CN101378740A - 用于治疗代谢紊乱的化合物 - Google Patents
用于治疗代谢紊乱的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101378740A CN101378740A CNA2007800042464A CN200780004246A CN101378740A CN 101378740 A CN101378740 A CN 101378740A CN A2007800042464 A CNA2007800042464 A CN A2007800042464A CN 200780004246 A CN200780004246 A CN 200780004246A CN 101378740 A CN101378740 A CN 101378740A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- hydrogen
- carbon atom
- formula
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 318
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 67
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- -1 perfluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 167
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 52
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 22
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 18
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 14
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 9
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 7
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 7
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 7
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 5
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 5
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 5
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical class C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 150000007984 tetrahydrofuranes Chemical class 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 3
- MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 3-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC(O)=C1 MPWGZBWDLMDIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OClOS(C)(=O)=O)C=C1 OYNMMLCWZHFVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N (E)-2-pentenal Chemical compound CC\C=C\C=O DTCCTIQRPGSLPT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC(OC)=C1 NZSPOOBIPDPNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIKWFOITYJUSO-UHFFFAOYSA-N CC(C)[SiH2]O[SiH3] Chemical compound CC(C)[SiH2]O[SiH3] OJIKWFOITYJUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical class CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010060766 Heteroplasia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229940049950 atorvastatin 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANSKVBLGRZAQA-UHFFFAOYSA-M dipotassium;sulfanide Chemical compound [SH-].[K+].[K+] FANSKVBLGRZAQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- NJCBOMBOMCXCRM-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethyl(trimethylsilyl)silane Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NJCBOMBOMCXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940080791 lovastatin 10 mg Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical class BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030882 pioglitazone 15 mg Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 229940022810 repaglinide 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940003509 rosiglitazone 4 mg Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940096805 simvastatin 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
- A01N31/14—Ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
- C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了对治疗诸如胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症和动脉硬化症等各种代谢紊乱有用的试剂。式(I)中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R1是具有1～3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。作为选择，所述试剂可以是式I的化合物的药学可接受的盐。
Description
背景技术
糖尿病是发病和死亡的重要原因。慢性高血糖会导致多种使人虚弱的并发症：肾病，通常必须进行透析或肾脏移植；周围神经病变；导致失明的视网膜病；导致截肢的腿脚溃烂；脂肪肝病，有时发展成肝硬化；并容易引发冠状动脉疾病和心肌梗塞。
糖尿病有两种主要类型。I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))是由于胰岛内产生胰岛素的β细胞的自身免疫性损伤所致。该病通常发作在儿童期或青春期。治疗方法主要包括每天多次注射胰岛素，并结合频繁检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调整，这是因为过量的胰岛素会导致低血糖症，随之导致大脑损伤和其他功能损伤。
II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))通常在成人期发展。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等利用葡萄糖的组织对胰岛素作用的抵抗有关。起初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素进行补偿。最终胰岛衰竭，导致补偿不全和慢性高血糖症。相反，中度的胰岛机能不全可先于外周胰岛素抵抗而发生或与外周胰岛素抵抗同时发生。有几类药物可用于治疗NIDDM：1)胰岛素释放剂，它直接刺激胰岛素释放，有低血糖症的危险；2)膳食胰岛素释放剂，其加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类药物，包括二甲双胍，该类药物能削弱肝糖异生(在糖尿病中反常升高)；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，胰岛素增敏剂能提高对胰岛素的外周应答，但有诸如体重增加、浮肿和偶发的肝脏毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当胰岛在长期的过度刺激下已经衰竭时，经常需要该胰岛素注射剂。
在没有明显的高血糖症的情况下也会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。该类异常构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪肝有关，脂肪肝可发展成慢性肝炎(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、纤维化和肝硬化。总体而言，胰岛素抵抗综合征包括但不局限于糖尿病，年龄超过40岁的人发病和死亡的重要原因大多始于胰岛素抵抗综合征。
尽管存在这些药物，糖尿病仍是一个重要的且日益严重的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。需要能有效处理胰岛素抵抗和胰岛衰竭的主要缺陷、与已有药物相比副作用更少或更温和的新型口服活性治疗剂。
目前没有安全有效的治疗脂肪肝疾病的方法。因此这样的治疗方法在治疗该病症方面将很有价值。
WO 04/091486、WO 04/073611和WO 02/100341(均属于维尔斯达医疗公司)披露了硫被氧取代的特定化合物。前述出版物没有披露如下所示的式I范围内的任何化合物。
发明内容
本发明提供一种如下所述的生物活性剂。本发明提供如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的药物方面的用途。本发明提供治疗患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给对象施用有效量的如下所述的生物活性剂。本发明提供一种包含如下所述的生物活性剂和药学可接受的载体的药物组合物。
本发明的生物活性剂是式I的化合物：
其中，n是1或2；m是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；
R1是具有1～3个碳原子的烷基；R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。作为选择，所述试剂可以是式I的化合物的药学可接受的盐。
据认为本发明的生物活性剂在下述一种或多种生物活性检测中具有活性，所述生物活性检测是人糖尿病和胰岛素抵抗综合征的公认动物模型。因此，这样的制剂可用于治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征。
具体实施方式
定义
此处所用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基基团。被称为具有特定数目碳原子的烷基基团是指具有该指定数目碳的任何烷基基团。例如，具有三个碳原子的烷基可以是丙基或异丙基；具有四个碳原子的烷基可以是正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。
此处所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘中的一个或多个。
此处所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的术语“全氟”是指所述基团的所有的氢原子均被氟原子代替。
此处所用的“Ac”指基团CH3C(O)-。
本文中用化学名或如下所示的双字母代码来表示某些化学化合物。化合物DH、DI和DJ包含在以上所示的式I的范围内。
