, 6H) 0,96 (s, 9H) 4,82 (s, 2H) 7,49 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,85 (d, >8,0 Hz, 2H) 9,88 (s, 1H)
Výrobní příklad 391b
Ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
9 9 9
342
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147b, a to použitím 4-(řerc-butyldimethylsilyloxymethyl)benzaldehydu a triethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu.
lH NMR (CDCb) δ: 0,95 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,94 (dd, >8,4,14,0 Hz, IH) 3,01 (dd, >4,8,14,0 Hz, IH) 3,50 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,05 (dd, >4,8, 8,4 Hz, IH) 4,15 až 4,23 (m, 2H) 4,67 (s, 2H) 7,25 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,28 (d, >8,0 Hz, 2H)
Výrobní příklad 391c
2-Isopropoxy-3 -[(4-fenylkarbamoyloxymethyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyI-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS wi/e(ESI) 358 (MH4)
Příklad 392
2-Isopropoxy-3-{[4-(4-methoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS ffí/e(ESI) 388 (MH4)
Příklad 393
- {[4-(4-Chlorfenyl)karbamoyloxymethyl] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS zn/e(ESI) 392 (MH4)
Příklad 394
- {[4-(2,4-Dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina • · ·
OH
Cl
344
O
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS Ȓ/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 395
2-Isopropoxy-3-({4-[4-trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxymethyl}fenyl)propanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a, α,α-trifluor-p-tolyli soky anátu.
MS w/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 396
3- {[4-(3~Chlorfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
O
345
Cl
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3 -chlorfenylisoky anátu.
MS m/e(ESI) 392 (MH*)
Příklad 397
3- {[4-(2,4-Dimethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyi} -2-isopropoxypropanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-dimethoxyfenylisokyanátu.
MSw/e(ESI)418(MH+)
Příklad 398
3- {[4-(4-Dimethylaminofenyl)karbanioyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
346
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-dímethylaminofenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 401 (MH4)
Příklad 399
- {[4-(3,4-Dimethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
3,4-dimethoxyfenylisoky anátu.
MS m/e(ESI) 418 (MH4)
Příklad 400
3-({4-[5-(Benzo[l,3]dioxolyl)]karbamoyloxymethyl}fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
3,4-(methylendioxy)fenylisokyanátu.
MS ro/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 401
3- {[4-(2,4-Difluorfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 394 (MH4)
Příklad 402
2-Isopropoxy-3-{[4-(3-methoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl}propanová kyselina
O
OH
348
°
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a 3 -methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 388 (MH4)
Příklad 403
2-Isopropoxy-3-[(4-/?-tolylkarbamoyloxymethyl)fenyl]propanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[ (4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a /7-tolylisokyanátu.
MS /w/e(ESI) 372 (MH4)
Příklad 404
3- {[4-(4-Ethoxyfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Υ
Ο
Η
Ν η
Υ
ΟΗ
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethy1)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-ethoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 405
2-Isopropoxy-3-({4-[4-(trifluormethoxy)fenyl]karbamoyloxymethyl}fenyl)propanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-(trifluormethoxy)fenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 442 (MH4)
Příklad 406
3-{[4-(4-Fluorfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl}-2~isopropoxypropanová kyselina
350
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-fluorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 376 (MH4)
Příklad 407
3- {[4-(4-Kyanfenyl)karbamoyloxymethyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-kyanfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 383 (MH4)
Příklad 408
2-Isopropoxy-3-({4-[3-(trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxymethyl} fenyl)propano vá kyselina « ·· ·
351
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[(4-hydroxymethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a-trifluor-/w-tolylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 409
2-Isopropoxy-3- {4-[2-(fenylkarbamoyloxy)ethyl]fenyl} propanová kyselina Výrobní příklad 409a
4-[2-(/‘erc-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]benzaldehyd
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147 a, a to použitím 4-bromfenethylalkoholu.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,00 (s, 6H) 0,89 (s, 9H) 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H) 3,89 (t, >6,8 Hz, 2H) 7,42 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,85 (d, >8,0 Hz, 2H) 9,88 (s, IH)
Výrobní příklad 409b
Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát * 4
352
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147b, a to použitím 4-[2-(terc-butyldimethylsilyloxy)ethyl]benzaldehydu a triethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu.
’HNMR(CDC13) δ: 0,96 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,23 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,84 (t, >6,4 Hz, 2H) 2,92 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H) 2,98 (dd, >5,2, 14,0 Hz, 1H) 3,51 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,84 (t, >6,4 Hz, 2H) 4,04 (dd, >5,2, 8,4 Hz, 1H) 4,12 až
4,20 (m, 2H) 7,14 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,20 (d, >8,0 Hz, 2H)
Výrobní příklad 409c
2-Isopropoxy-3-{4-[2-(fenylkarbamoyloxy)ethyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a fenylisokyanátu.
MS zn/e(ESI) 372 (MH4)
Příklad 410
2-Isopropoxy-3-(4-{2-[(4-methoxyfenyl)karbamoyloxy] ethyl} fenyl)propano vá kyselina
353
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-methoxyfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 411
- [4- {2-[(4-Chlorfenyl)karbamoyloxy3ethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 412
3-(4-{2-[(2,4-Dichlorfenyl)karbamoyloxy]ethyl}fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
354
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 413
2-Isopropoxy-3-[4-(2- {[4-(trifluormethyl)fenyl]karbamoyloxy} ethyl)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a a,a,a-tnfluor-/?-tolylisokyanátu
MS zw/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 414
-(4- {2- [(3 -Chlorfeny l)karbamoyloxy] ethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
148, a to použitím ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
3-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 406 (MH4) • · · β
355Příklad 415
3- {4-[({[(4-Chlorbenzyl)oxy]karbonyl} amino)methyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 415a Zcrt-Butyl-N-(4-fonnyIbenzyl)karbaniát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 138a následovaným výrobním příkladem 138b, a to použitím
4-brombenzylamin-hydrochloridu.
^NMRCCDCb) δ: 1,47 (s, 9H) 4,40 (d, J=6,0 Hz, 2H) 4,95 (br, IH) 7,45 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,85 (d, >8,0 Hz, 2H) 10,00 (s, IH)
Výrobní příklad 415b
Ethyl-3-(4-{[(/en>butoxykarbonyl)amino]methyl}fenyl)-2-isopropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 46a následovaným výrobním příkladem 46b, a to použitím íerc-butyl-N-(4-formylbenzyl)karbamátu a triethyl-2-isopropoxyfosfonoacetátu. 'HNMRCCDCb)
356 δ: 0,95 (d, >6,0 Hz, 3Η) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 1,46 (s, 9H) 2,92 (dd, >8,4, 14,0 Hz, 1H) 2,99 (dd, >4,8, 14,0 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,03 (dd, >4,8, 8,4 Hz, 1H) 4,15 až 4,20 (m, 2H) 4,28 (d, >6,0 Hz, 2H)
4,80 (br, 1H) 7,17 až 7,18 (m, 4H)
Příklad 415c
3- {4-[( {[(4-Chlorbenzyí)oxy]karbonyl} amino)methyl] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
1,6 g ethy1-3-(4- {[(íerobutoxykarbonyl)amino]methyl} fenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 10 ml roztoku 4M chlorovodíku v dioxanu. V míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 1 hodinu, poté se roztok zakoncentroval za zisku 1,4 g ethyl-3-[4-(amoniomethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát-chloridu. Dále se 25 mg získaného ethyl-3-[4-(amoniomethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát-chloridu rozpustilo v 0,8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, který byl nasycen oxidem uhličitým přidáváním suchého ledu a přidalo se 65 mg uhličitanu česného a 74 mg tetrabutylamoniumjodidu a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Poté se ke směsi přidalo 41 mg
4-chlorbenzylbromidu a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a k odparku se přidal 1,0 ml ethanolu a 0,2 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Poté se roztok zneutralizoval 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahoval ethyl-acetátem a odstranilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku
9,27 mg titulní sloučeniny.
357
MS w/e(ESI) 406 (MH*)
Příklad 416
3- {4-[({ [(2,4-Dichlorbenzyl)oxy]karbonyl} amino)methyl]fenyl) -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 415c, a to použitím ethyl-3-[4-(amoniomethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát-chloridu a 2,4-dichlorbenzylbromidu.
MS zw/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 417
2-Isopropoxy-3-(4- {[({[(4-trifluormethyl)benzyl]oxy} karbonyl)amino]methyl} -
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 415c, a to použitím ethyl-3-[4-(amoniomethyl)fenyl]-2-ísopropoxypropanoát-chloridu a 4-(triíluormethyl)benzyIbromidu.
MS w/e(ESI) 440 (MH*)
Příklad 418
2-Isopropoxy-3- {4-[( {[(4-methoxybenzyl)oxy]karbonyl} amino)methyl] fenyl} propanová kyselina
358
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 415c, a to použitím ethyl-3-[4-(amoniomethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoát-chloridu a 4-methoxybenzylchloridu.
MS w/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 419
- {4-[({[(4-Chlorbenzyl)karbamoyloxy]karbonyl} amino)methyl]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
O
O
0,60 g ethyl-3-[(4-hydroxymethyI)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 5 ml dimethoxyethanu a za chlazení ledem se přidalo 0,17 ml bromidu fosforitého. Roztok se 1 hodinu míchal při 0 °C, zředil etherem a postupně promyl vodou a nasycenou solankou. Po vysušení organické vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 0,51 g ethyl-3-[(4-brommethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu z frakce hexan-ethyl-acetát = 4:1. Dále se 11 mg
4-chlorbenzylammu rozpustilo v 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu předem nasyceného oxidem uhličitým přidáváním suchého ledu, dále se přidalo 33 mg
359 uhličitanu česného a 37 mg tetrabutylamoniumjodidu a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Dále se přidalo 25 mg předem získaného ethyl-3-[(4-brommethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a směs se 4 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční směs se zředila ethyl-acetátem a promyla vodou. Rozpouštědlo se zakoncentrovalo a k odparku se přidal 1,0 ml ethanolu a 0,2 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Roztok se zneutralizoval 2M kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahoval ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se odstranilo a odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku 4,08 mg titulní sloučeniny.
MS w/e(ESI) 406 (MH4)
Příklad 420
3- {4-[( {[(2,4-Dichlorbenzyl)karbamoyloxy]karbonyl} amino)methyl]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 419, a to použitím ethyl-3-[(4-brommethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
2,4-dichlorbenzylaminu,
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 421
2-1 sopropoxy-3-(4- {[({[(4-trifluormethyl)benzyl]karbamoyloxy }karbonyl)amino]methyl}fenyl)propanová kyselina • * «
• ··
360
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 419, a to použitím ethyl-3-[(4-brommethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-(trifluormethyl)benzylammu.
MS m/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 422
2-Isopropoxy-3 - {4-[({ [(1 -methoxybenzyl)karbamoyloxy]karbonyl} amino)methyl]fenyl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 419, a to použitím ethyl-3-[(4-brommethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanoátu a
4-methoxybenzylaminu.
MS m/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 423
a) Ethyl-2-isopropoxy-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-propanoát * * ··« «
361
1,5 g ethyl-2-(diethylfosforyl)-2-isopropylacetátu se rozpustilo v 10 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,22 g 60% hydridu sodného. Reakční roztok se míchal 20 minut za chlazení ledem, poté se přidalo 0,88 g
4-methoxy-3-nitrobenzaldehydu a směs se 32 hodiny míchala při laboratorní teplotě. K reakční směsi se přidal vodný chlorid amonný a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 0,85 g titulní sloučeniny z frakce hexan-ethyl-acetát = 9:1.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,17 až 1,37 (t, J=6,0 Hz, 3H) 1,27 až l,31(d, >6,0 Hz, 6H) 3,94 až 3,98 (s, 3H) 4,17 až 4,28 (kv, >6,0 Hz, 2H) 6,10 až 6,88 (s, 1H) 7,00 až 7,06 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,40 až 7,91 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H) 7,75 až 8,37 (d, >2,0 Hz, 1H)
b) Ethyl-3-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát
0,85 g ethyl-2-isopropoxy-3-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-propanoátu se rozpustilo v 15 ml ethanolu, přidalo se 0,3 g 10% paladia na uhlíku a směs se 4 hodiny míchala v atmosféře vodíku. Poté se odfiltroval katalyzátor, odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 0,72 g titulní sloučeniny z frakce hexan-ethyl-acetát = 6:1.
362 *H NMR (CDCh) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,83 (m, 2H) 4,8 Hz, 1H) 3,50 (dkv, >6,4, 6,4 Hz, 1H) 3,81 (s, 3H) 4,00 (dd, >8,4, 4,17 (kv, >6,0 Hz, 2H) 6,60 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H) 6,67 (d, >2,0 Hz, 1H) 6,70 (d, >8,0 Hz, 1H)
c) 3- {3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)acetylamino]-4-methoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu a 20 mg
2,4-dichlorfenoxyoctové kyseliny se rozpustilo v 0,5 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 30 mg karbonyldiimidazolu a 0,05 ml triethylaminu a směs se 4 hodiny míchala při 50 °C. Reakční směs se poté rozdělila mezi vodu a ethyl-acetát a organická vrstva se zakoncentrovala. Odparek se přečistil v 0,6 ml ethanolu a přidalo se 0,12 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zneutralizoval zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se zakoncentrovala a odparek se přečistil HPLC na koloně s reverzní fází a elučním rozpouštědlem voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 3,4 mg titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCh) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,1 l(d, >6,0 Hz, 3H) 2,86 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H)
3,05 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 4,09 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 3,53 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,81 (s, 3H) 4,55 (s, 2H) 6,75 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,81 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,90 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H) 7,18 (m, 1H) 7,38 (d, >2,0 Hz, 2H) 8,24 (d, >2,0 Hz, 1H) 9,19 (s, 1H)
363
Příklad 424
3- {3-[2-(4-terc-Butylfenoxy)acetylamino]-4-methoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-íerc-butylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 444 (MH+)
Příklad 425
2-Isopropoxy-3 - {4-methoxy-3 - [2-(4-trifluormethylfenoxy)acetylamino] fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423 c, a to použitím 4-trifluormethylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 478 (MNa+)
Příklad 426
a) Ethyl-3-(3-aminofenyl)-2-isopropoxypropanoát
364
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a 423b.
^NMRCCDCb) δ: 0,97 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,86 (m, 2H) 3,50 (dkv, >6,4, 6,4 Hz, 1H) 4,03 (dd, >8,4, 4,8Hz, 1H) 4,17 (kv, >6,0 Hz, 2H) 6,65 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,55 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H) 7,06 (t, >8,0 Hz, 1H)
6,59 (d, >2,0 Hz, 1H)
b) 2-Isopropoxy-3 - [3 -(2-/Molyloxyacetylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423 c, a to použitím 4-methylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 372 (MH4)
Příklad 427
3- {3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)acetylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
• φ
365
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 2,4-dichlorfenoxyoctové kyseliny.
MS /n/e(ESI) 426 (MH4)
Příklad 428
3-{3-[2-(4-férc-Butylfenoxy)acetylamino]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-terc-butylfenoxyoctové kyseliny.
MS zw/e(ESI) 436 (MNa4)
Příklad 429
2-Isopropoxy-3 - {3 - [2-(4-trifluormethylfenoxy)acetylamino] fenyl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-trifluormethylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 448 (MNa4)
366
Příklad 430
a) Ethyl-3-(3 -amino-4-ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a a 423b.
’H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, J=6,0 Hz, 3H) 1,40 (t, >6,0 Hz, 3H) 4,17 (kv, >6,0 Hz, 2H) 6,67 (d, >8,0 Hz, IH) 2,83 (m, 2H)
3,50 (dkv, >6,4, 6,4 Hz, IH) 4,00 (m, 3H) 6,55 (dd, >8,0, 2,0 Hz, IH) 6,62 (d, >2,0 Hz, IH)
b) 3 - {3 - [2-(2-Chlorfenoxy)acetyIamino] -4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 2-chlorfenoxyoctové kyselin.
MS m/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 431
3- {3 -[2-(3-Chlorfenoxy)acetylammo]-4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina «* · ·* * φ φφ φ • · φφφφφ·
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 3-chlorfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 432
- {3 - [2-(4-Chlorfenoxy) acetylamino] -4-ethoxyfenyl} -2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-chlorfenoxyoctové kyseliny.
MS m/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 433
3-[4-Ethoxy-3-(2-p-tolyloxyacetylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
O
368»··#
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-methylfenoxyoctové kyseliny.
MS m/e(ESI) 416 (MH+)
Příklad 434
3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)acetylamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423 c, a to použitím 2,4-dichlorfenoxyoctové kyseliny,
MS m/e(ESI) 470 (MH*)
Příklad 435
- {3 - [2 -(4-řerc-B utylfen oxy )ac ety lamino] -4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423 c, a to použitím 4-Zerc-butylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 458 (MH*)
369
Příklad 436
- {4 -Ethoxy-3 - [2-(4-tnfluonn ethy lfenoxy) acety lamino jfenyl} -2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c, a to použitím 4-trifluormethylfenoxyoctové kyseliny.
