JPS6048944A - ロイコトリエン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 肺のアレルギー反応の分野における研究から、リポキシ
ゲナーゼの作用で生成するアラキドン酸誘導体が種々の
疾病状態に関係することが明らかになった。このような
アラキドン酸代謝物質の中のあるものは、ロイコトリエ
ン類と称されるエイコサテトラエン酸層として分類され
ており、その中の３つは、一般に、これまでアナフィラ
キシ−の際の緩徐反応物質（５Ｒ５−Ａ）と称されてき
た物質の主成分であると考えられている。

本発明は、ロイコトリエンが誘発媒介物質であるとされ
る喘息などのアレルギー性疾患の治療に用い得る選択的
ロイコｌ−ＩＪエン拮抗物質である新規化学物質を提供
する。

発明の構成 より詳しくは、本発明は式（１）で表わされる化合物お
よびその製薬上許容される塩を提供する。

〔式中、ｋ、は水素、ｃ、−ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、フェニル置換Ｃ，−ｃ３アルキル、フ
ェニルまたはハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキルもしくはＣ，−
Ｃ４７／ｌ／　−３＋シで置換されたフエニ／ｌｚ。

へはＣ１−Ｃ１ｏアルキル、Ｃ２−０６アルケニル、ベ
ンシルまたは２−フェニルエチノヘ Ｒ３は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは一〇−１−ＮＲ−もしくは−Ｓ−であるか、（０）
ｐ ５ または−Ｃ−Ｚ−が−緒ｌこなって−ＣＨ＝　ＣＨ−１
１ ｍは０．１．２．３または４、 Ａは単結合、−〇−１−Ｓ−１−ＮＲ／−１−Ｃ−（ｏ
）　、　。

または−ＣＴ−Ｔ　Ｏｒ−１−１ ｎは０．１．２．３または４、 Ｑは！１１−結合、−〇−１−８−または−ＮＲ’／−
１（０）。

Ｒ４は−ＣＮ、ヒドロキシ、−５Ｃ（−ＮＨ）ＮＨ２、
−ＮＲ，４−Ｒ，５、−ＣＯＲ９、 Ｒ，Ｒ’およびに″はそれぞれ水素またはＣ１−０３ア
ルキル、 へおよびへはそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ３アルキル、フェ
ニルマタはベンジル、 馬はヒドロキシ、Ｃ１−０４アルコキシ、−ＮＨＯＨま
たは−ＮＲ１４Ｒ１６、 ｋ、。ハ水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハ
ロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミン、モノもしくはジ（Ｃ
１−Ｃ３アルキル）アミノまたは（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）ＣＯＮＨ−１ Ｒ１１は−（ＣＲ，６Ｒ，７）ｒ−ＣＯＲ９、−０−（
ＣＲ１６Ｒ，７）ｓ−ｃｏＲ９、−（ＣＲ，６Ｒ，７）
ｒ−Ｔ−ＣＮ、　−〇−（ＣＲ，６Ｒ１７）ｓ−Ｔ−Ｃ
Ｎ。

ｋｌ。は水素またはＣ３−Ｃ３アルキル、Ｒ１３は水素
またはメチル、 Ｒ１４およびＲ１，はそれぞれ水素、Ｃ、−Ｃ３アルキ
ルであるか、窒素原子と一緒になってモルホリンまたは
Ｎ−メチルピペラジン環を形成し、Ｒ１６およびＲ１゜
はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ５アルキル、 ｒは０．１．２．３または４、 Ｓは１．２．３または４、 Ｔは単結合または−５−１ Ｗは単結合、−〇−１−Ｎｋ″′−または−Ｓ−１（Ｏ
）。

Ｒ″′　は水素またはＣｌ−０３アルキル、およびＰは
０、■または２を表わす。

但し、 （ａ）Ｒ４が−ＣＮ、−ＣＯＲ９、ヒドロキシ、−ＮＲ
，。

Ｒ１□または−５Ｃ（−ＮＨ）Ｎ馬である場合、Ｑは必
ず単結合であり、ｎは０ではない、 （ｂ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−Ｎ　Ｒ’−または−ｃ
　ｒ−ｒ（０）。

ＯＨ−であり、Ｚが一〇−１−５−または−ＮＲ−（０
）。

である場合、ｍは０ではない、 （ｃ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−Ｎ　Ｒ’−または−Ｃ
Ｈ（０）。

ＯＨ−であり、Ｑが一〇−１−８−または−ＮＲ’／−
（０）。

である場合、ｎは０ではない、 （ｄｌ　Ｚが一〇−１−８−または−ＮＲ−であり、（
０）。

Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲ”−であり、Ａが単（
０）。

結合である場合、ｍおよびｎは同時に０であることはな
い、および、 （ｅｌ　Ａが−Ｃ−である場合は、 ■　Ｚが−Ｓ−ならば、ｍは０ではない、（０）。

■　Ｑが−Ｓ−ならば、ｎは０ではない、およ（０）。

ひ ■　Ｚが一〇−または−ＮＲ−であり、Ｑが−０−また
は−ＮＲ″−ならば、ｍおよびｎは同時に０であること
はない。〕 本発明はまた式＋Ｉ）で表わされる化合物を製造するの
に有用な中間体をも提供する。この中間体は下記の一般
式で表わされる。

〔式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびへは前記と同意
義である。Ｇはハロ、ヒドロキシ、チオール、−ＮＲ１
Ｂ　ｋｌ　９または−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３Ｘ′を表わし、
Ｒ１８およびに１９はそれぞれ水素またはＣ１−０３ア
ルキルを表わし、Ｘ′はハロを表わす。〕 式ｆＩ＞で表わされる化合物の中で、下記式で表わされ
る化合物が活性化合物の製造中間体として最も有用であ
る。

〔式中、ｋｌは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルキル、フェニル置換Ｃ１−０３アルキル、フ
ェニルまたはハロ、Ｃ１−０４アルキルもしくはＣ１−
Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル、 へはＣｌ−６１０アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ／Ｌ／
、ベンジルまたは２−フェニルエチル、 馬は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは一〇−１−ＮＲ−もしくは−Ｓ−であるか、（Ｏ）
。

５ または−Ｃ−Ｚ−が−緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−１６ ｍは０１１．２．３または４、 Ａは単結合、−〇−１−ｓ−１−Ｎ　Ｒ／−１−ｃ−（
ｏ）、　。

または−〇ＨＯＨ−１ ｎはｏ、ｉ、２．３または４、 Ｑは単結合、−〇−１−５−または−ＮＲ″−１１ （Ｏ）。

ｋ４ａは一〇Ｎ。

Ｒ，Ｒ’およびに″はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ５ア
ルキル、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、Ｃ、−Ｃ３アルキル、
フェニルまたはベンジル、 Ｒは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−０４アルコキシ、Ｑ ハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキル、アミン、モノもしくはジ（
ｃ、−Ｃ３アルキル）アミンまたは（ｃ、　−Ｃ３アル
キル）ＣＯＮＨ−１ ｋＩｌａは−（ＣＲ，６Ｒ，。）ｒ−Ｔ−ＣＮまたは一
〇−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｓ−Ｔ−ＣＮ。

Ｒ１２は水素またはｃ　、−ｃ　３アルキル、Ｒ１３は
水素またはメチル、 Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ５ア
２９− ルキシ、 ｒは０，１．２．３または４、 Ｓは１．２．３または４、 Ｔは単結合または−５−１ Ｐは０．１または２を表わす。

但し、 （ａｌ　Ｒ４ａが一〇Ｎである場合、Ｑは必ず単結合か
−Ｓ−であり、ｎは０ではない、 （ｂｌ　Ａが一〇−１−Ｓ−１−ＮＲ／−または−ＣＨ
ｊ （０）。

ＯＨ−であり、Ｚが一〇−１−５−または−ＮＲ−１ （０）。

である場合、ｍは０ではない、 （ｃ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−ＮＲ／−または−ＣＨ
１） （０）。

ＯＨ−であり、Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲ’ｌ’
−１ （Ｏ）。

である場合、ｎは０ではない、 （ｄ）　Ｚが−０−１−５−または−ＮＲ−であり、１ （０）。

Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲ”−であり、Ａが単（
０）。

結合である場合、ｍおよびｎは同時にＯであることはな
い、および、 （ｅ）　Ａが−Ｃ−である場合は、 ■　Ｚが−５−ならば、ｍはＯではない、（０）。

■　Ｑが−Ｓ−ならば、ｎは０ではない、およ（０）。

び ■　２が一〇−または−Ｎ艮−であり、Ｑが一〇−また
は−ＮＲ″−ならば、ｍおよびｎは同時に０であること
はない。〕 式（１）で表わされるこれ以外の化合物は急性過敏反応
の治療に有用である。好ましい化合物群は、式（Ｉｔに
おいて （ａｌ　Ｒ，がｃ、−ｃ６アルキル、特にメチル、（ｂ
ｌ　Ｒ２がｃｌ−ｃ６アルキル、特にプロピル、（Ｃ）
Ｒ３が水素、 （ｄ）Ｒ５が水素、 （ｅ）馬が水素、 （ｆｌ　Ｚが一〇−１−５−または−ＮＨ−１および（
０）。

（ｇ）Ｒ４が−ＣＯＯＨ，５−テトラゾリルまたはであ
る化合物である。

特に好ましい化合物群は式（Ｉａ）で表わされる化合物
およびその製薬上許容される塩である。

〔式中、ｋ′２はＣ１−Ｃ６アルキル、特にプロピル、
Ｚ′は一〇−１−５−または−ＮＨ−１（０）。

ｍ′は２．３または４、および 札は−ＣＯＯＨ，５−テトラゾールまたは５−チオテト
ラゾールを表わす。〕 ＝３１− もう１つの好ましい化合物群は式（Ｉｔ））で表わされ
る化合物およびその製薬上許容される塩である。

（より） 〔式中、ｋ′２、Ｚ′および札は前記と同意義である。

ｒ′は０．１または２、および Ｒ１６′およびＲ４７′はそれぞれ水素またはメチルを
表わす。〕 本明細書中で用いる種々の用語には以下の定義を適用す
る。

「Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル」とは、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、【−ブチル、アミル、イソアミル、５ｅｃ−アミ
ル、５ｅｃ−イソアミル（１，２−ジメチルプロピル）
、【−アミル（１，１−ジメチルプロピル）、ヘキシル
、イソヘキシル（４−メチルペンチル、５ｅｃ−ヘキシ
ル（１−メチルペンチル）、３２− ２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジ
メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメ
チルブチル、１．２−ジメチルブチル、１，３−ジメチ
ルブチル、１，２．２−トリノチルプロピル、１、１．
２−トリノチルプロピル、ヘプチル、イソヘプチル（５
−メチルヘキシル）　、５ｅｃ−ヘプチル（１−メチル
ヘキシル）、２．２−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジ
メチルペンチル、１．３−ジメチルペンチル、１．４−
ジメチルペンチル、１，２．３−トリメチルブチル、１
．１．２−トリメチルブチル、１．１．３−１−ジメチ
ルブチル、オクチル、インオクチル（６−メチルヘプチ
ル）、５ｅｃ−オクチル（１−メチルヘプチル）、ｔ−
オクチル（１，１，３，３−テトラメチルブチル）、ノ
ニル、１−１２−１３−１４−１５−１６−または７−
メチルオクチル、１−１２−１３−１４−または５−エ
チルヘプチル、１−．２−または３−プロピルヘキシル
、デシル、１−１２−１３−１４−１５−１６−１７−
または８−メチルノニル、１−１２−１３−１４−１５
−または６−ニチルオクチル、１−１２−１３−または
４−プロピルヘプチルなどの炭素数１〜１０の直鎖状お
よび分枝状脂肪族基を意味する。「Ｃ，−Ｃ，。アルキ
ル」はその定義内に「Ｃ３−Ｃ３アルキルＪｌ’−Ｃ，
−Ｃ４アルキル」および「Ｃ３−Ｃ６アルキル」を包含
する。