DH4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)-苯基)-硫代乙酸
DI4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸
DJ4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸
此处所用的过渡术语“包含”是开放式的。使用该术语的权利要求可含有除该权利要求中所述的那些要素以外的要素。
本发明的化合物
在上述式I的描述中，星号表示可能的手性中心，并且当R3和R4之一是羟基，另一个是氢时该碳为手性的。在这样的情况中，本发明提供式I的化合物的外消旋体、(R)对映体和(S)对映体，据信它们都具有活性。例如，如Chirality 11:420-425(1999)中所述，可用HPLC分离这些对映体的混合物。
在上述“发明内容”中所述的试剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方式中，m是0、2或4。
在上述“发明内容”中所述的试剂、用途、方法或药物组合物的一个实施方式中，n是1；q是0；t是0；R2是氢。在本发明的一个实施方式中，“A”是2，6-二甲基苯基。这类化合物的实例包括化合物DH、DI和DJ。
在本发明的生物活性剂的优选实施方式中，所述活性剂基本上(至少98％)是纯态的。
反应方案
可根据下述反应方案制备本发明的生物活性剂。
可经由方案1的反应制备式I的化合物，其中m是0～4，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢，或者，R3和R4合起来为＝O，R5是氢或具有1～5个碳原子的烷基，该式I的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。在方案1的反应中，A、t、m、n、q、R1、R2、R3、R4和R5如上所述。Y是氯或溴。
经由步骤(a)的反应用亚硫酰二氯、乙二酰氯和三溴化磷等酰化式II的化合物可将式II的化合物转化为式III的化合物。羧酸酰化的任何常规方法均可用于执行步骤(a)的反应。
通过使式III的化合物与与硫化钾、吡啶中的硫化氢和溴化镁氢硫化物等反应可以将式III的化合物转化为式IV的化合物(其中R5是氢)。巯基脱卤的任何常规条件均可用于执行步骤(b)的反应。
通过使式III的化合物与R5SH反应可以将式III的化合物转化为式IV的化合物(其中R5是具有1～5个碳原子的烷基)。烷硫基脱卤的任何常规条件均可用于执行步骤(b)的反应。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
式IV的化合物是m为0～4和R5为H或具有1～5个碳原子的烷基时的式I的化合物。
通过使式II的化合物与B(SR5)3(三烷硫基硼烷)等反应还可以将式II的化合物转化为式V的化合物(其中R5是具有1～5个碳原子的烷基)。该反应中的任何常规条件均可用于执行步骤(c)的反应。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
式V的化合物是m为0～4和R5为具有1～5个碳原子的烷基时的式I的化合物。
反应方案1
可经由方案2的反应制备式II的化合物，其中m是0～1，q是0，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4是氢，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案2的反应中，A、t、m、n、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2个碳原子的烷基，Y是离去基团。
经由步骤(d)的反应利用使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯的VI与VII的Mitsunobu(三信)缩合可将式VI的化合物转化为式IX的化合物。反应在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行。用在Mitsunobu反应中的任何常规条件均可用于执行步骤(d)的反应。
式IX的化合物也可以如在步骤(d)的反应中一样用式VIII的化合物醚化或烷基化式VI的化合物来制备。在式VIII的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。可采用通过与离去基团反应而使羟基醚化的任何常规方法进行步骤(d)的反应。在式IX的化合物中，酯可以被水解以得到式II的化合物(其中R5是H)。酯水解的任何常规方法将制得式II的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可使所述保护基脱保护。
反应方案2
经由方案3的反应可制备式II的化合物，其中m是2～4，q是0，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4是氢，或者R3和R4合起来为＝O，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案3的反应中，A、t、n、R2、R3和R4如上所述，R6是具有1～2个碳原子的烷基，R9和R10合起来为＝O。Y是离去基团，p是1～3。
式X的化合物经由步骤(e)的反应以与前述的有关步骤(d)的反应相同的方式利用Mitsunobu缩合可转化为式XI的化合物。
式XI的化合物也可经由步骤(f)的反应使用诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱以式VIII的化合物醚化或烷基化式X的化合物来制备。在式VIII的化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。可采用利用卤化物或离去基团烷基化羟基的任何常规条件进行步骤(f)的反应。如果式VIII的化合物易于得到，则步骤(f)的反应优于步骤(e)。
经由步骤(g)的反应用式XII的化合物烷基化式XI的化合物可将式XI的化合物转化为式XIII的化合物。在适宜摩尔当量的使乙酰苯转化为3-酮酸酯(即，γ-酮酸酯)的常用碱的存在下可以进行该反应。在进行该反应时，通常优选但不局限于使用六甲基二硅烷的碱金属盐如双(三甲基甲硅烷基)酰氨锂等。通常而言，该反应在诸如四氢呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮等惰性溶剂中进行。所述反应通常在-65℃～25℃的温度下进行。该烷基化反应中的任何常规条件均可用于执行步骤(g)的反应。
式XIII的化合物通过酯水解可转化为式XIV的化合物。酯水解的任何常规方法经由步骤(h)的反应将制得式XIV的化合物。
式XIV的化合物是q为0和R9＝R3及R10＝R4合起来为＝O的式II的化合物。
经由步骤(i)的反应将酮基团还原为CH2基团可以将式XIV的化合物转化为式II的化合物(其中R3和R4是H)。在诸如乙二醇等适宜溶剂中加热式XIV的化合物与水合肼和诸如KOH或NaOH等碱以进行该反应。进行该反应时，通常优选但不限于使用KOH作为碱。用在Wolff-Kishner还原反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(i)的反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选在相应的式X的Mitsunobu缩合或烷基化之前保护羟基。在T.Greene所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中描述了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可在Wolff-Kishner还原后使所述保护基脱保护。
反应方案3
经由方案4的反应可制备式II的化合物，其中m是2～4，q是1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4是氢，或者R3和R4合起来为＝O，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案4的反应中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述，R6是具有1～2个碳原子的烷基，R9和R10合起来为＝O。Y是氯或溴，p是1～3。
式XV的化合物可经由步骤(j)的反应被甲磺酰化以提供式XVI的化合物。用于进行羟基的甲磺酰化反应的任何常规条件均可用来执行步骤(j)。式XVI的化合物可以与式XVII的化合物一同加热以制得式XVIII的化合物。用于制造氨基醇的任何常规条件可用来进行步骤(k)的反应。
在式XVIII的化合物中，通过用亚硫酰二氯、乙二酰氯、溴、三溴化磷等处理式XVIII的化合物使醇被氯或溴置换，从而制备式XIX的化合物。用氯或溴置换醇的任何常规方法可用于进行步骤(1)的反应。
在诸如碳酸钾、吡啶、氢化钠、三乙胺等合适的碱的存在下经由步骤(m)的反应式XIX的化合物可与式X的化合物反应。在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行所述反应以制得相应的式XX的化合物。可使用在碱(优选的碱是碳酸钾)的存在下用氯或溴使羟基醚化的任何常规方法进行步骤(m)的反应。
经由步骤(n)的反应用式XII的化合物烷基化式XX的化合物可以将式XX的化合物转化成式XXI的化合物。在大致摩尔当量的合适碱(如六甲基二硅烷锂)的存在下进行该反应。以与前述的关于步骤(g)的反应相同的方式进行该反应。
式XXI的化合物通过酯水解可转化为式XXII的化合物。酯水解的任何常规方法经由步骤(o)的反应将制得式XXII的化合物。
式XXII的化合物是q为1和R9＝R3及R10＝R4合起来为＝O的式II的化合物。
经由步骤(p)的反应将酮基团还原为CH2基团可以将式XXII的化合物转化为式II的化合物(其中R3和R4是H)。以与前述关于步骤(i)的反应相同的方式进行该反应。
通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以分离和提纯产物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可在Wolff-Kishner还原后使所述保护基脱保护。
反应方案4
经由方案5的反应可制备式II的化合物，其中m是0或1，q是1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4是氢，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案5的反应中，A、t、n、m、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R6是具有1～2个碳原子的烷基。Y是氯或溴。
在诸如碳酸钾、氢化钠、三乙胺、吡啶等合适的碱的存在下经由步骤(q)的反应式XIX的化合物(以与前述关于方案4的反应相同的方式制备)可与式VI的化合物反应。可在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行所述反应以制得相应的式XXIII的化合物。可使用在碱(优选的碱是碳酸钾)的存在下用氯或溴使羟基醚化的任何常规条件进行步骤(q)的反应。
式XXIII的化合物通过酯水解可转换为式II的化合物(其中R3和R4是H)。酯水解的任何常规方法经由步骤(r)的反应将制得式II的化合物。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等常规技术可以分离和提纯产物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可在酯水解后使所述保护基脱保护。
反应方案5
经由方案6的反应可制备式II的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4合起来为＝O，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案6的反应中，A、t、n、q、R1和R2为如上所述。R9和R10合起来为＝O。
经由步骤(s)的反应在吡啶的存在下用二氧化硒氧化酮甲基，可以将式XI的化合物(用与前述关于方案3的反应相同的方法制备)或式XX的化合物(用与前述关于方案4的反应相同的方法制备)转化为式XXIV的化合物。通常，在25℃～100℃的温度下进行该反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯该产物。
式XXIV的化合物是m为0和R9＝R3及R10＝R4合起来为＝O时的式II的化合物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可在氧化后使所述保护基脱保护。
反应方案6
经由方案7的反应可制备式II的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4合起来为＝O，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案7的反应中，A、t、m、n、q、R1和R2如上所述。R9和R10合起来为＝O。R6是具有1～2个碳原子的烷基。