MS w/e(ESI) 492 (MNa4)
Příklad 437
a) 2-(2,4-Dichlorfenoxy)propanová kyselina
g 2,4-dichlorfenolu se rozpustilo v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 0,27 g 60% hydridu sodného a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Ke směsi se přidalo 1,1 ml ethyl-a-brompropionátu a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu. K reakční směsi se přidal vodný chlorid amonný a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a poté se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce, která eluovala směsí n-hexan-ethyl-acetát = 50.1, se odpařila a odparek se rozpustil v ethanolu. K
370 tomuto roztoku se přidalo 6,5 ml 5M hydroxidu sodného. Poté se roztok zahříval 1 hodinu pod zpětným tokem. Reakční roztok se ochladil a přidala se k němu voda. Poté se směs okyselila zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 1,5 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) δ: 1,70 (d, >6,0 Hz, 3H) 4,77 (kv, J=6,0 Hz, 1H) 6,83 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,17 (dd, >2,0, 8,0 Hz, 1H) 7,41 (d, >2,0 Hz, 1H)
b) 3- {3-(2-(2,4-Dichlorfenoxy)propionylamino]-4-methoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
MS w/e(ESI) 492 (MNa*)
Příklad 438
a) 2-(4-/erc-Butylfenoxy)propionová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 435a, a to použitím 4-Zerc-butylfenolu.
’H NMR (CDCb)
371 δ: 1,19 (s, 9Η) 1,64 (d, >6,0 Hz, 3H) 4,77 (kv, >6,0 Hz, 1H) 6,83 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,30 (d, >8,0 Hz, 2H)
b) 3- {3-[2-(4-terc-Butylfenoxy)propionylamino]-4-methoxyfenyl} -2-
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
MS z«/e(ESI) 458 (MH4)
Příklad 439
3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)propionylamino]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,97 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,09 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,64 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,88 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,07 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,49 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,08 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 4,74 (kv, >6,0 Hz, 1H) 6,86 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,97 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,16 (dd, >8,0, 2,0Hz, 1H) 7,20 (m, 1H) 7,38 až 7,43(m, 2H)
372
8,48 (s, 1H)
MS m/e(ESI) 462 (MNa4)
Příklad 440
3-{3-[2-(4-íerc-Butylfenoxy)propionylamino]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
MS w/e(ESI) 450 (MNa4)
Příklad 441
3- {3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)propionylamino]-4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
MS /n/e(ESI) 506 (MNa4)
373
Příklad 442
3-{3-[2-(4 -terc-Butylfenoxy)propionylamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 423c.
MS w/e(ESI) 472 (MH4)
Příklad 443
a) 3 -(2,4-Dichlorfenoxy)dihydrofuran-2-on
g 2,4-dichlorfenolu se rozpustilo v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 0,27 g 60% hydridu sodného a směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě. Poté se ke směsi přidalo 0,7 ml ethyl-a-brom-β-butyrolaktonu a poté se další 1 hodinu míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodným chloridem amonným a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) • φφφφ · ·* ·* φφφφ φ φ · φφφφ φ φ · φ φ φφφφφφ φφ φφφ φ φ · » φφφ φ φφφ φφ «· φφ
374 δ: 2,61 (m, 1Η) 2,72 (m, 1Η) 4,34 (m, 1H) 4,56 (m, 1H) 4,86 (t, J=6,0 Hz, 1H)
7,20 (m , 2H) 7,38 (m, 1H)
b) 3-{3-[2-(2,4-Dichlorfenoxy)-4-hydroxybutylylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
mg 3-(2,4-dichlorfenoxy)dihydroíuran-2-onu a 30 mg ethyl-3-(3-aminofenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 1 ml toluenu a roztok se 8 hodin zahříval pod zpětným tokem. Po odstranění rozpouštědla proudem dusíku se odparek rozpustil v 0,6 ml ethanolu a ke směsi se přidalo 0,12 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil 2 ml vody a 0,14 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se shromáždila a proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil HPLC na koloně s reverzní fází a s elučním rozpouštědlem voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 6,8 mg titulní sloučeniny.
]H NMR (CDCb) δ: 1,05 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,30 (d, >6,0 Hz, 2H) 2,95 (m, 2H) 3,11 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,58 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,87 až 3,95 (m, 2H) 4,16 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 4,93 (d, >6,0 Hz, 1H) 7,05 (m, 2H) 7,21 až 7,27 (m, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,44 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H) 7,50 (d, >2,0 Hz, 2H) 8,61 (s, 1H)
MS zw/e(ESI) 470 (MH4)
375
Příklad 444
a) 3 -(4-řerc-Butylfenoxy)dihydrofuran-2-on
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 443a, a to použitím 4-krc-butylfenolu.
’HNMR(CDC13) δ: 2,46 (m, 1H) 2,70 (m, 1H) 4,36 (m, 1H) 4,51 (m, 1H) 4,92 (t, >6,0 Hz, 1H)
6,96 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,32 (d, >8,0 Hz, 2H) b) 3- {3-[2-(4-íerc-Butylfenoxy)-4-hydroxybutyrylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 443b.
MS m/e(ESI) 458 (MH+)
Příklad 445
3-{3-[2-(2,4 -Dichlorfenoxy)-4 -hydroxy butyry lamino] -4-ethoxyfenyl} -2-ísopropoxypropanová kyselina ♦ ·»·
376
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
443.
MS m/e(ESI) 514 (MH4)
Příklad 446
- {3 - [2-(4-řerc-Butylfenoxy)-4-hydroxybutyrylamino] -4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
443.
MS m/e(ESI) 502 (MH4)
Příklad 447
a) Ethyl-3-(3 -isokyanato-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát
377
0,13 g di-terobutyldikarbonátu se rozpustilo ve 2,5 ml acetonitrilu a ke směsi se přidal roztok obsahující 60 mg 4-dimethylaminopyridinu a 0,12 g ethyl-3-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu v acetonitrilu a směs se míchala 10 minut při laboratorní teplotě. Reakční roztok se ochladil ledem a přidalo se k němu 0,73 ml roztoku 40% kyseliny sírové-acetonitrilu a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 2 minuty, poté se směs extrahovala hexanem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo za zisku 28 mg titulní sloučeniny.
’H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,83 (m, 2H) 4,8 Hz, 1H) 3,50 (dkv, >6,4, 6,4 Hz, 1H) 3,89 (s, 3H) 3,97 (dd, >8,4, 1H)
6,89 (d, >2,0 Hz, 4,17 (kv, J=6,0 Hz, 2H) 6,77 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,02 (dd, >8,0, 2,0 Hz, 1H)
b) 3-[3-(2,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)-4-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-(3-isokyanato-4-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu se rozpustilo v 1 ml tetrahydrofuranu a ke směsi se přidalo 10 mg 2,4-dichlorbenzylalkoholu a 5 μΐ pyridinu a směs se 16 hodin míchala při laboratorní teplotě. Pod proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v 0,6 ml ethanolu «·«· ·· · · · · · ··«··· • · · ······ · • « ····*·· ·«·· ····< ·· · ·
378 a přidalo se 0,12 ml 5M hydroxidu sodného a 1 hodinu se míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil 1 ml vody a 0,14 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se shromáždila a pod proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil HPLC na koloně s reverzní fází a s elučním rozpouštědlem voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 3,1 mg titulní sloučeniny.
MS /w/e(ESI) 478 (MNa4)
Příklad 448
- {3 - [2-(2,4-Dichlorfenyl)ethoxykarbonylammo]-4-methoxyfeny 1} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449b, a to použitím 2,4-dichlorfenethylalkoholu.
MS w/e(ESI) 492 (MNa4)
Příklad 449
- [3-(4-Chlorbenzyloxykarbonylamino)-4-ethoxyfenyl]-2-isopropoxypropano vá kyselina
OH
• 4444 • 4 4 • 4 4444
• 4 44 4 4 4 4 4
• 4 • 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 444 4 4 4 4 4 4
379 mg di-Zerc-butyldikarbonátu se rozpustilo v 0,5 ml acetonitrilu a přidal se roztok 10 mg 4-dimethylaminopyridinu a 25 mg ethyl-3-(3-amino-4-ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu v acetonitrilu a směs se 2 minuty míchala. K reakčnímu roztoku se přidalo 20 mg 4-chlorbenzylalkoholu, poté se 2 hodiny míchal pri 80 °C. Rozpouštědlo se odpařilo proudem dusíku a odparek se rozpustil v 0,6 ml ethanolu a přidalo se 0,12 ml 5M hydroxidu sodného. Směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě a poté se přidal 1 ml vody a 0,14 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se shromáždila a rozpouštědlo se odpařilo proudem dusíku. Odparek se přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a rozpouštědla voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 19 mg titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,06 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,42 (t, J=6,0 Hz, 3H) 2,89 (dd, J=14,0, 6,0 Hz, IH) 3,08 (dd, J=14,0, 4,4 Hz, IH) 3,56 (dkv, J=6,0, 6,0 Hz, IH)
4,11 (m, 3H) 5,17 (s, 2H) 6,75 (d, J=8,0 Hz, IH) 6,84 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, IH) 7,25 až 7,38 (m, 5H)
MS m/e(ESI) 436 (MH4)
Příklad 450
3-[4-Ethoxy-3-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylammo)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
380
449, a to použitím 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
’H NMR (CDC13) δ: 1,06 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,43 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,90 (dd, >14,0, 6,0 Hz, IH) 3,08 (dd, >14,0, 4,4 Hz, IH) 3,57 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, IH) 4,08 (kv, >6,0 Hz, 2H) 4,14 (dd, >7,6, 4,4 Hz, IH) 5,26 (s, 2H) 6,76 (d, >8,0 Hz, IH) 6,85 (dd, >8,0, 2,0 Hz, IH) 7,31 (s, IH) 7,54 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,64 (d, >8,0 Hz, 2H) 8,01 (s, IH)
MS zw/e(ESI) 470 (MH4)
Příklad 451
- [4-Ethoxy-3 -(4-methoxybenzyloxykarbonylamino)] fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-methoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 454 (MNa4)
Příklad 452
- [4-Ethoxy-3 -(4-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
381
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 508 (MNa4)
Příklad 453
- [3 -(3,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)-4-ethoxyfenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 492 (MNa4)
Příklad 454
3-{3-[2-(4-Chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
382
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-chlorfenethylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 472 (MNa4)
Příklad 455
3- {4-Ethoxy-3-[2-(4-methoxyfenyl)ethoxykarbonylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-methoxyfenethylaíkoholu.
MS m/e(ESI) 468 (MNa4)
Příklad 456
3-{3 - [2-(2,4-Dichlorfenyl)ethoxykarbonylamino]-4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
383
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2,4-dichlorfenethyIalkoholu.
MS m/e(ESI) 484 (MH4)
Příklad 457
3-(3-(2,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)-4-ethoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS m/<ESI) 470 (MH4)
Příklad 458
3-(3-(4 -Chlorbenzy loxykarbony lamino)feny 1] -2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-chlorbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 414 (MNa4)
384
Příklad 459
2-Isopropoxy-3-[3-(4-trifluormetIiylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
’H NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,93 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H)
3,12 (dd, >14,0,4,4 Hz, 1H) 3,56 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,15 (dd, >7,6,4,4 Hz, 1H) 5,25 (s, 2H) 6,69 (s, 1H) 6,97 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,23 (d, >8,0 Hz, 1H)
7,28 (m, 2H) 7,52 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,64 (d, >8,0 Hz, 2H)
MS w/e(ESI) 448 (MNa4)
Příklad 460
2-Isopropoxy-3-[3-(3-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyI]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 448 (MNa4)
Příklad 461
2-Isopropoxy-3-[3-(4-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamnio)fenyl]propanová kyselina
385
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 464 (MNa4)
Příklad 462
- [3 -(2,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)fenyl] -2-isopropoxypropano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2,4-dichlorbenzylaIkoholu.
MS w/e(ESI) 448 (MNa4)
Příklad 463
3-(3-(3,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
386
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 448 (MNa4)
Příklad 464
3- {3-[2-(3-Chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3-chlorfenethylalkoholu.
MS m/e(ESI) 428 (MNa4)
Příklad 465
3- {4-Ethoxy-[2-(6-methylpyridm-2-yl)ethoxykarbonylamino]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
OH
387
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-(6-methylpyridin-2-yl)ethanolu.
MS/w/e(ESI) 431 (MH*)
Příklad 466
3-[4-Ethoxy-3-(6-methylpyridin-2-ylmethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím (6-methylpyridin-2-yl)methanolu.
MS w/e(ESI) 417 (MH+)
Příklad 467
- [4-Ethoxy-3 -(6-methylpyridin-3 -ylmethoxykarbonylammo)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
449, a to použitím (6-methyIpyridin-3-yl)methanolu.
MS ?w/e(ESI) 417 (MH*)
388
Příklad 468
- [4-Ethoxy-3 -(chinolin-2 -y lmethoxykarbonylamino)fenyl] -2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím chinolin-2-ylmethanolu.
MS wi/c(ESI) 453 (MH4)
Příklad 469
- [4-Ethoxy-3 -(chinolin-3 -ylmethoxykarbonylamino)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím chinolin-3-ylmethanolu.
MS ro/e(ESI) 453 (MH4)
Příklad 470
- [4-Ethoxy-3 -(chinolin-4-y lmethoxy karbony lamino)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím chinolin-4-ylmethanolu.
MS ro/e(ESI) 453 (MH4)
Příklad 471
3-[3-(2-Chlorchinolin-3-ylmethoxykarbonylamino)-4-ethoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-chlorchinolin-3-ylmethanolu.
MS Tw/e(ESI) 487 (MH4)
Příklad 472
- [3 -(2-Chl or-4-ethoxybenzy loxykarbonylamino)feny 1] -2 -isopropoxypropanová kyselina
390
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-chIor-3-ethoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 472 (MNa4)
Příklad 473
3-[3-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 474
3-[3-(4“Chlor-2-fíuorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • 4
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-chlor-2-ťluorbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 432 (MNa4)
Příklad 475
- [3 -(3 -Brom-4-methoxybenzyloxykarbonylamino)feny 1]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3-brom-4-methoxybenzylalkoholu.
MS zn/e(ESI) 488 (MNa4)
Příklad 476
2-Isopropoxy-3-[3-(4-methoxy-3-methylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
392
n s o
Ύ o
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-methoxy-3-methylbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 424 (MNa4)
Příklad 477
3-(3-(2,3 -Dihy dr ob enzofuran-5 -ylmethoxykarbonylamino)feny 1] -2-isopropoxypropanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím (2,3-dihy drobenzofuran-5-yI)methanolu.
MS w/e(ESI) 422 (MNa4)
Příklad 478
3-[3-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylmethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím benzo[l,3]dioxol-5-ylmethanolu.
MS zw/e(ESI) 402 (MH4)
Příklad 479
-[3 -(4-Ethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl] -2-
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-ethoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 424 (MNa4)
Příklad 480
a) Ethyl-3-(5-amino-2-fluorfenyl)-2-isopropoxypropanoát
394
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a 423b.
^NMRCCDCb) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,24 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,83 (m, 1H) 3,05 (m, 1H) 3,55 (dkv, >6,0 Hz, 1H) 4,08 (dd, >8,4, 4,8 Hz, 1H) 4,17 (kv, >6,0 Hz, 2H) 6,49 (m, 1H) 6,53 (d, >8,0 Hz, 1H) 6,80 (d, >8,0 Hz, 1H) b) 3-[5-(4-Chlorbenzyloxykarbonylamino)-2-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-chlorbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 432 (MNa4)
Příklad 481
3-[5-(2,4-Dichlorbenzyloxykarbonylammo)-2-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 466 (MNa4)
395
Příklad 482
3-(5-(3,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)-2-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3,4-dichlorbenzylalkoholu,
MS m/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 483
- [2-Fluor-5 -(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylammo)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
’H NMR (CDCb) δ: 1,01 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,97 (dd, >14,0,6,0 Hz, 1H)
3,20 (dd, >14,0,4,4 Hz, 1H) 3,60 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,20 (dd, >7,6,4,4 Hz, 1H) 5,24 (s, 2H) 6,70 (bs, 1H) 6,99 (t, >9,2 Hz, IH) 7,23 (m, 2H) 7,28 (m,
MM
396
1H) 7,50 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,64 (d, >8,0 Hz, 2H) MS wi/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 484
- [2-Fluor-5 -(3 -trifluonnethylbenzyloxykarb ony lammo)fenyl] -2 -isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 485
3-[2-Fluor-5-(4-trifluormeťhoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 483 (MNa4) • · 4 «
4 *
397
Příklad 486
- [2-Fluor-5 -(chinolin-3 -ylmethoxykarbonylamino)fenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím chinolin-3-ylmethanolu.
MS /n/e(ESI) 427 (MH4)
Příklad 487
3-[5-(2-Chlorchinolin-3-ylmethoxykarbonylamino)-2-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-chlorchínolin-3-ylmethanolu.
