CN101304740A - 代谢紊乱治疗用化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种代谢紊乱治疗用化合物。所述代谢紊乱治疗用化合物如式(I)所示，其可用于治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化等各种代谢紊乱。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年11月9日提交的美国临时专利申请第60/734,803号的优先权，在此通过引用合并其内容。
背景技术
糖尿病是发病和死亡的重要原因。慢性高血糖会导致多种使人虚弱的并发症：肾病，通常必须进行透析或肾脏移植；周围神经病变；导致失明的视网膜病；导致截肢的腿脚溃烂；脂肪肝病，有时发展成肝硬化；并容易引发冠状动脉疾病和心肌梗塞。
糖尿病有两种主要类型。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))是由于胰岛内产生胰岛素的β细胞的自身免疫性损伤所致。该病通常发作在儿童期或青春期。治疗方法主要包括每天多次注射胰岛素，并频繁检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调整，这是因为过量的胰岛素会导致低血糖症，随之导致大脑损伤和其他功能损伤。
II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))通常在成人期发展。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等利用葡萄糖的组织对胰岛素作用的抵抗有关。起初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素进行补偿。最终胰岛衰竭，导致补偿不全和慢性高血糖症。相反，中度的胰岛机能不全可先于外周胰岛素抵抗而发生或与外周胰岛素抵抗同时发生。有几类药物可用于治疗NIDDM：1)胰岛素释放剂，它直接刺激胰岛素释放，有低血糖症的危险；2)膳食胰岛素释放剂，其加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类药物，包括二甲双胍，该类药物能削弱肝糖异生(在糖尿病中反常升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，胰岛素增敏剂能提高对胰岛素的外周响应，但有诸如体重增加、浮肿和偶发的肝脏毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当胰岛在长期的过度刺激下已经衰竭时，经常需要进行胰岛素注射。
在没有明显的高血糖症的情况下也会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。该类异常构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪肝有关，脂肪肝可发展成慢性肝炎(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纤维化和肝硬化。总体而言，胰岛素抵抗综合征包括但不局限于糖尿病，年龄超过40岁的人发病和死亡的重要原因大多始于胰岛素抵抗综合征。
尽管存在这些药物，糖尿病仍是一个重要的且日益严重的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。需要能有效处理胰岛素抵抗和胰岛衰竭的主要缺陷、与已有药物相比副作用更少或更温和的新型口服活性治疗剂。
目前没有安全有效的治疗脂肪肝疾病的方法。因此这样的治疗方法在治疗该病症方面将很有价值。
WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp.)和WO 04/073611(Wellstat Therapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有两个氢的特定化合物，例如4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-丁酸和3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸。WO 04/091486(Wellstat Therapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有羟基的特定化合物，例如4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基丁酸。前述出版物没有披露如下所示的式I范围内的任何化合物，在式I中酸的末位是烷基取代的。
发明内容
本发明提供一种如下所述的生物活性剂。本发明提供如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的药物方面的用途。本发明提供治疗患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给对象施用有效量的如下所述的生物活性剂。本发明提供一种包含如下所述的生物活性剂和可药用载体的药物组合物。
本发明的生物活性剂是式I化合物：
式I
其中，n是1或2；m和x之一是0，另一个是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1～3个碳原子的烷基；R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基是不具有取代基的环烷基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接；而且，R1是氢或具有1或2个碳原子的烷基。作为选择，当R1是氢时，所述生物活性剂可以是式I化合物的可药用的盐。
上述生物活性剂在下述一种或多种生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认动物模型。因此，这样的制剂可用于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征。经检测的所有例示性化合物都证实在它们受检的至少一种生物活性测试中具有活性。
附图说明
图1：化合物CW在人PPARα反式激活检测中的剂量-响应曲线。
具体实施方式
定义
此处所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基基团。被称为具有特定数目碳原子的烷基基团是指具有该指定数目碳的任何烷基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
此处所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一个或多个。
此处所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”是指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。
此处所用的“Ac”指基团CH3C(O)-。
本文中用化学名或如下所示的双字母代码来表示某些化学化合物。化合物CW、CX和DP包含在以上所示的式I的范围内。
CW 2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-2-(R，S)-甲基乙酸
CX 2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-2-(R，S)-乙基乙酸
DP 3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-2-(R，S)-甲基丙酸
此处所用的过渡术语“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。
本发明的化合物
在上述式I的描述中，星号表示手性中心。本发明提供式I化合物的外消旋体、(R)对映体和(S)对映体，它们都具有活性。例如，如Chirality11：420-425(1999)中所述，可用HPLC分离这些对映体的混合物。
在上述“发明内容”中所述的活性剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方式中，x是0且m是0、1、2、3或4。在更具体的一个实施方式中，m是0、2或4。在另一个实施方式中，m是0且x是0、1、2、3或4。在更具体的一个实施方式中，x是0、2或4。
在上述“发明内容”中所述的活性剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方式中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；并且，A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。在更具体的一个实施方式中，A是2，6-二甲基苯基。这样的化合物的实例包括化合物CW、CX和DP。
在本发明的生物活性剂的一个优选实施方式中，所述活性剂基本上(至少98％)是纯态的。
反应图式
可根据下述反应图式制备本发明的生物活性剂。
可经由反应图式1所示的反应图式制备式I化合物，其中m是0，x是0或1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R2是具有1～3个碳原子的烷基，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R1是氢或具有1～2个碳原子的烷基，该式I化合物即下式化合物：
其中A如上所述。