「Ｃ３−０８アルキル」とは、シクロプロピル、メチル
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８の飽和
脂肪族環を意味する。

「Ｃ２−６６アルケニル」トハ、エチニル、アリル、イ
ンプロペニル、ブテニル、インブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、ｎ−ヘキセニルなどの炭素数２〜６の直
鎖状および分枝状基を意味する。

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、フロモオヨびヨード
を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、Ｌ−ブトキシなどの炭素数１〜４の直鎖状およ
び分枝状アルコキシ基を意味する。

本発明の製薬−ヒ許容される塩基付加塩は、アンモニウ
ム塩およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸化物および炭酸水素化物などの無機塩基から
誘導される塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪
族ジアミン、ヒドロキシアルキルアミンなどの非毒性塩
基性有機アミンから誘導される塩を包含する。従って、
本発明の塩を製造する際に有用な塩基としては、水酸化
アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチ
レンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ンなどが挙げられる。カリウム塩およびナトリウム塩の
型が特に好ましい。

また、式（Ｉ）で表わされる化合物がアミン誘導体であ
る場合（例えば、Ｒ４が−ＮＲ１４Ｒ１，または−５Ｃ
（−ＮＨ）ＮＨ２）は、本化合物は対応する酸付加塩と
しても存在し得る。従って、本発明の製薬上許容される
酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から誘導される塩
ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換
アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカリ金属
、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒
性有機酸から誘導される塩を包含する。このような製薬
上許容される塩と１７では、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸
水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、
リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フ
ッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチ
ン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩などの塩が挙げられる。無機酸からの塩
が好ましく、特に塩酸塩または臭化水素酸塩が好ましい
。

へがへと異なる場合は、Ｒ１６はＲ１□′と異なること
、またはＡが−ＣＨＯＨの場合、種々の立体異性体が存
在することは理解されるところである。

本発明は特定の立体異性体に限定されるのではなく式（
Ｉｌの化合物の存在し得る個々の異性体およびそのラセ
ミ体全てを包含する。

５ 同様に、−Ｃ−Ｚ−が−ＣＨ＝　ＣＨ−である場合は、
に６ シスおよびトランス異性体それぞれならびにその混合物
が本発明に包含される。

本発明化合物のあるものは、式（川 で表わされる化合物を式（叩 Ｘ−（ＣＩＩ２）ｍ−Ａｍ（ｃｌ］２）。−Ｄ（■）で
表わされる化合物と反応させることにより製造し得る。

〔式中、ＸおよびＹの一方は−Ｚ　ａ　Ｉ−１（Ｚ　ａ
は一〇−１−ＮＲ−または−Ｓ−）であり、他方は適当
な脱離基（例えばハロ、好ましくはクロロ）である。Ｄ
は−Ｑ−Ｒ４−、−Ｑ−Ｒ４の前駆物質、ハロ、シアン
、チオシアノまたは保護酸エステル（例えばベンズヒド
リルエステル）である。〕 この工程は式（■′）で表わされる化合物を直接製造す
る（Ｄが−Ｑ−４ｔ４の場合）か、中間体（ｒＶ）を経
て間接的に製造するのに有用である。

〔式中、Ｄ′は−Ｑ−Ｒ４の前駆物質、ハロ、シアン、
チオシアノまたは保護酸エステルである。〕式（川と式
圃の化合物は、等モル量以外の比率でも完全に反応する
が、通常は等モル量で反応させる。好ましくは、式（Ｉ
Ｉ＋と式叫の化合物の量比は１：４〜４：１の範囲内で
ある。本反応はケトン（特にアセトンまたはメチルエチ
ルケトン）またはジメチルホルムアミドなどの非反応性
溶媒中で、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムまたはア
ルカリ金属の水酸化物もしくは炭酸化物（好ましくは炭
酸カリウム）の存在下に実施するのが最もよい。

等モル量の塩基と−ＺａＨ基を有する化合物を普通は用
いる。特にＸがクロロである場合は、ヨウ化カリウムま
たはヨウ化ナトリウムなどの触媒を反応速度を高めるた
めに加えるとよい。本反応は常温付近から反応液の沸点
までの温度下で実施すればよく、沸点下で実施するのが
好ましい。

Ｄ（Ｄ’）がシアンの場合は、得られた中間体（閉を以
下の方法で本発明化合物に変換する。式（■′）におい
てＲ４が一〇〇〇ＴＩである化合物は中間体のシアン誘
導体を加水分解して得られる。この反応はシアノ誘導体
を水性アルコール中で水酸化ナトリウムなどの塩基の存
在下に加熱することにより一般的に達成される。または
、カルボン酸誘導体（（Ｉ’）、Ｒ４が−ＣＯＯ■Ｉ）
は対応するエステル誘導体を加水分解して製造してもよ
い。この反応は、前述の水性加水分解によるか、または
、特にジフェニルメチル（ベンズヒドリル）エステルの
場合ハ、ギ酸およびトリエチルシランと処理したのち、
水性後処理、酸性加水分解、アニソール中でのトリフル
オロ酢酸による処理または接触還元を行うなどの当分野
で公知の方法を用いて達成し得る。所望のベンズヒドリ
ルエステル出発物質（（＠、Ｄはベンズヒドリルエステ
ル）は、塩化メチレン中でのジフェニルジアゾメタンに
よる処理または水を共沸除去したトルエンなどの溶媒中
でのベンズヒドロールおよび鉱酸との加熱などの常法に
より、対応するカルボン酸（０ｍ、Ｄは−Ｃ００■］）
カラ製造する。式（１′）においてＲ４が−ｃｏｏ（ｃ
、−ｃ４アルキル）である化合物は、対応する酸誘導体
からエステル化の常法により製造するか、または下記の
方法で直接製造する。塩を対応する酸（Ｉｔ４が−Ｃ０
０Ｈ）を適当な塩基と常法で反応させることにより製造
する。アミド誘導体（Ｒ４が−Ｃ０Ｎｋ１４Ｒ１５また
は−ＣＯＮＨＯＨ）は、対応するエステルの直接的アミ
ツリシスにより、または酸塩化物へ変化したのちこれを
適当なアミンと反応させるかもしくは適当なアミンの存
在下で１．１′−カルボニルジイミダゾールなどの化合
物と反応させるなどの常法を用いて対応するカルボン酸
から製造する。どちらの場合も、エステルまたは酸を適
当なアミン■）ＨＮＲ，４Ｒ，、（Ｖ） 〔式中、Ｒ１４およびに１．は前記と同意義である。〕
またはヒドロキシルアミンと反応させる。ヒドロキシル
アミンと反応させるとヒドロキサム酸誘導体が得られる
。

前記の変換は、−ＣＯＲ９を有する誘導体、前駆物質お
よび−ｋ１１を有する中間体の製造および相互変換にも
適用し得る。

式（Ｉ’）においてに４が５−テトラゾリル（Ｑは単結
合）である化合物は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの非反応性高沸点溶媒中で、好ましくは、６０℃から
反応液の還流温度までの温度下で、シアノ中間体をアル
カリ金属アジド（例えばナトリウムアジド）、塩化アン
モニウムおよび（要すれば）塩化リチウノ・と反応させ
て製造する。または、アルカリ金属アジド、塩化アンモ
ニウムおよび塩化リチウムの代りにテトラメチルグアニ
ジニウムアジドを用いてもよい。式（工′）で表わされ
るチオテトラゾール化合物（Ｑは−Ｓ−）　は、チオシ
アノ中間体から同様にして製造するが、ハロ中間体（（
ｒＶｌ、Ｄ’はハロ）から５−メルカプトテトラゾール
で処理して製造してもよい。”１１のテトラゾール官能
基のある特定のものは、他の化学的変換の始まりに際し
て、途中でまたは好ましくは終了に際して、対応するニ
トリルまたはチオシアノ前駆物質から同様にして製造さ
れる。従って、テトラゾール官能基は、最終化学工程で
ないにしても最後の方の工程で、対応するシアノ基に導
入するのが好ましい。

Ｘが脱離基であり、Ｄがハロである中間体叫を用いた場
合、ｍとｎが同じで対称的置換ジハロアルカン（ロ）と
なるときは、分子のどちらの「末端」が反応しようとも
式（川の化合物との反応により同じ生成物側を得るので
、ＸとＤは同じ脱離基でも異なる脱離基でもよいことは
当業者には明らかである。しかし、アルカン（至）が非
対照置換されている場合は、生成すべき所望の生成物■
を得るためにはＸがＤよりも良好な脱離基でなければな
らないことは当業者には明らかである。Ｄが式（ロ）の
化合物において良好な脱離基である場合は、化合物（５
）を先ず別の中間体画に変換しく例えば、化合物ｆｆ１
ｌｌ（Ｄはハロ）をアルカリ金属シアン化物と反応させ
て化合物（ＩＩＩ）（Ｄは−ＣＮ）を得る）、これを前
記の様に化合物（ｎ）と反応させることができる。

式■においてｙがハロである化合物は、下記の方法で本
発明化合物に変換する。式■の化合物（Ｉ）’ハハロ）
ヲＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの高沸点非反応性
溶媒の存在下に高温（５０℃から溶媒の還流温度まで）
でシアン化す）　＋Ｊウムなどのアルカリ金属シアン化
物と共に加熱すると、中間体の式■のシアノ化合物（Ｉ
）′はシアノ）が生成し、これを前述のようにして酸、
エステルまたはテトラゾ−２ル誘導体に変換する。同様
ｆこ、本発明のチオテトラゾール化合物は、式■の化合
物（Ｄ’はハロ）を同様の方法でアルカリ金属チオシア
ン化物と反応させて中間体の式■のチオシアノ化合物（
Ｄ’は−ＳＣＮ　）を得て、これを常法でチオテトラゾ
ールに変換することにより製造し得る。または、チオテ
トラゾール化合物は化合物■（Ｄ’はハロ）および５−
メルカプトテトラゾールから前述と同様の方法により製
造してもよい。

式（Ｉ′）においてに４が−ＯＨである化合物は、化合
物（川とハロアルカノール（叫、Ｘはハロ、ＤＬｔ−Ｏ
Ｈ）の反応から直接製造するか、または中間体■から水
性加水分解により製造する。得られた化合物はメシル化
誘導体を製造するか適当な核性物質（例えばシアン化物
イオン）で置換することにより本発明の他の化合物また
は中間体（例えば、Ｒ４が一〇Ｎである化合物など）に
変換する。

式（Ｉ′）においてＲ４が−ＮＲ，４Ｒ，□である化合
物は、式■においてＤ′がハロである化合物を式（■の
化合物と反応させることにより製造する。式四と弐関の
化合物は一般に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
非反応性高沸点溶媒の存在下、普通は塩基、好ましくは
アルカリ金属の炭酸化物または水酸化物の存在下に、溶
媒の沸点までの高温で反応させる。

イソチオ尿素ならびにチオ−、アミノ−およびオキシテ
トラゾール化合物は、チオ尿素または５−メルカプト−
１５−アミノ−もしくは５−ヒドロキシ−テトラゾール
と各々反応させることによりｙがハロである中間体■か
ら製造する。本反応は２種の反応物質を非反応性溶媒中
、好ましくは室温から還流温度まででおよそ２〜３日間
攪拌することにより実施する。チオ尿素反応に、おいて
は、エタノールが好ましい溶媒であり、生成物は直接生
成するイソチウロニウムのハロゲン化水素酸塩として普
通は単離する。テトラゾール反応においては、好ましい
溶媒はジメチルホルムアミドであり、アルカリ金属炭酸
化物などの酸除去剤を加えるのが望ましい。

式（１）で表わされる化合物は式（Ｉ′）で表わされる
化合物で記載したのと同様の方法で製造する。式（Ｉ）
の化合物は、式（■） のブロモ化合物をリチウムジイソプロピルアミドなどの
強塩基とジエチルエーテルなどの不活性溶媒中、低温、
好ましくは一２０〜０℃で反応させて式（■）の化合物
のリチウム塩を得て、これを式（■′） °（１１□・、 と反応させて直接式ｔＩ）の化合物を得るか（Ｄが−Ｑ
−Ｒ４である場合）、または中間体（ＩＸ）の化合物を
得てこの中間体を化合物■を（Ｉ′）に変換するのに前
述したのと同じ変換法で化合物（Ｉ）に変換することに
より、直接または間接的に製造する。