MS /n/e(ESI) 461 (MH4)
Příklad 488
3-[5-(2-Chlor-4-propoxybenzyloxykarbonylamino)-2-fluorfenyl]-2-ísopropoxypropanová kyselina
398
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-chlor-4-propoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ES I) 490 (MNa4)
Příklad 489
3-[2-Fluor-5-(2-fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Tf
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu,
MS zw/e(ESI) 484 (MNa4)
Příklad 490
3-[5-(3,4-Diinethylbenzyloxykarbonylamino)-2-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
« ··· • « • ···♦
• · ·· · • • •
• * • 4 • • • •
• « φ « • • • • ·
·· · «Μ • · « · ··
399
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím 3,4-dimethylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 426 (MNa4)
Příklad 491
Trifluoracetát 3 -[2-Fluor-5-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanové kyseliny
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanolu.
MS w/e(ESI) 435 (MH4)
Příklad 492
Trifluoracetát 3-[5-(l//-Benzimidazol-2-ylmethoxykarbonylamino)-2-fluorfenyl] -2-isopropoxypropanové kyseliny
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 449, a to použitím lH-benzimidazol-2-ylmethanolu.
MS w/e(ESI) 416 (MH*)
Příklad 493
3-[3-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
mg trifosgenu se rozpustilo v 0,5 ml dichlormethanu a přidalo se 5 pl pyridinu a za chlazení ledem se přidal roztok 20 mg ethyl-3-(3-aminofenyl)-2-isopropoxypropanoátu v dichlormethanu a 50 pl triethylaminu. Po odstranění nerozpustných látek filtrací přes bavlněnou zátku se přidalo 15 mg 2-fluor-4-chlorbenzylalkoholu. Proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo a odparek se rozpustil v 0,6 ml ethanolu. Dále se přidalo 0,12 ml 5M hydroxidu sodného a následně se 1 hodinu míchalo při laboratorní teplotě. K reakčnimu roztoku se přidal 1 ml vody a 0,14 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahovalo ethyl-acetátem. Organická vrstva se shromáždila a proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil HPLC v systému reverzní fáze a rozpouštědla
401 voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 1,4 mg titulní sloučeniny. MS m/e(ESI) 438 (MNa4)
Příklad 494
2-Isopropoxy-3-[3-(4-isopropoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-isopropoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 464 (MNa4)
Příklad 495
2-Isopropoxy-3 - [3 -(3 -trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]propano vá kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 463 (MNa4)
Příklad 496
402
3-[3-(4-Fluor-3-trifluormethyíbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-fluor-3-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 497
- [5 -(4-Chlor-2-fluorbenzyl oxykarbonylamino)-2 -fluorfeny 1] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-chlor-2-fluorbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 450 (MNa4)
Příklad 498
3-[2-Fluor-5-(4-isopropoxyben2yloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
403
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-isopropoxybenzylalkoholu,
MS zw/c(ESI) 456 (MNa4)
Příklad 499
3-[2-Fluor-5-(4-propoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-propoxybenzylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 456 (MNa4)
Příklad 500
3-[2-Fluor-5-(4-methylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
OH
404
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-methylbenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 412 (MNa4)
Příklad 501
3-[2-Fluor-5-(3-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 482 (MNa4)
Příklad 502
a) Ethyl-3-(5-amino-2-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropionát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a 423b.
’H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,20 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,84 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,00 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,52 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,76 (s, 3H) 4,15 (m, 3H) 6,54 (m, 2H) 6,67 (d, >8,0 Hz, 1H)
405
b) 3-[5-(4-Chlor-2-fluorbenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-chlor-2-fluorbenzylalkoholu.
MS ?n/e(ESI) 440 (MH4)
Příklad 503
3-[5-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylammo)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS ot/í?(ESI) 496 (MNa4)
Příklad 504
2-Isopropoxy-3-[2-methoxy-5-(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyl] propanová kyselina
406
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-trifluormethylbenzylaíkoholu.
MS w/e(ESI) 478 (MNa+)
Příklad 505
2-Isopropoxy-3-[2-methoxy-5-(4-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl] propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 494 (MNa*)
Příklad 506
2-Isopropoxy-3-[2-methoxy-5-(3-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl] propanová kyselina
407
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-trifluormethoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 472 (MH4)
Příklad 507
3-[5-(4-Ethylbenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-ethylbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 438 (MNa4)
Příklad 508
- [5 -(3,5 -Dimethylbenzyl oxykarbonylamino)-2 -methoxy feny 1] -2 -isopropoxypropanová kyselina
H
Cl· .N
OH
408
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3,4-dimethylbenzylaIkoholu.
MS w/e(ESI) 438 (MNa4)
Příklad 509
3-[5-(3-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 474 (MH4)
Příklad 510
3-[5-(4-Fluor-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-fluor-3-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS ro/e(ESI) 474 (MH4)
409
Příklad 511
2-Isopropoxy-3-[2-methoxy-5-(4-piOpoxybenzyloxykarbonylamino)fenyljpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-propoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 468 (MNa4)
Příklad 512
2-Isopropoxy-3-[5-(4-propoxybenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-isopropoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 468 (MNa4)
Příklad 513
3-[5-(2-Fluor-4-methoxybenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-fluor-4-methoxybenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 458 (MNa4)
Příklad 514
3-[5-(4-Ethoxybenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-ethoxybenzylalkoholu.
MS ?w/e(ESI) 454 (MNa4)
Příklad 515
3-[5-(4-Butoxybenzyloxykarbonylamino)-2-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
O
411
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-butoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 482 (MNa4)
Příklad 516
2-Isopropoxy-3-[2-methoxy-5-(3-methoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-methoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 440 (MNa4)
Příklad 517
a) Ethyl-3-(4-aminofenyl)-2-isopropoxypropionát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a 423b.
’H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,22 (t, >6,0 Hz, 3H) 2,84 (m, 2H) 3,48 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, IH) 3,98 (dd, >7,6, 4,4 Hz, IH) 4,15 (kv, >6,0 Hz 2H) 6,60 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,02 (d, >8,0 Hz, 2H) • a * · a • · a · · * · a « « • a * · · a a a • a a · a a a a a · • · · · · a a α a a aa a a·· a a a · · a
412
b) 3-[4-(4-Chlorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-chlorbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 414 (MNa4)
Příklad 518
2-Isopropoxy-3-[4-(chmolin-3-ylmethoxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím chinolin-3-ylmethanolu.
MS jw/e(ESI) 409 (MH4)
Příklad 519
3-[4-(2-Chlorchinolin-3-yhnethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • 0* 00 ·0«· • » · · 0 · • · · · « · • 0 · 0 0 0 · · · · 0 · a
00 00 ·*
413
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-chlorchinolin-3-ylmethanolu.
MS m/<?(ESI) 443 (MH*)
Příklad 520
3-[4-(2-Chlor-4-propoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-chlor-4-propoxybenzylalkoholu.
MS ra/ť?(ESI) 472 (MNa*)
Příklad 521
3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyI]-2-isopropoxypropanová kyselina
414
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 522
3-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-chíor-2“methoxybenzylalkoholu,
MS zw/e(ESl) 432 (MNa4)
Příklad 523
3-[4-(3-Brom-4-methoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
415
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-brom-4-methoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 488 (MNa4)
Příklad 524
2-Isopropoxy-3-[4-(4-methoxy-3-methylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-methoxy-3-methylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 424 (MNa4)
Příklad 525
- [4-(2,3-Dihydrobenzoťuran-5 -ylmethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanolu.
MS zn/e(ESI) 422 (MNa4)
Příklad 526
3-[4-(Benzo[l,3]dioxol-5-ylmethoxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
O
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím benzo[l,3]dioxol-5-ylmethanolu.
MS w/e(ESI) 424 (MNa+)
Příklad 527
3-[4-(4-Ethoxybenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
417
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-ethoxybenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 424 (MNa4)
Příklad 528
a) Ethyl-3-(4-amino-3-methoxyfenyl)-2-isopropoxypropionát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladech 423a a 423b.
'HNMRtCDCb) δ: 0,98 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, J=6,0 Hz, 3H) 2,86 (m, 2H) 3,48 (dkv, J=6,0,6,0 Hz, 1H) 3,82 (s, 3H) 3,98 (dd, J=7,6, 4,4Hz, 1H) 4,16 (kv, J=6,0 Hz, 2H) 6,65 (m, 2H) 6,71 (bs, 1H)
b) 3-(4-(3,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 456 (MH4) • · · 9
418
Příklad 529
2-Isopropoxy-3-[3-methoxy-4-(4-trifluoromethylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS w/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 530
3-[4-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzyíoxykarbonylamino)-3-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2-fluor-4-trifluormethylbenzylalkoholu.
MS /w/e(ESI) 496 (MNa4)
Příklad 531
3-[4-(4-Chlorbenzyloxykarbonylamino)-3-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová
419
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-chlorbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 462 (MNa*)
Příklad 532
3-[4-(3-Brom-4-methoxybenzyloxykarbonylamino)-3-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 3-brom-4-methoxybenzylalkoholu.
MS zw/e(ESI) 518 (MNa+)
Příklad 533
2-Isopropoxy-3-[3-methoxy-4-(4-methoxy-3-methylbenzyloxykarbonylamino)fenyljpropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-methoxy-3-methylbenzylalkoholu.
MS m/e(ESI) 5 454 (MNa*)
Příklad 534
-[4 -(2,3 -Dihydrobenzofuran-5 -ylmethoxykarb onylamino)- 3 -methoxyfenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methanolu.
MS w/e(ESI) 5 452 (MNa*)
Příklad 535
- [4-(B enzo [ 1,3 ] -dioxol - 5 -ylmethoxykarbonylamino)-3 -methoxyfenyl] -2 -isopropoxypropanová kyselina
421
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím benzo[l,3]dioxol-5-yímethanolu.
MS zw/e(ESI) 5 454 (MNa4)
Příklad 536
3-[4-(4-Ethoxybenzyloxykarbonylamino)-3-methoxyfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-ethoxybenzylalkoholu.
MS tw/<ESI) 5 454 (MNa4)
Příklad 537
3-[4-(2,4-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)fenyl]’2-isopropoxypropanová kyselina
• ·
422
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 2,4-dichlorbenzylalkoholu.
MS w/c(ESI) 5 426 (MH4)
Příklad 538
a) 2-Brom-4-dimethoxymethyl-l -fluorbenzen
g 3-brom-4-fluorbenzaldehydu se rozpustilo ve 40 ml methanolu a ke směsi se přidalo 7,8 g trimethyl-o-formiátu a 0,42 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se 4 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a hydrogenuhličitanem sodným a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila za zisku 6,2 g titulní sloučeniny.
’H NMR (DMDO-de) δ: 3,20 (s, 3H) 3,31 (s, 3H) 5,48 (s, IH) 7,40 (m, 2H) 7,65 (m, IH)
b) 5-Dimethoxymethyl-2-fluorbenzaldehyd
6,2 g 2-brom-4-dimethoxymethyl-l-fluorbenzenu se rozpustilo v 65 ml tetrahydrofuranu a roztok se pod proudem dusíku ochladil na -60 °C. K směsi se po kapkách přidalo 18 ml 1,6 M n-butyllithia v hexanu a směs se 1 hodinu míchala při -60 °C. Dále se přidalo 3,3 ml N-formylmorfolinu a reakční směs se ponechala ohřát na laboratorní teplotu. Směs se 1 hodinu míchala, poté ochladila ledem a přidala se k ní voda a roztok chloridu amonného a poté se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 2,8 g titulní sloučeniny (8% ethyl-acetát-hexan).
’H NMR (DMDO-de) δ: 3,24 (s, 3H) 3,32 (s, 3H) 5,45 (s, IH) 7,41 (t, J=10,0 Hz, IH) 7,71 (t, J=8,0 Hz, IH) 7,82 (d, J=8,0 Hz, IH) 10,20 (s, IH)
c) 4-Fluor-3-hydroxymethylbenzaldehyd
423
O
2,8 g 5-dimethoxymethyl-2-fluorbenzaldehydu se rozpustilo ve 40 ml diethyletheru a za chlazení ledem se přidalo 0,38 g hydridu lithno-hlinitého. Po míchám 5 minut při laboratorní teplotě se reakční roztok ochladil ledem a přidal se diethylether-voda. Když nerozpustný precipitát přilnul ke stěně baňky, tak se reakční roztok vysušil bezvodým síranem hořečnatým a poté odpařil. Odparek se rozpustil v 25 ml dichlormethanu a přidalo se 8 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 2,5 hodiny míchala při laboratorní teplotě, poté se reakční roztok zředil vodou a směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a poté odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (30% ethyl-acetát-hexan) za zisku 1,6 g titulní sloučeniny.
!H NMR (CDC13) δ: 4,85 (s, 2H) 7,20 (t, J=l0,0 Hz, IH) 7,85 (t, J=8,0 Hz, IH) 8,04 (d, J=8,0 Hz, IH) 9,98 (s, IH)
d) 3-(terc-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-fluorbenzaldehyd • · · *
1,6 g 4-fluor-3-hydroxymethylbenzaldehydu se rozpustilo ve 20 mí dichlormethanu a za chlazení ledem se přidalo 1,4 g imidazolu a 1,75 g terc-butyldimethylchlorsilanu a poté se směs 16 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se reakční směs zředila vodou a reakční směs se extrahovala ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (18% ethyl-acetát-hexan) za zisku 2,6 g titulní sloučeniny.
]H NMR (CDCh) δ: 0,00 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 4,70 (s, 2H) 7,01(t, >10,0 Hz, 1H) 7,64 (t, >8,0 Hz, 1H) 7,92 (d, >8,0 Hz, 1H) 9,82 (s, 1H)
e) Ethyl-3-[3 -(/erc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-fluorfenyl]-2-isopropoxypropionát
1,36 g ethyl-2-(diethylfosforyl)-2-isopropylacetátu se rozpustilo v 15 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,19 g 60% hydridu sodného a směs se 20 minut míchala za chlazení ledem. K reakčnímu roztoku se přidal 1 g 3-(fórc-butyIdimethylsilanyloxymethyl)-4-fluorbenzaldehydu rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu a 16 hodin se míchalo pří laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidala voda a extrahoval se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek
425 se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce eluující s 14% ethyl-acetátem-hexanem se zakoncentrovala. Odparek se rozpustil v 10 ml ethanolu a 10 ml ethyl-acetátu a přidalo se 0,4 g 10% paladia na síranu bamatém a směs se umístila do atmosféry vodíku a 5 hodin se míchala při laboratorní teplotě. Poté se vodík nahradil dusíkem a katalyzátor se odfiltroval. Rozpouštědlo se odpařilo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (20% ethyl-acetát-hexan) za zisku 1,2 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDC13) δ: 0,00 (s, 6H) 0,82 (m, 12H) 1,04 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,13 (t, >6,0 Hz, 1H) 2,84 (m, 2H) 3,49 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,91 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 4,06 (kv, >6,0 Hz, 2H) 4,65 (s, 2H) 6,80 (t, >10,0 Hz, 1H) 6,98 (m, 1H) 7,28 (d, >8,0 Hz, 1H)
f) Ethyl-3-(4-fluor-3 -hydroxymethylfenyl)-2-isopropoxypropionát
1,2 g ethyl-3-[3-(íerc-butyldimethylsilanyIoxymethyl)-4-fluorfenyl]-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo v 15 ml tetrahydrofiiranu a přidalo se 3,3 ml l,0M tetrabutyiamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Směs se 2 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil vodou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (30% ethyl-acetát-hexan) za zisku 1,0 g titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,95 (d, >6,0 Hz, 12H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,25 (t, >6,0 Hz, 1H) 2,94 (m, 2H) 3,49 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,02 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 4,15 (kv, >6,0 Hz, 2H) 4,72 (s, 2H) 6,95 (t, >10,0 Hz, 1H) 7,06 (m, 1H) 7,28 (d, >8,0 Hz, 1H) ···· φφ φ ·*···» · φ φ ······ φ φ φ » φ φ * · · · φφ φ · · φ«φ» φφφ *·· ·· ·· ··
426
g) 3-(4-Fluor-3-fenylkarbamoyloxymethylfenyi)-2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-(4-fluor-3-hydroxymethylfenyl)-2-isopropoxypropionátu a 15 mg fenylisokyanátu se rozpustilo v 0,6 ml tetrahydrofuranu a ke směsi se přidalo 5 μΐ pyridinu. Směs se 16 hodin míchala při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo pod proudem dusíku a odparek se rozpustil v 0,6 ml ethanolu a poté se přidalo 0,12 ml 5M hydroxidu sodného a směs se 1 hodinu míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil 1 ml vody a 0,14 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se shromáždila a pod proudem dusíku se odstranilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil HPLC v systému kolony s reverzní fází a eluentu voda-acetonitril-trifluoroctová kyselina za zisku 3,1 mg titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 398 (MNa4)
Příklad 539
3-[4-Fluor-3-(4-methoxyfenylkarbamoylmethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 53 8g, a to použitím 4-methoxyfenylisokyanátu.