在反应图式1所示的反应图式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和R5如上所述。R1是具有1～2个碳原子的烷基。R7是具有1～3个碳原子的烷基，Y1是卤化物。
利用式III化合物经由步骤(a)的反应将式II化合物烷基化以生成式IV化合物。所述反应在合适的溶剂中进行，例如四氢呋喃、四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等。一般而言，反应在2～3摩尔当量的碱的存在下进行，从而生成式IV化合物，其中R4是具有1～3个碳原子的烷基，R5是氢；或者在4～6摩尔当量的碱的存在下进行，从而生成式IV化合物，其中R4和R5是具有1～3个碳原子的烷基；用于此目的的常规的碱可以是氢化钠、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。进行该反应时，通常优选使用六甲基二硅烷的碱金属盐。所述反应在-78℃～25℃进行。通常，反应需要6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来分离所述产物。
式IV化合物是R1为具有1～2个碳原子的烷基时的式I化合物。可通过酯水解将式IV化合物转化为游离酸，即R1为氢时的式I化合物。任何常规的酯水解方法都将制得R1为H时的式I化合物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护式II化合物的羟基。合适的保护基可参见T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis一书中的描述。
可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)来脱除所述保护基。
反应图式1
可经由反应图式2所示的反应图式制备式I化合物，其中m是1～4，x是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R2是具有1～3个碳原子的烷基，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R1是氢或具有1～2个碳原子的烷基，该式I化合物即下式化合物：
其中A如上所述。
在反应图式2所示的反应图式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和R5如上所述。R1是具有1～2个碳原子的烷基。Y1是卤化物。
可经由步骤(b)的反应将式IV化合物还原为式V化合物。利用例如碱金属氢化物(如氢化锂铝)等常规的还原剂，进行该反应。所述反应在例如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的还原反应中通常所用的任何条件来进行步骤(b)的反应。
可通过用卤素基团置换羟基而将式V化合物转化为式VI化合物，所述卤素优选为溴或氯。合适的卤化试剂包括但不局限于草酰氯、氯化亚砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等。可采用这样的卤化反应中通常所用的任何条件来进行步骤(c)的反应。
可通过使式VI化合物与诸如氰化铜、氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物反应而将式VI化合物转化为式VII化合物。所述反应在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亚砜等合适的溶剂中进行。可采用腈的制备中通常所用的任何条件来进行步骤(d)的反应。
可通过酸性水解或碱性水解，经由反应步骤(e)将式VII化合物转化为式VIII化合物。进行该反应时，通常优选使用碱性水解，例如氢氧化钠水溶液。可采用腈水解中通常所用的任何条件来进行步骤(e)的反应。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来纯化所述产物。
式VIII化合物是m为1且R1为H时的式I化合物。
可通过式VIII化合物与甲醇或乙醇的酯化将式VIII化合物转化为R1为具有1～2个碳原子的烷基时的式I化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行所述反应。
可采用合适的碱(例如氢化钠)使式VI化合物与丙二酸二乙酯反应，以得到式IX化合物。该反应在例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的烷基化反应中通常所用的任何条件进行步骤(f)的反应。
可采用氢氧化钠在合适的溶剂中(例如乙醇-水)将式IX化合物水解，从而得到式X化合物。可采用这样的反应中通常所用的任何条件进行步骤(g)的反应。可采用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来纯化所述产物。
式X化合物是m为2且R1为H时的式I化合物。
可通过式X化合物与甲醇或乙醇的酯化将式X化合物转化为R1为具有1～2个碳原子的烷基时的式I化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行所述反应。
可经由步骤(h)的反应将式X化合物还原，从而得到式XI化合物。该反应可以以与上文中步骤(b)的反应中所述相同的方式进行。
以与上文中步骤(c)的反应相关的描述相同的方式，经由步骤(i)的反应将式XI化合物转化为式XII化合物。
以与上文中步骤(d)的反应相关的描述相同的方式，经由步骤(j)的反应将式XII化合物转化为式XIII化合物。
以与上文中步骤(e)的反应相关的描述相同的方式，经由步骤(k)的反应将式XIII化合物转化为式XIV化合物。可采用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术纯化所述产物。
式XIV化合物是m为3且R1为H时的式I化合物。
可通过式XIV化合物与甲醇或乙醇的酯化将式XIV化合物转化为R1为具有1～2个碳原子的烷基时的式I化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行所述反应。
以与上文中步骤(f)的反应相关的描述相同的方式，经由步骤(1)的反应将式XII化合物转化为式XV化合物。
以与上文中步骤(g)的反应相关的描述相同的方式，经由步骤(m)的反应将式XV化合物转化为式XVI化合物。可采用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术纯化所述产物。
式XVI化合物是m为4且R1为H时的式I化合物。
可通过式XVI化合物与甲醇或乙醇的酯化将式XVI化合物转化为R1为具有1～2个碳原子的烷基时的式I化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行所述反应。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护式IV化合物的羟基。合适的保护基可参见T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis一书中的描述。
可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)来脱除所述保护基。
可经由反应图式3所示的反应图式制备式I化合物，其中x是2～4，m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R2是具有1～3个碳原子的烷基，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基，R1是氢或具有1～2个碳原子的烷基，该式I化合物即下式化合物：
其中A如上所述。
在反应图式3所示的反应图式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和R5如上所述。Y是卤化物或离去基团，p是2～4，s是1～3，u是1～3，Y1是卤化物。R1是具有1～2个碳原子的烷基。
采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，通过式XVII化合物与式XVIII化合物的Mitsunobu(三信)缩合，经由步骤(n)的反应将式XVII化合物转化为式XIX化合物。所述反应在例如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用在Mitsunobu反应中通常所用的任何条件进行步骤(n)的反应。
也可采用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱，通过利用式XX化合物或式XXI化合物将式XVII化合物醚化或烷基化，经由步骤(o)的反应来制备式XIX化合物。在式XXI化合物中，Y包括但不局限于甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。可采用以卤化物或离去基团使羟基烷基化的任何常规条件进行步骤(o)的反应。如果式XXI化合物易于得到，则步骤(o)的反应优于步骤(n)的反应。通过利用式XXII化合物处理式XIX化合物，采用Wittig(维蒂希)反应，经由步骤(p)的反应将式XIX化合物转化成式XXIII的化合物。可以采用使醛与三芳基膦氢卤化物反应的任何常规方法进行步骤(p)的反应。可以采用Wittig反应中通常所用的任何条件进行步骤(p)的反应。可通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化所述产物。
通过氢化反应，经由步骤(q)的反应将式XXIII化合物转化成式XXIV化合物。采用三(三苯基膦)氯化铑(威尔金森(Wilkinson’s)催化剂)进行所述反应。所述反应在例如无水乙醇等合适的溶剂中进行。可采用这样的反应中通常所用的任何条件进行步骤(q)的反应。可通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术分离和纯化所述产物。
