JP2004123643A - ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体を含有する糖尿病予防剤、治療剤 - Google Patents
ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体を含有する糖尿病予防剤、治療剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【0002】
また、本発明は、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有するω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【0003】
更に、本発明は、ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、自己免疫疾患、膵炎等である。)の疾病等の予防剤及び/又は治療剤(好適には糖尿病若しくは高脂血症の予防剤及び/又は治療剤である。)に関する。
【0004】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防剤若しくは治療剤、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物(好適には人間である。)に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【0005】
【従来の技術】
従来から糖尿病の治療剤としては、ビグアナイド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられてきている。
【0006】
また、先行出願として特願2002−106535号が挙げられるが、該出願は化合物に関する出願である。一方、本出願は特願2002−106535号に記載の化合物の医薬用途に関する出願であり、本出願と特願2002−106535号とは対象が異なる。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ビグアナイド系化合物はアシドーシスを引き起こすため現在は殆ど用いられていない。また、スルホニルウレア系化合物は血糖低下作用は強力であるが、重篤な低血糖をしばしば引き起こし、使用上の注意を払う必要がある。そこで、副作用の少ない糖尿病の治療剤が望まれていた。
【0008】
本発明者らはこのような欠点のない糖尿病治療薬を探索する際にω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体に着目し、鋭意研究した結果、新規な構造を有するω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩が、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式(I)
【0010】
【化10】
【0011】
[式中、Arは、1個乃至5個の同一若しくは異なったハロゲン原子、1個乃至3個の同一若しくは異なったC1−6アルキル基又は1個乃至3個の同一若しくは異なったC1−6アルコキシ基により置換されたフェニル基又は1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、1個若しくは2個の同一若しくは異なったC1−6アルキル基又は1個若しくは2個の同一若しくは異なったC1−6アルコキシ基により置換されていてもよいチエニル基を示し、R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個の水酸基、又は1個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5基(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)、COOR6基(R6は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)又はCONH2基を示し、R2は、水素原子、C1−6アルキル基若しくはハロゲン原子を示すか、又はR1及びR2は、一緒にヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基若しくは結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキリデン基を示し、R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し、mは1又は2を示し、nは2乃至7の整数を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩、及び、これらを含有する医薬である。本願明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。Arにおいて好適にはフッ素原子であり、R1及びR2において好適には塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には塩素原子であり、R3及びR4において好適にはフッ素原子である。
【0012】
本願明細書において、「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。Arにおいて好適にはメチル基又はエチル基であり、R1において好適にはメチル基又はエチル基であり、最も好適にはメチル基である。R5及びR6において好適にはメチル基又はエチル基である。
【0013】
本願明細書において、「C1−6アルコキシ基」とは、前記「C1−6アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルペントキシ、ジメチルブトキシ、ヘプチルオキシを挙げることができる。Arにおいて好適にはメトキシ基であり、R1において好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
【0014】
本願明細書において、「C3−6シクロアルキリデン基」とは、炭素数3乃至6個の飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンを挙げることができる。R1及びR2が結合している炭素原子と一緒にシクロアルキリデン基である場合において好適にはシクロプロピリデン基である。
【0015】
本願明細書において、「C1−6アルコキシイミノ基」とは、前記C1−6アルコキシ基がイミノ基の窒素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、ブトキシイミノ、イソブトキシイミノを挙げることができる。R1及びR2が一緒にアルコキシイミノ基である場合において好適にはメトキシイミノ基である。
【0016】
本願化合物のカルボキシル基は、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩等を挙げることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【0017】
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。例えば、本願化合物はカルボン酸のα位等に不斉炭素を有することがあるため、光学活性体が存在する。また、本願化合物はオキシム基を有することがあるため、幾何異性が存在する。更に炭素鎖上に二重結合を有するものにも、幾何異性が存在する。本発明は、これらの異性体のすべてを含むものである。
【0018】
又、本発明の化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【0019】
更に本発明は、本願化合物が溶剤和物を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【0020】
更に本発明は、生体内において代謝されて本願化合物となる化合物、すなわち、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。
【0021】
上記一般式(I)において、Arは、好適には1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子により置換されたフェニル基又はチエニル基であり、更に好適には4−フルオロフェニル基又はチエニル基である。
【0022】
R1は、好適にはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、−CONH2基、−CH2OH基、又は塩素原子であり、更に好適にはメチル基、メトキシ基、−CONH2基、又は−CH2OH基である。
【0023】
R2は、好適にはメチル基又は水素原子である。
【0024】
R3は、好適には水素原子である。
【0025】
R4は、好適には水素原子である。
【0026】
mは、好適には1である。
【0027】
nは、好適には3乃至6であり、更に好適には4又は5であり、最も好適には5である。
【0028】
本発明の化合物は、好適には、下記一般式(II)
【0029】
【化11】
【0030】
[式中、Arは、1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基により置換されたフェニル基又はチエニル基を示し、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子又は1個の水酸基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5基(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)又はCONH2基を示し、R2は、水素原子、又はC1−6アルキル基を示し、R3は、水素原子又はハロゲン原子を示し、nは2乃至7の整数を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩であり、
更に好適には、下記一般式(III)
【0031】
【化12】
【0032】
[式中、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1個の水酸基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基又はCONH2基を示し、R2は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩又は下記一般式(IV)
【0033】
【化13】
【0034】
[式中、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1個の水酸基で置換されていてもよい)又はC1−6アルコキシ基を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩であり、
最も好適には、
2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸、
2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、若しくは、
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸又はその薬理上許容される塩である。
本発明の化合物の具体例としては、例えば下記表1〜表15に記載する化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
なお、下記表1〜表15において、「Ph」はフェニル基を、「2−Thie」は2−チエニル基を、「2,4−F2−Ph」は2,4−ジフルオロフェニル基を、「2,5−(CH3)2−Ph」は2,5−ジメチルフェニル基を、それぞれ示す。
【0036】
【化14】
【0037】
【表1】
【0038】
【表2】
【0039】
【表3】
【0040】
【表4】
【0041】
【表5】
【0042】
【化15】
【0043】
【表6】
【0044】
【表7】
【0045】
【表8】
【0046】
【表9】
【0047】
【表10】
【0048】
【化16】
【0049】
【表11】
【0050】
【表12】
【0051】
【表13】
【0052】
【表14】
【0053】
【表15】
【0054】
【発明の実施の形態】
本発明の下記一般式(I)で表わされる化合物は、例えば、以下に示すような方法により製造することができる。
【0055】
【化17】
【0056】
[上記式中及び以下の記載において、Ar、R1、R2、R3、R4、m及びnは、前記と同意義を示す。]
製造工程は、Ar−(CH2)m−基の導入(A工程)、−CH2−COOH基、−CH(R1)−COOH基又は−C(R1)(R2)−COOH基の導入(B工程)、R1基及び/又はR2基の導入・変換(C工程)に大別することができる。以下、それぞれ詳述する。
(A工程)
【0057】
【化18】
【0058】
本工程は、フェノール性水酸基(当該水酸基は保護されていても良い。)に、Ar−(CH2)mL(Lはハロゲン原子、スルホニル基のような脱離基を示す。)で表わされる化合物を反応し、Ar−(CH2)mO−基を導入する工程である。
【0059】
反応は、好適には塩基の存在下行われる。
【0060】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができる。
【0061】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジメチルホルムアミドである。
【0062】
本工程の例としては、例えば、実施例1の3)、4の1)、12の2)、15の3)、16の1)、17の3)、18の1)、19の3)、20の1)、21の2)、22の2)、23の2)、24の2)、25、26の3)、27の1)、28の2)、32の1)、46、49の1)、53の1)56の4)を挙げることができる。
【0063】
また、本工程は、フェノール性水酸基(当該水酸基は保護されていても良い。)を、Ar−(CH2)m−OHで表される化合物とMitsunobu反応を行うことによっても製造できる。
【0064】
本工程の例としては、例えば、実施例15の3)、17の3)、47の3)、48、50の1)、51の1)、57の1)、58の1)を挙げることができる。
(B工程)
【0065】
【化19】
【0066】
[上記式中、R1bは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個の水酸基又は1個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)、COOH基又はCONH2基を示し、Lはハロゲン原子、スルホニル基のような脱離基又は水酸基(当該水酸基は保護されていても良い)を示す。]
本工程は、増炭反応を行い、−CH2−COOH基、−CH(R1b)−COOH基又は−C(R1b)(R2)−COOH基(当該カルボキシル基及びR1b基は保護されていても良い)を導入する工程である。
【0067】
反応は、好適には塩基の存在下、ハロゲン化化合物への求核置換により行われる。
【0068】
使用される求核剤の原料としては、炭素原子にアニオンを発生する化合物であれば特に限定はないが、例えば、マロン酸ジエチル、アセトアミドマロン酸ジエチルのようなマロン酸誘導体、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ブタン酸、オクタン酸、2−メチル酪酸、ジクロロ酢酸、2−シアノ酢酸メチルエステル、2−シアノプロピオン酸エチルエステルのようなカルボン酸及びその誘導体を挙げることができる。好適には、一般式CH(R1b)(R2)COORb(式中、Rbはカルボン酸のエステル残基を示す。)で表わされる化合物を使用することができる。
【0069】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類である。
【0070】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。
【0071】
尚、反応を効果的に行わせるために、ヘキサメチルリン酸アミドのようなアミド類、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第4級アンモニウム塩類、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【0072】
本工程において、マロン酸ジエチルやアセトアミドマロン酸ジエチル等を用いて増炭した後に、公知の方法に準じて脱炭酸を行うこともできる。
【0073】
本工程の例としては、例えば、実施例2の1)、15の1)、17の1)、19の1)、21の1)、22の1)、23の1)、24の1)、26の1)、28の1)、29、38、39、40の1)、42、54の1)を挙げることができる。
【0074】
R1及びR2が結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキリデン基である化合物は、Lが水酸基である化合物を原料にして、実施例55に記載の方法に準じて製造することができる。
(C工程)
【0075】
【化20】
【0076】
[上記式中、RCは、水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基又はC1−C6アルコキシカルボニル基を示す。]
本工程は、カルボン酸のα位(当該カルボン酸は保護されていても良い。)に、R1基(当該R1基は保護されていても良い)を導入する工程である。既に存在するα位の置換基を他の官能基に変換する工程も本工程に含まれる。
【0077】
R1が、ハロゲン原子である化合物は、RCが水酸基又はアミノ基である化合物を原料にして、実施例1の4)、3、5の1)、35、36、49の2)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0078】
R1が、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個のC1−6アルコキシ基又は1個の水酸基で置換されていてもよい)である化合物は、RCが水素原子、カルボキシル基若しくはC1−C6アルコキシカルボニル基である化合物を原料にして、実施例12の1)、30、41、43、44、52に記載の方法に準じて製造することができる。
【0079】
R1が、C1−6アルコキシ基である化合物は、RCが水素原子又は水酸基である化合物を原料にして、実施例9の1)、32の2)、34に記載の方法に準じて製造することができる。
【0080】
R1が、−NHR5(R5は、C1−6アルキル基を示す)である化合物は、RCがアミノ基である化合物を原料にして、実施例42の1)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0081】
R1が、CONH2基である化合物は、RCがカルボキシル基又はC1−C6アルコキシカルボニル基である化合物を原料にして、実施例40の2)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0082】
R1及びR2が一緒にヒドロキシイミノ基又はC1−6アルコキシイミノ基である化合物は、RCが水酸基である化合物を原料にして、実施例45に記載の方法に準じて製造することができる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【0083】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0084】
上記各工程には、原料として、市販の化合物又は市販の化合物から既知の方法で容易に製造される化合物を用いる。原料の製造には、Stork, G.; J. Org. Chem., 41, 3491(1976)、Labaudiniere, R. et al., J. Med. Chem., 35, 3156(1992)、Patterson, J. E. et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 5938(1996)、Stocking, E. et al., J. Am. Chem. Soc., 122, 1675(2000)、Dilbeck, G. A. et al.,J. Org. Chem., 43, 4593(1978)等が参考となる。
【0085】
上記各工程中及び各工程間においては、生成物を単離することもできるが、単離することなく、連続して、次の反応を行うこともできる。また、各工程の順序は特に制限はなく、最終物の製造のためにそれぞれを組み合わせて行うことができる。
【0086】
上記製法においては、必要に応じて、水酸基、カルボキシル基、アミノ基等の保護及び保護基の除去を行う。そのような保護基としては、公知のものを使用することができ、その保護基の導入・除去は、公知の方法により行うことができる。例えば、フェノール性水酸基のアルキル化・脱アルキル化、カルボン酸のエステル化・脱エステル化、アミノ基のカルボン酸アミド化・脱カルボン酸アミド化等を挙げることができる。
【0087】
また、上記各工程中及び工程間においては、適宜、公知の酸化・還元反応を行うことにより、官能基の変換を行うことができる。
本発明のω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【0088】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【0089】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、澱粉等の保湿剤;澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【0090】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;又はラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【0091】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【0092】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0093】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【0094】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%、好ましくは1〜30重量%含まれる量とするのが適当である。
【0095】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して1日、下限として0.001mg(好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg)であり、上限として2000mg(好ましくは200mg、更に好ましくは20mg)を1回乃至数回投与することができる。
【0096】
【実施例】
【0097】
【実施例1】
2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
窒素気流下、ジイソプロピルアミン25.2mlのテトラヒドロフラン(THF)溶液400mlに、−78℃で1.6M n−ブチルリチウム112mlを滴下した。30分間撹拌した後、同温度で7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸17gおよびヘキサメチルリン酸アミド(HMPA)12.8gのTHF溶液80mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに50℃で30分間加温した。再び反応液を室温に戻し、酸素を30分間バブリングした。氷冷下、反応液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸16.8gを無色油状物として得た(収率93%)。
【0098】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(7H, m), 1.80−1.90(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.64(1H, d, J=9.6Hz), 3.79(3H, s), 4.25(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸16.8gに、酢酸80mlおよび48%臭化水素(HBr)水80mlを加え、110℃で3時間加熱した。冷後、反応液を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分にメタノール100mlおよびトリメチルシリルクロライド2mlを加え、3時間加熱還流した。反応液の溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し2%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル11.8gを無色油状物として得た(収率70%)。
【0099】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(7H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.72(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d,J=8.8Hz)
3)2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.0gのジメチルホルムアミド(DMF)溶液40mlに、氷冷下60%水素化ナトリウム(NaH)475mgを加え1時間撹拌した。さらに、同温度で2−クロロメチルチオフェン1.58gを加え、室温で4時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム(NH4Cl)水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.65gを無色油状物として得た(収率64%)。
【0100】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(7H, m), 1.73−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=3.2Hz, 5.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.2Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
4)2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.65gおよびメタンスルホニルクロリド915mgのTHF溶液40mlに、氷冷下トリエチルアミン923mgを滴下した。1時間後、硫酸水素カリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分3.07gにDMF15mlおよび塩化リチウム(LiCl)967mgを加えて40℃に加温した。3時間後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.0gを無色油状物として得た(収率72%)。
【0101】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H,dd, J=3.2Hz, 5.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.2Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
5)2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.0gをTHF20mlおよびメタノール10mlに溶解し、氷冷下、1N−水酸化ナトリウム(NaOH)10mlを加え1時間撹拌した。反応液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をn−へキサンでよく洗浄し、2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.65gを無色固体として得た(収率86%)。
【0102】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 4.31(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=3.6Hz,4.8Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.6Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.79, 28.37, 31.29, 34.75, 34.86, 57.04, 65.13, 114.82, 126.05, 126.65,126.70, 129.20, 135.05, 139.44, 156.37, 173.48
【0103】
【実施例2】
2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
アセトアミドマロン酸ジエチル6.39gおよび1−ヨード−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン11.7gのDMF溶液100mlに氷冷下、60%NaH1.24gを加えた。室温で5時間撹拌した後、NH4Cl水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル11.2gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0104】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.15−1.65(6H, m), 1.25(6H, t, J=6.8Hz), 2.03(3H, s), 2.18−2.25(2H, m), 2.51(2H, t, J=8.0Hz), 4.23(4H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
2)2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
上記1)で得られた2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.0gに2N−NaOH15mlを加えて加熱還流した。5時間後、反応液を希塩酸で酸性とした後析出した沈殿物をろ取し、2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gを無色固体として得た(収率90%)。
【0105】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.15−1.65(6H, m), 2.00(3H, s), 2.18−2.25(2H, m), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 5.01(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, t, J=8.8Hz), 7.44(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2)で得られた2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gに、1.2N−HCl17mlを加えて12時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.72gを無色固体として得た(収率50%)。
【0106】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.30−1.65(6H, m), 1.80−1.95(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.88(1H, t, J=6.0Hz), 5.01(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, t, J=8.8Hz), 7.44(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
【0107】
【実施例3】
2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸及び7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸
実施例2の3)で得られた2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.7gと臭化ナトリウム(NaBr)1.69gに47%HBr0.4ml、水30ml、およびジオキサン40mlを加え溶かした溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム170mgの水溶液2mlを滴下した。室温で12時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸300mgを無色固体として得た(収率41%)。
【0108】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)続いて、1%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸119mgを無色固体として得た(収率19%)。
【0109】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(7H, m), 1.80−1.90(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.26(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):24.64, 28.82, 31.46, 34.14, 34.91, 69.34, 70.12, 114.59, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.22, 129.23(d, J=8.3Hz), 132.89(d, J=3.3Hz), 135.05, 156.59, 162.33(d, J=245.5Hz), 177.59
【0110】
【実施例4】
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル5.64gおよび4−フルオロベンジルクロリド3.88gのDMF溶液60mlに炭酸カリウム(K2CO3)6.2gを加え、50℃で12時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル5.17gを無色油状物として得た(収率64%)。
【0111】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(7H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
2)2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル3.0gより2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.62gを無色油状物として得た(収率83%)。
【0112】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)3)2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.62gより2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸2.3gを無色固体として得た(収率91%)。
【0113】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):25.80, 28.38, 31.31, 34.76, 34.85, 57.09, 69.40, 114.63, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.22, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.87(d, J=2.5Hz), 134.88, 156.64, 162.34(d, J=246Hz), 172.94
【0114】
【実施例5】
2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル0.66gおよびメタンスルホニルクロリド220mgのTHF溶液10mlに、氷冷下トリエチルアミン222mgを滴下した。1時間後、硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分0.83gをアセトン5mlおよびエチルメチルケトン15mlに溶解し、LiBr320mgを加えて加熱還流した。1.5時間後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル0.53gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0115】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 3.78(3H, s), 4.21(1H, t, J=8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル0.53gより2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.4gを無色固体として得た(収率78%)。
【0116】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.08, 28.36, 31.30, 34.66, 34.83, 45.29, 69.39, 114.59, 115.39(d, J=21.6Hz), 129.22, 129.34(d, J=8.3Hz), 132.86(d, J=3.3Hz), 134.85, 156.63, 162.33(d, J=246Hz), 173.83
【0117】
【実施例6】
2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸1)2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸:
実施例1の1)と同様にして、6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸4.64gより2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸3.23gを無色油状物として得た(収率65%)。
【0118】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.90(6H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(1H, d, J=9.6Hz), 3.78(3H, s), 4.25(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 6.82(2H, d, J=8.4Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸3.23gより2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル3.16gを無色油状物として得た(収率98%)。
【0119】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.35−1.70(5H, m), 1.75−1.85(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.76(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 6.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.02(2H, d,
J=8.4Hz)
3)6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル1.5gより6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル1.48gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0120】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.35−1.70(5H, m), 1.75−1.85(1H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.69(1H, d, J=6.0Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.21(1H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル1.48gより2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.32gを無色油状物として得た(収率85%)。
【0121】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.70(4H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.32gより2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸1.1gを無色固体として得た(収率79%)。
【0122】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.70(4H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.53, 30.87, 34.68, 56.96, 69.41, 114.68, 115.40(d, J=20.7Hz), 129.22, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.84(d, J=3.3Hz), 134.47, 156.72, 162.35(d, J=246Hz), 173.29
【0123】
【実施例7】
2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸
1)2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸:
実施例1の1)と同様にして、4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸5.0gより2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸3.8gを無色油状物として得た(収率70%)。
【0124】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.90−2.00(1H, m), 2.10−2.20(1H, m), 2.76(1H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.23(1H, dd, J=3.6Hz, 7.6Hz), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸3.8gより2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル3.6gを無色油状物として得た(収率95%)。
【0125】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.85−1.95(1H, m), 2.03−2.13(1H, m), 2.65−2.75(2H, m), 2.82(1H, d, J=5.6Hz), 3.75(3H, s), 4.15−4.23(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz)
3)4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル:
実施例1の3)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル3.6gより4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル3.69gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0126】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.85−1.95(1H, m), 2.05−2.15(1H, m), 2.65−2.75(2H, m), 2.78(2H, d, J=5.6Hz), 3.75(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.00(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル3.69gより2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸
メチルエステル2.87gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0127】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
2.15−2.35(2H, m), 2.65−2.80(2H, m), 3.76(3H, s), 4.22(1H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz), 5.00(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.11(2H,d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸メチルエステル2.87gより2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸2.57gを無色固体として得た(収率93%)。
【0128】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
2.20−2.40(2H, m), 2.70−2.85(2H, m), 4.26(1H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz), 5.00(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz),
7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
31.03, 36.41, 56.14.69.39, 114.93, 115.43(d, J=21.5Hz), 129.23(d, J=8.3Hz), 129.50, 131.99, 132.68(d, J=3.3Hz), 157.15, 162.37(d, J=245Hz), 173.41
【0129】
【実施例8】
2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸1)2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸:
実施例1の1)と同様にして、5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸4.53gより2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸3.77gを無色油状物として得た(収率77%)。
【0130】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.60(4H, m), 2.53−2.63(2H, m), 2.75(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.25(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸3.77gより2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル3.18gを無色油状物として得た(収率84%)。
【0131】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.60−1.85(4H, m), 2.53−2.63(2H, m), 2.72(2H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.25(1H, m), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz)
3)5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル:
実施例1の3)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル3.18gより5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル2.77gを無色油状物として得た(収率59%)。
【0132】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.60−1.85(4H, m), 2.55−2.62(2H, m), 2.70(2H, d, J=5.6Hz), 3.77(3H, s), 4.18−4.23(1H, m), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル2.77gより2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸 メチルエステル2.1gを無色油状物として得た(収率72%)。
【0133】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.65−2.10(4H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.77(3H, s), 4.28(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸メチルエステル2.1gより2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸1.9gを無色固体として得た(収率94%)。
【0134】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.70−1.90(2H, m), 1.92−2.15(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.2Hz), 4.33(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz),7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.79, 34.13, 34.20, 56.90, 69.41, 114.78, 115.40(d, J=21.6Hz), 129.23(d, J=7.5Hz), 129.24, 132.78(d, J=3.3Hz), 133.66, 156.88, 162.35(d, J=245Hz), 173.85
【0135】
【実施例9】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)で得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.41gのTHF溶液20mlに、氷冷下、60%NaH235mgを加えた。5分後、ヨードメタン833mgを滴下して、同温度で1時間撹拌した。さらに、室温で3時間撹拌後、NH4Cl水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル1.0gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0136】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.38(3H, s), 3.75(3H, s), 3.75(1H, t, J=6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル1.0gから7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸790mgを無色固体として得た(収率82%)。
【0137】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.70−1.85(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.44(3H, s), 3.80(1H, dd, J=5.2Hz, 6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61, 28.85, 31.41, 31.99, 34.88, 58.32, 69.39, 80.10, 114.59, 115.38(d, J=21.6Hz), 129.21, 129.22(d, J=7.4Hz), 132.88(d, J=3.3Hz), 135.03, 156.60, 162.33(d, J=246Hz), 174.93
【0138】
【実施例10】
2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.36gおよび4−クロロベンジルクロリド1.04gより7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.5gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0139】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.85(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(4H, brs)
2)2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.5gより2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.23gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0140】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.26(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H,
d, J=8.8Hz), 7.35(4H, brs)
3)2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.23gより2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.1gを無色固体として得た(収率93%)。
【0141】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.30(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz),7.35(4H, brs)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.78, 28.37, 31.30, 34.72, 34.83, 57.05, 69.28, 114.63, 128.64, 128.68,129.24, 133.57, 134.93, 135.64, 156.54, 174.21
【0142】
【実施例11】
2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例9の1)と同様に、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.6gより2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.15gを無色油状物として得た(収率67%)。
【0143】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.30−1.75(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.35−3.45(1H, m), 3.55−3.65(1H, m), 3.74(3H, s), 3.83(1H, t, J=6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.15gから2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸800mgを無色固体として得た(収率72%)。
【0144】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25(3H, t, J=6.8Hz), 1.25−1.85(8H, m), 2.54(2H, t, J=8.0Hz), 3.50−3.70(2H, m), 3.89(1H, dd, J=4.8Hz, 6.4Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz),7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
15.25, 24.72, 28.85, 31.41, 32.17, 34.90, 66.47, 69.39, 78.45, 114.58, 115.38(d, J=21.6Hz), 129.21, 129.22(d, J=8.2Hz), 132.89(d, J=3.3Hz), 135.04, 156.60, 162.33(d, J=246Hz), 174.76
【0145】
【実施例12】
2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
ジイソプロピルアミン4.1gのTHF溶液80mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液24mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、4−メトキシフェニルヘプタン酸4.0gおよびHMPA3.0gのTHF溶液10mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、−20℃に冷却し、1−ヨードへキサン3.6gを滴下した。反応液を徐々に室温に戻し、さらに3時間撹拌した後、氷冷下で、3N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gを得た。次いで酢酸50mlと臭化水素酸30mlを加え、5時間加熱し、還流させた。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、残留分をメタノール(MeOH)60mlに溶解し、濃硫酸0.1mlを加え、6時間加熱還流させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.1gを油状物として得た(収率89%)。
【0146】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.39(12H, m), 1.39−1.51(2H, m), 1.51−1.70(4H,m), 2.30−2.38(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.4 Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.1gをDMF40mlに溶解し、4−フルオロベンジルクロリド1.89gおよび炭酸カリウム2.7gを加え、50℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF30mlとMeOH30mlに溶解し、4NNaOH10mlを加え、60℃で8時間撹拌した後、3N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.9gを白色固体として得た(収率97%)。
【0147】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.22−1.40(12H, m), 1.40−1.53(2H, m), 1.53−1.70(4H,m), 2.30−2.38(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4 Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0 Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.06, 22.56, 27.17, 27.28, 29.07, 29.17, 31.41, 31.61, 32.05, 32.17, 34.89, 45.31, 69.30, 114.49, 115.18, 115,39, 129.10, 129.13, 129.18, 132.81, 135.09, 156.49, 161.02, 163.46, 181.36
【0148】
【実施例13】
2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1)2−エチル−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル:実施例12の1)と同様にして、8−(4−メトキシフェニル)オクタン酸より2−エチル−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステルを無色油状物として得た(収率78%)。
【0149】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.51(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、1)で得られた2―エチル―8―(4―ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル3.8gより2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル4.0gを無色油状物として得た(収率75%)。
【0150】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.53(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル3.72gより2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸3.0gを無色固体として得た(収率84%)。
【0151】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.53(2H, t, J=8.0Hz), 4.97(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.19, 27.31, 29.06, 29.44, 31.63, 31.73, 35.02, 47.09, 69.34, 114.54, 115.34(d, J=21.6Hz), 129.19, 129.19(d, J=8.3Hz), 132.90(d, J=3.3Hz), 135.27, 156.53, 162.30(d, J=246Hz), 182.74.
