JP4256166B2 - カルボン酸化合物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、高血糖症、高脂血症の予防・治療に有用な新規カルボン酸誘導体、その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物およびそれらからなる医薬に関する。
従来の技術
糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は内因性インスリン（膵臓のランゲルハンス島β細胞で産生・分泌される血糖低下ホルモン）の絶対的または相対的欠乏による持続的な高血糖状態のことをいい、この状態が引き起こす代謝異常が様々な病態となって現れる疾患である。
糖尿病は、治療上インスリンの投与が絶対的に必要なインスリン依存性糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＩＤＤＭ：第一型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＮＩＤＤＭ：第二型糖尿病）および、その他の糖尿病（二次性糖尿病：他の病気の一つの症状として糖尿病が発症する場合）とに大別される。
特に生活の近代化に伴い、過食、運動不足などによりＮＩＤＤＭが急増し、社会問題となっている。ＩＤＤＭが主に小児に発症するのに対し、ＮＩＤＤＭは一般に中年以降の発症が多く我が国糖尿病の大部分を占める。遺伝的な素因に上記のような過食、運動不足、肥満、ストレスなどインスリンの働きを妨げる誘因（インスリン抵抗性）が加わり、発症するといわれている。
このように糖尿病にはカロリーの過剰摂取と運動不足による肥満が関係しているため、その治療は食餌療法、運動療法、および薬物療法を三本柱とする。
しかし、昨今の高齢化にともなう高齢者の増加で食餌療法や運動療法が難しい場合も少なくない。
ＮＩＤＤＭの薬物療法では、経口血糖降下薬としてトルブタマイド、クロルプロパマイド、トラザミドなどのスルホニルウレア（ＳＵ）薬と塩酸メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド（ＢＧ）薬などが使用されているが、ＮＩＤＤＭの病態の特徴はインスリン不足とインスリン抵抗であり、膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激するＳＵ薬では、インスリン分泌は十分あるのに標的臓器で上手くコントロールされずに高血糖がみられるというＮＩＤＤＭのインスリン抵抗性に対しては、有効な治療薬とはいえなかった。また、ＢＧ薬には乳酸アシドーシス発症の危険性があり一定の制限下用いられることになる。さらにこれらの薬物では副作用として重篤な低血糖を起こす場合も多かった。
これらを改善するため新しい作用機序の薬物開発が進められており、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬と呼ばれ、膵臓からのインスリンの分泌を促進することなく、インスリン抵抗性を改善（インスリン作用を増強）し、血糖を低下させることができ近年注目を集めている。
チアゾリジン系の薬剤は脂肪細胞の分化に関係し、核内受容体であるＰＰＡＲγ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ：脂肪細胞の分化に重要な転写因子）を介してその作用を発現していることがわかってきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１２９５３−１２９５６，１９９５）。この前脂肪細胞の分化によりＴＮＦα、ＦＦＡおよびｌｅｐｔｉｎの分泌の少ない未成熟な小さな脂肪細胞が増加し、結果としてインスリン抵抗性が改善される。
上記トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体もＰＰＡＲγのａｇｏｎｉｓｔとして作用し、インスリン抵抗性改善効果を発現している。
ところで、ＰＰＡＲにはγの他にもα、β（δ）などいくつかのサブタイプが発見されており、いずれも脂質代謝に関係する遺伝子の発現を調節している。これらのサブタイプは同一生物種内でのホモロジーよりも、各サブタイプの異性物種の間でのホモロジーが高いこと、および組織分布についてもγがほとんど脂肪組織に局在するのに対し、αは主に肝臓、それから心臓や腎臓に存在していることから、各サブタイプのそれぞれが独立した機能を担っていると考えられていた。近年ＰＰＡＲγはＬＰＬ、ａｃｙｌ−ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ、ＧＰＤＨなどの遺伝子群の発現を亢進し、当を脂質に変え貯蔵する脂質同化作用を主として仲介するのに対して、ＰＰＡＲαは脂肪酸の細胞内への取り込み及びその酸化に関連した遺伝子群の発現を調節し資質を分解する脂質異化作用を仲介することがわかってきた。
ＰＰＡＲγ及びαのｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔであるチアゾリジン誘導体としては特開平９−４８７７１号公報などで開示される化合物が知られている。
また、カルボン酸部分をその構造内に有するインスリン抵抗性改善剤としてはいくつかの化合物が知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２，Ｎｏ．１，ｐ８５−１０２，１９９６；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，Ｎｏ．１７，ｐ２１２１−２１２６，１９９６）。
しかし、ＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔの一部の薬物では肝障害が報告されており使用にあたり注意が必要であり、その治療効果および毒性など副作用の両面で未だ十分に満足する薬物は得られていない。
また、チアゾリジン部分をカルボン酸誘導体に置換した化合物は、文献的紹介にとどまり上市されていない。さらにそのような化合物がＰＰＡＲγおよびαのｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔとして使用できることは報告がなく、ましてやγ、α、およびβ（δ）のｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ作用については全く知られていない。しかし、上記で述べたようなＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔの毒性はチアゾリジン部分に由来する特有のものという推測もあり、それ以外の新たな構造で上記の作用を発現する化合物を発見できれば毒性を完全に回避できる可能性があり非常に有用である。
これまでの薬物は動脈硬化と密接な関連を有する中性脂肪（ＴＧ：Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）に関しても、その効果は未だ十分ではない。
さらにＰＰＡＲβ（δ）は脂肪細胞分化の誘導作用が知られており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，Ｎｏ．３１，ｐ２１９２０−２１９２５）、これによりコレステロールが低下することも報告されており（ＷＯ９９０４８１５）、さらにこのサプタイプに対するａｇｏｎｉｓｔ活性をも有する化合物を発見できれば、これまでのインスリン抵抗性改善薬のさらなる活性の向上や、肝毒性などの副作用の軽減が期待できる。
また、ＰＰＡＲ受容体リガンドとして、ジアリール酸誘導体がＷＯ００／６４８８８Ａに、トリアリール誘導体がＷＯ００／６４８７６Ａに開示されている。
更に、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として、ピリミジンまたはピリジン誘導体がＷＯ９９／６５８９７Ａ（１９９９年１２月２３日公開）に開示されている。
上記の点から優れた薬剤の開発が待望されている。
発明の開示
本発明者らは、これら種々点を満たす抗高血糖症の予防や治療に有効な医薬の提供を目的とし、鋭意研究を行った結果、新規な構造を有するカルボン酸誘導体が、優れた抗高血糖・抗高脂血作用、抗炎症作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、１）一般式（Ｉ）
〔式中、Ａｒは１以上の置換基を有していてもよい６ないし１４員芳香環基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を、Ｘは酸素原子またはメチレン基を、Ｙは一般式（ＩＩ）
または、一般式（ＩＩＩ）
（ここで、式中Ｚは一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を、ｍは０または１を、ｎは０または１を、それぞれ示す。〕で表されるカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；２）Ｙが一般式（ＩＩ）
（ここで、式中Ｚは一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。）で表される基である、１）記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；３）Ｙが一般式（ＩＩＩ）
（ここで、式中Ｚは一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。）で表される基である１）記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；４）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が水素原子であり、Ｒ１２がＣ１−６アルコキシ基である上記１）ないし３）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；５）Ｒ１２がエトキシ基またはイソプロポキシ基である１）ないし４）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；６）Ｘが酸素原子である１）ないし５）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；７）ｍおよびｎが０である１）ないし６）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；８）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子である１）ないし７）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；９）Ａｒがハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれた１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環基である１）ないし８）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；１０）下記一般式（Ｉ）
〔式中、Ａｒは１以上の置換基を有していてもよい６ないし１４員芳香環基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を、Ｘは酸素原子またはメチレン基を、Ｙは一般式（ＩＩ）
または、一般式（ＩＩＩ）
（ここで、式中Ｚは一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を、ｍは０または１を、ｎは０または１を、それぞれ示す。〕で表されるカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物からなる医薬；１１）ＰＰＡＲαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づく医薬である１０）記載の医薬；１２）ＰＰＡＲα、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づく医薬である１０）記載の医薬；１３）インスリン抵抗性改善剤である１０）ないし１２）いずれか１記載の医薬；１４）糖尿病の予防・治療剤である１０）ないし１２）いずれか１記載の医薬；１５）Ｘ症候群の予防・治療剤である１０）ないし１２）いずれか１記載の医薬；１６）炎症性疾患の予防・治療剤である１０）ないし１２）いずれか１記載の医薬；１７）炎症性疾患が炎症性大腸炎である１６）記載の医薬；１８）１）ないし９）いずれか１記載の化合物を有効成分とするインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤；１９）１）ないし９）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患を予防・治療する方法；２０）１）ないし９）いずれか１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いること、に関する。
