JP2001261612A - カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体（ＰＰＡＲ）αまたはγを活性化することによ
って、これらが関与する各種疾患、たとえば糖尿病、高
脂血症および動脈硬化症等の予防または治療薬を提供す
ること。 【解決手段】下記一般式（１）で示されるベンゾチオフ
ェン誘導体を有効成分として含有する医薬を用いる。 【効果】本発明化合物は、核内転写因子であるＰＰＡＲ
αまたはγを強く作動させ、また、低毒性であることか
らＰＰＡＲαまたはγに関与する各種疾患に対する予防
または治療薬として有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体内の各種細胞
に対して核内転写因子であるペルオキソゾーム増殖活性
化受容体（以下ＰＰＡＲと称す）αまたはγ活性化する
ことによって薬理作用を示す各種疾患の予防または治療
薬に有効な新規フェニルプロピオン酸誘導体に関するも
のである。ここでの各種疾患とは、特に糖尿病における
血糖低下作用または脂質低下作用、糖尿病における合併
症、高脂質血症、動脈硬化症、各種血栓症等を示し、さ
らには慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管
支炎、アレルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸
炎、クーロン病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・
結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大
脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ
等のウイルス性疾患で問題となっる悪液質等の広範な炎
症性疾患を示す。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病患者は、最近の生活習慣の変化か
ら増大傾向にあり、我が国では７００万人近くの罹患者
が、境界領域まで含めると１３００万人以上の患者がい
ると言われている（最近の厚生省糖尿病調査研究班の報
告では、我が国の４０歳以上の人口の約１０％が糖尿病
に罹患しているとの報告もある。糖尿病学の進歩‘９６
（第３０集），診断と治療社，東京，Ｐ２５，１９９
６）。世界的に見てもこの傾向は変わらず、今後の高齢
化社会の到来を前に、その対策が社会的に急がれてい
る。

【０００３】糖尿病の病態は、インスリンの絶対的・相
対的作用不足による持続的な高血糖状態といえる。この
持続的な高血糖は、腎症、網膜症、神経障害等の各種慢
性合併症を引き起こし、その病態を複雑かつ深刻なもの
にしている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．３６，Ｓｕｐｐｌ．１，
Ｐ２２，１９８７）。これらの対策として、糖代謝を改
善し、持続的な高血糖状態を阻止する薬剤の開発が重要
になってくる。ここでこの糖尿病の病態には、インスリ
ン依存型（１型）とインスリン非依存型（２型）の２つ
のタイプが存在するが、我が国ではそのほとんどが２型
すなわちインスリン非依存型糖尿病である。この２型糖
尿病の成因には、インスリン抵抗性とインスリン分泌不
全がが知られており、治療薬もこの２つの方向から検討
がなされている。

【０００４】インスリン分泌不全に対しては、インスリ
ン療法を始め、古くから知られている、トルブタミド、
アセトヘキサミド、グリベンクラミド等のスルホニルウ
レア（ＳＵ）剤（Ｏｒａｌ Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ
Ａｇｅｎｔｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｇ．，Ｖｏ
ｌ．３２１，Ｐ１２３１，１９８９）が幅広く使用され
ている。しかし、ＳＵ剤は強力な血糖低下作用は有する
が、重篤な副作用である低血糖の危険性があるため（Ｄ
ｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，１９８８，５，３１５
〜）、使用しづらい薬剤である。またＳＵ剤の長期使用
は、肥満の助長（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏ
ｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，Ｖｏｌ．１，Ｐ２９１，１
９９２）二次無効等の問題も有している。

【０００５】インスリン抵抗性に対しては、以前よりフ
ェンホルミン、メトホルミン等のビグアナイド剤が使用
されている。これらビグアナイド剤は血糖低下作用が十
分でなかったり、また重篤な乳酸−アシドーシスを引き
起こし易いという欠点等があり（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍ
ｅｄ．，１９８８，５，３１５，Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖ
ｏｌ．１３，Ｐ３３１，１９９６）臨床的には使用しに
くい薬剤と考えられている。

【０００６】この欠点を解決するために、近年新たなイ
ンスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジンジオン骨格を
有するいくつかの薬剤が臨床応用され（トログリタゾ
ン、ピオグリタゾン等の薬剤、特開昭５５−２２６３６
号公報、特開昭６０−５１１８９号公報、特開平６−１
５７５２２号公報等）、また上記のチアゾリジンジオン
系薬剤以外にもイソオキサゾール環を有する化合物（Ｗ
Ｏ９５／１８１２５）、フェニルプロピオン酸誘導体
（ＷＯ９３／２１１６６、ＷＯ９６／０４２６０、特開
平１１−１５８１４４号公報）、マロン酸誘導体（特開
平９−３２３９８２）、チロシン誘導体（特開平８−３
２５２６３）等が開発されつつある。しかしこれら薬剤
も、その作用強度は必ずしも充分満足されるものではな
く、又、肝毒性、循環器等の副作用などその使用面で懸
念される所（Ｌａｎｃｅｔ．，Ｖｏｌ．３５０，Ｐ１７
４８，１９９７）がある。

【０００７】加えてインスリン抵抗性の惹起原因とし
て、長期の高血糖状態は当然であるが、近年血中遊離脂
肪酸および中性脂肪の役割も近年重要視されるようにな
った（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒ
ｉｅｎｓ Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ，Ｖｏ
ｌ．５３，Ｐ３８５，１９９５）。よって、効率良くイ
ンスリン抵抗性を改善する為には単に血糖低下作用を有
するだけではなく血中脂質低下作用も必要との認識も広
まりつつある。

【０００８】一方、ＰＰＡＲはサブタイプとして現在ま
でにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（δ）、ＰＰＡＲγ等が知
られている（Ｌａｔｒｕｆｆｅ Ｎ．ａｎｄ Ｖａｍｅ
ｃｑＪ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，Ｖｏｌ．７９，Ｐ８
１，１９９７）。ＰＰＡＲα活性化薬は、近年主に脂質
代謝を促進し血中脂質低下作用を示すと考えられるよう
になってきた。たとえば、既に臨床応用されているフィ
ブレート系の高脂血症治療薬（クロフィブレート、ベザ
フィブレート等）は弱いながらＰＰＡＲα活性化作用を
有し、薬理作用発現のメカニズムの一つではないかと言
われている。また、先に挙げたインスリン抵抗性改善薬
（チアゾリジン系薬剤等）の血糖低下作用の一部は、Ｐ
ＰＡＲγ活性化作用に由来するのではないかと考えれれ
ている。このようにＰＰＡＲは生体内において糖代謝ま
たは脂質代謝に対し重要な役割を担っていることが近年
明らかになりつつある。

【０００９】加えて、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ共に、従
来考えられてきた脂質代謝、糖代謝への関与以外にも広
範囲な炎症系細胞への関与が知られるようになり（医学
のあゆみ Ｖｏｌ．１９０，Ｎｏ．１０，Ｐ９２８，１
９９９）、新規なメカニズムに基づく新たな抗炎症薬へ
の応用も期待されている。

【００１０】このようにＰＰＡＲαまたはγ活性化薬は
先に挙げたような多くの疾患の予防または治療薬として
期待されるが、従来から知られている薬剤はＰＰＡＲの
サブタイプ（αおよびγ）に対して単独であるかまたは
活性化の強度が十分でない等によって、十分な有効性を
示さなかったりあるいは有効性を示す患者が限定される
などの不都合があった。また毒性、薬物動態等において
も医薬品としてまだまだ多くの問題を抱えており、さら
に効果が高くかつ適応可能な患者の広い上記疾患に対す
る予防または治療薬の開発が望まれている。

【００１１】一方、カテコールプロピオン酸骨格を有す
る化合物は過去にもいくつかの報告例があり、また医薬
品として臨床応用または臨床開発されている薬剤もあ
る。一例として、パーキンソン病治療薬としてレボトー
パ（ロッシュ社）およびドロキシドーパ（住友製薬社）
が、降圧薬としてメチルドーパ（メルク社）等が挙げら
れる。しかしこれら化合物にはＰＰＡＲαまたはγ活性
化作用に関する記載は一切無く、またそれら作用に基づ
く糖尿病における血糖低下作用または脂質低下作用、糖
尿病における合併症、高脂質血症、動脈硬化症、各種血
栓症等、さらには慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、
喘息、気管支炎、アレルギー性疾患、炎症性内臓疾患、
潰瘍性大腸炎、クーロン病、敗血症、敗血症性ショッ
ク、ケプラ・結核症、多発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性
血管障害、大脳マラリア、肝炎、癌、自己免疫疾患およ
び癌やエイズ等のウイルス性疾患で問題となっる悪液質
等の広範な炎症性疾患の改善作用の記載はまったく無
い。また本特許請求項に記載した化合物群は今までまっ
たく知られていない新規化合物である。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＰＰ
ＡＲαまたはγ活性化作用を有し、特に血糖低下作用ま
たは脂質低下作用を有する糖尿病およびその合併症、高
脂質血症、動脈硬化症、各種血栓症等の、さらには慢性
関節リュウマチ、変形性関節炎、喘息、気管支炎、アレ
ルギー性疾患、炎症性内臓疾患、潰瘍性大腸炎、クーロ
ン病、敗血症、敗血症性ショック、ケプラ・結核症、多
発性硬化症、ＤＩＣ等の虚血性血管障害、大脳マラリ
ア、肝炎、癌、自己免疫疾患および癌やエイズ等のウイ
ルス性疾患で問題となっる悪液質等の広範な炎症性疾患
の予防または治療薬として有用な新規カテコールプロピ
オン酸誘導体を提供することである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、細胞レベルおよび各種病態動物レベ
ルでＰＰＡＲαまたはγ活性化作用、グルコース消費促
進作用、血糖低下作用および脂質低下作用を有する化合
物を鋭意努力して探索した結果、本発明で示した新規カ
テコールプロピオン酸誘導体が、強いＰＰＡＲαまたは
γ活性化作用、強いグルコース消費促進活性、強い血糖
低下作用または強い脂質低下作用をも有することを見出
した。さらにはこれら化合物が、低毒性、良好な経口吸
収性等医薬品として非常に有用であることを見いだし本
発明を完成した。すなわち、本発明は、[１]一般式
（１）[化１０]