式（Ｉつで表わされるアルケン誘導体は、式（ロ）で表
わされる化合物のようなウイテイツヒ試薬を式（■）で
表わされるアルデヒドと反応させて式（工つで表わされ
る化合物を直接得るか（Ｄが−Ｑ−Ｒ４の場合）、また
は中間体（１）を経て間接的に得る（ＤがＤ′の場合）
ことにより製造する。

ｏ＝ｃＨ（ａＨ）　−Ａ−（ＣＨ）　−Ｄ　（Ｘｌｌ）
２ｍ　２ｎ 中間体０皿）の化合物（Ｉ”）への変換および式（ｒ′
）で表わされる種々の化合物間の相互変換は、化合物（
Ｉ）および（Ｉ’）で前述したのと同じである。この工
程が、生成され得て本反応条件下で安定なアルデヒド（
Ｘｌｌ）に制限されることは当業者に認識されるところ
である。アルデヒドおよび／またはウイテイッヒ条件の
存在下で不安定な置換基りについては、化合物（ｘｍ）
　ｉこ変換したのち所望の置換基をアルデヒド中間体に
導入すればよい。

または、アルケン化合物（Ｉ″）および中間体０＠）は
ウイテイツヒ反応を経由して逆方向から製造できる。即
ち、式（ｘｒｖ）のベンズアルデヒドを前記と同じ定義
と制限下で式（ＸＶ）のウイテイツヒ試薬と反応させる
。

Ｘ／（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−（ＣＨ２）ｍ＋１−Ａ−（ＣＨ
２）ｎ−Ｄ（Ｘｖ）本発明のチオ誘導体および中間体（
ＰがＯ）は、メタノール中過酸化水素または水性アルコ
ール中アルカリ金属過ヨウ化物などの穏和な酸化剤で処
理して対応するスルホキシド（Ｐが１）に変換し得る。

対応するスルホン（Ｐが２）は酢酸中退酸化水素または
メタノール中ｍ−クロロ過安息香酸などの強酸化剤で処
理することによりチオまたはスルホキシド化合物から製
造する。

従って本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物またはその
製薬上許容される塩を製造するに際して、〔式中、Ｒ１
は水素、ｃ、−Ｃ６アルキル、Ｃ３−０８シクロアルキ
ル、フェニル置ｍｃ、　Ｃ３アルキル、フェニルまたは
ハロ、　Ｃ，−Ｃ４アルキルもしくはＣ，−Ｃ４アルコ
キシで置換されたフェニル、 Ｒ２はｃ、−ｃ、。アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
ベンシルまたは２−フェニルエチル、 Ｒ３は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは一〇−１−ＮＲ−もしくは−Ｓ−であるか、（０）
。

５ ■ または−Ｃ−Ｚ−が一緒になって−ＣＨ＝＝　ＣＨ−１
６ ｍは０１１．２．３または４、 Ａは単結合、−０−１−Ｓ−１−ＮＲ’−１−Ｃ−（ｏ
）　、　。

または−ＣＨＯＩ−Ｔ−１ ｎはｏ、ｉ、２．３または４、 Ｑは単結合、−〇、−１−８−または−ＮＲ’／−１（
０）ｐ Ｒ４は一〇Ｎ、ヒドロキシ、−５Ｃ（−ＮＨ）ＮＨ２、
−ＮＲ，４−Ｉｔ、　５、−ＣＯＲ９、Ｒ，Ｒ’および
に″はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ５アルキル、 へおよびへはそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、フェ
ニルマタはベンジル、 ５ｌ− Ｒ９はヒドロキシ、ｃ、−ｃ４アルコキシ、−ＮＩＴ６
ｆ−Ｉまたは−Ｎｋｌ　４　”＋　５、 ｋ、。は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−０４アルコキシ、ハ
ロ、Ｃｌ−０４アルキル、アミン、モノもしくはジ（ｃ
、−Ｃ３アルキル）アミノまたは（ｃ、−Ｃ３アルキル
）ＣＯＮＩ−Ｉ−１ ＲＩ＋は＝（ＣＲ１６■（１７）ｒ−ＣＯｋｇ、−〇−
（Ｃｋ１６Ｒ１７）　５−Ｃ０Ｒ９、−（（ｊｔ、　６
Ｒ，□）ｒ　−Ｔ−ＣＮ　、　−０−（１、６Ｒ，。）
　５−Ｔ−ＣＮ。

Ｒ１□は水素またはＣ１−０３アルキル、Ｒ１３は水素
またはメチル、 Ｒ１４およびＲ１□はそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ３アルキ
ルであるか、窒素原子と一緒になってモルホリンまたは
Ｎ−メチルピペラジン環を形成し、Ｒ１６およびに１゜
はそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ３ア５２− ルキシ、 ｒは０．１．２．３または４、 Ｓは１．２．３または４、 Ｔは単結合または−５−１ Ｗは単結合、−０−１−Ｎｋ″′−または−Ｓ−１（０
）。

ｋ″′は水素またはＣ１−０３アルキル、およびＰは０
．１または２を表わす。

但し、 （ａ　）　Ｒ４が−ＣＮ１−Ｃ０Ｒ９、ヒドロキシ、−
ＮＲ，。

Ｒ１２または−５Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ馬である場合、Ｑは必
ず単結合であり、ｎはＯではない、 （ｂ）Ａが一〇−１−Ｓ−１−Ｎ　Ｒ／−または−ＣＨ
（０）。

ＯＨ−であり、Ｚが一〇−１−５−または−ＮＲ−（０
）。

である場合、ｍはＯではない、 （ｃ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−ＮＲ／−または−ＣＨ
（０）ｐ ０１−Ｔ−であり、Ｑが一〇−１−８−ま°たは−Ｎｋ
″−（０）ｐ である場合、ｎはＯではない、 （ｄ）　Ｚが一〇−１−５−または−ＮＫ−であり、（
０）。

Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲ″−であり、Ａが単（
０）。

結合である場合、ｍおよびｎは同時に０であることはな
い、および、 （ｃｌ　Ａが−Ｃ−である場合は、 １ ■　Ｚが−Ｓ−ならば、ｍは０ではない、（０）。

■　ｑが−Ｓ−ならば、ｎは０ではない、およ（０）。

び ■　Ｚが一〇−または−ＮＲ−であり、ｑが一〇−また
は−Ｎｋ″−ならば、ｍおよびｎは同時に０であること
はない。〕 （ａ）式 で表わされる化合物を式 Ｙ−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）。−ＱＲ４で表わさ
れる化合物と反応させて、式（Ｉ）においてＺが０ＳＮ
ＲまたはＳである化合物を得ること、〔式中、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、Ａ、ｎ、ＱおよびＲ４は式
（Ｉ）における定義と同意義である。ＸおよびＹの一方
は脱離基で他方は−ＺａＨであり、Ｚａは０、ＮＲまた
はＳである。〕 （ｂ）式 で表わされる化合物を強塩基および式 −５５＝ に５ Ｘ−Ｃ−Ｚ　ａ　−（ＣＨ２）ｍ−Ａ　−（ＣＨ２）ｎ
　−ＱＲ４■ に６ で表わされる化合物と反応させること、〔式中、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚａ、ｍ、Ａ、ｎ、Ｑおよび
に４は式（Ｉｌにおける定義と同意義であり、Ｘは脱離
基である。〕 （Ｃ１式（ＸＩ） ＨＣ−（ＣＩ−１２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＱＲ４で
表わされる化合物と反応させて式（Ｉｌにおいて５ −Ｃ−Ｚが−ＨＣ＝　ＣＨ−である化合物を得ること、
６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ　、　Ａ　、　ｎ　、　
ＱおよびＲ４は５６一 式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ′はハロであ
る。〕 （ｄ）式 で表わされる化合物を式 Ｘ／（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ−（ＣＨ２）ｍ＋１−Ａ−（ＣＨ
２）ｎ−ＱＲ４で表わされる化合物と反応させて式（Ｉ
ｌにおいてに５ −Ｃ−Ｚが−ＨＣ＝ＣＨ−である化合物を得ること、６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ａ、ｎ、Ｑおよびに４
は式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ′はハロで
ある。〕 （ｅ１式 〔式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ　、
　Ａ　、　ｎおよびＱは式（Ｉ）における定義と同意義
であり、ＺａはＳまたはＳＯである。〕 で表わされる化合物を酸化して式ＣＩ＋においてＺがＳ
ＯまたはＳ０２である化合物を得ること、（ｆ）式（Ｔ
Ｖ） 〔式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，５、Ｒ６、ｍ、Ａおよ
びｎは式（Ｉｌにおける定義と同意義である。ＺａはＯ
，ＮＲまたはＳであり、αはハロである。〕 で表わされる化合物を （１）５−メルカプトテトラゾールと反応させて式（月
においてＱＲ４が５−チオテトラゾールである化合物を
得ること、 （１１）高沸点非反応性溶媒の存在下でアルカリ金属シ
アン化物と反応させて式（Ｉ）においてＲ４が−ＣＮで
ある化合物を得ること、 （＋＋＋＋　アルカリ金属チオシアン化物と反応させて
式＋ＩｌにおいてＱＲ４が一８ＣＮである化合物を得る
こと、 ６■）５−メルカプトテトラゾールと反応させて式（Ｉ
）においてＱＲ４が−ＳＣＮである化合物を得ること、 Ｍ　高沸点溶媒の存在下に式ＨＮ”＋４”＋５　（Ｒ１
４およびに１５は式（Ｉｌにおける定義と同意義である
）で表わされる化合物と反応させて、式（Ｉｌにおいて
Ｒ４が−Ｎｋ］　４　Ｒ＋　５である化合物を得ること
、（■０　チオ尿素と反応させて式（Ｉ）においてＲ４
が−８Ｃ（＝ＮＨ）　ＮＲ２である化合物を得ること、
〜Φ　５−メルカプトテトラゾールと反応させて式（■
）においてＱＲ４がチオテトラゾールである化合物を得
ること、 （ＶＨＤ　５−アミノテトラゾールと反応させて式（Ｉ
ｌにおいてＱＲ４が５−アミノテトラゾールである化合
物を得ること、もしくは、 ０（５−ヒドロキシテトラゾールと反応させて式ｆＩｌ
においてＱＲ４が５−オキシテトラゾールであ５９− る化合物を得ること、 ｆｇ）　式■においてαが−ＣＮである化合物を加水分
解して式（月においてＱＲ４がカルボキシである化合物
を得ること、 ｆｈｌ　式側においてＤ′が一〇Ｎである化合物をアル
カリ金属アジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジ
ドと反応させて式（ＩｌにおいてＱＲ４が５−テトラゾ
ールである化合物を得ること、（ｉ）式（Ｉ）において
へかカルボキシである化合物のエステルを加水分解して
対応するカルボキシ化合物を得ること、 （ｊ）式（Ｉｌにおいてに４がカルボキシである化合物
をエステル化して式＋ＩｌにおいてＲ４が−ｃｏ（ｃ、
−ｃ４アルコキシ）である化合物を得ること、ｆｋｌ　
式（Ｉｌにおいてに４がカルボキシである化合物を塩基
と反応させて対応する塩とすること、（６１式■におい
てＤが−ｃｏ（ｃ、　−ｃ３アルコキシ）または−ＣＯ
Ｃｌである化合物をｆ（ＮＲ，４Ｒ，５またはヒドロキ
シアミンと反応させて式（Ｉ）においてＺが０、ＮＲま
たはＳであり、ＱＲ４がＣ０Ｎｋｌ　４　”Ｉ　５６０
− またはＣ０Ｎ）ＩＯＨである化合物を得ること、または ｍｌ　式■においてＤがトリフルオロメチルスルホニル
である化合物をシアン化物イオン源と反応させて式（月
においてＺが０、ＮＲまたはＳであり、ＱＲ４がＣＮで
ある化合物を得ること を特徴とする方法を提供する。