【0152】
【実施例14】
2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1)8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、2−ヒドロキシ−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル2.35gおよび4−フルオロベンジルクロリド1.54gより8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル1.7gを無色油状物として得た(収率51%)。
【0153】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(9H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.79(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル1.6gより2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル1.3gを無色油状物として得た(収率77%)。
【0154】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル1.3gより2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1.1gを無色固体として得た(収率95%)。
【0155】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.85, 28.72, 28.90, 31.51, 34.76, 34.98, 57.05, 69.39, 114.59, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.21, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.87(d, J=3.3Hz), 135.11, 156.59, 162.33(d, J=245Hz), 174.25
【0156】
【実施例15】
2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン6.0mlのTHF溶液に、氷−メタノールで冷却下、1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlを滴下しリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を調製した。この溶液に、イソ酪酸1.7gとHMPA3.5mlのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン4.6gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、3時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.6gの2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率89%)。
【0157】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz)
2)2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.6gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.7gの2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率83%)。
【0158】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.51(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz).3)2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.7g、トリフェニルホスフィン2.9gと2−チオフェンメタノール1.25gのエーテル溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の40%トルエン溶液4.8gを加えた。反応液を室温に戻し一夜室温撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gをオレンジ色あめ状残分として得た(収率63%)。
【0159】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.53(4H, m), 2.52(2H, t, J=7.7Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.1Hz, 5.0Hz)
4)2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gをエーテルに溶かし、カリウム−t−ブトキシド6.2gと水0.27mlを加え、一夜室温撹拌した。KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.0gを無色粉末として得た(収率42%)。
【0160】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.53(4H, m), 2.52(2H, t, J=7.7Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.1Hz, 5.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61, 24.89, 29.53, 31.38, 34.89, 40.34, 41.98, 64.95, 144.52, 125.76, 126.35, 126.42, 128.95, 135.13, 139.22, 156.00, 183.67
【0161】
【実施例16】
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
実施例15の2)で得られた2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.4g、K2CO34.0gと4−フルオロベンジルクロライド2.2gのDMF懸濁液を、50℃で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル4.4gを黄色あめ状残分として得た(収率91%)。
【0162】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.54(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.4Hz, 8.3Hz)
2)2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル4.4gにTHF10.0ml、メタノール10.0mlと10NNaOH10.0mlを加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.4gを無色粉末として得た(収率81%)。
【0163】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.54(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.4Hz, 8.3Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.63, 24.88, 29.54, 31.40, 34.88, 40.34, 41.99, 69.21, 114.32, 115.02, 115.24, 128.92, 128.96, 129.01, 132.63, 132.66, 134.94, 156.28, 160.81, 163.25, 183.79
【0164】
【実施例17】
2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン8.5mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液32mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、プロピオン酸2.0mlとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン7.5gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、3時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.4gの2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率71%)。
【0165】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.42(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz)
2)2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.4gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.0gの2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率90%)。
【0166】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(4H, m), 1.50−1.69(4H, m), 2.43(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz)
3)2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル4.2g、トリフェニルホスフィン4.6gと2−チオフェンメタノール2.0gのエーテル溶液に、氷冷下DEADの40%トルエン溶液7.6gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜室温撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.8gを黄色あめ状残分として得た(収率65%)。
【0167】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(4H, m), 1.50−1.69(4H, m), 2.42(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 5.19(2H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H,
d, J=8.3Hz).
4)2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:実施例17の3)で得られた2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.8gにTHF5.0ml、メタノール5.0mlと10N NaOH5mlを加え、加熱還流した。3時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.0gを無色粉末として得た(収率55%)。
【0168】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.45(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 5.18(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 7.00(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.81, 26.91, 28.97, 31.36, 33.34, 34.85, 39.17, 64.91, 114.50, 125.78, 126.36, 126.42, 128.93, 135.07, 139.17, 155.98, 182.33
【0169】
【実施例18】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸メチル:
実施例17の2)の2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.8gをDMFに溶かし、氷冷下NaH0.6gを加えた。そのまま室温30分撹拌した後、氷冷下、4−フルオロベンジルクロライド2.2gを加え、50℃で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し(×3)、NaCl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.4gを黄色あめ状残分として得た(収率84%)。
【0170】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.0Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.44(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.5Hz, 8.7Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸:
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸メチル3.4gにTHF5.0ml、メタノール5.0mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。3時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸1.7gを無色粉末として得た(収率52%)。
【0171】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.0Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.44(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.5Hz, 8.7Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.81, 26.91, 28.97, 31.38, 33.35, 34.85, 39.19, 69.20, 114.32, 115.02, 115.24, 128.92, 128.95, 129.01, 132.62, 132.65, 134.90, 156.28, 160.80, 163.24, 182.41
【0172】
【実施例19】
2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン8.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液35mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、酪酸2.3gとHMPA3.5mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン6.8gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、5.0gの2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率85%)。
【0173】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, 8.5Hz)
2)2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.0gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.5gの2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率85%)。
【0174】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.26(4H, m), 1.40−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(2H, d, 8.5Hz)
3)2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.4gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.7gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gを黄色あめ状残分として得た(収率75%)。
【0175】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.5Hz), 1.28(5H, m), 1.58(7H, m), 2.26(1H, m), 2.53(2H, t,J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
4)2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.2gを無色粉末として得た(収率65%)。
【0176】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.33(5H, m), 1.58(7H, m), 2.27(1H, m), 2.53(2H, t,J=7.6Hz), 5.18(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.30(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.72, 25.10, 27.11, 29.01, 31.34, 31.55, 34.84, 46.92, 64.91, 114.51, 125.75, 126.34,126.40, 128.92, 135.07, 139.18, 155.98, 182.23
【0177】
【実施例20】
7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸
1)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル:
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.0gのDMF溶液に、K2CO33.2gと4−クロロベンジルクロライド2.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル3.5gを黄色あめ状残分として得た。
【0178】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 5.00(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H,
d, 8.5Hz), 7.35(4H, m)
2)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸:
7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヘプタン酸2.7gを無色粉末として得た(収率63%)。
【0179】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 5.00(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, 8.5Hz), 7.35(4H, m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.90, 25.31, 27.30, 29.22, 31.55, 31.76, 35.02, 47.02, 69.27, 114.51, 128.55, 128.60, 129.15, 133.46, 135.16, 135.60, 156.37, 181.60
【0180】
【実施例21】
2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン6.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノールで冷却下、イソ吉草酸1.8gとHMPA3.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。
反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.4gの2−イソプロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた。
【0181】
2−イソプロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.4gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.0gの2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率68%)。
【0182】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.90(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.28(4H, m), 1.55(4H, m), 1.81(1H, m), 2.10(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.7Hz), 7.02(2H, d, J=8.7Hz)
2)2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.0gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.6gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.4gを黄色あめ状残分として得た(収率85%)。
【0183】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.95(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.33(5H, m), 1.55(5H, m), 1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
3)2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.4gにTHF7ml、メタノール7mlと10NNaOH7mlを加え、加熱還流した。10時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.0gを無色粉末として得た(収率60%)。
【0184】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.95(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.33(5H, m), 1.55(5H, m), 1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
20.03, 20.41, 27.54, 29.07, 29.15, 30.33, 31.34, 34.83, 52.44, 64.90, 114.49, 125.75, 126.33, 126.39, 128.92, 135.07, 139.17, 155.96, 181.75
【0185】
【実施例22】
2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、吉草酸1.8gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン4.5gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.8gの2−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率68%)。
【0186】
2−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.1gの2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率75%)。
【0187】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.26−1.70(12H, m), 2.36(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, 8.5Hz)
2)2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.1gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.4gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.4gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.1gを黄色あめ状残分として得た(収率74%)。
【0188】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.60(12H, m), 2.34(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
3)2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.2gを無色粉末として得た(収率65%)。
【0189】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.25−1.63(12H, m), 2.36(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
13.95, 20.47, 27.10, 29.00, 31.33, 31.96, 34.21, 34.83, 45.17, 64.90, 144.49, 125.75, 126.33, 126.39, 128.91, 135.05, 139.17, 155.97, 182.54
【0190】
【実施例23】
2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、オクタン酸2.6gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.8gの2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率53%)。
【0191】
2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。6時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.5gの2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率89%)。
【0192】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.22−1.32(12H, m), 1.46(2H, m), 1.16(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, 8.5Hz)
2)2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.5gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.32gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gを黄色あめ状残分として得た(収率62%)。
【0193】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.28(12H, m), 1.46(2H, m), 1.58(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.5Hz),6.98(1H, dd, J=3.5Hz, 5.1Hz), 7.07(3H, m), 7.29(1H, dd, J=0.8Hz, 5.1Hz)3)2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.2gを無色粉末として得た(収率62%)。
【0194】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.28(12H, m), 1.46(2H, m), 1.58(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(1H, dd,J=3.5Hz, 5.1Hz), 7.07(3H, m), 7.29(1H, dd, J=0.8Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.03, 22.53, 27.12, 27.22, 29.01, 29.12, 31.34, 31.55, 31.96, 32.08, 34.84, 45.42, 64.89, 114.49, 125.74, 126.33, 126.49, 128.83, 135.04, 139.17, 155.97, 182.57
【0195】
【実施例24】
2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液28mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、2−メチル酪酸2.0gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.7gの2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率59%)。
【0196】
2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸2.7gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)を加え、加熱還流した。12時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.0gの2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率73%)。
【0197】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.36−1.52(10H, m), 2.52(2H, t, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz)2)2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル2.0gとK2CO33.0gのDMF溶液に、チオフェン−2−イルメチルクロライド1.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.3gを黄色あめ状残分として得た。
【0198】
2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.3gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。2日後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.0gを無色粉末として得た(収率45%)。
【0199】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.36−1.52(10H, m), 2.52(2H, t, J=7.5Hz), 5.18(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.1Hz), 6.99(1H, t, J=3.9Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.6Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
8.86, 20.44, 24.26, 29.59, 31.39, 31.62, 34.89, 38.51, 45.97, 64.93, 114.51, 125.76, 126.35, 126.42, 128.95, 135.13, 139.21, 155.99, 183.25
【0200】
【実施例25】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸:
実施例24の1)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル2.9gとK2CO34.3gのDMF溶液に、4−フルオロベンジルオキシクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.0gを黄色あめ状残分として得た。
【0201】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.0gにTHF10ml、メタノール10mlと10NNaOH10mlを加え、加熱還流した。2日後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸2.3gを無色粉末として得た(収率59%)。
【0202】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.20−1.71(10H, m), 2.53(2H, t, J=7.7Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.1Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
8.85, 20.41, 24.25, 29.58, 31.40, 31.61, 34.87, 38.50, 45.99, 69.19, 114.32, 115.00, 115.22, 128.91, 128.96, 128.99, 132.63, 132.66, 134.93, 156.27, 160.79, 163.23, 183.90
【0203】
【実施例26】
2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン10mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液37mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノール温度下、ジクロロ酢酸3.2gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌し、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン7.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.8gの2,2−ジクロロ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が淡黄色アメ状残分として得られた(収率95%)。
【0204】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.64(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(2H, d, 8.5Hz)
2)2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.2gの2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率91%)。
【0205】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.62(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 6.76(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(2H, d, J=8.5Hz)
3)2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.1gとK2CO3 4.5gのDMF溶液にチオフェン−2−イルメチルクロライド1.6gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.1gを黄色あめ状残分として得た(収率75%)。
【0206】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.60(4H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.32(1H, dd, J=0.8Hz, 4.9Hz)
4)2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.1gにTHF5ml、メタノール5mlと3NNaOH5mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.1gを無色粉末として得た(収率70%)。
【0207】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.81, 28.20, 31.06, 34.65, 44.71, 64.97, 84.07, 114.64, 125.81, 126.41,126.44, 128.94, 134.74, 138.99, 155.95, 169.91
【0208】
【実施例27】
2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.7gとK2CO32.5gのDMF溶液に4−フルオロベンジルクロライド1.5gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.9gを黄色あめ状残分として得た(収率79%)。
【0209】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.38(2H, m), 1.63(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.3Hz, 8.3Hz)
2)2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.9gにTHF5ml、メタノール5mlと3NNaOH5mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.5gを無色粉末として得た(収率53%)。
【0210】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, =7.5Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.3Hz, 8.3Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.84, 28.24, 31.12, 34.67, 44.77, 69.26, 84.07, 114.42, 115.04, 115.25,128.95, 128.98, 129.03, 132.53, 132.57, 134.55, 156.32, 160.82, 163.25,
169.28
【0211】
【実施例28】
2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン9.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液33mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノール温度下、ジクロロ酢酸3.2gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌し、よう化 5−(3−フルオロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)ペンタン9.1gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、1時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、8.9gの2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]ヘプタン酸が淡黄色固体として得られた(収率95%)。
【0212】
2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]ヘプタン酸8.9gをメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.3gの2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが黄色アメ状残分として得られた(収率91%)。
【0213】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.62(4H, m), 2.40(2H, d, J=8.0Hz), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 6.81(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, m)
2)2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル6.3gとK2CO34.00gのDMF溶液に4−フルオロベンジルクロライド3.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル7.0gを黄色あめ状残分として得た(収率83%)。
【0214】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.06(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 6.89(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.5Hz), 7.41(2H, dd, J=5.6Hz, 8.5Hz)
3)2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル7.0gにTHF10ml、メタノール10mlと3NNaOH10mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸5.0gを無色粉末として得た(収率74%)。
【0215】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 5.06(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 6.89(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.5Hz), 7.41(2H, dd, J=5.6Hz, 8.5Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.99, 28.36, 30.97, 34.81, 44.88, 71.13, 84.07, 115.26, 115.47, 115.98,116.05, 116.23, 123.66, 123,69, 129.20, 129.28, 132.33, 132.35, 136.22,136.27, 144.14, 144.25, 151.42, 153.86, 161.10, 163.55, 169.66
【0216】
【実施例29】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸ジイソプロピルアミン1.73gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液9.8mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、ブタン酸723mgおよびHMPA1.47gのTHF溶液8mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに30〜40℃で30分間撹拌した後、−78℃に冷却し、1−ヨード5−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニルペンタン2.73gを滴下した。反応液を徐々に室温に戻し、さらに3時間間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.30gを白色固体として得た(収率53%)。
【0217】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.41(4H, m), 1.41−1.71(6H, m), 2.24−2.32(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4), 7.02−7.14(4H,
m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.82, 25.23, 27.23, 29.15, 31.49, 31.69, 34.97, 47.05, 69.38, 114.57, 115.26, 115,48, 129.18, 129.21, 129.26, 132.89, 132.92, 135.18, 156.57, 161.10, 163.55, 182.31
【0218】
【実施例30】
2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
2−フルオロアニソール7.0gとエチル ピメロイルクロリド11.0gを塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷下で無水塩化アルミニウム10.6gを15分間で加え、そのまま3時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、エーテル50mlを加えて分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分にn−ヘキサンを加え、攪拌しながら−50℃に冷却し、固化させ、沈殿を冷ヘキサンで洗浄し、7−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−オキソヘプタン酸エチルエステル9.4gを白色固体として得た。
【0219】
このエチルエステル9.4gをトリフルオロ酢酸40mlに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン9.2gを滴下し、反応液を同温度で2時間攪拌した後、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、油状残留物を酢酸30mlと47%臭化水素酸30mlを加え、3時間加熱還流した後、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。この残留物をメタノール80mlに溶解し、濃硫酸0.1mlを加え、3時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分より7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル6.6g(82%)を淡黄色固体として得た。
【0220】
このメチルエステル5.8gをDMF60mlに溶解し、4−フルオロベンジルクロリド3.96gおよび炭酸カリウム6.3gを加え、50℃で16時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル7.6g(92%)を淡黄色油状物として得た。
【0221】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26−1.40(4H, m), 1.51−1.68(4H, m), 2.29(2H, t, J=7.6Hz), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.06(2H, s), 6.80−6.93(3H, m), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
2)2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン1.96gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液11.8mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−78℃に冷却し、1)で製造した7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル5.0gおよびHMPA2.48gのTHF溶液8mlを滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌した後、ヨウ化エチル2.37gを滴下した。反応液をそのまま30分間撹拌した後、徐々に0℃に昇温し、1時間間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル4.3g(80%)を淡黄色油状物として得た。次いでTHF30mlとMeOH30mlに溶解し、4NNaOH5mlを加え、60℃で4時間撹拌した後、3N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.3g(79%)を淡黄色固体として得た。
【0222】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.25−1.40(4H, m), 1.42−1.80(6H, m), 2.24−2.32(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 5.05(2H, s), 6.80−6.92(3H, m), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.23, 27.18, 29.05, 31.63, 34.90, 47.03, 71.05, 115.28, 115.49, 115.91, 116.07, 116.24, 123.68, 123.72, 129.24, 129.32, 132.45, 132.48, 136.67, 136.73, 144.13, 144.24, 151.47, 153.91, 161.18, 163.63, 182.41.