本発明はまた、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患の予防・治療剤を提供する。
更に、本発明は、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患の予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本発明中においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など基をいう。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には前記アルキル基の末端に酸素原子が結合したものが相当し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、もっとも好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基である。
１以上の置換基を有していてもよい６ないし１４員芳香環基を示す場合、該６ないし１４員芳香環基とは、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基および６ないし１４員芳香族複素環基をいう。
Ｃ６−１４芳香族炭化水素基とは、具体的にはたとえば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基であり、より好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基であり、さらにより好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基であり、もっとも好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、ベンジル基である。
６ないし１４員芳香族複素環基とは、具体的には例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンであり、より好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾールであり、さらに好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾールであり、さらにより好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、インドールであり、もっとも好ましくはオキサゾール、インドールである。
「置換基を有していてもよい」とは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「１以上の置換基を有していてもよい」とは、これらの基を任意に組み合わせて１または複数個有していてもよいことを意味し、例えば水酸基、チオール基、ニトロ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、アジド基、ホルミル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明において、前記一般式（Ｉ）を有するカルボン酸化合物またはその塩が溶媒和物を形成する場合は、それらもすべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）
（式中の記号は前記定義に同じ基を示す。）で表される本発明化合物は定法により合成することができるが、例えば以下の方法で合成することができる。
製造方法Ａ
式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、またはアルコキシ基を、Ｒ’はアルキル基を、その他の記号は前記定義に同じ基をそれぞれ示す。
式（１ｂ）の化合物は、式（１ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ベンジルアルコールを作用させ、式（１ａ）の化合物のクロル基をベンジルオキシ基に置換することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
式（１ｃ）の化合物は、式（１ｂ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、アルキルハライドを作用させ、式（１ｂ）の化合物のカルボキシル基をエステル化することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
式（１ｄ）の化合物は、式（１ｃ）の化合物にジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウムやテトラヒドロホウ素ナトリウムなどのを水素化アルミニウム化合物あるいは水素化ホウ素化合物を作用させ、式（１ｃ）の化合物のエステル基をヒドロキシメチル基に還元することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
式（１ｅ）の化合物は、式（１ｄ）の化合物にクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、活性二酸化マンガンを作用させ、式（１ｄ）の化合物のヒドロキシメチル基をホルミル基に酸化することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
式（１ｆ）の化合物は、式（１ｅ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどの溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、適当なホスホネートを作用させ、次いで、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、式（１ｆ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、既知のあるいは製造方法Ｂにより得られるアルキルハライドを作用させ、ピリドン環の酸素原子あるいは窒素原子をアルキル化した後に、エタノールやメタノールなどのアルコールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基を作用させ、エステル基を加水分解することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。Ｎ−アルキル体とＯ−アルキル体の分割は、エステル基の加水分解の前後どちらで行ってもよい。
製造方法Ｂ
式中、各記号は前記定義に同じ基を、Ｂｎはベンジル基をそれぞれ示す。
一般式（２ｂ）の化合物は、式（２ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ベンジル ２−ブロモエチルエーテルなどのアルキルハライドを作用させ、式（２ａ）の化合物の酸素原子をアルキル化ことにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
一般式（２ｃ）の化合物は、式（２ｂ）の化合物にメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウムなどの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
一般式（２ｄ）の化合物は、式（２ｃ）の化合物に１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、三臭化リンなどを作用させ、式（２ｃ）の化合物の水酸基を臭素化することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
さらに、一般式（２ｄ）の化合物は、式（２ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、１，２−ジブロモエタンあるいは１，３−ジブロモプロパンなどのアルキルハライドを作用させ、式（２ａ）の化合物の酸素原子をアルキル化ことによっても製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
本発明に係る医薬は上記の如くＰＰＡＲのａｇｏｎｉｓｔ作用によりインスリン抵抗性を改善するものであるが、本願発明はインスリン抵抗性改善剤に限られず、ＰＰＡＲ（α、β（δ）、γ）のａｇｏｎｉｓｔ作用［例えばＰＰＡＲαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づいていてもよく、ＰＰＡＲα、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づいていてもよい］に基づいて様々な医薬として用いることができる。
例えば、ＰＰＡＲはインスリン抵抗性の他に、血中脂質との関係、または炎症疾患との関係［Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ．１０：２４５−２５７，１９９９；Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８２−８６（１９９８）；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｔａｒｇｅｔ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９：２０９４−２１０４（１９９９）；Ｓｕ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｌｉｔｉｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ ｌｉｇａｎｄｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９ Ａｕｇ；１０４（４）：３８３−９；Ｒｉｃｏｔｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８ Ｊａｎ １；３９１（６６６２）：７９−８２］などが知られており、これらで有効とされる目的の疾患にも使用することができる。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１００μｇ〜１０ｇであり１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例１：血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率の測定
雄ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールズリバー、横浜）に対し、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した薬物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を、ゾンデを用いて１日１回経口投与する。採血は１時間絶食後、投薬前と４日目と９日目に尾静脈より行う。１０日目の経口ブドウ糖負荷試験は前日より一晩絶食後、翌朝グルコースを２ｇ／ｋｇ負荷し、実施する。血漿グルコース、トリグリセライド（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）はそれぞれグルコースＣ−ＩＩテストワコー（商標：和光純薬、東京）、デタミナーＬ ＴＧ ＩＩ（商標：協和メデックス、東京）、ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（商標：和光純薬、東京）の市販キットを用いて測定することができる。本願化合物は優れた血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率を有する。