«*·
427
MS zn/e(ESI) 428 (MNa4)
Příklad 540
3-[3-(4-Chlorfenylkarbamoylmethyl)-4-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 432 (MNa4)
Příklad 541
- [3 -(3 -Chlorfenylkarbamoylmethyl)-4-fluorfenyl] -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 3-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 432 (MNa4)
Příklad 542
3-[3-(2,4-Dichlorfenylkarbamoylmethyl)-4-fluorfenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • φ · * φ φ · · · φ · · · · « φ < φ ·
428
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS /wZe(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 543
3-[4-Fluor-3-(4-trifluormethylfenylkarbamoylmethyl)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 53 8g, a to použitím 4-trifluormethylfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 466 (MNa4)
Příklad 544
a) 1 -Methoxymethyl-1 /7-indol-3 -aldehyd φφφφ · φ φ φ φ φ ·♦ · · φ φφ ·· ··
429
g indol-3-aldehydu se rozpustilo ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 1,38 g 60% hydridu sodného. Reakční roztok se 20 minut míchal za chlazení ledem, poté se přidalo 3,2 ml chlormethylmethyletheru a 16 hodin se pokračovalo v míchání při laboratorní teplotě. Reakční roztok se ochladil na ledu, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 6,1 g titulní sloučeniny (20 až 44% ethyl-acetát-hexan).
^NMRÍCDCh) δ: 3,30 (s, 3H) 5,51 (s, 2H) 7,36 (m, 2H) 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 8,31 (d,J=8,0 Hz, 1H) 10,10 (s,lH)
b) Ethyl-2-isopropoxy-3-( 1 -methoxymethyl-1 //-indol-3 -yl)propionát
3,9 g ethyl-2-(diethylfosforyl)-2-isopropylacetátu se rozpustilo v 35 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,51 g 60% hydridu sodného a směs se 20 minut míchala za chlazení ledem. K reakčnímu roztoku se přidal roztok ·· ·* *·*· • 1 9 · 9
430 g 1-methoxymethy 1-1//-indol-3-aldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu a poté se 16 hodin míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se ochladil ledem a přidala se k němu voda a roztok chloridu amonného a extrahoval se ethyl-acetátem.
Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila.Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce eluující s 22% ethyl-acetátem-hexanem se odpařila a odparek se rozpustil v 30 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidalo 0,5 g 10% paladia na uhlíku, směs se umístila do atmosféry vodíku a 3 dny se míchala při laboratorní teplotě. Poté se vodík nahradil dusíkem, odfiltroval se katalyzátor a rozpouštědlo se odpařilo za zisku 2,3 g titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,20 (m, 6H) 3,10 (dd, >14,0, 6,0 Hz, IH) 3,20 (m, 4H) 3,55 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, IH) 4,15 (m, 3H) 5,40 (dd, >6,0, 10,0 Hz, 2H) 7,18 (s, IH) 7,15 (t, >8,0 Hz, IH) 7,20 (d, J=8,0 Hz, IH) 7,44 (d, >8,0 Hz, IH) 7,63 (dd, >2,0, 8,0 Hz, IH)
c) Ethyl-3-(l/í-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionát
2,3 g ethyl-2-isopropoxy-3-(l-methoxymethyl-l//-indol-3-yl)propionátu se rozpustilo ve 25 ml acetonu a přidalo se 15 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 hodiny míchala. Reakční roztok se ochladil ledem, přidala se voda a hydrogenuhličitan sodný a extrahoval se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se rozpustil ve 20 ml ethanolu a přidal se vodný roztok «· ·*·· ··»*
431 obsahující 2g uhličitanu draselného a směs se 3 hodiny míchala při 50 °C. Reakční roztok se ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a poté odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu (50% ethyl-acetát-hexan) za zisku 0,75 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,20 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,55 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,15 (m, 3H) 7,05 až 7,20 (m, 3H) 7,35 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,63 (d, >8,0 Hz, 1H)
d) Ethyl-3-(l -karboxymethyl-l//-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionát
0,75 g ethyl-3-(l//-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo v 10 ml
N, N-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 0,12 g 60% hydridu sodného. Reakční směs se 30 minut míchala při laboratorní teplotě, poté se přidalo
O, 53 ml Zc/r-biitylhromacetátu a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 16 hodin. Poté se reakční roztok ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce eluující v 10% ethyl-acetátu-hexanu se odpařila a odparek se rozpustil v 15 ml dichlormethanu. Za chlazení ledem se přidaly 3 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchala 7 hodin při • ···· • ··
432
O °C. Reakční roztok se zředil toluenem a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (33% ethyl-acetát-hexan) za zisku 0,3 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDC13) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,20 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,54 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,13 (m, 3H) 4,83 (s, 2H) 6,97 (s, 1H) 7,05 až 7,20 (m, 3H) 7,65 (d, >8,0 Hz, 1H)
e) Ethyl-3-[l-(2-hydroxyethyl)-l//-indol-3-yl]-2-isopropoxypropionát
0,3 g ethyI-3-(l-karboxymethyl-l//-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo v 10 ml tetrahydrofuranu a za chlazeni ledem se přidalo 0,2 ml triethylaminu a následně 0,1 ml ethyl-chlorformiátu, poté se směs 15 minut míchala při 0 °C. Po odfiltrování vysrážených nerozpustných látek se reakční roztok opět ochladil ledem a přidalo se 60 mg tetrahydridoboritanu sodného a přidala se voda a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo ještě 1 hodinu. Reakční roztok se ochladil ledem, okyselil zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (33% ethyl-acetát-hexan) za zisku 143 mg titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (m, 6H) 3,00 až 3,15 (m, 2H) 3,50 (dkv, >6,0, 6,0 ♦ 0 • · *
433
Hz, IH) 3,85 (t, >6,0 Hz, 2H) 4,06 (m, 3H) 4,17 (t, >6,0 Hz, 2H) 7,00 (s, IH) 7,05 (d, >8,0 Hz, IH) 7,13 (t, >8,0 Hz, IH) 7,28 (d, >8,0 Hz, IH) 7,57 (d, >8,0 Hz, IH)
f) 3-{ l-[2-(4-Chlorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l//-indol-3-yl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 536g, a to použitím 4-chlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 445 (MH*)
Příklad 545
- {1 -[2-(3-Chlorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l H-mdol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 53 8g, a to použitím 3-chlorfenylisokyanátu.
MS zn/e(ESI) 445 (MH*)
Příklad 546
2-Isopropoxy-3- {1 -[2-(4-methoxyfenylkarbamoyloxy)ethyl]-lH-indol-3-yl} propanová kyselina • *
434
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 4-methoxyfenylisokyanátu,
MS zw/e(ESI) 441 (MH4)
Příklad 547
2-Isopropoxy-3- {1 -[2-(4-trifluomiethylfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l//-indol-3-yl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 4-trifluormethylfenylisokyanátu.
MS w/e(ESI) 479 (MH4)
Příklad 548
2-Isopropoxy-3 - {1 - [2-(3 -trifl uormethy lfenylkarbamoyl oxy)ethyl] -1 //-indol-3 -yl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 3-trifluormethylfenylisokyanátu.
MS zw/e(ESI) 479 (MH4)
Příklad 549
a) Methyl-1 -(2-benzyloxyethyl)-l//-indol-4-karboxylát
2,75 g methyl-1 H-indol-4-kaiboxylátu se rozpustilo v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 0,7 g 60% hydridu sodného. Reakční roztok se 30 minut míchal při laboratorní teplotě, poté se přidalo
2,5 ml benzyl-2-bromethyletheru a při laboratorní teplotě se míchalo další 2 hodiny. Poté se reakční roztok ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (8% ethyl-acetát-hexan) za zisku 3,6 g titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDCb) δ: 3,78 (t, >6,0 Hz, 2H) 3,99 (s, 3H) 4,37 (t, >6,0 Hz, 2H) 4,43 (s, 2H) 7,12 až 7,27(m, 7H) 7,32 (s, 1H) 7,55 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,91 (d, >8,0 Hz, 1H) b) 1 -(2-Benzyloxyethyl)-1 H-indol-4-aldehyd • · · *
436
3,6 g methyl-1-(2-benzyloxyethyl)-lH-indol-4-karboxylátu se rozpustilo ve 40 ml diethyletheru a za chlazeni ledem se přidalo 0,44 g hydridu lithno-hlinitého. Po lOminutovém míchání při laboratorní teplotě se reakční roztok ochladil ledem a přidal se diethylether a voda. Když nerozpustné látky přilnuly ke stěně a vyloučily se na stěně baňky jako pevné látky, tak se reakční roztok vysušil bezvodým síranem hořečnatým a poté se odpařilo rozpouštědlo. Odparek se rozpustil ve 40 ml dichlormethanu a přidalo se 20 g oxidu manganičitého a směs se 2 hodiny míchala při laboratorní teplotě. Po odfiltrování oxidu manganičitého Celitem a promytí ethyl-acetátem se odpařilo rozpouštědlo za zisku 1,5 g titulní sloučeniny. ^NMRCCDCla) δ: 3,80 (t, >6,0 Hz, 2H) 4,37 (t, >6,0 Hz, 2H) 4,43 (s, 2H) 7,16 (m, 2H) 7,20 až
7,27 (m, 5H) 7,38 (s, 1H) 7,63 (m, 2H) 10,25 (s, 1H)
c) Ethyl-3-[ 1 -(2-hydroxyethyl)- l/í-indol-4-yl]-2-isopropoxypropionát
1,3 g ethyl-2-(diethylfosforyl)-2-isopropylacetátu se rozpustilo v 15 ml
437 tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,18 g 60% hydridu sodného a směs se za chlazení ledem míchala 20 minut. K reakčnímu roztoku se přidal roztok 1 g l-(2-benzyloxyethyl)-l/í-indol-4-aldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a 16 hodin se míchalo při laboratorní teplotě. Reakční roztok se ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce vymytá 20% ethyl-acetátem-hexanem se odpařila a odparek se rozpustil v 10 ml ethanolu a 10 ml octové kyseliny. K roztoku se přidalo 0,5 g 10% paladia na uhlíku a směs se umístila do atmosféry vodíku a 24 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se vodík nahradil dusíkem, odfiltroval se katalyzátor a odpařilo rozpouštědlo za zisku 0,2 g titulní sloučeniny.
lH NMR (CDC13) δ: 0,92 (d, >6,0 Hz, 12H) 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,17 (t, >6,0 Hz, IH) 3,23 (dd, >14,0, 6,0 Hz, IH) 3,32 (dd, >14,0, 4,4Hz, IH) 3,47 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, IH)
3,96 (t, >6,0 Hz, 2H) 4,14 (kv, >6,0 Hz, 2H) 4,22 (dd, >7,6, 4,4 Hz, IH) 4,29 (t, >6,0 Hz, 2H) 6,60 (d, >4,5 Hz, IH) 7,00 (d, >8,0 Hz, IH) 7,10 (d, >8,0 Hz, lH)7,15(s, IH) 7,25 (m, IH)
d) 3- {1 -[2-(4-Chlorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-177-indol-4yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Cl
H
O OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu • · · ·
438
536g, a to použitím 4-chlorfenylisokyanátu. MS w/e(ESI) 445 (MH4)
Příklad 550
- {1 -[2-(3-Chlorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-1 TY-indol-4-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 3-chlorfenylisokyanátu.
MS ?w/e(ESI) 445 (MH4)
Příklad 551
2-Isopropoxy-3-{l-[2-(4-methoxyfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l//-indol-4-yl}propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 4-chlorfenylisokyanátu.
• · · ·
439
MS w/e(ESI) 441 (MH4)
Příklad 552
2-Isopropoxy-3- {1 -[2-(3-trifluormethylfenylkarbamoyloxy)ethyl]~ l//-indol-4-yl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 3-trifluormethylfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 479 (MH4)
Příklad 553
3- {1 -[2-(2,4-Dichlorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l //-indol-4-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu
538g, a to použitím 2,4-dichlorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 479 (MH4)
440
Příklad 554
3-{1 -[2-(2,4-Difluorfenylkarbamoyloxy)ethyl]-l//-indol-4-yl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 538g, a to použitím 2,4-difluorfenylisokyanátu.
MS m/e(ESI) 447 (MH4)
Příklad 555
a) Ethyí-3 -(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát
5,2 g ethyl-2-(diethylfosforyl)-2-isopropylacetátu se rozpustilo ve 40 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,53 g 60% hydridu sodného a směs se 20 minut míchala za chlazení ledem. K reakčnímu roztoku se přidal roztok 3,0 g 4-benzyloxybenzaldehydu v 15 ml tetrahydrofuranu a 10 ml N,N-dimethylformamidu a 16 hodin se míchalo při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok zředil vodou a extrahoval ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek
441 se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce eluující v 5% ethyl-acetátu-hexanu se zakoncentrovala. Odparek se rozpustil ve 40 ml ethanolu a přidalo se 0,4 g 10% paladia na uhlíku a směs se umístila do atmosféry vodíku a 5 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se vodík nahradil dusíkem, odfiltroval katalyzátor a odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (20% ethyl-acetát-hexan) za zisku 2,7 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) δ: 0,98 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) 2,85 až 2,95 (m, 2H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,05 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,12 až 4,19 (m, 2H) 4,86 (br, 1H) 6,73 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,10 (d, >8,0 Hz, 2H) b) Ethyl-2-isopropoxy-3-[4-(l ,2-epoxypropoxy)fenyljpropanoát
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu lb, a to použitím ethyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu.
]H NMR (CDCb) δ: 0,96 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,24 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,75 (dd, >2,8, 4,8 Hz, 1H) 2,83 až 2,93 (m, 3H) 3,34 (dt, >2,8, 9,6 Hz, 1H) 3,50 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,94 (dd, >5,6, 11,2 Hz, 1H) 4,00 (dd, >4,8, 8,8 Hz, 1H) 4,15 až
4,22 (m, 2H) 6,82 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,15 (d, >8,0 Hz, 2H)
c) 3 - {4-[3 -(2,4-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyI} -2-isopropoxypropanová kyselina
442
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,4-dichlorfenolu.
MS m/e(ESI) 443 (MH4)
Příklad 556
3-{4-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3,4-dichlorfenolu.
MS w/e(ESI) 465 (MNa4)
Příklad 557
3-{4-[3-(4-Chlor-2-methylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
* * · ·
443
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlor-2-methylfenoiu.
MS w/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 558
3_{4-[3-(2-Brom-4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-brom-4-kyanfenolu.
MS w/e(ESI) 478 (MH4)
Příklad 559
3-{4-[3-(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
MS ro/e(ESI) 456 (MNa4)
444
Příklad 560
3-{4_[3-(4_Chlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina « · «
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlorfenolu.
MS w/e(ESI) 431 (MNa4)
Příklad 561
- {4-[3-(3-Chlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlorfenolu.
MS w/e(ESI)431 (MNa4)
Příklad 562
3-[4-(2-Hydroxy-3-p-tolyloxypropoxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina • β · · ·
445
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-methylfenolu.
MS m/e(ESI) 411 (MNa4)
Příklad 563
3-[4-(2-Hydroxy-3-/w-tolyloxypropoxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-methylfenolu.
MS w/e(ESI) 389 (MH4)
Příklad 564
3-{4-[3-(3,4-Dimethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, • · φ φ φφφφ
446 a to použitím 3,4-dimethylfenoIu.
MS zw/<?(ESI) 425 (MNa4)
Příklad 565
3-{4-[3-(4-íerc-Butylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2“isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-krc-butylfenolu.
MS m/e(ESI) 453 (MNa4)
Příklad 566
- {4-[3-(5-Chlor-2-methylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlor-6-methylfenolu.
MS m/e(ESI) 445 (MNa4)
Příklad 567
3-{4-[3-(3-Ethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanová
• · • · • ·· «« · · • · • · • « • Φ « ·· · •
• · · • · •
«· · • · • ·
447
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-ethylfenolu.