经由步骤(r)的反应以式III化合物将式XXIV化合物烷基化，从而制得式XXV化合物。所述反应在例如四氢呋喃、四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、四氢呋喃/六甲基磷酰胺等合适的溶剂中进行。一般而言，反应在2～3摩尔当量的碱的存在下进行，从而制得式XXV化合物，其中R4是具有1～3个碳原子的烷基，R5是氢；或者在4～6摩尔当量的碱的存在下进行，从而制得式XXV化合物，其中R4和R5是具有1～3个碳原子的烷基。用于此目的的常规的碱是氢化钠、氢化钾、双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基氨基锂等。进行该反应时，通常优选使用六甲基二硅烷的碱金属盐。所述反应在-78℃～25℃进行。通常，反应需要6小时～72小时。可以使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术来纯化所述产物。
式XXV化合物是R1为具有1～2个碳原子的烷基的式I化合物。可通过酯水解将式XXV化合物转化为游离酸，即R1为H时的式I化合物。任何常规的酯水解方法都将得到R1为H的式I化合物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护式XVIII化合物、式XX化合物和式XXI化合物的羟基。合适的保护基在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis一书中已有描述。
可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)来脱除所述保护基。
反应图式3
可经由反应图式4所示的反应图式制备式II化合物，其中m是0，x是0，q是0，t是0或1，n是1或2，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，且R1是具有1～2个碳原子的烷基，该式II化合物即下式化合物：
其中A如上所述。
在反应图式4所示的反应图式中，A、t、n、m、q、x、R1和R3如上所述。Y是卤化物或离去基团。
采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，通过式XXVI化合物与式XVIII化合物的Mitsunobu缩合，经由步骤(s)的反应将式XXVI化合物转化为式II化合物。所述反应在例如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用在Mitsunobu反应中通常所用的任何条件进行步骤(s)的反应。
也可通过利用式XXI化合物将式XXVI化合物醚化或烷基化，经由步骤(s)的反应来制备式II化合物。在式XXI化合物中，Y包括但不局限于甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。可采用通过与卤化物或离去基团反应使羟基醚化的任何常规方法进行步骤(s)的反应。
反应图式4
可经由反应图式5所示的反应图式制备式II化合物，其中m是0，x是0，q是1，t是0或1，n是1或2，R2是具有1～3个碳原子的烷基，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，且R1是具有1～2个碳原子的烷基，该式II化合物即下式化合物：
其中A如上所述。
在反应图式5所示的反应图式中，A、t、n、m、q、x、R1、R2和R3如上所述。Y1是卤化物。
经由步骤(t)的反应可将式XXVII化合物甲磺酰化以提供式XXVIII化合物。可采用进行羟基甲磺酰化反应的任何常规条件来进行步骤(t)。然后将式XXVIII化合物与式XXIX化合物一起加热以制得式XXX化合物。可采用制备氨基醇通常所用的任何条件进行步骤(u)的反应。
在式XXX的化合物中，可通过用草酰氯、氯化亚砜、溴、三溴化磷等处理式XXX化合物使醇被氯或溴置换，从而制备式XX化合物。可使用以氯或溴置换醇的任何常规方法进行步骤(v)的反应。
可在诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下经由步骤(w)的反应使式XX化合物与式XXVI化合物反应。在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行所述反应以制得相应的式II化合物。可使用在碱(优选的碱是碳酸钾)的存在下以氯或溴使羟基醚化的任何常规的方法进行步骤(w)的反应。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护所述羟基。合适的保护基在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis一书中已有描述。
可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)来脱除所述保护基。
反应图式5
可经由反应图式6所示的反应图式制备式XXVI化合物，其中m是0，x是0，R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，且R1是具有1～2个碳原子的烷基，该式XXVI化合物即下式化合物：
在反应图式6所示的反应图式中，R1和R3如上所述。Y1是卤化物。
可经由步骤(x)的反应将式XXXI化合物还原以得到式XXXII化合物。采用例如碱金属氢化物(如氢化锂铝)等常规的还原剂来进行所述反应。所述反应在例如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的还原反应中通常所用的任何条件进行步骤(x)的反应。
可通过用卤素基团(优选的卤素是溴或氯)置换羟基而将式XXXII化合物转化为式XXXIII化合物。合适的卤化试剂包括但不局限于草酰氯、氯化亚砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等。可采用这样的卤化反应中通常所用的任何条件进行步骤(y)的反应。
可通过使XXXIII与金属氰化物(例如氰化铜、氰化钠或氰化钾)反应而将式XXXIII化合物转化为式XXXIV化合物。所述反应在例如N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亚砜等合适的溶剂中进行。可采用在腈的制备中通常所用的任何条件进行步骤(z)的反应。
可通过酸性水解或碱性水解，经由步骤(a’)的反应将式XXXIV化合物转化为式XXXV化合物。进行该反应时，通常优选采用碱性水解，例如氢氧化钠水溶液。可采用腈水解中通常所用的任何条件进行步骤(a’)的反应。
可通过利用甲醇或乙醇将式XXXV化合物酯化而将式XXXV化合物转化为式XXVI化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行步骤(b’)的反应。
反应图式6
可经由反应图式7所示的反应图式制备：式XVIII化合物，其中t是0或1，n是1或2，该式XVIII化合物即下式化合物：
A-(CH2)t+n-OH
以及式XXI化合物，其中t是0或1，n是1或2，该式XXI化合物即下式化合物：
A-(CH2)t+n-Y
在反应图式7的反应中，A如上所述，Y是离去基团。
可经由步骤(c’)的反应将式XXXVI化合物还原成式XXXVII化合物。采用例如碱金属氢化物(如氢化锂铝)等常规的还原剂来进行所述反应。所述反应在诸如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的还原反应中通常所用的任何条件进行步骤(c’)的反应。
式XXXVII化合物是t为0且n为1的式XVIII化合物。
可通过以卤素基团(优选的卤素为溴或氯)置换羟基而将式XXXVII化合物转化为式XXXVIII化合物。合适的卤化试剂包括但不局限于草酰氯、氯化亚砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等。可采用这样的卤化反应中通常所用的任何条件进行步骤(d’)的反应。
式XXXVIII化合物是t为0且n为1时的式XXI化合物。
可通过使XXXVIII与金属氰化物(例如氰化铜、氰化钠或氰化钾)反应而使式XXXVIII化合物转化为式XXXIX化合物。所述反应在例如乙醇、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺等合适的溶剂中进行。可采用腈的制备中通常所用的任何条件进行步骤(e’)的反应。
可通过酸性水解或碱性水解，经由步骤(f’)的反应将式XXXIX化合物转化为式XL化合物。进行该反应时，通常优选采用碱性水解，例如氢氧化钠水溶液。可采用腈的水解中通常所用的任何条件进行步骤(f’)的反应。
可经由步骤(g’)将式XL化合物还原以得到式XLI化合物。可以以与上文中步骤(c’)的反应中所述的相同的方式进行该反应。
式XLI化合物是t为1且n为1时的式XVIII化合物。可经由步骤(h’)的反应，以与上文中步骤(d’)的反应相关的描述相同的方式将式XLI化合物转化为式XLII化合物。
式XLII化合物是t为1且n为1时的式XXI化合物。可采用合适的碱(例如氢化钠)使式XXXVIII化合物与丙二酸二乙酯反应以得到式XLIII化合物。所述反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的烷基化反应中通常所用的任何条件进行步骤(i’)的反应。
可采用氢氧化钠在诸如乙醇-水等合适的溶剂中将式XLIII化合物水解并脱羧以得到式XLIV化合物。可采用这样的反应中通常所用的任何条件进行步骤(j’)的反应。
可经由步骤(k’)以与上文中步骤(c’)的反应相关的描述相同的方式将式XLIV化合物转化为式XLV化合物。