【0223】
【実施例31】
2−プロピル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例22と同様にして、2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gより、標記化合物1.52gを得た(収率82%)。
【0224】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.53(8H, m), 1.53−1.70(4H, m), 2.32−2.38(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.06, 20.61, 27.25, 29.15, 31.50, 32.12, 34.38, 34.97, 45.19, 69.39, 114.57, 115.27, 115,48, 129.19, 129.21, 129.27, 132.89, 132.92, 135.18, 156.57, 161.10, 163.55, 181.82
【0225】
【実施例32】
2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.4gをDMF20mlに溶解し、2−クロロメチルチオフェン1.47gおよび炭酸カリウム1.7gを加え、40℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.4gを淡黄色油状物として得た(収率72%)。
【0226】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.23−1.52(4H, m), 1.52−1.68(3H, m), 1.72−1.84(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.18(1H, dd, J=7.2Hz, 4.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
2)2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム(NaH)0.132gをTHF15mlとDMF10mlに懸濁させ、窒素雰囲気下室温で、2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.0gを加え、30分間撹拌した。ついでヨードメタン1.4gを加え、40℃で6時間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF20mlとMeOH10mlに溶解し、4NNaOH4mlを加え、室温で1時間撹拌した後、3N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.7%)で溶出する部分より標記化合物0.71gを淡黄色油状物として得た(収率68%)。
【0227】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.31−1.40(2H, m), 1.40−1.50(2H, m), 1.55−1.65(2H, m), 1.71−1.97(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.43(3H, s), 3.79(1H, dd, J=6.8Hz, 5.2Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
【0228】
【実施例33】
2−エトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例32と同様にして、2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.3gより、標記化合物0.97gを得た(収率52%)。
【0229】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.29−1.52(4H, m), 1.52−1.68(2H, m), 1.71−1.96(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.48−3.56(1H, m), 3.59−3.70(1H, m), 3.88(1H, dd, J=6.4Hz, 5.2Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
【0230】
【実施例34】
2−メチル−2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン2.6gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液16mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸2.8gおよびHMPA1.5gのTHF溶液5mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに40℃に1時間撹拌した後、室温冷却し、酸素ガスを20分間通導した。反応液に氷冷下で、3N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1.5%)で溶出する部分より2−ヒドロキシ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸0.70gを淡黄色油状物として得た。次いでDMF10mlに溶解し、ヨードメタン1.1gおよび炭酸セシウム0.98gを加え、30℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より、2−ヒドロキシ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸メチルエステルを得た。このメチルエステル0.52gより、実施例32の2)と同様にして、標記化合物0.26g(12%全収率)を得た。
【0231】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.16−1.47(4H, m), 1.42(3H, s), 1.51−1.64(2H, m), 1.66−1.85(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.31(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
20.95, 23.29, 29.12, 31.40, 34.89, 36.40, 51.04, 65.04, 65.08, 80.26, 114.75, 125.99, 126.59, 126,64, 129.17, 135.18, 139.42, 156.28, 177.04
【0232】
【実施例35】
2−ブロモ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例1の3)で得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル3.0gをTHF40mlに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン1.0gを加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド1.0gを滴下し、1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をアセトン15mlと2−ブタノン50mlに溶解し、臭化リチウム1.1gを加え、2時間加熱還流させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを油状物として得た。ついでTHF30mlとMeOH10mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH16mlを加え、30分間撹拌した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物2.46gを白色固体として得た(収率72%)。
【0233】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.29−1.68(6H, m), 1.94−2.15(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz),7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.06, 28.34, 31.26, 34.59, 34.83, 45.32, 65.10, 114.82, 126.05, 126.65,126.68, 129.19, 135.02, 139.40, 156.34, 175.17
【0234】
【実施例36】
2−クロロ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例32の1)と同様にして得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.6gをTHF30mlに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン0.52gを加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド0.51gを滴下し、1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をDMF20mlに溶解し、塩化リチウム0.36gを加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(20:1)で溶出する部分より、2−クロロ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを油状物として得た。ついでTHF10mlとMeOH5mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH3mlを加え、30分間撹拌した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物0.75gを白色固体として得た(収率46%)。
【0235】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.29−1.41(2H, m), 1.41−1.67(4H, m), 1.87−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.30(1H, dd, J=8.4Hz, 5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.79(2H, d, J=3.6Hz), 6.84−6.91(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.4Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.77, 28.36, 31.27, 34.72, 34.84, 57.08, 65.27, 114.82, 125.63, 125.88,129.25, 130,51, 135.31, 138.30, 156.06, 174.11
【0236】
【実施例37】
2−クロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
実施例4と同様にして2−フルオロアニソール15gより、2−ヒドロキシ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル10.9gを白色固体として得た(収率34%)。
2)2−クロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例32の1)と同様にして上記1)より2−ヒドロキシ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを得、このメチルエステル6.1gより、実施例36と同様にして、標記化合物4.0gを白色固体として得た(収率65%)。
【0237】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.24−1.68(6H, m), 1.89−2.10(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=8.0Hz, 6.0Hz), 5.06(2H, s), 6.80−6.92(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.41(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.64, 28.21, 30.87, 34.57, 34.71, 56.87, 71.00, 115.22, 115.44, 115,91,116.00, 116.18, 123.62, 123.65, 129.17, 129.25, 132.34, 132.37, 136.27,136.32, 144.15, 144.26, 151.44, 153.88, 161.13, 163.57, 174.80
【0238】
【実施例38】
2−シアノ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム0.205gをDMF10mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、2−シアノプロピオン酸エチルエステル0.8gを加え、室温で30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)1.7gを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−シアノ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステルを得た。このエチルエステルをTHF15mlとMeOH15mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH13mlを加えた後、1時間撹拌した。反応液に1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物1.1gを白色固体として得た(収率70%)。
【0239】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.23−1.53(4H, m), 1.53−1.70(2H, m), 1.63(3H, s), 1.70−1.94(1H, m), 1.97−2.04(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
23.30, 25.27, 28.64, 31.13, 34.78, 37.93, 44.20, 65.10, 114.82, 119.26, 126.03, 126.65, 129.17, 134.90, 139.33, 156.29, 174.44
【0240】
【実施例39】
2−シアノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム0.121gをDMF8mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、2−シアノ酢酸メチルエステル0.6gを加え、室温で30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)0.78gを氷冷で加えた。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−シアノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH6mlを加えた後、1時間撹拌した。反応液に1N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物0.35gを白色固体として得た(収率51%)。
【0241】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.30−1.44(2H, m), 1.58−1.68(4H, m), 1.89−2.01(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.54(1H, t, J=6.8Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.56, 28.16, 29.64, 31.01, 34.69, 37.47, 65.05, 114.78, 115.78, 125.99,126.61, 129.11, 134.79, 139.26, 156.25, 170.78
【0242】
【実施例40】
2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
水素化ナトリウム1.09gをDMF30mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、 マロン酸ジエチルエステル3.26gを加え、室温30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニルペンタン6.0gのDMF溶液10mlを−10℃で加えた。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3で溶出する部分より、2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル10.3gを油状物として得た。このジエチルエステルをTHF20mlとエタノール30mlに溶解し、氷冷下で0.5NNaOH57mlを滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル3.56gを無色油状物として得た(収率55%)。
【0243】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.44(4H, m), 1.51−1.74(2H, m), 1.84−2.00(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.36(1H, t, J=7.6Hz), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz,5.2Hz)
2)2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
1)で得られた2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル1.0gを塩化メチレン5mlに溶解し、塩化チオニル0.4gとDMF1滴を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残分をTHF5mlに溶解し、氷冷下で濃アンモニア水0.5mlを加え、20分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサン−酢酸エチル(30:1)を加え、析出結晶を同溶媒で洗浄して、2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル0.59gを得た(収率59%)。
【0244】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.13−1.44(4H, m), 1.50−1.75(2H, m), 1.84−2.00(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.21(1H, t, J=7.6Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 5.51(1H, brs), 6.58(1H, brs), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
上記のエチルエステル0.59gをTHF5mlとMeOH5mlに溶解し、氷冷下で2NNaOH1.5mlを加え、室温で1時間撹拌した後、1N塩酸4mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をエーテル−ヘキサン(1:1)で洗浄し、標記化合物0.51gを白色固体として得た(収率93%)。
【0245】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.36(4H, brs), 1.52−1.66(2H, m), 1.73−1.93(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.2Hz),3.23(1H, t, J=7.2Hz), 5.01(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.44(2H, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz)
【0246】
【実施例41】
2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
水素化リチウムアルミニウム0.132gを無水エーテル15mlに懸濁させ、氷冷下で、実施例40の1)で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.7gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分を塩化メチレン60mlに溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン1.67gと四塩化炭素1.5gを加え、室温で40時間撹拌した。反応液に氷水を加え、エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で溶出する部分より、2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]−1−ヘプタノール1.02gを白色固体として得た(収率45%)。
【0247】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.24−1.45(6H, m), 1.50−1.65(2H, m), 1.82−1.92(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.58−3.62(4H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
次いでこの2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−1−ヘプタノール1.0gをアセトン50mlに溶解し、Jones試薬を氷冷下で滴下し、10分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール添加し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より標記化合物0.82gを白色固体として得た(収率79%)。
【0248】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.24−1.45(4H, m), 1.53−1.80(4H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.73−2.80(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.8Hz, 5.2Hz), 3.72(1H, dd, J=10.8Hz, 7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.56, 28.83, 29.63, 31.25, 34.81, 43.92, 47.72, 69.31, 114.53, 115.19, 115,40, 129.10, 129.13, 129.18, 132.82, 134.88, 156.54, 161.03, 163.47, 178.04
【0249】
【実施例42】
2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
カリウムt−ブトキシド1.46gをDMF30mlとトルエン15mlに溶解し、N−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル2.67gのDMF溶液を水冷下で滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで氷冷下で1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)3.9gを滴下した後、さらに1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より、2−[N−(ジフェニルメチレン)アミノ]−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.7g(51%)を得た。このエチルエステル1.5gをTHF40mlに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン1.7gと無水炭酸ナトリウム2.3gを加え、2時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をアセトニトリル20mlに溶解し、トリエチルアミン0.85gとヨードプロパン1.07gを加え、80℃で1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)で溶出する部分より、2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル0.42g(36%)を淡黄色油状物として得た
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.70(8H, m), 2.39−2.48(1H, m), 2.48−2.60(3H, m), 3.19(1H, t, J=6.8Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
2)2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
上記1)のエチルエステル0.85gをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、2NNaOH4mlを加え、50℃で1時間撹拌した後、水10mlを加え、水冷下で2N塩酸4mlを滴下し、酢酸エチル−エーテル(1:1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をエーテルで洗浄し、標記化合物0.81g(36%)を白色固体として得た。
【0250】
1H−NMR(400MHz,δppm,0.5%NaOD/D2O) :
0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.20(2H, brs), 1.30−1.58(6H, m), 2.20−2.45(4H, m),2.98(1H, brs), 4.59(2H, s), 6.45−6.66(4H, m), 6.72−6.88(3H, m)
【0251】
【実施例43】
2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例40の1)で得られた2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル3.0gTHF50mlに溶解し、窒素雰囲気下、N−メチルモルホリン0.79gを加え、−20℃クロロ炭酸エチル0.85gを滴下し、そのまま20分間撹拌後、ろ過した。このろ液を水に溶かした水素化ホウ素ナトリウム0.9gの溶液に氷冷下で滴下し、4時間撹拌した。反応液に2N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル1.6gを無色油状物として得た。このエチルエステルをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、1NNaOH8mlを加えて40℃で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、CHCl3−MeOH(2%)で溶出する部分より標記化合物1.12gを白色固体として得た(収率42%)。
【0252】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.45(4H, m), 1.49−1.77(4H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.55−2.65(1H, m), 3.77(2H, d, J=6.0Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.08, 28.21, 29.09, 31.41, 34.94, 47.23, 62.89, 69.39, 114.59, 115.27, 115,48, 129.19, 129.21, 129.27, 132.86, 132.89, 135.05, 156.60, 161.11, 163.55, 179.81
【0253】
【実施例44】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチルヘプタン酸
水素化リチウムアルミニウム0.29gを無水エーテル40mlに懸濁させ、氷冷下で、実施例40の1)で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.4gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlと酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をDMF30mlとTHF10mlに溶解し、NaH0.345gを加え窒素雰囲気下室温で、30分間撹拌した。ついで−20℃に冷却し、ヨードメタン1.1gを加え、氷冷下で2時間撹拌した後、1N塩酸20mlと水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(1%)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチル−1−ヘプタノール1.1g(収率55%)を微黄色油状物として得た。次いでこの7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチル−1−ヘプタノール1.0gをアセトン50mlに溶解し、Jones試薬3mlを氷冷下で滴下し、10分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール添加し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(1%)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチルヘプタン酸0.82g(収率79%)を白色固体として得た。
【0254】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26−1.43(4H,m), 1.45−1.72(4H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 2.63−2.69(1H,m), 3.35(3H,s), 3.47(1H,dd,J=5.2,9.2Hz), 3.57(1H,t,J=9.2Hz), 4.99(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.8), 7.03−7.14(4H,m), 7.39(2H,dd,J=8.0,5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.98,28.45,29.00,31.34,34.85,45.62,58.96,69.29,72.95,114.48,115.19,115,40,129.13,129.19,132.78,132.82,135.00,156.49,161.01,163.46,179.09
【0255】
【実施例45】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−オキソヘプタン酸メチルエステル
実施例4の1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.65gを塩化メチレン40mlに溶解し、PCC1.28gとモレキュラシーブス4A2gを加え、室温で6時間撹拌した。反応液にエーテル100mlを加えて撹拌、静置し、有機層を減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−オキソヘプタン酸メチルエステル0.64g(収率39%)を微黄色油状物として得た。
【0256】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.40(2H,m), 1.50−1.70(4H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 2.83(2H,t,J=7.2Hz), 5.00(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8),7.04−7.12(4H,m),7.39(2H,dd,J=8.0,5.2Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸
上記1)で得られたメチルエステル0.64gをTHF30mlに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン0.2gとピリジン0.8mlを加え、封管し、70℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサンを加え、固化させ、沈殿をヘキサンで洗浄し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチルエステルを白色固体として得た。このメチルエステル0.53gをTHF20mlとイソプロパノール20mlに溶解し、1NNaOH3mlを加え、30℃で3時間撹拌した。1N塩酸5mlと水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサンを加え、固化させ、ヘキサンで洗浄し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸0.44g(収率68%)を白色固体として得た。
【0257】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.30−1.39(2H,m), 1.48−1.64(4H,m), 2.50−2.59(4H,m), 5.01(2H,s), 6.88(2H,d,J=8.8), 7.04−7.12(4H,m), 7.40−7.47(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CD3OD):
25.15,26.76,30.12,32.50,35.78,70.30,115.68,115.90,116.13,130.18,130.41,130.50,153.75,158.02,162.42,164.85,166.96
【0258】
【実施例46】
2−エチル−7−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gをDMF20mlに溶解し、炭酸カリウム1.67gと3,5−ジフルオロベンジルブロミド1.5gを加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF8mlとメタノール8mlに溶解し、4NNaOH4mlを加え、3時間加熱還流した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.18g(収率52%)を白色固体として得た。
【0259】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.2Hz), 1.24−1.43(4H,m), 1.43−1.72(6H,m), 2.24−2.32(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 5.01(2H,s), 6.70−6.88(1H,m), 6.85(2H,d,J=8.8), 6.95(2H,d,J=6.1), 7.08(2H,d,J=8.8)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.74,25.16,27.16,29.06,31.39,31.62,34.88,46.87,68.64,102.71,102.96,103.21,109.48,109.55,109.66,109.73,114.46,129.22,135.46,141.16,141.25,141.34,156.08,161.64,161.76,164.11,164.24,181.50
【0260】
【実施例47】
2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)4−プロピルフェニル酢酸エチルエステル
プロピルベンゼン3.0gとクロログリオキシル酸エチル3.8gを塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷下で無水塩化アルミニウム5.0gを5分間で加え、そのまま1時間撹拌し、さらに室温で1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、エーテル50mlを加えて分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をメタノール30mlに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム0.96gを徐々に加え、そのまま30分間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分2.5gをTHF40mlに溶解し、トリエチルアミン1.35gを加え、氷冷下でメシル酸クロリド1.34gを滴下し、反応液を同温度で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をアセトン30mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム2.3gを加え、2時間加熱還流した後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、ヨード−(4−プロピルフェニル)酢酸エチルエステル3.4gを得た。次いでこのエチルエステル3.4gに酢酸20mlと亜鉛末1.2gを加え、室温で1夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、4−プロピルフェニル酢酸エチルエステル2.2g(収率43%)を微黄色油状物として得た。
【0261】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.55−1.70(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.6Hz), 3.57(2H,s), 4.14(2H,q,J=6.8Hz), 7.13(2H,d,J=6.8), 7.18(2H,d,J=6.8)
2)2−(4−プロピルフェニル)エタノール
水素化リチウムアルミニウム0.3gを無水エーテル30mlに懸濁させ、氷冷下で、上記1)で得られたエチルエステル2.2gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。固化した残分をヘキサンで洗浄し、2−(4−プロピルフェニル)エタノールを1.34g(収率77%)を無色油状物として得た。
【0262】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.56−1.70(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.6Hz), 2.84(2H,t,J=6.4Hz), 3.85(2H,t,J=6.4Hz), 7.13(4H,s)
3)2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gをTHF20mlに溶解し、上記2)の2−(4−プロピルフェニル)エタノール1.3gとトリフェニルホスフィン2.07gを加え、氷冷下でDEAD(40%トルエン溶液)3.4mlを滴下し、そのまま1時間撹拌し、その後室温で1夜撹拌した。反応液に氷冷下5%炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF10mlとEtOH10mlに溶解し、4NNaOH5mlを加え、3時間加熱還流した後、1N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.5g(収率63%)を淡黄色油状物として得た。
【0263】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.25−1.40(4H,m), 1.43−1.70(8H,m), 2.12−2.31(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 2.56(2H,t,J=7.2Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz), 4.13(2H,t,J=7.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8), 7.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.12(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.73,13.85,24.57,25.14,27.15,29.06,31.44,31.61,34.87,35.38, 37.63,46.91,68.74,114.20,128.37,128.66,129.05,134.63,135.24,156.65,156.65,181.93
【0264】
【実施例48】
2−エチル−7−{4−[2−(4−エトキシフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノール2.0gをDMF40mlに溶解し、炭酸カリウム4.0gとヨウ化エチル2.94gを加え、50℃で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分より2−(4−エトキシフェニル)エタノール1.8g(収率75%)を微黄色油状物として得た。次いでこの2−(4−エトキシフェニル)エタノール1.4gと実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gより(実施例47の3))と同様にして2−エチル−7−{4−[2−(4−エトキシフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.25g(収率52%)を白色固体として得た。
【0265】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 1.13−1.38(4H,m), 1.40(3H,t,J=7.2Hz), 1.43−1.70(6H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.02(2H,t,J=7.2Hz), 4.02(2H,q,J=7.2Hz), 4.10(2H,t,J=7.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8), 6.85(2H,d,J=8.8), 7.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.18(2H,d,J=8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.74,14.87,25.17,27.17,29.06,31.45,31.65,34.88,34.91,46.75,63.35,68.88,114.21,114.34,129.06,129.75,130.05, 134.65,156.67,157.38,180.60
【0266】
【実施例49】
2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.0gおよび2,4−ジフルオロベンジルブロミド903mgのDMF溶液10mlに炭酸カリウム1.1gを加え、50℃で10時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.5%メタノール−クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.1gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0267】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−.70(1H,m), 1.75−1.82(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 2.68(1H,d,J=6Hz), 3.78(3H,s), 4.15−4.22(1H,m), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=7.0Hz)
2)2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.1gより2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル920mgを無色油状物として得た(収率79%)。
【0268】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H,m), 1.85−2.05(2H,m), 2.55(3H,t,J=7.6Hz), 3.78(3H,s), 4.26(1H,dd,J=5.6Hz,8.0Hz), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=6.4Hz)
3)2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル920mgより2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸810mgを無色油状物として得た(収率91%)。
【0269】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H,m), 1.90−2.10(2H,m), 2.56(3H,t,J=7.6Hz), 4.31(1H,dd,J=5.6Hz,8.0Hz), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=6.4Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.77,28.36,31.30,34.71,34.84,57.03,63.28,63.32,103.53,103.78,104.03,111.23,111.26,111.43,111.48,114.60,120.18,120.22,120.33,120.36,129.25,130.60,130.66,130.70,130.75,135.07,156.42,159.13,159.25,161.32,161.43,161.61,161.73,163.78,163.91,174.62
【0270】
【実施例50】
2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.0g、トリフェニルホスフィン2.48gおよび4−フルオロフェネチルアルコール1.33gのTHF溶液30mlに、氷冷下DEADの40%トルエン溶液4.1gを加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、反応液の溶媒を留去し得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.43gを無色油状物として得た(収率98%)。
【0271】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.6Hz), 1.20−1.70(10H,m), 2.20−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.2Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz),3.66(3H,s),4.12(2H,t,J=7.2Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
2)2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸
2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.43gをTHF10mlおよびメタノール10mlに溶解し、1.2N−水酸化リチウム8mlを加え、55℃で3時間撹拌した。反応液を10%塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分より、2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸1.1gを微黄色油状物として得た(収率80%)。
【0272】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 1.25−1.70(10H,m), 2.25−2.30(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz),4.12(2H,t,J=7.2Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.82,25.26,27.25,29.15,31.53,31.74,34.96,35.07,46.80,68.61,114.30,115.14(d,J=20.7Hz),129.18,130.32(d,J=8.3Hz),133.86(d,J=3.5Hz),134.90,156.64,161.52(d,J=243.8Hz),180.45
【0273】
【実施例51】
2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸
1)2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル
2−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル1.1g、トリフェニルホスフィン2.88gおよび4−フルオロフェネチルアルコール1.54gのTHF溶液30mlに、氷冷下DEADの40%トルエン溶液4.8gを加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、反応液の溶媒を留去し得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.28gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0274】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.2Hz), 1.20−1.70(8H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=6.8Hz),3.66(3H,s),4.10(2H,t,J=6.8Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