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中、Ｒ１は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基または置換されても良いフェニル基を示し、Ｒ２は
水素原子、水酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基ま
たは炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素
原子、炭素数１〜１０のアルキル基、フェニル基で置換
された炭素数１〜４の低級アルキル基または置換されて
も良いフェニル基を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜
４の低級アルキル基、置換されても良いベンジル基また
は置換されても良いフェニル基を示し、Ｘは炭素数３〜
１０のアルキル基、置換されても良いフェニル基、[化
１１]、[化１２]、[化１３]、[化１４]、[化１５]、[化
１６]または[化１７]

【００１６】

【化１１】

【００１７】

【化１２】

【００１８】

【化１３】

【００１９】

【化１４】

【００２０】

【化１５】

【００２１】

【化１６】

【００２２】

【化１７】

【００２３】で表される置換基を示す。ただし、ここで
いうR５およびR６は互いに独立して水素原子、水酸基、
炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換
されても良いフェニル基、トリフルオロメチル基、トリ
クロロメチル基、置換されても良いアミノ基置換されて
もよいカルバモイル基または置換されても良いアミジノ
基を示す。）で表されるカテコールプロピオン酸誘導体
または薬理学的に許容される塩であり、また、[２]一般
式（２）[化１８]

【００２４】

【化１８】

【００２５】（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請
求項１と同義。）で表されるカテコールプロピオン酸誘
導体または薬理学的に許容される塩であり、また[３]
[１]または[２]に記載のカテコルプロピオン酸誘導体を
有効成分として含有する核内転写因子であるペルオキソ
ゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）αまたはγ作動薬
であり、また、[４][１]または[２]に記載のカテコール
プロピオン酸誘導体を有効成分として含有する糖尿病予
防または治療薬であり、また、[５][１]または[２]に記
載のカテコールプロピオン酸誘導体を有効成分として含
有する高脂血症予防または治療薬であり、また、[６]
[１]または[２]に記載のカテコールプロピオン酸誘導体
を有効成分として含有する動脈硬化症予防または治療薬
である。

【００２６】

【発明の実施の形態】本明細書の記載事項をさらに詳し
く説明する。

【００２７】請求項に示した、炭素数１〜４の低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基またはブチル基等を表し、炭素数３〜１０のア
ルキル基とは、プロピル基、シクロプロピル基、ブチル
基、シクロブチル基、イソブチル基、tertブチル基、ペ
ンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキ
シル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシ
ル基等を表し、炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはブ
トキシ基等を表し、炭素数１〜１０のアルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ｎブチル基、イソブチル基、tertブチ
ル基、ペンチル基、ｎヘキシル基、シクロヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等を
表し、フェニル基で置換された炭素数１〜４の低級アル
キル基とは、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニル
プロピル基、フェニルブチル基またはαメチルベンジル
基等を表し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素ま
たはヨウ素等を表し、炭素数１〜４の低級アルコキシカ
ルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基またはtertブト
キシカルボニル基等を表す。さらに薬理学的に許容され
る塩とは、本発明化合物と無毒性の塩を形成するもので
あれば、特に限定されないが、酸性官能基に対しては、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等の無機塩基塩、さらにはアンモニウム塩、トリメ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の有機塩基塩
を挙げることが出来る。また、塩基性官能基に対して
は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、さらには酢
酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸
塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００２８】また、本発明化合物の中には、不斉炭素を
有し、光学異性体が存在する化合物も含まれるが、当然
これらすべての化合物は本発明に含有される。

【００２９】以下に本発明化合物の合成法について説明
する。[合成法１] 本発明化合物または該化合物合成の
重要中間体となる一般式（５ａ）または（５ｂ）で示さ
れる飽和型カテコールプロピオン酸誘導体の合成法とし
ては、[１]一般式（３ａ）で示されるカルボン酸誘導体
と一般式（４）で示される２−ハロメチルカテコール誘
導体を塩基性条件下で反応させ目的とする一般式（５
ａ）で示される飽和型カテコールプロピオン酸誘導体を
得る方法、[２]または一般式（３ａ）で示されるカルボ
ン酸誘導体と一般式（６）で示されるカテコール誘導体
のアルデヒド体を塩基性条件下で反応させ、一般式（７
ａ）で示されるアルコール誘導体に導いた後に、脱水酸
基反応をほどこし一般式（５ａ）で示される飽和型カテ
コールプロピオン酸誘導体を得る方法、[２]または、一
般式（３ｂ）で示されるカルボン酸誘導体と一般式
（６）で示されるカテコール誘導体のアルデヒド体を塩
基性または酸性条件下で脱水縮合反応させ、一般式
（８）で示される不飽和型カテコールプロピオン酸誘導
体に導いた後に、水素添加反応等の還元反応をほどこし
一般式（５ｂ）で示される飽和型カテコールプロピオン
酸誘導体を得る方法等により合成できる。例えば、一例
を反応式（１）〜（３）[化１９]に示す。

【００３０】

【化１９】

【００３１】（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記
と同義。Yはハロゲン原子を示す。） [１]反応式（１）を説明する。出発物質である一般式
（３ａ）、（３ｂ）、（４）および（６）で示される化
合物は、公知の方法またはそれに準じた方法によって合
成可能である（一般式（３ａ），（３ｂ）の化合物合成
法に関しては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ．３９，
Ｐ４７８３，１９９６等に準拠した方法によって合成可
能である）。一般式（５ａ）を合成するために使用でき
る塩基に特に制限はなく、例えば金属ナトリウムまたは
金属カリウム等のアルカリまたはアルカリ土類金属、水
素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカ
リまたはアルカリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド
等の金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩
基、ピリジン、トリエチルアミン１，８−ジアザビジク
ロ−７−ウンデセン（以下ＤＢＵと称す）等の有機塩
基、リチウムジイソプロピルアミド（以下ＬＤＡと称
す）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド（以
下ＬＩＣＡと称す）またはリチウムヘキサメチルジシラ
ジド（以下ＬｉＨＭＤＳと称す）等のアルカリ金属アミ
ド化合物等が使用可能である。使用可能な溶媒には特に
制限はないが水、メタノールまたはエタノール等のプロ
トン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、テトラヒド
ロフラン（以下ＴＨＦと称す）、ジメチルホルムアミド
（以下ＤＭＦと称す）、ジエチルエーテル、ジメチルス
ルホキシド（以下ＤＭＳＯと称す）、ジクロロメタン、
クロロホルムおよびトルエン等の非プロトン性溶媒が例
示できる。反応は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲で可
能であるが、好ましくは−１００℃〜室温の範囲であ
る。

【００３２】[２]反応式（２）を説明する。一般式（７
ａ）を合成するために使用可能な塩基および溶媒には特
に制限はないが、先に示した一般式（５ａ）の化合物の
合成と同様な塩基および溶媒が例示される。また、反応
は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であるが、好
ましくは−１００℃〜室温の範囲である。

【００３３】一般式（７ａ）の化合物の水酸基の還元方
法は、直接還元する方法と一旦脱離基に導びいた後に還
元する方法のいずれかを選択することによって実施可能
である。直接還元する方法としては、トリエチルシラン
等のアルキルシランを酸触媒存在下作用させる方法また
は水素雰囲気下各種水素添加金属触媒を用いる方法が実
施できる。酸触媒としては、塩酸、硫酸および硝酸等の
無機プロトン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機プ
ロトン酸、３フッ化ホウ素等のルイス酸等が使用可能で
ある。この反応に使用できる溶媒としては、特に制限は
ないがトリフルオロ酢酸および酢酸等のプロトン性溶
媒、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル等の非プロトン性溶媒が例示でき
る。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施可
能である。一方、水素雰囲気下各種水素添加金属触媒、
たとえばパラジウム炭素、酸化白金およびラネーニッケ
ル等を用いる方法が実施可能である。この時使用可能な
溶媒として特に制限はないが水、メタノールおよびエタ
ノール等のプロトン性溶媒、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性溶媒等が例示される。

