KR101344392B1 - 물질대사 장애의 치료용 화합물 - Google Patents
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Abstract
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증과 같은 다양한 물질대사 장애의 치료를 위해 유용한 다음 식 I의 생물학적 활성제를 발표하였다:
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m 및 x 중의 어느 하나는 0이고, 다른 하나는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고; R4 및 R5 중의 어느 하나는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 다른 하나는 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; A는 할로, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 비 치환되거나 또는 치환된 페닐이거나; 또는 시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리 그리고 이러한 헤테로방향족고리는 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합되고; 그리고 R1 은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 또한, R1이 수소일때, 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.
당뇨병, 물질대사 장애, 생물학적 활성제, 인슐린저항 증후군
Description
본 발명은 물질대사 장애의 치료를 위한 생물학적 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이 출원은 참고문헌으로 소개된 2005년 11월 9일자 출원된 미국 가특허출원 번호 60/734,803호를 우선권주장하고 있다.
당뇨병은 질병률 및 사망의 주요원인이다. 만성적으로 증가 된 혈당은 쇠약성 합병증: 예를 들면 투석 또는 신장이식을 종종 필요로 하는 신증; 말초 신경장애; 소경에 이르게 하는 망막증; 절단에 이르게 하는 다리 및 발의 궤양; 종종 간경변으로 진전되는 지방간 질병; 및 관상동맥질병 및 심근경색에 대한 취약성을 유발한다.
두가지 주요 형태의 당뇨병이 있다. 타입 I, 또는 인슐린-의존 당뇨병(IDDM) 은 췌장 랑게르한스 섬에서 인슐린-생산 베타 셀의 자동면역 파괴에 기인한다. 이러한 질병의 발병은 보통 유년기 또는 사춘기 시절에 발병한다. 치료는 인슐린의 투여량을 조절하기 위해 혈당값을 자주 측정하면서 주로 하루에 여러 번 인슐린의 주사로 이루어지고, 그 이유로는 과량의 인슐린이 저혈당을 일으키고, 그 결과 뇌 및 다른 기능의 장애를 일으킬 수 있기 때문이다.
타입 II, 또는 비인슐린-의존 당뇨병(NIDDM)은 전형적으로 성인에서 발병한다. NIDDM은 인슐린의 작용에 대한 지방조직, 근육, 및 간 등과 같은 당-이용하는 조직의 저항과 관련이 있다. 처음에 췌장 랑게르한스섬 베타 세포들은 과도한 인슐린 분비에 의해 보상된다. 종국적으로 랑게르한스섬 손상은 대상부전(심장의) 및 만성 고혈당을 초래한다. 반대로, 알맞은 랑게르한스섬 부족은 말초 인슐린 저항으로 진행되거나 또는 말초 인슐린 저항과 일치한다. NIDDM의 치료를 위해 유용한 많은 부류의 약제들이 있다: 1)저혈당의 위험을 수반하면서 직접 인슐린 방출을 자극하는 인슐린 방출제; 2)식사전에 섭취해야하고, 당-유발된 인슐린 분비를 가능하게 하는 음식을 통한 인슐린 방출제; 3)간장의 글루코스 신합성(역설적으로 당뇨병에서 증가된)을 감소시키는 메트포민을 포함하는 비구아니드; 4)인슐린에 대한 말초 민감성을 증가시키나, 체중 증가, 부종, 및 우발적인 간 독성과 같은 부작용을 갖는 예를들면 리소글리타존 및 피오글리타존 등의 티아졸리딘디온 유도체인 인슐린 민감제; 5)랑게르한스섬이 만성 과다 자극으로 손상되었을때 NIDDM의 나중 단계에서 가끔 필요한 인슐린 주입.
또한, 인슐린 저항은 현저한 고혈당 없이 발생할 수 있고, 일반적으로 아테롬성동맥경화증, 비만, 고지혈증, 및 본태성 고혈압과 관련이 있다. 이러한 비정상적인 집단은 "대사 증후군" 또는 "인슐린 저항 증후군"을 구성한다. 또한 인슐린 저항은 만성 염증(NASH; "비알코올성 지방간염"), 섬유증식증, 및 간경변으로 진전될 수 있는 지방간과 관련이 있다. 누적 통계학적으로, 인슐린 저항 증후군은 당뇨병을 포함하나, 이로서 제한되지 않고 40세 이상의 사람들의 주요 질병률 및 사망의 대부분을 차지한다.
이러한 의약의 존재에도 불구하고, 당뇨병은 공중보건문제의 대부분을 차지하고 증가하고 있다. 당뇨병의 말기 합병증은 국가 의료재원의 많은 부분을 소비한다. 따라서 현존하는 의약보다 부작용이 더 작거나 또는 완화된, 인슐린 저항 및 랑게르한스섬 손상의 주요 결함을 효과적으로 조절하는 새로운 경구투여용 활성 치료제가 필요하다.
현재 지방간 질병을 위한 안전하고 그리고 효과적인 치료는 없다. 그러므로 이러한 치료는 상기 상태를 치료하는데 가치가 있을 것이다.
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp.) 및 WO 04/073611(Wellstat Therapeutics Corp.)는 예를 들면 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-부티르산 및 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세트산과 같은 산의 최종위치에 2개의 수소에 의해 치환된 특정 화합물을 발표하였다. WO 04/091486(Wellatate Therapeutics Corp.)는 예를들면 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-4-히드록시부탄산과 같은 산의 최종위치에 히드록시에 의해 치환된 특정화합물을 발표하였다. 상기 언급한 공보들은 산의 최종위치가 알킬-치환된, 다음에 제시된 식 I의 범위 내의 어떤 화합물도 발표하지 않았다.
발명의 요약
본 발명은 다음에 제시한 바와 같은 생물학적 활성제를 제공한다. 본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 다음에 설명한 생물학적 활성제의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제의 효과적인 양을 대상에 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 악액질, 고지혈증, 지방간 질병, 비만, 아태롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 갖고 있는 포유동물 대상의 치료방법을 제공한다. 본 발명은 다음에 설명한 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 생물학적 활성제는 다음 식 I의 화합물이다:
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m 및 x 중의 어느 하나는 0이고, 다른 하나는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고; R4 및 R5 중의 어느 하나는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 다른 하나는 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; A는 할로, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 비 치환되거나 또는 치환된 페닐이거나; 또는 시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리 그리고 이러한 헤테로방향족고리는 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합되고; 그리고 R1 은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 한편, R1이 수소일때, 생물학적 활성제는 식I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.
상기 설명한 생물학적 활성제는 인간 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 동물모델을 설정한 다음에 제시된 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 평가에서 활성을 갖는다. 그러므로 이러한 제제들은 당뇨병 및 인슐린 저항 증후군의 치료에 유용할것이다. 시험한 모든 예시된 화합물들은 이들이 시험된 생물학적 활성 평가중의 적어도 어느 하나에서 활성을 입증하였다.
제 1도는 인간 PPARα전이활성분석에서 화합물 CW에 대한 용량-반응 곡선이다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄-사슬 알킬 그룹을 의미한다. 일정한 수의 탄소원자를 갖는 것으로서 확인된 알킬그룹은 특정한 수의 탄소원자를 갖는 어떤 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 3개의 탄소원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필일 수 있고; 그리고 4개의 탄소원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3차-부틸일 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬, 및 요요드 중의 어느 하나 또는 그 이상을 나타낸다.
본 발명에서 사용한 퍼플루오로메틸 또는 퍼플루오로메톡시와 같은 용어 "퍼플로오로" 는 문제의 그룹이 모든 수소원자 대신에 불소원자를 갖는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용한 "Ac"는 그룹 CH3C(O)-를 나타낸다.
특정화합물들은 이들의 화학식 명 또는 다음에 제시한 2개의 문자코드에 의해 나타낸다.화합물 CW, CX 및 DP는 상기 제시한 식 I의 범위 내에 포함된다.