2)2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸
2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.28gをTHF10mlおよびメタノール10mlに溶解し、1.2N−水酸化リチウム15mlを加え、55℃で5時間撹拌した。反応液を10%塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、0.5%エタノール−クロロホルムで溶出する部分より、2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸1.0gを微黄色油状物として得た(収率81%)。
【0275】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.2Hz), 1.30−1.70(8H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=6.8Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.81,25.25,27.01,31.62,31.65,34.84,35.05,46.80,68.60,114.31,115.14(d,J=21.5Hz),129.16,130.31(d,J=8.2Hz),134.00(d,J=3.3Hz),134.71,156.67,161.52(d,J=242.6Hz),180.83
【0276】
【実施例52】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸
1)2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル
実施例40の1)中で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル7.55gのTHF溶液30mlに、氷冷下60%NaH737mgを加え室温で1時間撹拌した。続いて反応液に、氷冷下ジブロモジフルオロメタン2.5mlを素早く加えて密封し室温で24時間撹拌した。反応液の溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル6.48gを無色油状物として得た(収率66%)。
【0277】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30(6H,t,J=7.2Hz), 1.35−1.65(6H,m), 2.15−2.20(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 4.27(4H,q,J=7.2Hz),5.00(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル
1)で得られた2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル6.48gのジメチルスルホキシド溶液20mlに、フッ化カリウム1.35gを加えて30分間で150℃に加熱した。さらに170℃で2時間加熱後反応液を冷却した後、水に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル2.63gを無色油状物として得た(収率53%)。
【0278】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(6H,m), 1.28(3H,t,J=7.2Hz), 1.70−1.95(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 3.00−3.15(1H,m), 4.24(4H,q,J=7.2Hz), 5.00(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール
2)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル8.0gのTHF溶液30mlを氷冷下、水素化リチウムアルミニウム1.2gのTHF懸濁液50mlに滴下した。さらに同温度で1時間撹拌後、水2mlを含むTHF20mlを徐々に加えた後10%水酸化カリウム3mlを加えて室温で30分撹拌した。反応液の沈殿物をセライトを通して濾別し、濾液の溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、20%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール5.7gを無色固体として得た(収率79%)。
【0279】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H,m), 2.10−2.25(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 3.70−3.85(2H,m), 4.98(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.63(q,J=2.4Hz),26.73,29.13,31.36,34.91,45.39(q,J=24.1Hz),59.83(q,J=3.3Hz),69.35,114.58,115.34(d,J=21.6Hz),127.83(q,J=280.2Hz),129.19,129.20(d,J=8.3Hz),132.85 (d,J=2.4Hz),134.98,156.60,162.31(d,J=245.4Hz)4)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸
3)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール5.7gのアセトン溶液80mlに、氷冷下Jones試薬8.6mlを滴下し2時間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコールを加え室温で10分間撹拌した後、KHSO4水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸5.1gを無色固体として得た(収率86%)。
【0280】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.50(4H,m),1.55−1.65(2H,m),1.75−1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=8.0Hz),3.05−3.18(1H,m),4.99(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.10(q,J=2.5Hz),26.64,28.68,31.19,34.84,50.05(q,J=27.6Hz),69.39,114.63,115.39(d,J=21.5Hz),124.38(q,J=279.4Hz),129.21,129.24(d,J=8.3Hz),132.84(d,J=3.3Hz),134.80,156.65,162.34(d,J=245.4Hz),171.96
【0281】
【実施例53】
2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]ヘキサン酸
1)2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸 メチル
2−エチル−6−(4−ハイドロキシフェニル)ヘキサン酸 メチル 2.3gをDMFに溶かし、炭酸カリウム2.0g、塩化4−フルオロベンジル1.5gを加え、50℃で一夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当する画分を濃縮乾固した後、2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸 メチル 3.3gを黄色アメ状残分として得た。
【0282】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(2H,m), 1.40−1.80(6H,m), 2.27(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 4.99(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(4H,m), 7.40(2H,m)
2)2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]ヘキサン酸
2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチル 3.3gにTHF10ml、メタノール10mlと10NNaOH10mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸乾燥の後、濃縮乾固し。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートして2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]ヘキサン酸2.5gを白色粉末として得た(収率78%)。
【0283】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.36(2H,m), 1.40−1.75(6H,m), 2.29(1H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.99(2H,s),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.21, 27.00, 31.56, 31.61, 34.84, 47.00, 69.37, 114.59, 115.25, 115.46, 129.16, 129.19, 129.24, 132.87, 132.91, 134.99, 156.61, 161.10, 163.54, 182.45
【0284】
【実施例54】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル
ジイソプロピルアミン2.1mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液7.5mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル2.0gのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。20分後5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタナール3.2gのTHF溶液を滴下した。そのまま30分反応させ、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル5.0gが微黄色アメ状残分として得られた。(収率98%)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル5.0gとチオカルボニルジイミダゾール3.0gをジクロロエタンに溶かし、窒素雰囲気下、80℃で撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固した残分と水素化トリブチルスズ3.7gをトルエンに溶かし、AIBNを触媒量を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチルと7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタ−2−エン酸エチルの混合物(1:1)4.2gが無色アメ状残分として得られた。
【0285】
上記混合物と塩化コバルト0.6gをメタノールに溶かし、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム2.4gを少しずつ加えた。1時間撹拌の後、溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル2.9gが無色アメ状残分として得られた(収率61%)。
【0286】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.31(4H,m), 1.45−1.80(4H,m), 2.15(1H,m), 2.54(2H,t,J=7.3Hz),2.63(2H,m),4.16(2H,q,J=7.1,10.1Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m), 7.40(2H,m)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル2.9gを溶かしTHF10ml、メタノール10mlと5NNaOH10mlを加え、加熱還流した。1時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸で乾燥後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分から7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸2.3gが白色固体として得られた(収率84%)。
【0287】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.36(4H,m),1.54−1.73(4H,m),2.19(1H,m),2.54(2H,t,J=7.3Hz),2.57−2.75(2H,m),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.54,28.83,31.36,32.20,34.91,35.03,35.32,35.61,35.90,39.37,69.35,114.54,115.19,115.40,121.91,124.65,127.40,129.12,129.20,130.14,132.76,132.80,134.82,156.50,160.97,163.41,180.15
【0288】
【実施例55】
1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸
1)3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}−ジヒドロフラン−2−オン
ジイソプロピルアミン2.1mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液7.0mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、γ−ラクトン1.0gのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。20分後5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]ペンタナール3.0gのTHF溶液を滴下した。そのまま30分反応させ、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}−ジヒドロフラン−2−オン3.9gが無色アメ状残分として得られた(収率定量的)。
2)3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン
3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}ジヒドロフラン−2−オン3.9gとチオカルボニルジイミダゾール2.8gをジクロロエタンに溶かし、窒素雰囲気下、80℃で撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固した残分と水素化トリブチルスズ2.6gをトルエンに溶かし、AIBN触媒量を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オンと3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチリデン}ジヒドロフラン−2−オンの混合物(1:1)3.0gが無色アメ状残分として得られた。
上記混合物と塩化コバルト0.6gをメタノールに溶かし、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム3.0gを少しずつ加えた。1時間撹拌の後、溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン2.2gが無色アメ状残分として得られた(収率60%)。
【0289】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.28−1.49(4H,m), 1.56−1.65(3H,m), 1.89(2H,m), 2.40(1H,m), 2.55(3H,m), 4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル
3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン2.2gをエタノールに溶かし、KOH0.4gを加え、室温で1日撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をDMFに溶かしヨードエタン1.0gを加え、室温で一夜撹拌した。飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮乾固した後、残分を塩化メチレンに溶かし、トリエチルアミン1.0ml、塩化メタンスルホニル0.6mlを加え室温で1時間撹拌した。反応液にKHSO4溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウムで洗った後、濃縮乾固した。残分を2−ブタノンに溶かし、ヨウ化ナトリウム2.0gを加え加熱還流させた。3時間後反応液を濃縮乾固した後、水を加え酢酸エチルで抽出、溶媒留去の後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル2.6gが微黄色液体として得られた(収率80%)。
【0290】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.24−1.68(11H,m), 1.92(1H,m), 2.15(1H,m), 2.53(3H,m), 3.09(1H,m), 3.18(1H,m), 4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
4)1−{5−[4−(4−フルオロベンジロルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル
ジイソプロピルアミン0.9mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液3.4mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル2.6gとHMPA1.2mlのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。そのまま1時間撹拌した後、氷−メタノール温度にし2時間、さらに室温に戻し一夜撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、1−{5−[4−(4−フルオロベンジロルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル1.0gが無色アメ状残分として得られた(収率52%)。
【0291】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.64(2H,dd,J=3.7,6.4Hz),1.16(2H,dd,J=3.7,6.4Hz),1.20−1.35(5H,m),1.42−1.61(4H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.1,14.1Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.07(4H,m),7.40(2H,m)
5)1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル1.0gをTHFに溶かし5NNaOH3mlとメタノールを加え加熱還流した。7時間後反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートすると、1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸0.76gが白色粉末として得られた。
【0292】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.73(2H,dd,J=3.8,6.3Hz),1.26(2H,dd,J=3.8,6.3Hz),1.29(2H,m),1.53(4H,m),1.57(2H,m),2.54(2H,t,J=7.8Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.07(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.43,23.21,27.31,29.27,31.50,33.46,34.89,69.20,114.30,115.02,115.24,128.92,128.96,129.00,132.62,132.65,135.02,156.26,160.78,163.23,181.29
【0293】
【実施例56】
2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸
DMSO100mlに水素化ナトリウム3.2gを加え、窒素雰囲気下60℃で撹拌した。1時間後、氷冷下、臭化6−トリフェニルホスホニウムヘキサン酸18gのDMSO溶液を滴下した。室温に戻し30分撹拌した。氷冷下3−メトキシベンツアルデヒド5.0gのDMSO溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌した後、室温に戻し一夜撹拌した。1N塩酸80mlと水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。残分をDMFに溶かし、炭酸カリウム7.0g、ヨウ化メチル5.0mlを加え、室温一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分を酢酸エチルに溶かし、パラジウム炭素1.0gを加え一夜室温にて水素添加した。パラジウム炭素をろ去後、溶媒を濃縮乾固して、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。
該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分をTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH10mlを加え、加熱撹拌した。2時間後溶媒を濃縮乾固し、希塩酸を加え酸性にして酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮乾固すると7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸6.8gが無色アメ状残分として得られた(収率74%)。
【0294】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.34(4H,m),1.61(4H,m),2.27(2H,t,J=7.6Hz),2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.77(3H,s),6.71(2H,m),6.76(1H,d,J=7.5Hz),7.19(1H,m)
2)2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.5gとHMPA7.0mlのTHF溶液を氷−メタノール温度下で滴下した。そのまま1時間撹拌した後、室温に戻しさらに40℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷しヨードエタン3.2mlを加え、室温一夜撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gが無色アメ状残分として得られた(収率75%)。
【0295】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.34(4H,m), 1.45−1.69(6H,m), 2.29(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz), 3.78(3H,s),6.71(2H,m),6.76(1H,d,J=7.6Hz),7.19(1H,m)
3)2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル
2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え加熱還流した。4時間後反応液を濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かしTMSClを加え、加熱還流した。4時間後反応液を濃縮乾固した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.3gが無色アメ状残分として得られた(収率94%)。
【0296】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.30(4H,m), 1.44−1.65(6H,m), 2.27(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.78(3H,s),5.08(1H,s),6.65(2H,m),6.72(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,m)
4)2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル
2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.7gをDMFに溶かし、炭酸カリウム1.0gと塩化4−フルオロベンジル1.0gを加え、50℃で一夜加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gが微黄色アメ状残分として得られた(収率86%)。
【0297】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(4H,m), 1.43−1.65(6H,m), 2.26(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.68(3H,s),4.98(2H,s),6.79(3H,m),7.06(2H,m),7.13(1H,m),7.41((2H,m)
5)2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH5.0mlを加え、加熱還流した。4時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gが微黄色アメ状残分として得られた(収率83%)。
【0298】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.32(4H,m), 1.43−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),5.00(2H,s),6.79(3H,m),7.06(2H,m),7.13(1H,m),7.39(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.91,25.32,27.31,29.26,31.21,31.75,35.98,47.00,69.23,111.66,115.00,115.22,115.44,121.15,129.09,129.16,129.24,132.74,132.77,144.25,158.40,161.01,163.45,181.54
【0299】
【実施例57】
2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル
実施例56の3)で得た、2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.3gと2−(4−フルオロフェニル)エタノール1.8gとトリフェニルホスフィン3.4gをTHFに溶かし、氷冷下、40%DEADトルエン溶液6.0gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜撹拌した。反応液を濃縮乾した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル4.5gが黄色液体として得られた(収率94%)。
【0300】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(4H,m), 1.42−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.8Hz),3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.66(3H,s),4.13(2H,t,J=7.1Hz),6.70(3H,m),7.00(2H,m),7.16(1H,m),7.24(2H,m)
2)2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル4.5gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH5.0mlを加え、加熱還流した。4時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸3.0gが黄色アメ状残分として得られた(収率70%)。
【0301】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.33(4H,m), 1.42−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.8Hz),3.06(2H,t,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=7.1Hz),6.70(3H,m),6.99(2H,m),7.16(1H,m),7.23(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.90,25.28,27.29,29.29,31.24,31.72,35.12,35.98,47.08,68.43,111.41,114.69,114.98,115.20,120.86,129.02,129.16,130.21,130.28,133.87,133.91,144.19,158.48,160.19,162.61,182.28
【0302】
【実施例58】
2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル
2,2−ジメチル−7−(4−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.8gと2−(4−フルオロフェニル)エタノール2.0gとトリフェニルホスフィン3.7gをTHFに溶かし、氷冷下、40%DEADトルエン溶液6.5gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜撹拌した。反応液を濃縮乾した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル2.0gが黄色液体として得られた(収率76%)。
【0303】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.15(6H,s), 1.18−1.30(4H,m), 1.47−1.60(4H,m), 2.50(2H,t,J=7.5Hz), 3.05(2H,t,J=7.3Hz), 3.64(3H,s), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 6.80(2H,m), 6.98(2H,m), 7.05(2H,m), 7.24(2H,m)
2)2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル2.0gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH7.0mlを加え、加熱還流した。8時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固して、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートすると、2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.7gが無色粉末として得られた(収率87%)。
【0304】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H,s), 1.29(4H,m), 1.49−1.60(4H,m), 2.52(2H,t,J=7.5Hz), 3.05(2H,t,J=7.3Hz), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 6.79(2H,m), 6.99(2H,m), 7.05(2H,m), 7.24(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61,24.88,29.52,31.42,34.85,34.92,40.33,41.96,68.42,114.04,114.78,115.00,128.91,130.00,130.08,133.73,133.76,134.65,156.32,159.99,162.41,183.44
【0305】
【試験例】
自然発症糖尿病マウス(kk−Ay)を用いた試験法
自然発症糖尿病マウス(kk−Ay)(9〜10週齢)の雄を使用した。試験化合物は懸濁剤として1%ツイーン80及び0.5%CMCを添加し、50μmol/10ml/kgの用量で2〜4週間連続経口投与した。血糖値の測定はマウスの尾先端部(約1mm)を切断し、2〜3滴の血液を血液中ブドウ糖測定用試験紙(タイデックス、エムエス社製)に滴下後、血糖測定器(タイド、エイムス社製)を用いて行った。
【0306】
本発明の化合物の血糖低下作用試験の結果は表16に示すとおりであった。
【表16】
表16の結果から明らかなように、本発明の化合物は優れた血糖低下作用を有している。
【0307】
【製剤例】
本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方法により製造することができる。
【0308】
製剤例1. 散剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合すると、散剤が得られる。
【0309】
製剤例2. 顆粒剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【0310】
製剤例3. カプセル剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58g及びステアリン酸マグネシウム2gを、V型混合機を用いて混合した後、3号カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
【0311】
【発明の効果】
本発明のω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩は、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、自己免疫疾患、膵炎等である。)の疾病等(特に糖尿病及び高脂血症)の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【0002】
また、本発明は、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有するω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【0003】
更に、本発明は、ω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、自己免疫疾患、膵炎等である。)の疾病等の予防剤及び/又は治療剤(好適には糖尿病若しくは高脂血症の予防剤及び/又は治療剤である。)に関する。
【0004】
更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防剤若しくは治療剤、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物(好適には人間である。)に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【0005】
【従来の技術】
従来から糖尿病の治療剤としては、ビグアナイド系化合物及びスルホニルウレア系化合物が用いられてきている。
【0006】
また、先行出願として特願2002−106535号が挙げられるが、該出願は化合物に関する出願である。一方、本出願は特願2002−106535号に記載の化合物の医薬用途に関する出願であり、本出願と特願2002−106535号とは対象が異なる。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ビグアナイド系化合物はアシドーシスを引き起こすため現在は殆ど用いられていない。また、スルホニルウレア系化合物は血糖低下作用は強力であるが、重篤な低血糖をしばしば引き起こし、使用上の注意を払う必要がある。そこで、副作用の少ない糖尿病の治療剤が望まれていた。
【0008】
本発明者らはこのような欠点のない糖尿病治療薬を探索する際にω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体に着目し、鋭意研究した結果、新規な構造を有するω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩が、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、脂質低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式(I)
【0010】
【化10】
【0011】
[式中、Arは、1個乃至5個の同一若しくは異なったハロゲン原子、1個乃至3個の同一若しくは異なったC1−6アルキル基又は1個乃至3個の同一若しくは異なったC1−6アルコキシ基により置換されたフェニル基又は1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、1個若しくは2個の同一若しくは異なったC1−6アルキル基又は1個若しくは2個の同一若しくは異なったC1−6アルコキシ基により置換されていてもよいチエニル基を示し、R1は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個の水酸基、又は1個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5基(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)、COOR6基(R6は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)又はCONH2基を示し、R2は、水素原子、C1−6アルキル基若しくはハロゲン原子を示すか、又はR1及びR2は、一緒にヒドロキシイミノ基、C1−6アルコキシイミノ基若しくは結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキリデン基を示し、R3及びR4は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を示し、mは1又は2を示し、nは2乃至7の整数を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩、及び、これらを含有する医薬である。本願明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。Arにおいて好適にはフッ素原子であり、R1及びR2において好適には塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には塩素原子であり、R3及びR4において好適にはフッ素原子である。
【0012】
本願明細書において、「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6個の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。Arにおいて好適にはメチル基又はエチル基であり、R1において好適にはメチル基又はエチル基であり、最も好適にはメチル基である。R5及びR6において好適にはメチル基又はエチル基である。
【0013】
本願明細書において、「C1−6アルコキシ基」とは、前記「C1−6アルキル基」に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、メチルペントキシ、ジメチルブトキシ、ヘプチルオキシを挙げることができる。Arにおいて好適にはメトキシ基であり、R1において好適にはメトキシ基又はエトキシ基である。
【0014】
本願明細書において、「C3−6シクロアルキリデン基」とは、炭素数3乃至6個の飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデンを挙げることができる。R1及びR2が結合している炭素原子と一緒にシクロアルキリデン基である場合において好適にはシクロプロピリデン基である。
【0015】
本願明細書において、「C1−6アルコキシイミノ基」とは、前記C1−6アルコキシ基がイミノ基の窒素原子に結合した基をいい、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、ブトキシイミノ、イソブトキシイミノを挙げることができる。R1及びR2が一緒にアルコキシイミノ基である場合において好適にはメトキシイミノ基である。
【0016】
本願化合物のカルボキシル基は、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩;、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩;アンモニウム塩のような無機塩、t−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩等を挙げることができる。好適にはアルカリ金属塩である。
【0017】
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。例えば、本願化合物はカルボン酸のα位等に不斉炭素を有することがあるため、光学活性体が存在する。また、本願化合物はオキシム基を有することがあるため、幾何異性が存在する。更に炭素鎖上に二重結合を有するものにも、幾何異性が存在する。本発明は、これらの異性体のすべてを含むものである。
【0018】
又、本発明の化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【0019】
更に本発明は、本願化合物が溶剤和物を形成する場合には、これらもすべて含むものである。
【0020】
更に本発明は、生体内において代謝されて本願化合物となる化合物、すなわち、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。
【0021】
上記一般式(I)において、Arは、好適には1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子により置換されたフェニル基又はチエニル基であり、更に好適には4−フルオロフェニル基又はチエニル基である。
【0022】
R1は、好適にはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、−CONH2基、−CH2OH基、又は塩素原子であり、更に好適にはメチル基、メトキシ基、−CONH2基、又は−CH2OH基である。
【0023】
R2は、好適にはメチル基又は水素原子である。
【0024】
R3は、好適には水素原子である。
【0025】
R4は、好適には水素原子である。
【0026】
mは、好適には1である。
【0027】
nは、好適には3乃至6であり、更に好適には4又は5であり、最も好適には5である。
【0028】
本発明の化合物は、好適には、下記一般式(II)
【0029】
【化11】
【0030】
[式中、Arは、1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基により置換されたフェニル基又はチエニル基を示し、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子又は1個の水酸基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5基(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)又はCONH2基を示し、R2は、水素原子、又はC1−6アルキル基を示し、R3は、水素原子又はハロゲン原子を示し、nは2乃至7の整数を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩であり、
更に好適には、下記一般式(III)
【0031】
【化12】
【0032】
[式中、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1個の水酸基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基又はCONH2基を示し、R2は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩又は下記一般式(IV)
【0033】
【化13】
【0034】
[式中、R1は、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1個の水酸基で置換されていてもよい)又はC1−6アルコキシ基を示す。]で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩であり、
最も好適には、
2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸、
2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、
2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、若しくは、
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸又はその薬理上許容される塩である。
本発明の化合物の具体例としては、例えば下記表1〜表15に記載する化合物を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
なお、下記表1〜表15において、「Ph」はフェニル基を、「2−Thie」は2−チエニル基を、「2,4−F2−Ph」は2,4−ジフルオロフェニル基を、「2,5−(CH3)2−Ph」は2,5−ジメチルフェニル基を、それぞれ示す。
【0036】
【化14】
【0037】
【表1】
【0038】
【表2】
【0039】
【表3】
【0040】
【表4】
【0041】
【表5】
【0042】
【化15】
【0043】
【表6】
【0044】
【表7】
【0045】
【表8】
【0046】
【表9】
【0047】
【表10】
【0048】
【化16】
【0049】
【表11】
【0050】
【表12】
【0051】
【表13】
【0052】
【表14】
【0053】
【表15】
【0054】
【発明の実施の形態】
本発明の下記一般式(I)で表わされる化合物は、例えば、以下に示すような方法により製造することができる。
【0055】
【化17】
【0056】
[上記式中及び以下の記載において、Ar、R1、R2、R3、R4、m及びnは、前記と同意義を示す。]
製造工程は、Ar−(CH2)m−基の導入(A工程)、−CH2−COOH基、−CH(R1)−COOH基又は−C(R1)(R2)−COOH基の導入(B工程)、R1基及び/又はR2基の導入・変換(C工程)に大別することができる。以下、それぞれ詳述する。
(A工程)
【0057】
【化18】
【0058】
本工程は、フェノール性水酸基(当該水酸基は保護されていても良い。)に、Ar−(CH2)mL(Lはハロゲン原子、スルホニル基のような脱離基を示す。)で表わされる化合物を反応し、Ar−(CH2)mO−基を導入する工程である。
【0059】
反応は、好適には塩基の存在下行われる。
【0060】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができる。
【0061】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジメチルホルムアミドである。
【0062】
本工程の例としては、例えば、実施例1の3)、4の1)、12の2)、15の3)、16の1)、17の3)、18の1)、19の3)、20の1)、21の2)、22の2)、23の2)、24の2)、25、26の3)、27の1)、28の2)、32の1)、46、49の1)、53の1)56の4)を挙げることができる。
【0063】
また、本工程は、フェノール性水酸基(当該水酸基は保護されていても良い。)を、Ar−(CH2)m−OHで表される化合物とMitsunobu反応を行うことによっても製造できる。
【0064】
本工程の例としては、例えば、実施例15の3)、17の3)、47の3)、48、50の1)、51の1)、57の1)、58の1)を挙げることができる。
(B工程)
【0065】
【化19】
【0066】
[上記式中、R1bは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個の水酸基又は1個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)、COOH基又はCONH2基を示し、Lはハロゲン原子、スルホニル基のような脱離基又は水酸基(当該水酸基は保護されていても良い)を示す。]
本工程は、増炭反応を行い、−CH2−COOH基、−CH(R1b)−COOH基又は−C(R1b)(R2)−COOH基(当該カルボキシル基及びR1b基は保護されていても良い)を導入する工程である。
【0067】
反応は、好適には塩基の存在下、ハロゲン化化合物への求核置換により行われる。
【0068】
使用される求核剤の原料としては、炭素原子にアニオンを発生する化合物であれば特に限定はないが、例えば、マロン酸ジエチル、アセトアミドマロン酸ジエチルのようなマロン酸誘導体、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ブタン酸、オクタン酸、2−メチル酪酸、ジクロロ酢酸、2−シアノ酢酸メチルエステル、2−シアノプロピオン酸エチルエステルのようなカルボン酸及びその誘導体を挙げることができる。好適には、一般式CH(R1b)(R2)COORb(式中、Rbはカルボン酸のエステル残基を示す。)で表わされる化合物を使用することができる。