【００３４】一旦脱離基に導びいた後に還元する方法と
しては、一般に用いられる水酸基のハロゲン化試薬を用
いてハロゲン化物とするか、または一般に用いられる水
酸基のスルホン酸エステル化試薬を用いてスルホン酸エ
ステルへと導いた後に、先に例示したような水素雰囲気
下各種水素添加金属触媒、たとえばパラジウム炭素、酸
化白金およびラネーニッケル等を用いる方法で実施可能
である。また、還元の方法としては水素化リチウムアル
ミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等のハイドライドに
よる還元反応も利用できる。

【００３５】[３]反応式（３）を説明する。一般式
（８）の合成に使用可能な塩基および酸に特に制限はな
いが、塩基としては金属ナトリウムまたは金属カリウム
等のアルカリまたはアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリまたはアル
カリ土類金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドまたはカリウムｔｅｒｔブトキシド等の金属アル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩基、ピリジン、
ＤＢＵ等の有機塩基、ＬＤＡ、ＬＩＣＡまたはＬｉＨＭ
ＤＳ等のアルカリ金属アミド化合物等が使用可能であ
り、酸としては塩酸、硫酸および硝酸等の無機プロトン
酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸等の有機プロトン酸、３フッ化ホウ素等のルイス酸
等が使用可能である。使用可能な溶媒には特に制限はな
いが水、メタノールまたはエタノール等のプロトン性溶
媒、ピリジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジ
エチルエーテル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、クロロホ
ルムおよびトルエン等の非プロトン性溶媒が例示でき
る。反応は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で可能であ
る。

【００３６】一般式（８）の不飽和結合を飽和する方法
としては、先に例示した水素雰囲気下各種水素添加金属
触媒、たとえばパラジウム炭素、酸化白金およびラネー
ニッケル等を用いる方法で実施可能である。また、アル
コール、例えばメタノールまたはエタノール等のプロト
ン性溶媒中でマグネシウムを用いることでも実施可能で
あり、効率よく一般式（５ｂ）を得ることができる。こ
の場合の反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点において実
施可能である。[合成法２]重要中間体化合物（５a）ま
たは（５b）から請求項１または請求項２記載の化合物
への合成は、[１]ベンジル基を脱保護化することによっ
て対応する遊離のフェノールを得、[２]つづいて、対応
するアルコール、ハライドまたはスルホン酸エステル等
と反応させエーテル結合を形成することによって合成可
能である。例えば、一例を反応式（４）および（４‘）
[化２０]に示す。

【００３７】

【化２０】

【００３８】（式中Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４およびXは前記と
同義。Zは、ハロゲン原子またはスルホン酸エステル等
を示す。） [１] 反応式（４）を説明する。重要中間体である化合
物（５a）または（５b）で表されるベンジル基を接触水
素添加等によって脱保護し、フェノール誘導体（９）を
得る。使用可能な触媒に特に制限は無いが、パラジウ
ム、パラジウム-炭素、酸化白金等が例示される。反応
温度に特に制限は無いが、−２０℃〜溶媒の沸点で実施
可能である。また、反応圧力にも特に制限は無いが、常
圧〜１００気圧の範囲で実施可能である。使用可能な溶
媒には特に制限はないが水、メタノールまたはエタノー
ル等のプロトン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、
ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＳＯ、ジクロ
ロメタン、クロロホルムおよびトルエン等の非プロトン
性溶媒が例示できる。また、複数種以上の溶媒の任意の
混合比において、実施可能である。得られたフェノール
（９）とアルコール（１０）との光延反応によって、エ
ーテル結合を形成させ目的とする一般式（１）で表され
る化合物を得ることができる。使用可能なホスフィン化
合物に特に制限はないが、トリフェニルホスフィン、ト
リブチルホスフィン等が例示される。また、使用可能な
アゾジカルボン酸エステルとしては特に制限は無いが、
アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル等が例示される。反応温度は、−７８℃〜溶媒の
沸点で実施可能である。使用可能な溶媒には特に制限は
無いが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＳ
Ｏ、ジクロロメタン、クロロホルムおよびトルエン等の
非プロトン性溶媒が例示できる。 [２]反応式（４‘）を説明する。フェノール誘導体
（９）とハライドまたはスルホン酸エステル誘導体（１
１）とを、塩基存在下反応させることによってもまた、
目的とする一般式（１）で表される化合物を得ることが
できる。使用可能な塩基に特に制限は無いが、金属ナト
リウムまたは金属カリウム等のアルカリまたはアルカリ
土類金属、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の
水素化アルカリまたはアルカリ土類金属、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒ
ｔブトキシド等の金属アルコキシド、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウ
ム等の無機塩基、ピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基、ＬＤ
Ａ、ＬＩＣＡまたはＬｉＨＭＤＳ等のアルカリ金属アミ
ド化合物等が使用可能である。反応温度は、−２０℃〜
溶媒の沸点で実施可能である。使用可能な溶媒には特に
制限はないが水、メタノールまたはエタノール等のプロ
トン性溶媒、ピリジン、トリエチルアミン、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、
クロロホルムおよびトルエン等の非プロトン性溶媒が例
示できる。

【００３９】本発明の一般式（１）または（２）に含ま
れる化合物を以下に例示する。ただし、本発明の化合物
はこれらに限定されるものではない。 （１） ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプ
ロパン酸 （２） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシフェニ
ル］プロパン酸 （３） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシフェニ
ル］プロパン酸 エチルエステル （４） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシフェニ
ル］−２−エチルプロパン酸 （５） ２−ヘキシルオキシ−３−［４−メトキシ−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシフ
ェニル］プロパン酸 （６） ２−（４−シアノフェノキシ）−３−［４−メ
トキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルオキシフェニル］プロパン酸 （７） ２−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−
［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）メチルオキシフェニル］プロパン酸 （８） ２−（４−シアノフェノキシ）−３−［４−メ
トキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルオキシフェニル］−２−メチルプロパン酸 （９） ３−［３−（３−クロロフェニル）メチルオキ
シ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン酸 （１０） ３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロ
パン酸 （１１） ３−［３−（３−エチルフェニル）メチルオ
キシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン
酸 （１２） ３−［３−（３−エトキシフェニル）メチル
オキシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパ
ン酸 （１３） ３−［３−（２−カルボキシフェニル）メチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロ
パン酸 （１４） ３−［３−（２−ブトキシカルボニルフェニ
ル）メチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−エト
キシプロパン酸 （１５） ３−［３−（２−Ｎ−エチルカルバモイルフ
ェニル）メチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−
エトキシプロパン酸 （１６） ３−［３−（４−（４−ブルモフェニル）フ
ェニル）メチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−
エトキシプロパン酸 （１７） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（４−トリクロロメチルフェニル）メチルオキシフェニ
ル］プロパン酸 （１８） ３−［３−（４−アミジノフェニル）メチル
オキシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパ
ン酸 （１９） ３−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）
メチルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−エトキシ
プロパン酸 （２０） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（４−フェノキシフェニル）メチルオキシフェニル］プ
ロパン酸 （２１） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（４−フェノキシフェニル）メチルオキシフェニル］プ
ロパン酸 フェニルエステル （２２） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（４−フェノキシフェニル）メチルオキシフェニル］プ
ロパン酸 ベンジルエステル （２３） ２−エトキシ−３−［４−イソプロポキシ−
３−（４−フェノキシフェニル）メチルオキシフェニ
ル］プロパン酸 （２４） ３−［４−ブトキシ−３−（４−トリクロロ
メチルフェニル）メチルオキシフェニル］−２−エトキ
シプロパン酸 （２５） ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン酸 （２６） ３−［３−（２−Ｎ−（４−ブロモベンゾオ
キサゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチル
オキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロ
パン酸 （２７） ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプロピルフェ
ノキシ）−２−メチルプロパン酸 （２８） ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプロピルフェ
ノキシ）−２−ブチルプロパン酸 （２９） ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプロピルフェ
ノキシ）−２−メチルプロパン酸 （３０） ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾール
−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）−
４−メトキシフェニル］−２−（４−シアノフェノキ
シ）−２−メチルプロパン酸 （３１） ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４−
メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン酸 （３２） ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４−
メトキシフェニル］−２−ブトキシプロパン酸 （３３） ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４−
メトキシフェニル］−２−フェノキシプロパン酸 （３４） ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４−
メトキシフェニル］−２−（４−シアノフェノキシ）プ
ロパン酸 （３５） ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４−
メトキシフェニル］−２−（４−シアノフェノキシ）−
２−メチルプロパン酸 （３６） ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸 （３７） ２−エトキシ−２−エチル−３−［４−メト
キシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ
ール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸 （３８） ２−エトキシ−３−［４−イソプロポキシ−
３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−
４−イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸 （３９） ３−［４−メトキシ−３−（２−（５−メチ
ル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）
フェニル］−２−メチル−２−フェノキシプロパン酸 （４０） ２−（４−シアノフェノキシ）−３−［４−
メトキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキ
サゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］−２−メチ
ルプロパン酸 （４１） ２−（４−イソプロピルフェノキシ）−３−
［４−メトキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニ
ルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］−２
−メチルプロパン酸 （４２） ３−［３−（２−Ｎ−ベンゾイルアミノエチ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸 （４３） ３−［３−（２−Ｎ−（４−ブロモベンゾイ
ル）アミノエチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
２−エトキシプロパン酸 （４４） ２−エトキシ−３−［３−（２−Ｎ−（４−
トリフルオロメチルベンゾイル）アミノエチルオキシ）
−４−メトキシフェニル］プロパン酸 （４５） ２−エトキシ−３−［３−（２−Ｎ−（３−
メチルベンゾイル）アミノエチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］プロパン酸 （４６） ２−エトキシ−３−［３−（２−Ｎ−（２−
イソポロポキシベンゾイル）アミノエチルオキシ）−４
−メトキシフェニル］プロパン酸 （４６） ２−エトキシ−３−［３−（２−Ｎ−（５，
６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−ノイル）アミノ
エチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸 （４７） ２−エトキシ−３−［３−（Ｎ−（４−トリ
フルオロベンジル）カルバモイルメトキシ）−４−メト
キシフェニル］プロパン酸 （４８） ２−エトキシ−３−［３−（Ｎ−（４−トリ
フルオロベンジル）カルバモイルメトキシ）−４−メト
キシフェニル］−２−メチルプロパン酸 （４９） ３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル］−２−（４−イソプロピルフェノキシ）
−２−メチルプロパン酸 （５０） ３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸 次に、本発明化合物を医薬品として使用する場合、その
投与方法は、経口的または非経口的に投与することが出
来る。投与量は、投与対象患者の症状、年齢、性別等に
より異なるが、成人１人あたり１〜１０００ｍｇを１回
または数回に分けて投与される。具体的投与形態として
は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液
剤、乳剤等の経口剤として、さらには、注射剤、座剤、
経皮剤等の非経口剤として使用される。その際、吸着剤
として結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を、賦形剤
としてはトウモロコシデンプン、乳糖、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム等を、また、必要に応じ
て結合剤、保湿剤、潤沢剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、
溶解補助剤等を用いることが出来る。