经由步骤(t)的反应在诸如氢化钠等合适的碱的存在下式XI的化合物(用与前述关于方案3的反应相同的方法制备)或式XX的化合物(用与前述关于方案4的反应相同的方法制备)可以与二烷基碳酸酯反应。可在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等常规溶剂中进行所述反应，随后加入诸如二甲基碳酸酯或二乙基碳酸酯等二烷基碳酸酯以制得相应的式XXV的化合物。该烷基化反应中的任何常规条件可用于进行步骤(t)的反应。
式XXV的化合物通过酯水解可转化为式XXVI的化合物。酯水解的任何常规方法经由步骤(u)的反应将制得式XXVI的化合物。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以分离和提纯产物。
式XXVI的化合物是m为1和R9＝R3及R10＝R4合起来为＝O的式II的化合物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)可在酯水解后使所述保护基脱保护。
反应方案7
经由方案8的反应可制备式II的化合物，其中m是2～4，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4之一是羟基，另一个是氢，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案8的反应中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起来为＝O。
经由步骤(v)的反应通过将酮基还原为醇基，式XIV的化合物(以与前述关于方案3的反应相同的方法制备)或式XXII的化合物(以与前述关于方案4的反应相同的方法制备)可转化为式XXVII的化合物。该反应可利用将酮转化为醇的常用还原剂进行。进行该反应时，通常优选但不限于使用硼氢化钠作为还原剂。通常而言该反应在诸如甲醇、乙醇等的溶剂中进行。通常而言该反应在0℃～25℃的温度下进行。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离和提纯产物。
可用HPLC分离式XXVII的外消旋混合物(Chirality 11:420-425(1999))。
式XXVII的化合物是m为2～4、R3和R4之一是羟基，另一个是氢时的式II的化合物。
反应方案8
经由方案9的反应可制备式II的化合物，其中m是1，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4之一是羟基，另一个是氢，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案9的反应中，A、t、m、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起来为＝O。
经由步骤(w)的反应通过将β-酮基还原为醇基可将式XXVI的化合物(以与前述关于方案7的反应相同的方法制备)转化为式XXVIII的化合物。可利用将酮转化为醇的常规还原剂进行该反应。
通过使用酒石酸处理过的兰尼镍催化剂进行加氢(Harada，T.；Izumi，Y.Chem Lett.1978，1195-1196)或者通过使用手性的均匀钌催化剂加氢(Akutagawa，S.；Kitamura，M.；Kumobayashi，H.；Noyori，R.；Ohkuma，T.；Sayo，N.；Takaya，M.J.Am.Chem.Soc.1987，109，5856-5858)来进行该反应。还原可在0℃～25℃的温度下进行。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯产物。可用HPLC分离式XXVIII的外消旋混合物(Chirality 11:420-425(1999))。
式XXVIII的化合物是m为1、R3和R4之一为羟基另一个为氢时的式II的化合物。
反应方案9
经由方案10的反应可制备式II的化合物，其中m是0，q是0或1，t是0或1，n是1或2，R1是具有1～3个碳原子的烷基，R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R3和R4之一是羟基，另一个是氢，该式II的化合物即下式的化合物：
其中A为如上所述。
在方案10的反应中，A、t、n、q、R1、R2、R3和R4如上所述。R9和R10合起来为＝O。
经由步骤(x)的反应，通过使用诸如铑-{氨基膦-次亚膦酸酯}(Tetrahedron:Asymmetry，Vol 8，No.7，1083-1099，1997)、[Ru2Cl4(BINAP)2](NEt3)(EP-A-0295890)等催化剂将α-酮酸氢化，可以将式XXIV的化合物(用以前述关于方案6的反应相同的方式制备)转化为式XXIX的化合物。可以使用该加氢反应中的任何常规条件来进行步骤(x)的反应。通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯产物。可用HPLC分离式XXIX的外消旋混合物(Chirality 11:420-425(1999))。
式XXIX的化合物是m为0、R3和R4之一为羟基另一个为氢时的式II的化合物。
反应方案10
经由方案11的反应可以制备式VII的化合物，其中t是0或1，n是1或2，该式VII的化合物即下式的化合物：
A-(CH2)t+n-OH
和式VIII的化合物，其中t是0或1，n是1或2，该式VIII的化合物即下式的化合物：
A-(CH2)t+n-Y
在方案11的反应中，A为如上所述。Y是离去基团。
式XXX的化合物经由步骤(y)的反应可还原为式XXXI的化合物。使用诸如氢化锂铝等碱金属氢化物等常规还原剂来进行该反应。在诸如四氢呋喃等适宜溶剂中进行该反应。该还原反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(y)的反应。
式XXXI的化合物是t为0和n为1时的式VII的化合物。
通过用卤素基团(卤素优选为溴或氯)来置换羟基，可以将式XXXI的化合物转化为式XXXII的化合物。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(z)的反应。
式XXXII的化合物是t为0和n为1时的式VIII的化合物。
通过使式XXXII的化合物与诸如氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物进行反应，可以将式XXXII的化合物转化为式XXXIII的化合物。在诸如乙醇、二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(a’)的反应。
经由步骤(b’)的反应通过酸水解或碱水解，可以将式XXXIII的化合物转化为式XXXIV的化合物。在进行该反应时，通常优选使用碱水解，例如使用氢氧化钠水溶液进行水解。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(b’)的反应。
经由步骤(c’)的反应可以将式XXXIV的化合物还原以得到式XXXV的化合物。按照与前述步骤(y)的反应相同的方式进行该反应。式XXXV的化合物是t为1和n为1时的式VII的化合物。
经由步骤(d’)的反应，按照与前述步骤(z)的反应相同的方式，可以将式XXXV的化合物转化为式XXXVI的化合物。式XXXVI的化合物是t为1和n为1时的式VIII的化合物。
使用诸如氢化钠等适宜的碱，可使式XXXII的化合物与丙二酸二乙酯反应，得到式XXXVII的化合物。在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。该烷基化反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(e’)的反应。
使用诸如乙醇-水等适宜的溶剂中的氢氧化钠可以使式XXXVII的化合物水解并脱除羧基以得到式XXXVIII的化合物。该反应中的任何常规条件均可用于进行步骤(f’)的反应。
式XXXVIII的化合物可按照关于前述步骤(y)的反应相同的方式经由步骤(g’)的反应转化为式XXXIX的化合物。式XXXIX的化合物是t为1和n为2时的式VII的化合物。
式XXXIX的化合物可按照关于前述步骤(z)的反应相同的方式经由步骤(h’)的反应转化为式XL的化合物。式XL的化合物是t为1和n为2时的式VIII的化合物。
通过诸如萃取、蒸发、色谱和重结晶等技术可以分离和提纯产物。
如果A是取代有1或2个羟基的苯基，则通常优选保护式XXX的化合物的羟基。在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中记载了合适的保护基。
反应方案11
经由方案12的反应可制备式VI的化合物，其中m是0～1，R2是卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基。R3和R4是氢，R6是具有1～2个碳原子的烷基，该式VI的化合物即下式的化合物：
在方案12的反应中，R2和R6如上所述。R7是羟基保护基。Y是卤化物。
通过使用合适的保护基(例如在T.Greene所著的Protective Groups inOrganic Synthesis中所述的那些保护基)首先保护羟基，然后通过酯水解使酯基脱保护，式XLI的化合物可经由步骤(i’)的反应转化为式XLII的化合物。
使用将酸转化为醇的常规还原剂，式XLII的化合物可经由步骤(j’)的反应还原为式XLIII的化合物。进行该反应时，通常优选但不限于使用氢化锂铝。在诸如四氢呋喃等适宜的溶剂中进行该反应。在该还原反应中使用的任何常规条件均可用来进行步骤(j’)的反应。
通过用卤素基团(卤素优选为溴或氯)来置换羟基，可以将式XLIII的化合物转化为式XLIV的化合物。适当的卤化试剂包括但不限于亚硫酰氯、溴、三溴化磷、四溴化碳等。该卤化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(k’)的反应。
通过使式XLIV的化合物与诸如氰化钠或氰化钾等碱金属氰化物进行反应而将式XLIV的化合物转化为式XLV的化合物。在诸如二甲基亚砜等适宜的溶剂中进行该反应。用于制备腈的任何常规条件均可用于进行步骤(l’)的反应。
式XLV的化合物可经由反应步骤(m’)通过酸水解或碱水解而转化为式XLVI的化合物。在进行该反应时，通常优选使用碱水解，例如使用氢氧化钠水溶液进行水解。用于腈水解的任何常规条件均可用于进行步骤(m’)的反应。
通过利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)脱除羟基保护基，式XLVI的化合物可经由步骤(n’)的反应转化为式XLVII的化合物。
通过使用甲醇或乙醇对式XLVII的化合物进行酯化，可将式XLVII的化合物转化XLVIII的化合物。可以通过使用诸如H2SO4、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(o’)的反应。
式XLVIII的化合物是m为0和R6为具有1或2个碳原子的烷基时的式VI的化合物。
式XLIV的化合物可通过使用诸如氢化钠等适当的碱与丙二酸二乙酯反应以得到式XLIX的化合物。在诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等合适的溶剂中进行该反应。该烷基化反应中的任何条件均可用来进行步骤(p’)的反应。
通过酸或碱水解式XLIX的化合物并利用合适的脱保护试剂(例如在T.Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis中所述的那些脱保护试剂)脱除羟基保护基，式XLIX的化合物可经由步骤(q’)的反应被水解而得到式L的化合物。
通过使用甲醇或乙醇对式L的化合物进行酯化，可将式L的化合物转化为式LI的化合物。可以通过使用诸如H2SO4、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(r’)的反应。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离和提纯产物。
式LI的化合物是m为1，和R6为具有1或2个碳原子的烷基时的式VI的化合物。
反应方案12
经由方案13的反应可制备式X的化合物，其中R2是卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R9和R10合起来为＝O，该式X的化合物即下式的化合物：
在方案13的反应中，R2、R9和R10如上所述。
根据George M Rubottom等人在J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中所述的方法可以合成式X的化合物。
反应方案13
经由方案14的反应可制备式XLI的化合物，其中R2是卤素、具有1～3个碳原子的烷氧基或具有1～3个碳原子的烷基，R6是具有1～2个碳原子的烷基，该式XLI的化合物即下式的化合物：
在方案14的反应中，R2和R6如上所述。
通过使用甲醇或乙醇对式LII的化合物进行酯化，式LII的化合物可经由步骤(t’)的反应转化为式XLI的化合物。可以通过使用诸如H2SO4、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(t’)的反应。通过诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术来分离和提纯产物。
反应方案14
可商购获得或根据下述文献中所述的方法制备式LII的化合物，其中R2是卤素，该式LII的化合物即下式的化合物：
1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001)，79(11)1541-1545.