MS «/e(ESI) 425 (MNa+)
Příklad 568
a) 5-Benzyloxy-1 -methyl-1H-indol-3-aldehyd
g 5-benzy loxyindol-3-aldehydu se rozpustilo v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 0,84 g 60% hydridu sodného. Reakční roztok se 30 minut míchal při laboratorní teplotě, poté se přidalo
2,5 ml methyljodídu a v míchání při laboratorní teplotě se pokračovalo 16 hodin. Poté se reakční roztok ochladil ledem, přidala se voda a chlorid amonný a extrahovalo se ethyl-acetátem a tetrahydroíuranem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. K odparku se přidal diethylether a zfiltroval se za zisku 4,6 g titulní sloučeniny, ’HNMR(CDC13) δ: 3,83 (s, 3H) 5,15 (s, 2H) 7,06 (dd, >2,0, 8,0 Hz, 1H) 7,26 (m, 2H) 7,33 (m, 1H)
7,40 (m, 2H) 7,50 (m, 2H) 7,62 (s, 1H) 7,91 (d, >2,0 Hz, 1H) 9,92 (s, 1H) b) Ethyl-3-(5-hydroxy-1 -methyl-1 //-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionát
448
3,2 g ethyl-2-(diethylfosforyI)-2-isopropylacetátu se rozpustilo v 25 ml tetrahydrofuranu a za chlazení ledem se přidalo 0,44 g 60% hydridu sodného a za chlazení ledem se 20 minut pokračovalo v míchání. K reakčnímu roztoku se přidal roztok 2 g 5-benzyloxy-1-methyl-l//-indol-3-aldehydu v 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml N,N-dimethylformamidu a jednu hodinu se míchalo při 50 °C a poté 16 hodin při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok ochladil ledem a přidala se k němu voda a roztok chloridu amonného a extrahoval se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu a frakce eluující 20% ethyl-acetátem-hexanem se odpařila a odparek se rozpustil v 10 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidalo 0,6 g 10% paladia na uhlíku, směs se umístila do atmosféry vodíku a 24 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se vodík nahradil dusíkem, odfiltroval se katalyzátor a odpařilo rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (30% ethyl-acetát-hexan) za zisku 2 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,05 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,12 (dd, >14,0,4,4 Hz, 1H) 3,55 (dkv, J=6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,15 (m, 3H) 6,77 (dd, >2,0, 8,0 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 7,02 (s, 1H) 7,11 (d, >2,0 Hz, 1H)
c) Ethyl-2-isopropoxy-3 -[ 1 -methyl-5-(l ,2-epoxypropoxy)-1 //-indol-3-yl]propionát ♦
» ♦ ·«
449
0,5 g ethyl-3-(5-hydroxy-l-methyl-l//-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo ve 13 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidalo se 0,32 g uhličitanu draselného a 0,05 g fluoridu česného a poté se směs 30 minut míchala při laboratorní teplotě. K reakčnímu roztoku se přidalo 0,56 g glycidylnitrobenzensulfonátu a dalších 16 hodin se míchalo při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušuila bezvodým síranem hořečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (16% ethyl-acetát-hexan) za zisku 0,4 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDC13) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 2,78 (dd, >2,0, 6,0 Hz, 1H) 2,90 (m, 1H) 3,05 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H) 3,13 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,40 (m, 1H) 3,55 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 4,02 (m, 1H) 4,13 (m, 3H) 4,26 (m, 1H) 6,88 (dd, >2,0, 8,0 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 7,09 (s, 1H) 7,16 (d, >2,0 Hz, 1H)
d) 3- {5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-1 -methyl-1 H-indol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
* · 9 ·
450
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 2,4-dichlorfenolu.
MS m/e(ESI) 496 (MH4)
Příklad 569
3- {5-[3-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-1 -methyl-1 //-indol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3,4-dichlorfenolu.
MS m/e(ESI) 496 (MH4)
Příklad 570
3- {5-(3-(2-Brom-4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-l -methyl-l//-indol-3-yI} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2-brom-4-kyanfenolu.
MS w/e(ESI) 531 (MH4)
451
Příklad 571
3-{5-[3-(3 -Chlor-4-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy] -1 -methyl-177-indol-3 -yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc a to použitím 3-chlor-4-kyanfenoIu.
MS w/e(ESI) 487 (MH4)
Příklad 572
- {5-[3-(4-Chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy] -1 -methyl-1 //-indol-3 -yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlor-2-kyanfenolu.
MS m/e(ESI) 487 (MH4)
Příklad 573
3- {5-[3-(4-Chlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-1 -methyl-1 //-indol-3-yl} -2452
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-chlorfenolu.
MS w/e(ESI) 462 (MH4)
Příklad 574
- {5 - [3 -(3 -Chlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy] -1 -methyl-1 H-indol-3 -yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlorfenolu.
MS m/e(ESI) 462 (MH4)
Příklad 575
- {5 -[3-(2,5-Dichlorfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-l -methyl-1 H-indol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina • ««· * « · * · · · · • «*·· · · · * * i
453
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,5-dichlorfenolu.
MS m/e(ESI) 496 (MH4)
Příklad 576
3- {5-[3-(3~Chlor-4-fluorfenoxy)-2-hydroxypropoxy] -1 -methyl- l/ť-mdol-3-yI} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-chlor-4-fluorfenolu.
MS m/e(ESI) 480 (MH4)
Příklad 577
3- {5-[3-(2,4-Dimethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-1 -methyl- l//-indol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina * 9
454
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 2,4-dimethylfenolu.
MS zw/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 578
- {5-[3-(4-Zďrc-ButyIfenoxy)-2-hydroxypropoxy ] -1 -methyl-1 //-indol-3 -yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 4-/erc-butylfenolu.
MS w/e(ESI) 484 (MH4)
Přiklad 579
3- {5-[3-(3-Ethylfenoxy)-2-hydroxypropoxy]-1 -methyl-1 //-indol-3 -yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
455
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu lc, a to použitím 3-ethylfenolu.
MS w/e(ESI) 456 (MH4)
Příklad 580
a) Ethyl-2-isopropoxy-3 -(1 -prop-2-ynyl-1 //-indol-3 -y l)propionát
0,23 g ethyl-3-(l/í-indol-3-yl)-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo v 5 ml
N, N-dimethylformamidu a za chlazení ledem se přidalo 34 mg 60% hydridu sodného. Reakční roztok se za chlazení ledem míchal 30 minut, poté se přidalo
O, 09 ml propyn-2-ylbromidu a 16 hodin se pokračovalo v míchání při laboratorní teplotě. Reakční roztok se ochladil ledem, přidala se voda a roztok chloridu amonného a extrahovalo se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou, vysušila bezvodým síranem horečnatým a odpařila. Odparek se přečistil kolonovou chromatografíí na silikagelu (9% ethyl-acetát-hexan) za zisku 0,18 g titulní sloučeniny.
• ·
456 ’Η NMR (CDCb) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,18 (m, 6H) 3,10 (dd, >14,0, 6.0 Hz, 1H) 3,20 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,55 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,13 (m, 3H) 4,83 (s, 2H) 7,13 (m, 3H) 7,22 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,35 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,64 (d, >8,0 Hz, 1H) b) 3-{ 1 -[3-(4-Chlorfenyl)prop-2-ynyl]-l//-indol-3-yl}-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím l-chlor-4-jodbenzenu.
MS zn/e(ESI) 396 (MH4)
Příklad 581
-Is opropoxy-3 - {1 - [3 -(4-methoxyfeny l)prop-2 -yny 1] -1 //-indol-3 -yl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodanisolu.
MS w/e(ESI) 392 (MH4)
Příklad 582
-I sopropoxy-3 - {1 - [3 -(3 -methoxy feny l)prop-2-ynyl] -1 //-indol- 3 -y 1} propanová » · · *
457
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodanisolu.
MS w/e(ESI) 392 (MH4)
Příklad 583
2-Isopropoxy-3- {1 -[3-(4-trifluormethylfenyl)prop-2-ynyl]-l//-indol-3-yl} propanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 4-jodbenzotrifluoridu,
MS w/e(ESI) 430 (MH4)
Příklad 584
2-Isopropoxy-3- {1 -[3 -(3-trifluormethylfenyl)prop-2-ynyl]- l//-indol-3-yl} propanová kyselina
458
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 3-jodbenzotrifluoridu.
MS w/e(ESI) 430 (MH4)
Příklad 585
3- {1 -[3 -(2,4-Dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-1 H-indol-3-yl} -2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 77b, a to použitím 2,4-dichlorjodbenzenu.
*H NMR (CDCb) δ: 1,04 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 3,15 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H)
3,31 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,61 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,23 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 5,11 (s, 2H) 7,15 až 7,20 (m, 3H) 7,25 (m, 1H) 7,34 (d, >8,0 Hz, 1H)
7,40 (d, >2,0 Hz, 2H) 7,44 (d, >8,0 Hz, 1H) 7,67 (d, >8,0 Hz, 1H)
MS /n/e(ESI) 480 (MH4)
Příklad 586
3-[4-(4-Trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
459
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 493, a to použitím 4-trifluormethylbenzylalkoholu.
‘HNMRCCDCb)
8: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,91 (dd, >14,0, 6,0 Hz, 1H)
3,09 (dd, >14,0, 4,4 Hz, 1H) 3,55 (dkv, >6,0, 6,0 Hz, 1H) 4,12 (dd, >7,6, 4,4 Hz, 1H) 5,25 (s, 2H) 6,71 (s, 1H) 7,19 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,32 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,51 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,63 (d, >8,0 Hz, 2H)
Příklad 587
3- {3-[3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1 -propynyl] fenyl} -2(5)-isopropoxy propanová kyselina Výrobní příklad 587a
- [3 -(4-Benzyl-2-(oxo)-oxazolidm-3 -yl)-2-isopropoxy-3 -oxopropyl] fenyl-trifluormethansulfonát
1,002 g 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroxyfenyl)-2(5)-isopropoxypropionyl]oxazolidin-2-onu se rozpustilo v 15 ml dichlormethanu a za chlazení ledem se přidalo 0,4 ml triethylaminu, 16 ml N,N-dimethylaminopyridinu a 950 mg * 4 *
Λ 4 * 4 * · 4 ·
460
N-fenyltrifluormethansulfonylimidu. Po míchání přes noc při laboratorní teplotě se reakční roztok zředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou a poté vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Poté se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 1,492 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 2:1.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,91 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) 2,78 až 2,90 (m, 2H) 3,02 až 3,09 (m, IH) 3,36 (dd, >2,4, 13,2 Hz, IH) 3,45 (sept, J=6,4 Hz, IH) 4,18 až 4,24 (m, 2H) 4,64 až 4,69 (m, IH) 5,23 (dd, >2,4, 9,2 Hz, IH) 7,14 až 7,41 (m, 9H) Výrobní příklad 587b
4-Benzyl-3 - {3 -[3 -(3 -hydroxy-1 -propynyl)fenyl] -2-isopropoxypropionyl} oxazolidin-2-on
390 mg 3-[3-(4-benzyl-2-(oxo)-oxazolidin-3-yl)-2-isopropoxy-3-oxopropyl]fenyl-trifluormethansulfonátu se rozpustilo ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a postupně se přidalo 85 mg 2-propyn-l-olu, 8 mg jodidu měďného, 45 mg tetrakis(trifenylfosfin)paladia a 0,3 ml triethylaminu a směs se přes noc míchala v atmosféře dusíku při 50 °C. Reakční roztok se zfiltroval přes silikagel a filtrát se rozpustil v ethyl-acetátu, promyl vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 207 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:2.
‘H NMR (CDC13) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H) 2,76 až 2,88 (m, 2H) 2,96 (dd, >4,4, 13,2 Hz, IH) 3,33 (dd, >2,8, 10,4 Hz, IH) 3,47 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,13 až 4,19 (m, 2H) 4,48 (d, >6,0 Hz, IH) 4,56 až 4,62 (m, IH) 5,30 (dd, >4,4, 9,2
Hz, IH) 7,16 až 7,18 (m, IH) 7,21 až 7,36 (m, 8H)
Výrobní příklad 587c
4-Benzyl-3-(3-{3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-l -propynyl] fenyl} -2-isopropoxypropionyl)oxazolidin-2-on
461
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobních příkladech 102c a 102d, a to použitím 4-benzyl-3-{3-[3-(3-hydroxy-l-propynyl)fenyl]-2-isopropoxypropionyl} oxazolidin-2-onu.
’H NMR (CDCb) δ: 0,98 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,77 až 2,93 (m, 2H) 2,96 (dd, >4,4,13,6 Hz, IH) 3,32 (dd, >3,6, 13,2 Hz, IH) 3,45 (sept, >6,0 Hz, IH) 4,13 až 4,19 (m, 2H) 4, 57 až 4,61 (m, IH) 4,97 (s, 2H) 5,27 (dd, >4,0, 9,2 Hz, IH)
7,10 (d, >8,8 Hz, IH) 7,17 až 7,39 (m, 1 IH)
Příklad 587d
- {3-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1 -propynyl] fenyl} -2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem hydrolyzační reakce, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279d, a to použitím 4-benzyl-3-(3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-l-propynyl]fenyl}-2-isopropoxypropionyl)oxazolidin-2-onu, kdy se látka přečistila vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi.
MS m/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 588
- {3 - [3 -(2,4-Dichlorfenyl)-2 -propynyloxy]fenyl} -2 (5)-isopropoxyprop ano vá kyselina
Výrobní příklad 588a
-B enzyl-3 -(3 - {3 - [3 -(2,4-dichlorfenyl)-2-propyny loxy ]feny 1} -2-isopropoxypropanoyl)oxazolidin-2-on
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 77a, a to použitím 4(S)-benzyl-3-[3-(3-hydroxyfenyl)-2(,S)-isopropoxypropynyl]oxazolidin-2-onu a 1 -(3-brom-l-propynyl)-2,4-dichlorbenzenu.
«9 9··9 φ « 9 Φ 9 » · · * ··· « *·9 ·· ·· ··
463 'HNMRCCDClj) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 2,77 (dd, >8,8, 13,2 Hz, 1H)
2,89 až 3,00 (m, 1H) 2,77 až 3,32 (m, 2H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,99 (t, >8,4 Hz, 1H) 4,08 až 4,13 (m, 1H) 4,49 až 4,54 (m, 1H) 4,93 (s, 2H) 5,40 (dd, >5,2,
8,4 Hz, 1H) 6,89 až 6,92 (m, 1H) 6,96 (d, >5,6 Hz, 1H) 7,00 (br, 1H) 7,16 až 7,34 (m, 7H) 7,37 až 7,40 (m, 2H)
Příklad 588b
- {3 - [3-(2,4-Dichlorfenyl)-2-propynyloxy] fenyl} -2(S)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem hydrolyzační reakce, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279d, a to použitím 4-benzyl-3-(3-{3~[3-(2,4-dichlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl} -2-isopropoxypropanoyl)oxazolidin-2-onu, kdy se látka přečistila vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi,
MS /H/e(ESI) 429 (MNa4)
Příklad 589
3- {3-[3-(4-Chlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl}-2(1S)-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 589a
4- Benzyl-3-(3- {3-[3 -(4-chlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl} -2-isopropoxypropanoyl)oxazolidin-2-on • 9 9 ·· 9999
9 9 · 9 9 9
9 9 9
464
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 77a, a to použitím 4(5)-benzyl-3-[3-(3-hydroxyfenyl)-2(5)-isopropoxypropynyl]oxazolidin-2-onu a 1 -(3-brom-1 -propynyl)-4-chlorbenzenu. Ή NMR (CDC13) δ: 1,02 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,4 Hz, 3H) 2,77 (dd, >9,6,13,2 Hz, IH) 2,93 až 2,98 (m, IH) 3,29 (dd, >4,0,13,2 Hz, IH) 3,52 (sept, >6,0 Hz, IH) 3,99 (t, >9,6 Hz, IH) 4,08 až 4,15 (m, IH) 4,50 až 4,54 (m, IH) 4,88 (s, 2H) 5,40 (dd, >5,6, 8,4 Hz, IH) 6,87 (dd, >2,4, 8,4 Hz, IH) 6,96 (d, >7,6 Hz, IH) 7,00 (br, IH) 7,18 až 7,21 (m, 2H) 7,27 až 7,37 (m, 8H)
Příklad 589b
3. {3-[3-(4-Chlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl} -2(X)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem hydrolyzační reakce, jak je popsáno ve výrobním příkladu 279d, a to použitím 4-benzyl-3-(3-{3-(3-(4-chlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl} -2-isopropoxypropanoyl)oxazolidin-2-onu, kdy se látka přečistila vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí na reverzní fázi.
MS zn/e(ESI) 395 (MNa4)
465
Příklad 590
3-(3-(2,4-Dichlorbenzoylaniinooxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 590a 3 - (1,3,2] Dioxaborinan-2-yl-benzaldehyd
5,0 g 3-formylbenzenboronátu se suspendovalo v diethyletheru a přidalo se 3,7 ml ethylenglykolu a směs se 15 minut míchala při laboratorní teplotě. Poté se zakoncentrovalo rozpouštědlo za zisku 10,36 g titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Výrobní příklad 590b
Ethyl-3 -(3 -boronyl-fenyl)-2-isopropoxyakrylát
2,38 g ethyl-(diethoxyfosforyl)isopropoxyakrylátu se rozpustilo v bezvodém tetrahydrofuranu a přidalo se 316 mg hydridu sodného. Tato směs se 15 minut míchala při laboratorní teplotě, poté se přidal roztok 1,0 g 3-[l,3,2]dioxaborinan-2-yl-benzaldehydu v N,N-dimethylformamidu a v míchání se pokračovalo 1 hodinu při laboratorní teplotě. Poté se reakční roztok zředil ethyl-acetátem, promyl 1M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 511 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:2.
Výrobní příklad 590c φφφ·· · • φ φφφφ
Φ φφφφ
466
Ethyl-3-(3-boronyl-fenyl)-2-isopropoxypropanoát
511 mg ethyl-3-(3-boronylfenyl)-2-isopropoxyakrylátu se rozpustilo v bezvodém ethanolu a přidalo se 10% paladium na uhlíku a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě v atmosféře vodíku. Reakční roztok se zfíltroval a filtrát zakoncentroval za zisku 539 mg titulní sloučeniny.