式XLV化合物是t为1且n为2时的式XVIII化合物。
可经由步骤(l’)反应，以与上文中步骤(d’)反应相关的描述相同的方式将式XLV化合物转化为式XLVI化合物。
式XLVI化合物是t为1且n为2的式XXI化合物。如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护式XXXVI化合物的羟基。合适的保护基在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis一书中已有描述。
可利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groupsin Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)来脱除所述保护基。
反应图式7
可商购获得或根据下述文献中所述的方法制备式XXXI化合物，其中R3是卤素，该式XXXI化合物即下式化合物：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545。
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773。
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101。
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423。
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388。
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82。
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133。
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323。
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700。
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，1982，92，145-51。
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145。
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400。
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)，16(8)，319-320。
14.4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405。
15.6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999。
16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928。
17.5-I-3-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7。
18.2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77。
19.3-I-4-OHC6H3CO2，
J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91。
可经由反应图式8所示的反应图式制备式XXXI化合物，其中R3是具有1～3个碳原子的烷氧基，该式XXXI化合物即下式化合物：
在反应图式8所示的反应图式中，R1和R3如上所述。R6是具有1～2个碳原子的烷基。R8是具有1～3个碳原子的烷基。Y1是卤化物。
通过将醛还原为伯醇而将式XLVII化合物转化为式XLVIII化合物。进行该反应时，优选但不局限于使用硼氢化钠作为还原剂。可采用这样的还原反应中适合使用的任何条件进行步骤(m’)的反应。可通过用1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷保护1-3二醇，经由步骤(n’)的反应将式XLVIII化合物转化为式XLIX化合物。适合于该保护基团的条件在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis一书中有所描述。
可通过用苄基溴保护酚羟基，经由步骤(o’)的反应将式XLIX化合物转化为式L化合物。适合于该保护基团的条件在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis一书中有所描述。
可通过使用四丁基氟化铵进行脱保护，经由步骤(p’)的反应将式L化合物转化为式LI化合物。适合于所述脱保护的条件在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis一书中有所描述。
可通过氧化经由步骤(q’)的反应将式LI化合物转化为式LII化合物。可采用将伯醇转化为酸的任何常规的氧化剂(例如氧化铬等)进行步骤(q’)的反应。
可通过利用甲醇或乙醇将式LII化合物酯化而将式LII化合物转化为式LIII化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行步骤(r’)的反应。
采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，通过式LIII化合物与式LIV化合物的Mitsunobu缩合，经由步骤(s’)的反应将式LIII化合物转化为式LVI化合物。所述反应在例如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用Mitsunobu反应中通常所用的任何条件进行步骤(s’)的反应。
在步骤(s’)的反应中，也可通过利用式LV化合物将式LIII化合物醚化或烷基化而将式LIII化合物转化为式LVI化合物。通过采用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱进行该反应。所述反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行。可采用在碱(优选的碱是碳酸钾)的存在下以氯或溴使羟基醚化的任何常规的方法进行步骤(s’)的反应。
可通过酯基和苄基的脱保护，经由步骤(t’)的反应将式LVI化合物转化为式XXXI化合物。合适的脱保护试剂在T.Greene所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis一书中有所描述。
反应图式8
可商购获得或根据下述文献中所述的方法制备式XXXI化合物，其中R3是具有1～3个碳原子的烷氧基，该式XXXI化合物即下式化合物：
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992。
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001)，66(23)，7883-88。
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(第96页)和Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3。
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996)，49(1)，51-56。
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176。
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8；
JP 07070025。
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176。
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658，DE 2749518。
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6；
JP 08119959。
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H
通过采用碘丙烷和碘乙烷而对US 6194406(第96页)的合成方法进行改造。
11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H
对WO 9626176中的合成进行改造。
12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H
采用卤代丙烷而对“Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8”中的合成进行改造。
13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9。
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H
采用卤代丙烷而对台湾科学(1996)，49(1)，51-56中的合成进行改造。
可商购获得或根据下述文献中所述的方法制备式XXXI化合物，其中R3是具有1～3个碳原子的烷基，该式XXXI化合物即下式化合物：
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2H
WO 9619437。
J.O.C.2001，66，7883-88.