2.4-Br-2-OHC6H3CO2H
WO 9916747或JP 04154773.
3.2-Br-6-OHC6H3CO2H
JP 47039101.
4.2-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 9628423.
5.4-Br-3-OHC6H3CO2H
WO 2001002388.
6.3-Br-5-OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82.
7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2H
WO 9405153和US 5519133.
8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2H
WO 20022018323
9.2-Cl-6-OHC6H3CO2H
JP 06293700
10.2-Cl-3-OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)，Volume date1982，92，145-51.
11.3-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 2002000633和WO 2002044145.
12.2-Cl-5-OHC6H3CO2H
WO 9745400.
13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)，16(8)，319-320.
14.4-I-2-OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research，Synopses(1994)，(11)，405.
15.6-I-2-OHC6H3CO2H
US 4932999.
16.2-I-3-OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2H
WO 9912928.
17.5-I-3-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7.
18.2-I-4-OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications，(1991)，56(2)，459-77.
19.3-I-4-OHC6H3CO2，
J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91.
经由方案15的反应可以合成式LII的化合物，其中R2是具有1～3个碳原子的烷氧基，式LII的化合物即下式的化合物：
在方案15的反应中，R2如上所述，R6是具有1～2个碳原子的烷基。
通过将醛还原为伯醇，可以将式LIII的化合物转化为式LIV的化合物。在进行该反应时，优选但不限于使用硼氢化钠作为还原剂。适用于该还原反应的任何适宜条件均可用来进行步骤(u’)的反应。
经由步骤(v’)的反应用1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷对1-3二醇进行保护，可以将式LIV的化合物转化为式LV的化合物。在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中叙述了用于该保护基团的适宜条件。
经由步骤(w’)的反应用苄基溴来保护苯酚基团，可以将式LV的化合物转化为式LVI的化合物。在T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中叙述了用于该保护基团的适宜条件。经由步骤(x’)的反应用四丁基氟化铵进行脱保护，可将式LVI的化合物转化为式LVII的化合物。在T.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis中叙述了所述脱保护的适宜条件。
经由步骤(y’)的反应通过氧化可以将式LVII的化合物转化为式LVIII的化合物。诸如氧化铬等将伯醇转化为酸的任何常规氧化基团均可用来进行步骤(y’)的反应。
通过使用甲醇或乙醇对式LVIII的化合物进行酯化，可以将式LVIII的化合物转化为式LIX的化合物。可以通过使用诸如H2SO4、TsOH等催化剂或者使用诸如二环己基碳二亚胺等脱水剂来进行该反应。该酯化反应中的任何常规条件均可用来进行步骤(z’)的反应。
通过使用诸如碳酸钾、氢化钠、吡啶等适当的碱，用卤代甲烷或卤代乙烷或卤代丙烷将式LIX的化合物醚化或烷基化，可以将式LIX的化合物转化为式LX的化合物。在诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等常规溶剂中进行该反应。通常，在0℃～40℃的温度下进行该反应。该烷基化反应中适用的任何条件均可用来进行步骤(a”)的反应。
经由步骤(b”)的反应利用酯基和苄基的脱保护，可以将式LX的化合物转化为式LXI的化合物。在T.Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis中叙述了适宜的脱保护条件。通过使用诸如萃取、蒸发、层析和重结晶等技术可以分离和提纯产物。
反应方案15
可以商购获得或可以根据如下文献中所述的方法制备式LII的化合物，其中R2是具有1～3个碳原子的烷氧基，该式LII的化合物即下式的化合物：
1.2-OMe-4-OHC6H3CO2H
US 2001034343或WO 9725992.
2.5-OMe-3-OHC6H3CO2H
J.O.C(2001)，66(23)，7883-88.
3.2-OMe-5-OHC6H3CO2H
US 6194406(第96页)以及Journal of the American Chemical Society(1985)，107(8)，2571-3.
4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H
台湾科学(1996)，49(1)，51-56.
5.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
WO 9626176
6.2-OEt-4-OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8.
JP 07070025.
7.3-OEt-4-OHC6H3CO2H
WO 9626176.
8.3-OPr-2-OHC6H3CO2H
JP 07206658，DE 2749518.
9.4-OPr-2-OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6.
JP 08119959.
10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H
参照US 6194406(第96页)，通过使用碘丙烷和碘乙烷适当合成.
11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H
参照WO 9626176适当合成
12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H
参照Takeda Kenkyusho Nempo(1965)，24，221-8，通过使用卤代丙烷适当合成.
13.4-OEt-3-OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)，12(4)，163-9.
14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H
参照台湾科学(1996)，49(1)，51-56，通过使用卤代丙烷适当合成。
可以商购获得或可以根据如下文献中所述的方法制备式LII的化合物，其中R2是具有1～3个碳原子的烷基，该式LII的化合物即下式的化合物：
1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2HWO 9619437.
J.O.C.2001，66，7883-88.
2.2-Me-4-OHC6H3CO2H
WO 8503701.
3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)，14(3)，265.
4.4-Et-2-OHC6H3CO2H
药学学报(1998)，33(1)，67-71.
5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1(1979)，(8)，2069-78.
6.2-Et-3-OHC6H3CO2H
JP 10087489和WO 9628423.
7.4-Et-3-OHC6H3CO2H
J.O.C.2001，66，7883-88.
WO 9504046.
8.2-Et-5-OHC6H3CO2H
J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9.
9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2H
JP 04282345.
10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.O.C(1991)，56(14)，4525-29.
11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
EP 279630.
12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H
J.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49.
13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9509843和WO 9628423.
14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H
WO 9504046.
15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H
参照J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9，通过使用α甲酸基戊酸乙酯进行合成.
16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
Polymer(1991)，32(11)2096-105.
17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H
3-丙基苯酚可以甲基化为3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚随后甲酰化为4-甲氧基-3-苯甲醛。用Jone氏试剂将所述醛氧化以得到相应的酸，用BBr3进行甲基的脱保护将得到标题化合物。
18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H
参照J.O.C.2001，66，7883-88，通过使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛进行适当合成。
在治疗方法中的用途
本发明提供了一种对患有下述疾病状态的哺乳动物对象进行治疗的方法，所述疾病状态选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病(包括诸如I型糖尿病或II型糖尿病等原发性糖尿病和继发的非原发性糖尿病)和多囊卵巢综合征组成的组，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗上述疾病状态的量的如本文所述的生物活性剂。根据本发明的方法，可以减轻糖尿病的症状或减少发展为糖尿病症状的机会，所述糖尿病症状是与糖尿病相关的以下症状：例如动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪性肝病、肾病、神经病变、视网膜病变、足溃疡和白内障。本发明还提供了一种治疗高脂血症的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该疾病状态的量的如本文所述的生物活性剂。化合物降低了高脂血症动物体内的血清三酸甘油酯和游离脂肪酸。本发明还提供了一种治疗恶病质的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗恶病质的量的如本文所述的生物活性剂。本发明还提供了一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗该疾病状态的量的如本文所述的生物活性剂。本发明还提供了一种对选自动脉粥样硬化或动脉硬化的疾病状态进行治疗的方法，所述方法包括给所述对象施用可有效治疗所述疾病状态的量的如本文所述的生物活性剂。无论对象是否患有糖尿病或胰岛素抵抗综合征，本发明的活性剂都可以有效地治疗高脂血症、脂肪性肝病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化。可以通过全身给药的任何常规途径来施用所述试剂。所述试剂优选以口服给药。因此，优选将所述药物配制成用于口服给药的形式。根据本发明，可以使用其他的给药途径包括直肠给药、通过注射(例如静脉内注射、皮下注射、肌内或腹腔内注射)的非肠道给药或鼻腔给药。
