JP6667187B2 - 抗内皮リパーゼ化合物並びに心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 - Google Patents
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Description
本国際出願は、2014年9月26日に出願された米国仮特許出願第62/055,817号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、SBIR助成金番号HL097438の下に国立心肺血液研究所(National Heart,Lung and Blood Institute:NHLBI)の支援により行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、酵素である内皮リパーゼ(endothelial lipase:EL)の生理作用を阻害する化合物に関し、より具体的には、これらに限定されないが、EL機能に対する小分子阻害剤を有する組成物およびこれらの阻害剤を心血管疾患の治療に用いる方法に関する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許出願公開第2009/0111794号明細書
(特許文献2) 米国特許出願公開第2006/0014794号明細書
(非特許文献)
(非特許文献1) GOODMAN et al.Discovery of potent,selective sulfonylfuran urea endothelial lipase inhibitors.Bioorganic & Medical Chemistry Letters,19:27−30,2009.[retrieved on 20 October 2015].Retrieved from the internet.<URL:http//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X08014078>entire document
その全ての異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含んでもよく、
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、OH、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NO2、CN、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ハロアルコキシ、SH、選択的に置換されたC1−C6アルキル、選択的に置換されたC1−C6アルケニル、選択的に置換されたC1−C6アルキニル、選択的に置換されたC1−C6アルコキシ、選択的に置換されたS(C1−C6アルキル)、選択的に置換されたC3−C8シクロアルキル、選択的に置換されたC1−C6(C3−C8シクロアルキル)アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたC1−C6アラルキル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む選択的に置換された3−10員複素環、選択的に置換されたC1−C6(ヘテロシクリル)アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、並びに選択的に置換されたC1−C6(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択されてもよく、
R3は、水素、選択的に置換されたC3−C8シクロアルキル、選択的に置換されたC1−C6(C3−C8シクロアルキル)アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたC1−C6アラルキル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む選択的に置換された3−10員複素環、選択的に置換されたC1−C6(ヘテロシクリル)アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、選択的に置換されたC1−C6(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択されてもよく、または、それが結合している原子とともに3〜7個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である複素環、および下記式
R4は、それぞれ存在するたびに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、選択的に置換されたC1−C6アルキル、選択的に置換されたC1−C6アルコキシ、選択的に置換されたC3−C8シクロアルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたC1−C6アラルキル、OH、NH2、NH(C1−C6アルキル)、N(C1−C6アルキル)2、NO2、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ハロアルコキシ、SH、選択的に置換されたS(C1−C6アルキル)、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3−10員複素環、および選択的に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、m=0、1、2、3、または4、n=0、1、2、3、または4であるが、但し、mおよびnの両方が0になることはできず、y=0、1、または2である。
その全ての異性体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含んでもよく、