Výrobní příklad 590d
Ethyl-3-[3-( 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yloxy)fenyl]-2-isopropoxypropanoát
539 mg ethyl-3-(3-boronylfenyl)-2-isopropoxypropanoátu, 389 mg N-hydroxyftalimidu a 380 mg octanu měďnatého se suspendovalo v 10 ml
1,2-dichlorethanu a přidalo se 0,2 ml pyridinu a směs se 3 dny míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zfíltroval přes silikagelovou kolonu a filtrát se zakoncentroval. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 275 mg titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 4:1.
Ή NMR (CDC13) δ: 0,99 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,10 (d, >6,4 Hz, 3H) 1,23 (t, J=4,8 Hz, 3H) 2,89 (dd, >9,6,14,0 Hz, 1H) 2,97 (dd, >4,4,13,6 Hz, 1H) 3,46 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,00 (dd, >4,4,9,2 Hz, 1H) 4,13 až 4,21 (m, 2H) 7,01 až 7,06 (m, 3H) 7,25 až 7,28 (m 1H) 7,81 až 7,84 (m, 2H) 7,89 až 7,93 (m, 2H)
467
Výrobní příklad 590e
Ethyl-3 -(3 -aminooxy)fenyl-2-isopropoxypropanoát • ·· ·
275 mg ethyl-3-[3-(l,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yloxy)fenyl]-2-isopropoxypropionátu se rozpustilo v ethanolu a přidalo se 50 mg hydrazin-monohydrátu. Směs se 30 minut míchala při 70 °C, poté se nerozpustné látky odfiltrovaly. Filtrát se zakoncentroval. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu za zisku 163 mg titulní sloučenina jako bezbarvého oleje ve frakci hexan-ethyl-acetát = 3:1.
Příklad 590f
- [3-(2,4-Dichlorbenzoylaminooxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
mg ethyl-3-(3-aminooxy)fenyl-2-isopropoxypropionátu a 7 mg
2,4-dichlorbenzoové kyseliny se rozpustilo v 0,3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a poté se přidalo 0,006 ml diethylfosfonát-kyanidu a 0,05 ml triethylaminu a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Reakční roztok se zředil ethyl-acetátem a promyl vodou. Organická vrstva se zakoncentrovala za zisku ethyl-3-[3-(2,4-dichlorbenzoylaminooxy)fenyl]-2-isopropoxypropionátu. Tento produkt se poté rozpustil v 0,4 ml ethanolu, přidalo se 0,1 ml 5M hydroxidu sodného a směs se přes noc míchala při laboratorní teplotě. Poté se k reakčnímu roztoku přidala 1M kyselina chlorovodíková, extrahovalo se ethyl-acetátem a organická vrstva se
9
468 zakoncentrovala. Odparek se přečistil vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi za zisku titulní sloučeniny.
MS m/e(ESI) 434 (MNa4)
Příklad 591
3_[3-(4-Chlor-2-fluorbenzoylaminooxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 590f, a to použitím 4-chlor-2-fluorbenzoové kyseliny.
MS/n e(ESI) 418 (MNa4)
Příklad 592
3_[3-(4-Trifluormethyl-2-fluorbenzoylaminooxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 590f, a to použitím 4-trifluonnethyl-2-fluorbenzoové kyseliny.
MS zn/e(ESI) 452 (MNa4)
Příklad 593
3-[3-(4-Propoxy-2-chlorbenzoylaminooxy)fenyl]-2-isopropoxypropanová kyselina
0000
OH «·*·
469
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 590f, a to použitím 4-propoxy-2-chlorbenzoové kyseliny.
MS /w/ť?(ESI) 458 (MNa+)
Příklad 594
-Isopropoxy-3 - {3 - [(4 -methyl-2-p-toly lthiazol- 5 -karbony l)aminooxy] fenyl} propanová kyselina
OH
Titulní sloučenina se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 590f, a to použitím 4-methyl-2-p-tolylthiazol-5-karboxylové kyseliny.
MS w/e(ESI) 477 (MNa+)
Příklad 595
2(5)-3-{[3-(2,4-Dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina Výrobní příklad 595a ···
Za podmínek podobných podmínkám ve výrobním příkladu 332a se zreagovalo 2,4 g 4-ethoxybenzaldehydu a 5,6 g (45)-4-benzyl-3-(2-isopropoxyacetyl)-l,3-oxazolon-2-onu za zisku 7,2 g (45)-3-[(3/?,25)-3-(4-ethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-isopropoxypropanoyl]-4-benzyl-l,3-oxazolan-2-onu jako bezbarvé pevné látky.
’HNMR(CDC13) δ: 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,38 (d, J=7,0 Hz,3H) 2,73 (dd, >13,5,10,0 Hz, 1H) 3,05 (d, >5,4 Hz, 1H).3,16 (dd, >13,5, 3,6 Hz, 1H) 3,69 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,70 (m, 1H) 3,99 (kv, >7,0 Hz, 2H) 4,05 (m, 1H) 4,43 (m, 1H) 4,79 (t, >5,4 Hz, 1H) 5,41 (d, >5, 4 Hz, 1H) 6,82 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,19 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,24 až 7,35 (m, 5H)
Výrobní příklad 595b
7,2 g (45)-3-[(3A, 25)-3-(4-ethoxyfenyl)-3-hydroxy-2-isopropoxypropanoyl]-4-benzyl-l,3-oxazolan-2-onu se rozpustilo ve 200 ml trifluoroctové kyseliny a přidalo se 40 ml triethylsílanu a směs se 24 hodin míchala.
« ΦΦΦ ΦΦ · »*
471
Poté se odpařilo rozpouštědlo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (elučni rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 7,0 g (45)-3-((25)-3-(4 -ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolan-2-onu jako bezbarvé pevné látky.
Ή NMR (CDC13) δ: 1,03 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,39 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,77 (dd, >13,5, 9,9 Hz, 1H) 2,88 (dd, >13,8, 8,4 Hz, 1H) 2,92 (dd, >13,8, 6,0 Hz, 1H)
3,31 (dd, >13,5,3,6 Hz, 1H) 3,52 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,97 (dd, >9,0, 3,6 Hz, 1H) 3,98 (kv, >7,2 Hz, 2H) 4,13 (dd, >9,0, 2,4Hz, 1H) 4,51 (dtd, >9,6, 3,6, 2,4 Hz, 1H) 5,35 (dd, >8,4, 6,0 Hz, 1H) 6,79 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,20 (d, >8,0 Hz, 2H) 7,20 až 7,34 (m, 5H)
Výrobní příklad 595c
7,0 g (4^)-3-[(25)-3-(4-ethoxyfenyl)-2-isopropoxypropanoyl]-4-benzyl-l ,3-oxazolan-2-onu se zhydrolyzovalo a methylovalo stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 332c za zisku 3,9 g methyl-2(5)-isopropoxy-3-(4-ethoxyfenyl)-propanoátu jako bezbarvého oleje.
*H NMR (CDCb) δ: 0,95 (d, >6,2 Hz, 3H) 1,13 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,39 (t, >7,2 Hz, 3H) 2,87 (dd, >13,7, 8,6 Hz, 1H) 2,94 (dd, >13,7, 5,2 Hz, 1H) 3,48 (sept, >6,2 Hz, 1H) 3,71 (s, 3H) 4,01 (kv, >7,2 Hz, 2H) 4,02 (dd, >8,6, 6,2 Hz, 1H) 6,80 (d, >8,0 Hz, 2H)7,13 (d, >8,0 Hz, 2H)
Výrobní příklad 595d
472
o
K roztoku 3,9 g methyl-2(5)-isopropoxy-3-(4-ethoxyfenyl)propanoátu v dichlormethanu (180 ml) se přidalo 4,58 g síranu stříbrného a 3,72 g jodu a směs se 18 hodin míchala. Reakční roztok se vlil do ethyl-acetátu (500 ml): vody (200 ml) a nadbytek jodu se rozložil thiosíranem sodným. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 3,9 g methyl-2(Ó)-isopropoxy-3-(4-ethoxy-3-jodfenyl)propanoátu jako žlutého oleje.
’H NMR (CDC13) δ: 0,97 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,46 (t, J=6,9 Hz, 3H) 2,83 (dd, >13,6, 9,0 Hz, 1H) 2,99 (dd, >13,6, 6,9 Hz, 1H) 3,48 (sept, >6,1 Hz, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,99 (dd, >9,0 Hz, 1H) 4,06 (kv, >6,9 Hz, 2H) 6,71 (d, >8,5Hz, 1H)
7,15 (dd, >8,5, 2,0 Hz, 1H) 7,67 (d, >2,0 Hz, 1H)
Výrobní příklad 595e
0,43 g hořčíku, 1 ml tetrahydrofuranu a 1,2-dibrommethanu se zahřívalo a ke směsi se přidalo několik kapek chlormethyl-diisopropoxymethylsilanu. Roztok se ochladil na 0 °C a po kapkách se přidal roztok 3,7 g sílánu v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 30 minutách se tento roztok přidal k 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v
473 tetrahydrofuranu (35,5 ml) a po 30 minutách míchání této směsi se přidal roztok 3,9 g methyl-2((S)-isopropoxy-3-(4-ethoxy-3-jodfenyl)propanoátu v tetrahydrofuranu (50 ml) a 0,33 g dichlorfosfmferrocenpaladia a směs se 40 hodin zahřívala pod zpětným tokem. Po přidání ekvivalentního množství zinkového reagentu se roztok zahříval dalších 16 hodin pod zpětným tokem. Poté se reakční roztok vlil do ethylacetátu (500 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (300 ml). Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpařilo a odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 5,6 g methyl-2(5)-isopropoxy-3-{3-[(diisopropoxymethyl)methylsilanyl)methyl]-4-ethoxyfenyljpropanoátu jako žlutého oleje.
Ή NMR (CDCb) δ: 0,01 (s, 3H) 0,97 (d, >6,2 Hz, 3H) 1,13 (d, >6,2 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,2 Hz, 6H) 1,17 (d, >6,2 Hz, 6H) 1,41 (t, >7,0 Hz, 3H) 2,15 (d, >14,0 Hz, IH) 2,19 (d, >14,0 Hz, IH) 2,82 (dd, >13,6, 8,3 Hz, IH) 2,89 (dd, >13,6, 5,5 Hz, IH) 3,48 (sept, >6,2 Hz, IH) 3,70 (s, 3H) 3,98 (kv, >7,0 Hz, 2H) 4,01 (dd, >8,3, 5,5 Hz, IH) 4,13 (sept, >6,2 Hz, IH) 6,67 (d, >8,3 Hz, IH) 6,90 (dd, >8,3, 2,2 Hz, IH) 6,98 (d, >2,2 Hz, IH)
Výrobní příklad 595f
K roztoku 5,6 g methyl-2(S)-isopropoxy-3-{3-[(diisopropoxymethyl)methylsi1anyl)methyl]-4-ethoxyfenyl}propanoátu v tetrahydrofuranu (13 ml) a methanolu (13 ml) se přidalo 0,75 g fluoridu draselného, 1,30 g hydrogenuhličitanu draselného a 2,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku. Směs se 24 hodin ·*··
míchala. Poté se přidaly 3,0 g thiosíranu sodného a směs se vlila do ethyl-acetátu (200 ml): vody (100 ml), Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem horečnatým a odpařilo se rozpouštědlo. Odparek se přečistil kolonovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo hexan-ethyl-acetát) za zisku 1,4 g methyl-2(5)-isopropoxy-3-(4-ethoxy-3-hydroxymethylfenyl)propanoátujako bezbarvého oleje.
’H NMR (CDC13) δ: 0,97 (d, >6,2 Hz, 3H) 1,14 (d, >6,2 Hz, 3H) 1,43 (t, >7,0 Hz, 3H) 2,43 (t, >5,9 Hz, 1H) 2,88 (dd, >14,6, 9,0 Hz, 1H) 2,95 (dd, >14,6, 5,2 Hz, 1H) 3,49 (sept, >6,2 Hz, 1H) 3,72 (s, 3H) 4,03 (dd, >9,0, 5,2 Hz, 1H) 4,07 (kv, >7,0 Hz, 2H) 4,66 (d, >5,9 Hz, 1H) 6,78 (d, >8,2 Hz, 1H) 7,11 (dd, >8,2, 2,3 Hz, 1H)
7,13 (d, >2,3 Hz, 1H)
Výrobní příklad 595g
Za podmínek podobných podmínkám popsaným ve výrobním příkladu 147c se zreagovalo 2,5 g methyl-2(1S)-isopropoxy-3-(4-ethoxy-3-hydroxymethylfenyl)propanoátu a 1,9 g 2,4-dichlorfenylisokyanátu za zisku 3,0 g methyl-2(5)-3-{[3-(2,4-dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanoátu jako bezbarvé pevné látky.
lH NMR (CDCb) δ: 0,96 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,13 (d, >6,0 Hz, 3H) 1,41 (t, >6,9 Hz, 3H) 2,89 (dd, >13,8, 9,0 Hz, 1H) 2,95 (dd, >13,8, 5,1 Hz, 1H) 3,49 (sept, >6,0 Hz, 1H) 3,71 (s, 3H) 4,04 (d, >9,0, 5,1 Hz, 1H) 4,05 (kv, >6,9 Hz, 2H) 5,26 (s, 2H) 6,81 (d, >8,4 Hz, 1H) 7,15 (široký s, 1H) 7,17 (dd, >8,4, 2,3 Hz, 1H) 7,21 až 7,23 (m, • fc
475
2H) 7,35 (d, >2,3 Hz, 1H) 8,18 (d, >8,8 Hz, 1H) Příklad 595h
3,0 g methyl-2(5)-3-{[3-(2,4-dichlorfenyl)karbanioyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanoátu se zhydrolyzovalo stejným způsobem, jak je popsáno ve výrobním příkladu 147d za zisku 1,6 g 2(5)-3-{[3-(2,4-dichlorfenyl)· karbamoyloxymethyl-4-ethoxy]fenyl}-2-isopropoxypropanové kyseliny jako bezbarvé pevné látky.
^NMRCCDCb) δ: 1,04 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,15 (d, >6,1 Hz, 3H) 1,41 (t, >7,0 Hz, 3H) 2,91 (dd, >14,0, 7,9 Hz, 1H) 3,08 (dd, >14,0, 3,5 Hz, 1H) 3,55 (sept, >6,1 Hz, 1H) 4,06z (kv, >7,0 Hz, 2H) 4,09 (dd, >6,1, 3,5 Hz, 1H) 5,27 (s, 2H) 6,82 (d, >8,3 Hz, 1H) 7,16 (široký s, 1H) 7,17(dd, >8,3, 2,2 Hz, 1H) 7,24 (dd, >9,0, 2,2 Hz, 1H)
7,25 (d, >2,2 Hz, 1H) 7,36 (d, >2, 2 Hz, 1H) 8,17 (d, >9,0 Hz, 1H)
Příklad 596
3- {3-[(2,5-Dichlorbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina
Titulní sloučeniny se získala stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 332e, a to použitím 3,4-dichlorbenzylchíoridu.