CW 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-2-(R,S)-메틸아세트산
CX 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-2-(R,S)-에틸아세트산
DP 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-2-(R,S)-메틸프로판산
본 발명에서 사용한 전환용어 "포함하는"는 특허청구범위에 기재된 구성요소로 제한되지않는 개방형 표현이다. 이러한 용어를 사용하는 청구범위는 이러한 청구범위에 인용된 구성요소에 추가하여 다른 요소들을 포함할 수 있다.
상기 식I의 설명에서 별표는 카이랄 센터를 나타낸다. 본 발명은 식 I의 화합물의 라세미체, (R)거울상 이성질체, 및 (S)거울상 이성질체를 제공하고, 모두 활성을 갖는다. 이러한 거울상 이성질체의 혼합물은 예를 들면 참고문헌 Chirality 11:420-425(1999)에 설명된 것처럼 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, x는 0이고, 그리고 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 더 상세한 구현에서 x는 0, 2, 또는 4이다.
상기 요약에서 설명된 제제, 용도, 방법 또는 제약 조성물의 구현에서, n은 1이고; q는 0이고; t는 0이고; R3는 수소이고; 그리고 A는 할로, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 그리고 퍼플루오로메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 비치환 또는 치환된 페닐이다. 더 상세한 구현에서, A는 2,6-디메틸페닐이다. 이러한 화합물의 예로는 화합물 CW, CX 및 DP를 포함한다.
본 발명의 생물학적 활성제의 바람직한 구현에서, 제제는 실질적으로 순수한 형태(적어도 98%)이다.
본 발명의 생물학적 활성제는 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.
식 I의 화합물에서, m은 0이고, x는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R4 및 R5는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 그 밖의 기들은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식(I)의 화합물은 다음 반응 도식 1에 의해 제조할 수 있다.
식중, A는 상기에 설명하였다.
반응도식1에서, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다. R1은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이다. R7은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고, 그리고 Y1은 할라이드이다.
식 II의 화합물은 단계(a)의 반응을 통해 식III의 화합물로 알킬화시켜 식 IV의 화합물을 얻는다. 반응은 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 테트라히드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 R4가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R5가 수소인 식IV 화합물을 얻기 위해 2 내지 3 몰당량의 염기의 존재하에 또는 R4 및 R5가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식IV의 화합물을 얻기 위해 4 내지 6 몰당량의 염기의 존재하에 수행된다. 이러한 목적을 위한 통상적인 염기는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등일 수 있다. 일반적으로 이러한 반응을 수행하는데 헥사메틸디실란의 알칼리 금속염을 이용하는 것이 바람직하다. 반응은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 6 내지 72시간이 필요하다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술들이 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 IV의 화합물은 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다. 식 IV의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 유리산 즉 R1이 H인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 H인 식 I의 화합물을 제조할 것이다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 II의 화합물의 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.
반응 도식1
식 I의 화합물에서, m은 1 내지 4이고, x는 0 이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R4 및 R5는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 그 밖의 기들은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식(I)의 화합물은 다음 반응 도식 2에 의해 제조할 수 있다.
식중, A는 상기에 설명하였다.
반응 도식 2에서, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다. R1은 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이고, Y1은 할라이드이다.
식 IV의 화합물은 단계(b)를 통해 식 V의 화합물로 환원될 수 있다. 반응은 통상의 환원제 예를 들면 수소화 리튬 알루미늄과 같은 수소화 알칼리금속을 이용하여 수행된다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 환원반응에서 어떤 통상적인 조건은 단계(b)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 식 V의 화합물은 히드록실 그룹을 할로겐 그룹으로 치환시켜 식 VI의 화합물로 전환될 수 있고, 바람직한 할로겐은 브롬 또는 염소이다.
적절한 할로겐화 시약은 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화인, 4브롬화탄소 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(c)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 VI의 화합물은 시안화 알칼리금속 예를 들면 시안화 구리, 나트륨 또는 칼륨과 식 VI의 화합물을 반응시켜 식 VII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 디메틸 술폭사이드 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건은 단계(d)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 VII의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 반응단계(e)를 통해 식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수용성 수산화 나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(e)의 반응을 수행하는데 이용할 수 있다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술은 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 VIII의 화합물은 m이 1이고 그리고 R1이 H인 식 I의 화합물이다. 식 VIII의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등의 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건은 상기 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 VI의 화합물은 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디메틸 말로네이트와 반응시켜 식 IX의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에서 통상적인 어떤 조건은 단계(f)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식IX의 화합물은 식 X의 화합물을 얻기 위해 에탄올-물과 같은 적당한 용매 중에서 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해되고 그리고 탈카르복실화될 수 있다.
이러한 반응에 통상적인 어떤 조건은 단계(g)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술은 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 X의 화합물은 m이 2이고 그리고 R1이 H인 식 I의 화합물이다. 식 X의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등의 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건은 상기 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 X의 화합물은 단계(h)의 반응을 통해 식 XI의 화합물을 얻도록 환원될 수 있다. 이러한 반응은 단계(b)의 반응에서 상기 설명한 것과 같은 방법으로 수행될 수 있다.
식 XI의 화합물은 단계(c)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(i)의 반응을 통해 식 XII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XII의 화합물은 단계(d)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(j)의 반응을 통해 식 XIII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XIII의 화합물은 단계(e)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(k)의 반응을 통해 식 XIV의 화합물로 전환될 수 있다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술은 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 XIV의 화합물은 m이 3이고 그리고 R1이 H인 식 I의 화합물이다. 식 XIV의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등의 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건은 상기 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XII의 화합물은 단계(f)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(l)의 반응을 통해 식 XV의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XV의 화합물은 단계(g)의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(m)의 반응을 통해 식 XVI의 화합물로 전환될 수 있다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술은 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 XVI의 화합물은 m이 4이고 그리고 R1이 H인 식 I의 화합물이다. 식 XVI의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등의 촉매 또는 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건은 상기 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 IV의 화합물의 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.
반응 도식 2
식 I의 화합물에서, x는 2 내지 4이고, m은 0 이고, q는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R4 및 R5는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 그 밖의 기들은 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. R1이 수소 또는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식(I)의 화합물은 다음 반응 도식 3에 의해 제조할 수 있다.
식중, A는 상기에 설명하였다.
반응 도식 3에서, A, t, n, m, q, x, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의한 바와 같다.Y는 할라이드 또는 이탈그룹이고, p는 2 내지 4이고, s는 1 내지 3이고 u는 1 내지 3이고, Y1은 할라이드이다. R1은 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이다.
식 XVII의 화합물은 트리페닐포스핀 과 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 XVII 와 XVIII의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합에 의해 단계(n)의 반응을 통해 식(XIX)의 화합물로 전환된다. 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 미쓰노부 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들은 단계(n)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
또한, 식 XIX의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기를 사용하여 단계(o)의 반응을 통해 식 XVII의 화합물을 식 XX의 화합물 또는 식 XXI의 화합물로 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식XXI의 화합물중에 Y는 메실옥시, 토실옥시,클로로,브로모, 요오도 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.히드록실 그룹을 할라이드 또는 이탈 그룹으로알킬화시키기위한 어떤 통상적인 조건은 단계(o)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 단계(o)의 반응은 식 XXI의 화합물이 쉽게 입수될 수 있다면 단계(n)보다 바람직하다.
식 XIX의 화합물은 식 XIX의 화합물을 식 XXII의 화합물로 처리하여 비티히(Wittig)반응을 이용하는 단계(p)의 반응을 통해 식 XXIII의 화합물로 전환된다.