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701。
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265。
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998)，33(1)，67-71。
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78。
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423。
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001，66，7883-88；
WO 9504046。
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9。
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345。
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C(1991)，56(14)，4525-29。
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630。
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49。
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423。
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046。
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
可以通过使用α-甲酰基戊酸乙酯对“J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9”的合成进行改造。
16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer(1991)，32(11)2096-105。
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
可将3-丙基苯酚甲基化为3-丙基苯甲醚，然后将其甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。通过琼斯试剂使所述醛氧化，从而得到相应的酸，通过BBr3脱除甲基保护基，得到目标化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
通过使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛对“J.O.C.2001，66，7883-88”的合成进行改造。
可通过反应图式9所示的反应图式制备式XVII化合物，其中R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，该式XVII化合物即下式化合物：
在反应图式9所示的反应图式中，R3如上所述，R6是具有1～2个碳原子的烷基，P是保护基团。
可通过采用合适的保护基团(例如在T.Greene所著的ProtectingGroups in Organic Synthesis一书中所描述的那些保护基团)保护羟基，经由步骤(u’)的反应将式LVII化合物转化为式LVIII化合物。
可通过将酸还原成醇，经由步骤(v’)的反应将式LVIII化合物转化为式LIX化合物。可采用例如碱金属氢化物(如氢化锂铝)等常规的还原剂进行所述反应。所述反应可在诸如四氢呋喃等合适的溶剂中进行。可采用这样的还原反应中通常所用的任何条件进行步骤(v’)的反应。
可通过将醇氧化成醛，经由步骤(w’)将式LIX化合物转化为式LX化合物。可采用合适的氧化剂，例如氯铬酸吡啶盐、由2，4，6-三氯[1，3，5]-三嗪(氰尿酰氯，TCT)活化的二甲亚砜，在Swern氧化条件(J.O.C.2001，66，7907-7909)等条件下进行所述反应。可采用在这样的反应中通常所用的任何条件进行步骤(w’)的反应。
在式LX化合物中，可通过采用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protecting Groups in Organic Synthesis一书中所描述的那些脱保护试剂)经由步骤(x’)的反应将羟基脱保护，从而得到式XVII化合物。
反应图式9
可经由反应图式10所示的反应制备式XXII化合物，其中R1是具有1～2个碳原子的烷基，p是2～4，该式XXII化合物即下式化合物：
Ph3P+-(CH2)pCO2R1}Br-
在反应图式10所示的反应图式中，R1和p如上所述。
经由步骤(y’)的反应使式LXI化合物与式LXII化合物反应以得到式XXII化合物。可采用使三苯基膦与卤化氢反应通常所用的任何条件进行步骤(y’)的反应。
反应图式10
可经由反应图式11的反应制备式LVII化合物，其中R6是具有1～2个碳原子的烷基，R3是卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，该式LVII化合物即下式化合物：
在反应图式11的反应中，R3和R6如上所述。
可通过利用甲醇或乙醇将式XXXI化合物酯化，经由步骤(z’)的反应将式XXXI化合物转化为式LVII化合物。可采用例如H2SO4、TsOH等催化剂来进行该反应，也可采用例如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。可采用这样的酯化反应中通常所用的任何条件进行步骤(z’)的反应。
反应图式11
在治疗方法中的用途
本发明提供一种用于治疗患有选自由下述疾病组成的组中的疾病的哺乳动物对象的方法：胰岛素抵抗综合征、糖尿病(诸如I型糖尿病或II型糖尿病等原发性糖尿病和继发性糖尿病)和多囊卵巢综合征，所述方法包括给对象施用可治疗所述疾病的有效量的此处所述的生物活性剂。根据本发明的方法，可缓解糖尿病症状或减少糖尿病症状的发展机会，所述糖尿病症状例如为动脉硬化症、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂和白内障，这些症状都与糖尿病有关。本发明还提供一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给对象施用可治疗所述疾病的有效量的此处所述的生物活性剂。如实施例所述，化合物降低了高脂血症动物中的血清甘油三酯和游离脂肪酸。本发明还提供一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给对象施用可治疗恶病质的有效量的此处所述的生物活性剂。本发明还提供一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给对象施用可治疗所述疾病的有效量的此处所述的生物活性剂。本发明还提供一种治疗选自动脉粥样硬化症或动脉硬化症的疾病的方法，所述方法包括给对象施用可治疗所述疾病的有效量的此处所述的生物活性剂。无论对象是否有糖尿病或胰岛素抵抗综合征，本发明的活性剂都可有效治疗高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症。可通过全身性施用的任何常规途径施用所述活性剂。优选的是，口服所述活性剂。因此，优选的是将所述药物配制用于口服。可用于本发明的其他施用途径包括直肠给药、胃肠外给药、注射给药(例如静脉注射、皮下注射、肌内注射或腹腔内注射)或鼻腔给药。
本发明的各治疗用途和治疗方法的进一步的实施方式包括施用如上所述的生物活性剂的任何一种实施方式。为了避免不必要的冗余，对各活性剂和活性剂组不进行重复，但如同对其进行重复一样，它们都包含在本说明书的治疗用途和治疗方法中。
通过本发明的化合物治疗的许多疾病或紊乱都属于两大类：胰岛素抵抗综合征和慢性高血糖症的后果。在根本不存在糖尿病(持续的高血糖症)时也会出现物质代谢的调节异常，特别是胰岛素抵抗，这与多种症状有关，包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压、脂肪肝疾病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，特别是在癌症或系统性炎性疾病、恶病质情况下。恶病质也会出现在I型糖尿病情况下或II型糖尿病晚期。如同在实施例的动物中所证实的那样，通过改善组织物质代谢，本发明的活性剂可用于预防或改善与胰岛素抵抗有关的疾病或症状。虽然一系列与胰岛素抵抗相关的征兆和症状可能共存于一个患者，但在大多情况下都只会有一种症状处于主导地位，这是由于受胰岛素抵抗侵袭的许多生理系统在易感性方面存在个体差异。虽然如此，由于胰岛素抵抗是多种病症的主要原因，因此消除该细胞缺陷或分子缺陷的药物实际上可用于预防或改善可能由胰岛素抵抗所导致或加剧的任何器官系统中的任何症状。
当胰岛素抵抗和并发的由胰岛所产生的胰岛素不足十分严重时，出现慢性高血糖症，这表明II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了与胰岛素抵抗相关的上述代谢紊乱外，在患有NIDDM的患者中也出现继发于高血糖症的疾病症状。这些疾病症状包括肾病、周围神经病变、视网膜病、微血管病变、四肢溃烂、蛋白质的非酶糖基化的后果，例如胶原质和其他相连组织的损伤。高血糖症衰减可降低糖尿病的这些后果的发作率和严重性。如同在实施例中所证实的，由于本发明的活性剂和组合物有助于降低糖尿病中的高血糖症，所以它们可用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。