【００４０】注射剤としては、等張化・無菌化した水溶
液、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油等を用いた懸
濁性水溶液、あるいはＨＣＯ−６０等の界面活性化剤を
用いた乳化剤としても使用できる。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を実施例および試験例によって
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定さ
れるものではない。 ［実施例１］ ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルオキシフ
ェニル］プロパン酸の合成：例示化合物２［化２３］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−ヒドロキシ−３−［４
−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
メチルオキシフェニル］プロパン酸エチルエステルの合
成［化２１］

【００４２】

【化２１】

【００４３】イソプロピルシクロヘキシルアミン（６３
０ｍｇ，６．２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解
し、−７０℃にて１．５２Ｍ−ｎブチルリチウム ヘキ
サン溶液（４．０ｍｌ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた後
に、反応液を０℃まで昇温し、２０分間撹拌した。再び
反応液を−７０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解したエトキシ酢酸 エチルエステル（０．６９ｇ，
５．２ｍｍｏｌ）をゆくりと滴下した。反応液を−７０
℃のままで、２時間撹拌した後に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）
に溶解した４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）メチルオキシベンズアルデヒド（１．６１
ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応液を
そのままの温度で２．５時間撹拌した後に、０℃まで昇
温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加
えた。酢酸エチル（１００ｍｌ）で目的化合物を抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＹＭＣ社製Ｃ−２００相当品，１００ｇ，酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：４→１：１）で精製し、表題の目
的化合物（１．３０ｇ，５６％）を無色透明シロップと
して得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,90MHz) δ=7.72-7.46(m, 4H), 7.07-
6.79(m, 3H), 5.19(bs, 2H), 4.98-4.67(m, 1H), 4.22-
3.75(m, 4H), 4.22-3.18(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.96an
d2.87(2d, 1H, J=4.2and4.9Hz), 1.18and1.15(2t, 3H,
each J=7.0Hz), 1.00(t, 3H, J=7.3Hz)

【００４４】［反応２］ ２−エトキシ−３−［４−メ
トキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルオキシフェニル］プロパン酸エチルエステルの合成
［化２２］

【００４５】

【化２２】

【００４６】反応１で得られたアルコール体（１．２８
ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶
解し、トリフルオロ酢酸（７ｍｌ）およびトリエチルシ
ラン（２．７ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２
時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（１００ｍｌ）に注
加し、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った後、生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ社製Ｃ−
２００相当品，３０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：８
→１：４）で精製し、表題の目的化合物（１．０８ｇ，
８６％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.63(d, 2H, J=8.2Hz),
7.56(d, 2H, J=8.2Hz), 6.86-6.80(m, 3H), 5.19(s, 2
H), 4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 3.93-3.85(m, 1H), 3.87
(s, 3H), 3.56(dq, 1H, J=14.0, 6.9Hz), 3.28(dq, 1H,
J=14.0, 6.9Hz), 2.91-2.88(m, 2H), 1.22(t, 3H, J=
7.3Hz), 1.11(t, 3H, J=6.9Hz)

【００４７】［反応３］ ２−エトキシ−３−［４−メ
トキシ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ルオキシフェニル］プロパン酸の合成［化２３］

【００４８】

【化２３】

【００４９】反応２で得られたエステル体（５３４ｍ
ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
した。室温にて２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３
ｍｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残査に水（５０ｍｌ）を加えた後に、１Ｎ−塩酸に
て酸性化した。目的物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。有機層を
減圧濃縮し、表題の目的化合物（４６２ｍｇ，９２％）
を白色結晶として得た。 融点=107〜109℃¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.62(d, 2H, J=8.2Hz),
7.56(d, 2H, J=8.2Hz), 6.86-6.78(m, 3H), 5.19(s, 2
H), 3.99(dd, 1H, J=4.0, 7.6Hz), 3.88(s, 3H), 3.54
(dq, 1H, J=6.9, 14Hz), 3.35(dq, 1H, J=6.9, 14.0H
z), 3.02(dd, 1H, J=4.0, 14.0Hz), 2.89(dd, 1H, J=7.
6, 14.0Hz), 1.10(t, 3H, J=6.9Hz)

【００５０】［実施例２］ ３−［３−（２−Ｎ−（ベ
ンゾオキサゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノ
エチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキ
シプロパン酸の合成：例示化合物２５［化２５］ ［反応１］ ３−［３−（２−Ｎ−（ベンゾオキサゾー
ル−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエチルオキシ）
−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン酸
エチルエステルの合成［化２４］

【００５１】

【化２４】

【００５２】２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．
０２ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、２−Ｎ−（ベンゾオキサ
ゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエタノール
（７３０ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１．９９ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）およびアゾシ
カルボン酸 ジエチルエステル（１．３２ｇ，７．６０
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、室温
にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルム（７０ｍ
ｌ）で希釈し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当品，６０ｇ，酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：３）で精製し、表題の目的化合物
（８５０ｍｇ，５０％）を無色透明シロップとして得
た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.35(d, 1H, J=7.9Hz),
7.25(d, 1H, J=7.9Hz), 7.15(t, 1H, J=7.9Hz), 7.00
(t, 1H, J=7.9Hz), 6.82-6.74(m, 3H), 4.29(t, 2H,J=
7.9Hz), 4.15(q, 2H, J=7.3Hz), 4.01-3.92(m, 3H), 3.
75and3.36(2s, each3H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.36-3.28
(m, 1H), 2.91(d, 2H, J=7.3Hz), 1.21and1.13(2t, eac
h 3H, J=7.3Hz)

【００５３】［反応２］ ３−［３−（２−Ｎ−（ベン
ゾオキサゾール−２−イル）−２−Ｎ−メチルアミノエ
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシ
プロパン酸の合成［化２５］

【００５４】

【化２５】

【００５５】反応１で得られたエステル体（７５０ｍ
ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶
解し、実施例１の反応３と同様に処理し、表題の目的化
合物（５８０ｍｇ，８３％）を白色結晶として得た。 融点=152〜154℃¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.36(d,1H, J=7.9Hz), 7.
25(d, 1H, J=7.9Hz), 7.16(t, 1H, J=7.9Hz), 7.02(t,
1H, J=7.9Hz), 6.91(d, 1H, J=1.6Hz), 6.85-6.77(m, 2
H), 4.38-4.33(m, 2H), 4.08(t, 1H, J=5.6Hz), 4.10-
3.95(m, 1H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.79and3.30(2s, eac
h 3H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.52-3.47(m, 1H), 3.04(d,
2H, J=5.6Hz), 1.22(t, 3H, J=7.3Hz)

【００５６】［実施例３］ ３−［３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸の合成：例示化合物３１［化２７］ ［反応１］ ３−［３−（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−４
−メトキシフェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル
エステルの合成［化２６］