実験例２：転写活性の測定
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤのキメラ発現ベクターは、ｙｅａｓｔの転写因子であるＧＡＬ４の１−１４７アミノ酸領域に、ヒトＰＰＡＲの１６７−４６８（ＰＰＡＲα）、１３８−４４０（ＮＵＣ−１）、１７４−４７５（ＰＰＡＲγ）アミノ酸領域（ＬＢＤ；Ｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ）を連結させてそれぞれ構築した。レポータージーンにはＰＬＡＰ（Ｐｌａｃｅｎｔａｌ Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）を用い、これを５ ｃｏｐｙのＧＡＬ４ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔを含むＴＫ ｐｒｏｍｏｔｅｒの下流に連結させ構築した。Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌにはＣＶ−１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−７０）を用いた。すなわち、ＣＶ−１ ｃｅｌｌを３５ｍｍ ｄｉｓｈに５ｘ１０５になるように蒔き、１０％ ＦＣＳ／ＤＭＥＭで２４時間培養後、ＦｕＧＥＮＥ ６ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔを使用して、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒとＧＡＬ４ ＤＢＤ−ＴＫ−ＰＬＡＰ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒをｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔした。Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎを行った２４時間後に、１ｘ１０４／ｗｅｌｌになるように９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに蒔き直し、さらに２４時間培養を続けた。２４時間後に、内在性ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを失活させるために６５°Ｃで処理した１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭに培地交換するとともに、任意の濃度で化合物を添加した。化合物添加後２４時間の間に分泌されたＰＬＡＰ活性により転写活性を測定し、ＥＣ５０を算出した。ＰＬＡＰ活性は、培養上清１０μｌにａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ５０μｌと化学発光基質５０μｌを加え、室温で１時間インキュベート後に測定した。ＰＰＡＲ＜、ＰＰＡＲβ（δ）、およびＰＰＡＲγに対する転写活性をそれぞれ表１に示した。
以上のように、本発明化合物は優れた血糖および血中脂質改善作用を有し、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤およびインスリン抵抗性改善剤として非常に有用である。
実験例３：抗炎症作用
雌性ＩＣＲマウス（各群１０例、日本チャールズリバー、横浜）に４％デキストラン硫酸ナトリウム溶液を５日間自由摂水させ、実験的大腸炎を誘発する。８日後、Ｃｏｏｐｅｒ ＨＳらの既報（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ（６９），ｐ．２３８−２４９，１９９３）に従って下痢、血便及び体重減少の３指標についてそれぞれ０（正常）から４（重症）に分類し、３指標の平均値を大腸炎活動指数（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）とする。被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、ゾンデを用いて大腸炎誘発開始日より１日１回経口投与する。本願化合物は優れた抗炎症作用を有する。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１−ａ） ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−エタノール
２，４−ジクロロフェノキシ酢酸１５．０ｇのテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に氷冷下、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液９６ｍＬを１．５時間かけて滴下した。反応液を室温にて２２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残さを飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、および飽和塩化アンモニウムにて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、標記化合物１４ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１−ｂ） １−（２−ブロモエトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン
２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−エタノール１０．０ｇの１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、三臭化リン１４ｇの１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温にて２０時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残さを水および酢酸エチルにて希釈した。有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたところエマルジョンを形成したため、セライト濾過した。濾液をジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物６．１５ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２． １−（２−ブロモエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
４−ヒドロキシベンゾトリフルオライド５．０ｇ、１，２−ジブロモエタン１７．４ｇ、および炭酸カリウム２．６ｇのアセトン（１００ｍＬ）懸濁液を３日間加熱還流した。反応液を水および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム（×２）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．７８ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
製造例３−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−シクロヘキシルベンゼン
４−シクロヘキシルフェノール２．５ｇ、ベンジル ２−ブロモエチルエーテル３．０ｇ、および炭酸カリウム２．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を６０°Ｃにて２３時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム（×２）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．９ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
製造例３−ｂ） ２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−１−エタノール
１−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−シクロヘキシルベンゼン３．２ｇをエタノール１００ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２５時間攪拌した。触媒を濾去、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧留去、残さをトルエン（×２）にて共沸し、標記化合物２．３４ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．４５（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例３−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン
製造例３−ｃ）の化合物は、製造例１−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例４−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−シクロペンチルベンゼン
製造例４−ａ）の化合物は、製造例３−ａ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
製造例４−ｂ） ２−（４−シクロペンチルフェノキシ）−１−エタノール
製造例４−ｂ）の化合物は、製造例３−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．８４（ｍ，６Ｈ）２．００−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）
製造例４−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−シクロペンチルベンゼン
製造例４−ｃ）の化合物は、製造例１−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．８４（ｍ，６Ｈ）２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）
製造例５−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン
製造例５−ａ）の化合物は、製造例３−ａ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，７Ｈ）
製造例５−ｂ） ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］−１−エタノール
製造例５−ｂ）の化合物は、製造例３−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）２．０４（ｂｒ，１Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）
製造例５−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン
製造例５−ｃ）の化合物は、製造例１−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）
製造例６−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−イソプロピルベンゼン
製造例６−ａ）の化合物は、製造例３−ａ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）
製造例６−ｂ） ２−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−エタノール