【0069】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類のような有機塩基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類を挙げることができ、好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類である。
【0070】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランである。
【0071】
尚、反応を効果的に行わせるために、ヘキサメチルリン酸アミドのようなアミド類、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリドのような第4級アンモニウム塩類、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウンエーテル類等を添加することもできる。
【0072】
本工程において、マロン酸ジエチルやアセトアミドマロン酸ジエチル等を用いて増炭した後に、公知の方法に準じて脱炭酸を行うこともできる。
【0073】
本工程の例としては、例えば、実施例2の1)、15の1)、17の1)、19の1)、21の1)、22の1)、23の1)、24の1)、26の1)、28の1)、29、38、39、40の1)、42、54の1)を挙げることができる。
【0074】
R1及びR2が結合している炭素原子と一緒にC3−6シクロアルキリデン基である化合物は、Lが水酸基である化合物を原料にして、実施例55に記載の方法に準じて製造することができる。
(C工程)
【0075】
【化20】
【0076】
[上記式中、RCは、水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基又はC1−C6アルコキシカルボニル基を示す。]
本工程は、カルボン酸のα位(当該カルボン酸は保護されていても良い。)に、R1基(当該R1基は保護されていても良い)を導入する工程である。既に存在するα位の置換基を他の官能基に変換する工程も本工程に含まれる。
【0077】
R1が、ハロゲン原子である化合物は、RCが水酸基又はアミノ基である化合物を原料にして、実施例1の4)、3、5の1)、35、36、49の2)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0078】
R1が、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子、1個のC1−6アルコキシ基又は1個の水酸基で置換されていてもよい)である化合物は、RCが水素原子、カルボキシル基若しくはC1−C6アルコキシカルボニル基である化合物を原料にして、実施例12の1)、30、41、43、44、52に記載の方法に準じて製造することができる。
【0079】
R1が、C1−6アルコキシ基である化合物は、RCが水素原子又は水酸基である化合物を原料にして、実施例9の1)、32の2)、34に記載の方法に準じて製造することができる。
【0080】
R1が、−NHR5(R5は、C1−6アルキル基を示す)である化合物は、RCがアミノ基である化合物を原料にして、実施例42の1)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0081】
R1が、CONH2基である化合物は、RCがカルボキシル基又はC1−C6アルコキシカルボニル基である化合物を原料にして、実施例40の2)に記載の方法に準じて製造することができる。
【0082】
R1及びR2が一緒にヒドロキシイミノ基又はC1−6アルコキシイミノ基である化合物は、RCが水酸基である化合物を原料にして、実施例45に記載の方法に準じて製造することができる。
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。
【0083】
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【0084】
上記各工程には、原料として、市販の化合物又は市販の化合物から既知の方法で容易に製造される化合物を用いる。原料の製造には、Stork, G.; J. Org. Chem., 41, 3491(1976)、Labaudiniere, R. et al., J. Med. Chem., 35, 3156(1992)、Patterson, J. E. et al., J. Am. Chem. Soc., 118, 5938(1996)、Stocking, E. et al., J. Am. Chem. Soc., 122, 1675(2000)、Dilbeck, G. A. et al.,J. Org. Chem., 43, 4593(1978)等が参考となる。
【0085】
上記各工程中及び各工程間においては、生成物を単離することもできるが、単離することなく、連続して、次の反応を行うこともできる。また、各工程の順序は特に制限はなく、最終物の製造のためにそれぞれを組み合わせて行うことができる。
【0086】
上記製法においては、必要に応じて、水酸基、カルボキシル基、アミノ基等の保護及び保護基の除去を行う。そのような保護基としては、公知のものを使用することができ、その保護基の導入・除去は、公知の方法により行うことができる。例えば、フェノール性水酸基のアルキル化・脱アルキル化、カルボン酸のエステル化・脱エステル化、アミノ基のカルボン酸アミド化・脱カルボン酸アミド化等を挙げることができる。
【0087】
また、上記各工程中及び工程間においては、適宜、公知の酸化・還元反応を行うことにより、官能基の変換を行うことができる。
本発明のω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【0088】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【0089】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤;水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤;白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、澱粉等の保湿剤;澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【0090】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤;アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤;又はラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【0091】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【0092】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【0093】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【0094】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量%、好ましくは1〜30重量%含まれる量とするのが適当である。
【0095】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して1日、下限として0.001mg(好ましくは0.01mg、更に好ましくは0.1mg)であり、上限として2000mg(好ましくは200mg、更に好ましくは20mg)を1回乃至数回投与することができる。
【0096】
【実施例】
【0097】
【実施例1】
2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
窒素気流下、ジイソプロピルアミン25.2mlのテトラヒドロフラン(THF)溶液400mlに、−78℃で1.6M n−ブチルリチウム112mlを滴下した。30分間撹拌した後、同温度で7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸17gおよびヘキサメチルリン酸アミド(HMPA)12.8gのTHF溶液80mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに50℃で30分間加温した。再び反応液を室温に戻し、酸素を30分間バブリングした。氷冷下、反応液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸16.8gを無色油状物として得た(収率93%)。
【0098】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(7H, m), 1.80−1.90(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.64(1H, d, J=9.6Hz), 3.79(3H, s), 4.25(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 6.82(2H, d, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸16.8gに、酢酸80mlおよび48%臭化水素(HBr)水80mlを加え、110℃で3時間加熱した。冷後、反応液を氷に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分にメタノール100mlおよびトリメチルシリルクロライド2mlを加え、3時間加熱還流した。反応液の溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し2%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル11.8gを無色油状物として得た(収率70%)。
【0099】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(7H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.72(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d,J=8.8Hz)
3)2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.0gのジメチルホルムアミド(DMF)溶液40mlに、氷冷下60%水素化ナトリウム(NaH)475mgを加え1時間撹拌した。さらに、同温度で2−クロロメチルチオフェン1.58gを加え、室温で4時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム(NH4Cl)水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.65gを無色油状物として得た(収率64%)。
【0100】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(7H, m), 1.73−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=3.2Hz, 5.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.2Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
4)2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.65gおよびメタンスルホニルクロリド915mgのTHF溶液40mlに、氷冷下トリエチルアミン923mgを滴下した。1時間後、硫酸水素カリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分3.07gにDMF15mlおよび塩化リチウム(LiCl)967mgを加えて40℃に加温した。3時間後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.0gを無色油状物として得た(収率72%)。
【0101】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H,dd, J=3.2Hz, 5.2Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.2Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
5)2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.0gをTHF20mlおよびメタノール10mlに溶解し、氷冷下、1N−水酸化ナトリウム(NaOH)10mlを加え1時間撹拌した。反応液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をn−へキサンでよく洗浄し、2−クロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.65gを無色固体として得た(収率86%)。
【0102】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 4.31(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=3.6Hz,4.8Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, dd, J=1.2Hz, 3.6Hz), 7.31(1H, dd, J=1.2Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.79, 28.37, 31.29, 34.75, 34.86, 57.04, 65.13, 114.82, 126.05, 126.65,126.70, 129.20, 135.05, 139.44, 156.37, 173.48
【0103】
【実施例2】
2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
アセトアミドマロン酸ジエチル6.39gおよび1−ヨード−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン11.7gのDMF溶液100mlに氷冷下、60%NaH1.24gを加えた。室温で5時間撹拌した後、NH4Cl水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル11.2gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0104】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.15−1.65(6H, m), 1.25(6H, t, J=6.8Hz), 2.03(3H, s), 2.18−2.25(2H, m), 2.51(2H, t, J=8.0Hz), 4.23(4H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
2)2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
上記1)で得られた2−アセタミド−2−カルベトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.0gに2N−NaOH15mlを加えて加熱還流した。5時間後、反応液を希塩酸で酸性とした後析出した沈殿物をろ取し、2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gを無色固体として得た(収率90%)。
【0105】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.15−1.65(6H, m), 2.00(3H, s), 2.18−2.25(2H, m), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 5.01(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, t, J=8.8Hz), 7.44(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2)で得られた2−アセタミド−2−オキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gに、1.2N−HCl17mlを加えて12時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.72gを無色固体として得た(収率50%)。
【0106】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.30−1.65(6H, m), 1.80−1.95(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.88(1H, t, J=6.0Hz), 5.01(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, t, J=8.8Hz), 7.44(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
【0107】
【実施例3】
2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸及び7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸
実施例2の3)で得られた2−アミノ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.7gと臭化ナトリウム(NaBr)1.69gに47%HBr0.4ml、水30ml、およびジオキサン40mlを加え溶かした溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム170mgの水溶液2mlを滴下した。室温で12時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸300mgを無色固体として得た(収率41%)。
【0108】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)続いて、1%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸119mgを無色固体として得た(収率19%)。
【0109】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(7H, m), 1.80−1.90(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.26(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):24.64, 28.82, 31.46, 34.14, 34.91, 69.34, 70.12, 114.59, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.22, 129.23(d, J=8.3Hz), 132.89(d, J=3.3Hz), 135.05, 156.59, 162.33(d, J=245.5Hz), 177.59
【0110】
【実施例4】
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル5.64gおよび4−フルオロベンジルクロリド3.88gのDMF溶液60mlに炭酸カリウム(K2CO3)6.2gを加え、50℃で12時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し0.5%メタノール/クロロホルムで溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル5.17gを無色油状物として得た(収率64%)。
【0111】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(7H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
2)2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル3.0gより2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.62gを無色油状物として得た(収率83%)。
【0112】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)3)2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル2.62gより2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸2.3gを無色固体として得た(収率91%)。
【0113】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):25.80, 28.38, 31.31, 34.76, 34.85, 57.09, 69.40, 114.63, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.22, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.87(d, J=2.5Hz), 134.88, 156.64, 162.34(d, J=246Hz), 172.94
【0114】
【実施例5】
2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル0.66gおよびメタンスルホニルクロリド220mgのTHF溶液10mlに、氷冷下トリエチルアミン222mgを滴下した。1時間後、硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分0.83gをアセトン5mlおよびエチルメチルケトン15mlに溶解し、LiBr320mgを加えて加熱還流した。1.5時間後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル0.53gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0115】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=8.0Hz), 3.78(3H, s), 4.21(1H, t, J=8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル0.53gより2−ブロモ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸0.4gを無色固体として得た(収率78%)。
【0116】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.95−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.08, 28.36, 31.30, 34.66, 34.83, 45.29, 69.39, 114.59, 115.39(d, J=21.6Hz), 129.22, 129.34(d, J=8.3Hz), 132.86(d, J=3.3Hz), 134.85, 156.63, 162.33(d, J=246Hz), 173.83
【0117】
【実施例6】
2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸1)2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸:
実施例1の1)と同様にして、6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸4.64gより2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸3.23gを無色油状物として得た(収率65%)。
【0118】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.90(6H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(1H, d, J=9.6Hz), 3.78(3H, s), 4.25(1H, dd, J=4.0Hz, 7.6Hz), 6.82(2H, d, J=8.4Hz), 7.08(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサン酸3.23gより2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル3.16gを無色油状物として得た(収率98%)。
【0119】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.35−1.70(5H, m), 1.75−1.85(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.76(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 6.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.02(2H, d,
J=8.4Hz)
3)6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル1.5gより6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル1.48gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0120】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.35−1.70(5H, m), 1.75−1.85(1H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.69(1H, d, J=6.0Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.21(1H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘキサン酸メチルエステル1.48gより2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.32gを無色油状物として得た(収率85%)。
【0121】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.70(4H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.32gより2−クロロ−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸1.1gを無色固体として得た(収率79%)。
【0122】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.70(4H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.53, 30.87, 34.68, 56.96, 69.41, 114.68, 115.40(d, J=20.7Hz), 129.22, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.84(d, J=3.3Hz), 134.47, 156.72, 162.35(d, J=246Hz), 173.29
【0123】
【実施例7】
2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸
1)2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸:
実施例1の1)と同様にして、4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸5.0gより2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸3.8gを無色油状物として得た(収率70%)。
【0124】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.90−2.00(1H, m), 2.10−2.20(1H, m), 2.76(1H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.23(1H, dd, J=3.6Hz, 7.6Hz), 6.83(2H, d, J=8.4Hz), 7.14(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタン酸3.8gより2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル3.6gを無色油状物として得た(収率95%)。
【0125】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.85−1.95(1H, m), 2.03−2.13(1H, m), 2.65−2.75(2H, m), 2.82(1H, d, J=5.6Hz), 3.75(3H, s), 4.15−4.23(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.4Hz), 7.07(2H, d, J=8.4Hz)
3)4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル:
実施例1の3)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン酸メチルエステル3.6gより4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル3.69gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0126】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.85−1.95(1H, m), 2.05−2.15(1H, m), 2.65−2.75(2H, m), 2.78(2H, d, J=5.6Hz), 3.75(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.00(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシブタン酸メチルエステル3.69gより2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸
メチルエステル2.87gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0127】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
2.15−2.35(2H, m), 2.65−2.80(2H, m), 3.76(3H, s), 4.22(1H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz), 5.00(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.11(2H,d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸メチルエステル2.87gより2−クロロ−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ブタン酸2.57gを無色固体として得た(収率93%)。
【0128】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
2.20−2.40(2H, m), 2.70−2.85(2H, m), 4.26(1H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz), 5.00(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz),
7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
31.03, 36.41, 56.14.69.39, 114.93, 115.43(d, J=21.5Hz), 129.23(d, J=8.3Hz), 129.50, 131.99, 132.68(d, J=3.3Hz), 157.15, 162.37(d, J=245Hz), 173.41
【0129】
【実施例8】
2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸1)2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸:
実施例1の1)と同様にして、5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸4.53gより2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸3.77gを無色油状物として得た(収率77%)。
【0130】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40−1.60(4H, m), 2.53−2.63(2H, m), 2.75(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.25(1H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 7.10(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル:
実施例1の2)と同様にして、1)で得られた2−ヒドロキシ−5−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸3.77gより2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル3.18gを無色油状物として得た(収率84%)。
【0131】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.60−1.85(4H, m), 2.53−2.63(2H, m), 2.72(2H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.25(1H, m), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz)
3)5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル:
実施例1の3)と同様にして、2)で得られた2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン酸メチルエステル3.18gより5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル2.77gを無色油状物として得た(収率59%)。
【0132】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.60−1.85(4H, m), 2.55−2.62(2H, m), 2.70(2H, d, J=5.6Hz), 3.77(3H, s), 4.18−4.23(1H, m), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
4)2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、3)で得られた5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル2.77gより2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸 メチルエステル2.1gを無色油状物として得た(収率72%)。
【0133】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.65−2.10(4H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 3.77(3H, s), 4.28(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
5)2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸:
実施例1の5)と同様にして、4)で得られた2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸メチルエステル2.1gより2−クロロ−5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタン酸1.9gを無色固体として得た(収率94%)。
【0134】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.70−1.90(2H, m), 1.92−2.15(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.2Hz), 4.33(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.07(2H, t, J=8.8Hz),7.09(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.79, 34.13, 34.20, 56.90, 69.41, 114.78, 115.40(d, J=21.6Hz), 129.23(d, J=7.5Hz), 129.24, 132.78(d, J=3.3Hz), 133.66, 156.88, 162.35(d, J=245Hz), 173.85
【0135】
【実施例9】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)で得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.41gのTHF溶液20mlに、氷冷下、60%NaH235mgを加えた。5分後、ヨードメタン833mgを滴下して、同温度で1時間撹拌した。さらに、室温で3時間撹拌後、NH4Cl水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル1.0gを無色油状物として得た(収率68%)。
【0136】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.75(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.38(3H, s), 3.75(3H, s), 3.75(1H, t, J=6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸メチルエステル1.0gから7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸790mgを無色固体として得た(収率82%)。
【0137】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.70−1.85(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.44(3H, s), 3.80(1H, dd, J=5.2Hz, 6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61, 28.85, 31.41, 31.99, 34.88, 58.32, 69.39, 80.10, 114.59, 115.38(d, J=21.6Hz), 129.21, 129.22(d, J=7.4Hz), 132.88(d, J=3.3Hz), 135.03, 156.60, 162.33(d, J=246Hz), 174.93
【0138】
【実施例10】
2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.36gおよび4−クロロベンジルクロリド1.04gより7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.5gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0139】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.85(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(1H, d, J=5.6Hz), 3.78(3H, s), 4.15−4.20(1H, m), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.35(4H, brs)
2)2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.5gより2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.23gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0140】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.26(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H,
d, J=8.8Hz), 7.35(4H, brs)
3)2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.23gより2−クロロ−7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.1gを無色固体として得た(収率93%)。
【0141】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.30(1H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz),7.35(4H, brs)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.78, 28.37, 31.30, 34.72, 34.83, 57.05, 69.28, 114.63, 128.64, 128.68,129.24, 133.57, 134.93, 135.64, 156.54, 174.21
【0142】
【実施例11】
2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
実施例9の1)と同様に、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.6gより2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.15gを無色油状物として得た(収率67%)。
【0143】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.30−1.75(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.35−3.45(1H, m), 3.55−3.65(1H, m), 3.74(3H, s), 3.83(1H, t, J=6.8Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例1の5)と同様にして、1)で得られた2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.15gから2−エトキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸800mgを無色固体として得た(収率72%)。
【0144】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25(3H, t, J=6.8Hz), 1.25−1.85(8H, m), 2.54(2H, t, J=8.0Hz), 3.50−3.70(2H, m), 3.89(1H, dd, J=4.8Hz, 6.4Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz),7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
15.25, 24.72, 28.85, 31.41, 32.17, 34.90, 66.47, 69.39, 78.45, 114.58, 115.38(d, J=21.6Hz), 129.21, 129.22(d, J=8.2Hz), 132.89(d, J=3.3Hz), 135.04, 156.60, 162.33(d, J=246Hz), 174.76
【0145】
【実施例12】
2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
ジイソプロピルアミン4.1gのTHF溶液80mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液24mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、4−メトキシフェニルヘプタン酸4.0gおよびHMPA3.0gのTHF溶液10mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、−20℃に冷却し、1−ヨードへキサン3.6gを滴下した。反応液を徐々に室温に戻し、さらに3時間撹拌した後、氷冷下で、3N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gを得た。次いで酢酸50mlと臭化水素酸30mlを加え、5時間加熱し、還流させた。放冷後、減圧下で溶媒を留去し、残留分をメタノール(MeOH)60mlに溶解し、濃硫酸0.1mlを加え、6時間加熱還流させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.1gを油状物として得た(収率89%)。
【0146】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.39(12H, m), 1.39−1.51(2H, m), 1.51−1.70(4H,m), 2.30−2.38(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.4 Hz), 7.02(2H, d, J=8.4Hz)
2)2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル3.1gをDMF40mlに溶解し、4−フルオロベンジルクロリド1.89gおよび炭酸カリウム2.7gを加え、50℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF30mlとMeOH30mlに溶解し、4NNaOH10mlを加え、60℃で8時間撹拌した後、3N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−ヘキシル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.9gを白色固体として得た(収率97%)。
【0147】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.22−1.40(12H, m), 1.40−1.53(2H, m), 1.53−1.70(4H,m), 2.30−2.38(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4 Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0 Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.06, 22.56, 27.17, 27.28, 29.07, 29.17, 31.41, 31.61, 32.05, 32.17, 34.89, 45.31, 69.30, 114.49, 115.18, 115,39, 129.10, 129.13, 129.18, 132.81, 135.09, 156.49, 161.02, 163.46, 181.36
【0148】
【実施例13】
2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1)2−エチル−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル:実施例12の1)と同様にして、8−(4−メトキシフェニル)オクタン酸より2−エチル−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステルを無色油状物として得た(収率78%)。
【0149】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.51(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.02(2H, d, J=8.8Hz)
2)2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、1)で得られた2―エチル―8―(4―ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル3.8gより2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル4.0gを無色油状物として得た(収率75%)。
【0150】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.53(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル3.72gより2−エチル−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸3.0gを無色固体として得た(収率84%)。
【0151】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.6Hz), 1.25−1.70(12H, m), 2.23−2.31(1H, m), 2.53(2H, t, J=8.0Hz), 4.97(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.38(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.19, 27.31, 29.06, 29.44, 31.63, 31.73, 35.02, 47.09, 69.34, 114.54, 115.34(d, J=21.6Hz), 129.19, 129.19(d, J=8.3Hz), 132.90(d, J=3.3Hz), 135.27, 156.53, 162.30(d, J=246Hz), 182.74.