알데히드를 트리아릴포스핀 히드로할라이드와 반응시키는 어떤 통상적인 방법이 단계(p)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 비티히 반응에 통상적인 어떤 조건은 단계(p)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
식 XXIII의 화합물은 수소화에 의해 단계(q)의 반응을 통해 식 XXIV의 화합물로 전환된다. 반응은 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(Wilkinson의 촉매)을 이용하여 수행된다. 반응은 예를 들면 무수 알코올 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(q)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 생성물은 추출, 증발, 크로마토그래피, 및 재결정과 같은 기술에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
식 XXIV의 화합물은 단계(r)의 반응을 통해 식(III)의 화합물로 알킬화되어 식 XXV의 화합물을 생성한다. 반응은 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란/1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 테트라하이드로푸란/헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 R4가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R5가 수소인 식XXV의 화합물을 얻기 위해 2 내지 3 몰당량의 염기의 존재하에 또는 R4 및 R5가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식XXV의 화합물을 얻기 위해 4 내지 6 몰당량의 염기의 존재하에 수행된다. 이러한 목적을 위한 통상적인 염기는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 등 일 수 있다. 알반적으로 이러한 반응을 수행하는데 헥사메틸디실란의 알칼리 금속염을 이용하는 것이 바람직하다. 반응은 -78℃ 내지 25℃의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 6 내지 72시간이 필요하다. 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 통상적인 기술들이 생성물을 정제하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXV의 화합물은 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬기인 식 I의 화합물이다. 식 XXV의 화합물은 에스테르 가수분해에 의해 유리산 즉 R1이 H인 식 I 의 화합물로 전환될 수 있다. 에스테르 가수분해의 통상적인 방법은 R1이 H인 식 I 의 화합물을 제조할 것이다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XVIII의 화합물, 식XX의 화합물 및 식XXI의 화합물의 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.
반응 도식 3
식 II의 화합물에서, m은 0 이고, x는 0 이고, q는 0 이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인 다음 식의 화합물은 다음 반응 도식 4에 의해 제조할 수 있다.
식중, A는 상기에 설명하였다.
반응 도식 4에서, A, t, n, m, q, x, R1 및 R3는 상기에 정의한 바와 같다. Y는 할라이드 또는 이탈그룹이다
식 XXVI의 화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 XXVI 와 XVIII의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합에 의해 단계(s)의 반응을 통해 식II의 화합물로 전환된다. 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 미쓰노부 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들은 단계(s)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
또한, 식II의 화합물은 단계(s)의 반응을 통해 식 XXVI의 화합물을 식 XXI의 화합물로 에테르화 또는 알킬화시켜 제조할 수 있다. 식XXI의 화합물중에 Y는 메실옥시, 토실옥시, 클로로, 브로모, 요오도 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.히드록실 그룹을 할라이드 또는 이탈 그룹으로 에테르화시키는 어떤 통상적인 조건은 단계(s)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
반응 도식 4
식 II의 화합물에서, m은 0 이고, x는 0 이고, q는 1이고, t는 0 또는 1이고, 그리고 n은 1 또는 2이고, R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인, 다음 식의 화합물은 다음 반응 도식 5에 의해 제조할 수 있다.
식중, A는 상기에 설명하였다.
반응도식 5에서, A, t, m, n, q, x, R1, R2, 및 R3는 상기에 정의한 바와 같다.Y1는 할라이드이다.
식 XXVII의 화합물은 단계(t)의 반응을 통해 식XXVIII의 화합물을 제공하도록 메실화될 수 있다. 히드록실 그룹의 메실화 반응을 수행하기 위한 어떤 통상적인 조건들은 단계(t)를 수행하기 위해 이용될 수 있다. 그 다음 식XXVIII의 화합물은 식XXIX의 화합물과 함께 가열하여 식XXX의 화합물을 얻는다. 아미노 알코올을 제조하기위한 어떤 통상적인 조건들은 단계(u)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXX의 화합물에서, 알코올은 식 XX의 화합물을 얻기 위해 식XXX의 화합물을 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 브롬, 삼브롬화인 등으로 처리하여 염소 또는 브롬으로 치환될 수 있다. 알코올을 염소 또는 브롬으로 치환시키기 위한 어떤 통상적인 방법은 단계(v)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XX의 화합물은 탄산 칼륨, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기의 존재하에 단계(w)의 반응을 통해 식 XXVI의 화합물과 반응할 수 있다. 이러한 반응은 식 II의 대응하는 화합물을 얻도록 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기(바람직하게는 탄산 칼륨)의 존재하에 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹을 에테르화시키는 통상적인 방법은 단계(w)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.
반응 도식 5
식 XXVI의 화합물에서, m은 0 이고, x는 0 이고, R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬인, 다음 식의 화합물은 다음 반응 도식 6에 의해 제조할 수 있다.
반응 도식 6에서, R1 및 R3는 상기에 정의한 바와 같다.Y1는 할라이드이다.
식 XXXI의 화합물은 단계(x)의 반응을 통해 환원시켜 식 XXXII의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 통상의 환원제 예를 들면 수소화 리튬 알루미늄과 같은 수소화 알칼리 금속을 이용하여 수행된다. 또한 반응은 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매중에서 수행된다. 이러한 환원 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(x)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXII의 화합물은 할로겐 그룹, 바람직하게는 브롬 또는 염소로 히드록실 그룹을 치환시켜 식 XXXIII의 화합물로 전환될 수 있다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화인, 4브롬화탄소 등을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(y)의 반응을 수행하기위해 이용될 수 있다.
식 XXXIII의 화합물은 시안화 금속, 예를 들면 시안화 구리, 나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 식 XXXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 디메틸 술폭사이드 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(z)의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXIV의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 단계(a')의 반응을 통해 식 XXXV의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수산화 나트륨 수용액을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(a')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXV의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 식 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등의 촉매를 사용하거나 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등의 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에서 통상적인 어떤 조건들은 단계(b')의 반응을 수행하기위해 이용될 수 있다.
반응 도식 6
t가 0 또는 1이고, n이 1 또는 2인 식 XVIII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물:
A-(CH2)t+n-OH
및 t가 0 또는 1이고, n이 1 또는 2인 식 XXI의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식 7을 통해 제조할 수 있다:
A-(CH2)t+n-Y
반응도식 7의 반응에서, A는 상기에 설명하였고, Y는 이탈그룹이다.
식 XXXVI의 화합물은 단계(c')의 반응을 통해 식 XXXVII의 화합물로 환원될 수 있다. 반응은 통상적인 환원제 예를 들면 수소화 리튬 알루미늄과 같은 수소화 알칼리 금속을 이용하여 수행된다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매중에서 수행된다. 이러한 환원반응에서 통상적인 어떤 조건들은 단계(c')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXVII의 화합물은 t가 0이고, 그리고 n이 1인 식 XVIII 의 화합물이다.
식 XXXVII의 화합물은 할로겐 그룹 바람직하게는 브롬 또는 염소로 히드록실 그룹을 치환시켜 식 XXXVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 적절한 할로겐화 시약은 염화 옥살릴, 염화 티오닐, 브롬, 3브롬화인, 4브롬화탄소 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 이러한 할로겐화 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(d')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXVIII의 화합물은 t가 0이고 그리고 n이 1인 식 XXI의 화합물이다.
식 XXXVIII의 화합물은 시안화 금속 예를 들면 시안화 구리, 나트륨 또는 칼륨과 반응시켜 식 XXXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 에탄올, 디메틸 술폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 니트릴의 제조에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(e')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XXXIX의 화합물은 산 또는 염기 가수분해에 의해 단계(f')의 반응을 통해 식 XL의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데 일반적으로 염기성 가수분해, 예를 들면 수산화 나트륨 수용액을 이용하는 것이 바람직하다. 니트릴의 가수분해에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(f')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XL의 화합물은 단계(g')의 반응을 통해 환원시켜 식 XLI의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 반응은 단계(c')의 반응에서 상기설명한 것과 같은 방법으로 수행될 수 있다.
식 XLI의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 XVIII의 화합물이다.
식 XLI의 화합물은 단계(d')의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(h')의 반응을 통해 식 XLII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XLII의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 1인 식 XXI의 화합물이다. 식 XXXVIII의 화합물은 적당한 염기 예를 들면 수소화 나트륨을 이용하여 디에틸 말로네이트와 반응시켜 식 XLIII의 화합물을 얻을 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 이러한 알킬화 반응에서 통상적인 어떤 조건들은 단계(i')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 XLIII의 화합물은 에탄올-물과 같은 적당한 용매 중에서 수산화 나트륨을 이용하여 가수분해 및 탈카르복실화시켜 식XLIV의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 반응에 통상적인 어떤 조건들은 반응 단계(j')의 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
식 XLIV의 화합물은 단계(c')의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(k')의 반응을 통해 식 XLV의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XLV의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 2인 식 XVIII의 화합물이다.