製造例６−ｂ）の化合物は、製造例３−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例６−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−イソプロピルベンゼン
製造例６−ｃ）の化合物は、製造例１−ｂ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ．２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例７． １−（３−ブロモプロポキシ）−２，４−ジクロロベンゼン
製造例７の化合物は、製造例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ．２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ）
製造例８． １−（３−ブロモプロポキシ）−４−イソプロピルベンゼン
製造例８の化合物は、製造例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例９． １−（３−ブロモプロポキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン
製造例９の化合物は、製造例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．４４（ｍ，４Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例１０−ａ） ２−（ベンジルオキシ）イソニコチン酸
水素化ナトリウム１４．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ベンジルアルコール２０．６ｇを３０分かけて滴下した後、２−クロロイソニコチン酸２５．０ｇを加えた。反応液を室温にて２時間、７０°Ｃにて１３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、約１０倍量の水にて希釈し、５Ｎ塩酸にてｐＨ５に調整した。生じた結晶を濾取、水およびヘキサンにて洗浄し、標記化合物１２．６ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，７Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ．１Ｈ）
製造例１０−ｂ） メチル ２−（ベンジルオキシ）イソニコチネート
２−（ベンジルオキシ）イソニコチン酸１２．６ｇおよび炭酸水素カリウム８．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ヨードメタン４．８ｍＬを加えた後、室温にて７時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム（×３）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、標記化合物１３．０７ｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４９（ｍ，７Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｃ） ［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム３．０ｇのジエチルエーテル（３００ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下氷冷し、メチル ２−（ベンジルオキシ）イソニコチネート１３．０７ｇのジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。１時間攪拌した後、氷冷下、水３ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬおよび、水９ｍＬを順次滴下した。不溶物を濾去、ジエチルエーテルにて洗浄し、濾液を濃縮した。残さにジエチルエーテルを加えた後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．５７ｇを淡赤色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｄ） ２−（ベンジルオキシ）イソニコチンアルデヒド
［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジル］メタノール６．０ｇおよび活性二酸化マンガン３０ｇのクロロホルム（１８０ｍＬ）懸濁液を２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、二酸化マンガンを濾去、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物５．３４ｇを淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４４（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）
製造例１０−ｅ） ２−エトキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸
水素化ナトリウム３６０ｍｇのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下氷冷し、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）−２−エトキシアセテート８．０ｇを５分間かけて滴下した。そのまま１５分攪拌した後、２−（ベンジルオキシ）イソニコチンアルデヒド１．７４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下した。室温にて１３．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、プロペン酸誘導体２．７４ｇ（シス体およびトランス体の合計）を得た。このものをメタノール６０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素２８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾去、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧留去し標記化合物１．８７ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
製造例１０−ｆ） エチル ２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパノエート
製造例１０−ｆ）の化合物は、２−（ジエトキシホスホリル）−２−イソプロポキシアセテートを用い、製造例１０−ｅ）と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｇ） エチル ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパノエートおよび１０−ｈ） エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート
および
水素化ナトリウム１６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を窒素雰囲気下氷冷し、エチル ２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパノエート１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液および１−（２−ブロモエトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン１２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を順次加えた。混合物を３．５時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化アンモニウム水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さを分取用ＴＬＣプレートにて精製し、それぞれの標記化合物を得た。
エチル ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパノエート（製造例１０−ｇ））（７６ｍｇ、無色油状物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート（製造例１０−ｈ））（２４ｍｇ、淡黄色油状物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１． ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート２４ｍｇのメタノール（２ｍＬ）懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４ｍＬを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、５Ｎ塩酸にてｐＨ５に調整した。酢酸エチル（×２）にて抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さを分取用ＴＬＣプレートにて精製し標記化合物１６ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，３．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２． ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
エチル３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパノエートを用い、実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ）６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３−ａ） ２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸および３−ｂ） ２−イソプロポキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸
および
エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート２０ｍｇ、１−（２−ブロモエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン３０ｍｇ、および炭酸カリウム２２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）懸濁液を７０°Ｃにて１３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮した後、残さをエタノール０．４ｍＬに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、５Ｎ塩酸にて中和した。酢酸エチルにて抽出した後、逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、それぞれの標記化合物を得た。
２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸（実施例３−ａ））（１１．２２ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．８８（ｄｄ，６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄｄ，５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，４Ｈ）６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
２−イソプロポキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸（実施例３−ｂ））（６．９７ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