また、式（Ｉ）の種々の化合物は式（Ｉ）以外の化合物
、前駆物質または中間体から加水分解、脱エステル化、
アルキル化、酸化、還元、アミツリシス、水素化などの
当業者に公知の標準的方法で製造し得る。前記中の１前
駆物質」および「−Ｑ−Ｒ４の前駆物質」とは、所望の
官能基−Ｑ−Ｒ４に変換し得るような目的化合物（Ｉｌ
に関連したまたはいずれかの中間体もしくは出発物質に
関連した化合物を意味する。このような化合物には、シ
アノ中間体および当業者に既知の上記のいずれかの方法
で目的物質に変換し得る中間体が包含され、また、アル
キル化し得るアルコールおよびフェノール官能基（例え
ば、Ｘ　（ＣＪ７　Ｒ１８）ｓ　−ＣＯ”９　でアルキ
ル化してｋＩＩ力ゞ−０−（ＣＲ，７Ｒ，８）　５−Ｃ
０Ｒ９となるＲ１１が−ＯＨである前駆物質）ならひに
当業者に自明な他のこのような変換体および中間体も包
含される。

中間体化合物側、（■、（■）、（Ｘｌｌ）、ｔＴＤ　
（Ｙが７％口まタハーＺ　ａ　Ｈ以外）、（ＸＩＶ）お
よび（ｘｖ）は市販されているか、文献公知であるか、
または当分野既知の方法で製造し得る。

中間体（Ｔｅｌ　（Ｙがハロまたは−ＺａＨ）および（
ロ）は新規化合物であり、前述の式（Ｉ）の化合物の有
用な製造中間体として本発明内容の一部を成す。より一
般的には、これらの中間体は式（ＸＶＴ）で表わされる
。

〔式中、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびへは式（１）に
おける定義と同意義である。Ｇは７％口、ヒドロキシ、
チオール、　Ｎ”Ｂ３”＋９　ｊタハ”−Ｐ（Ｃ６Ｈ５
）３Ｘ／ヲ表わし、ＲｌＢおよびＲ１９はそれぞれ水素
またはＣ１−Ｃ５アルキルを表わし、Ｘ′はハロを表わ
す。〕化合物（ＸＶＩ）は一般をこ下記の方法で製造す
る。

例えば、市販の塩化３−メトキシベンジルをジアルキル
アミンと反応させてＮ、Ｎ−ジアルキル−３−メトキシ
ベンジルアミンを得る。Ｒ２官能基は、テトラヒドロフ
ランなどの不活性溶媒中で非置換中間体をｎ−ブチルリ
チウムなどの強塩基と反応させたのち、適当なに２ハロ
ゲン化物を加えて所望の２−置換誘導体を得ることによ
り導入し得る。。

このアルキル化工程は、ある特定の場合においては２度
実施して更に別の化合物を得る。例えば、２−メチル誘
導体は先ずｎ−ブチルリチウムで処理したのち２−ハロ
プロパンで処理して２−イソブチル誘導体を得る。前記
のメトキシ基は臭化水素酸および酢酸などで標準的方法
により開裂し、得られたフェノールを適当なに、の酸ハ
ロゲン化物または無水物で常法によりアシル化する。こ
の３−アシルオキシ化合物を塩化アルミニウムまたは他
のルイス酸触媒の存在下に加熱して（フリース６３− 転位）式（ＸＶＩ）の所望のＮ、Ｎ−ジアルキルベンジ
ルアミン化合物（Ｒ１８およびに１９はそれぞれＣ１−
Ｃ５アルキル）を得る。この中間体はクロロギ酸エチル
などのハロギ酸アルキルで処理して所望のハロゲン化ベ
ンジル中間体（（ＸＶＩ）　：　Ｇはハロ）に変換し得
る。このハロゲン化ベンジル中間体は、式（ＩＩ）の化
合物（Ｙはハロ）と反応させ得ることから式ｆＩ＞の化
合物の中間体として有用であり、本発明の他の中間体を
製造するのにも有用である。

例えば、本発明の他のアミン中間体（（川：Ｚａは−Ｎ
Ｒ−１または（ＸＶＴ）　：ＧＬＪ−ＮＲ，８Ｒ，９（
Ｒ，８オよびに１９の一方は水素で他方は水素またはＣ
，−Ｃ３アルキル））は、対応するハロゲン化ベンジル
をアンモニアまたは適当なアルキルアミンと当分野で既
知の標準的方法で反応させることにより製造する。同様
に、ハロゲン化ベンジルは標準的塩基性加水分解法によ
りベンジルアルコール（ｆＴＩｌ　：　Ｚａは一〇−１
または（ＸＶｒ）　：　Ｇはヒドロキシ）に変換シ得る
。ベンジルメルカプタン中間体は先ずチオ尿素と反応さ
せて中間体のハロゲン化インチウ６４− ロニウム誘導体を得て、これを標準的塩基性加水分解法
で所望のメルカプタン中間体（（ｍｌ　：　Ｚａは−５
−１または（ＸＶＪ）：Ｇはチオール）に変換すること
により対応するハロゲン化ベンジル化合物から製造する
。ウイテイツヒ中間体（刈、または（ＸＶＴ）　：　Ｇ
は−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３Ｘ′）は、普通は対応するハロゲ
ン化ベンジルをトルエンなどの不活性溶媒中チドリフェ
ニルホスフィンと共に加熱するだけの既知方法により製
造する。

当業者には自明のことであるが、Ｒ５およびへが水素以
外である中間体（ＸＶＩ）は前述と同様の方法でも製造
できる。また、Ｒ５またはに６基（水素以外）をＲ２官
能基導入後に対応するα−非置換ベンジル中間体に加え
る方法によっても製造できる。例えば、前述のＮ、Ｎ−
ジアルキル−３−メトキシ−２−（Ｒ２）−ベンジルア
ミン化合物を常法で対応するハロゲン化ベンジルに変換
し、これを更に当分野で既知の変換法、特にナトリウム
および２−ニトロプロパンでの処理によりベンズアルデ
ヒドへと変換する。例えば、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、、　７１゜１７６９（１９４９）　参照。こ
のベンズアルデヒドを適当なグリニヤール試薬で処理し
て対応するα−置換ベンジルアルコールを得る。α、α
−ジ置換誘導体を所望する場合は、α−置換ベンジルア
ルコールを酸化して対応するケトンとして再びグリニヤ
ール試薬で処理する。得られたα−モノ−またはα、α
−ジ置換ベンジルアルコールは対応スるハロゲン化ベン
ジルに変換して（例えは、塩化チオニルおよびピリジン
で処理して塩化ベンジルを得る）、これをジアルキルア
ミンに添加して所望のＮ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミ
ンを得ることができ、これを前述したようにして脱メチ
ル化、アシル化、転位などさせ得る。

当分野で公知のように、ｋ３がクロロまたはブロモであ
る誘導体は、本発明目的物質（Ｉ）または中間体（ＸＶ
Ｉ）の対応する水素化合物（Ｒ３か水素）のハロゲン化
により製造し得る。

本発明の化合物または製剤は、経口および直腸投与、局
所投与または非経口投与（例えば、注入または連続的も
しくは非連続的動脈内注射など）により、例えば、錠剤
、ロゼンジ、舌下錠、サシニー（５ａｃｈｅｔ　）　、
カシｘ　−（ｃａｃｈｅｔ　）　、エリキシル剤、懸濁
剤、エアロゾル、適当な塩基中に活性化合物を例えば１
〜１０重量％含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカ
プセル、廃剤、生理学的に許容される媒体中に混じた注
射可能な溶液および懸濁剤ならびに注射可能な溶液を製
造するための補助剤に吸着させた滅菌封入散剤の形で投
与するとよい。この目的を果すには、組成物を単位投与
剤型で提供するのが有利であり、各単位投与剤型が式（
Ｉ＋の化合物をおよそ５〜５０（ＩＰ（非経口投与また
は吸入投与の場合はおよそ５〜５０■、経口投与または
直腸投与の場合はおよそ２５〜５００■）含有するのが
好ましい。１日当りおよそ０．５〜３００■／ｋｑ、好
ましくは０，５〜２０〜／ｋｑの量の活性成分を投与す
るとよいが、勿論、容易に理解されるように、式（Ｉ）
の化合物の実際の投与量は、治療すべき状態、投与する
化合物の種類などの関連した諸条件に照らして医師が決
定するので上記の好ましい投与量は如何なる意味におい
ても６７一 本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の製剤は、普通は、担体と混じるか、担体で希釈
するか、またはカプセル、サシニー、カシェ−（ｃａｃ
ｈｅＬ　）　、シート（ｐａｐｅｒ　）あるいは他の保
持体の形にした摂取し得る担体によりもしくはアンプル
などの使い捨て容器により封入もしくはカプセル化した
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物から成る。担体また
は希釈剤は、活性を有する治療用物質に対して賦形剤、
添加剤または媒体として利用する固体、半固体または液
体であればよい。

本発明の医薬組成物に用いる希釈剤または担体の例は、
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、プロピレングリコール、流動パラフ
ィン、白色軟質パラフィン、カオリン、蒸した二酸化ケ
イ素、微品質セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、
ポリビニルピロリドン、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｉ
ｅａｒｙｌ　）アルコール、デンプン、変性デンプン、
アラビアゴム、リン酸カルシウム、ココア脂、エトキシ
ル化エステル、落花生油、アルギン酸エステル１、トラ
ガカン６８− ト、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、乳酸エ
チル、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、ソル
ビタントリオレイン酸エステノペソルビクンセスキオレ
イン酸エステル、オレイルアルコールならびにトリクロ
ロモノフルオロメタンのようなプロペラントなどである
。錠剤の場合は打錠型中でまたは打錠時に粉状の活性成
分がスティッキングおよびパインディングするのを防止
するために滑沢剤を加えるとよい。このためには、例え
ば、ステアリン酸アルミニウム、マグネシウムもしくは
カルシウム、タルクまたは鉱油を用いるとよい。

本発明の好ましい製剤型はカプセル、錠剤、廃剤、注射
可能な溶液、クリームおよび軟膏である。

特に好ましい製剤は、エアロゾルなどの吸入用および経
口摂取用の製剤である。

以下の参考例および実施例で出発物質、中間体および本
発明化合物の製造法を更に例示する。本実施例は単に例
を示したに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではな
い。構造式を赤外線またはプロトン核磁気共鳴分析によ
り確認した本化合物は各々「ＩＲ」および／または「Ｎ
ＭＲＪと明記した。

参考例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシベンジルアミンジメチ
ルアミン４００ｇを予め氷／エタノール浴で冷却したア
セトニトリル］、、、　５　ｌ　ｌこ加え、この溶液に
塩化３−メトキシベンジル３２２．７ｇを滴加した。添
加が終了したら、反応液を冷却下に更に４時間攪拌し、
室温で更に２０時間攪拌したのち、５時間加熱還流して
減圧下に濃縮した。残渣を水中に採取し、得られた水溶
液を水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液で強塩基性にしてジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル層を先ず水洗し、希
塩酸で抽出した。酸層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基
性にし、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥して蒸発乾固した。残渣を３　ｔｏｒｒ、で真空蒸
留し、８８〜９２℃の分画から所望の標記中間体２５７
ｇを得た。ＮＭＲｏ 参考例２ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−プロピルベンジ
ルアミン アルゴン雰囲気下に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン１
．６Ｍ溶液４２０ｒｎｌを、添加ロートを用いて、Ｎ、
Ｎ−ジメチル−３−メトキシベンジルアミン１０５．６
ｇのテトラヒドロフラン１０００　耐溶液に、氷／エタ
ノール浴で０℃以下に保ちながら徐々に加えた。添加が
完了したのち、反応液を０℃で４時間攪拌して、得られ
た溶液に１０℃以下で１−ヨードプロパン６８．３　ｍ
ｌを滴加した。この反応液を１時間攪拌して冷却浴を除
去し、更に２時間攪拌した。これを約１６時間加熱還流
して、この溶液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル
中に採取した。エーテル溶液を先ず水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄したのち水洗した。エーテル層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を真空除去した。