本发明的各种治疗用途和治疗方法的进一步的实施方式均包括施用如上所述的生物活性剂的任何一种实施方式。为了避免不必要的冗余，对各试剂和试剂组不进行重复，但如同对其进行重复一样，它们都包含对治疗用途和治疗方法中的说明中。
通过本发明的化合物治疗的许多疾病或紊乱都属于两大类：胰岛素抵抗综合征和慢性高血糖症的后果。在根本不存在糖尿病(持续的高血糖症)本身时也会出现物质代谢(fuel metabolism)的调节异常，特别是胰岛素抵抗，这与多种症状有关，包括高脂血症、动脉粥样硬化症、肥胖症、原发性高血压、脂肪肝疾病(NASH；非酒精性脂肪性肝炎)，特别是在癌症或系统性炎性疾病、恶病质情况下。恶病质也会出现在I型糖尿病情况下或II型糖尿病晚期。通过改善组织物质代谢，本发明的活性剂可用于预防或改善与胰岛素抵抗有关的疾病或症状。虽然一系列与胰岛素抵抗相关的征兆和症状可能共存于一个患者，但在大多情况下都只会有一种症状处于主导地位，这是由于受胰岛素抵抗侵袭的许多生理系统在易感性方面存在个体差异。虽然如此，由于胰岛素抵抗是多种病症的主要原因，因此消除该细胞缺陷或分子缺陷的药物可用于预防或改善实际上可能由胰岛素抵抗所导致或加剧的任何器官系统中的任何症状。
当胰岛素抵抗和并发的由胰岛所产生的胰岛素不足十分严重时，出现慢性高血糖症，这表明II型糖尿病(NIDDM)的发作。除了与胰岛素抵抗相关的上述代谢紊乱外，在患有NIDDM的患者中也出现继发于高血糖症的疾病症状。这些疾病症状包括肾病、周围神经病变、视网膜病、微血管病变、四肢溃烂和蛋白质的非酶糖基化的后果，例如胶原质和其他相连组织的损伤。高血糖症衰减可降低糖尿病的这些后果的发作率和严重性。由于本发明的活性剂和组合物有助于减少糖尿病中的高血糖症，所以它们可用于预防和改善慢性高血糖症的并发症。
人类和非人类哺乳动物对象都可根据本发明的治疗方法进行治疗。用于特定对象的本发明的特定活性剂的最佳剂量可由熟练的临床医师在临床应用中确定。在对人类口服给药以治疗与胰岛素抵抗相关的紊乱、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质或肥胖症的情况下，通常以1mg～400mg的日剂量施用所述试剂，每天给药一次或两次。在对小鼠口服给药的情况下，通常以1mg～300mg试剂/千克体重的日剂量施用所述试剂。本发明的活性剂可用作糖尿病或胰岛素抵抗综合征中的单一疗法，或者与一种或多种在这些类型的疾病中有疗效的其他药物(例如胰岛素释放剂、膳食胰岛素释放剂、双胍或胰岛素自身)组合使用。可根据标准临床实践施用这样的附加药物。在一些情况下，本发明的试剂将提高其他种类药物的效能，使得可向患者施用更低剂量(因此毒性更小)的这些试剂，并获得令人满意的治疗结果。对人类而言，公认的安全有效的代表性化合物的剂量范围是：二甲双胍500mg/天～2550mg/天；格列本脲1.25mg/天～20mg/天；GLUCOVANCE(二甲双胍和格列本脲的复方制剂)1.25mg/天～20mg/天的格列本脲和250mg/天～2000mg/天的二甲双胍；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；和辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯贝丁酯2000mg/天；吉非罗齐1200mg/天～2400mg/天，罗格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。
I型糖尿病：患有I型糖尿病的患者主要通过每天自已施用单剂量到多剂量的胰岛素来控制他们的疾病，同时经常监测血糖以对胰岛素施用的剂量和时机进行适当的调节。慢性高血糖症导致诸如肾病、神经病变、视网膜病、足部溃烂和早死等并发症；胰岛素施用过量导致的低血糖症可引起认知功能障碍或意识丧失。用1mg/天～400mg/天的本发明的活性剂单剂量或分剂量治疗患有I型糖尿病的患者，所述活性剂是片剂或胶囊形式。预期效果是将血糖维持在令人满意的范围内所需的胰岛素的施用剂量或施用频率降低，并降低低血糖症的发生率和严重性。通过测定血糖和糖基化血红蛋白(数月期间累积的血糖控制的合适性的指标)以及糖尿病的典型并发症的发生率和严重性的降低来监控临床结果。本发明的生物活性剂的施用可结合胰岛移植来进行，以帮助维持胰岛移植的抗糖尿病功效。
II型糖尿病：患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通过饮食规划和锻炼，以及通过服用诸如二甲双胍、格列本脲、瑞格列奈、罗格列酮或阿卡波糖等药物来控制他们的疾病，所有这些药物都能在一定程度上改善某些患者的血糖控制，但所有药物都具有副作用或由于疾病的发展而导致最终治疗失败。随着时间推移，在患有NIDDM的患者中会出现胰岛衰竭，使得大部分患者必须进行胰岛素注射。预期本发明的活性剂(有或没有其他类型的抗糖尿病药物)的日常治疗将改善血糖控制、降低胰岛衰竭速率并减低糖尿病的典型症状的发生率和严重性。此外，本发明的活性剂将降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的风险，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一个重要原因。同所有其他糖尿病治疗药剂的情况一样，可根据需要、临床效果和对副作用的易感性在个体患者中进行剂量优化。
高脂血症：血液中升高的甘油三酯和游离脂肪酸水平影响相当大的一部分人群，是动脉粥样硬化和心肌梗塞的重要危险因素。本发明的活性剂可用于降低高脂血症患者中的循环甘油三酯和游离脂肪酸。高脂血症患者通常还具有升高的血胆固醇水平，它也增加了心血管疾病的风险。除了施用本发明的试剂外，还可给高脂血症患者施用诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(“他汀类”)等降胆固醇用药物，作为选择，可将所述还原酶抑制剂添加到同一药物组合物中。
脂肪肝疾病：相当大一部分人群患有脂肪肝疾病，也称之为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；NASH通常与肥胖症和糖尿病有关。肝脂肪变性(即甘油三酯液滴与肝细胞共存)使肝易于得慢性炎症(在活组织切片样品中检测为炎症白细胞的浸润)，该慢性炎症可导致纤维化和肝硬化。通常，通过观测诸如转氨酶ALT和AST等作为肝细胞损伤指标的肝特异性酶的血清水平的升高，以及通过包括疲劳和肝区疼痛在内的症状的表现，可检测脂肪肝疾病，虽然确诊通常需要进行活组织切片检查。预期的益处是肝部炎症的缓解和脂肪含量的减少，导致NASH向纤维化和肝硬化发展的衰减、停止或逆转。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含此处所述的生物活性剂和药学可接受的载体。本发明的药物组合物的进一步的实施方式包含上述生物活性剂的任何一个实施方式。为了避免不必要的冗余，对各试剂和试剂组不进行重复，但如同对其进行重复一样，它们都包含在本说明书的药物组合物中。
优选的是所述组合物适于口服，例如是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳状液或悬浮液形式。所述口服组合物通常包含1mg～400mg的该试剂。这样便于患者每天吞服一个或两个片剂、包衣片剂、糖衣丸或胶囊。然而，也可使所述组合物适合于用于通过全身用药的任何其他常规方式进行给药，包括直肠给药(例如栓剂形式)、胃肠外给药(例如注射溶液的形式)或鼻腔给药。
可利用药学上无活性的、无机或有机载体对所述生物活性化合物进行加工以制备药物组合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊用的所述载体。合适的软胶囊用载体是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软胶囊的情况下除了软明胶本身之外通常不需要载体。合适的溶液和糖浆制备用载体是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合适的栓剂用载体是，例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，所述药物组合物可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物、包衣剂或抗氧化剂。所述药物组合物还可包含其他有治疗价值的物质，特别是作用机理与本发明的化合物的起效机理不同的那些抗糖尿病剂或降血脂剂。可在单一制剂中与本发明的化合物有利地结合的试剂包括但不局限于：诸如二甲双胍等双胍类药物；诸如磺酰脲胰岛素释放剂格列本脲和其他磺酰脲胰岛素释放剂等胰岛素释放剂；诸如“他汀”HMG-CoA还原酶抑制剂等降胆固醇用药物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀；诸如氯贝丁酯和吉非罗齐等PPAR-α激动剂；诸如噻唑烷二酮(例如罗格列酮和吡格列酮)等PPAR-γ激动剂；诸如阿卡波糖等α-糖苷酶抑制剂(能抑制淀粉消化)；和诸如瑞格列奈等膳食胰岛素释放剂。在单一制剂中与本发明的化合物组合使用的互补试剂的量与标准临床实践中所用的剂量一致。某些代表性化合物的公认安全有效的剂量范围如上所述。
通过参考下述实施例将更好地理解本发明，此处所述的实施例对本发明进行描述而不限制本发明。
实施例
实施例A.胰岛素依赖性糖尿病的代谢异常的改善
链脲霉素(STZ)是一种能够选择性地破坏产生胰岛素的胰腺β细胞的毒素，它被广泛用于引发实验动物的胰岛素依赖性糖尿病。
采用链脲霉素(STZ)处理(腹腔给药，每天50mg/kg，连续5天)雌性Balb/C小鼠(8周龄；体重18克～20克)。最后一次施用STZ之后14天，测定血糖，以便确定这些动物是否患上了糖尿病，将这些小鼠分成2组，每组5只，其中一组每天灌喂本发明的化合物(250mg/kg)，给另一组施用载体(0.75％羟丙基甲基纤维素，在水中的悬浮剂)。再观察来自相同群组的一组未施用STZ的未患糖尿病的小鼠。定期采血样，以便确定血糖浓度，并且记录其体重。
处理数周之后，测定口服施用本发明的化合物的小鼠的血糖浓度和用载体处理的对照动物的血糖浓度。血糖浓度开始下降到基线被视为阳性结果，而预期用载体处理的对照动物的血糖浓度继续上升。开始药物处理后14周测定体重和血糖浓度、甘油三酸酯浓度以及胆固醇浓度。
实施例B.患有致死性胰岛素依赖性糖尿病的小鼠的改善的存活
用单剂量的链脲霉素(175mg/kg，腹腔给药)处理雌性Balb/C小鼠(14周龄)，以便引发严重的胰岛素依赖性糖尿病。7天后，将这些小鼠分为3个处理组：本发明的化合物、匹格列酮和载体。每天灌喂处理小鼠，观察一段时间内的存活情况。
实施例C.严重的胰岛素依赖性糖尿病的死亡率的降低
用多个高剂量的STZ(75mg/kg，腹腔给药，连续5天)处理雌性balb/C小鼠(实验开始时19周龄)。将这些动物按照糖尿病的严重程度分为两组(20只/组)。最后一次施用STZ后4天开始处理。给一组施用载体(0.75％的HPMC 0.4ml，经口服)，给另一组口服本发明的化合物(30mg/kg/天)。每天进行治疗，3周后，记录两组的累积死亡率。
实施例D.NOD小鼠的自发糖尿病的发病率和死亡率的降低
相当部分的NOD(“非肥胖型糖尿病”)小鼠由于胰岛细胞的自发性自身免疫破坏而发生了胰岛素依赖性糖尿病。用口服载体(0.4ml 0.75％的羟丙基甲基纤维素水溶液；HPMC)或悬浮于HPMC中的本发明的化合物(200mg/kg/天)每天对两组分别为20只的NOD小鼠(6周龄)进行处理。对由于自发发生的严重胰岛素依赖性糖尿病造成的死亡率观察7个月。
实施例E.ob/ob肥胖型糖尿病小鼠的高血糖症和高脂血症的减少，以及脂肪肝疾病的改善
ob/ob小鼠的瘦蛋白基因存在缺陷，瘦蛋白是一种涉及食欲调节和能量代谢的蛋白质，因此它们就产生食欲旺盛、肥胖和胰岛素抵抗。由此它们发展成高血糖症和脂肪肝。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)获得约8周龄的雄性瘦(ob/+异种结合体)C57BL/6小鼠和肥胖(ob/ob同种结合体)C57BL/6小鼠，以每组5只随机分组，使得各组间的体重和血糖浓度相似。将所有动物存放在控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，使它们可以自由获取水和实验用食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)。用葡萄糖试纸和Glucometer Elite XL装置(Bayer Corporation)定期检测血糖。在选定的时间点上，用肝素化的毛细管从眶后静脉窦采血样(约100微升)，用来进行血清的化学分析。在日立717型分析仪上分析血清化学(葡萄糖、甘油三酸酯、胆固醇、BUN(血尿素氮)、肌氨酸酐、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALT(丙氨酸转氨酶)、SDH、CPK(肌酸磷酸激酶)和游离脂肪酸)，采用电化学发光免疫测定仪(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)测定血浆胰岛素和胰腺胰岛素。