人类和非人类哺乳动物对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定对象的本发明的特定活性剂的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中确定。在对人类口服给药以治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质或肥胖症的情况下，通常以1mg～400mg的日剂量施用所述活性剂，每天给药一次或两次。在对小鼠口服给药的情况下，通常以1～300mg活性剂/千克体重的日剂量施用所述活性剂。本发明的活性剂可用作糖尿病或胰岛素抵抗综合征中的单一疗法，或者与一种或多种在这些类型的疾病中有疗效的其他药物(例如胰岛素释放剂、膳食胰岛素释放剂、双胍或胰岛素自身)组合使用。可根据标准临床实践施用这样的附加药物。在一些情况下，本发明的制剂将提高其他种类药物的效能，使得可向患者施用更低剂量(因此毒性更小)的这些制剂，并获得令人满意的治疗结果。对人类而言，公认的安全有效的代表性化合物的剂量范围是：二甲双胍500mg/天～2550mg/天；格列本脲1.25mg/天～20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和格列本脲的复方制剂)1.25mg/天～20mg/天的格列本脲和250mg/天～2000mg/天的二甲双胍；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯贝丁酯2000mg/天；吉非罗齐1200mg/天～2400mg/天，罗格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病：患有I型糖尿病的患者主要通过每天自己施用单剂量到多剂量的胰岛素来控制他们的疾病，同时经常监测血糖以对胰岛素施用的剂量和时机进行适当的调节。慢性高血糖症导致诸如肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂和早死等并发症；胰岛素施用过量导致的低血糖症可引起认知功能障碍或意识丧失。用1mg/天～400mg/天的本发明的活性剂单剂量或分剂量治疗患有I型糖尿病的患者，所述活性剂是片剂或胶囊形式。预期效果是将血糖维持在令人满意的范围内所需的胰岛素的施用剂量或施用频率降低，并降低低血糖症的发生率和严重性。通过测定血糖和糖基化血红蛋白(数月期间血糖控制的合适性的综合指标)以及糖尿病的典型并发症的发生率和严重性的降低来监控临床结果。本发明的生物活性剂的施用可结合胰岛移植来进行，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病：患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通过饮食规划和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来控制他们的疾病，所有这些药物都能改善某些患者的血糖控制，但所有药物都具有副作用或由于疾病的发展而导致最终治疗失败。随着时间推移，在患有NIDDM的患者中会出现胰岛衰竭，使得大部分患者必须进行胰岛素注射。预期本发明的活性剂(有或没有其他类型的抗糖尿病药物)的日常治疗将改善血糖控制、降低胰岛衰竭速率并减低糖尿病的典型症状的发生率和严重性。此外，本发明的活性剂将降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的风险，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一个重要原因。同所有其他糖尿病治疗药剂的情况一样，可根据需要、临床效果和对副作用的易感性在个体患者中进行剂量优化。
高脂血症：血液中升高的甘油三酯和游离脂肪酸水平影响相当大的一部分人群，是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。本发明的活性剂可用于降低高脂血症患者中的循环甘油三酯和游离脂肪酸。高脂血症患者通常还具有升高的血胆固醇水平，它也增加了心血管疾病的风险。除了施用本发明的活性剂外，还可给高脂血症患者施用诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类”)等降胆固醇用药物，作为选择，可将所述还原酶抑制剂添加到同一药物组合物中。
脂肪肝疾病：相当大一部分人群患有脂肪肝疾病，也称之为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；NASH通常与肥胖症和糖尿病有关。肝脂肪变性(即甘油三酯液滴与肝细胞共存)使肝易于得慢性炎症(在活组织切片样品中检测为炎症白细胞的浸润)，该慢性炎症可导致肝纤维化和肝硬化。通常，通过观测诸如转氨酶ALT和AST等作为肝细胞损伤指标的肝特定酶的血清水平的升高，以及通过包括疲劳和肝区疼痛在内的症状的表现，可检测脂肪肝疾病，虽然确诊通常需要进行活组织切片检查。预期的益处是肝部炎症的缓解和脂肪含量的减少，导致NASH向肝纤维化和肝硬化发展的衰减、停止或逆转。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含此处所述的生物活性剂和可药用的载体。本发明的药物组合物的进一步的实施方式包含上述生物活性剂的任何一个实施方式。为了避免不必要的冗余，对各活性剂和活性剂组不进行重复，但如同对其进行重复一样，它们都包含在本说明书的药物组合物中。
优选的是所述组合物适于口服，例如是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳状液或悬浮液形式。所述口服组合物通常包含1mg～400mg的该活性剂。这样便于患者每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖衣丸或胶囊。然而，也可将所述组合物改成用于通过全身用药的任何其他常规方式进行给药，包括直肠给药(例如栓剂形式)、胃肠外给药(例如注射溶液的形式)或鼻腔给药。
可利用药学上无活性的、无机或有机载体对所述生物活性剂进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊用的所述载体。合适的软胶囊用载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液剂和糖浆剂制备用载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体是，例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物、包衣剂或抗氧化剂。所述药物组合物还可包含其他有治疗价值的物质，特别是作用机理与本发明的化合物的起效机理不同的那些抗糖尿病药物或降血脂药物。可在单一制剂中与本发明的化合物有利地结合的药物包括但不局限于：诸如二甲双胍等双胍类药物；诸如磺酰脲胰岛素释放剂格列本脲和其他磺酰脲胰岛素释放剂等胰岛素释放剂；诸如“他汀”HMG-CoA还原酶抑制剂等降胆固醇用药物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀；诸如氯贝丁酯和吉非罗齐等PPAR-α激动剂；诸如噻唑烷二酮(例如罗格列酮和吡格列酮)等PPAR-γ激动剂；诸如阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂(能抑制淀粉消化)；和诸如瑞格列奈等膳食胰岛素释放剂。在单一制剂中与本发明的化合物组合使用的互补药剂的量与标准临床实践中所用的剂量一致。某些代表性化合物的公认安全有效的剂量范围如上所述。
通过参考下述实施例将更好地理解本发明，此处所述的实施例对本发明进行描述而不限制本发明。
化学合成实施例
实施例1
2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸
步骤A：3-羟基苯乙酸乙酯的制备：
将3-羟基苯乙酸(25g，164.31mmol)和一水合对甲苯磺酸(3.49g，18.3mmol)在无水乙醇(250ml)中的溶液回流4小时，或者回流到所有起始原料耗尽为止。然后将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；6.6-7.2(m，4H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸乙酯的制备：
将2，6-二甲基苄醇(5.25g，38.6mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，8.49g，42mmol)在THF(30ml)和DMF(13ml)中的溶液逐滴添加到3-羟基苯基乙酸乙酯(步骤A，6.66g，37mmol)和三苯基膦(11g，42mmol)在THF(100ml)中的溶液中。将所述反应混合物在室温搅拌4小时，用乙醚稀释并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并用通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
步骤C：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸乙酯的制备：
在-68℃向干燥氩气氛围下的搅拌中的3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸乙酯(步骤B，4g，13.6mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，17.45ml，17.4mmol)，将所得橙色溶液在低温搅拌30分钟，然后添加CH3I(5.71g，40.26mmol)。将反应混合物缓慢升温到室温，并搅拌15小时。用冰终止反应，并用EtOAc萃取所述产物(两次)，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙醚5∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；1.5(t，3H)；2.4(s，6H)；3.7(m，1H)；4.1(q，2H)；5.0(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
步骤D：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸的制备：