【００５７】

【化２６】

【００５８】２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（３０
０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶
解し、３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピルブロマイド（２７０ｍｇ，
０．８５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍ
ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて３時間撹拌を行っ
た。反応液を水（５０ｍｌ）に注加し、酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）にて３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃ
ｋ社製Ｃ−３００相当品，６０ｇ，酢酸エチル：ヘキサ
ン＝２：３）で精製し、表題の目的化合物（２６０ｍ
ｇ，６０％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.59(d, 1H, J=8.9Hz),
6.84-6.72(m, 3H), 6.48(d, 1H, J=8.9Hz), 4.28-4.13
(m, 6H), 3.95(t, 1H, J=6.0Hz), 3.82(s, 3H), 3.70-
3.50(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.92(d, 2H, J=6.0H
z), 2.62(t, 2H, J=7.0Hz), 2.56(s, 3H), 2.34(t, 2H,
J=7.0Hz), 1.60-1.45(m, 2H), 1.25-1.10(m,6H), 0.92
(t, 3H, J=7.0Hz)

【００５９】［反応２］ ３−［３−（３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プ
ロポキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸の合成［化２７］

【００６０】

【化２７】

【００６１】反応１で得られたエステル体（２５０ｍ
ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）、メタノー
ル（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）に溶解し、水酸化リチ
ウム・１水和物（１０５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温にて３時間撹拌し、有機溶媒を減圧留
去した後に、水（５０ｍｌ）を加え、１Ｎ−塩酸にて酸
性化した後に、酢酸エチル（１００ｍｌ）で目的物を抽
出した。有機層を減圧濃縮し、表題の目的化合物（２５
０ｍｇ，１００％）を白色結晶として得た。 融点=111〜113℃¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.58(d, 1H, J=8.9Hz),
6.84-6.72(m, 3H), 6.48(d, 1H, J=8.9Hz), 4.28-4.13
(m, 6H), 3.95(t, 1H, J=6.0Hz), 3.82(s, 3H), 3.70-
3.50(m, 1H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.92(d, 2H, J=6.0H
z), 2.62(t, 2H, J=7.0Hz), 2.56(s, 3H), 2.34(t, 2H,
J=7.0Hz), 1.60-1.45(m, 2H), 1.25-1.10(m,6H), 0.92
(t, 3H, J=7.0Hz)

【００６２】［実施例４］ ２−エトキシ−３−［４−
メトキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキ
サゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸
の合成：例示化合物３６［化２９］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−［４−メトキシ−３−
（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−
イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
の合成［化２８］

【００６３】

【化２８】

【００６４】２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．
１２ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶
解し、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−
４−イル）エタノールメタンスルホン酸エステル（１．
４１ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１２時間撹
拌を行った。反応液を水（１００ｍｌ）に注加し、酢酸
エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００
ｍｌ）にて３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
を行った。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３００相当品，１００ｇ，酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３→１：２）で精製し、表題の
目的化合物（８２０ｍｇ，４３％）を無色透明シロップ
として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.99(d, 2H, J=7.9Hz),
7.47-7.39(m, 3H), 6.84-6.72(m, 3H9, 4.28(t, 2H, J=
6.9Hz), 4.16(q, 2H, J=6.9Hz), 3.95(t, 1H, J=7.3H
z), 3.83(s, 3H), 3.64-3.53(m, 1H), 3.39-3.27(m, 1
H), 3.04(t, 2H, J=6.9Hz), 2.91(d, 2H, J=7.3Hz), 2.
37(s, 3H), 1.22(t, 3H, J=6.9Hz), 1.15(t, 3H, J=6.9
Hz)

【００６５】［反応２］ ２−エトキシ−３−［４−メ
トキシ−３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサ
ゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロパン酸
の合成［化２９］

【００６６】

【化２９】

【００６７】反応１で得られたエステル体（８２０ｍ
ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理し、表題の目的化合物（４１０ｍｇ，５３％）を白色
結晶として得た。 融点=90〜93℃¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=8.00-7.96(m, 2H), 7.48-
7.44(m, 3H), 7.04(s, 1H), 6.83-6.80(m, 2H), 4.33
(t, 2H, J=8.5Hz), 4.14(t, 1H, J-5.9Hz), 3.86(s, 3
H), 3.71-3.62(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.13-2.87(m, 4
H), 2.36(s, 3H), 1.24(t, 3H, J=6.9Hz)

【００６８】［実施例５］ ２−エトキシ−３−［３−
（２−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミ
ノエチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸
の合成［化３３］ ［反応１］ ３−［３−（２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノエチルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］２−エトキシプロパン酸エチルエステルの合成［化
３０］

【００６９】

【化３０】

【００７０】２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．
１２ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）とＮ−ｔｅｒｔブトキシカ
ルボニル−２−アミノエタノール（１．２３ｇ，７．６
０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の反応１と同様に処理し
て、表題の目的化合物（１．３ｇ，８３％）を無色透明
シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=6.84-6.78(m, 3H), 5.22
(bs, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.3Hz), 4.05(bt, 2H, J=6.0
Hz), 3.96(t, 1H, J=7.3Hz), 3.85(s, 3H), 3.64-3.50
(m, 3H), 3.40-3.32(m, 1H9, 2.93(d, 2H, J=7.3Hz),
1.45(s, 9H), 1.24(t, 3H, J-7.3Hz), 1.17(t, 3H, J=
7.3Hz)

【００７１】［反応２］ ３−［３−（２−アミノエチ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸エチルエステルの合成［化３１］

【００７２】

【化３１】

【００７３】反応１で得られたカーバメイト体（１．０
ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍｌ）に溶
解し、４Ｎ−塩酸ジオキサン（４ｍｌ）を加え、室温に
て３時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注加
し、重曹を加えて塩基性とした後に、クロロホルム（１
００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥し、ろ液を減圧濃縮して表題の目的化合物（７
５０ｍｇ，９９％）を無色透明シロップとして得た。

【００７４】［反応３］ ２−エトキシ−３−［３−
（２−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミ
ノエチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸
エチルエステルの合成［化３２］

【００７５】

【化３２】

【００７６】４−トリフルオロメチル安息香酸（３３０
ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解
し、１，１−カルボニルビスイミダゾール（２８１ｍ
ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２０分間撹
拌を行った。室温に放冷し、反応２で合成したアミン体
（３６５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１
０ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、得られた残査に水（５０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出を行った。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥を行い、生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３０
０相当品，１００ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→
１：２）で精製し、表題の目的化合物（５３０ｍｇ，９
４％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.92(d, 2H, J=8.6Hz),
7.70(d, 2H, J=8.6Hz), 7.13(bs, 1H), 6.90-6.80(m, 3
H), 4.22-4.14(m, 4H), 3.96(t, 1H, J=7.3Hz), 3.90-
3.80(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.66-3.55(m, 1H), 3.39-
3.29(m, 1H), 2.93(d, 2H, J=7.3Hz), 1.24(t, 3H, J=
7.0Hz), 1.16(t, 3H, J=7.0Hz)

【００７７】［反応４］ ２−エトキシ−３−［３−
（２−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミ
ノエチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸
の合成［化３３］

【００７８】

【化３３】

【００７９】反応３で得られたエステル体（５２０ｍ
ｇ）を実施例１の反応３と同様に処理し、表題の目的化
合物（４９２ｍｇ，１００％）を無色透明シロップとし
て得た。¹H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.92(d, 2H, J=
7.9Hz), 7.70(d, 2H, J-7.9Hz), 7.12(bt, 1H, J=5.3H
z), 6.88-6.80(m, 3H), 4.21(t, 2H, J=5.3Hz), 4.06(d
d, 1H, J=4.7, 6.9Hz), 3.81(s, 3H), 3.84-3.80(m, 2
H), 3.74-3.42(m, 2H), 3.06(dd, 1H, J=4.7, 14.2Hz),
2.96(dd, 1H, J=6.9, 14.2Hz), 1.19(t, 3H, J=6.9Hz)

【００８０】［実施例６］ ２−エトキシ−３−［３−
（２−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２
−ノイル）アミノエチルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］プロパン酸の合成：例示化合物４６［化３５］ ［反応１］ ２−エトキシ−３−［３−（２−Ｎ−
（５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２−ノイル）
アミノエチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロパ
ン酸 エチルエステルの合成［化３４］

【００８１】

【化３４】

【００８２】５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２
−カルボン酸（４１７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）と実施
例５の反応２で得られたアミン体（３６５ｍｇ，１．１
７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５の反応３と同様に処理
して、表題の目的化合物（５４０ｍｇ，８７％）を無色
透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.67(s, 1H), 7.25(s, 1
H), 7.20(s, 1H), 6.92-6.84(m, 3H), 4.22-4.14(m, 3
H), 3.99-3.90(m, 2H), 3.97,3.98and3.87(3s, each 3
H), 3.87-3.81(m, 2H), 3.66-3.55(m, 1H), 3.40-3.29
(m, 1H), 2.93(d, 2H,J=7.3Hz), 1.24(t, 3H, J=6.9H
z), 1.16(t, 3H, J=6.9Hz)

【００８３】［反応２］ ２−エトキシ−３−［３−
（２−Ｎ−（５，６−ジメトキシベンゾチオフェン−２
−ノイル）アミノエチルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］プロパン酸の合成［化３５］