φφφφ * φ φ φ · «φφφ
476 ♦ · φ * φ « * φ φ φ * φ « φ φφφ « φ φφ φ» ’HNMR(CDCí3) δ: 1,00 (d, >6,0 Hz, 3Η) 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H) 2,95 (dd, >8,0, 14,0 Hz, 1H)
3,12 (dd, >4,0, 14,0 Hz, 1H) 3,54 (sept, >6,0 Hz, 1H) 4,12 (kv, >4,0 Hz, 1H)
4,37 (d, >6,0 Hz, 2H) 5,08 (s, 2H) 5,10 (br, 1H) 7,12 až 7,22 (m, 4H) 7,25 až 7,29 (m, 1H)7,41 až 7,47 (m, 2H)
MS w/e(ESI) 462 (MNa4)

Claims (58)

1 Q2 << J\ „Q4
i tX3 >P kX4
RX2 RXó rX?rXS RX2
Yň‘
ŘX3
Tp feX4
-Q3- _q4.
rX6 >Έ > ( RX5
03_ feX3
RX7 kX4 nebo kde Q1, Q2 a RX1 jsou definovány výše, k je 0 až 5, m je 1 až 5, n a pjsou stejné nebo se navzájem liší a oba jsou 1 až 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou stejné nebo se navzájem liší a každá je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogen, -N(RX11)RX12-, kde Rxn a RXI2 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou vodíkový atom, formyl nebo Ci.6 alkyl, Ci_6 hydroxyalkyl, Cw aminoalkyl, halogenC]_6 alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2-ó alkenyl, C24> alkynyl,
C6-i2 aryl, C7-18 alkylaryl, C7.18 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7-19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, nebo C1-6 alkyl,
C1-6 alkoxyskupina, C]_6 alkylthioskupina, Ci^ hydroxyalkyl, Ο1Ύ, hydroxyalkoxyskupina, Ci_6 hydroxyalkylthioskupina, Ci.6 aminoalkyl, Ci^ aminoalkoxyskupina, Ci_6 aminoalkylthioskupina, halogenCi^ alkyl, halogenCX, alkoxyskupina, halogenC^ alkylthioskupina, C2.12 alkoxyalkyl,
C2.12 alkoxyalkoxyskupina, C2_i2 alkoxyalkylthioskupina, C3-7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4-13 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2^ alkenyl, C2.6 alkenyloxyskupina, C2.6 alkenylthioskupina, C2_6 alkynyl, Ck6 alkynyloxyskupina, C2^ alkynylthioskupina, C6-i2 aryl, Q-12 aryloxyskupina, C6.i2
492 arylthioskupina, C7-18 alkylaryl, C7-18 alkylaryloxyskupina, C7.i8 alkylarylthioskupina, C7.18 aralkyl, C7.i8 aralkyloxyskupína nebo C7_i8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, za předpokladu že RX2 a RX3, a/nebo RX4 a RX5 mohou společně tvořit kruh a Q3 a Q4 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou kyslíkový atom, (O)S(O) nebo NRX1°, kde NRX1° je definována výše; Y je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina nebo C3.7 alicyklická uhlovodíková skupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů a jeden nebo více heteroatomů a kruh Z je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů a kde část kruhu může být nasycená, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
1) 2-isopropoxy-3-(3-[3-(2,4-dichlorfenyl)-2-propynyl]oxyfenyl)propanová kyselina,
1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R1 je vodíkový atom, hydroxylová skupina, halogen, karboxylová skupina nebo C].ó alkyl, Ci^ alkoxyskupina, Ci_6 alkylthioskupina, hydroxyalkyl, Ch, hydroxyalkoxyskupina, Ci_ť) hydroxyalkylthioskupina, Ch, aminoalkyl, aminoCn, alkoxyskupina, aminoCi^ alkylthioskupina, halogenCi_6 alkyl, halogenC)_6 alkoxyskupina, halogenCi.6 alkylthioskupina, C2.12 alkoxyalkyl, C2.i2 alkoxyalkoxyskupina, C2i2 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4.i3 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2_f, alkenyl, C2^ alkenyloxyskupina, C2.6 alkenylthioskupina, C2j6 alkynyl, C2-6 alkynyloxyskupina, C2_6 alkynylthioskupina, Ce-12 aryl, C6-i2 aryloxyskupina, C6-i2 arylthioskupina, C7_i8 alkylaryl, C7-ie alkylaryloxyskupina, C7_is alkylarylthioskupina, C7_i8 aralkyl, C7.18 aralkyloxyskupina nebo C7.18 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, Lje jednoduchá vazba nebo Cve alkylen, C2.6 alkenylen nebo Cn-, alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, M je jednoduchá vazba nebo Ch, alkylen, C2_6 alkenylen nebo C2.6 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, T je jednoduchá vazba nebo Cb3 alkylen, C2.3 alkenylen nebo C2.
2) 3-3-[3-(4-trifluormethylfenyl)-1 -hydroxy-1 -methyl-2-propynyl]fenyl-2-isopropoxypropanová kyselina,
2. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je Y pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
3 5) 3 - {3 - [3 -(2,4-dichlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
3) 2-isopropoxy-3-[3-( [4-(trifluormethy 1 )b enzy 1] oxy ethanimidoyl)fenyl ] propano·**· ··· « ··· ·· ·· **
487 vá kyselina,
3. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 2, kde v obecném vzorci I je X skupina -NRX1CQ1O-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše,
-OCQ1NRX1-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, a · a a · a aa
480
-CQ’NRX1O-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, ONRX1CQ’-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, -Q2SO2-, kde Q2 je definována výše nebo -SO2Q2-, kde Q2 je definována výše, nebo skupina obecného vzorce kde Q1, Q2, k, m, n, p, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
3 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, W je karboxylová skupina, symbol = je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, X je jednoduchá vazba, kyslíkový atom, skupina -NRX1CQ’O-, kde Q1 je kyslíkový atom nebo atom síry, a RX1 je vodíkový atom, formyl nebo Ch, alkyl, Ci_<, hydroxyalkyl, Ci-6 aminoalkyl, halogenCi_6 alkyl, C2.I2 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2.6 alkenyl, Cn, alkynyl,
478
C6,i2 aryl, C7-ig alkylaryl, C7-is aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů; -OCQ1NRX1-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, -CQ1NRX1O-, kde Q1 a RXI jsou definovány výše, ONRX1CQ’-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, -Q2SO2-, kde Q2 je kyslíkový atom nebo -NRX10-, kde RX1° je vodíkový atom, formyl nebo Ci^ alkyl, Ci_6 hydroxyalkyl, C3^ aminoalkyl, halogenCi^ alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2h alkynyl, C6.i2 aryl, C7.i8 alkylaryl, C7.i8 aralkyl, C2-7 alifatický acyl nebo C7.19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů; nebo -SO2Q2-, kde Q2 je definována výše, nebo skupina obecného vzorce RX2 .o4.
RX3
Q1 txi RX2
-Q4.
) n kX3
Q3 — rX2
Q2
Q?
'N rX2
Λ rX2 rXS
O4 ) iTr ť ŘX3 >P
ŘX4
Q3.
O4.
RX2 RX6 rX7rXS rX2 —Q4.
RX6 rXS
Q3 feX3 rX7 kx4 nebo
ŘX3 feX4 kde Q1, Q2 a RXI jsou definovány výše, k je 0 až 5, m je 1 až 5, n a p jsou stejné nebo se navzájem liší a oba jsou 1 až 5, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RX7, RX8 a RX9 jsou stejné nebo se navzájem liší a každá je vodíkový atom, hydroxyskupina, halogen, -N(RX11)RX’2-, kde RX11 a RX12 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou vodíkový atom, formyl nebo C].6 alkyl, Cn hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenCj^ alkyl, C2-12 alkoxyalkyl, C3-7 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2_6 alkynyl, C6-i2 aryl, C7,38 alkylaryl, C7.ig aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7.19 aromatický
479 acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, nebo Cm alkyl,
Cm alkoxyskupina, Cm alkylthioskupina, Cm hydroxyalkyl, Cm hydroxyalkoxyskupina, Cm hydroxyalkylthioskupina, Cm aminoalkyl, Cm aminoalkoxyskupina, Cm aminoalkylthioskupina, halogenCve alkyl, halogenCM alkoxyskupina, halogenCM alkylthioskupina, C2-n alkoxyalkyl,
C2-12 alkoxyalkoxyskupina, C2-12 alkoxyalkylthioskupina, C3.7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4-i3 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2-6 alkenyl, C2_6 alkenyloxyskupína, Cm alkenylthioskupina, C2_6 alkynyl, Cm alkynyloxyskupina, C2-e alkynylthioskupina, C6-i2 aryl, Ce-n aryloxyskupina, Ce-u arylthioskupina, C7.18 alkylaryl, C7-18 alkylaryloxyskupina, C7.18 alkylarylthioskupina, C7.i8 aralkyl, C7-18 aralkyloxyskupina nebo C7.]8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, za předpokladu že RX2 a RX3, a/nebo RX4 a Rxs mohou společně tvořit kruh a Q3 a Q4 jsou stejné nebo se navzájem liší a obě jsou kyslíkový atom, (O)S(O) nebo NRX1°, kde NRX1° je definována výše; Y je pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina nebo C3_7 alicyklická uhlovodíková skupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů a jeden nebo více heteroatomů a kruh je Z pětičlenná až čtmáctičlenná aromatická skupina, která může mít 1 až 4 substituenty a jeden nebo více heteroatomů a kde část kruhu může být nasycená, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
»4 4 1 β · 4 « a soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
4 · 4 4
Β · 4 <
4) 2-ethoxy-3- {3-(2-( {[4-(trifluormethyl)anilino]karbonyl} oxy)ethyl] fenyl}propanová kyselina,
4-Q3— h rX3 kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, n je 2 až 5, a RX2 a RX3 jsou definovány výše, za předpokladu, že kterákoliv z RX2 a RX3 je jinou skupinou, než je vodíkový atom, L je jednoduchá vazba nebo Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo Ci_3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
4. Derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde v obecném vzorci I je X skupina -NRX1CQ’O-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, nebo -OCQ1NRX1-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
5) 3-{3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxy]fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
5. Derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 qh to3 RX3 kde n, Q3, Q4, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich
481 hydrát.
6) 2-isopropoxy-3-(3- {[({[4-trifluormethoxybenzyl]oxy} karbonyl)amino3methyl} fenyl)propanová kyselina,
6. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je L jednoduchá vazba nebo O alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, X je jednoduchá vazba nebo kyslíkový atom a T je C2-ó alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
7) 3- {3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
7. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je L C2_6 alkynylen, který může mít jeden nebo více substituentů, X je jednoduchá vazba nebo kyslíkový atom a T je jednoduchá vazba nebo Ci_6 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát,
8) 3- {3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(5)-hydroxypropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
8. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce kde Q2 a RX2 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
9 9 9 9 9 9 • « 9 9 9 9
99 09 99
496 trávicí soustavě, dědičný syndrom polypózy, rakovinu trakčníku, rakovinu konečníku a rakovinu žaludku a 3) vředovatějící onemocnění trávicích orgánů, dále 1) stenokardie a infarkt myokardu a jejich následky, 2) senilní demence nebo 3) cerebrovaskulámí demence, na které působí posílení metabolismu neuronů a zlepšení krevního zásobení, onemocnění, proti kterému je účinná imunomodulace, nebo nádorové onemocnění.
9 · 9 · · «9 *99* nebo skupina obecného vzorce RX2 .o4.
_Q4.
RX2 fcX3 í:
n' -Q* XI i n
ŘX3
Q3RX2 RX2 rX2
9 9 9 9 9
9) 3-(3-{2(5)-hydroxy-3-[3-(l -hydroxy-1-methy lethyl)-fenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
• 9··
486
9. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2
Q1
R» > RX1 kde n, Q1, Q4, RX1, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
10) 3-(3- {2(R)-hydroxy-3-[4-chlorfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
10. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce
482 rX2
Q44
LrQ3— n
rX3 kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, a n, RX2 a RX3 jsou definovány výše, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
11) 3-(3-{2(5)-hydroxy-3-[2,4-dimethylfenoxy3propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
11. Karboxylová kyselina podle nároku 10, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 —Q44
12) 3 -(3- {2(5)-hydroxy-3-[4-chlor-2-fluorfenoxy]propoxy}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
12. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 4, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce -NRX1CQ1O~, kde Q1 je kyslíkový atom, RX1 je definována výše, nebo -OCQ1NRX1, kde Q1 je kyslíkový atom, RX1 je definována výše, Lje jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů a Tje jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
13) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(/?)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
13. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 8, kde v obecném vzorci lje X « · v v skupina vzorce rX2 rX2 kde Q2 je kyslíkový atom a RX2 je definována výše, L je jednoduchá vazba nebo Ci.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo Ci-3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
14) 3 - {3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(R)-hydroxypropoxy] fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
14, Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 9, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2 qJ
Q44 rX3 kde Q1 a Q4 jsou kyslíkový atom, RX1, RX2 a RX3 jsou definovány výše, a n je 1 až 5, L je jednoduchá vazba nebo C].3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
15) 3-(3-{2(jR)-hydroxy-3-[2,4-dimethylfenoxy]propoxy} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
15. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 3, kde v obecném vzorci I je X skupina -Q2SO2- nebo -SO2Q2-, kde Q2 je kyslíkový atom, L je jednoduchá vazba nebo Ci-3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
16) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(A)-fluorpropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
16. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 3, kde X v obecném vzorci I je skupina -CQ1NRX1O- nebo -ONRX1CQ1-, kde Q1 je kyslíkový atom, a RX1 je • » » •*· a ··« ·♦ ·» ··
484 definována výše, L je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je jednoduchá vazba nebo C1.3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
17) 3 - {3-(3-(4-chlorfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová • 99* »9
99 9999 kyselina,
17. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 11, kde v obecném vzorci I je M Ci_b alkylen, R1 je karboxyl nebo alkyl, Ci_e alkoxyskupina, Ci_6 alkylthioskupina, C6-i2 aryloxyskupina nebo C7-18 aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
18) 3-( 3-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(/?)-fluorpropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
18. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 17, kde v obecném vzorci I je kruh Z 1,3-fenylen, který může mít 1 až 4 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
19) 3- (3-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy]fenyl} -2(S)-isopropoxypropanová kyselina,
19. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 11 nebo 18, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce rX2
VQ3n rX3 kde Q3 a Q4 jsou kyslíkový atom, n je 3 až 5, a RX2 a RX3 jsou vodíkový atom, hydroxyl nebo atom fluoru, za předpokladu, že obě RX2 a RX3 jsou jiné skupiny, než je vodíkový atom, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
20) 3- (3-[3-(4-chlorfenoxy)-2(/?)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
20, Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 19, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce
OH , jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
φφφ
485
21) 3-(3 -[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy]fenyl} -2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
21. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 19, kde v obecném vzorci I je X skupina vzorce , jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
22) 3-(3-(3-(2,4-dimethylfenoxy)-2(5)-fluorpropoxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
22. Derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 19 až 21, kde v obecném vzorci I je M methylen, a R1 je Ci-6 alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
23 ) 2(5)-isopropoxy-3 - { 3 - [(4-trifluormethylbenzyloxykarbonylamino)methyl]fenyl) propanová kyselina,
23. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 12, kde v obecném vzorci I je M Ci_6 alkylen, a R1 je karboxyl nebo Ci.6 alkyl, Ci^ alkoxyskupina, alkylthioskupina, C6-12 aryloxyskupina nebo C7-18 aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
24) 2(5)-isopropoxy-3- {3-[(3-trifluormethylbenzyIoxykarbonylamino)methyl]fenyl}propanová kyselina,
24. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 23, kde v obecném vzorci I je L C1.5 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, a T je C].3 alkylen, který může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
25) 2(5)-isopropoxy-3- (3-[(4-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino )methy 1] feny I} prop ano vá kyselina,
25. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 24, kde v obecném vzorci I je kruh Z 1,3-fenylen, který může mít 1 až 4 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
26) 3-(3-( [4-(1 -hydroxy-1 -methylethyl)benzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
26. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 25, kde v obecném vzorci I je M methylen, a R1 je C]_„ alkoxyskupina, která může mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
27) 3-(3- {[2,5-dichlorbenzyloxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
27. Derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 6, 7,13,14, 15 a 16, kde v obecném vzorci I je M Ci^ alkylen, R1 je karboxyl nebo Ci^ alkyl, Ci_6 alkoxyskupina, Ct-6 alkylthioskupina, C6-i2 aryloxyskupina nebo C7-ig aralkyloxyskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
28) 3-(3-( [4-ethoxybenzyIoxykarbonylamino]methyl} feny 1)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
28. Derivát karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 11 až 27, kde v obecném vzorci I je Y fenyl, který může mít 1 nebo 2 substituenty, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
29) 3-(3-( (3-trifluormethoxybenzyloxykarbonylamino]methyl}fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
29. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde v obecném vzorci I skupina vzorce
V- — i -- X“T_ , kde všechny symboly skupin jsou definovány výše, a skupina vzorce
R1 M w, kde všechny symboly skupin jsou definovány výše, jsou navázány k sobě navzájem na kruhu Z prostřednictvím 2 až 8 atomů, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
30) 3-(3-([2-(4-chlorfenyl)ethoxykarbonylamino]methyl} fenyl)-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
30. Derivát karboxylové kyseliny podle nároku 1, kde se derivát obecného vzorce I vybere z látek, jimiž jsou
31. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde R1 je vodíkový atom, hydroxylová skupina, halogen, karboxylová skupina nebo Ci_<, alkyl, C> alkoxyskupina, Cj_6 alkylthioskupina, C,^ hydroxyalkyl, ί)_6 • 00« 000 0« 00 00
490 hydroxyalkoxyskupina, Ci_6 hydroxyalkyíthioskupina, Ci_6 aminoalkyl, aminoCi_6 alkoxyskupina, aminoCi^ alkylthioskupina, halogenCi^ alkyl, halogen alkoxyskupina, halogenO alkylthioskupina, C2-n alkoxyalkyl, C2-i2 alkoxyalkoxyskupina, C2-12 alkoxyalkylthioskupina, C3,7 cykloalkyl, C3.7 cykloalkyloxyskupina, C4_i3 cykloalkylalkyloxyskupina, C3.7 cykloalkylthioskupina, C2-ó alkenyl, C2-ó alkenyloxyskupina, C2-6 alkenylthioskupina, C2^ alkynyl, C2-6 alkynyloxyskupina, C2-e alkynylthioskupina, Cfi-i2 aryl, C6-i2 aryloxyskupina, C6.i2 arylthioskupina, C7-ig alkylaiyl, C7-18 alkylaryloxyskupina, C7-18 alkylarylthioskupina, C7-18 aralkyl, C7_i8 aralkyloxyskupina nebo C7.i8 aralkylthioskupina, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, L je jednoduchá vazba nebo Ci_6 alkylen, C2-6 alkenylen nebo C2-6 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, M je jednoduchá vazba nebo C].6 alkylen, C2_6 alkenylen nebo Ck,, alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, T je jednoduchá vazba nebo Ci_3 alkylen, C2-3 alkenylen nebo €2-3 alkynylen, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, W je karboxylová skupina, symbol — je jednoduchá vazba nebo dvojná vazba, X je jednoduchá vazba, kyslíkový atom, skupina -NRX1CQ]O-, kde Q1 je kyslíkový atom nebo atom síry, a RX1 je vodíkový atom, formyl nebo Ci_6 alkyl, Ci_6 hydroxyalkyl, aminoalkyl, halogenCi-6 alkyl, C2_i2 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-i2 aryl, C7-is alkylaryl, C7_i8 aralkyl, C2.7 alifatický acyl nebo C7.19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů, -OCQ1NRX1-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, -CQ1NRX1O-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, ONRX1CQ1-, kde Q1 a RX1 jsou definovány výše, -Q2SO2~, kde Q2 je kyslíkový atom nebo -NRX10-, kde Rxw je vodíkový atom, formyl nebo C)_ó alkyl, Ci^ hydroxyalkyl, Ci_ř) aminoalkyl, halogenC]_6 alkyl, C2_i2 alkoxyalkyl, C3.7 cykloalkyl, CX6 alkenyl, C2-6 alkynyl, Ce-12 aryl, C7.18 alkylaryl, C7-i8 aralkyl, C2-7 alifatický acyl nebo C7.19 aromatický acyl, přičemž všechny mohou mít jeden nebo více substituentů; nebo -SO2Q2-, kde Q2 je definována výše, rX5
-Q3491 *· ·· ·999
31) 2(5)-isopropoxy-3-(3-[(chinolin-2-ylmethoxykarbonylamino)• · · *
489 methyl]fenyl} propanová kyselina,
32. Léčivo podle nároku 31, v y z n a č u j i c í se t í m, že je založeno na PPAR α a γ duálním agonismu.
32) 3-{[3-(2,4-dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxyjfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
33. Léčivo podle nároku 31,vyznačující se tím, že je založeno na PPAR α a γ trojném agonismu.
33) 3-({4-[5-(benzo[l,3]dioxolyl)]karbamoyloxymethyl} fenyl)-2-isopropoxypropanová kyselina,
34. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je inzulínovým senzibilizátorem.