残渣を３　ｔｏｒｒ、で真空蒸留して１０５〜１１５°
Ｃの分画から所望の標記中間体１０４．３ｇを得た。

ＮＭＲＩＲ 下記の中間体を適当なヨウ化アルキルを用いて同様に製
造した。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−エチルベンジル
アミン ｂ、ｐ、　１０５−１１０℃／　３　ｔｏｒｒ、　、Ｎ
　Ｍ　Ｒ、Ｉ　Ｒ８Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−
２−メチルベンジルアミン １）、Ｐ、４７℃／　Ｏ，ＯＢ　ｔｏｒｒ、、　Ｎ　Ｍ
　Ｒ、Ｉ　Ｒ０同じ方法によりＮ、Ｎ−ジメチル−３−
メトキシ−２−メチルベンジルアミン（２８，６４ｇ）
をブチルリチウムおよび２−ヨードプロパンで処理して
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）ベンジルアミン７．２ｇを得た。

ｂ、ｐ、ｌ　］、　８〜１．２６℃／　３　ｔｏｒｒ、
、　Ｉ　Ｒ、Ｎ　Ｍ　Ｒ８参考例３ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−プロピル−ａ−
メチルベンジルアミン クロロギ酸エチル５７ｍ１をＮ、Ｎ−ジメチル−３＝メ
トキシ−２−プロピルベンジルアミン４１．４ｇのベン
ゼン５００ｍ１溶液に水浴冷却下に滴加し、室温で２０
時間攪拌したのち水１０　’Ｏｍｌを加えた。

これを更に１時間攪拌して分層し、ベンゼン層を水洗し
て硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。

残渣を真空蒸留して１１２〜１２０°Ｃ／　３　ｔｏｒ
ｒ。

の分画から所望の中間体、塩化３−メトキシ−２−ブロ
ビルベンジル３６．５１ｉ’を得た。

この塩化ベンジル中間体１０ｇを、２−ニトロプロパン
５．８ｇを加えたエタノール５０ｍ１に溶かしたナトリ
ウム金属１．１５ｇの溶液に加えた。これを２．５時間
加熱還流し、冷却させて濾過し、溶媒を真空蒸発により
ろ液から除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解して
、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２回）および飽
和食塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウムで乾燥して蒸発乾固し、残渣を真空蒸留した。１
２８〜ｂ −プロピルベンズアルデヒド７．４ｇを得た。

３−メトキシ−２−プロピルベンズアルデヒド８４、’
８　ｆのジエチルエーテル１４溶液に、氷／エタノール
浴で冷却しながら、臭化メチルマグネシラムのジエチル
エーテル２．８６Ｍ溶液３４９．６ｍＡ’を加えた。こ
れを冷却下に３時間、室温で４８時間攪拌し、更に２４
時間放置したのち塩化アンモニウム飽和溶液１２０ｍ１
を徐々に加えた。エーテルを得られた固形物と分離し、
固形物をエーテルで２回摩砕した。エーテル層を合して
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残渣
を蒸留し、８３〜ｂ メトキシ−２−プロピル−α−メチルベンジルアルコー
ル８２．２ｇを得た。

３−メトキシ−２−プロピル−α−メチルベンジルアル
コール８２ｆ１ピリジン３３．７　ｍｌおよび水１罰の
塩化メチレン１１溶液を氷／水浴で冷却しながら塩化チ
オニル４３．５肩／を加えた。これを冷却下に１．５時
間攪拌したのち水Ｌｏｏｍ／を加えて更に３０分間攪拌
した。水を更に加えると分層するので有機層を炭酸水素
すｌ−ＩＪウム溶液、次いで水で洗浄した。この有機溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥して得た溶液を真空蒸発した
。油状残渣を氷／エタノール浴で冷却した無水ジメチル
アミン１５０ｇのアセトニトリル１１溶液に滴加した。

得られる溶液を冷却下に２時間、室温で４８時間攪拌し
て減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに溶解して先ず水酸
化ナトリウム溶液で洗浄し、次に水で洗浄した。この有
機溶液を希塩酸３ｅで抽出して水酸化すｌ−ＩＪウムで
塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽出物は硫
酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固し、残渣の８０〜ｂ での真空蒸留物からＮ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−
２−プロピル−ａ−メチルベンジルアミン６６．６ｇを
得た。ＩＲ，ＮＭＲｏ 元素分析　０１４Ｈ２３ＮＯ 計算値：　Ｃ，７５，９６ｉＨ，１０，４７ｉＮ、６．
３３実測値：　Ｃ，７５，７２ｉＨ，１０，２３；Ｎ、
６．２９参考例４ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルベンジ
ルアミン・臭化水素酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−メトキシ−２−メチルベンジル
アミン３７．６１を４８％臭化水素酸１５０ｍ１および
酢酸３５０ｍＡ’に溶解して７２時間加熱還流し、減圧
下に濃縮した。残渣にエタノール（５００ｍ／）を加え
て得られる溶液を真空蒸発させた。

得られた残渣をエタノール／イソプロピルエーテルから
結晶化して標記中間体３１．９ｇを得た。

ｍ、ｐ、２１５〜２１７℃、ＮＭＲｌ　ＩＲ８同じ方法
に従って、下記化合物を適当なメトキシ前駆物質から製
造した。

Ｎ、Ｎ−シイチル−３−ヒドロキシ−２−エチルベンジ
ルアミン・臭化水素酸塩、 ｍ、Ｐ、２００〜２０２℃、ＮＭＲｌ　ＩＲ８Ｎ、Ｎ−
ジメチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルアミ
ン・臭化水ｉ酸塩、 ｍ、ｐ、１５４〜１５５℃、ＮＭＲ，ＩＲＯＮ、Ｎ−ジ
メチル−３−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
ベンジルアミン・臭化水素酸塩、ｍ、ｐ、１５０〜１．
５２℃、ＮＭＲ，ＩＲＯＮ、Ｎ−ジメチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピル−α−メチルベンジルアミン、 ｂ、ｐ、１００〜１０５℃／　Ｑ、　Ｑ　５　ｔｏｒｒ
、、　Ｎ　Ｍ　Ｒ。

ＩＲ８ 参考例５ Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−プロピルベン
ジルアミン・塩酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−、ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルアミン・臭化水素酸塩８３ｇをピリジン４ｏｒｙ
ｔ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン３ｇおよび塩化メ
チレン１４１こ溶解して水浴で冷却し、塩化アセチル３
２．３　ｍｌを加えた。冷却下に２時間攪拌したのち水
１５０　ｍｌを加え、得られる溶液を更に３０分間攪拌
した。これを大過剰量の炭酸カリウム溶液で処理すると
分層した。塩化メチレン層を水洗して硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空蒸発させた。残渣を６４〜７７°Ｃ／　０
．０１〜０．０４　ｔｏｒｒ。

で蒸留して標記生成物の遊離塩基６５ｇを得た。

蒸留物をアセトン８００　ｗｇに溶解して冷却し、無水
塩化水素ガスで処理した。溶液が飽和したのちガス添加
を止め、ジエチルエーテル１１を加えた。

−晩装置したのち、溶液を濾過して標記生成物の塩酸塩
’ｉｏ、１ｙを得た。ｍ、ｐ、１６８〜１７３℃、ＮＭ
Ｒ，ＩＩＬ０ 同じ方法に従って、下記化合物を各々のフェノール中間
体および適当なアシル塩化物から製造した。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２−メチルベンジ
ルアミン・塩酸塩、 ｍ、Ｐ、２０３〜２０５℃、ＮＭＲ，ＩＲＯＮ、Ｎ−ジ
メチル−３−アセトキシ−２−エチルベンジルアミン・
塩酸塩 ｍ、Ｐ、１７０〜１７２℃、ＮＭＲ，ＴＲ８Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−３−ペンタノイルオキシ−２−プロビルベンジ
ルアミン・塩酸塩 ｍ、Ｐ、１４６〜１４８℃、ＮＭＲ，ＴＲ８Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−３−ベンゾイルオキシ−２−プロピルベンジル
アミン・臭化水素酸塩、ｍ、ｐ、１５０〜１５２℃、Ｎ
ＭＴｔ、ＩＲＯＮ、Ｎ−ジメチル−３−アセトキシ−２
−（２−メチルプロピル）ベンジルアミン・塩酸塩ｍ、
ｐ、２０５〜２０８℃、ＮＭＲｌ　ＩＲＯＮ、Ｎ−ジメ
チル−３−アセトキシ−２−プロピル−α−メチルベン
ジルアミン・塩酸塩。

ｍ、ｐ、１８８〜１９０℃、ＮＭＲ，ＩＲ０参考例６ Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルアミン 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルー３−アセトキシ−２−プロピル
ベンジルアミン・塩酸塩（２７，２ｇ）をフラスコ内で
１６２〜１６６℃まで油浴を用いて加熱し、約１５分後
に塩化アルミニウム２６．７１を加えて１６５〜１６６
℃で２時間加熱を継続した。

これを冷却さ讐、残渣に塩化メチレン５００ｍ１、水３
００ｍ／および炭酸カリウム１５０ｇを加えて溶解した
のち、更に水および塩化メチレンを加えた。有機層を分
取して硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去し
た。残渣を９９〜１０２℃１０．２ｔｏｒｒ、で蒸留し
て所望の標記中間体９．７ｇを得た。

ＮＭＲＩＲ 元素分析　０１４Ｈ２１Ｎ０２ 計算値：　Ｃ，７１，４６，Ｈ，９，００，Ｎ、５．９
５実測値：　Ｃ，７１，１６，Ｈ，８，７７ｉＮ、６．
０８同じ方法に従って、下記の化合物を対応する３−ア
シルオキシ中間体から製造した。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−メチルベンジルアミン、 ｂ、ｐ、９４〜９８℃／　０．２　ｔｏｒｒ、、　Ｎ　
Ｍ　Ｒ，Ｉ　Ｒ０元素分析　Ｃ３２■（，７Ｎ０２ 計算値：　Ｃ，６９，５４、Ｈ，８，２７、Ｎ、６．７
６実測値：　Ｃ，６９，５５，Ｈ，７，９９，Ｎ、７．
０８Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−エチルベンジルアミン、 ｂ、Ｐ、９０〜９２℃／　０．２　ｔｏｒｒ、、　Ｎ　
Ｍ　Ｒ，Ｉ　Ｒ０元素分析　Ｃ１３馬９Ｎ０２ 計算値：　Ｃ，７０，５６ｉＨ，８，６５ｉＮ、６．３
３実測値：　Ｃ，７０，８５ｉＨ，８，７５ｉＮ、６．
５８Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ベンジルアミン、ｂ、９
．１０５〜１．１．０°Ｃ／　０．１　ｔｏｒｒ、、　
Ｎ　Ｍ　Ｒ１１Ｒ８元素分析　Ｃ１，［■２３ＮＯ２ 計算値：　Ｃ，７２，２５ｉＴ−Ｔ、９．３０ｉＮ、５
．６２実測値：　Ｃ＋７２．０６；ＩＴ、９．］、３；
Ｎ、５．６ＯＮ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピル−α−メチルベンジルアミン、
ｂ、ｐ、ｌ　ＯＯ〜１０３℃／　０．２　ｔｏｒｒ。