式中、R5は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびC1−C3ハロアルキルからなる群から選択されてもよく、
R6は、独立して、水素、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、およびアリールからなる群から選択されてもよく、
R7は、水素、ハロゲン、選択的に置換されたアルコキシ、選択的に置換されたC1−C6アルキル、選択的に置換されたC1−C6アルケニル、選択的に置換されたC1−C6アルキニル、選択的に置換されたC1−C6アルコキシアルキル、選択的に置換されたC1−C6アリールオキシアルキル、選択的に置換されたC1−C6アルキルチオアルキル、選択的に置換されたC1−C6アリールチオアルキル、選択的に置換されたC3−C8シクロアルキル、選択的に置換されたC1−C6(C3−C8シクロアルキル)アルキル、選択的に置換されたアリール、選択的に置換されたC1−C6アラルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ハロアルコキシ、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む選択的に置換された3−10員複素環、選択的に置換されたC1−C6(ヘテロシクリル)アルキル、選択的に置換されたヘテロアリール、および選択的に置換されたC1−C6(ヘテロアリール)アルキルからなる群から選択されてもよく、
R6およびR7は、それらが結合する原子とともに、4〜7個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である炭素環または複素環を形成してもよく、q=0または1である。さらに、少なくとも2つのR7基は、互いに一緒になって、3〜7個の環原子を有する選択的に置換され選択的に不飽和である複素環を形成してもよい。
i)−OR6;例えば、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、
ii)−C(O)R6;例えば、−COCH3、−COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、
iii)−C(O)OR6;例えば、−CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、
iv)−C(O)N(R6)2;例えば、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、
v)−N(R6)2;例えば、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NH(CH2CH3)、
vi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I、
vii)−CHmXn(式中、Xはハロゲン、mは0〜2、m+n=3);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3、
viii)−SO2R6;例えば、−SO2H、−SO2CH3、−SO2C6H5、
ix)C1−C6直鎖、分岐鎖、または環状アルキル、
x)シアノ、
xi)ニトロ、
xii)N(R6)C(O)R6、
xiii)オキソ(=O)、
xiv)ヘテロ環、および
xv)ヘテロアリール
ここで、各R6は、独立して、水素、選択的に置換されたC1−C6直鎖もしくは分岐アルキル(例えば、選択的に置換されたC1−C4直鎖または分岐アルキル)、または選択的に置換されたC3−6シクロアルキル(例えば、選択的に置換されたC3−C4シクロアルキル)であってもよいか、または2つのR6ユニットが、ともに3〜7個の環原子を有する環を形成することができる。特定の態様において、各R6は、独立して、水素であるか、または、ハロゲンもしくはC3−C6シクロアルキルで選択的に置換されたC1−C6直鎖もしくは分岐アルキルである。
アッセイの開発:我々は、EL化合物のスクリーニングのための高感度でロバストなアッセイおよび化合物の選択性を検証するためのアッセイを開発し、実施した。
最も密接に関連したホモログであるLPL、PL、およびHLに対する、我々の最良の化合物の特異性を決定するための実験もまた行った。EL、PL、LPL、およびHLに対するこれらの化合物の用量反応曲線を図3に示す。
スルホニルフランウレアを直接的に合成した(図5)。2−メチル−3−フランカルボン酸メチル(1)から開始し、クロロスルホン酸でスルホニル化した後、PCl5で処理し、スルホニルクロリド(2)を生成した。続けてアミン、R1R2NHと標準条件下で反応させることにより、スルホンアミド(3)を得た。続く加水分解により対応するカルボン酸(4)を生成した後、クルチウス転位し、中間体イソシアネートの別のアミンR3NH2での捕捉により、一般式(I)の化合物を生成した。
化合物の有効性、毒性、および安定性を決定するために、かつ、化合物の作用メカニズムを確認するために、リコンビナント細胞ベースアッセイを開発した。哺乳類発現ベクターのC末端Flagタグ付きリコンビナントEL構築物を構築し、ヒト胎児由来腎臓細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を5uMの化合物SBC−140,239とともに一晩インキュベートした。細胞を溶解し、ウェスタンブロット分析とその後の撮像装置GE4000を用いた定量によりEL酵素活性および発現を測定した。図10に示したデータは、細胞培地におけるSBC−140,239の濃度が5uMの時にEL活性の85%阻害が見られたことを示す。ELの発現への影響は見られなかった。このことは、SBC−140,239が、ELの生合成経路ではなく主にEL活性の阻害を通じて作用することを示す。