식 XLV의 화합물은 단계(d')의 반응과 관련하여 상기 설명한 것과 같은 방법으로 단계(I')의 반응을 통해 식 XLVI의 화합물로 전환될 수 있다.
식 XLVI의 화합물은 t가 1이고, 그리고 n이 2인 식 XXI의 화합물이다.
A가 1 또는 2개의 히드록실 그룹에 의해 치환된 페닐이면, 일반적으로 식 XXXVI의 히드록실 그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 적당한 보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
보호 그룹은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 탈보호될 수 있다.
반응 도식 7
R3가 할로인 식 XXXI의 화합물, 즉 다음 식:
의 화합물은 시판용으로 입수가능하고 또한 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 3-Br 또는 F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545.
2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747 또는 JP 04154773.
3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82.
7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H 및 3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153 및 US 5519133.
8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H 및 3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9. 2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10. 2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633 및 WO 2002044145.
12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13. 5-I-2-OHC6H3CO2H 및 3-I, 2-OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
14. 4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
15. 6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16. 2-I-3-OHC6H3CO2H 및 4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17. 5-I-3-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
18. 2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
19. 3-I-4-OHC6H3CO2,
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
R3가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 식 XXXI의 화합물, 즉 다음 식:
의 화합물은 반응 도식 8을 통해 제조할 수 있다.
반응 도식 8에서, R1 및 R3는 상기에 정의한 바와 같다. R6는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬그룹이다. R8은 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. Y1은 할라이드이다. 식 XLVII의 화합물은 알데히드를 1차 알코올로 환원시켜 식 XLVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응을 수행하는데, 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 환원 반응에 적당한 어떤 조건들이 단계(m')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다. 식 XLVIII의 화합물은 1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산을 사용하여 1,3-디올을 보호하여 단계(n')의 반응을 통해 식 XLIX의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다. 식 XLIX의 화합물은 브롬화벤질을 사용하여 페닐 그룹을 보호시켜 단계(o')의 반응을 통해 식 L의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 위한 적당한 조건은 T.Greene에 의한 유기합성의 보호그룹편에 설명되어 있다.
식 L의 화합물은 단계(p')의 반응을 통해 불화 테트라부틸암모늄을 사용하여 탈보호에 의해 식 LI의 화합물로 전환될 수 있다. 탈보호를 위한 적당한 조건은 T.Greene 에 의한 유기합성의 탈보호그룹편에 설명되어 있다.
식 LI의 화합물은 산화에 의해 단계(q')의 반응을 통해 식 LII의 화합물로 전환될 수 있다. 1차 알코올을 산으로 전환시키는 어떤 통상적인 산화 그룹 예를 들면 산화크롬 등은 단계(q')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 LII의 화합물은 식 LII의 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 에스테르화시켜 식 LIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 예를들면 H2SO4, TsOH 등과 같은 촉매 또는 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(r')의 반응을 수행하는데 이용될 수 있다.
식 LIII의 화합물은 트리페닐포스핀 과 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 LIII 와 LIV의 미쓰노부(Mitsunobu) 축합에 의해 단계(s')의 반응을 통해 식 LVI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행된다. 미쓰노부 반응에 통상적으로 사용되는 어떤 조건들은 단계(s')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
또한 식 LIII의 화합물은 단계(s')의 반응에서처럼 식 LIII의 화합물을 식 LV의 화합물로 에테르화 또는 알킬화시켜 식 LVI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 적당한 염기를 이용하여 수행된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 등과 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다. 염기의 존재하에(바람직한 염기는 탄산칼륨이다), 염소 또는 브롬으로 히드록실 그룹을 에테르화 시키는 어떤 통상적인 방법은 단계(s')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 LVI의 화합물은 단계(t')의 반응을 통해 에스테르 및 벤질 그룹의 탈보호에 의해 식 XXXI의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 탈보호 시약은 T Greene 에 의한 유기합성의 보호그룹 편에 설명되어 있다.
반응 도식 8
R3가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시인 식 XXXI의 화합물, 즉 다음 식:
의 화합물은 시판용으로 입수가능하고 또한 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343 또는 WO 9725992.
2. 5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406 (Page 96) 및 Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.
JP 07070025.
7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658, DE 2749518.
9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.
JP 08119959.
10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H 및 2-OEt-5-OHC6H3CO2H
합성은 요오도화 프로필 및 요오드화 에틸을 사용하여 US 6194406 (Page 96)로부터 조정됨.
11. 4--OPr-3-OHC6H3CO2H
합성은 WO 9626176로부터 조정됨.
12. 2-OPr-4-OHC6H3CO2H
합성은 할로겐화 프로필을 사용하여 Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8 로부터 조정됨.
13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H
합성은 할로겐화 프로필을 사용하여 Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56로부터 조정됨.
R3가 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 XXXI의 화합물, 즉 다음 식:
의 화합물은 시판용으로 입수가능하고 또한 다음 문헌에 설명한 방법에 따라 제조할 수 있다:
1. 5-Me-3-OHC6H3CO2H 및 2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437.
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
2. 2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H 및 5-Et-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H 및 2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489 및 WO 9628423.
7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
WO 9504046.
8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H 및 3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843 및 WO 9628423.
14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
합성은 에틸 알파 포밀발레레이트를 사용하여 J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9로 부터 조정될 수 있다.
16. 3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
17. 2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-프로필페놀은 3-프로필아니솔로 메틸화되고, 그 다음 4-메톡시-3-벤즈알데히드로 포르밀화될 수 있다. 알데히드는 존스시약으로 산화시켜 대응하는 산을 얻고, 그리고 BBr3로 메틸 그룹을 탈보호시켜 표제화합물을 얻을 수 있다.
18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H 및 3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
합성은 2-에틸아크롤레인 및 2-프로필아크롤레인을 사용하여 J.O.C.2001,66, 7883-88로부터 조정될 수 있다.
R3가 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 XVII의 화합물,즉 다음 식:
의 화합물은 반응 도식 9를 통해 제조할 수 있다.
반응 도식 9에서, R3는 상기에 정의 한 바와 같고, R6는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고, 그리고 P는 보호 그룹이다.
식 LVII의 화합물은 T. Greene에 의한 유기합성에 보호 그룹편에 설명된 것과 같은 적당한 보호 그룹을 이용하여 히드록실 그룹을 보호시켜 단계(u')의 반응을 통해 식 LVIII의 화합물로 전환될 수 있다.
식 LVIII의 화합물은 산을 알코올로 환원시켜 단계(v')의 반응을 통해 식 LIX의 화합물로 전화될 수 있다. 반응은 통상적인 환원제 예를 들면 수소화리튬알루미늄과 같은 수소화알칼리금속을 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 이러한 환원반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(v')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 LIX의 화합물은 알코올을 알데히드로 산화시켜 단계(w')의 반응을 통해 식 LX의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 피리디늄 클로로크로메이트, swern 산화조건(참고문헌, J.O.C. 2001,66,7907-7909)하에서 2,4,6-트리클로로[1,3,5]-트리아진에 의해 활성화된 디메틸술폭사이드 등과 같은 적당한 산화제를 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 산화반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(w')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
식 LX의 화합물에서 히드록실 그룹은 T. Greene에 의한 유가합성편의 보호그룹에 설명된 것과 같은 적당한 탈보호 시약을 이용하여 단계(x')의 반응을 통해 탈보호되어 식 XVII의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 9
R1이 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 p가 2 내지 4인 식 XXII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물은 반응 도식10을 통해 제조할 수 있다.
반응 도식 10에서, R1 및 p는 상기에 정의한 바와 같다.