元素分析　Ｃ１，Ｈ２３ＮＯ２ 計算値：　Ｃ，７２，２５ｉＨ，９，３０；Ｎ、５．６
２実測値：　Ｃ，７２，Ｑ８ｉＨ，９，１ＱｉＮ、５，
４ＱＮ、Ｎ−ジメチル−４−ペンタノイル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルアミン、ｂ、Ｐ、１１０〜
１２５°Ｃ／　０．１　ｔｏｒｒ、、　ＮＭＲ，ＴＲ６
Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルベンジルアミン、 ＮＭＲＴＲ 参考例７ 、塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジル Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルアミン９８．３ｇをベンゼン２００
ｄおよびトルエン５００ｍ１に溶解して氷／水浴で冷却
してクロロギ酸エチル１２０ｍＡ！を滴加した。添加終
了後、反応液を２時間攪拌し、冷却浴を除去して室温で
２０時間攪拌した。ここに水２００　ｍｌを加えて得ら
れる溶液を２時間攪拌し、水を更に加えると分層した。

ベンゼン層を水洗して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、溶
媒を真空除去した。残渣を蒸留して１０５〜１２５°Ｃ
１０，２ｔｏｒｒ、で採取した分画をシリカゲルの高速
液体クロマトグラフィーで更に精製した。適当な分画を
合せ、蒸発させて標記中間体６５．０ｇを得た。

ＮＭＲＩＲ 元素分析　Ｃｌ２Ｆ１１５Ｃ４Ｏ２ 計算値：　Ｃ＋６３−５８；■１，６．６７実測値：　
Ｃ，６３，４６ｉＨ，６，６４同じ方法をこ従って、下
記の塩化ベンジル中間体を対応するジメチルベンジルア
ミン誘導体から製造した。

塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−メチルベンジ
ル、 ｂ、ｐ、１９０〜２００℃／　３　ｔｏｒｒ、、　ＮＭ
ＲｌＴ　Ｒ０塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
エチルベンジル ｂ、ｐ、１２０〜１３０℃１０．５　【Ｏｒｒ、’、Ｎ
ＭＪ　Ｉ　Ｒ８元素分析　Ｃ１１Ｈ５３Ｃ４Ｏ２ 計算値：　Ｃ，６２，１２ｉＩＩ、６．１６実測値：　
Ｃ，６２，０７ｉＩ−Ｉ、５．８８塩化４−ペンタノイ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジル、 ＮＭＪ　ＩＲｏ 塩化４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジル、 ＮＭＲ，ＩＲｏ 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）ベンジル、 ＮＭＲ，ＩＲｏ 元素分析　Ｃ１３Ｈ１゜ＣｌＯ２ 計算値：　Ｃ，６４，８６，Ｈ，７，１２実測値：　Ｃ
，６５，１１；Ｈ，６，９９参考例８ ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジル
アルコール 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベン
ジル４．５２９および酢酸ナトリウム８．２８３− ｇを酢酸７５ｍ１に溶解して５日間加熱還流した。

酢酸を蒸発除去して残渣を酢酸エチル中に採取した。こ
の有機溶液を水、炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液および
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発さ
せて標記アルコールの酢酸エステル５．Ｏｇを得た。

このエステルを６日間メタノール５Ｑｍｉおよび゛トリ
エチルアミン０．４１．　ｍｌ中で加熱還流し、室温で
更に３日間攪拌したのち水中に注加して酢酸エチルで抽
出した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発
乾固した。残渣を１１３〜１２２’Ｃ／　０．０７　ｔ
ｏｒｒ、で真空蒸留して標記アルコール３．２ｇを得た
。ｍ、Ｐ、６０〜６２℃、ＮＭＲ，ＩＲ８元素分析　０
１２　”１１６０３ 計算値：　Ｃ，６９，２１、■Ｉ、７．７４実測値：　
Ｃ，６Ｂ、９２．Ｈ，７，５７参考例９ ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロビルベンジル
メル力ブタン 塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ８４− ビルベンジル２２．７ｇおよびチオ尿素９．５ｇをエタ
ノール３．５０　ｍｌに溶解して２４時間加熱還流した
。これを真空下に蒸発乾固し、残渣をエタノール／ジエ
チルエーテルから結晶化して所望の中間体、塩化インチ
ウロニウム２３．４９を得た。ｍ、ｐ。

１９３〜１９５℃、ＩＲ，ＮＭＲ０ アルゴン雰囲気下に、前記で製造した中間体、塩化イン
チウロニウム２３．３ｇ、５Ｎ水酸化ナトリウム６６．
８　ｒｕｅおよび水２００Ｉ＋Ｉｅから成る混液を３時
間加熱還流し、水浴で冷却して塩酸で酸性にし、塩化メ
チレンで抽出した。有機抽出物を硫酸すｌ−ＩＪウムで
乾燥し、蒸発乾固して所望のメルカプタン中間体１６ｊ
ｌｌを得た。ＮＭＲｌ　ＩＲ８元素分析　Ｃｌ２Ｈ１６
０２５ 計算値：　Ｃ，６４，２５，Ｈ，７，１９実測値：　Ｃ
，６４，４４；Ｈ，７，４４実施例１ ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１
−ベンゾピラソー２−カルボン酸エチル ５０％水素化ナトリウム５．８ｇを予めトルエンで洗浄
した油に懸濁してジメチルホルムアミドと混じ、７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−８−プロピル−４ｒ−ｉ　−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル２４．８９を徐
々に加える。１時間攪拌したのち、塩化４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジル６．８ｇを加え
て４８時間攪拌した。

これを水１ｅで希釈して濃塩酸で酸性にし、得られた溶
液を酢酸エチル２ｅで抽出した。酢酸エチル抽出物を２
回水洗して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発除去
して、残渣を酢酸エチル３００ｍ１と共に加熱した。こ
のスラリーを熱濾過し、ｐ液を冷却し、生成する沈澱を
戸去した。Ｐ液を蒸発乾固して残渣をトルエン／酢酸エ
チル（４：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーで精製した。所望の分画を採取して合し、蒸発乾固
して所望の標記生成物０１６ｇを得た。

元素分析　Ｃ２□■■３ｏＯ７ 計算値：　Ｃ，６９，５１；ｔＴ、　６．４８実測値：
　Ｃ，６９，３８ｉＩ（，６，４０実施例２〜９ 実施例１の一般的方法に従って、下記化合物を適当な塩
化ベンジルおよびフェノール誘導体から製造した。全て
の化合物はＩＲ，ＮＭＲおよびマス・スペクトルにより
同定した。

２．４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−フロビ
ルベンジルオキシ）安息香酸エチル、３．４−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−フロビルベンジルオキシ
）フェニル酢酸エチル、４．４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）−２−ヒド
ロキシ安息香酸エチル、 ５．３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−７’口
ピルベンジルオキシ）安息香酸エチル、６、　３−Ｃ４
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベン
ジルオキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル、 ７．４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルベンジルオキシ）フェノキシ酢酸エチル、 ８．４−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジルオキシ）安息香酸エチル、元素分析　Ｃ２
６Ｉ−Ｉ２６０５ 計算値：　Ｃ，７４，６２；Ｉ−１，６，２６実測値：
　Ｃ，７４，８６；Ｔ−１，６，４６９，４−（４−ペ
ンタノイル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオ
キシ）フェニル酢酸エチル、 実施例１０ ７−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸実施例１で得たエチル
エステル０．６ｇおよヒ炭酸水素ナトリウム４．５ｇを
エタノール１００＋＋＋／および水２５＋ｙ／’に溶解
して４時間加熱還流した。この溶液を減圧下に濃縮して
残渣を水中に採取した。

得られた溶液を塩酸で酸性ｌこして酢酸エチルで抽出し
、抽出液を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固
した。残渣をエタノール／水から結晶化して所望の標記
生成物０．２ｇを得た。ｍ、Ｐ、　１９５〜２０５°ｃ
。

元素分析　Ｃ２，Ｈ２８０□ 計算値：　Ｃ，６８，１７ｉＨ，６，４１実測値：　Ｃ
，６８，２３、Ｈ，６，２１実施例１０の一般的方法に
従って、下記酸誘導体を実施例２〜９の対応するエステ
ルから製造した。

１１、　４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）安息香酸、ｍ、Ｐ、１９２〜１
９４℃ 元素分析　”＋９Ｈ２ＱＯ！Ｉｔ 計算値：　Ｃ、６９，５０ｉＨ，６，１４実測値：　Ｃ
，６９，６１；Ｈ＋６．２７１２、　４−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）フ
ェニル酢酸、ｍ、Ｐ、１４０〜４４２℃ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２□０゜ 計算値：Ｃ，７０，１６ｉＨ，６，４８実測値：　Ｃ，
７０，４２ｉＨ，６，５７１３，４−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）−２−
ヒドロキシ安息香酸、 ｍ、ｐ、１７６〜１７８℃ 元素分析　Ｃ１９Ｈ２ｏ０６ 計算値：　Ｃ，６６，２７，Ｈ，５，８５実測値：　Ｃ
，６６，０６，Ｈ，５，６５１４、３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）安息
香酸、ｍ、ｐ、１８２〜１８４℃ 元素分析　０１　Ｑ　”’２　Ｇ　Ｏ５計算値：　Ｃ，
６９，５０ｉＨ，６，１４実測値：　Ｃ，６９，７６ｉ
Ｈ，５，９４１５、ａ−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）フェニル〕プ
ロピオン酸、 ｍ、Ｐ、１２６〜１２８°Ｃ 元素分析　０２　＋　”２４０５ 計算値：　Ｃ，７０，７７ｉＩ（，６，７９実測値：　
Ｃ，７１，００ｉＨ，６，８８１６、４−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）フ
ェノキシ酢酸、ｍ、Ｐ、９２〜９４℃ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２２０６ 計算値：Ｃ，６７，０３￥Ｈ，５，１９実測値：　Ｃ，
６７，０１ｉＨ，５，９４１７、４−（４−ベンゾイル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）安息
香酸、ｍ、ｐ、１６８〜１７０℃ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２゜０゜ 計算値：　Ｃ，７３，８３；Ｈ，５，６８実測値：　Ｃ
，７３，８９ｉＨ，５，９５１８、４−（４−ペンタノ
イル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）
フェニル酢酸、ＩＲＮＭＲ 実施例１９ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）ベンゾニトリル、標記二）　ＩＪル中間
体は実施例１の一般的方法に−９１１・− 従って塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ブロビ
ルベンジル１．８．１２１７および４−シアノフ１／　
−／ｌｚ３５．７　ｉｉ’カら製造した。エタノール／
水から結晶化して所望の中間体１９．０ｇを得た。

ｍ、Ｐ、１０２〜１０３°Ｃ 元素分析　Ｃ１゜ＩＩ、９Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，７３，７７、Ｈ，６，１９，Ｎ、４．５
３実測値：　Ｃ、７３，５９１ｔ−（、６，０６ｉＮ、
　４．２８実施例１９の一般的方法に従って、下記のニ
トリル中間体を適当なベンジル誘導体および対応するニ
トリル中間体から製造した。