以下の実施例４−３１の化合物は実施例３と同様の方法で合成した。
実施例４． ３−｛１−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２８（ＭＨ＋）
実施例５． ３−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２８（ＭＨ＋）
実施例６． ３−｛１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９５（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４−６．７９（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例７． ３−｛２−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．８６−２．９８（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例８． ３−（１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０２（ＭＨ＋）
実施例９． ３−（２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０２（ＭＨ＋）
実施例１０． ２−イソプロポキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例１１． ２−イソプロポキシ−３−｛２−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例１２． ２−イソプロポキシ−３−［１−（２−フェノキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル］プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４６（ＭＨ＋）
実施例１３． ２−イソプロポキシ−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）−４−ピリジル］プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３４６（ＭＨ＋）
実施例１４． ３−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６４（ＭＨ＋）
実施例１５． ３−｛２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６４（ＭＨ＋）
実施例１６． ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例１７． ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例１８． ２−エトキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．４８（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ．１Ｈ）４．１３（ｔ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２７−４．４２（ｍ，４Ｈ）６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例１９． ２−エトキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例２０． ３−｛１−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例２１． ３−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例２２． ３−｛１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例２３． ３−｛２−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例２４． ３−（１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２−エトキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８ｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，９Ｈ）２．９３（ｄｄ，６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄｄ，４．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｔ，４．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４２（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例２５． ３−（２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）−２−エトキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８ｚ，３Ｈ）１．３０（ｓ，９Ｈ）２．９６（ｄｄ，７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例２６． ２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．２８（ｍ，９Ｈ）２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄｄ，４．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｔ，４．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋）
実施例２７． ２−エトキシ−３−｛２−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９２（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋）
実施例２８． ２−エトキシ−３−［１−（２−フェノキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル］プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３２（ＭＨ＋）
実施例２９． ２−エトキシ−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）−４−ピリジル］プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３３２（ＭＨ＋）
実施例３０． ２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５０（ＭＨ＋）
実施例３１． ２−エトキシ−３−｛２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３５０（ＭＨ＋）
本発明は、高血糖症、高脂血症の予防・治療に有用な新規カルボン酸誘導体、その塩もしくはそのエステルまたはそれらの水和物およびそれらからなる医薬に関する。
従来の技術
糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は内因性インスリン（膵臓のランゲルハンス島β細胞で産生・分泌される血糖低下ホルモン）の絶対的または相対的欠乏による持続的な高血糖状態のことをいい、この状態が引き起こす代謝異常が様々な病態となって現れる疾患である。
糖尿病は、治療上インスリンの投与が絶対的に必要なインスリン依存性糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＩＤＤＭ：第一型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ＮＩＤＤＭ：第二型糖尿病）および、その他の糖尿病（二次性糖尿病：他の病気の一つの症状として糖尿病が発症する場合）とに大別される。
特に生活の近代化に伴い、過食、運動不足などによりＮＩＤＤＭが急増し、社会問題となっている。ＩＤＤＭが主に小児に発症するのに対し、ＮＩＤＤＭは一般に中年以降の発症が多く我が国糖尿病の大部分を占める。遺伝的な素因に上記のような過食、運動不足、肥満、ストレスなどインスリンの働きを妨げる誘因（インスリン抵抗性）が加わり、発症するといわれている。
このように糖尿病にはカロリーの過剰摂取と運動不足による肥満が関係しているため、その治療は食餌療法、運動療法、および薬物療法を三本柱とする。
しかし、昨今の高齢化にともなう高齢者の増加で食餌療法や運動療法が難しい場合も少なくない。
ＮＩＤＤＭの薬物療法では、経口血糖降下薬としてトルブタマイド、クロルプロパマイド、トラザミドなどのスルホニルウレア（ＳＵ）薬と塩酸メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド（ＢＧ）薬などが使用されているが、ＮＩＤＤＭの病態の特徴はインスリン不足とインスリン抵抗であり、膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激するＳＵ薬では、インスリン分泌は十分あるのに標的臓器で上手くコントロールされずに高血糖がみられるというＮＩＤＤＭのインスリン抵抗性に対しては、有効な治療薬とはいえなかった。また、ＢＧ薬には乳酸アシドーシス発症の危険性があり一定の制限下用いられることになる。さらにこれらの薬物では副作用として重篤な低血糖を起こす場合も多かった。
これらを改善するため新しい作用機序の薬物開発が進められており、トログリタゾン（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などのチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬と呼ばれ、膵臓からのインスリンの分泌を促進することなく、インスリン抵抗性を改善（インスリン作用を増強）し、血糖を低下させることができ近年注目を集めている。
チアゾリジン系の薬剤は脂肪細胞の分化に関係し、核内受容体であるＰＰＡＲγ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ：脂肪細胞の分化に重要な転写因子）を介してその作用を発現していることがわかってきた（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，ｐ１２９５３−１２９５６，１９９５）。この前脂肪細胞の分化によりＴＮＦα、ＦＦＡおよびｌｅｐｔｉｎの分泌の少ない未成熟な小さな脂肪細胞が増加し、結果としてインスリン抵抗性が改善される。
上記トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体もＰＰＡＲγのａｇｏｎｉｓｔとして作用し、インスリン抵抗性改善効果を発現している。
ところで、ＰＰＡＲにはγの他にもα、β（δ）などいくつかのサブタイプが発見されており、いずれも脂質代謝に関係する遺伝子の発現を調節している。これらのサブタイプは同一生物種内でのホモロジーよりも、各サブタイプの異性物種の間でのホモロジーが高いこと、および組織分布についてもγがほとんど脂肪組織に局在するのに対し、αは主に肝臓、それから心臓や腎臓に存在していることから、各サブタイプのそれぞれが独立した機能を担っていると考えられていた。近年ＰＰＡＲγはＬＰＬ、ａｃｙｌ−ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ、ＧＰＤＨなどの遺伝子群の発現を亢進し、当を脂質に変え貯蔵する脂質同化作用を主として仲介するのに対して、ＰＰＡＲαは脂肪酸の細胞内への取り込み及びその酸化に関連した遺伝子群の発現を調節し資質を分解する脂質異化作用を仲介することがわかってきた。