【００８４】

【化３５】

【００８５】反応１で得られたエステル体（５２０ｍ
ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理し、表題の目的化合物（４８０ｍｇ，９７％）を白色
アモルファス固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.69(s, 1H), 7.23(s, 1
H), 7.18(s, 1H), 7.03(bt, 1H, J=5.3Hz), 6.88-6.79
(m, 3H), 5.70(bs, 1H), 4.20(t, 2H, J=5.3Hz), 4.06
(dd, 1H, J=4.9, 6.9Hz), 3.96,3.93and3.84(3s, each
3H), 3.85-3.80(m, 2h), 3.68-3.57(m, 1H), 3.51-3.40
(m, 1H), 3.05(dd, 1H, J=4.9, 14.1Hz), 2.97(dd, 1H,
J=6.9, 14.1Hz), 1.19(t, 3H, J=6.9Hz)

【００８６】［実施例７］ ２−エトキシ−３−［３−
（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイ
ルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸の合
成：例示化合物４７［化３９］ ［反応１］ ３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エト
キシプロパン酸エチルエステルの合成［化３６］

【００８７】

【化３６】

【００８８】２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−４
−メトキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．
０ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔブチル
エステル（１．４６ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）から実施例
３の反応１と同様に処理し、表題の目的化合物（１．３
４ｇ，９４％）を得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=6.82-6.80(m, 2H), 6.72
(d, 1H, J=1.3Hz), 4.56(s, 2H), 4.17(q, 2H, J=7.2H
z), 3.94(t, 1H, J=5.7Hz), 3.86(s, 3H), 3.62-3.56
(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 2.91(d, 2H, J=5.7Hz),
1.48(s, 9H), 1.23(t,3H, J=7.2Hz), 1.16(t, 3H, J=7.
2Hz)

【００８９】［反応２］ ３−［３−（カルボキシメチ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−エトキシプ
ロパン酸 エチルエステルの合成［化３７］

【００９０】

【化３７】

【００９１】反応１で得られたジエステル体（１．３４
ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を実施例５の反応２と同様に処
理し、表題の目的化合物（１．１５ｇ，１００％）を無
色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=6.94-6.83(m, 3H), 4.67
(s, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.3Hz), 3.96(t, 1H, J=5.9H
z), 3.88(s, 3H), 3.66-3.55(m, 1H), 3.40-3.29(m, 1
H), 2.93(d, 2H, J=5.9Hz), 1.24(t, 3H, J=7.3Hz), 1.
16(t, 3H, J=7.3Hz) ［反応３］ ２−エトキシ−３−［３−（Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルベンジル）カルバモイルメトキシ）−
４−メトキシフェニル］プロパン酸 エチルエステルの
合成［化３８］

【００９２】

【化３８】

【００９３】反応２で得られたカルボン酸体（６００ｍ
ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベン
ジルアミン（６４４ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を実施例
５の反応３と同様に処理し、表題の目的化合物（７２０
ｍｇ，８１％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.58(d, 2H, J=8.3Hz),
7.52(bs, 1H), 7.38(d, 2H, J=8.3Hz), 6.92-6.86(m, 2
H), 6.78(d, 1H, J=8.2Hz), 4.60(s, 2H), 4.59(d, 2H,
J=7.9Hz), 4.18(q, 2H, J=7.3Hz), 3.95(t, 1H, J=7.3
Hz), 3.70(s, 3H),3.67-3.56(m, 1H), 3.39-3.28(m, 1
H), 2.93(d, 2H, J=7.3Hz), 1.25(t, 3H, J=7.3Hz), 1.
17(t, 3H, J=7.3Hz)

【００９４】［反応４］ ２−エトキシ−３−［３−
（Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイ
ルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸の合
成［化３９］

【００９５】

【化３９】

【００９６】反応３で得られたエステル体（７２０ｍ
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理し、表題の目的化合物（６８０ｍｇ，１００％）を無
色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.58(d, 2H, J=7.9Hz),
7.54(bt, 1H, J=5.6Hz),7.37(d, 2H, J=7.9Hz), 6.90(d
d, 1H, J=2.0, 8.3Hz), 6.85(d, 1h, J=2.0Hz),6.79(d,
1H, J=8.3Hz), 4.64(s, 2H), 4.57(d, 2H, J=5.6Hz),
4.06(dd, 1H, J=4.6, 6.6Hz), 3.69(s, 3H), 3.65-3.42
(m, 2H), 3.05(dd, 1H, J-4.6, 14.0Hz),2.96(dd, 1H,
J=6.6, 14.0Hz), 1.19(t, 3H, J=6.9Hz)

【００９７】［実施例８］ ３−（３−ベンジルオキシ
−４−メトキシフェニル）−２−（４−シアノフェノキ
シ）−２−メチルプロパン酸の合成：［化４２］ ［反応１］ ３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−（４−シアノフェノキシ）−３−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオン酸 エチルエステルの合
成［化４０］

【００９８】

【化４０】

【００９９】３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド（３．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ）と２−（４−
シアノフェノキシ）プロパン酸 エチルエステル（３．
５９ｇ，１８ｍｍｏｌ）から実施例１の反応１と同様に
処理し、表題の目的化合物（６．０６ｇ，９２％）を無
色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.52-7.29(m, 7H), 7.01-
6.74(m, 5H), 5.12(s, 2H), 5.06(d, 0.8H, J=3.7Hz),
4.98(d, 0.2H, J=4.3Hz), 4.20-4.15(m, 2H), 3.89(s,
3H), 2.98-2.85(m, 1H), 1.32(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=
7.3Hz)

【０１００】［反応２］ ３−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−（４−シアノフェノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの合成
［化４１］

【０１０１】

【化４１】

【０１０２】反応１で得られたアルコール体（６．０
ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を実施例１の反応２と同様に処
理し、表題の目的化合物（２．１０ｇ，３５％）を無色
透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.54-7.25(m, 7H), 6.84-
6.74(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.13(q, 2H, J=6.9Hz), 3.
88(s, 3H), 3.23and3.04(2d, each 1H, J=14.2Hz), 1.4
0(s, 3H), 1.16(t, 3H, J=6.9Hz)

【０１０３】［反応３］ ３−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−（４−シアノフェノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸［化４２］

【０１０４】

【化４２】

【０１０５】反応２で得られたエステル体（７１０ｍ
ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理して、表題の目的化合物（５１０ｍｇ，７７％）を白
色アモルファス固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.51(d, 2H, J=8.9Hz),
7.41-7.28(m, 5H), 6.84-6.74(m, 5H), 5.70(bs, 1H),
5.14(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.25and3.07(2d, each 1H,
J=13.9Hz), 1.42(s, 3H)

【０１０６】［実施例９］ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メチルオキシフェニル］−２−メチルプ
ロパン酸：例示化合物８［化４５］ ［反応１］ ２−（４−シアノフェノキシ）−３−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルプ
ロパン酸エチルエステルの合成［化４３］

【０１０７】

【化４３】

【０１０８】実施例８の反応２で得られたベンジル体
（１．３８ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０
ｍｌ）に溶解し、常圧水素雰囲気下にて１０％−パラジ
ウム−炭素（５０％含水品）（３８０ｍｇ）を加え、室
温にて１時間激しく撹拌を行った。反応液から触媒をろ
別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残査を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｃ−３０
０相当品，５０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で
精製し、表題の目的化合物（９６０ｍｇ，８７％）を無
色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.53(d, 2H, J=8.9Hz),
6.89-6.66(m, 5H), 5.58(s, 1H), 4.20(q, 2H, J=7.2H
z), 3.88(s, 3H), 3.25and3.09(2d, each 1H, J=13.8H
z), 1.51(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz)

【０１０９】［反応２］ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メチルオキシフェニル］−２−メチルプ
ロパン酸エチルエステルの合成［化４４］

【０１１０】

【化４４】

【０１１１】反応１で得られたフェノール体（７１０ｍ
ｇ，２ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンジル
ブロマイド（７１７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を用いて、実施
例３の反応１と同様に処理し、表題の目的化合物（９７
０ｍｇ，９４％）を無色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.62-7.49(m, 6H), 6.86-
6.71(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.13(q, 2H, J=7.3Hz), 3.
89(s, 3H), 3.23and3.06(2d, each 1H, J=13.9Hz), 1.4
1(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=7.3Hz)

【０１１２】［反応３］ ２−（４−シアノフェノキ
シ）−３−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メチルオキシフェニル］−２−メチルプ
ロパン酸の合成［化４５］

【０１１３】

【化４５】

【０１１４】反応２で得られたエステル体（９５０ｍ
ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理し、表題の目的化合物（７５０ｍｇ，８４％）を白色
アモルファス固体として得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,270MHz) δ=7.66-7.50(m, 6H), 6.86-
6.74(m, 5H), 6.40(bs,1H), 5.16(s, 2H), 3.88(s, 3
H), 3.28and3.07(2d, each 1H, J=13.Hz), 1.42(s, 3H)