将各组ob/ob小鼠分为以下处理群组，每天施用口服剂量的本发明的化合物(10、30、100、150或300mg)、罗格列酮(1、3、10或30mg)或匹格列酮(30或100mg)。后两种化合物是用于治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病的人类患者的胰岛素敏化药物，并用来作为本发明的化合物的效果和安全性的对照物。本实验中化合物的剂量范围的选择同时包括了低于最佳剂量和潜在地高于最佳剂量。
ob/ob小鼠发展成慢性炎性脂肪肝疾病，这种小鼠被认为是一种非酒精性脂肪肝炎(NASH)的动物模型，NASH是能够导致渐发性肝硬化和肝功能障碍的一种疾病状况。患有NASH时，脂肪的堆积增加了肝受到炎性损伤的易感性。NASH患者的一个典型症状是，在没有受到病毒性感染或酒精中毒的情况下，从受损的肝细胞中释放的酶，例如丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和山梨醇脱氢酶(SDH)等，在血清中的水平升高。这些酶作为脂肪肝和继发性炎症的结果在ob/ob小鼠中升高。
实施例F.本发明的化合物对患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影响：实验1
本发明的化合物对患有非胰岛素依赖性糖尿病的动物表现出显著的抗高血糖活性。
将雄性ob/ob患有糖尿病的小鼠随机分组，每组5只。在饱食状态下的体重为50g～55g，血糖约为300mg/dL。通过管饲法施用单口服剂量的悬浮于0.5％的羧甲基纤维素载体中的试验物质。在开始给药后的0、0.5、2、4、6和18小时，用刀片划开尾巴静脉采取血滴，用血糖计(glucometer)试纸和Glucometer Elite XL装置(Bayer)检测血糖。相对于口服载体血糖有10％的下降即可被认为是阳性的筛选结果。预计通常在给药后6小时内血糖的下降最大。
实施例G.本发明的化合物对患糖尿病的小鼠的急性低血糖症的影响：实验2
本发明的化合物对患有非胰岛素依赖性糖尿病的动物表现出显著的抗高血糖活性。
将雄性ob/ob小鼠(50g～55g，血糖约为300mg/dL)分组，每组5只。口服单剂量的悬浮于0.5％的羧甲基纤维素载体中的试验药物(250mg/kg)；对照组仅口服载体。口服试验药物或载体(对照)后6小时，从尾巴静脉采取血样，用血糖计测得葡萄糖含量。
实施例H.本发明的化合物对db/db小鼠的抗糖尿病效果
db/db小鼠具有瘦蛋白示警(signaling)缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖和糖尿病。此外，与胰岛功能相对良好的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠的产生胰岛素的胰岛细胞在慢性高血糖症期间失去了功能，因此它们从高胰岛素血症(与外周胰岛素耐受性有关)转变为低胰岛素型糖尿病。
给雄性db/db小鼠每天口服载体(0.75％的羟丙基甲基纤维素)、本发明的化合物(150mg/Kg)或匹格列酮(100mg/Kg)。从眶后静脉窦取得血样进行血清化学分析，或从尾巴静脉取得血样用试纸和血糖计进行葡萄糖测定。本实验中采用的匹格列酮剂量是文献所报道的处理db/db小鼠的最大有效的剂量(Shimaya等，(2000)，新陈代谢(Metabolism)49：411-7)。
在对db/db小鼠的第二个实验中，比较了本发明的化合物(150mg/Kg)与罗格列酮(20mg/Kg)的抗糖尿病活性。8周的处理之后，测定血糖和甘油三酸酯。与用载体处理的对照组相比，用化合物BI或罗格列酮处理的动物均显著降低。本实验中采用的罗格列酮剂量是公开文献所报道的用于晚期db/db小鼠的最佳剂量(Lenhard等，(1999)，糖尿病学(Diabetologia)42：545-54)，每组各6-8只小鼠。
实施例I.本发明的化合物对db/db小鼠的抗糖尿病效果
db/db小鼠具有瘦蛋白示警缺陷，从而导致食欲过盛、肥胖和糖尿病。此外，与在C57BL/6J背景下的ob/ob小鼠不同，db/db小鼠在C57BL/KS背景下其产生胰岛素的胰岛β细胞发生了病变，导致它们从高胰岛素血症(与外周胰岛素耐受性有关)发展为低胰岛素型糖尿病。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)获得约8周龄的雄性肥胖(db/db同种结合体)C57BL/Ksola小鼠，将其随机分组，每组5到7只，使得各组间的体重(50g～55g)和血清葡萄糖水平(饱食状态下≥300mg/dL)相近；用雄性瘦(db/+异种结合体)小鼠作为对照组。抵达后使之至少适应7天。所有动物均被存放在控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能自由获取标准食物(Formulab Diet 5008，QualityLab Products，Elkridge，MD)和水。
给处理群组每天经口服给药(1％的羟丙基甲基纤维素)或本发明的化合物(100mg/Kg)，给药两周。处理期结束时，用肝素化的毛细管从db/db小鼠的眶后静脉窦抽取100μl静脉血用于血清化学分析。
测定本发明的化合物对非禁食血糖和对血清甘油三酸酯及游离脂肪酸的影响。
实施例J.本发明的化合物对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的白内障形成的缓解
白内障是与衰老和糖尿病有关的渐进性视力下降和失明的主要因素之一，Zucker糖尿病肥胖(ZDF)模型与人的白内障形成有许多相似之处，包括晶状体中的生化改变和氧化应力。然而，这些大鼠通常在14-16周龄时发生白内障形成。
从Genetic Models，Inc.(Indianapolis，IN)获得12周龄的雄性ZDF大鼠和与之同龄的同类(fa/+或+/+)Zucker瘦(ZL)大鼠，研究之前使之适应1周。所有动物均被存放在控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能随意地自由获取标准食物(Formulab Diet 5008，Quality Lab Products，Elkridge，MD)和自来水。给处理群组每天经口服施用载体和100mg/kg的本发明的化合物，给药10周。用葡萄糖试纸和Glucometer Elite XL装置(Bayer Corporation)由尾巴血样定期测定体重和血糖(每周一次，通常在上午10:00左右)。处理期结束时，用肝素化的试管从尾巴静脉采集100μl静脉血(通常在上午10:00)用于血清化学分析(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。在日立717分析仪(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)上进行血清化学分析(葡萄糖(GL)、甘油三酸酯(TG)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、山梨醇脱氢霉(SDH)和游离脂肪酸(FFA))。用电化学发光免疫法(ECL)(Origen Analyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)检测血浆胰岛素。杀死动物，摘取组织和/或器官(晶状体和肝)，称重(湿重)并处理以用于生化分析。按照Ohkawa等(1979)，分析生物化学(Analytical Biochem)95，351-358的方法测定晶状体中的脂质过氧化的主要产物丙二醛(MDA)。
实施例K.高脂食物饲养的C57B1/6J小鼠的降低的循环甘油三酸酯、游离脂肪酸、胰岛素和瘦蛋白
高脂食物饲养的小鼠是一种高甘油三酸酯症和高循环脂肪酸症，以及在具有肥胖、糖尿病、心血管疾病和其他疾病的危险及患有这些疾病的人体中存在的胰岛素和瘦蛋白耐受性的模型。将约8周龄的雄性C57B1/6J小鼠随机分组，每组6只。它们均被存放在控制的温度(23℃)、相对湿度(50±5％)和光照(7:00-19:00)下，并使其能随意地自由获取食物和水。用高脂肪食物(食物编号D12451，其中脂肪的热量占45％(ResearchDiets，New Brunswick，NJ))饲养6周。6周之后，在继续饲喂高脂肪食物的同时，通过口服管饲法再另外给各组小鼠口服载体(羟甲基纤维素)、本发明的化合物(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)、Wy14，643(10mg/Kg、30mg/Kg或100mg/Kg)或罗格列酮(1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg或100mg/Kg)4周。药物处理2周后测定其血浆的化学组成(Anilytics，Inc.，Gaithersburg，MD)。用药物处理4周后，用电化学发光免疫分析仪(OrigenAnalyzer，Igen，Inc.，Gaithersburg，MD)测定血浆血清胰岛素和瘦蛋白。
实施例L高脂食物饲养的Sprague Dawley大鼠的降低的循环甘油三酸酯、游离脂肪酸、胰岛素和瘦蛋白
高脂食物饲养的大鼠是一种胰岛素和瘦蛋白耐受性的模型。SpragueDawley大鼠具有完整的瘦蛋白系统，并由于外周组织如肝、脂肪组织和肌肉等对正常胰岛素的反应的下调而发生高胰岛素症，它对高脂食物有响应。
从Jackson Labs(Bar Harbor，ME)获得约17周龄的雄性SpragueDawley大鼠，将其随机分组，每组5-7只；各组之间的体重相似。所有动物均被存放在控制的温度(25℃)下，严格进行12小时的光照/12小时的黑暗循环，并使其能自由获取食物和水。在用药物处理之前，用高脂肪食物(食物编号D12451(其中脂肪的热量占45％)Research Diets，NewBrunswick，NJ)饲养所述大鼠1个月。
在继续用高脂食物饲养的同时，对每组6只的Sprague Dawley大鼠每天施用单剂量的载体(羟甲基纤维素)、本发明的化合物(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)或罗格列酮(3mg/kg)，给药6周。从尾巴静脉获取血样(约100μl)用于血清化学分析。
Claims (42)
1.一种生物活性剂在药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自由胰岛素抵抗综合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢综合征组成的组中的疾病；或用于治疗与糖尿病相关的动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、高血压症、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂或白内障或者减少这些疾病的发展机会；或用于治疗选自由高脂血症、恶病质和肥胖症组成的组中的疾病；
其中所述活性剂是下式的化合物或所述化合物的药学可接受的盐：
其中：
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；
R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。
2.如权利要求1所述的用途，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氢；m是0、2或4；并且
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
3.如权利要求2所述的用途，其中，A是2，6-二甲基苯基。
4.如权利要求3所述的用途，其中，R3是氢，且R4是氢。
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-硫代乙酸。
6.如权利要求3所述的用途，其中，R3和R4之一是羟基，另一个是氢。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸。
8.如权利要求3所述的用途，其中，R3和R4合起来为＝O。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸。
10.如权利要求1～9任一项所述的用途，其中，将所述药物配制用于口服施用。