【0152】
【実施例14】
2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1)8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル:
実施例4の1)と同様にして、2−ヒドロキシ−8−(4−ヒドロキシフェニル)オクタン酸メチルエステル2.35gおよび4−フルオロベンジルクロリド1.54gより8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル1.7gを無色油状物として得た(収率51%)。
【0153】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(9H, m), 1.75−1.82(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.69(1H, d, J=5.6Hz), 3.79(3H, s), 4.15−4.22(1H, m), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
2)2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル:
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシオクタン酸メチルエステル1.6gより2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル1.3gを無色油状物として得た(収率77%)。
【0154】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H, m), 1.85−2.05(2H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.27(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H,t, J=8.8Hz), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
3)2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸:
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸メチルエステル1.3gより2−クロロ−8−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]オクタン酸1.1gを無色固体として得た(収率95%)。
【0155】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H, m), 1.90−2.10(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=6.0Hz, 8.0Hz), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, t, J=8.8Hz),7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.6Hz, 8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.85, 28.72, 28.90, 31.51, 34.76, 34.98, 57.05, 69.39, 114.59, 115.39(d, J=21.5Hz), 129.21, 129.24(d, J=8.3Hz), 132.87(d, J=3.3Hz), 135.11, 156.59, 162.33(d, J=245Hz), 174.25
【0156】
【実施例15】
2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン6.0mlのTHF溶液に、氷−メタノールで冷却下、1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlを滴下しリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を調製した。この溶液に、イソ酪酸1.7gとHMPA3.5mlのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン4.6gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、3時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.6gの2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率89%)。
【0157】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz)
2)2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2,2−ジメチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.6gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.7gの2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率83%)。
【0158】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.51(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz).3)2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.7g、トリフェニルホスフィン2.9gと2−チオフェンメタノール1.25gのエーテル溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の40%トルエン溶液4.8gを加えた。反応液を室温に戻し一夜室温撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gをオレンジ色あめ状残分として得た(収率63%)。
【0159】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.53(4H, m), 2.52(2H, t, J=7.7Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.1Hz, 5.0Hz)
4)2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gをエーテルに溶かし、カリウム−t−ブトキシド6.2gと水0.27mlを加え、一夜室温撹拌した。KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジメチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.0gを無色粉末として得た(収率42%)。
【0160】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.53(4H, m), 2.52(2H, t, J=7.7Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.1Hz, 5.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61, 24.89, 29.53, 31.38, 34.89, 40.34, 41.98, 64.95, 144.52, 125.76, 126.35, 126.42, 128.95, 135.13, 139.22, 156.00, 183.67
【0161】
【実施例16】
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
実施例15の2)で得られた2,2−ジメチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.4g、K2CO34.0gと4−フルオロベンジルクロライド2.2gのDMF懸濁液を、50℃で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル4.4gを黄色あめ状残分として得た(収率91%)。
【0162】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.54(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.4Hz, 8.3Hz)
2)2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル4.4gにTHF10.0ml、メタノール10.0mlと10NNaOH10.0mlを加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.4gを無色粉末として得た(収率81%)。
【0163】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H, s), 1.30(4H, m), 1.54(4H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.4Hz, 8.3Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.63, 24.88, 29.54, 31.40, 34.88, 40.34, 41.99, 69.21, 114.32, 115.02, 115.24, 128.92, 128.96, 129.01, 132.63, 132.66, 134.94, 156.28, 160.81, 163.25, 183.79
【0164】
【実施例17】
2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン8.5mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液32mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、プロピオン酸2.0mlとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン7.5gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、3時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.4gの2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率71%)。
【0165】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.2Hz), 1.28(4H, m), 1.48−1.62(4H, m), 2.42(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz)
2)2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2−メチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.4gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.0gの2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率90%)。
【0166】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(4H, m), 1.50−1.69(4H, m), 2.43(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz)
3)2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル4.2g、トリフェニルホスフィン4.6gと2−チオフェンメタノール2.0gのエーテル溶液に、氷冷下DEADの40%トルエン溶液7.6gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜室温撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.8gを黄色あめ状残分として得た(収率65%)。
【0167】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.13(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(4H, m), 1.50−1.69(4H, m), 2.42(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 5.19(2H, s), 6.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H,
d, J=8.3Hz).
4)2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:実施例17の3)で得られた2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.8gにTHF5.0ml、メタノール5.0mlと10N NaOH5mlを加え、加熱還流した。3時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.0gを無色粉末として得た(収率55%)。
【0168】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.45(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 5.18(2H, s), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 7.00(1H, dd, J=3.5Hz, 5.0Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.81, 26.91, 28.97, 31.36, 33.34, 34.85, 39.17, 64.91, 114.50, 125.78, 126.36, 126.42, 128.93, 135.07, 139.17, 155.98, 182.33
【0169】
【実施例18】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸メチル:
実施例17の2)の2−メチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.8gをDMFに溶かし、氷冷下NaH0.6gを加えた。そのまま室温30分撹拌した後、氷冷下、4−フルオロベンジルクロライド2.2gを加え、50℃で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し(×3)、NaCl水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.4gを黄色あめ状残分として得た(収率84%)。
【0170】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.0Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.44(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.5Hz, 8.7Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸:
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸メチル3.4gにTHF5.0ml、メタノール5.0mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。3時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸1.7gを無色粉末として得た(収率52%)。
【0171】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.17(3H, d, J=7.0Hz), 1.34(5H, m), 1.58(3H, m), 2.44(1H, m), 2.54(2H, t,J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.5Hz, 8.7Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.81, 26.91, 28.97, 31.38, 33.35, 34.85, 39.19, 69.20, 114.32, 115.02, 115.24, 128.92, 128.95, 129.01, 132.62, 132.65, 134.90, 156.28, 160.80, 163.24, 182.41
【0172】
【実施例19】
2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン8.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液35mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、酪酸2.3gとHMPA3.5mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン6.8gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、5.0gの2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率85%)。
【0173】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, 8.5Hz)
2)2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.0gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.5gの2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率85%)。
【0174】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.99(3H, t, J=7.3Hz), 1.26(4H, m), 1.40−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(2H, d, 8.5Hz)
3)2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.4gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.7gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gを黄色あめ状残分として得た(収率75%)。
【0175】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.5Hz), 1.28(5H, m), 1.58(7H, m), 2.26(1H, m), 2.53(2H, t,J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
4)2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.2gを無色粉末として得た(収率65%)。
【0176】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.5Hz), 1.33(5H, m), 1.58(7H, m), 2.27(1H, m), 2.53(2H, t,J=7.6Hz), 5.18(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.30(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.72, 25.10, 27.11, 29.01, 31.34, 31.55, 34.84, 46.92, 64.91, 114.51, 125.75, 126.34,126.40, 128.92, 135.07, 139.18, 155.98, 182.23
【0177】
【実施例20】
7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸
1)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル:
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.0gのDMF溶液に、K2CO33.2gと4−クロロベンジルクロライド2.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル3.5gを黄色あめ状残分として得た。
【0178】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 5.00(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H,
d, 8.5Hz), 7.35(4H, m)
2)7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸:
7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−エチルヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して7−[4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヘプタン酸2.7gを無色粉末として得た(収率63%)。
【0179】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(4H, m), 1.44−1.68(6H, m), 2.28(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz), 5.00(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 7.07(2H, d, 8.5Hz), 7.35(4H, m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.90, 25.31, 27.30, 29.22, 31.55, 31.76, 35.02, 47.02, 69.27, 114.51, 128.55, 128.60, 129.15, 133.46, 135.16, 135.60, 156.37, 181.60
【0180】
【実施例21】
2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン6.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノールで冷却下、イソ吉草酸1.8gとHMPA3.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。
反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、4.4gの2−イソプロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた。
【0181】
2−イソプロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.4gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3.0gの2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率68%)。
【0182】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.90(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.28(4H, m), 1.55(4H, m), 1.81(1H, m), 2.10(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.7Hz), 7.02(2H, d, J=8.7Hz)
2)2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−イソプロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.0gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.6gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.4gを黄色あめ状残分として得た(収率85%)。
【0183】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.95(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.33(5H, m), 1.55(5H, m), 1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
3)2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.4gにTHF7ml、メタノール7mlと10NNaOH7mlを加え、加熱還流した。10時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−イソプロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.0gを無色粉末として得た(収率60%)。
【0184】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.95(6H, dd, J=1.7Hz, 6.8Hz), 1.33(5H, m), 1.55(5H, m), 1.87(1H, m), 2.12(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, dd, J=3.4Hz, 5.1Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, dd, J=1.0Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
20.03, 20.41, 27.54, 29.07, 29.15, 30.33, 31.34, 34.83, 52.44, 64.90, 114.49, 125.75, 126.33, 126.39, 128.92, 135.07, 139.17, 155.96, 181.75
【0185】
【実施例22】
2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、吉草酸1.8gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン4.5gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.8gの2−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率68%)。
【0186】
2−プロピル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.1gの2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率75%)。
【0187】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.26−1.70(12H, m), 2.36(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, 8.5Hz)
2)2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.1gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.4gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.4gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.1gを黄色あめ状残分として得た(収率74%)。
【0188】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.60(12H, m), 2.34(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 3.66(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
3)2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−プロピル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.2gを無色粉末として得た(収率65%)。
【0189】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.25−1.63(12H, m), 2.36(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.5Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
13.95, 20.47, 27.10, 29.00, 31.33, 31.96, 34.21, 34.83, 45.17, 64.90, 144.49, 125.75, 126.33, 126.39, 128.91, 135.05, 139.17, 155.97, 182.54
【0190】
【実施例23】
2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、オクタン酸2.6gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.8gの2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率53%)。
【0191】
2−ヘキシル−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。6時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.5gの2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率89%)。
【0192】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.22−1.32(12H, m), 1.46(2H, m), 1.16(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(2H, d, 8.5Hz)
2)2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2−ヘキシル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.5gのDMF溶液に、氷冷下NaH0.32gを加えた。反応液を室温に戻し30分撹拌した。反応液に氷冷下チオフェン−2−イルメチルクロライド1.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gを黄色あめ状残分として得た(収率62%)。
【0193】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.28(12H, m), 1.46(2H, m), 1.58(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.5Hz),6.98(1H, dd, J=3.5Hz, 5.1Hz), 7.07(3H, m), 7.29(1H, dd, J=0.8Hz, 5.1Hz)3)2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.5gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、一夜加熱還流した。溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−ヘキシル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.2gを無色粉末として得た(収率62%)。
【0194】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.28(12H, m), 1.46(2H, m), 1.58(4H, m), 2.33(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(1H, dd,J=3.5Hz, 5.1Hz), 7.07(3H, m), 7.29(1H, dd, J=0.8Hz, 5.1Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.03, 22.53, 27.12, 27.22, 29.01, 29.12, 31.34, 31.55, 31.96, 32.08, 34.84, 45.42, 64.89, 114.49, 125.74, 126.33, 126.49, 128.83, 135.04, 139.17, 155.97, 182.57
【0195】
【実施例24】
2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液28mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、2−メチル酪酸2.0gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。反応液を50℃に加温し、そのまま1時間撹拌した。反応液をドライアイス−メタノールで冷却下、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン5.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.7gの2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸が無色アメ状残分として得られた(収率59%)。
【0196】
2−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸2.7gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、トリメチルシリルクロリド(TMSCl)を加え、加熱還流した。12時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2.0gの2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率73%)。
【0197】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.36−1.52(10H, m), 2.52(2H, t, J=7.5Hz), 3.68(3H, s), 6.73(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz)2)2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル2.0gとK2CO33.0gのDMF溶液に、チオフェン−2−イルメチルクロライド1.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.3gを黄色あめ状残分として得た。
【0198】
2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.3gにTHF5ml、メタノール5mlと10NNaOH5mlを加え、加熱還流した。2日後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1.0gを無色粉末として得た(収率45%)。
【0199】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.36−1.52(10H, m), 2.52(2H, t, J=7.5Hz), 5.18(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.1Hz), 6.99(1H, t, J=3.9Hz), 7.08(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.6Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
8.86, 20.44, 24.26, 29.59, 31.39, 31.62, 34.89, 38.51, 45.97, 64.93, 114.51, 125.76, 126.35, 126.42, 128.95, 135.13, 139.21, 155.99, 183.25
【0200】
【実施例25】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸:
実施例24の1)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルヘプタン酸メチル2.9gとK2CO34.3gのDMF溶液に、4−フルオロベンジルオキシクロライド1.8gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.0gを黄色あめ状残分として得た。
【0201】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸メチル3.0gにTHF10ml、メタノール10mlと10NNaOH10mlを加え、加熱還流した。2日後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メチルヘプタン酸2.3gを無色粉末として得た(収率59%)。
【0202】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.86(3H, t, J=7.3Hz), 1.11(3H, s), 1.20−1.71(10H, m), 2.53(2H, t, J=7.7Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.1Hz), 7.06(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.6Hz, 8.0Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
8.85, 20.41, 24.25, 29.58, 31.40, 31.61, 34.87, 38.50, 45.99, 69.19, 114.32, 115.00, 115.22, 128.91, 128.96, 128.99, 132.63, 132.66, 134.93, 156.27, 160.79, 163.23, 183.90
【0203】
【実施例26】
2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸1)2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸:
ジイソプロピルアミン10mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液37mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノール温度下、ジクロロ酢酸3.2gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌し、よう化5−(4−メトキシフェニル)ペンタン7.0gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、2時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.8gの2,2−ジクロロ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸が淡黄色アメ状残分として得られた(収率95%)。
【0204】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.64(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 6.82(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(2H, d, 8.5Hz)
2)2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−メトキシフェニル)ヘプタン酸2.8gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え、加熱還流した。4時間後濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.2gの2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが無色アメ状残分として得られた(収率91%)。
【0205】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.62(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 6.76(2H, d, J=8.5Hz), 7.03(2H, d, J=8.5Hz)
3)2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.1gとK2CO3 4.5gのDMF溶液にチオフェン−2−イルメチルクロライド1.6gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.1gを黄色あめ状残分として得た(収率75%)。
【0206】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.60(4H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(1H, dd, J=3.7Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.32(1H, dd, J=0.8Hz, 4.9Hz)
4)2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル3.1gにTHF5ml、メタノール5mlと3NNaOH5mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸2.1gを無色粉末として得た(収率70%)。
【0207】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.3Hz), 6.99(1H, dd, J=3.5Hz, 4.9Hz), 7.09(3H, m), 7.31(1H, d, J=4.9Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.81, 28.20, 31.06, 34.65, 44.71, 64.97, 84.07, 114.64, 125.81, 126.41,126.44, 128.94, 134.74, 138.99, 155.95, 169.91
【0208】
【実施例27】
2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル2.7gとK2CO32.5gのDMF溶液に4−フルオロベンジルクロライド1.5gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.9gを黄色あめ状残分として得た(収率79%)。
【0209】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.38(2H, m), 1.63(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.3Hz, 8.3Hz)
2)2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.9gにTHF5ml、メタノール5mlと3NNaOH5mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.5gを無色粉末として得た(収率53%)。
【0210】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.56(2H, t, =7.5Hz), 5.00(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(4H, m), 7.39(2H, dd, J=5.3Hz, 8.3Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.84, 28.24, 31.12, 34.67, 44.77, 69.26, 84.07, 114.42, 115.04, 115.25,128.95, 128.98, 129.03, 132.53, 132.57, 134.55, 156.32, 160.82, 163.25,
169.28
【0211】
【実施例28】
2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル:
ジイソプロピルアミン9.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液33mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、ドライアイス−メタノール温度下、ジクロロ酢酸3.2gとHMPA5.0mlのTHF溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌し、よう化 5−(3−フルオロ−4−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)ペンタン9.1gのTHF溶液を滴下した。反応液を室温に戻し、1時間撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した(×2)。有機層を濃縮乾固した後、残分シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、8.9gの2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]ヘプタン酸が淡黄色固体として得られた(収率95%)。
【0212】
2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]ヘプタン酸8.9gをメタノールに溶かし、TMSClを加え、加熱還流した。3時間後濃縮乾固し、残分に酢酸エチルを加え、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせ濃縮乾固した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、6.3gの2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルが黄色アメ状残分として得られた(収率91%)。
【0213】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.39(2H, m), 1.62(4H, m), 2.40(2H, d, J=8.0Hz), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(3H, s), 6.81(1H, d, J=8.4Hz), 6.88(2H, m)
2)2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル:
2,2−ジクロロ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル6.3gとK2CO34.00gのDMF溶液に4−フルオロベンジルクロライド3.0gを加え、50℃に加温し、一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出(×2)後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム乾燥の後、溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル7.0gを黄色あめ状残分として得た(収率83%)。
【0214】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 3.88(3H, s), 5.06(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 6.89(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.5Hz), 7.41(2H, dd, J=5.6Hz, 8.5Hz)
3)2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル7.0gにTHF10ml、メタノール10mlと3NNaOH10mlを加え室温撹拌した。2時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥の後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルで粉末化して2,2−ジクロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸5.0gを無色粉末として得た(収率74%)。
【0215】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.40(2H, m), 1.63(4H, m), 2.42(2H, t, J=8.0Hz), 2.55(2H, t, J=7.5Hz), 5.06(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 6.89(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.5Hz), 7.41(2H, dd, J=5.6Hz, 8.5Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.99, 28.36, 30.97, 34.81, 44.88, 71.13, 84.07, 115.26, 115.47, 115.98,116.05, 116.23, 123.66, 123,69, 129.20, 129.28, 132.33, 132.35, 136.22,136.27, 144.14, 144.25, 151.42, 153.86, 161.10, 163.55, 169.66
【0216】
【実施例29】
2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸ジイソプロピルアミン1.73gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液9.8mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、ブタン酸723mgおよびHMPA1.47gのTHF溶液8mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに30〜40℃で30分間撹拌した後、−78℃に冷却し、1−ヨード5−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニルペンタン2.73gを滴下した。反応液を徐々に室温に戻し、さらに3時間間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.30gを白色固体として得た(収率53%)。
【0217】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.41(4H, m), 1.41−1.71(6H, m), 2.24−2.32(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4), 7.02−7.14(4H,
m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.82, 25.23, 27.23, 29.15, 31.49, 31.69, 34.97, 47.05, 69.38, 114.57, 115.26, 115,48, 129.18, 129.21, 129.26, 132.89, 132.92, 135.18, 156.57, 161.10, 163.55, 182.31
【0218】
【実施例30】
2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
2−フルオロアニソール7.0gとエチル ピメロイルクロリド11.0gを塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷下で無水塩化アルミニウム10.6gを15分間で加え、そのまま3時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、エーテル50mlを加えて分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分にn−ヘキサンを加え、攪拌しながら−50℃に冷却し、固化させ、沈殿を冷ヘキサンで洗浄し、7−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−7−オキソヘプタン酸エチルエステル9.4gを白色固体として得た。
【0219】
このエチルエステル9.4gをトリフルオロ酢酸40mlに溶解し、氷冷下でトリエチルシラン9.2gを滴下し、反応液を同温度で2時間攪拌した後、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、油状残留物を酢酸30mlと47%臭化水素酸30mlを加え、3時間加熱還流した後、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。この残留物をメタノール80mlに溶解し、濃硫酸0.1mlを加え、3時間加熱還流した。冷却後、減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分より7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル6.6g(82%)を淡黄色固体として得た。
【0220】
このメチルエステル5.8gをDMF60mlに溶解し、4−フルオロベンジルクロリド3.96gおよび炭酸カリウム6.3gを加え、50℃で16時間攪拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル7.6g(92%)を淡黄色油状物として得た。
【0221】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26−1.40(4H, m), 1.51−1.68(4H, m), 2.29(2H, t, J=7.6Hz), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 5.06(2H, s), 6.80−6.93(3H, m), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
2)2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン1.96gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液11.8mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−78℃に冷却し、1)で製造した7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル5.0gおよびHMPA2.48gのTHF溶液8mlを滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌した後、ヨウ化エチル2.37gを滴下した。反応液をそのまま30分間撹拌した後、徐々に0℃に昇温し、1時間間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル4.3g(80%)を淡黄色油状物として得た。次いでTHF30mlとMeOH30mlに溶解し、4NNaOH5mlを加え、60℃で4時間撹拌した後、3N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より2−エチル−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸3.3g(79%)を淡黄色固体として得た。
【0222】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H, t, J=7.2Hz), 1.25−1.40(4H, m), 1.42−1.80(6H, m), 2.24−2.32(1H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 5.05(2H, s), 6.80−6.92(3H, m), 7.05(2H, t, J=8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.23, 27.18, 29.05, 31.63, 34.90, 47.03, 71.05, 115.28, 115.49, 115.91, 116.07, 116.24, 123.68, 123.72, 129.24, 129.32, 132.45, 132.48, 136.67, 136.73, 144.13, 144.24, 151.47, 153.91, 161.18, 163.63, 182.41.