在室温向搅拌中的2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸乙酯(步骤C，3g，9.6mmol)在无水乙醇(60ml)中的溶液添加1N NaOH(20ml)。将反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化到pH 3.5-4.0，并浓缩。将残余物吸收到氯仿中，并用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(氯仿∶甲醇95∶5，掺有乙酸)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.5(t，3H)；2.4(s，6H)；3.7(m，1H)；5.0(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
实施例2
2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸
步骤A：3-羟基苯基乙酸乙酯的制备：
采用实施例1步骤A的方法得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；6.6-7.2(m，4H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-苯基乙酸乙酯的制备：
采用实施例1步骤B的方法得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。
步骤C：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸乙酯的制备：
在-78℃向干燥氩气氛围下的搅拌中的3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸乙酯(步骤B，4.84g，16.2mmol)在干燥THF(60ml)和HMPA(15ml)中的溶液逐滴添加LDA(2M的THF溶液，25ml，48.72mmol)，并将所得橙色溶液在低温搅拌30分钟，然后添加CH3CH2I(10.13g，64.96mmol)。将反应混合物缓慢升温到室温，并搅拌15小时。用柠檬酸水溶液终止反应，并用EtOAc萃取所述产物(两次)，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：.9(t，3H)；1.2(t，3H)；1.8(m，1H)；2.1(m，1H)；2.4(s，6H)；3.4(t，1H)；4.1(q，2H)；5.0(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.30(m，5H)。
步骤D：2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸的制备：
在室温向搅拌中的2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸乙酯(步骤C，3.26g，10.0mmol)在无水乙醇(60ml)中的溶液添加1N NaOH(20ml)。将反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化，并浓缩。将残余物吸收到氯仿中，并用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(氯仿∶甲醇95∶5，掺有乙酸)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：.9(t，3H)；1.8(m，1H)；2.1(m，1H)；2.4(s，6H)；3.4(t，1H)；5.0(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.30(m，5H)。
实施例3
3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸
步骤A：3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯的制备：
将3-羟基苯基丙酸(25g，150.60mmol)和一水合对甲苯磺酸(3.80g，20mmol)在无水乙醇(250ml)中的溶液回流4小时，或者回流到所有的起始原料耗尽为止。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；4.2(q，2H)；6.7-6.8(m，3H)；7.2(m，1H)。
步骤B：3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)丙酸乙酯的制备：
在0℃将2，6-二甲基苄醇(7.71g，56.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，11.36g，56.18mmol)在THF(30ml)和DMF(13ml)中的溶液逐滴添加到3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(步骤A，10.0g，51.5mmol)和三苯基膦(14.73g，56.18mmol)在THF(100ml)中的溶液中。将所述反应混合物在相同温度搅拌4小时，用乙醚稀释并用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙酸乙酯4∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.6(t，2H)；3.0(t，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.8(m，3H)；7.2-7.4(m，4H)。
步骤C：3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯的制备：
在-68℃向干燥氩气氛围下的搅拌中的3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基乙酸乙酯(步骤B，4.53g，14.5mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，21.77ml，21.77mmol)，将所得橙色溶液在低温搅拌30分钟，然后添加CH3I(20.60g，145.2mmol)。将反应混合物缓慢升温到室温，并搅拌15小时。用冰终止反应，并用EtOAc萃取所述产物(两次)，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(己烷∶乙醚5∶1)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.2(t，3H)；1.5(t，3H)；2.4(s，6H)；2.51-2.58(m，1H)；2.71(dd，1H)；2.88(dd，1H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，3H)；7.2-7.4(m，4H)。
步骤D：3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸的制备：
在室温向搅拌中的3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(步骤C，1.61g，4.9mmol)在无水乙醇(25ml)中的溶液添加1N NaOH(10ml)。将反应混合物搅拌3小时，用1N HCl酸化到pH 3.5-4.0，并浓缩。将残余物吸收到氯仿中，并用1N HCl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行快速层析(氯仿∶甲醇95∶5，掺有乙酸)来纯化，从而得到目标化合物。
1H NMR(270MHz，CDCl3)：1.5(t，3H)；2.4(s，6H)；2.51-2.58(m，1H)；2.71(dd，1H)；2.88(dd，1H)；5.1(s，2H)；6.9(m，3H)；7.2-7.4(m，4H)。
对于下面所有的生物活性实施例，化合物CW根据化学合成实施例1制得。
生物活性实施例
实施例A：化合物CW在db/db小鼠中的抗糖尿病效果
db/db小鼠在瘦素(leptin)信号转导方面有缺陷，导致饮食过量、肥胖症和糖尿病。此外，与C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，C57BLKS背景的db/db小鼠的产生胰岛素的胰岛细胞衰竭，使得从高胰岛素血症(与外周胰岛素抵抗有关)发展成胰岛素分泌不足引发的糖尿病。
雄性肥胖型(db/db纯合子)C57BL/Ksola小鼠，年龄为约八周，得自Jackson实验室(巴尔港，缅因州)，将其随机分成每组5～7只动物的多个组，以使组之间的体重(40g～45g)和血糖水平(在已饲喂状态下≥300mg/dl)相似；以雄性瘦型(db/+杂合子)小鼠作为群组对照。小鼠到达后要进行最少7天的适应。将所有动物保持在受控的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00～19:00)下，并允许其自由摄取标准食物(Formulab Diet5008，Quality Lab Products，Elkridge，马里兰州)和水。
小鼠每天摄入口服剂量的赋形剂或化合物CW，持续两周。在治疗期结束时，从后眼框(retro-orbital sinus)将100μl静脉血抽入肝素化的毛细管中用于血清化学分析。在采血时小鼠处于已饲喂状态。
每天口服剂量给药两周后，化合物CW引起明显的血糖降低(表1)。同样，化合物CW降低了血清甘油三酯(表2)。
表1：化合物CW在II型糖尿病的db/db小鼠模型中对血糖的效果
| 组 | 葡萄糖mg/dL |
| 赋形剂(对照) | 735±66 |
| 化合物CW-100mg/kg | 171±66* |
*与赋形剂-对照相比有显著性(p＜0.05)差异
表2：化合物CW在db/db小鼠中对血清甘油三酯的影响
| 组 | 甘油三酯±平均标准偏差(mg/dL) |
| 赋形剂 | 221±62 |
| 化合物CW | 109±13 |
实施例B：化合物CW对人PPARα的活性
为了测试化合物CW对PPARα的活性，采用了反式激活检验。反式激活检验利用核受体的组合域结构(modular domain structure)。制备了人或小鼠PPAR配体结合域(PPAR-LBD)和酵母Gal4DNA结合域(“激活子质粒”)间的融合蛋白。报告基因构建物由顺式结合荧光素酶报告子的Gal4DNA结合元件(binding element)组成。当激动剂结合Gal4/PPAR-LBD时，融合蛋白结合报告基因上的所述Gal4DNA结合元件，导致萤火虫荧光素酶基因的转录。荧光素酶在ATP依赖型反应中将底物荧光素氧化；发光量是酶水平的直接量度，因此，是配体结合PPAR-LBD的活性的直接量度。