有効性および選択性を改善するために、本発明の特定の有効な化合物に対してさらにSAR分析を行った。図11のデータは、EL活性に対する特定の化合物の効果を0.001〜200μMの範囲の種々の濃度の各化合物を用いて示す。データは、SBC−140,460、SBC−140,466、およびSBC−140,472がそれぞれ19nM、62nM、および79nMのIC50を示したことを示している。選択性に関し、我々は、PL、LPL、およびHL活性に対するこれらの化合物の効果を試験した(図12)。興味深いことに、これらの化合物はEL活性に対しては優れた有効性を有するが、PL、LPL、およびHLは化合物濃度が200uMであっても阻害しないという優れた選択性を示した。本発明のいずれか1つの理論に限定されることなく、スルホンアミドピペリジンリング上に4−OMeまたは4−CF3置換基が存在することにより、同様にELに有効でピペリジンリング上に置換基を有さない化合物であるSBC−140,239、SBC−140,241、およびSBC−140,244よりも優れた選択性プロフィールをもたらしている可能性がある。
本発明の特定の化合物の有用性を判断する重要な試験は、in vivoでの生物学的活性を実験的に明らかにするものである。SBC−140,239について、関連する有効性を実証する種々の機能パラメータを測定することにより、我々のマウスモデルでの有効性を試験した。以下は、in vivo動物試験に用いる実験プロトコルのアウトラインである。簡単に説明すると、オスのマウス(C57BL/6マウス)に対して12時間の明暗サイクルを維持し、固形飼料を与えた。マウスに、1mg/kgで化合物を腹腔内(IP)注射した。投与後の異なる時点において、絶食させたマウスからイソフルラン麻酔下で血液を採取した。血液サンプルを500Gで15分間遠心分離し、確立されたLC/MS/MS方法を用いた血液濃度の経時的測定により化合物の薬物動態学的(pharmacokinetics:PK)プロフィールが得られるまで、血漿サンプルを−80℃で保存した。ケモカイン/サイトカイン値を多重アッセイを用いて測定した。図13のデータは、SBC−140,239が、炎症促進性刺激物質(IL−1bおよびエオタキシン)の低下とともに、LPSにより誘発される天然の抗炎症メディエータIL10の増加を引き起こすことで、良好な抗炎症効果を示すことを示している。
栄養的に誘発させた高コレステロール血症の動物モデルをPD分析に用いた。このマウスモデルは、異常な脂質プロフィールを示し、機能的HDLの値の増加における本発明の特定の化合物の効果を検証するのに適したモデルである。内皮リパーゼは、HDL構成要素の代謝回転を促進し、アポリポタンパク質A−Iの異化を増加させることにより、HDL−C代謝に関与することが報告されている。前記データは、HDLに対する内皮リパーゼの作用がアテローム性動脈硬化症を促進する可能性があり、その場合、内皮リパーゼは薬剤介入の格好のターゲットとなる可能性があることを示唆している。図14の結果は、コントロール動物においてウェスタン餌(western diet)の5日後にHDL値が10%低下したことは、炎症を介したEL値の増加に起因することを示している。さらにHDL値は、LPS処理動物において20%減少した。これは、LPSと高脂肪餌との組み合わせにより炎症を介してEL値が増加したことに再び起因する可能性がある。ウェスタン餌を維持したマウスにSBC−140,239を注射したところ、LPS未処理マウスで50mg/dLから85mg/dLに、LPS処理マウスで65mg/dLから140mg/dLに、血漿HDL−コレステロール値が増加した。まとめると、これらのデータは、ELを阻害することにより、炎症促進性メディエータの減少および抗炎症メディエータの増加に関連してHDLが増加することを示唆している。
4〜5週齢のオスのC57BL/6マウスを、20±2℃、湿度50±10%、および12時間の明暗サイクルを維持した部屋で5匹/ケージで飼育した。当該動物たちに、標準的なペレット状マウス固形飼料を与えた。1回のIPおよび経口投与を選択し(5mg/kg)、LC/MS/MSを用いたPKプロフィール用に、投与後5分、1/2時間、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、および24時間に、50μlの血液サンプルを抗凝固キャピラリーチューブを用いて採取した。図15のデータは、投与30分後に、SBC−140,239対して49%の経口バイオアベイラビリティで各化合物の濃度の増加が見られたことを示している。
アテローム性動脈硬化病変の進行に対するEL化合物SBC−140,239の効果を評価するために、AngII(点滴)の3日後から始まり25日間連続でSBC−140,239(1日当たり10mg/体重kg)有りまたは無しのAngII(アテローム性動脈硬化症に対して700ng/kg)を含む浸透圧ミニポンプをApoE−KOオスマウスの皮下にインプラントした。図16のデータは、コントロール動物の病変が10〜30%の閉塞であることを示している。興味深いことに、アテローム性動脈硬化病変のマウスの大動脈に対するSBC−140,239の効果は極めて大きく、5%未満の閉塞まで病変を減少させた。
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Claims (6)
- 請求項1または2記載の化合物であって、患者において内皮リパーゼ(EL)を阻害することにより緩和される障害の治療に使用される、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記障害は、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、心血管疾患(CVD)、冠動脈性心疾患、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、化合物。
- 請求項3または4記載の化合物において、前記化合物は、経口投与、非経口投与、またはそれらの組み合わせ用である、化合物。
- 組成物であって、請求項1または2記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
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