【0223】
【実施例31】
2−プロピル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例22と同様にして、2−プロピル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gより、標記化合物1.52gを得た(収率82%)。
【0224】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.53(8H, m), 1.53−1.70(4H, m), 2.32−2.38(1H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
14.06, 20.61, 27.25, 29.15, 31.50, 32.12, 34.38, 34.97, 45.19, 69.39, 114.57, 115.27, 115,48, 129.19, 129.21, 129.27, 132.89, 132.92, 135.18, 156.57, 161.10, 163.55, 181.82
【0225】
【実施例32】
2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル:
2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.4gをDMF20mlに溶解し、2−クロロメチルチオフェン1.47gおよび炭酸カリウム1.7gを加え、40℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.4gを淡黄色油状物として得た(収率72%)。
【0226】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.23−1.52(4H, m), 1.52−1.68(3H, m), 1.72−1.84(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(3H, s), 4.18(1H, dd, J=7.2Hz, 4.0Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
2)2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム(NaH)0.132gをTHF15mlとDMF10mlに懸濁させ、窒素雰囲気下室温で、2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.0gを加え、30分間撹拌した。ついでヨードメタン1.4gを加え、40℃で6時間撹拌した後、氷冷下で、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF20mlとMeOH10mlに溶解し、4NNaOH4mlを加え、室温で1時間撹拌した後、3N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.7%)で溶出する部分より標記化合物0.71gを淡黄色油状物として得た(収率68%)。
【0227】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.31−1.40(2H, m), 1.40−1.50(2H, m), 1.55−1.65(2H, m), 1.71−1.97(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.43(3H, s), 3.79(1H, dd, J=6.8Hz, 5.2Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
【0228】
【実施例33】
2−エトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例32と同様にして、2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.3gより、標記化合物0.97gを得た(収率52%)。
【0229】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.29−1.52(4H, m), 1.52−1.68(2H, m), 1.71−1.96(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.48−3.56(1H, m), 3.59−3.70(1H, m), 3.88(1H, dd, J=6.4Hz, 5.2Hz), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
【0230】
【実施例34】
2−メチル−2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン2.6gのTHF溶液50mlを−30℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液16mlを滴下し、20分間撹拌した。次いで−50℃に冷却し、2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸2.8gおよびHMPA1.5gのTHF溶液5mlを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに40℃に1時間撹拌した後、室温冷却し、酸素ガスを20分間通導した。反応液に氷冷下で、3N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1.5%)で溶出する部分より2−ヒドロキシ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸0.70gを淡黄色油状物として得た。次いでDMF10mlに溶解し、ヨードメタン1.1gおよび炭酸セシウム0.98gを加え、30℃で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より、2−ヒドロキシ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル)ヘプタン酸メチルエステルを得た。このメチルエステル0.52gより、実施例32の2)と同様にして、標記化合物0.26g(12%全収率)を得た。
【0231】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.16−1.47(4H, m), 1.42(3H, s), 1.51−1.64(2H, m), 1.66−1.85(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.31(3H, s), 5.19(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
20.95, 23.29, 29.12, 31.40, 34.89, 36.40, 51.04, 65.04, 65.08, 80.26, 114.75, 125.99, 126.59, 126,64, 129.17, 135.18, 139.42, 156.28, 177.04
【0232】
【実施例35】
2−ブロモ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例1の3)で得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル3.0gをTHF40mlに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン1.0gを加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド1.0gを滴下し、1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をアセトン15mlと2−ブタノン50mlに溶解し、臭化リチウム1.1gを加え、2時間加熱還流させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−ブロモ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを油状物として得た。ついでTHF30mlとMeOH10mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH16mlを加え、30分間撹拌した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物2.46gを白色固体として得た(収率72%)。
【0233】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.29−1.68(6H, m), 1.94−2.15(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.23(1H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz),7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.06, 28.34, 31.26, 34.59, 34.83, 45.32, 65.10, 114.82, 126.05, 126.65,126.68, 129.19, 135.02, 139.40, 156.34, 175.17
【0234】
【実施例36】
2−クロロ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例32の1)と同様にして得られた2−ヒドロキシ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.6gをTHF30mlに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン0.52gを加え、氷冷下でメタンスルホニルクロリド0.51gを滴下し、1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をDMF20mlに溶解し、塩化リチウム0.36gを加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(20:1)で溶出する部分より、2−クロロ−7−[4−(5−クロロ−2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを油状物として得た。ついでTHF10mlとMeOH5mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH3mlを加え、30分間撹拌した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物0.75gを白色固体として得た(収率46%)。
【0235】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.29−1.41(2H, m), 1.41−1.67(4H, m), 1.87−2.10(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 4.30(1H, dd, J=8.4Hz, 5.6Hz), 5.08(2H, s), 6.79(2H, d, J=3.6Hz), 6.84−6.91(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.4Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.77, 28.36, 31.27, 34.72, 34.84, 57.08, 65.27, 114.82, 125.63, 125.88,129.25, 130,51, 135.31, 138.30, 156.06, 174.11
【0236】
【実施例37】
2−クロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−ヒドロキシ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル:
実施例4と同様にして2−フルオロアニソール15gより、2−ヒドロキシ−7−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル10.9gを白色固体として得た(収率34%)。
2)2−クロロ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例32の1)と同様にして上記1)より2−ヒドロキシ−7−[3−フルオロ−4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを得、このメチルエステル6.1gより、実施例36と同様にして、標記化合物4.0gを白色固体として得た(収率65%)。
【0237】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.24−1.68(6H, m), 1.89−2.10(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 4.31(1H, dd, J=8.0Hz, 6.0Hz), 5.06(2H, s), 6.80−6.92(2H, m), 7.06(2H, t, J=8.8Hz), 7.41(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.64, 28.21, 30.87, 34.57, 34.71, 56.87, 71.00, 115.22, 115.44, 115,91,116.00, 116.18, 123.62, 123.65, 129.17, 129.25, 132.34, 132.37, 136.27,136.32, 144.15, 144.26, 151.44, 153.88, 161.13, 163.57, 174.80
【0238】
【実施例38】
2−シアノ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム0.205gをDMF10mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、2−シアノプロピオン酸エチルエステル0.8gを加え、室温で30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)1.7gを滴下した。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−シアノ−2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステルを得た。このエチルエステルをTHF15mlとMeOH15mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH13mlを加えた後、1時間撹拌した。反応液に1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物1.1gを白色固体として得た(収率70%)。
【0239】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.23−1.53(4H, m), 1.53−1.70(2H, m), 1.63(3H, s), 1.70−1.94(1H, m), 1.97−2.04(1H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
23.30, 25.27, 28.64, 31.13, 34.78, 37.93, 44.20, 65.10, 114.82, 119.26, 126.03, 126.65, 129.17, 134.90, 139.33, 156.29, 174.44
【0240】
【実施例39】
2−シアノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
水素化ナトリウム0.121gをDMF8mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、2−シアノ酢酸メチルエステル0.6gを加え、室温で30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)0.78gを氷冷で加えた。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より、2−シアノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステルを得た。このメチルエステルをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、氷冷下で1NNaOH6mlを加えた後、1時間撹拌した。反応液に1N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(0.5%)で溶出する部分より標記化合物0.35gを白色固体として得た(収率51%)。
【0241】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.30−1.44(2H, m), 1.58−1.68(4H, m), 1.89−2.01(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 3.54(1H, t, J=6.8Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.56, 28.16, 29.64, 31.01, 34.69, 37.47, 65.05, 114.78, 115.78, 125.99,126.61, 129.11, 134.79, 139.26, 156.25, 170.78
【0242】
【実施例40】
2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
水素化ナトリウム1.09gをDMF30mlに懸濁させ、窒素雰囲気下氷冷で、 マロン酸ジエチルエステル3.26gを加え、室温30分間撹拌した。ついで1−ヨード5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニルペンタン6.0gのDMF溶液10mlを−10℃で加えた。反応液を室温に戻し、さらに1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3で溶出する部分より、2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル10.3gを油状物として得た。このジエチルエステルをTHF20mlとエタノール30mlに溶解し、氷冷下で0.5NNaOH57mlを滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル3.56gを無色油状物として得た(収率55%)。
【0243】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.20−1.44(4H, m), 1.51−1.74(2H, m), 1.84−2.00(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.36(1H, t, J=7.6Hz), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz,5.2Hz)
2)2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
1)で得られた2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル1.0gを塩化メチレン5mlに溶解し、塩化チオニル0.4gとDMF1滴を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、残分をTHF5mlに溶解し、氷冷下で濃アンモニア水0.5mlを加え、20分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサン−酢酸エチル(30:1)を加え、析出結晶を同溶媒で洗浄して、2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル0.59gを得た(収率59%)。
【0244】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.13−1.44(4H, m), 1.50−1.75(2H, m), 1.84−2.00(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 3.21(1H, t, J=7.6Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz), 4.99(2H, s), 5.51(1H, brs), 6.58(1H, brs), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
上記のエチルエステル0.59gをTHF5mlとMeOH5mlに溶解し、氷冷下で2NNaOH1.5mlを加え、室温で1時間撹拌した後、1N塩酸4mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をエーテル−ヘキサン(1:1)で洗浄し、標記化合物0.51gを白色固体として得た(収率93%)。
【0245】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.36(4H, brs), 1.52−1.66(2H, m), 1.73−1.93(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.2Hz),3.23(1H, t, J=7.2Hz), 5.01(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.4Hz), 7.02−7.14(4H, m), 7.44(2H, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz)
【0246】
【実施例41】
2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
水素化リチウムアルミニウム0.132gを無水エーテル15mlに懸濁させ、氷冷下で、実施例40の1)で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.7gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分を塩化メチレン60mlに溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン1.67gと四塩化炭素1.5gを加え、室温で40時間撹拌した。反応液に氷水を加え、エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)で溶出する部分より、2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]−1−ヘプタノール1.02gを白色固体として得た(収率45%)。
【0247】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
1.24−1.45(6H, m), 1.50−1.65(2H, m), 1.82−1.92(1H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 3.58−3.62(4H, m), 4.99(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
次いでこの2−クロロメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−1−ヘプタノール1.0gをアセトン50mlに溶解し、Jones試薬を氷冷下で滴下し、10分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール添加し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より標記化合物0.82gを白色固体として得た(収率79%)。
【0248】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.24−1.45(4H, m), 1.53−1.80(4H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.73−2.80(1H, m), 3.63(1H, dd, J=10.8Hz, 5.2Hz), 3.72(1H, dd, J=10.8Hz, 7.6Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.56, 28.83, 29.63, 31.25, 34.81, 43.92, 47.72, 69.31, 114.53, 115.19, 115,40, 129.10, 129.13, 129.18, 132.82, 134.88, 156.54, 161.03, 163.47, 178.04
【0249】
【実施例42】
2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル:
カリウムt−ブトキシド1.46gをDMF30mlとトルエン15mlに溶解し、N−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル2.67gのDMF溶液を水冷下で滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで氷冷下で1−ヨード5−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニルペンタン(実施例29と同様にして得られる)3.9gを滴下した後、さらに1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)で溶出する部分より、2−[N−(ジフェニルメチレン)アミノ]−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.7g(51%)を得た。このエチルエステル1.5gをTHF40mlに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン1.7gと無水炭酸ナトリウム2.3gを加え、2時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をアセトニトリル20mlに溶解し、トリエチルアミン0.85gとヨードプロパン1.07gを加え、80℃で1時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)で溶出する部分より、2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル0.42g(36%)を淡黄色油状物として得た
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3) :
0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.24−1.70(8H, m), 2.39−2.48(1H, m), 2.48−2.60(3H, m), 3.19(1H, t, J=6.8Hz), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, dd, J=5.2Hz, 4.0Hz), 7.05−7.16(3H, m), 7.31(1H, dd, J=5.2Hz, 1.2Hz)
2)2−プロピルアミノ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸:
上記1)のエチルエステル0.85gをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、2NNaOH4mlを加え、50℃で1時間撹拌した後、水10mlを加え、水冷下で2N塩酸4mlを滴下し、酢酸エチル−エーテル(1:1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をエーテルで洗浄し、標記化合物0.81g(36%)を白色固体として得た。
【0250】
1H−NMR(400MHz,δppm,0.5%NaOD/D2O) :
0.80(3H, t, J=7.2Hz), 1.20(2H, brs), 1.30−1.58(6H, m), 2.20−2.45(4H, m),2.98(1H, brs), 4.59(2H, s), 6.45−6.66(4H, m), 6.72−6.88(3H, m)
【0251】
【実施例43】
2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸:
実施例40の1)で得られた2−カルボキシ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル3.0gTHF50mlに溶解し、窒素雰囲気下、N−メチルモルホリン0.79gを加え、−20℃クロロ炭酸エチル0.85gを滴下し、そのまま20分間撹拌後、ろ過した。このろ液を水に溶かした水素化ホウ素ナトリウム0.9gの溶液に氷冷下で滴下し、4時間撹拌した。反応液に2N塩酸50mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、CHCl3−MeOH(1%)で溶出する部分より2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル1.6gを無色油状物として得た。このエチルエステルをTHF10mlとMeOH10mlに溶解し、1NNaOH8mlを加えて40℃で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸10mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、CHCl3−MeOH(2%)で溶出する部分より標記化合物1.12gを白色固体として得た(収率42%)。
【0252】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.45(4H, m), 1.49−1.77(4H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.55−2.65(1H, m), 3.77(2H, d, J=6.0Hz), 4.99(2H, s), 6.87(2H, d, J=8.8Hz), 7.03−7.14(4H, m), 7.39(2H, dd, J=8.0Hz, 5.2Hz).
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
27.08, 28.21, 29.09, 31.41, 34.94, 47.23, 62.89, 69.39, 114.59, 115.27, 115,48, 129.19, 129.21, 129.27, 132.86, 132.89, 135.05, 156.60, 161.11, 163.55, 179.81
【0253】
【実施例44】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチルヘプタン酸
水素化リチウムアルミニウム0.29gを無水エーテル40mlに懸濁させ、氷冷下で、実施例40の1)で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル2.4gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlと酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をDMF30mlとTHF10mlに溶解し、NaH0.345gを加え窒素雰囲気下室温で、30分間撹拌した。ついで−20℃に冷却し、ヨードメタン1.1gを加え、氷冷下で2時間撹拌した後、1N塩酸20mlと水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(1%)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチル−1−ヘプタノール1.1g(収率55%)を微黄色油状物として得た。次いでこの7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチル−1−ヘプタノール1.0gをアセトン50mlに溶解し、Jones試薬3mlを氷冷下で滴下し、10分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール添加し、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(1%)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシメチルヘプタン酸0.82g(収率79%)を白色固体として得た。
【0254】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26−1.43(4H,m), 1.45−1.72(4H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 2.63−2.69(1H,m), 3.35(3H,s), 3.47(1H,dd,J=5.2,9.2Hz), 3.57(1H,t,J=9.2Hz), 4.99(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.8), 7.03−7.14(4H,m), 7.39(2H,dd,J=8.0,5.2Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.98,28.45,29.00,31.34,34.85,45.62,58.96,69.29,72.95,114.48,115.19,115,40,129.13,129.19,132.78,132.82,135.00,156.49,161.01,163.46,179.09
【0255】
【実施例45】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−オキソヘプタン酸メチルエステル
実施例4の1)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.65gを塩化メチレン40mlに溶解し、PCC1.28gとモレキュラシーブス4A2gを加え、室温で6時間撹拌した。反応液にエーテル100mlを加えて撹拌、静置し、有機層を減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−オキソヘプタン酸メチルエステル0.64g(収率39%)を微黄色油状物として得た。
【0256】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.40(2H,m), 1.50−1.70(4H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 2.83(2H,t,J=7.2Hz), 5.00(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8),7.04−7.12(4H,m),7.39(2H,dd,J=8.0,5.2Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸
上記1)で得られたメチルエステル0.64gをTHF30mlに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン0.2gとピリジン0.8mlを加え、封管し、70℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサンを加え、固化させ、沈殿をヘキサンで洗浄し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸メチルエステルを白色固体として得た。このメチルエステル0.53gをTHF20mlとイソプロパノール20mlに溶解し、1NNaOH3mlを加え、30℃で3時間撹拌した。1N塩酸5mlと水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分にヘキサンを加え、固化させ、ヘキサンで洗浄し、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノヘプタン酸0.44g(収率68%)を白色固体として得た。
【0257】
1H−NMR(400MHz,δppm,CD3OD):
1.30−1.39(2H,m), 1.48−1.64(4H,m), 2.50−2.59(4H,m), 5.01(2H,s), 6.88(2H,d,J=8.8), 7.04−7.12(4H,m), 7.40−7.47(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CD3OD):
25.15,26.76,30.12,32.50,35.78,70.30,115.68,115.90,116.13,130.18,130.41,130.50,153.75,158.02,162.42,164.85,166.96
【0258】
【実施例46】
2−エチル−7−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gをDMF20mlに溶解し、炭酸カリウム1.67gと3,5−ジフルオロベンジルブロミド1.5gを加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF8mlとメタノール8mlに溶解し、4NNaOH4mlを加え、3時間加熱還流した後、1N塩酸20mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−[4−(3,5−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.18g(収率52%)を白色固体として得た。
【0259】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.2Hz), 1.24−1.43(4H,m), 1.43−1.72(6H,m), 2.24−2.32(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 5.01(2H,s), 6.70−6.88(1H,m), 6.85(2H,d,J=8.8), 6.95(2H,d,J=6.1), 7.08(2H,d,J=8.8)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.74,25.16,27.16,29.06,31.39,31.62,34.88,46.87,68.64,102.71,102.96,103.21,109.48,109.55,109.66,109.73,114.46,129.22,135.46,141.16,141.25,141.34,156.08,161.64,161.76,164.11,164.24,181.50
【0260】
【実施例47】
2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)4−プロピルフェニル酢酸エチルエステル
プロピルベンゼン3.0gとクロログリオキシル酸エチル3.8gを塩化メチレン40mlに溶解し、氷冷下で無水塩化アルミニウム5.0gを5分間で加え、そのまま1時間撹拌し、さらに室温で1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、エーテル50mlを加えて分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をメタノール30mlに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム0.96gを徐々に加え、そのまま30分間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分2.5gをTHF40mlに溶解し、トリエチルアミン1.35gを加え、氷冷下でメシル酸クロリド1.34gを滴下し、反応液を同温度で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残分をアセトン30mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム2.3gを加え、2時間加熱還流した後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、ヨード−(4−プロピルフェニル)酢酸エチルエステル3.4gを得た。次いでこのエチルエステル3.4gに酢酸20mlと亜鉛末1.2gを加え、室温で1夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、4−プロピルフェニル酢酸エチルエステル2.2g(収率43%)を微黄色油状物として得た。
【0261】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.55−1.70(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.6Hz), 3.57(2H,s), 4.14(2H,q,J=6.8Hz), 7.13(2H,d,J=6.8), 7.18(2H,d,J=6.8)
2)2−(4−プロピルフェニル)エタノール
水素化リチウムアルミニウム0.3gを無水エーテル30mlに懸濁させ、氷冷下で、上記1)で得られたエチルエステル2.2gのTHF溶液を氷冷下で滴下し、その後室温で1時間撹拌した。反応液に氷冷下5%硫酸水素カリウムを加え、ついで無水硫酸ナトリウム(10g)を加え、ろ過した。ろ液に2N塩酸40mlを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。固化した残分をヘキサンで洗浄し、2−(4−プロピルフェニル)エタノールを1.34g(収率77%)を無色油状物として得た。
【0262】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.56−1.70(2H,m), 2.56(2H,t,J=7.6Hz), 2.84(2H,t,J=6.4Hz), 3.85(2H,t,J=6.4Hz), 7.13(4H,s)
3)2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gをTHF20mlに溶解し、上記2)の2−(4−プロピルフェニル)エタノール1.3gとトリフェニルホスフィン2.07gを加え、氷冷下でDEAD(40%トルエン溶液)3.4mlを滴下し、そのまま1時間撹拌し、その後室温で1夜撹拌した。反応液に氷冷下5%炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をTHF10mlとEtOH10mlに溶解し、4NNaOH5mlを加え、3時間加熱還流した後、1N塩酸30mlを加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)で溶出する部分より2−エチル−7−{4−[2−(4−プロピルフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.5g(収率63%)を淡黄色油状物として得た。
【0263】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=7.2Hz), 1.25−1.40(4H,m), 1.43−1.70(8H,m), 2.12−2.31(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 2.56(2H,t,J=7.2Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz), 4.13(2H,t,J=7.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8), 7.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.12(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.73,13.85,24.57,25.14,27.15,29.06,31.44,31.61,34.87,35.38, 37.63,46.91,68.74,114.20,128.37,128.66,129.05,134.63,135.24,156.65,156.65,181.93
【0264】
【実施例48】
2−エチル−7−{4−[2−(4−エトキシフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2−(4−ヒドロキシフェニル)エタノール2.0gをDMF40mlに溶解し、炭酸カリウム4.0gとヨウ化エチル2.94gを加え、50℃で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残分より2−(4−エトキシフェニル)エタノール1.8g(収率75%)を微黄色油状物として得た。次いでこの2−(4−エトキシフェニル)エタノール1.4gと実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチルエステル1.6gより(実施例47の3))と同様にして2−エチル−7−{4−[2−(4−エトキシフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.25g(収率52%)を白色固体として得た。
【0265】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 1.13−1.38(4H,m), 1.40(3H,t,J=7.2Hz), 1.43−1.70(6H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.02(2H,t,J=7.2Hz), 4.02(2H,q,J=7.2Hz), 4.10(2H,t,J=7.2Hz), 6.81(2H,d,J=8.8), 6.85(2H,d,J=8.8), 7.05(2H,d,J=8.8Hz), 7.18(2H,d,J=8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.74,14.87,25.17,27.17,29.06,31.45,31.65,34.88,34.91,46.75,63.35,68.88,114.21,114.34,129.06,129.75,130.05, 134.65,156.67,157.38,180.60
【0266】
【実施例49】
2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
1)7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル
実施例1の2)で得られた2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.0gおよび2,4−ジフルオロベンジルブロミド903mgのDMF溶液10mlに炭酸カリウム1.1gを加え、50℃で10時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.5%メタノール−クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.1gを無色油状物として得た(収率74%)。
【0267】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−.70(1H,m), 1.75−1.82(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 2.68(1H,d,J=6Hz), 3.78(3H,s), 4.15−4.22(1H,m), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=7.0Hz)
2)2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
実施例1の4)と同様にして、1)で得られた7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシヘプタン酸メチルエステル1.1gより2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル920mgを無色油状物として得た(収率79%)。
【0268】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H,m), 1.85−2.05(2H,m), 2.55(3H,t,J=7.6Hz), 3.78(3H,s), 4.26(1H,dd,J=5.6Hz,8.0Hz), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=6.4Hz)
3)2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
実施例1の5)と同様にして、2)で得られた2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチルエステル920mgより2−クロロ−7−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸810mgを無色油状物として得た(収率91%)。