식 LXI의 화합물은 단계(y')의 반응을 통해 식 LXII의 화합물과 반응시켜 식 XXII의 화합물을 얻는다. 트리페닐포스핀과 히드로할라이드의 반응에 통상적으로 사용된 어떤 조건들은 단계(y')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
반응 도식 10
R6가 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 R3가 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬인 식 LVII의 화합물, 즉 다음 식의 화합물들은 반응 도식 11을 통해 제조할 수 있다:
반응 도식 11에서, R3 및 R6는 상기에 정의한 바와 같다.
식 XXXI의 화합물은 메탄올 또는 에탄올로 식 XXXI의 화합물을 에스테르화 시켜 단계(z')의 반응을 통해 식 LVII의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 예를 들면 H2SO4, TsOH 등과 같은 촉매를 사용하거나 또는 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수제를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 에스테르화 반응에 통상적인 어떤 조건들은 단계(z')의 반응을 수행하기 위해 이용될 수 있다.
반응 도식 11
치료방법에 사용
본 발명은 인슐린 저항 증후군, 당뇨병(타입 I 당뇨병 또는 타입 II 당뇨병과 같은 1차 주요 당뇨병 및 2차 비본질적인 당뇨병 모두를 포함하는), 다낭 난소 증후군으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병을 가진 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 개재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라, 당뇨병의 증후군 또는 각각 당뇨병과 관련이 있는 아테롬성동맥경화증, 비만, 고혈당, 고지혈증, 지방간 질병, 신증, 신경장애, 망막증, 발 궤양 및 백내장과 같은 증상이 당뇨병의 증후군으로 진전되는 위험을 감소시킬 수 있다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 치료방법을 제공한다. 실시예에 기재한 바와 같이, 화합물은 고지혈증을 가진 동물의 혈청 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시킨다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 악액질의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 악액질 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 비만 치료방법을 제공한다. 또한 본 발명은 포유동물 대상에 질병의 치료를 위해 효과적인 것으로 기재된 양의 생물학적 활성제를 상기 포유동물 대상에 투여하는 것을 포함하는 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증으로부터 선택된 질병의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 활성제는 포유동물 대상이 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군을 갖고 있거나 또는 그렇지 않든 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 동맥경화증을 치료하는데 효과적이다. 활성제는 전신 투여의 어떤 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 활성제는 경구 투여된다, 따라서, 의약이 경구투여용으로 제형화되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 투여의 다른 경로는 직장, 비경구, 주사(즉, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내 주사)를 통해서, 또는 코를 포함한다.
본 발명의 각각의 용도 및 치료방법의 추가의 구현으로는 상기 설명한 생물학적 활성제의 구현중의 어느 하나의 투여를 포함한다. 불필요한 중복을 피하기 위하여 각각의 이러한 활성제 및 활성제들의 그룹은 반복기재하지 않았으나, 이들이 반복되는 것처럼 용도 및 치료방법의 설명에 추가된다.
본 발명의 화합물에 의해 처리되는 많은 질병 또는 장애들은 2개의 넓은 카테고리: 인슐린 저항 증후군 및 만성 고혈당의 결과물로 나누어진다. 당뇨병(영속적인 고혈당)자체가 없이 발생할 수 있는 에너지원 대사의 비정상조절, 특히 인슐린 저항은 고지혈증, 아테롬성동맥경화증, 비만, 본태성 고혈압, 지방간 질병(NASH;비알코올성 지방간증)을 포함하는 다양한 증후군, 및 특히 암 또는 전신성 염증성 질병, 악액질의 다양한 증상들과 관련이 있다. 또한 악액질은 타입 I 당뇨병 또는 말기 타입 II 당뇨병과 관련하여 발생할 수 있다. 조직 에너지원 대사를 개선하여, 본 발명의 활성제는 실시예에서 동물에서 입증된 것처럼 인슐린 저항과 관련된 질병 및 증후군을 예방하거나 또는 개선하기 위해 유용하다. 인슐린 저항과 관련된 일군의 징후 및 증후군이 개별적인 환자에 공존할 수 있지만, 인슐린 저항에 의해 영향을 받는 많은 생리학적 시스템의 취약성에 대한 개별적인 차이로 인해, 많은 경우 단지 하나의 증후군이 우세할 수 있다. 그럼 에도 불구하고, 인슐린 저항이 많은 질병상태에 주요 영향을 미치므로 이러한 세포 및 분자 결함을 처리하는 의약은 인슐린 저항에 기인하거나 또는 인슐린 저항에 의해 악화될 수 있는 어떤 유기 시스템에 실질적인 어떤 증후군의 예방 또는 개선을 위해 유용하다.
인슐린 저항 및 이와 동시에 발생하는 췌장 섬에 의한 불충분한 인슐린 생산이 충분히 심각할때, 타입 II 진성당뇨병(NIDDM)을 명백하게 하는 만성고혈당이 발생한다. 상기 정의한 인슐린 저항과 관련된 대사 장애에 추가하여, 또한 고혈당에 대한 2차적인 질병 증후군이 NIDDM을 가진 환자에게서 발생한다. 이들은 신증, 말초 신경장애, 망막증, 미세혈관 질병, 팔다리의 궤양, 및 단백질의 비 효소학적 글리코실화의 결과물, 즉 콜라겐 및 다른 연결조직에 대한 손상을 포함한다. 고혈당의 희석은 당뇨병으로 얻어진 이러한 질병의 발병의 속도 및 강도를 감소시킨다. 실시예에서 입증된 것처럼, 본 발명의 활성제 및 조성물은 당뇨병의 고혈당을 감소시키는데 도움을 주기 때문에, 이들은 만성고혈당의 합병증의 예방 및 개선을 위해 유용하다.
인간 및 인간이외의 포유동물대상 모두는 본 발명의 치료방법에 따라 치료할 수 있다. 특정 대상에 대한 본 발명의 특정활성제의 최적 투여량은 숙련된 전문의에 의해 임상적으로 설정하여 결정할 수 있다. 인슐린 저항, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질 또는 비만과 관련된 질병의 치료를 위해 인간에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 1 내지 400 mg의 하루 투여량으로, 하루에 한번 또는 두번 투여한다. 생쥐에 경구투여하는 경우에, 활성제는 일반적으로 하루 투여량으로 체중 kg당 1 내지 300 mg을 투여한다. 본 발명의 할성제는 당뇨병 또는 인슐린 저항 증후군에 단일요법제로서, 또는 이러한 타입의 질병에 유용한 하나 이상의 다른 약들, 즉 인슐린 방출제, 음식을 통한 인슐린 방출제, 비구아니드, 또는 인슐린 자체와 결합하여 사용된다. 이러한 추가 약제는 표준 임상 절차에 따라 투여된다. 이러한 경우에, 본 발명의 활성제는 환자에게 만족한 치료결과를 제공하면서 투여되는 이러한 약제의 낮은 (그러므로 낮은 독성)투여량을 허락하기 때문에 다른 부류의 약제의 효율을 증가시킬 것이다.
대표적인 화합물에 대해 인간에 투여되는 확립된 안전하고 그리고 효율적인 투여량은 다음과 같다:
메트포민(metformin) 500 내지2550 mg/일; 글리버라이드(glyburide) 1.25 내지 20 mg/일; 글루코반스(GLUCOVANCE, 메트포민과 글리버라이드의 결합된 제제) 1.25 내지 20 mg/일 글리버라이드 및 250 내지 2000 mg/일 메트포민; 아토르바스타틴(atorvastatin) 10 내지 80 mg/일; 로바스타틴(lovastatin) 10 내지 80 mg/일; 프라바스타틴 10 내지 40 mg/일; 및 심바스타틴(simvastatin) 5-80 mg/일; 크로피브레이트(clofibrate) 2000 mg/일; 젬피브로질(gemfibrozil) 1200 내지 2400 mg/일, 로지글리타존(rosiglitazone) 4 내지 8 mg/일; 피오글리타존 15 내지 45 mg/일; 아카르보스(acarbose) 75-300 mg/일; 레파글리니드(repaglimide) 0.5 내지 16 mg/일.