ＰＰＡＲγ及びαのｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔであるチアゾリジン誘導体としては特開平９−４８７７１号公報などで開示される化合物が知られている。
また、カルボン酸部分をその構造内に有するインスリン抵抗性改善剤としてはいくつかの化合物が知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２，Ｎｏ．１，ｐ８５−１０２，１９９６；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，６，Ｎｏ．１７，ｐ２１２１−２１２６，１９９６）。
しかし、ＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔの一部の薬物では肝障害が報告されており使用にあたり注意が必要であり、その治療効果および毒性など副作用の両面で未だ十分に満足する薬物は得られていない。
また、チアゾリジン部分をカルボン酸誘導体に置換した化合物は、文献的紹介にとどまり上市されていない。さらにそのような化合物がＰＰＡＲγおよびαのｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔとして使用できることは報告がなく、ましてやγ、α、およびβ（δ）のｔｒｉｐｌｅ ａｇｏｎｉｓｔ作用については全く知られていない。しかし、上記で述べたようなＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔの毒性はチアゾリジン部分に由来する特有のものという推測もあり、それ以外の新たな構造で上記の作用を発現する化合物を発見できれば毒性を完全に回避できる可能性があり非常に有用である。
これまでの薬物は動脈硬化と密接な関連を有する中性脂肪（ＴＧ：Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）に関しても、その効果は未だ十分ではない。
さらにＰＰＡＲβ（δ）は脂肪細胞分化の誘導作用が知られており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，Ｎｏ．３１，ｐ２１９２０−２１９２５）、これによりコレステロールが低下することも報告されており（ＷＯ９９０４８１５）、さらにこのサプタイプに対するａｇｏｎｉｓｔ活性をも有する化合物を発見できれば、これまでのインスリン抵抗性改善薬のさらなる活性の向上や、肝毒性などの副作用の軽減が期待できる。
また、ＰＰＡＲ受容体リガンドとして、ジアリール酸誘導体がＷＯ００／６４８８８Ａに、トリアリール誘導体がＷＯ００／６４８７６Ａに開示されている。
更に、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤として、ピリミジンまたはピリジン誘導体がＷＯ９９／６５８９７Ａ（１９９９年１２月２３日公開）に開示されている。
上記の点から優れた薬剤の開発が待望されている。
発明の開示
本発明者らは、これら種々点を満たす抗高血糖症の予防や治療に有効な医薬の提供を目的とし、鋭意研究を行った結果、新規な構造を有するカルボン酸誘導体が、優れた抗高血糖・抗高脂血作用、抗炎症作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、１）一般式（Ｉ）
本発明はまた、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患の予防・治療剤を提供する。
更に、本発明は、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記１）ないし９）のいずれか１に記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患の予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
本発明中においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など基をいう。
Ｃ１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には前記アルキル基の末端に酸素原子が結合したものが相当し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、もっとも好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基である。
１以上の置換基を有していてもよい６ないし１４員芳香環基を示す場合、該６ないし１４員芳香環基とは、Ｃ６−１４芳香族炭化水素基および６ないし１４員芳香族複素環基をいう。
Ｃ６−１４芳香族炭化水素基とは、具体的にはたとえば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダセニル基、アセナフチレニル基であり、より好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基であり、さらにより好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、メシチル基、シメニル基、ｏ−クメニル基、ｍ−クメニル基、ｐ−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基であり、もっとも好ましくはフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、ベンジル基である。
６ないし１４員芳香族複素環基とは、具体的には例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンであり、より好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾールであり、さらに好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾールであり、さらにより好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、インドールであり、もっとも好ましくはオキサゾール、インドールである。
「置換基を有していてもよい」とは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアルカノイル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、ｐ−トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「１以上の置換基を有していてもよい」とは、これらの基を任意に組み合わせて１または複数個有していてもよいことを意味し、例えば水酸基、チオール基、ニトロ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、アジド基、ホルミル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明において、前記一般式（Ｉ）を有するカルボン酸化合物またはその塩が溶媒和物を形成する場合は、それらもすべて本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）
製造方法Ａ
式（１ｂ）の化合物は、式（１ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ベンジルアルコールを作用させ、式（１ａ）の化合物のクロル基をベンジルオキシ基に置換することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
式（１ｃ）の化合物は、式（１ｂ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、アルキルハライドを作用させ、式（１ｂ）の化合物のカルボキシル基をエステル化することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
式（１ｄ）の化合物は、式（１ｃ）の化合物にジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウムやテトラヒドロホウ素ナトリウムなどのを水素化アルミニウム化合物あるいは水素化ホウ素化合物を作用させ、式（１ｃ）の化合物のエステル基をヒドロキシメチル基に還元することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
式（１ｅ）の化合物は、式（１ｄ）の化合物にクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、活性二酸化マンガンを作用させ、式（１ｄ）の化合物のヒドロキシメチル基をホルミル基に酸化することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
式（１ｆ）の化合物は、式（１ｅ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどの溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、適当なホスホネートを作用させ、次いで、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
一般式（１ｇ）および（１ｈ）の化合物は、式（１ｆ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、既知のあるいは製造方法Ｂにより得られるアルキルハライドを作用させ、ピリドン環の酸素原子あるいは窒素原子をアルキル化した後に、エタノールやメタノールなどのアルコールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基を作用させ、エステル基を加水分解することにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。Ｎ−アルキル体とＯ−アルキル体の分割は、エステル基の加水分解の前後どちらで行ってもよい。
製造方法Ｂ
一般式（２ｂ）の化合物は、式（２ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ベンジル ２−ブロモエチルエーテルなどのアルキルハライドを作用させ、式（２ａ）の化合物の酸素原子をアルキル化ことにより製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
一般式（２ｃ）の化合物は、式（２ｂ）の化合物にメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素あるいは水酸化パラジウムなどの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
一般式（２ｄ）の化合物は、式（２ｃ）の化合物に１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、三臭化リンなどを作用させ、式（２ｃ）の化合物の水酸基を臭素化することにより製造できる。反応温度は０°Ｃから室温が好ましい。
さらに、一般式（２ｄ）の化合物は、式（２ａ）の化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノンなどの溶媒中、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、１，２−ジブロモエタンあるいは１，３−ジブロモプロパンなどのアルキルハライドを作用させ、式（２ａ）の化合物の酸素原子をアルキル化ことによっても製造できる。反応温度は０−１００°Ｃが好ましい。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
本発明に係る医薬は上記の如くＰＰＡＲのａｇｏｎｉｓｔ作用によりインスリン抵抗性を改善するものであるが、本願発明はインスリン抵抗性改善剤に限られず、ＰＰＡＲ（α、β（δ）、γ）のａｇｏｎｉｓｔ作用［例えばＰＰＡＲαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づいていてもよく、ＰＰＡＲα、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づいていてもよい］に基づいて様々な医薬として用いることができる。