激活子表达质粒包含与人PPARα配体结合域和铰链域(a.a.167-468)融合的酵母GAL4 DNA-结合域。所用的报告子质粒是pFRLuc，它具有在包含GAL4UAS的启动子(Stratagene(La Jolla，加利福尼亚州))的控制下的萤火虫荧光素酶基因。
转染前一天，在24孔板中以5×104～2×105细胞/孔的密度接种细胞，密度取决于细胞类型。用Lipofectamine 2000试剂(Invitrogen(Calsbad，加利福尼亚州))转染细胞。将Lipofectamine 2000(2.5μL/孔)添加到装有50μLOptimem培养基的管中。将质粒DNA以4∶3(报告子∶激活子)的比例添加到第二个管中；在必要时，用适当的鲑鱼精子DNA代替激活子表达质粒，从而得到0.8μg DNA/孔的总量。将所述DNA添加到50μL Optimem低血清培养基(不加入血清)中。
将两份溶液在室温温育5分钟，然后合并。将合并的溶液在室温再温育30分钟以形成脂质体复合物。
用PBS将细胞洗涤一次，并将100μL的转染混合物添加到每个孔中。在37℃、5％CO2的培养箱中将板温育约4小时，然后吸取转染混合物，并用新鲜的伊格尔氏最低必需培养基(Eagle’s minimum essentialmedium)(已补入10％FBS和谷氨酰胺的EMEM(Cambrex(EastRutherford，新泽西州)，“完整EMEM”)替换所述培养基。转染24小时后，在完整EMEM培养基中用适当的化合物处理所述板。处理后24小时，用PBS将所述细胞洗涤一次，并添加100μL/孔的报告子裂解缓冲液(Promega(麦迪逊，威斯康辛州))。在分析前将细胞冷冻/解冻一次。将约10μL裂解液添加到100μL的萤火虫荧光素酶底物中。
结果表明PN2069是人PPARα的局部激动剂(在相同的实验中，阳性对照Wy-14,643达到约40,000RLU(相对发光单位)的最大活性)。参见图1。
Claims (34)
1.一种生物活性剂在制备药物方面的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的疾病；其中所述活性剂是下式化合物：
式I
其中：
n是1或2；
m和x之一是0，另一个是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R2是具有1～3个碳原子的烷基；
R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接；而且
R1是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者当R1是氢时，所述生物活性剂是所述化合物的可药用的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中，m和x之一是0，另一个是0、2或4。
3.如权利要求2所述的用途，其中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；而且A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
4.如权利要求3所述的用途，其中，R4和R5之一是氢。
5.如权利要求3所述的用途，其中，R4和R5各自独立地是具有1～3个碳原子的烷基。
6.如权利要求3所述的用途，其中，A是2，6-二甲基苯基。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述生物活性剂选自由2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸组成的组。
8.如权利要求1～7任一项所述的用途，其中，将所述药物配制用于口服。
9.一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化组成的组中的疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用一定量的生物活性剂，其中，所述活性剂是下式的化合物：
其中：
n是1或2；
m和x之一是0，另一个是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R2是具有1～3个碳原子的烷基；
R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接；而且
R1是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者当R1是氢时，所述生物活性剂是所述化合物的可药用的盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中，m和x之一是0，另一个是0、2或4。
11.如权利要求10所述的方法，其中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；而且A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
12.如权利要求11所述的方法，其中，R4和R5之一是氢。
13.如权利要求11所述的方法，其中，R4和R5各自独立地是具有1～3个碳原子的烷基。
14.如权利要求11所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述生物活性剂选自由2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸组成的组。
16.如权利要求9～15任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
17.如权利要求16所述的方法，其中，以1mg/天～400mg/天的量口服所述活性剂。
18.如权利要求9所述的方法，其中，所述疾病是胰岛素抵抗综合征或II型糖尿病。
19.如权利要求9所述的方法，其中，所述治疗缓解糖尿病的症状或减少糖尿病症状的发展机会，其中所述症状选自由与糖尿病相关的动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂和白内障组成的组。
20.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗从由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化、动脉硬化组成的组选择的疾病，并适合口服，所述药物组合物包含可药用的载体和1mg～400mg的生物活性剂，其中所述活性剂是下式化合物：
式I
其中：
n是1或2；
m和x之一是0，另一个是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R2是具有1～3个碳原子的烷基；
R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接；而且
R1是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者当R1是氢时，所述生物活性剂是所述化合物的可药用的盐。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，m和x之一是0，另一个是0、2或4。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；而且A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中，R4和R5之一是氢。
24.如权利要求22所述的药物组合物，其中，R4和R5各自独立地是具有1～3个碳原子的烷基。
25.如权利要求22所述的药物组合物，其中，A是2，6-二甲基苯基。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，所述生物活性剂选自由2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸组成的组。
27.如权利要求20～26任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是口服剂型。
28.一种生物活性剂，其中，所述活性剂是下式化合物：
其中：
n是1或2；
m和x之一是0，另一个是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R2是具有1～3个碳原子的烷基；
R3是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R4和R5之一是具有1～3个碳原子的烷基，另一个是氢或具有1～3个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I化合物的剩余部分共价连接；而且
R1是氢或具有1或2个碳原子的烷基；
或者当R1是氢时，所述生物活性剂是所述化合物的可药用的盐。
29.如权利要求28所述的生物活性剂，其中，m和x之一是0，另一个是0、2或4。
30.如权利要求29所述的生物活性剂，其中，n是1；q是0；t是0；R3是氢；和A是不具有取代基的苯基或具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、具有1个或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
31.如权利要求30所述的生物活性剂，其中，R4和R5之一是氢。
32.如权利要求30所述的生物活性剂，其中，R4和R5各自独立地是具有1～3个碳原子的烷基。
33.如权利要求30所述的生物活性剂，其中，A是2，6-二甲基苯基。
34.如权利要求33所述的生物活性剂，其中，所述生物活性剂选自由2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-2-甲基丙酸组成的组。
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