타입 I 진성당뇨병: 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 인슐린 투여의 시간 및 투여량을 적절히 조절하도록 혈당을 자주 측정하면서 하루에 인슐린을 한번 내지 여러번 자체 투여하여 이들의 질병을 일차적으로 관리하였다. 만성 고혈당은 신증, 신경장애, 망막증, 발궤양, 및 조기사망과 같은 합병증을 일으키고; 과다한 인슐린 투여로 인한 저혈당은 인지력 장애 또는 의식불명을 유발할 수 있다. 타입 I 당뇨병을 가진 환자는 단일 또는 분할 투여량으로서 정제 또는 캡슐형태로 본발명의 활성제 1 내지 400 mg/일 로 치료하였다. 기대되는 효과는 만족할만한 범위로 혈당을 유지하기 위해 필요로 하는 인슐린의 투여량 및 빈도를 감소시키고, 그리고 저혈당 에피소드의 발병률 및 발병도를 감소시킬 것이다. 임상 결과는 혈당 및 글리코실화된 헤모글로빈의 측정(수개월의 기간에 걸쳐 통합된 혈당 조절의 타당성 지수)뿐만 아니라 대표적인 당뇨병의 합병증의 감소된 발병률 및 발병도를 측정함으로써 모니터된다. 본 발명의 생물학적 활성제는 랑게르한스섬 세포이식의 항 당뇨 효율 유지를 돕기 위하여 랑게르한스섬 세포이식과 함께 투여할 수 있다.
타입 II 진성당뇨병: 타입 II 당뇨병(NIDDM)을 가진 전형적인 환자는 식이요법 및 운동 프로그램뿐만 아니라 메트포르민, 글리버라이드, 레파그리나이드, 로지글리타존 또는 아카르보스와 같은 의약을 복용하여 이들의 당뇨병을 관리하였고, 이들 모두는 몇몇 환자에 혈당 조절의 약간의 개선을 제공하나, 이들 중의 어느 방법도 부작용 또는 질병 진전으로 인한 궁극적인 치료 실패로부터 자유롭지 않다. 랑게르한스섬 손상은 NIDDM을 가진환자에게서 시간이 경과함으로서 발생하며, 이는 다수의 환자에서 인슐린 주사를 필요로 한다. 본 발명의 활성제(항 당뇨 의약의 추가 부류의 부가 또는 부가 없이)로의 일상적인 치료는 혈당 조절을 개선하고, 랑게르한스섬 손상의 속도를 감소시키고, 그리고 당뇨병의 대표적인 증후군의 발병률 및 발병도를 감소시킬 것으로 기대된다. 추가로, 본 발명의 활성제는 증가된 혈청 트리글리세리드 및 지방산을 감소시키고, 그 결과 당뇨환자의 사망의 주요원인인 심장혈관 질병의 위험을 감소시킬 것이다. 당뇨병을 위한 모든 다른 치료제의 경우에서 처럼, 투여량 최적화는 필요성, 임상 효과 및 부작용에 대한 예민함에 따라 개별 환자에서 수행된다.
고지혈증: 혈중에 증가된 트리글리세리드 및 유리 지방산은 인구의 상당부분에 영향을 미치고, 아테롬성동맥경화증 및 심근경색의 중요한 위험 인자이다. 본 발명의 활성제는 고지혈증 환자의 순환하는 트리글리세리드 및 유리 지방산을 감소시키기 위해 유용하다. 또한 많은 경우에 고지혈증 환자들은 증가된 혈중 콜레스테롤 값을 갖고, 또한 심장혈관 질병의 위험이 증가된다. HMG-CoA 환원제 억제제("statin")와 같은 콜레스테롤-저하 약제는 본 발명의 제제에 부가하여 고지혈증 환자에 투여할 수 있고, 임의로 동일한 제약 조성물에 혼합할 수 있다.
지방간 질병: 인구의 상당부분은 또한 비알코올성 지방간염(NASH)으로서 알려진 지방간 질병에 의해 영향을 받고 있고; NASH는 종종 비만 및 당뇨와 관련이 있다. 간세포와 더불어 트리글리세리드의 소적이 존재하는 간의 지방증은 간을 섬유증 및 간경변을 일으킬 수 있는 만성 염증(염증성 백혈구의 침투로서 생체검사 샘플에서 검출된)에 취약하게 한다. 지방간 질병은 명확한 진단을 위한 경우에 생체검사를 요구하지만, 일반적으로 간세포 손상의 지수로서 작용하는 트랜스아미나제 ALT 및 AST와 같은 간 특정 효소의 증가된 혈청 값을 관찰함과 함께 간 근처의 피로 및 통증을 포함하는 증후군의 존재에 의해 검출된다. 기대되는 이익은 섬유증 및 간경변으로 진행되는 NASH의 진전의 감소, 정지 또는 반전을 초래하는 간염증 및 지방함량의 감소이다.
제약 조성물
본 발명은 본 명세서에 설명한 바와 같은 생물학적 활성제 및 제약학적으로 수용할 수 있는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물의 추가의 구현은 상기 설명한 생물학적 활성 제제의 구현들 중의 어느 하나를 포함한다. 불필요한 중복성을 피하기 위해, 각각의 이러한 제제 및 제제들의 그룹은 반복되지 않으나, 이들이 반복되는 것처럼 이러한 제제들은 제약 조성물의 설명에 추가된다.
바람직하게는 조성물은 경구 투여를 위해, 즉 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 제형화 된다. 일반적으로 경구 조성물은 이러한 제제 1 내지 400mg을 포함할 것이다. 투여 대상에 하루에 하나 또는 두개의 정제, 피복된 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 삼키게 하는것이 알맞다. 그러나, 또한 조성물은 직장, 즉 좌약의 형태로, 비 경구, 즉 주사용액의 형태로 또는 코속에 투여하는 형태를 포함하는 전신 투여의 어떤 다른 통상적인 수단에 의해 투여형태를 조정할 수 있다.
생물학적 활성화합물은 제약 조성물의 제조를 위해 제약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등이 예를 들면 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 담체들은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 통상적으로 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 자체와 다른 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체는 불필요하다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체들은 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약을 위한 적당한 담체는 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 제약 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압조절용 염, 완충제, 피복제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한 이들은 본 발명의 화합물의 효과에 기초를 이루는 것과는 다른 메카니즘을 통해 작용하는 다른 치료학적으로 가치있는 물질, 특히 항당뇨 또는 고지혈증 제제를 함유할 수 있다. 단일 제형으로 본 발명의 화합물과 유리하게 결합할 수 있는 제제는 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드, 술포닐우레아 인슐린 방출제 글리부리드 및 다른 술포닐우레아 인슐린 방출제와 같은 인슐린 방출제, 아트로바스타틴 (atrovaatatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴 (pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin) 등의 "statin" HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤-저하 약품, 클로피브레이트(clofibrate)및 젬피브로질(gemfibrozil)과 같은 PPAR-알파 작용약(agonist), 티아졸리딘디온과 같은 PPAR-감마 작용약(즉, 로시글리타존 및 피오글리타존), 아카보스와 같은 알파-글루코시다제 억제제(녹말 소화를 억제하는), 및 레파글리니드와 같은 음식을 통한 인슐린 방출제를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 단일 제형중에 본 발명의 화합물과 결합된 보충제의 양은 표준 임상 수행 결과에 사용된 투여량에 따른다. 특정 대표적인 화합물에 대해 확립된 안전하고 효율적인 투여량 범위는 상기 제시되어 있다.
도 1은 인간 PPARα 전이활성분석에서 화합물 CW에 대한 용량-반응 곡선이다.
본 발명은 하기에 설명된 실시예를 참고로 더 상세하게 이해될 수 있으나, 이들 실시예로 본 발명이 제한되지는 않는다.