２０、　４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）フェニルアセトニトリル、 ｍ、ｐ、１０２〜１０４℃ 元素分析　Ｃ２ｏ［Ｉ２１Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，７４，２８、Ｈ，６，５５、Ｎ、４゜３
３実測値：　Ｃ，７４，５２；Ｈ，６，７２；Ｎ、４．
３０２１、　４−（４−アセチル−３−ヒドロキシー−
９’２’−一 ２−プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾ
ニトリル、ＮＭＲ，ＩＲｏ 元素分析　Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４ 計算値：　Ｃ，７０，１４；Ｈ，５，８９；Ｎ、４．３
１実測値：　Ｃ，７０，１８ｉＨ，５，９０，Ｎ、４．
２４２２、　３−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルベンジルオキシ）フェニル〕プロピオ
ニトリル、 ｍ、ｐ、６３〜６４．５℃ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，７４，７５；Ｈ，６，８７；Ｎ、４．１
５実測値：　Ｃ，７５，０９ｉＨ，６，８８；Ｎ、４．
０５２３、　２−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルベンジルオキシ）フェニル〕プロピオ
ニトリル、 ｍ、ｐ、７３〜７４°Ｃ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，７４，７５；Ｈ，６，８７；Ｎ、４．１
５実測値：　Ｃ，７４，９７；Ｈ，７，０３；Ｎ、３．
９３２４、２−メチル−２−Ｃ４−’＜４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）フェニ
ル〕プロピオニトリル、ＮＭＲ０２５、４−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルチオメチ
ル）ベンゾニトリル、ＮＭＲ，ＴＲ８ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２□ＮＯ□Ｓ 計算値：　Ｃ，７０，７７ｉ）１，６．２４−Ｎ　、　
４．１３実測値：　Ｃ，７０，４，９、Ｈ，６，２０１
Ｎ　、　３．９７２６、　４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルベンジルオキシ）ベンゾニトリ／
Ｉ／、ＮＲ０ ２７、４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジルチオ）ベンゾニトリル、ｍ、ｐ、１０９〜
１１０℃、ＩＲ１ＮＭＲ０元素分析　Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ
２Ｓ 計算値：　Ｃ，７０，１３ｉＨ，５，８９ｉＮ、４．３
０分析値：　Ｃ，７０，３１；Ｈ，６，１６ｉＮ、４．
５９２８゜　６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）−２−す７トニトリル、 元素分析　Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ３ 計算値：　Ｃ，？６．８６．Ｈ，５，８９−Ｎ　、　３
．９０実測値：　Ｃ，７６，６４；Ｈ，６，０１；Ｎ、
３．９７２９、　４−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ベンジルオキシ〕フェニ
ルアセトニトリル、 元素分析　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，？４．７５．Ｈ，６，８７；Ｎ、４．１
５実測値：　Ｃ，７４，４５；Ｈ，６，９３；Ｎ、３．
９４３０、　４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルアミノ）フェニルアセトニトリル、 ｍ、Ｐ、７４〜７６℃ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ２Ｏ２ 計算値：　Ｃ，７４，５１ｉＨ，６，８Ｂ、Ｎ、８．６
９実測値：　Ｃ，７４，４９ｉ）（，６，７７、Ｎ、８
．９１３１、　４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−エチルベンジルオキシ）フェニルアセトニトリル、 ｍ、Ｐ、１００〜１０２℃ ９５− 元素分析　Ｃ］　９　’１９　Ｎ０３ 計算値：　Ｃ，７３，７７；Ｈ，６，１９；Ｎ、４．５
３実測値：　Ｃ，７４，０５；Ｈ，６，２８；Ｎ、４．
４４実施例３２ ５−１１４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルオキシ）フェニル〕テトラゾール ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）ベンゾニトリル１９．０ｇ、アジ化ナト
リウム１３．Ｏｇおよび塩化アンモニウム１０．９ｇを
ジメチルホルムアミド２５０　ｒｘｌに溶解して８時間
１１５℃まで加熱した。この間、更にアジ化ナトリウム
１３．Ｏｆおよび塩化アンぞニウム１０．９ｇを２．５
時間毎に加えた。これを室温で一晩攪拌し、更に試薬を
加えながら更に６時間加熱したのち、減圧下に蒸発させ
、残渣を水８００ｙｔｌに溶解した。この溶液を塩酸で
酸性にし、得られた沈澱を炉取してＩＮ水酸化ナトリウ
ムに溶解し、酢酸エチルで１回洗浄した。この塩基性溶
液□を塩酸で酸性にして沈澱をｒ取し、イソプロピル９
６− アルコール／酢酸エチル／水から先ず結晶化し、イソプ
ロピルアルコールから再結晶して所望の標記生成物１０
．３０を得た。ｍ、ｐ、２０３〜２０５℃、ＩＲＮＭＲ 元素分析　Ｃ１９Ｈ２ｏＮ４０３ 計算値：Ｃ，６４，７６箒Ｈ、５，７２−Ｎ　、　１５
．９０実測値：　Ｃ，６４，５９；Ｈ，５，９２ｉＮ、
１５．６２実施例３２の方法に従って、下記化合物を対
応する二）　ＩＪル中間体から製造した。場合によって
はアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムの代りにア
ジ化テトラメチルグアニジニウムを用いた。

３３、　５−［：４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジルオキシ）ベンジル〕テトラゾー
ル、 ｍ、ｐ、１５５〜１５７℃ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２２Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６５，５６ｉｌ（，６，０５ｉＮ、１５
．２９実測値：　Ｃ，６５，５４；Ｈ，６，００；Ｎ、
１５．００３４、　５−Ｃ４−＜４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）−２−ヒドロ
キシフェニル〕テトラゾール、 ｍ、ｐ、１９８〜２０ｏ°Ｃ 元素分析　Ｃ１９Ｈ２ｏＮ４０４ 計算値：　Ｃ，６１，９５；Ｈ，５，４７；Ｎ、１５．
２１実測値：　Ｃ，６１，７１ｉＨ，５，６７ｉＮ、１
５．１９３５、　５−Ｃ２−＜４−Ｃ４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシジフェニル
）エチルコテトラゾール、 ｍ、Ｐ、、１３８〜１４１℃ 元素分析　Ｃ２１１Ｉ２４Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６６，３０ｉＨ，６，３６ｉＮ、１４−
．７３実測値：　Ｃ，６６，１３；Ｈ，６，２３；Ｎ、
１４．７１３６、　５−〔１，−（４−Ｃ４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシジフェ
ニル）エチルコテトラゾール、 ｍ、ｐ、７０〜７１’Ｃ 元素分析　Ｃ２１１１２４Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６６，３０ｉＨ，６，３６ｉＮ、１４．
７３実測値：　Ｃ，６６，５４；Ｉ（，６，３０ｉｒｒ
；１４．８８３７、　５−Ｃ４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ）−α、α−
ジメチルベンジル〕テトラゾーノベ ｍ、ｐ、１２７〜１２９℃ 元素分析　Ｃ２２馬６Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６６，９９ｉＨ，６，６４ｉＮ、１４．
２０実測値：　Ｃ，６３，６４，Ｈ，６，６１ｉＮ、１
４．０５３８、　５−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルベンジルチオメチル）フェニルコ
テトラゾール、 ｍ、ｐ、１４８〜１５４℃ 元素分析　Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４０２Ｓ 計算値：　Ｃ，６２，８０；Ｉ−ｉ、ｓ、ｓｏ蓚Ｎ、１
４．６５実測値：　Ｃ，６２，７７、Ｈ，５，６６−Ｎ
、１４．７６３９、　５−Ｃ４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−メチルベンジルオキシ）フェニルコテ
トラゾール、 ｍ、ｐ、１８８〜１９０’Ｃ 元素分析　ＣＩ７馬６Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６２，９５；Ｈ，４，９７ｉＮ、１７．
２７９９− 実測値：　Ｃ、６２，６９、ｆ−１、４，，７７、Ｎ、
　１７．０９４０、　５−Ｃ４−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルベンジルチオ）フェニルコテ
トラゾール、 ｍ、ｐ、１７７〜１７９°Ｃ 元素分析　Ｃ１９■■２ｏＮ４０゜Ｓ 計算値：　Ｃ，６１，９４ｉＨ，５，４７ｉＮ、　１５
．２１実測値：　Ｃ，６１，９１；Ｈ，５，５２；Ｎ、
１５．１６４１、　５−Ｃ２−（６−Ｃ４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルオキシ〕ナフチ
ル）〕テトラゾーノぺ ｍ、Ｐ、１９８〜２００°Ｃ 元素分析　６２３Ｆ１２□Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ，６８，６４ｉＨ，５，５１ｉＮ、１３．
９２実測値：　Ｃ，６８，６６；Ｈ，５，６１ｉ１’Ｊ
、１３．８９４２、　５−＜４．−Ｃ４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ベンジルオ
キシ〕ベンジル）テトラゾール、 ｍ、ｐ、１５９〜１６１℃ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４０３ １００− 計算値：　Ｃ，６６，３０；Ｈ，６，３６；Ｎ、１４．
７３実測値：　Ｃ，、６６，４０ｉＨ，’６．５２　ｉ
Ｎ、　１４．９３４３、　５−Ｃ４−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルベンジルアミノ）ベンジ
ルコテトラゾール、 ｍ、ｐ、１５６〜１６０℃ 元素分析　Ｃ２０馬３Ｎ５０２ 計算値：　Ｃ，６５，７４ｉＨ，６，３４ｉＮ、１９．
１６実測値：　Ｃ，６５，５２；Ｈ，６，２７ｉＮ、１
８．８９４４、　５−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−エチルベンジルオキシ）ベンジルコテトラ
ゾール、 ｍ、ｐ、１６２〜１６４℃ 元素分析　Ｃ１９Ｈ２ｏＮ４０３ 計算値：　Ｃ，６４，７６ｉＨ，５，７２；Ｎ、１５．
７０実測値：Ｃ，６４，５２；・Ｈ，５，８３ＢＮ、　
１５．６７実施例４５ ５−Ｃ４−（２−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニル〕エチニル）フェニルコテトラゾー
ル、 トリフェニルホスフィン１３．１ｇをトルエン１５０ｍ
１に溶解し、塩化４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルベンジル］、１．３１７を加えた。

この溶液を一晩加熱還流したのち冷却し、得られた沈澱
を濾過して所望の塩化トリフェニルホスホニウム中間体
１１．９１７を得た。ｍ、Ｐ、　２３６〜２３８℃。

元素分析　Ｃ３ｏＩ］３８Ｃβ０２Ｐ 計算値：　Ｃ，７３，６９、Ｈ，６，１８実測値：　Ｃ
，７３，６１，１（，６，２５上記トリフ工ニルホスホ
ニウム塩２ｇをテトラヒドロ７ラン４−　Ｏｒｄに溶解
し、水浴で５℃まで冷却した。この溶液に１．１．、１
．３．３．３−へキサメチルジシラザンのすｌ−ＩＪウ
ム塩２ｇを加えた溶液を２１時間攪拌したのち、４−シ
アノベンズアルデヒド０．５３ｇをテトラヒドロフラン
１ｏ７ｆｆｅに溶解して加えた。これを−晩攪拌して水
中に注加し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出して有
機層を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに再溶解して３
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。

残渣をクロマトグラフィーで精製して４−Ｃ２−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル）エ
チニル〕ベンゾニトリル０．４ｇを得た。

このニトリル中間体を実施例３２の方法に従って所望の
標記テトラゾール生成物１１．９’？に変換した。ｍ、
ｐ、２２０〜２２２℃、ＮＭＲ８実施例４６ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルアミノ）安息香酸エチル塩化４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルベンジル６．８ｇおよび４−
アミノ安息香酸エチル１４．４１１をアセトニトリル２
００ｍ１に溶解して４８時間加熱還流し、更に４−アミ
ノ安息香酸エチル９．９ｇを加えて更に１２０時間還流
した。

これを冷却して真空濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解
した。この有機溶液を先ず炭酸ナトリウム飽和溶液で洗
浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸
発乾固した。残渣をクロマトグラフィーして所望の標記
生成物７，４ｇを得た。

ＭＲ０ 実施例４７ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルアミノ）安息香酸 実施例４６で製造したエステル７．１ｇを塩酸１００ｍ
１に溶解して１時間加熱還流し、冷却して生成する沈澱
を戸取して乾燥し、所望の標記生成物１．３ｇを得た。

ｍ、ｐ、２０２〜２０４°ｃ。

元素分析　Ｃ，９Ｔ−１２，Ｎｏイ 計算値：　Ｃ，６９，７０ｉｒＴ、６．４９ｉＮ、４．
２８実測値：　Ｃ，６９，７９ｉＨ，６，５７ｉＮ、４
．２３実施例４８ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−１−７’タノール水素化ナトリウムの
５０幅油性分散液９．６ｇを１．４−ブタンジオール１
００ｍｇに懸渇し、塩化４−アセチルー３−ヒドロキシ
−２−プロピルベンジル１１．３ｇを加えた。これを室
温で一晩攪拌し、６０℃まで６時間加熱したのち、水中
に注加して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を蒸
発乾固し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精
製して所望の標記生成物１４．１ｇを得た。ＮＭＲＯ実
施例４９ ５−Ｃ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジルオキシ）ブチルコテトラゾール、 ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−１−ブタノール１１．３ｇを塩化メチ
レン１００ｍ１に溶解して、トリエチルアミン８．３ｇ
を加えた。この溶液を一３０℃まで冷却して塩化メタン
スルホニル４．１ｇを滴加した。滴加終了後、溶液を低
温で３０分間攪拌し、室温まで上昇させた。これを２回
水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて出発
物質であるアルコールのメチルスルホニルエステル１３
．６ｇを得て、これを更に精製することな（用いた。