34) 3-{3-[3-(2,4-dichlorfenoxy)-l-propynyljfenyl} -2(.S)-isopropoxypropanová kyselina,
35. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení diabetes mellitus.
36. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení syndromu X.
36) 3-{3-[3-(4-chlorfenyl)-2-propynyloxy]fenyl}-2(5)-isopropoxypropanová kyselina,
37. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že • Φφφ φφ φ··· φ φ φ φ · φ » φ φ φ φ Φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
493 je činidlem pro prevenci nebo léčení diabetických komplikací.
37) 2(5)-3- {[3-(2,4-dichlorfenyl)karbamoyloxymethyl-4-ethoxy] fenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina,
38. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, v y z n a č u j í c í se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení hyperlipemie.
38) 3-{3-[2-(4-chlorfenoxy)acetylamino]-4-ethoxyfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina,
39. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem snižujícím hladinu lipidů.
39) 3- {3-[2-(2,4-dichlorfenoxy)acetylamino]-4-ethoxyfenyl} -2-isopropoxypropanová kyselina a
40. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení obezity.
40) 3-{4-[3-(4-chlor-2-kyanfenoxy)-2-hydroxypropoxyjfenyl}-2-isopropoxypropanová kyselina, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát.
41. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33,vyznačující se tím, že je Činidlem pro léčení osteoporózy.
42. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je protizánětlivým Činidlem.
43. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení onemocnění trávení.
44. Léčivo podle nároku 43, v y z n a č u j í c i se t í m, že se použije na onemocnění trávení, jako je nemoc vybraná ze skupiny sestávající ze 1) zánčtlivých onemocnění trávicích orgánů, 2) proliferativních onemocnění trávicích orgánů, a 3) vředovitých onemocnění trávicích orgánů.
45. Léčivo podle nároku 44, v y z n a č u j i c í se t í m, že se použije na zánětlivé onemocnění trávicích orgánů vybrané ze skupiny sestávající ze 1) vředovatějící kolitidy, 2) Crohnovy nemoci, 3) pankreatitidy a 4) gastritidy.
* · ·· »·*·
46. Léčivo podle nároku 44, vyznačující se t í m, že se použije na zánětlivá onemocnění trávicích orgánů jako je vředovatějící kolitida.
494
47. Činidlo pro prevenci nebo léčeni onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30.
48. Činidlo pro prevenci nebo léčení onemocnění trávení podle nároku 44, vyznačující se tím, že se použije na proliferativní onemocnění trávicích orgánů jako je onemocnění vybrané ze skupiny sestávající ze 1) benigního nádoru trávicích orgánů, 2) polypu v trávicím ústrojí, 3) syndromu dědičné polypózy, 4) rakoviny trakčníku, 5) rakoviny konečníku a 6) rakoviny žaludku.
49. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že jeho účinek zlepšuje energetiku metabolizmu, což je Činidlo pro prevenci nebo léčení 1) stenokardie a infarktu myokardu a jejich následků, 2) senilní demence nebo 3) cerebrovaskulámí demence.
50. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je imunomodulačním činidlem.
51. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 31 až 33, vyznačující se tím, že je činidlem pro prevenci nebo léčení rakoviny.
52. Způsob prevence nebo léčení onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, vyznačující se tím, že se pacientovi podá farmaceuticky účinné množství derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, jeho • 444
495
53. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, pro výrobu činidla pro prevenci nebo léčení onemocnění, vůči němuž účinkuje senzibilizace inzulínu, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
54. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I, jeho sůl, jeho ester nebo jejich hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič.
55. Způsob prevence nebo léčení onemocnění, vůči němuž působí duální agonismus PPAR α a γ nebo trojný agonismus PPAR α, β(δ) a γ, vyznačující se tím, že se pacientovi podá farmaceuticky účinné množství derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
56. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu činidla pro prevenci nebo léčení onemocnění, vůči němuž působí duální agonismus PPAR α a γ nebo trojný agonismus PPAR α, β(δ) a γ, jeho soli, jeho esteru nebo jejich hydrátu.
57. Způsob podle nároku 55, vy zn ač uj í c í se t í m, že se použije na onemocnění, jimiž jsou diabetes mellitus, syndrom X, diabetické komplikace, hyperlipemie, onemocnění, proti němuž účinkují činidla na snížení tuků, obezita, osteoporóza, onemocnění, proti kterému účinkují protizánětlivá činidla, trávicí onemocnění zahrnující 1) zánětlivá onemocnění trávicích orgánů zahrnující vředovatějící kolitidu, Crohnovu nemoc, pankreatitidu a gastritidu, 2) proliferativní onemocnění trávicích orgánů zahrnující benigní nádor trávicích orgánů, polyp v
99 99 99·· • · · 9 9 • 9 9 9 9
58. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle nároku 56, kde nemocí je diabetes mellitus, syndrom X, diabetické komplikace, hyperlipemie, onemocnění, proti němuž účinkují činidla na snížení tuků, obezita, osteoporóza, onemocnění, proti kterému účinkují protizánětlivá činidla, trávicí onemocnění zahrnující 1) zánětlivá onemocnění trávicích orgánů zahrnující vředovatějící kolitidu, Crohnovu nemoc, pankreatitidu a gastritidu, 2) proliferativní onemocnění trávicích orgánů zahrnující benigní nádor trávicích orgánů, polyp v trávicí soustavě, dědičný syndrom polypózy, rakovinu trakčníku, rakovinu konečníku a rakovinu žaludku a 3) vředovatějící onemocnění trávicích orgánů, dále 1) stenokardie, a infarkt myokardu a jejich následky, 2) senilní demence nebo 3) cerebrovaskulámí demence, na které působí posílení metabolismu neuronů a zlepšení krevního zásobení, onemocnění, proti kterému je účinná imunomodulace, nebo nádorové onemocnění.
CZ20032727A 2001-04-20 2002-04-18 Derivát karboxylové kyseliny a jeho sůl CZ20032727A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001123346 2001-04-20
JP2002036274 2002-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032727A3 true CZ20032727A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26613950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032727A CZ20032727A3 (cs) 2001-04-20 2002-04-18 Derivát karboxylové kyseliny a jeho sůl

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7544835B2 (cs)
EP (1) EP1380562A4 (cs)
JP (1) JP4131698B2 (cs)
KR (1) KR100888001B1 (cs)
CN (1) CN100522944C (cs)
AU (1) AU2002251481B2 (cs)
BR (1) BR0209027A (cs)
CA (1) CA2442319C (cs)
CZ (1) CZ20032727A3 (cs)
HU (1) HUP0303810A3 (cs)
IL (1) IL157731A0 (cs)
MX (1) MXPA03009565A (cs)
NO (1) NO329995B1 (cs)
NZ (2) NZ528655A (cs)
PL (1) PL206767B1 (cs)
RU (1) RU2316537C2 (cs)
SG (1) SG161743A1 (cs)
TW (1) TWI311133B (cs)
WO (1) WO2002100812A1 (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO930697A0 (en) * 1997-09-19 1997-10-09 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Catalytic antibodies and a method of producing same
JP4256166B2 (ja) * 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7816385B2 (en) * 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
WO2004082715A1 (ja) * 2003-03-20 2004-09-30 Eisai Co., Ltd. 炎症性腸疾患治療剤としての併用医薬
JP2007186515A (ja) * 2003-05-02 2007-07-26 Takara Bio Inc 治療剤
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0314131D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005014755A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ube Industries, Ltd. アルキニル基置換縮合ヘテロ環化合物及びその製法並びにそれを使用する有機エレクトロルミネッセンス素子
DE602004004665T2 (de) * 2003-08-20 2008-01-03 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale Acetylenderivate als inhibitoren von histondeacetylase
BRPI0508098A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Amgen Inc compostos, composições farmacêuticas e métodos para uso no tratamento de distúrbios metabólicos
WO2005093423A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-06 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with peroxisome proliferative activated receptor alpha (ppara)
ATE486055T1 (de) 2004-05-05 2010-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung
ATE515494T1 (de) 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
BRPI0512951A (pt) 2004-07-01 2008-04-15 Hoffmann La Roche compostos, processo para sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso e método para tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas pelos agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alpha)
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
ITMI20041825A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Medestea Res & Production Srl Agonisti dei ricettori attivanti la proliferazione dei perossisomi, utili nella prevenzione o nel trattamento della gastrite
US7816405B2 (en) 2005-04-19 2010-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Calcium bis [(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-chloro-2-cyanophenoxy)-2-fluoropropoxy]phenyl ]-2-isopropoxypropionate] and intermediate thereof
US20090069591A1 (en) * 2005-04-19 2009-03-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. Calcium Bis [ (2S) -3- [3-[ (2S) -3- (4-Chloro-2-Cyanophenoxy) -2- Fluoropropoxy]Phenyl] -2- Isopropoxypropionate] and Intermediate Thereof
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
TW200718691A (en) * 2005-06-10 2007-05-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Cinnamic and phenylpropiolic acid derivatives useful as anti-tumour agents
AU2006265172B2 (en) 2005-06-30 2011-09-15 Vtv Therapeutics Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
EP1924546A1 (en) 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP2007166908A (ja) * 2005-12-19 2007-07-05 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法
EP2386540A1 (en) 2005-12-22 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds, their preparation and use
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
RS52307B (en) * 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
EP2061760A1 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7714008B2 (en) 2006-09-07 2010-05-11 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
US20090317326A1 (en) * 2007-03-01 2009-12-24 Ananth Srinivasan Radiofluorination methods
MY148434A (en) * 2007-04-05 2013-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Fused bicyclic heteroaryl derivatives
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
JP5386484B2 (ja) 2007-06-29 2014-01-15 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療するアルキニルフェニル誘導体化合物
WO2009048527A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Amgen Inc. Substituted biphenyl gpr40 modulators
WO2009111056A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
US8748462B2 (en) 2008-10-15 2014-06-10 Amgen Inc. Spirocyclic GPR40 modulators
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP2759533B1 (en) * 2011-09-22 2017-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
WO2014022858A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enzyme-activating compounds and compositions
EP3024816B1 (en) * 2013-07-22 2020-06-03 Metabolic Solutions Development Company LLC Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
CA2934216C (en) * 2013-12-18 2021-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substitued phenyl or benzyl propanote derivatives and pharmaceutical compositiions thereof useful as nrf2 regulators
AU2015374118B2 (en) 2014-12-29 2020-07-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
PT3307739T (pt) 2015-06-15 2021-01-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Reguladores de nrf2
CA2988374A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
JP2018529745A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES494769A0 (es) 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
DE3026924A1 (de) 1980-07-16 1982-02-18 Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München 1,3-diphenoxypropan-2-ol-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS5764639A (en) 1980-10-04 1982-04-19 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd Novel stilbene derivative, its preparation, and medical composition containing the same as active ingredent
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
DE3889545T2 (de) 1987-10-20 1994-10-13 Otsuka Pharma Co Ltd Phenylcarbonsäure-abkömmlinge.
JPH02169584A (ja) 1988-12-22 1990-06-29 Mitsubishi Kasei Corp ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
PL176885B1 (pl) * 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
ES2320181T3 (es) 1997-07-24 2009-05-19 Astellas Pharma Inc. Composiciones farmaceuticas que tienen un efecto reductor del colesterol.
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
HUP0101022A1 (hu) 1997-10-17 2001-10-28 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Kinolinszármazékok gyógyászati alkalmazása
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
JPH11152269A (ja) 1997-11-20 1999-06-08 Teijin Ltd ビフェニルアミジン誘導体
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
FR2781222A1 (fr) 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
EP1177187B1 (en) * 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
CZ20013834A3 (cs) * 1999-04-28 2002-04-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselin se třemi arylovými zbytky jako ligandy receptorů PPAR a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4618845B2 (ja) 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
AU778282B2 (en) 1999-09-17 2004-11-25 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. O-anisamide derivatives
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
PT1228067E (pt) 1999-11-10 2004-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Compostos heterociclicos de cinco membros com actividade hipoglicemica e hipolipidemica
JP2003520838A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造および使用。
WO2001055086A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
AU2001258838A1 (en) 2000-05-29 2001-12-11 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Substituted phenylpropionic acid derivatives
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
DK1383731T3 (da) 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
US6642252B2 (en) 2000-11-07 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
JP4256166B2 (ja) 2001-03-28 2009-04-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸化合物
WO2002080899A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Agent de traitement de maladie digestive
US7244861B2 (en) 2001-03-30 2007-07-17 Eisai Co., Ltd. Benzene compound and salt thereof
WO2002083616A1 (fr) 2001-04-10 2002-10-24 Sankyo Company, Limited DERIVE D'ACIDE GRAS φomega;-ARYLE α-SUBSTITUE
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2002098840A1 (fr) 2001-06-04 2002-12-12 Eisai Co., Ltd. Derive de l'acide carboxylique et medicament comprenant un sel ou un ester dudit derive
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303810A2 (hu) 2004-03-01
IL157731A0 (en) 2004-03-28
NO329995B1 (no) 2011-02-07
RU2316537C2 (ru) 2008-02-10
BR0209027A (pt) 2005-05-24
NZ528655A (en) 2005-12-23
RU2003133744A (ru) 2005-04-20
NO20034669D0 (no) 2003-10-17
SG161743A1 (en) 2010-06-29
NO20034669L (no) 2003-12-17
EP1380562A4 (en) 2006-03-08
WO2002100812A1 (fr) 2002-12-19
HUP0303810A3 (en) 2009-10-28
US7544835B2 (en) 2009-06-09
KR100888001B1 (ko) 2009-03-09
AU2002251481B2 (en) 2007-08-09
TWI311133B (en) 2009-06-21
JPWO2002100812A1 (ja) 2004-09-24
JP4131698B2 (ja) 2008-08-13
NZ539708A (en) 2005-09-30
EP1380562A1 (en) 2004-01-14
CA2442319C (en) 2011-02-08
CN1503774A (zh) 2004-06-09
US20040102634A1 (en) 2004-05-27
CN100522944C (zh) 2009-08-05
KR20030093302A (ko) 2003-12-06
PL206767B1 (pl) 2010-09-30
PL367196A1 (en) 2005-02-21
MXPA03009565A (es) 2004-02-12
CA2442319A1 (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032727A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny a jeho sůl
US7687664B2 (en) Carboxylic acid derivative, a salt thereof or an ester of them, and medicament comprising it
CA2385081C (en) Carboxylic acid compound and a medicament comprising it
JP4549021B2 (ja) ベンゼン化合物およびその塩
JP4243101B2 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファアゴニスト
KR100250922B1 (ko) 교감신경 흥분 및 항빈뇨 활성을 갖는 에탄올아민 유도체
JP2007507537A (ja) 強力な抗糖尿病薬化合物の塩および多形体
CA2588949A1 (en) Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
PT1477472E (pt) Derivado de ácido fenilalcanóico substituído e sua utilização
JP6310931B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体
EA012849B1 (ru) 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и аналоги
CN101506158A (zh) 新6-5系二环式杂环衍生物及其医药用途
JPH0967336A (ja) 新規なイソチオウレア誘導体
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
JP7478251B2 (ja) イオンチャネルアンタゴニスト／遮断剤およびその用途
JP2006527214A (ja) パラ置換されたフェニルカルバメート