화학 합성예
실시예 1
2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸아세트산
단계 A : 에틸-3-히드록시페닐아세테이트의 제조
무수 에탄올(250ml)에 3-히드록시페닐아세트산(25g, 164.31 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(3.49g, 18.3 mmol)을 녹인 용액을 4시간 동안 환류시키거나 또는 출발 물질이 모두 소모될 때까지 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 초산에틸로 희석하고 그리고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:초산에틸 2:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 6.6-7.2 (m, 4H).
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트의 제조:
THF(30ml) 및 DMF(13ml)에 2,6-디메틸벤질 알코올(5.25g, 38.6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 8.49g, 42 mmol)을 녹인 용액은 THF(100 ml)에 에틸 3-히드록시페닐아세테이트(단계 A, 6.66g, 37 mmol) 및 트리페닐포스핀(11g, 42 mmol)을 녹인 용액에 한방울씩 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반하고, 에테르로 희석한 다음 물로 씻었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:초산에틸 4:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H).
단계 C: 에틸 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸아세테이트의 제조:
건조한 아르곤 분위기하에서 -68℃에서 건조한 THF(30ml)중에 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트(단계 B, 4g, 13.6 mmol)을 녹인 용액을 교반하면서 LiHMDS(THF 중에 1M 용액, 17.45 ml, 17.4 mmol)에 한방울씩 가하고, 얻어진 오렌지색 용액은 CH3I(5.71g, 40.26 mmol)를 가하기 전에 저온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 서서히 온도를 증가시키고, 15시간 동안 교반 하였다. 반응은 얼음으로 종결시키고, 생성물은 EtOAc(2X)로 추출하고, 유기층은 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:에테르 5:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 1.5 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 3.7 (m, 1H); 4.1 (q, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H).
단계 D: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸아세트산의 제조:
무수 에탄올(60 ml)에 에틸 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸아세테이트(단계 C, 3g, 9.6 mmol)를 녹인 용액을 교반하면서 실온에서 1N NaOH(20 ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하고, 1N HCl를 가하여 pH 3.5-4.0 으로 산성화 시키고, 농축하였다. 잔류물은 클로로포름으로 추출하고, 0.1N HCl, 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5 아세트산이 가해진)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.5 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 3.7 (m, 1H); 5.0 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H).
실시예2
2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-에틸아세트산
단계 A: 에틸 3-히드록시페닐아세테이트의 제조:
실시예 1, 단계 A의 방법을 사용하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 6.6-7.2 (m, 4H).
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트의 제조:
실시예 1, 단계 B의 방법을 사용하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 3.5 (s, 2H); 4.1 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H).
단계 C: 에틸 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-에틸아세테이트의 제조:
건조한 아르곤 대기하에서 -78℃에서 건조한 THF(60 ml) 및 HMPA(15 ml)에 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트(단계 B, 4.84g, 16.2 mmol)을 녹인 용액을 교반하면서 LDA( THF중에 2 M 용액, 25 ml, 48.72 mmol)에 한방울씩가하고, 얻어진 오랜지색 용액은 CH3CH2I(10,13g, 64.96mmol)을 가하기 전에 30분간 저온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 서서히 온도를 증가시키고 15시간동안 교반하였다. 반응은 구연산 수용액으로 반응을 정지시키고, 생성물은 EtOAc(2X)로 추출하고, 유기층은 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:에틸아세테이트 4:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): .9 (t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.8 (m, 1H); 2.1(m, 1H); 2.4 (s, 6H); 3.4 (t, 1H); 4.1 (q, 2H); 5.0 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 5H).
단계 D: 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-에틸아세트산의 제조:
무수 에탄올(60 ml)에 에틸 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-에틸아세테이트(단계 C, 3.26g, 10.0 mmol)을 녹인 용액을 교반하면서 실온에서 1N NaOH(20 ml)에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고, 1N HCl에 의해 산성화 시키고 농축하였다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 0.1N HCl, 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5 아세트산이 가해진)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): .9 (t, 3H); 1.8 (m, 1H); 2.1(m, 1H); 2.4 (s, 6H); 3.4 (t, 1H); 5.0 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 5H).
실시예 3
(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸프로판산
단계 A: 에틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트의 제조:
무수 에탄올(250 ml)에 3-히드록시페닐프로판산(25 g, 150.60 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물(3.80 g, 20 mmol)을 녹인 용액을 4시간 동안 또는 모든 출발물질이 소모될때까지 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 초산에틸로 희석하고 그리고 물로 씻었다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:초산에틸 2:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 2.6 (t, 2H); 2.8 (t, 2H); 4.2 (q, 2H); 6.7-6.8 (m, 3H); 7.2 (m, 1H).
단계 B: 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로파노에이트의 제조:
THF(30 ml) 및 DMF(13 ml)에 2,6-디메틸벤질 알코올(7.71 g, 56.7 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 11.36 g, 56.18 mmol)을 녹인용액을 THF(100 ml)에 에틸 3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 (단계 A, 10.0 g, 51.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(14.73 g, 56.18 mmol)을 녹인 용액에 0℃에서 한방울씩 가하였다. 반응 혼합물은 같은 온도에서 4시간 동안 교반하고, 에테르로 희석하고 물로 씻었다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:초산에틸 4:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 2.6 (t, 2H); 3.0 (t, 2H); 4.2 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.8 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 4H).
단계 C: 에틸 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제 조:
건조한 아르곤 대기하에서 -68℃에서 건조한 THF(30 ml)에 에틸 3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐아세테이트(단계 B, 4.53 g, 14.5 mmol)을 녹인 용액을 교반하면서 LiHMDS(THF중에 1M 용액, 21.77 ml,21.77 mmol)에 한방울씩 가하고, 얻어진 오랜지색 용액을 CH3I(20.60 g, 145.2 mmol)을 가하기 전에 저온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 온도를 증가시키고 15시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음으로 정지시키고 생성물을 EtOAc(2X)로 추출하고, 유기층을 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(헥산:에테르 5:1)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.2 (t, 3H); 1.5 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 2.51-2.58 (m, 1H); 2.71 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H); 4.2 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6.9 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 4H).
단계 D: 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메틸프로판산의 제조:
무수 에탄올(25 ml)에 에틸 3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-2-메칠프로파노에이트(단계 C, 1.61 g, 4.9 mmol)을 녹인 용액을 교반하면서 실온에서 1N NaOH(10 ml)에 가하였다. 반응혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl에 의해 pH 3.5-4.0으로 산성화시키고 농축하였다. 잔류물은 클로로포름으로 추출하고, 0.1N HCl, 염수로 씻고, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 농축한 다음 실리카겔 컬럼(클로로포름:메탄올 95:5 아세트산이 가해진)상위에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 1.5 (t, 3H); 2.4 (s, 6H); 2.51-2.58 (m, 1H); 2.71 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H); 5.1 (s, 2H); 6.9 (m, 3H); 7.2-7.4 (m, 4H).
다음의 모든 생물학적 활성예를 위해, 화합물 CW는 화학 합성예 1에 따라 제조하였다.
생물학적 활성예
생물학적 활성예
실시예 A: db/db 생쥐에서 화합물 CW의 항 당뇨 효과
db/db 생쥐는 과식증, 비만 및 당뇨를 유발하는 렙틴 신호의 결함을 갖고있다.
더욱이, C57BL/6J 배경의 ob/ob 생쥐와 다르게, C57BLKS 배경의 db/db 생쥐는 과인슐린증(말초 인슐린 저항과 관련된)으로부터 저인슐린증 당뇨로의 진전을 초래하는 이들의 인슐린-생산하는 췌장 랑게르한스섬 세포의 손상의 영향을 받는다.
대략 생후 8주된 숫놈의 살찐(db/db 동질접합체)C57BL/Ksola 생쥐는 Jackson Labs(Bar Harbor, ME)으로부터 얻었고, 체중(40-45 g) 및 혈청 포도당 값(식사 상태에서 ≥300 mg/dl )이 그룹들 사이에 유사하도록 5-7마리 그룹으로 무작위로 분류하였고, 숫놈의 마른(db/+ 이질접합체)생쥐는 대조군으로서 역활을 하였다. 도착후 최소 7일간의 적응기간을 주었다. 모든 동물은 조절된 온도(23℃), 상대습도(50±5%) 및 빛(7:00 - 19:00)을 유지하였고, 표준 음식(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) 및 물에 자유롭게 접근하도록 허락하였다.