例えば、ＰＰＡＲはインスリン抵抗性の他に、血中脂質との関係、または炎症疾患との関係［Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ．１０：２４５−２５７，１９９９；Ｊｉａｎｇ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ ３９１：８２−８６（１９９８）；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｔａｒｇｅｔ ｈｕｍａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９：２０９４−２１０４（１９９９）；Ｓｕ，Ｃ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｌｉｔｉｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ ｌｉｇａｎｄｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９ Ａｕｇ；１０４（４）：３８３−９；Ｒｉｃｏｔｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８ Ｊａｎ １；３９１（６６６２）：７９−８２］などが知られており、これらで有効とされる目的の疾患にも使用することができる。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１００μｇ〜１０ｇであり１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例１：血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率の測定
雄ｄｂ／ｄｂマウス（日本チャールズリバー、横浜）に対し、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した薬物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を、ゾンデを用いて１日１回経口投与する。採血は１時間絶食後、投薬前と４日目と９日目に尾静脈より行う。１０日目の経口ブドウ糖負荷試験は前日より一晩絶食後、翌朝グルコースを２ｇ／ｋｇ負荷し、実施する。血漿グルコース、トリグリセライド（ＴＧ）、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）はそれぞれグルコースＣ−ＩＩテストワコー（商標：和光純薬、東京）、デタミナーＬ ＴＧ ＩＩ（商標：協和メデックス、東京）、ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー（商標：和光純薬、東京）の市販キットを用いて測定することができる。本願化合物は優れた血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率を有する。
実験例２：転写活性の測定
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤのキメラ発現ベクターは、ｙｅａｓｔの転写因子であるＧＡＬ４の１−１４７アミノ酸領域に、ヒトＰＰＡＲの１６７−４６８（ＰＰＡＲα）、１３８−４４０（ＮＵＣ−１）、１７４−４７５（ＰＰＡＲγ）アミノ酸領域（ＬＢＤ；Ｌｉｇａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ）を連結させてそれぞれ構築した。レポータージーンにはＰＬＡＰ（Ｐｌａｃｅｎｔａｌ Ａｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）を用い、これを５ ｃｏｐｙのＧＡＬ４ ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔを含むＴＫ ｐｒｏｍｏｔｅｒの下流に連結させ構築した。Ｈｏｓｔ ｃｅｌｌにはＣＶ−１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−７０）を用いた。すなわち、ＣＶ−１ ｃｅｌｌを３５ｍｍ ｄｉｓｈに５ｘ１０５になるように蒔き、１０％ ＦＣＳ／ＤＭＥＭで２４時間培養後、ＦｕＧＥＮＥ ６ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔを使用して、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒとＧＡＬ４ ＤＢＤ−ＴＫ−ＰＬＡＰ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｅｃｔｏｒをｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔした。Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎを行った２４時間後に、１ｘ１０４／ｗｅｌｌになるように９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに蒔き直し、さらに２４時間培養を続けた。２４時間後に、内在性ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅを失活させるために６５°Ｃで処理した１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭに培地交換するとともに、任意の濃度で化合物を添加した。化合物添加後２４時間の間に分泌されたＰＬＡＰ活性により転写活性を測定し、ＥＣ５０を算出した。ＰＬＡＰ活性は、培養上清１０μｌにａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ ５０μｌと化学発光基質５０μｌを加え、室温で１時間インキュベート後に測定した。ＰＰＡＲ＜、ＰＰＡＲβ（δ）、およびＰＰＡＲγに対する転写活性をそれぞれ表１に示した。
実験例３：抗炎症作用
雌性ＩＣＲマウス（各群１０例、日本チャールズリバー、横浜）に４％デキストラン硫酸ナトリウム溶液を５日間自由摂水させ、実験的大腸炎を誘発する。８日後、Ｃｏｏｐｅｒ ＨＳらの既報（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔ（６９），ｐ．２３８−２４９，１９９３）に従って下痢、血便及び体重減少の３指標についてそれぞれ０（正常）から４（重症）に分類し、３指標の平均値を大腸炎活動指数（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）とする。被験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、ゾンデを用いて大腸炎誘発開始日より１日１回経口投与する。本願化合物は優れた抗炎症作用を有する。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
製造例１−ａ） ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１−ｂ） １−（２−ブロモエトキシ）−２，４−ジクロロベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２． １−（２−ブロモエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
製造例３−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−シクロヘキシルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
製造例３−ｂ） ２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）−１−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．４５（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例３−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例４−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−シクロペンチルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）
製造例４−ｂ） ２−（４−シクロペンチルフェノキシ）−１−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．８４（ｍ，６Ｈ）２．００−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）
製造例４−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−シクロペンチルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．８４（ｍ，６Ｈ）２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）
製造例５−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３８（ｍ，７Ｈ）
製造例５−ｂ） ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］−１−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ，９Ｈ）２．０４（ｂｒ，１Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ）
製造例５−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（ｓ，９Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ）
製造例６−ａ） １−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−イソプロピルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）
製造例６−ｂ） ２−（４−イソプロピルフェノキシ）−１−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例６−ｃ） １−（２−ブロモエトキシ）−４−イソプロピルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ．２Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例７． １−（３−ブロモプロポキシ）−２，４−ジクロロベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ．２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．３８（ｍ，１Ｈ）
製造例８． １−（３−ブロモプロポキシ）−４−イソプロピルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）２．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）
製造例９． １−（３−ブロモプロポキシ）−４−シクロヘキシルベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．４４（ｍ，４Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，５Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）
製造例１０−ａ） ２−（ベンジルオキシ）イソニコチン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．４０（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，７Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．２Ｈｚ．１Ｈ）