【０１１５】［実施例１０］ ３−［３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプ
ロピルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成：例
示化合物４９［化４８］ ［反応１］ ３−［３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル］−３−ヒドロキシ−２−（４−イソプ
ロピルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸 エチルエ
ステルの合成［化４６］

【０１１６】

【化４６】

【０１１７】２−（４−イソプロピルフェノキシ）プロ
パン酸 エチルエステル（１．０１ｇ，４．３ｍｍｏ
ｌ）と３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズ
アルデヒド（１．１４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を用いて実
施例１の反応１と同様に処理して、表題の目的化合物
（８０３ｍｇ，４２％）を淡黄色シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,90MHz) δ=7.14-6.91(m, 3H), 7.01
(s, 1H), 6.91-6.75(m, 3H), 6.74(d, 1H, J=8.8Hz),
5.12-5.02(m, 1H), 4.90-4.62(m, 1H), 4.22(q, 1H,J=
7.4,Hz), 3.84(s, 3H), 3.16-2.69(m, 1H), 2.03-1.42
(m, 8H), 1.36-1.10(m, 12H)

【０１１８】［反応２］ ３−［３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプロピ
ルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸 エチルエステ
ルの合成［化４７］

【０１１９】

【化４７】

【０１２０】反応１で得られたアルコール体（４００ｍ
ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を実施例１の反応２と同様に処
理し、表題の目的化合物（３５３ｍｇ，９１％）を無色
透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,90MHz) δ=7.12-7.01(m, 2H), 6.99
(s, 1H), 6.99-662(m, 4H), 4.76-4.65(m, 1H), 4.21
(q, 2H, J=7.1Hz), 3.82(s, 3H), 3.30and3.05(2d, eac
h 1H, J=14Hz), 2.83(quintet, 1H, J=6.8Hz), 2.03-1.
48(m, 8H), 1.38(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=7.1Hz), 1.20
(d, 6H, J=6.8Hz)

【０１２１】［反応３］ ３−［３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル］−２−（４−イソプロピ
ルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸の合成［化４
８］

【０１２２】

【化４８】

【０１２３】反応１で得られたエステル体（３１８ｍ
ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を実施例１の反応３と同様に処
理し、表題の目的化合物（３１９ｍｇ，１００％）を無
色透明シロップとして得た。¹ H-N.M.R.(CDCl₃,90MHz) δ=7.22-7.04(m, 2H), 7.01-
6.66(m, 4H), 6.88(s, 1H), 4.82-4.61(m, 1H), 3.83
(s, 3H), 3.31and3.14(2d, each 1H, J=15Hz), 2.86(qu
intet, 1H, J=7.1Hz), 2.03-1.48(m, 8H), 1.43(s, 3
H), 1.21(d, 6H, J=7.1Hz)

【０１２４】［試験例１］ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲ
γアゴニスト活性の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 一般式（１）で示される本発明化合物がＰＰＡＲ受容体
制御活性を有することは以下の実験で証明された。 ＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性
の測定 １） ヒトＰＰＡＲα，γ受容体を用いたルシフェラ
ーゼアッセイの材料 全体の操作は基本的な遺伝子工学的手法に基づき、ま
た、酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、または、Ｔｗｏ−ハイ
ブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。

【０１２５】酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の
応答配列，ＵＡＳを５回繰り返したエンハンサー配列と
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターの支配下にルシ
フェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ）をもつレポータープラスミ
ドとして、ｐＧＬ２−ＵＡＳ５−ＴＫ−ｌｕｃを作製し
た。

【０１２６】すなわち、ＴＫプロモーターをもつｐＲＬ
−ＴＫ（商品名、プロメガ、カタログＮｏ． Ｅ２２４
１）を鋳型として、 ５'プライマー（配列番号１）：５'−ＧＣＴＡＧＡＴＣ
Ｔ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣ
Ｔ） ｘ２ＣＧＡＧＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＧＣ ＧＴ
ＣＴＴＧＴＣ−３'、 ３'プライマー（配列番号２）：５'−ＴＴＡＡＧＣＴＴ
ＣＴＧＣＧＧＣＡＣＧＣＴＧＴＴＧＡＣＧＣＴＧＴＴＡ
ＡＧＣＧＧＧＴＣＧＣＴＧＣＡＧＧＧ−３' を用いてＵＡＳを２回繰り返したエンハンサー配列の下
流にＴＫプロモーター（−１０５／＋５１）をコードす
るＤＮＡ断片をＰＣＲにより増幅、ＸｈｏＩ−Ｈｉｎｄ
ＩＩＩ で切断後ｐＧＬ２−Ｂａｓｉｃ ｖｅｃｔｏｒ
（商品名、Ｐｒｏｍｅｇａ社、カタログＮｏ．Ｅ１６４
１）のルシフェラーゼ構造遺伝子の上流に位置するＸｈ
ｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ部位に挿入しｐＧＬ２−ＵＡＳ２
−ＴＫ−ｌｕｃを得た。次に、Ｇａｌ４応答配列を３回
繰り返したエンサー配列の合成ＤＮＡ（配列番号３）：
５'−ＡＴＴＧＧＴＡＣ（ＣＧＡＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧ
ＴＣＣＴＣＣＧＡＧＣＴ）ｘ３ＡＧＡＴＣＴＣＧＡＣを
ＫｐｎＩとＢｇｌｌｌで切断後ｐＧＬ２−ＵＡＳ２−Ｔ
Ｋ−ｌｕｃのＫｐｎＩ−Ｂｇｌｌｌ部位に挿入してｐＧ
Ｌ２−ＵＡＳ５−ＴＫ−ｌｕｃを作製した。

【０１２７】酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカル
ボキシル末端に核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたは、γ受
容体のリガンド結合領域を融合させたキメラ受容体蛋白
を発現するベクターを以下の様に作製した。すなわち、
ｐＳＧ５（商品名、ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ社、カタログ
Ｎｏ．２１６２０１）を基本発現ベクターとしてプロモ
ーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子を
キメラ受容体のそれに交換した。

【０１２８】Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目か
ら１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下
流にヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域
をコードするＤＮＡがフレームが合うように融合してｐ
ＳＧ５（商品名）のプロモーター・エンハンサー領域の
下流に挿入した。この際発現したキメラ受容体が核内に
局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域のアミノ末端にはＳＶ−４０Ｔ−ａｎｔｉｇｅ
ｎ由来の核移行シグナル、ＡｌａＰｒｏＬｙｓＬｙｓＬ
ｙｓＡｒｇＬｙｓＶａｌＧｌｙ（配列番号４）を配する
ようなＤＮＡ配列とした。

【０１２９】ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド
結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ．Ｍｕｋｈ
ｅｒｊｅｅら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．５１，Ｐ１５７（１
９９４）参照）、Ｍ． Ｅ．Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ
Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．，Ｖｏｌ．４，Ｐ２８１（１９
９５）参照）に記載されたヒトＰＰＡＲ 受容体の構造
比較から、 ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁶⁷−Ｔｙｒ
⁴⁶⁸ ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ¹⁷⁶−Ｔｙｒ
⁴⁷⁸ （ヒトＰＰＡＲγ１受容体、ヒトＰＰＡＲγ２受容体で
はＳｅｒ²⁰⁴−Ｔｙｒ⁵⁰⁶に相当し、全く同じ塩基配列で
ある。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転
写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結
合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番
目から１４７番目のアミノ酸配列とＳＶ−４０Ｔ−ａｎ
ｔｉｇｅｎの核移行シグナルのみをコードするＤＮＡを
有する発現ベクターも併せて調製した。

【０１３０】２） ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用
いたルシフェラーゼアッセイ 宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養
した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に牛胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社、カタログＮ
ｏ．１０２０−９０）を終濃度１０％になるように添加
し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧと５０μ
ｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、
５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。

【０１３１】トランスフェクションの前日に、細胞を予
め２４ウエルプレートに１．５ｘ１０⁵ ｃｅｌｌｓ／ｗ
ｅｌｌ播種しておき、ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商
品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３００
−６１）を使用してトランスフェクションを行った。す
なわち、１ウエルあたり、４０μｌの無血清培地Ｏｐｔ
ｉ−ＭＥＭ（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ、カタログＮ
ｏ．３１９８５−０７０）にレポータープラスミド１０
０ｎｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター１２．５ｎ
ｇ、内部コントーロールとしてのｐＲＬ−ＴＫ（商品
名）２００ｎｇ、キャリアＤＮＡとしてｐＧＥＭ−３Ｚ
ｆ（＋）（商品名、プロメガ社、カタログＮｏ．Ｐ２２
７１）２８７．５ｎｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ
（商品名、ＧＩＢＣＯＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３
００−６１）２．６μｌをよく混合後、１７０．２μｌ
のＯｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）を加え、ＰＢＳ（Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）とＯ
ｐｔｉ−ＭＥＭ（商品名）で洗浄した上記細胞に添加し
た。３７℃で１６時間培養後、本発明化合物を添加した
ＤＭＥＭ−１０％活性炭・デキストラン処理牛胎児血清
（商品名、ＨｙＣｌｏｎｅ、カタログ番号、ＳＨ３００
６８．０３）に置換し、３７℃で２４時間培養、細胞を
融解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定し
た。