11.一种治疗患有选自由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化和动脉硬化组成的组中的疾病的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用一定量的生物活性剂，
其中，所述活性剂是下式的化合物或所述化合物的药学可接受的盐：
其中：
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；
R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。
12.如权利要求11所述的方法，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氢；m是0、2或4；并且
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
13.如权利要求12所述的方法，其中，A是2，6-二甲基苯基。
14.如权利要求13所述的方法，其中，R3是氢，且R4是氢。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-硫代乙酸。
16.如权利要求13所述的方法，其中，R3和R4之一是羟基，另一个是氢。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸。
18.如权利要求13所述的方法，其中，R3和R4合起来为＝O。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸。
20.如权利要求11～19任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
21.如权利要求20所述的方法，其中，以1mg/天～400mg/天的量口服所述活性剂。
22.如权利要求11所述的方法，其中，所述疾病是胰岛素抵抗综合征或II型糖尿病。
23.如权利要求11所述的方法，其中，所述治疗缓解糖尿病的症状或减少糖尿病症状的发展机会，其中所述症状选自由与糖尿病相关的动脉粥样硬化、肥胖症、高血压、高脂血症、脂肪肝疾病、肾病、神经病、视网膜病、足部溃烂和白内障组成的组。
24.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗从由胰岛素抵抗综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征、高脂血症、脂肪肝疾病、恶病质、肥胖症、动脉粥样硬化、动脉硬化组成的组选择的疾病，并适合口服施用，所述药物组合物包含药学可接受的载体和1mg～400mg的生物活性剂，
其中所述活性剂是下式的化合物或所述化合物的药学可接受的盐：
其中：
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；
R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氢；m是0、2或4；并且
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中，A是2，6-二甲基苯基。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中，R3是氢，且R4是氢。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-硫代乙酸。
29.如权利要求26所述的药物组合物，其中，R3和R4之一是羟基，另一个是氢。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸。
31.如权利要求26所述的药物组合物，其中，R3和R4合起来为＝O。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸。
33.如权利要求24～32任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是口服剂型。
34.一种下式的化合物或所述化合物的药学可接受的盐：
其中：
n是1或2；
m是0、1、2、3或4；
q是0或1；
t是0或1；
R1是具有1～3个碳原子的烷基；
R2是氢、卤素、具有1～3个碳原子的烷基或具有1～3个碳原子的烷氧基；
R3和R4之一是氢或羟基，另一个是氢；或者R3和R4合起来为＝O；
R5是氢或者具有一个、两个、三个、四个或五个碳原子的烷基；
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者
A是具有3～6个环碳原子的环烷基，其中所述环烷基不具有取代基或者一个或两个环碳独立地被甲基或乙基单取代；或者
A是具有1或2个选自N、S和O的环杂原子的五元或六元杂芳环，所述杂芳环通过环碳与式I的化合物的剩余部分共价连接。
35.如权利要求43所述的化合物或盐，其中，n是1；q是0；t是0；R2是氢；m是0、2或4；并且
A是不具有取代基的苯基或者是具有选自下述基团中的1个或2个基团作为取代基的苯基：卤素、羟基、具有1或2个碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2个碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。
36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中，A是2，6-二甲基苯基。
37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，R3是氢，且R4是氢。
38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-硫代乙酸。
39.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，R3和R4之一是羟基，另一个是氢。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基-硫代丁酸。
41.如权利要求36所述的化合物或盐，其中，R3和R4合起来为＝O。
42.如权利要求41所述的化合物或盐，其中，所述化合物是4-(3-(2，6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧-硫代丁酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76454406P | 2006-02-02 | 2006-02-02 | |
| US60/764,544 | 2006-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101378740A true CN101378740A (zh) | 2009-03-04 |
Family
ID=38345875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007800042464A Pending CN101378740A (zh) | 2006-02-02 | 2007-02-01 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090176885A1 (zh) |
| EP (1) | EP1978948A4 (zh) |
| JP (1) | JP2009525982A (zh) |
| KR (1) | KR20080097418A (zh) |
| CN (1) | CN101378740A (zh) |
| AU (1) | AU2007212104A1 (zh) |
| CA (1) | CA2639939A1 (zh) |
| IL (1) | IL192982A0 (zh) |
| NZ (1) | NZ570334A (zh) |
| WO (1) | WO2007092729A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA200806019B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL377712A1 (pl) * | 2003-02-13 | 2006-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561350A (en) | 1976-11-05 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | Benzamide derivatives |
| US4474809A (en) * | 1983-01-20 | 1984-10-02 | American Cyanamid Company | Arylglyoxals |
| AU576457B2 (en) | 1984-02-14 | 1988-08-25 | Hirai, Hidefumi | Process for preparing p-substituted phenol derivatives |
| EP0279630B1 (en) | 1987-02-16 | 1993-10-13 | Konica Corporation | Developer for light-sensitive lithographic printing plate capable of processing commonly the negative-type and the positive type and developer composition for light-sensitive material |
| JPH064544B2 (ja) | 1987-06-19 | 1994-01-19 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アルコ−ルの製造方法 |
| US4923501A (en) | 1987-11-04 | 1990-05-08 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions |
| JPH04154773A (ja) | 1990-10-15 | 1992-05-27 | Green Cross Corp:The | チアゾール誘導体 |
| JPH04282345A (ja) | 1991-03-11 | 1992-10-07 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 光学活性化合物 |
| KR950703280A (ko) | 1992-09-09 | 1995-09-20 | 미리암 디.메코너헤이 | 제초성 벤젠 화합물(Herbicidal Benzene Compounds) |
| US5484926A (en) | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| JPH06293700A (ja) | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Nippon Soda Co Ltd | ６−クロロサリチル酸の製造法 |
| GB9315595D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
| JP3578412B2 (ja) | 1993-08-27 | 2004-10-20 | 三和生薬株式会社 | 新規なベンズアニリド型化合物及び血行促進のために使用する医薬 |
| JPH07206658A (ja) | 1994-01-12 | 1995-08-08 | Shiseido Co Ltd | 尋常性座瘡治療剤 |
| JPH08119959A (ja) | 1994-10-20 | 1996-05-14 | Oyo Seikagaku Kenkyusho | キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤 |
| US5728718A (en) | 1994-12-20 | 1998-03-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same |
| FR2730731B1 (fr) | 1995-02-20 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de carboxylation d'un ether aromatique |
| AU4953796A (en) | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