생쥐는 2주간 담체 또는 화합물 CW를 매일 경구투여하였다. 치료기간이 끝난 후 100 ㎕ 정맥혈은 혈청 화학 분석을 위해 후안구동으로부터 헤파린 처리된 모세관에서 채취하였다. 생쥐는 혈액 샘플링 시점에서 식사 상태에 있었다.
매일 경구투여 2주후, 화합물 CW는 혈액 포도당에 현저한 감소를 일으켰다(표1). 유사하게, 화합물 CW는 혈청 트리글리세리드를 감소시켰다(표2).
[표 1]: 타입 II당뇨병이 걸린 db/db 생쥐 모델에서 혈청 포도당에 대한 화합물 CW의 효과
| 그룹 | 포도당 mg/dL |
| 담체(대조군) | 735 ± 66 |
| 화합물 CW-100 mg/kg | 171 ± 66* |
*p<0.05 담체-대조군과 비교하여 상당히 다름
[표 2] :db/db 생쥐의 혈청 트리글리세리드에 대한 화합물 CW의 효과
트리글리세리드±SEM
그룹 (mg/dL)
담체 221±62
화합물 CW 109±13
실시예 B: 인간PPARα에 대한 화합물CW의 활성
PPARα에 대한 화합물CW의 활성을 시험하기 위하여, 전사활성 분석을 사용하였다. 전사활성 분석은 핵 수용체의 모듈 도메인 구조를 이용한다. 융합 단백질은 인간 또는 생쥐 PPAR 리간드 결합 도메인(PPAR-LBD)과 이스트 Ga14 DNA 결합 도메인("활성체 플라스미드")사이에 만들어졌다. 수용체 유전자 구성은 루시페라제 수용체와 시스형태의 Ga14 DNA 결합원소로 이루어진다. 작용약이 Ga14/PPAR-LBD 를 결합시킬때, 융합 단백질은 반딧불이 루시페라제 유전자의 전사를 일으키는 수용체 유전자에 대해 Ga14 DNA 결합 원소를 결합시킨다. 루시페라제는 ATP-의존 반응에서 기질 루시페린을 산화시키고; 얻어진 감소한 빛의 양은 효소의 레벨, 결과적으로 PPAR-LBD를 결합시키는 리간드 활성의 직접측정값이다.
활성제 발현 플라스미드는 인간 PPARα리간드 결합 및 경첩 도메인(a.a. 167-468)에 융합된 이스트 GAL4 DNA-결합 도메인을 포함한다. 사용된 수용체 플라스미드는 pFRLuc이고, GAL4 UAS 함유 전구체의 조절하에 반딧불이 루시페라제 유전자를 갖는다.(Stratagene(La Jolla, CA).
트랜스펙션(transfection)하루전, 세포들은 세포타입에 따라서 5×104-2×105세포/웰의 밀도로 24-웰 플레이트에 심었다. 세포들은 리포펙트아민 2000시약(Invitrogen (Calsbad, CA)을 사용하여 트랜스펙트화되었다. 리포펙트아민 2000(2.5㎕/웰)은 옵티멤 매질(Optimem media)의 50㎕를 함유하는 튜브에 가하였다. 두번째 튜브에서 플라스미드 DNA는 4:3의 비율(리포터:활성제)로 가하였고; 적절한 경우에 연어 정액 DNA는 전체 0.8 ㎍ DNA/웰을 얻도록 활성제 발현 플라스미드를 치환시켰다. DNA는 50 ㎕의 옵티멤 환원된 혈청 매질(가해진 혈청없이)에 가하였다.
두용액은 실온에서 5분간 배양한 다음, 합쳐졌다. 합쳐진 용액은 리포좀 복합체를 형성하도록 실온에서 추가로 30분동안 배양하였다.
세포는 PBS로 한번 씻었고, 각각의 웰에 프렌스펙션 혼합물 100 ㎕를 가했다. 플레이트는 대략적으로 4시간 동안 5% CO2 배양기에서 37℃로 배양하였고, 그다음 트랜스펙션 혼합물을 흡인시켜, 신선한 이글의 최소 필요배지(10% FBS 및 글루타민 "EMEM complete"로 보충된 EMEM(Cambrex (East Rutherford, NJ))로 배지를 교체시켰다. 24시간 포스트-트랜스펙션, 플레이트는 EMEM complete 배지에서 적당한 화합물로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포는 PBS로 한번 씻고, 리포터 용해 완충용액(Promega(Madison, WI)100 ㎕/웰을 가하였다. 세포는 분석전에 한번 얼리고/녹였다. 약 10㎕의 용해물을 100㎕의 반딧불이 루시페라제 기질에 가했다.
결과는 PN2069가 인간 PPARα(동일한 실험에서, 양성 대조군 Wy-14,643은 ∼40,000 RLU의 최대 활성에 도달하였다)에 대한 부분 작동약임을 보여준다.
인슐린 저항 증후군, 당뇨병, 다낭 난소 증후군, 고지혈증, 지방간 질병, 악액질, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증과 같은 다양한 물질대사 장애의 치료를 위해 유용한 다음 식 I의 생물학적 활성제를 발표하였다:
상기 식에서, n은 1 또는 2이고; m 및 x 중의 어느 하나는 0이고, 다른 하나는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; q는 0 또는 1이고; t는 0 또는 1이고; R2는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; R3는 수소, 할로, 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시이고; R4 및 R5 중의 어느 하나는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고 그리고 다른 하나는 수소 또는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬이고; A는 할로, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬, 퍼플루오로메틸, 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 및 퍼플루오로메톡시로 부터 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 비 치환되거나 또는 치환된 페닐이거나; 또는 시클로알킬이 비치환되거나 또는 하나 또는 두개의 고리 탄소가 메틸 또는 에틸에 의해 독립적으로 단일-치환된 3 내지 6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬; 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 또는 6 개 원자를 갖는 헤테로방향족고리 그리고 이러한 헤테로방향족고리는 고리탄소에 의해 식 I의 화합물의 나머지에 공유결합되고; 그리고 R1 은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. 또한, R1이 수소일때, 생물학적 활성제는 식 I의 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염일 수 있다.
Claims (34)
- 인슐린 저항 증후군, 당뇨병 및 고지혈증으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 경구투여용으로 적합하고, 제약에 수용할 수 있는 담체 및 1 밀리그램 내지 400 밀리그램의 생물학적 활성제를 포함하고, 상기 생물학적 활성제가 다음 식 I의 화합물 또는 식 I에서 R1이 수소일 때, 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염인 것을 특징으로 하는 제약 조성물:식 I
상기 식에서, n은 1이고;m 및 x 중의 어느 하나는 0이고, 다른 하나는 0, 2 또는 4이고;q는 0이고;t는 0이고;R3는 수소이고;R4 및 R5 중의 어느 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이고;A는 2,6-디메틸페닐이고; 그리고R1 은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. - 제1항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-2-메틸아세트산인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 경구 투여 형태의 제1항 또는 제2항의 제약 조성물.
- 다음 식 I의 화합물 또는 식 I에서 R1이 수소일 때, 상기 화합물의 제약학적으로 수용할 수 있는 염:식 I
상기 식에서, n은 1이고;m 및 x 중의 어느 하나는 0이고, 다른 하나는 0, 2 또는 4이고;q는 0이고;t는 0이고;R3는 수소이고;R4 및 R5 중의 어느 하나는 메틸이고 다른 하나는 수소이고;A는 2,6-디메틸페닐이고; 그리고R1은 수소 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬이다. - 제4항에 있어서, 상기 화합물은 2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)-페닐)-2-메틸아세트산인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염.
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