【0269】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(6H,m), 1.90−2.10(2H,m), 2.56(3H,t,J=7.6Hz), 4.31(1H,dd,J=5.6Hz,8.0Hz), 5.05(2H,s), 6.80−6.90(2H,m), 6.88(2H,d,J=8.4Hz), 7.08(2H,d,J=8.4Hz), 7.47(1H,q,J=6.4Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
25.77,28.36,31.30,34.71,34.84,57.03,63.28,63.32,103.53,103.78,104.03,111.23,111.26,111.43,111.48,114.60,120.18,120.22,120.33,120.36,129.25,130.60,130.66,130.70,130.75,135.07,156.42,159.13,159.25,161.32,161.43,161.61,161.73,163.78,163.91,174.62
【0270】
【実施例50】
2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸
1)2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル
実施例19の2)で得られた2−エチル−7−(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.0g、トリフェニルホスフィン2.48gおよび4−フルオロフェネチルアルコール1.33gのTHF溶液30mlに、氷冷下DEADの40%トルエン溶液4.1gを加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、反応液の溶媒を留去し得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.43gを無色油状物として得た(収率98%)。
【0271】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.6Hz), 1.20−1.70(10H,m), 2.20−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.2Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz),3.66(3H,s),4.12(2H,t,J=7.2Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
2)2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸
2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸メチルエステル1.43gをTHF10mlおよびメタノール10mlに溶解し、1.2N−水酸化リチウム8mlを加え、55℃で3時間撹拌した。反応液を10%塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分より、2−エチル−7−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘプタン酸1.1gを微黄色油状物として得た(収率80%)。
【0272】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.6Hz), 1.25−1.70(10H,m), 2.25−2.30(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=7.2Hz),4.12(2H,t,J=7.2Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.06(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.82,25.26,27.25,29.15,31.53,31.74,34.96,35.07,46.80,68.61,114.30,115.14(d,J=20.7Hz),129.18,130.32(d,J=8.3Hz),133.86(d,J=3.5Hz),134.90,156.64,161.52(d,J=243.8Hz),180.45
【0273】
【実施例51】
2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸
1)2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル
2−エチル−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルエステル1.1g、トリフェニルホスフィン2.88gおよび4−フルオロフェネチルアルコール1.54gのTHF溶液30mlに、氷冷下DEADの40%トルエン溶液4.8gを加えた。反応液を室温で一夜撹拌した後、反応液の溶媒を留去し得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.28gを無色油状物として得た(収率78%)。
【0274】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.2Hz), 1.20−1.70(8H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.52(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=6.8Hz),3.66(3H,s),4.10(2H,t,J=6.8Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
2)2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸
2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸メチルエステル1.28gをTHF10mlおよびメタノール10mlに溶解し、1.2N−水酸化リチウム15mlを加え、55℃で5時間撹拌した。反応液を10%塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、0.5%エタノール−クロロホルムで溶出する部分より、2−エチル−6−[4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]ヘキサン酸1.0gを微黄色油状物として得た(収率81%)。
【0275】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.2Hz), 1.30−1.70(8H,m), 2.25−2.32(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 3.05(2H,t,J=6.8Hz),4.12(2H,t,J=6.8Hz),6.80(2H,d,J=8.4Hz),6.99(2H,t,J=8.8Hz),7.04(2H,d,J=8.4Hz),7.23(2H,dd,J=5.2Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.81,25.25,27.01,31.62,31.65,34.84,35.05,46.80,68.60,114.31,115.14(d,J=21.5Hz),129.16,130.31(d,J=8.2Hz),134.00(d,J=3.3Hz),134.71,156.67,161.52(d,J=242.6Hz),180.83
【0276】
【実施例52】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸
1)2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル
実施例40の1)中で得られた2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル7.55gのTHF溶液30mlに、氷冷下60%NaH737mgを加え室温で1時間撹拌した。続いて反応液に、氷冷下ジブロモジフルオロメタン2.5mlを素早く加えて密封し室温で24時間撹拌した。反応液の溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル6.48gを無色油状物として得た(収率66%)。
【0277】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30(6H,t,J=7.2Hz), 1.35−1.65(6H,m), 2.15−2.20(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 4.27(4H,q,J=7.2Hz),5.00(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル
1)で得られた2−ブロモジフルオロメチル−2−エトキシカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸エチルエステル6.48gのジメチルスルホキシド溶液20mlに、フッ化カリウム1.35gを加えて30分間で150℃に加熱した。さらに170℃で2時間加熱後反応液を冷却した後、水に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル2.63gを無色油状物として得た(収率53%)。
【0278】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.25−1.70(6H,m), 1.28(3H,t,J=7.2Hz), 1.70−1.95(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 3.00−3.15(1H,m), 4.24(4H,q,J=7.2Hz), 5.00(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.4Hz), 7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.41(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール
2)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸エチルエステル8.0gのTHF溶液30mlを氷冷下、水素化リチウムアルミニウム1.2gのTHF懸濁液50mlに滴下した。さらに同温度で1時間撹拌後、水2mlを含むTHF20mlを徐々に加えた後10%水酸化カリウム3mlを加えて室温で30分撹拌した。反応液の沈殿物をセライトを通して濾別し、濾液の溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、20%酢酸エチル−ヘキサンで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール5.7gを無色固体として得た(収率79%)。
【0279】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.65(8H,m), 2.10−2.25(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.6Hz), 3.70−3.85(2H,m), 4.98(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.39(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.63(q,J=2.4Hz),26.73,29.13,31.36,34.91,45.39(q,J=24.1Hz),59.83(q,J=3.3Hz),69.35,114.58,115.34(d,J=21.6Hz),127.83(q,J=280.2Hz),129.19,129.20(d,J=8.3Hz),132.85 (d,J=2.4Hz),134.98,156.60,162.31(d,J=245.4Hz)4)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸
3)で得られた7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタノール5.7gのアセトン溶液80mlに、氷冷下Jones試薬8.6mlを滴下し2時間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコールを加え室温で10分間撹拌した後、KHSO4水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムで溶出する部分より、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−トリフルオロメチルヘプタン酸5.1gを無色固体として得た(収率86%)。
【0280】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.30−1.50(4H,m),1.55−1.65(2H,m),1.75−1.95(2H,m),2.55(2H,t,J=8.0Hz),3.05−3.18(1H,m),4.99(2H,s),6.87(2H,d,J=8.4Hz),7.06(2H,t,J=8.8Hz),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.40(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.10(q,J=2.5Hz),26.64,28.68,31.19,34.84,50.05(q,J=27.6Hz),69.39,114.63,115.39(d,J=21.5Hz),124.38(q,J=279.4Hz),129.21,129.24(d,J=8.3Hz),132.84(d,J=3.3Hz),134.80,156.65,162.34(d,J=245.4Hz),171.96
【0281】
【実施例53】
2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]ヘキサン酸
1)2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸 メチル
2−エチル−6−(4−ハイドロキシフェニル)ヘキサン酸 メチル 2.3gをDMFに溶かし、炭酸カリウム2.0g、塩化4−フルオロベンジル1.5gを加え、50℃で一夜撹拌した。酢酸エチルと飽和食塩水を加え抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出させた。該当する画分を濃縮乾固した後、2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸 メチル 3.3gを黄色アメ状残分として得た。
【0282】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(2H,m), 1.40−1.80(6H,m), 2.27(1H,m), 2.53(2H,t,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 4.99(2H,s), 6.87(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(4H,m), 7.40(2H,m)
2)2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]ヘキサン酸
2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘキサン酸メチル 3.3gにTHF10ml、メタノール10mlと10NNaOH10mlを加え、加熱還流した。4時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸乾燥の後、濃縮乾固し。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固し、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートして2−エチル−6−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]]ヘキサン酸2.5gを白色粉末として得た(収率78%)。
【0283】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.3Hz), 1.36(2H,m), 1.40−1.75(6H,m), 2.29(1H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.99(2H,s),6.87(2H,d,J=8.5Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.80, 25.21, 27.00, 31.56, 31.61, 34.84, 47.00, 69.37, 114.59, 115.25, 115.46, 129.16, 129.19, 129.24, 132.87, 132.91, 134.99, 156.61, 161.10, 163.54, 182.45
【0284】
【実施例54】
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸
1)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル
ジイソプロピルアミン2.1mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液7.5mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、4,4,4−トリフルオロブタン酸エチル2.0gのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。20分後5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンタナール3.2gのTHF溶液を滴下した。そのまま30分反応させ、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル5.0gが微黄色アメ状残分として得られた。(収率98%)
2)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−3−ハイドロキシ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル5.0gとチオカルボニルジイミダゾール3.0gをジクロロエタンに溶かし、窒素雰囲気下、80℃で撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固した残分と水素化トリブチルスズ3.7gをトルエンに溶かし、AIBNを触媒量を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチルと7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタ−2−エン酸エチルの混合物(1:1)4.2gが無色アメ状残分として得られた。
【0285】
上記混合物と塩化コバルト0.6gをメタノールに溶かし、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム2.4gを少しずつ加えた。1時間撹拌の後、溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル2.9gが無色アメ状残分として得られた(収率61%)。
【0286】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.31(4H,m), 1.45−1.80(4H,m), 2.15(1H,m), 2.54(2H,t,J=7.3Hz),2.63(2H,m),4.16(2H,q,J=7.1,10.1Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m), 7.40(2H,m)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸
7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸エチル2.9gを溶かしTHF10ml、メタノール10mlと5NNaOH10mlを加え、加熱還流した。1時間後溶媒を留去し、KHSO4溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸で乾燥後、濃縮乾固し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分から7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ヘプタン酸2.3gが白色固体として得られた(収率84%)。
【0287】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.36(4H,m),1.54−1.73(4H,m),2.19(1H,m),2.54(2H,t,J=7.3Hz),2.57−2.75(2H,m),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
26.54,28.83,31.36,32.20,34.91,35.03,35.32,35.61,35.90,39.37,69.35,114.54,115.19,115.40,121.91,124.65,127.40,129.12,129.20,130.14,132.76,132.80,134.82,156.50,160.97,163.41,180.15
【0288】
【実施例55】
1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸
1)3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}−ジヒドロフラン−2−オン
ジイソプロピルアミン2.1mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液7.0mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、γ−ラクトン1.0gのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。20分後5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]ペンタナール3.0gのTHF溶液を滴下した。そのまま30分反応させ、反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}−ジヒドロフラン−2−オン3.9gが無色アメ状残分として得られた(収率定量的)。
2)3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン
3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−1−ハイドロキシペンチル}ジヒドロフラン−2−オン3.9gとチオカルボニルジイミダゾール2.8gをジクロロエタンに溶かし、窒素雰囲気下、80℃で撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固した残分と水素化トリブチルスズ2.6gをトルエンに溶かし、AIBN触媒量を加え、窒素雰囲気下1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(2:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オンと3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチリデン}ジヒドロフラン−2−オンの混合物(1:1)3.0gが無色アメ状残分として得られた。
上記混合物と塩化コバルト0.6gをメタノールに溶かし、室温で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム3.0gを少しずつ加えた。1時間撹拌の後、溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン2.2gが無色アメ状残分として得られた(収率60%)。
【0289】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.28−1.49(4H,m), 1.56−1.65(3H,m), 1.89(2H,m), 2.40(1H,m), 2.55(3H,m), 4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
3)7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル
3−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}ジヒドロフラン−2−オン2.2gをエタノールに溶かし、KOH0.4gを加え、室温で1日撹拌した。反応液を濃縮乾固した後、残分をDMFに溶かしヨードエタン1.0gを加え、室温で一夜撹拌した。飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮乾固した後、残分を塩化メチレンに溶かし、トリエチルアミン1.0ml、塩化メタンスルホニル0.6mlを加え室温で1時間撹拌した。反応液にKHSO4溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウムで洗った後、濃縮乾固した。残分を2−ブタノンに溶かし、ヨウ化ナトリウム2.0gを加え加熱還流させた。3時間後反応液を濃縮乾固した後、水を加え酢酸エチルで抽出、溶媒留去の後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン:酢酸エチル(5:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル2.6gが微黄色液体として得られた(収率80%)。
【0290】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.24−1.68(11H,m), 1.92(1H,m), 2.15(1H,m), 2.53(3H,m), 3.09(1H,m), 3.18(1H,m), 4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.06(4H,m),7.40(2H,m)
4)1−{5−[4−(4−フルオロベンジロルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル
ジイソプロピルアミン0.9mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液3.4mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−フェニル]−2−ヨードメチルヘプタン酸エチル2.6gとHMPA1.2mlのTHF溶液をドライアイス−メタノール温度下で滴下した。そのまま1時間撹拌した後、氷−メタノール温度にし2時間、さらに室温に戻し一夜撹拌した。反応液に飽和NH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル(10:1)で溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、1−{5−[4−(4−フルオロベンジロルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル1.0gが無色アメ状残分として得られた(収率52%)。
【0291】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.64(2H,dd,J=3.7,6.4Hz),1.16(2H,dd,J=3.7,6.4Hz),1.20−1.35(5H,m),1.42−1.61(4H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),4.09(2H,q,J=7.1,14.1Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.07(4H,m),7.40(2H,m)
5)1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸
1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸エチル1.0gをTHFに溶かし5NNaOH3mlとメタノールを加え加熱還流した。7時間後反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0.7%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートすると、1−{5−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ペンチル}シクロプロパンカルボン酸0.76gが白色粉末として得られた。
【0292】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.73(2H,dd,J=3.8,6.3Hz),1.26(2H,dd,J=3.8,6.3Hz),1.29(2H,m),1.53(4H,m),1.57(2H,m),2.54(2H,t,J=7.8Hz),4.99(2H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.07(4H,m),7.40(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
16.43,23.21,27.31,29.27,31.50,33.46,34.89,69.20,114.30,115.02,115.24,128.92,128.96,129.00,132.62,132.65,135.02,156.26,160.78,163.23,181.29
【0293】
【実施例56】
2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1)7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸
DMSO100mlに水素化ナトリウム3.2gを加え、窒素雰囲気下60℃で撹拌した。1時間後、氷冷下、臭化6−トリフェニルホスホニウムヘキサン酸18gのDMSO溶液を滴下した。室温に戻し30分撹拌した。氷冷下3−メトキシベンツアルデヒド5.0gのDMSO溶液を滴下した。そのまま1時間撹拌した後、室温に戻し一夜撹拌した。1N塩酸80mlと水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。残分をDMFに溶かし、炭酸カリウム7.0g、ヨウ化メチル5.0mlを加え、室温一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分を酢酸エチルに溶かし、パラジウム炭素1.0gを加え一夜室温にて水素添加した。パラジウム炭素をろ去後、溶媒を濃縮乾固して、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。
該当するフラクションを濃縮乾固して得られた残分をTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH10mlを加え、加熱撹拌した。2時間後溶媒を濃縮乾固し、希塩酸を加え酸性にして酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮乾固すると7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸6.8gが無色アメ状残分として得られた(収率74%)。
【0294】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.34(4H,m),1.61(4H,m),2.27(2H,t,J=7.6Hz),2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.77(3H,s),6.71(2H,m),6.76(1H,d,J=7.5Hz),7.19(1H,m)
2)2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸
ジイソプロピルアミン7.0mlと1.6Mブチルリチウム−ヘキサン溶液25mlから氷−メタノール温度下でLDAを調製した。その溶液に、7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸4.5gとHMPA7.0mlのTHF溶液を氷−メタノール温度下で滴下した。そのまま1時間撹拌した後、室温に戻しさらに40℃で1時間撹拌した。反応液を氷冷しヨードエタン3.2mlを加え、室温一夜撹拌した。反応液にKHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gが無色アメ状残分として得られた(収率75%)。
【0295】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.34(4H,m), 1.45−1.69(6H,m), 2.29(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz), 3.78(3H,s),6.71(2H,m),6.76(1H,d,J=7.6Hz),7.19(1H,m)
3)2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル
2−エチル−7−(3−メトキシフェニル)ヘプタン酸3.5gを酢酸に溶かし、濃臭化水素酸を加え加熱還流した。4時間後反応液を濃縮乾固し、残分をメタノールに溶かしTMSClを加え、加熱還流した。4時間後反応液を濃縮乾固した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.3gが無色アメ状残分として得られた(収率94%)。
【0296】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.30(4H,m), 1.44−1.65(6H,m), 2.27(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.78(3H,s),5.08(1H,s),6.65(2H,m),6.72(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,m)
4)2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル
2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.7gをDMFに溶かし、炭酸カリウム1.0gと塩化4−フルオロベンジル1.0gを加え、50℃で一夜加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮乾固した。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gが微黄色アメ状残分として得られた(収率86%)。
【0297】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.88(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(4H,m), 1.43−1.65(6H,m), 2.26(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),3.68(3H,s),4.98(2H,s),6.79(3H,m),7.06(2H,m),7.13(1H,m),7.41((2H,m)
5)2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸
2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸メチル2.0gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH5.0mlを加え、加熱還流した。4時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸1.6gが微黄色アメ状残分として得られた(収率83%)。
【0298】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.32(4H,m), 1.43−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.56(2H,t,J=7.8Hz),5.00(2H,s),6.79(3H,m),7.06(2H,m),7.13(1H,m),7.39(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.91,25.32,27.31,29.26,31.21,31.75,35.98,47.00,69.23,111.66,115.00,115.22,115.44,121.15,129.09,129.16,129.24,132.74,132.77,144.25,158.40,161.01,163.45,181.54
【0299】
【実施例57】
2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル
実施例56の3)で得た、2−エチル−7−(3−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル3.3gと2−(4−フルオロフェニル)エタノール1.8gとトリフェニルホスフィン3.4gをTHFに溶かし、氷冷下、40%DEADトルエン溶液6.0gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜撹拌した。反応液を濃縮乾した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル4.5gが黄色液体として得られた(収率94%)。
【0300】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.87(3H,t,J=7.5Hz), 1.29(4H,m), 1.42−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.8Hz),3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.66(3H,s),4.13(2H,t,J=7.1Hz),6.70(3H,m),7.00(2H,m),7.16(1H,m),7.24(2H,m)
2)2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル4.5gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH5.0mlを加え、加熱還流した。4時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し1%メタノール−クロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2−エチル−7−{3−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸3.0gが黄色アメ状残分として得られた(収率70%)。
【0301】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
0.93(3H,t,J=7.5Hz), 1.33(4H,m), 1.42−1.68(6H,m), 2.26(1H,m), 2.55(2H,t,J=7.8Hz),3.06(2H,t,J=7.1Hz),4.13(2H,t,J=7.1Hz),6.70(3H,m),6.99(2H,m),7.16(1H,m),7.23(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
11.90,25.28,27.29,29.29,31.24,31.72,35.12,35.98,47.08,68.43,111.41,114.69,114.98,115.20,120.86,129.02,129.16,130.21,130.28,133.87,133.91,144.19,158.48,160.19,162.61,182.28
【0302】
【実施例58】
2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
1)2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル
2,2−ジメチル−7−(4−ハイドロキシフェニル)ヘプタン酸メチル1.8gと2−(4−フルオロフェニル)エタノール2.0gとトリフェニルホスフィン3.7gをTHFに溶かし、氷冷下、40%DEADトルエン溶液6.5gを滴下した。反応液を室温に戻し一夜撹拌した。反応液を濃縮乾した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固すると、2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル2.0gが黄色液体として得られた(収率76%)。
【0303】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.15(6H,s), 1.18−1.30(4H,m), 1.47−1.60(4H,m), 2.50(2H,t,J=7.5Hz), 3.05(2H,t,J=7.3Hz), 3.64(3H,s), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 6.80(2H,m), 6.98(2H,m), 7.05(2H,m), 7.24(2H,m)
2)2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸
2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸メチル2.0gをTHFとメタノールに溶かし、10NNaOH7.0mlを加え、加熱還流した。8時間後に反応液を濃縮乾固し、KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮乾固した後、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルムで溶出させた。該当フラクションを濃縮乾固して、得られた残分を石油エーテルでトリチュレートすると、2,2−ジメチル−7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}ヘプタン酸1.7gが無色粉末として得られた(収率87%)。
【0304】
1H−NMR(400MHz,δppm,CDCl3):
1.18(6H,s), 1.29(4H,m), 1.49−1.60(4H,m), 2.52(2H,t,J=7.5Hz), 3.05(2H,t,J=7.3Hz), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 6.79(2H,m), 6.99(2H,m), 7.05(2H,m), 7.24(2H,m)
13C−NMR(100MHz,δppm,CDCl3):
24.61,24.88,29.52,31.42,34.85,34.92,40.33,41.96,68.42,114.04,114.78,115.00,128.91,130.00,130.08,133.73,133.76,134.65,156.32,159.99,162.41,183.44
【0305】
【試験例】
自然発症糖尿病マウス(kk−Ay)を用いた試験法
自然発症糖尿病マウス(kk−Ay)(9〜10週齢)の雄を使用した。試験化合物は懸濁剤として1%ツイーン80及び0.5%CMCを添加し、50μmol/10ml/kgの用量で2〜4週間連続経口投与した。血糖値の測定はマウスの尾先端部(約1mm)を切断し、2〜3滴の血液を血液中ブドウ糖測定用試験紙(タイデックス、エムエス社製)に滴下後、血糖測定器(タイド、エイムス社製)を用いて行った。
【0306】
本発明の化合物の血糖低下作用試験の結果は表16に示すとおりであった。
【表16】
表16の結果から明らかなように、本発明の化合物は優れた血糖低下作用を有している。
【0307】
【製剤例】
本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、例えば次の方法により製造することができる。
【0308】
製剤例1. 散剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合すると、散剤が得られる。
【0309】
製剤例2. 顆粒剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
【0310】
製剤例3. カプセル剤
2−クロロ−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸(実施例4)5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58g及びステアリン酸マグネシウム2gを、V型混合機を用いて混合した後、3号カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
【0311】
【発明の効果】
本発明のω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体又はそれらの薬理学上許容される塩は、優れたインスリン抵抗性改善作用、血糖低下作用、抗炎症作用、免疫調節作用、過酸化脂質生成抑制作用、PPAR活性化作用を有し、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、脂肪肝、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎症、神経症、冠動脈疾患等である。)、動脈硬化症、心血管性疾患(例えば、虚血性心疾患等である。)、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患により惹起される細胞損傷(例えば、脳卒中により惹起される脳損傷等である。)、炎症性疾患(例えば、骨関節炎、疼痛、発熱、リウマチ性関節炎、炎症性腸炎、自己免疫疾患、膵炎等である。)の疾病等(特に糖尿病及び高脂血症)の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
Claims (11)
- 下記一般式(I)
- 請求項1において、Arが1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基により置換されたフェニル基又は1個若しくは2個の同一若しくは異なったハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6アルコキシ基により置換されていてもよいチエニル基であり、R1が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(当該アルキル基は1乃至3個のハロゲン原子又は1個の水酸基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシ基、水酸基、シアノ基、−NHR5基(R5は、水素原子又はC1−6アルキル基を示す)、COOH基又はCONH2基であり、R2が、水素原子、C1−6アルキル基又はハロゲン原子であり、R3及びR4が、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子であり、mが1又は2であり、nが2乃至7の整数である化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、糖尿病の予防剤又は治療剤。
- 下記一般式(II)
- 2−メチル−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル] −2−メチルヘプタン酸、2−メトキシ−7−[4−(2−チエニルメトキシ)フェニル]ヘプタン酸、2,2−ジメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、2−アミノカルボニル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、2−ヒドロキシメチル−7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]ヘプタン酸、若しくは、7−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)フェニル]−2−メトキシヘプタン酸又はその薬理上許容される塩を含有する、糖尿病の予防剤又は治療剤。
- 下記一般式(I)
- 下記一般式(I)
- 下記一般式(I)
- 糖尿病の予防又は治療のための医薬を製造するための、下記一般式(I)
- 下記一般式(I)
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-
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