【０１３２】ＰＰＡＲαアゴニスト活性に関しては、Ｐ
ＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を
活性できる陽性対照化合物Ｗｙ−１４，６４３（Ｃｅｌ
ｌ，Ｖｏｌ．８３，Ｐ８１３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１９
９５）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，Ｖｏｌ．９４，Ｐ４３１２（１９９７），Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７２，Ｐ３４０６（１９
９７）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１
００としたときの本発明化合物０．１、１．０、１０μ
Ｍ添加時の相対活性を表１［表１］に示した。

【０１３３】ＰＰＡＲγアゴニストに関しては、ＰＰＡ
Ｒγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性
できる陽性対照化合物Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ（Ｃｅ
ｌｌ，Ｖｏｌ．８３，Ｐ８０３（１９９５）、Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７０，Ｐ１２９５３（１
９９５）参照）１μＭ添加時ルシフェラーゼ活性を１０
０とした時の本発明化合物０．１、１．０、１０μＭ添
加時の相対活性を表２［表２］に示した。

【０１３４】

【表１】

【０１３５】

【表２】

【０１３６】［試験例２］ インスリン刺激による糖
取り込みをｈＴＮＦαが抑制する現象を化合物が解除す
る作用の評価試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）一般式（１）で
示される本発明化合物が、インスリン刺激による糖取り
込みをｈＴＮＦαが抑制することを解除する作用、を有
することは以下の実験で証明された。

【０１３７】３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞でのインスリン刺激
によるグルコースの取り込みをｈＴＮＦαが抑制する現
象を化合物が解除する作用は、培地中のグルコース濃度
の測定により検討した。

【０１３８】即ち、マウス３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞（大
日本製薬製）を１０％牛血清を含むダルベッコ改変イー
グル培地（ＤＭＥＭ）に懸濁し２４穴コラーゲンコート
プレートに播種してコンフルエントまで培養した。その
後更に２日間培養した後（この培養が終了した日を分化
誘導０日目とした）、培地を分化誘導培地（１０％牛胎
児血清、０．５ｍＭ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔ
ｈｙｌ−ｘａｎｔｈｉｎｅ、０．２５μＭｄｅｘａｍｅ
ｔｈａｓｏｎｅ、１μｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭＥ
Ｍ）に交換して４０時間培養した。分化誘導２日目で１
０％牛胎児血清、１μｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭＥ
Ｍに培地交換し、分化誘導４日目で１０％牛胎児血清、
５０ｎｇ／ｍｌインスリンを含むＤＭＥＭに培地交換し
て培養した。細胞が脂肪細胞に十分に分化した分化誘導
７日目に、１０％牛胎児血清、５０ｎｇ／ｍｌインスリ
ン、５ｎｇ／ｍｌｈＴＮＦαを含むＤＭＥＭに本発明化
合物を添加し培養した。本発明化合物はＤＭＳＯに溶解
した後、ＤＭＳＯの終濃度が０．１％となるよう培地に
添加した。分化誘導９日目に本発明化合物を含む分化誘
導７日目と同組成の培地に交換した。以上の培養におい
ては、コンタミネーション防止のため培地には全て５０
Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、５０μｇ／ｍｌ硫酸ストレプト
マイシンを添加し、培養は３７℃、５％炭酸ガス中で行
なった。分化誘導１１日目に血清の影響を除く目的で培
地を２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＤＭＥＭ培
地に交換し、４時間培養した。培地を除去し、０．１％
ＢＳＡ、１８０ｍｇ／ｌグルコースを含むＫｒｅｂｓ−
Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅｒ （１．２ｍＭ ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１１８ｍＭ ＮａＣｌ、２
５ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、２．５ｍＭ ＣａＣｌ₂、ｐＨ
７．４）で細胞を洗浄した後、０．１％ＢＳＡ、１８０
ｍｇ／ｌグルコース、０．５ｎｇ／ｍｌインスリンを含
むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｕｆｆｅｒを１ウェル
当たり３００μｌ添加し、３７℃、５％炭酸ガス中で３
時間培養した。糖取り込みの指標である培養上清中のグ
ルコース濃度はグルコースＣＩＩテストワコー（和光純
薬工業社製）によって測定した。本発明化合物（１０μ
Ｍ）の活性（ｈＴＮＦα誘起糖取り込み抑制の解除作
用）は陽性対照化合物（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ １
０μＭ）の活性を１００として相対値で表示した。その
結果を表３［表３］に示す。

【０１３９】

【表３】

【０１４０】［試験例３］ 糖尿病モデルマウス（ＳＴ
Ｚマウス）を用いた血糖低下および脂質低下作用の評価
試験（ｉｎ ｖｉｖｏ） Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎｅ（ＳＴＺ）誘発１型糖
尿病マウスを用いた。すなわち、ｄｄＹマウス（雄性、
日本クレア、５週令）にＳＴＺ１２０ｍｇ／ｋｇを腹腔
内投与し、３日目の血糖値が３００ｍｇ／ｄｌを超えた
個体を選択し、６日目から試験を開始した。各群の血糖
値が等しくなるように群分けした後、実施例１、２、
４、８及び９の化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液に懸濁
し、１日１回、１０日間経口投与した。試験１１日目に
採血し、血糖値、トリグリセライド濃度及び遊離脂肪酸
濃度を測定した。尚、０．５％ＣＭＣ水溶液のみを投与
した群を対照群とし、またピオグリタゾンも同様に評価
した。血糖値は、血液の過塩素酸による除蛋白の後、遠
心上清を新ブラットシュガーテスト（ベーリンガーマン
ハイム）を用いて測定した。また、血漿中のトリグリセ
ライド濃度及び遊離脂肪酸濃度をそれぞれ、トリグリセ
ライドＥ−テストワコー及びＮＥＦＡ−Ｃテストワコー
（和光純薬工業（株））を用いて測定した。各群のパラ
メーターの低下率は次式で算出した。結果を表４［表
４］に示す。

【０１４１】

【表４】

【０１４２】低下率（％）＝｛１−（各群の１１日目の
パラメーター）／（対照群の１１日目のパラメータ
ー）｝ｘ１００

【０１４３】

【発明の効果】本発明化合物は新規物質であり、実施例
および試験例で示したように核内転写因子であるＰＰＡ
Ｒαまたはγを強く作動させる。また、低毒性であるこ
とからＰＰＡＲαまたはγに関与する各種疾患に対する
予防または治療薬として有用性が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/423 31/423 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/16 1/16 3/06 3/06 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/06 31/06 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｂ 217/18 217/18 233/69 233/69 235/06 235/06 255/54 255/54 Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 263/58 263/58 333/70 333/70 (72)発明者 中尾 俊史 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 浅田 典明 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 竹林 のぞみ 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 木林 健治 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 右田 秀幸 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 森川 麻紀 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AD03 AE02 AE03 AF06 BA03 BA08 CA24 4C086 BB03 BC69 BC70 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA75 ZB02 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 ZC33 ZC35 ZC42 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 DA21 DB21 DB43 GA06 GA07 GA22 GA26 HA14 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA51 ZA59 ZA66 ZA75 ZB02 ZB05 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZB38 ZC33 ZC35 ZC42 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB27 AB29 BJ50 BM10 BM71 BP30 BR30 BS10 BT12 BU32 RA06

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）[化１] 【化１】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜４の低級アルキル基または置
   換されても良いフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水
   酸基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または炭素数１
   〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、炭素数
   １〜１０のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数
   １〜４の低級アルキル基または置換されても良いフェニ
   ル基を示し、Ｒ４は水素原子、炭素数１〜４の低級アル
   キル基、置換されても良いベンジル基または置換されて
   も良いフェニル基を示し、Ｘは炭素数３〜１０のアルキ
   ル基、置換されても良いフェニル基、[化２]、[化３]、
   [化４]、[化５]、[化６]、[化７]または[化８] 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 で表される置換基を示す。ただし、ここでいうR５およ
   びR６は互いに独立して水素原子、水酸基、炭素数１〜
   ４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ
   基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数
   １〜４の低級アルコキシカルボニル基、置換されても良
   いフェニル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチ
   ル基、置換されても良いアミノ基置換されてもよいカル
   バモイル基または置換されても良いアミジノ基を示
   す。）で表されるカテコールプロピオン酸誘導体または
   薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２）[化９] 【化９】 （式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は請求項１と同
   義。）で表されるカテコールプロピオン酸誘導体または
   薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】請求項１または２に記載のカテコールプロ
   ピオン酸誘導体を有効成分として含有する核内転写因子
   であるペルオキソゾーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）
   αまたはγ作動薬。
4. 【請求項４】請求項１または２に記載のカテコールプロ
   ピオン酸誘導体を有効成分として含有する糖尿病予防ま
   たは治療薬。
5. 【請求項５】請求項１または２に記載のカテコールプロ
   ピオン酸誘導体を有効成分として含有する高脂血症予防
   または治療薬。
6. 【請求項６】請求項１または２に記載のカテコールプロ
   ピオン酸誘導体を有効成分として含有する動脈硬化症予
   防または治療薬。