製造例１０−ｂ） メチル ２−（ベンジルオキシ）イソニコチネート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．３０−７．４９（ｍ，７Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｃ） ［２−（ベンジルオキシ）−４−ピリジル］メタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８６−６．８９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｄ） ２−（ベンジルオキシ）イソニコチンアルデヒド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４４（ｓ，２Ｈ）７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．４２（ｍ，４Ｈ）７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）
製造例１０−ｅ） ２−エトキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄｑ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．２６（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１２．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
製造例１０−ｆ） エチル ２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパノエート
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
製造例１０−ｇ） エチル ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパノエートおよび１０−ｈ） エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート
エチル ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパノエート（製造例１０−ｇ））（７６ｍｇ、無色油状物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
エチル ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパノエート（製造例１０−ｈ））（２４ｍｇ、淡黄色油状物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１． ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄｄ，３．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２． ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ）６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３−ａ） ２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸および３−ｂ） ２−イソプロポキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸
２−イソプロポキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸（実施例３−ａ））（１１．２２ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．８８（ｄｄ，６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｄｄ，５．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，４Ｈ）６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
２−イソプロポキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸（実施例３−ｂ））（６．９７ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
以下の実施例４−３１の化合物は実施例３と同様の方法で合成した。
実施例４． ３−｛１−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例５． ３−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例６． ３−｛１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例７． ３−｛２−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１４（ＭＨ＋）
実施例８． ３−（１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例９． ３−（２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例１０． ２−イソプロポキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
実施例１１． ２−イソプロポキシ−３−｛２−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
実施例１２． ２−イソプロポキシ−３−［１−（２−フェノキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル］プロパン酸
実施例１３． ２−イソプロポキシ−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）−４−ピリジル］プロパン酸
実施例１４． ３−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例１５． ３−｛２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−イソプロポキシプロパン酸
実施例１６． ３−｛１−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例１７． ３−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例１８． ２−エトキシ−３−（２−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例１９． ２−エトキシ−３−（２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４００（ＭＨ＋）
実施例２０． ３−｛１−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例２１． ３−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例２２． ３−｛１−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝−２−エトキシシプロパン酸
実施例２３． ３−｛２−［２−（４−シクロペンチルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例２４． ３−（１−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例２５． ３−（２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］エトキシ｝−４−ピリジル）−２−エトキシプロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８８（ＭＨ＋）
実施例２６． ２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋）
実施例２７． ２−エトキシ−３−｛２−［２−（４−イソプロピルフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３７４（ＭＨ＋）
実施例２８． ２−エトキシ−３−［１−（２−フェノキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル］プロパン酸
実施例２９． ２−エトキシ−３−［２−（２−フェノキシエトキシ）−４−ピリジル］プロパン酸
実施例３０． ２−エトキシ−３−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル｝プロパン酸
実施例３１． ２−エトキシ−３−｛２−［２−（４−フルオロフェノキシ）エトキシ］−４−ピリジル｝プロパン酸
Claims (15)
- 一般式(I)で表されるカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Yが一般式(II)で表される基である、請求項１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Yが一般式(III)で表される基である請求項１記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R9、R10およびR11が水素原子であり、R12がC1-6アルコキシ基である請求項１ないし３いずれか１項記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R12がエトキシ基またはイソプロポキシ基である請求項１ないし４いずれか１項記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 および R 8 が水素原子である請求項１ないし５いずれか１項記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Ar がハロゲン原子、水酸基、 C1-6 アルキル基、 C1-6 アルコキシ基、 C3-6 シクロアルキル基、およびトリフルオロメチル基からなる群より選ばれた１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環基である請求項１ないし５いずれか１項記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 下記一般式 (I) で表されるカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物からなる医薬。
- PPAR αおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づく医薬である請求項８記載の医薬。
- PPAR α、β（δ）およびγのトリプルアゴニスト作用に基づく医薬である請求項８記載の医薬。
- インスリン抵抗性改善剤である請求項８ないし１０いずれか１項記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項８ないし１０いずれか１項記載の医薬。
- Ｘ症候群の予防・治療剤である請求項８ないし１０いずれか１項記載の医薬。
- 請求項１ないし７いずれか１項記載の化合物を有効成分とするインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤。
- 請求項１ないし７いずれか１項記載のカルボン酸化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、Ｘ症候群、又は炎症性大腸炎を含む炎症性疾患の予防・治療剤。
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