| US5519133A (en) | 1995-06-02 | 1996-05-21 | American Cyanamid Co. | 3-(3-aryloxyphenyl)-1-(substituted methyl)-s-triazine-2,4,6-oxo or thiotrione herbicidal agents |
| US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
| US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
| AU1698997A (en) | 1996-01-16 | 1997-08-11 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
| AU735545B2 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-12 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers |
| JPH1087489A (ja) | 1996-09-13 | 1998-04-07 | Sankyo Co Ltd | Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物を有効成分とする医薬 |
| EP1015453A4 (en) | 1997-09-09 | 2001-09-19 | Merck & Co Inc | TYPE 3- (IODOPHENOXYMETHYL) CARBAPENEM ANTIBACTERIALS |
| ES2255733T3 (es) | 1997-09-30 | 2006-07-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados sulfonilo. |
| GB9914371D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AU7163701A (en) | 2000-06-28 | 2002-01-08 | Tularik Inc | Quinolinyl and benzothiazolyl ppar-gamma modulators |
| UY26911A1 (es) | 2000-08-29 | 2002-03-22 | Abbott Lab | Ácidos amino (oxo) acéticos inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| MXPA03011558A (es) * | 2001-06-12 | 2004-03-26 | Wellstat Therapeutics Corp | Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos. |
| US20050009055A1 (en) * | 2002-07-12 | 2005-01-13 | Affymetrix, Inc. | System and method for examination of microarrays using scanning electron microscope |
| EP1556085A4 (en) * | 2002-11-01 | 2012-08-22 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
| PL377712A1 (pl) * | 2003-02-13 | 2006-02-06 | Wellstat Therapeutics Corporation | Związki do leczenia zaburzeń metabolicznych |
| NZ542739A (en) * | 2003-04-15 | 2007-02-23 | Wellstat Therapeutics Corp | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2004093806A2 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| EP1617835B1 (en) * | 2003-04-30 | 2011-09-28 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| DE602004031954D1 (de) * | 2003-08-20 | 2011-05-05 | Wellstat Therapeutics Corp | Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen |
| CA2558585C (en) * | 2004-02-27 | 2010-10-12 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
| UA95613C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2011-08-25 | Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн | Соединения для лечения расстройсв метаболизма |
| CA2637375A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007087506A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| AU2007208125B2 (en) * | 2006-01-25 | 2012-04-05 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| US8044243B2 (en) * | 2006-02-13 | 2011-10-25 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| NZ570100A (en) * | 2006-02-28 | 2011-01-28 | Wellstat Therapeutics Corp | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| CN101410105A (zh) * | 2006-03-31 | 2009-04-15 | 维尔斯达医疗公司 | 代谢紊乱的组合治疗 |
| MX2008014560A (es) * | 2006-05-18 | 2008-11-28 | Wellstat Therapeutics Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos. |
| JP5252585B2 (ja) * | 2006-06-09 | 2013-07-31 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 代謝障害の治療のための化合物 |
| US20100227809A1 (en) * | 2006-08-17 | 2010-09-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
| EP2240024A4 (en) * | 2008-01-15 | 2014-05-21 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
-
2007
- 2007-02-01 EP EP07763472A patent/EP1978948A4/en not_active Withdrawn
- 2007-02-01 KR KR1020087018948A patent/KR20080097418A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-01 WO PCT/US2007/061441 patent/WO2007092729A2/en active Application Filing
- 2007-02-01 AU AU2007212104A patent/AU2007212104A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-01 CA CA002639939A patent/CA2639939A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-01 NZ NZ570334A patent/NZ570334A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-01 CN CNA2007800042464A patent/CN101378740A/zh active Pending
- 2007-02-01 JP JP2008553499A patent/JP2009525982A/ja not_active Withdrawn
- 2007-02-01 US US12/162,397 patent/US20090176885A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-10 ZA ZA200806019A patent/ZA200806019B/xx unknown
- 2008-07-22 IL IL192982A patent/IL192982A0/en unknown
-
2011
- 2011-02-24 US US13/034,201 patent/US20110166233A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007212104A1 (en) | 2007-08-16 |
| IL192982A0 (en) | 2009-02-11 |
| NZ570334A (en) | 2011-07-29 |
| EP1978948A2 (en) | 2008-10-15 |
| US20090176885A1 (en) | 2009-07-09 |
| KR20080097418A (ko) | 2008-11-05 |
| CA2639939A1 (en) | 2007-08-16 |
| ZA200806019B (en) | 2009-09-30 |
| JP2009525982A (ja) | 2009-07-16 |
| US20110166233A1 (en) | 2011-07-07 |
| WO2007092729A3 (en) | 2007-12-13 |
| EP1978948A4 (en) | 2010-06-16 |
| WO2007092729A2 (en) | 2007-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101394738A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN101437506A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN101374415A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| US8044243B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| CN100348186C (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN101912380A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN101304740A (zh) | 代谢紊乱治疗用化合物 | |
| JP2009531280A (ja) | 代謝障害を処置するための化合物 | |
| JP2009531288A5 (zh) | ||
| US7645772B2 (en) | Treatment of metabolic disorders | |
| CN101948416A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| CN101374414A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 | |
| AU2007257854B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| CN101378740A (zh) | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090304 |