メチルスルホニルエステル１３．６ｇおよびシアン化ナ
トリウム７．５ｇをジメチルスルホキシド１５０ｍ１に
溶解し、室温で一晩攪拌した。これを水中に注加し、酢
酸エチルで５回抽出し、抽出物を合して３回水洗し、硫
酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し
た。Ｐ液を真空蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーで精製して４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）ペンクンニトリル６、Ｏｇ
を得た。ＮＭＲ８ 上記ニトリル中間体６ｇをジメチルホルムアミド１５０
ｍ／に溶解し、アルゴン雰囲気下に、アジ化ナトリウム
４．１ｇ、塩化アンモニウム３．３９を加え、１２５℃
まで５時間加熱した。この時点でアジ化ナトリウム４．
１ｇおよび塩化アンモニウム３．３ｇを更に加え、加熱
を更に２０時間継続した。

その後アジ化ナトリウム２．０５ｇおよび塩化アンモニ
ウム１．６５ｇを加えて２２時間加熱した。反応液が冷
却したのち水３５０ｍ１を加え、水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にし、この溶液を酢酸エチル７０Ｍ１とトル
エン１１５＊／の混液で抽出した。

分層して有機層を４回水洗し、塩基性水溶液を合して水
抽出物と共に塩酸で酸性にした。所望の生成物は油状物
質として分離するので、それを酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を硫酸すＩ−ＩＪウムで乾燥し、瀘過して
蒸発乾固した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精
製して所望の標記テトラゾール２．５６９を得た。ｍ、
ｐ、７９〜８１℃。

元素分析　Ｃ１゜Ｈ２４Ｎ４０３ 計算値：　Ｃ、６１，４３；Ｈ，７，２８実測値：　Ｃ
，６１，２９ｉＨ，７，３９実施例５０ ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）エタノール 実施例４８の方法に従って、塩化４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−フロビルベンシル６およびエチレングリ
コール１５０ゴを反応させて標記アルコール４．６ｇを
得た。ＮＭＲ。

元素分析　Ｃ１４Ｈ２ｏＯ４ 計算値：　Ｃ，　６６、６５　、Ｈ，　７．９９実測値
：　Ｃ，６６、４５ｉＨ，７．８８実施例５１ ４　−　Ｃ　２　−　（　４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルベンジルオキシ）エトキシ〕ベンゾニ
トリル 実施例４９の方法に従って、実施例５０で得たアルコー
ル４．６ｇを先ず塩化メタンスルホニルで処理してメチ
ルスルホニルエステルを得て、これを４−シアノフェノ
ール１２．０ｇで処理して標記ニトリル中間体４．９ｇ
を得た。ＮＭＲ０実施例５２ ５−（４−Ｃ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）エトキシ〕フェニル）テト
ラゾール、 標記生成物を実施例３２の方法に従って実施例５１の二
）　ＩＪルから製造した。ｍ．Ｐ．１　７　０〜１７２
℃。

元素分析　Ｃ２１１１２４Ｎ４０４ 計算値：　Ｃ，６３．６２；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．
１３実測値：　Ｃ，６３．３７　、Ｈ，６．２１　、Ｎ
，１４．３９実施例５３ ５−（４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルベンジルスルフィニルメチル）フェニル〕テトラゾ
ール ５−１：４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルベンジルチオメチル）フェニル〕テトラゾール３
．８ｇを３ｏ％過酸化水素１．５ｍ／，酢酸１　０　０
　ＩＩＩｅおよび塩化メチレン５０＃ｌｌに溶解して室
温で２４時間攪拌し、真空蒸発させて、残渣を温イソプ
ロピルアルコールに溶解した。水を加えて生成する沈澱
を炉取し、イソプロピルアルコールから再結晶して標記
スルホキシド０．８ｇを得た。

ｍ．ｐ．１１２〜１１６℃、ＮＭＲ，ＩＲ。

元素分析　Ｃ２ｏＨ２□Ｎ４０３Ｓ＼ 計算値：　Ｃ，６０．２８．Ｈ，５．５７，Ｎ，１４．
０６実測値：　Ｃ，６０．３６；Ｈ．５．５０；Ｎ，１
３．９１実施例５４〜６０ 実施例３２の方法に従って、下記化合物を対応するニト
リルから製造した。

５４、５−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルベンジルオキシ）ペンチルコテトラゾール、 ｍ．ｐ．　７９　〜８１℃、収率２２％５５、ｓ−Ｃ４
−（４−アセチル−３−ヒト゛口キシ−２−エチルベン
ジルオキシ）フェニルジテトラゾール、 ｍ、Ｐ、１２３〜１２５℃、収率７２鴨５６、　５−Ｃ
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）フェニルジテトラゾール、 ｍ、ｐ、１６４〜１６８℃、収率８４％５７、　５−Ｃ
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−２−プロピルフェニルコテトラゾール
、 ｍ、Ｐ、１９１〜１９４℃、収率４３％５８、　５−（
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ブチルベン
ジルオキシ）ベンジル〕テトラゾール、 ５９、　５−Ｃ３−（４−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルベンジルオキシ〕フェニル）プロピ
ル〕テトラゾール ｍ、ｐ、１４５〜１４６℃、収率３９％６０、　５−Ｃ
４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）フェノキシコメチルテトラゾール、 ｍ、Ｐ、１３６〜１４２℃ 実施例６１ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
ンジルオキシ）−α−メチル−フェニル酢酸、 標記生成物を実施例４９の方法に従って製造した。ｍ、
Ｐ、１０１〜１０２℃、収率３８％発明の効果 式（ＩＩの化合物はロイコトリエンＣ４、Ｄ４　または
Ｅ４の過剰遊離を特徴とする、臨床を含めたあらゆる状
態を治療するのに非常に有効である。上記の状態には喘
息などの急性型過敏反応が包含される。

過去数年に亘って得た知見によれば、慢性気管支炎（Ｔ
ｕｒｎｂｕｌｌ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｌａｎｃｅｔ　Ｉ
Ｉ、　５２６　（１９７７）　）および嚢胞性線維症（
Ｃｒｏｍｗｅｌｌ、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｌａｎｃｅｔ　ＩＩ、１６４（１９８１））の患者の痰
中にはロイコトリエンが含まれ、上記疾患の病変におけ
るロイコトリエンの役割を示唆している。また、Ｌｅｗ
ｉｓ等により、リウマトイド滑液中１ｃＬＴＤ４の抗体
と抗原的に反応する物質が最近になって検出された（　
Ｉｎｔ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
４．８５（１９８２）〕。このことは病変関節における
炎症過程をＬ　Ｔ　Ｂ４　と−緒になって増進させるロ
イコトリエニン浸透性因子が存在することを示している
。従って、本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗活性
を有することから、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および
おそらくリウマトイド関節炎のある症状を軽減するのに
も有効である。

ロイコトリエンの「過剰遊離」とは、その量に関連した
特定の状態を引き起こすのに充分なロイコトリエン量を
意味する。過剰とされるロイコトリエン量は、関係する
ロイコトリエンの種類、特定の状態を引き起こすのに必
要なロイコトリエン量および対象となる哺乳動物の種類
などの種々の因子に依存する。当業者には自明であるよ
うに、ロイコトリエンの過剰遊離を特徴とする状態に陥
っているかまたは陥りゃすい哺乳動物の式（１）で表わ
される化合物による治療の成功度は、前記状態の症状の
回復度または予防度により測定する。

ロイコトリエン拮抗度は下記の試験方法で示した。

体重２００〜４５０ｇの雄性Ｈａｒｔｌｅｙ　モルモッ
トを断言して殺し、回腸終末部を取出し、管腔を清浄に
し、組織を２．５Ｃ１ｎ切片に分けた。この回腸を下記
成分から成るタレブスー炭酸水素執塩溶液を含有する１
０ｔｎｌの組織浴内をこ据え付けた。その成分とは、い
ずれもｍｍｏ　ｌ　ｅ　／　（ｌの単位で、ＫＣｌ４．
６、ＣａＣｌ２−２Ｈ２０１，２、ＫＨ２ＰＯ４１，２
、Ｍｇ５ｏ４．７Ｈ２０１，２、ＮａＣ１１１８，２、
Ｎａ　ＨＣＯａ　２４．８およびデキストロース１０，
０である。浴中の液を３７℃に保持し、９５係酸素１５
％ＣＯ３で通気した。

また、回腸の自発的活性を減じるために上記緩衝液には
ｌＸｌ０　Ｍのアトロピンが含まれている。

等尺性測定はＧｒａｓｓ　ＦＴＯ３Ｃ張力置換変換器で
行い、張力のグラム数の変化としてＧｒａｓｓポリグラ
フで記録した。組織には受動的に０．５ｇの張力を負荷
した。適当な平衡化時間ののちに、純粋なＬＴＤ４に対
する単独の最大下の対照反応を得た。回腸を被験薬に５
分間さらしたのち、対照濃度のＬＴＤ４　を組織浴に加
えた。被験薬存在下のＬＴＤ４に対する回腸の反応を被
験薬非存在下の反応と比較した。

本発明の一連の被験薬のうちの幾つかについては更に詳
細なＩ−Ｔｒ）４拮抗度分析を行った。この実験により
、モルモットの回腸および気管におけるＬＴＤ４に対す
る累積濃度−反応曲線を得た。こののち種々の濃度の被
験薬と共に３０分間インキュベーションし、本拮抗物質
存在下のＩ−ＴＤ４に対する濃度反応曲線を得た。一つ
の組織には唯一つの拮抗物質濃度を用いた。下記式から
Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ　法によりＫＢ値を計算したＣ　Ａ
ｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、。

１３９．５５３（１９６７））。

用量率（Ｄｏｓｅ　ｒａｔｉｏ　）とは、拮抗物質存在
下の最大反応の５０％となる作動物質（ａｇｏｎｉｓｔ
　）濃度（ＥＤ５ｏ）を拮抗物質非存在下のＥＤ５ｏで
除したものである。計算は、コンピューターとデジタル
型プロット機の助けを借りて実施した。シールド・プロ
ット（５ｃｈｉｌｄ　ｐｌｏｔ　）の傾きが全く単一に
ならない場合は、ＰＡ２を■（Ｂ値の−／４ｏｇ値とし
て計算した。

上記２つの方法で式１の化合物を試験した結果を第１表
に要約する。

（吸上余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ）で表わされる化合物およびその製薬上許
   容される塩。 〔式中、Ｒ１は水素、ｃ、−ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８
   シクロアルキル、フェニル置換Ｃ，−Ｃ３アルキル、フ
   ェニルまたはハロ、Ｃ，−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−
   Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル、 Ｒ２はＣ１−Ｃ１ｏアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
   ベンシルまたは２−フェニルエチル、 Ｒ３は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは−ＯＮ　−ＮＲ−もしくは−Ｓ−であるか、（Ｏ）
   。 または−ｃ−ｚ−が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−１６ ｍは０．１．２．３または４、 Ａは単結合、−０−１−５＋−，−ＮＲ’　−５−Ｃ−
   または（０）、　０ −Ｃ）（ＯＨ−１ ｎは０，１．２．３または４、 Ｑは単結合、−〇−１−８−　または−ＮＲ’／−１（
   Ｏ）。 ｋ４は−ＣＮ、ヒドロキシ、−，５Ｃ（−ＮＨ）Ｎ馬、
   −Ｎｋ！４−Ｒｌ５・−〇〇Ｒ９・ Ｒ，Ｒ／およびＲＱｃまそれぞれ水素またはｃｌ−０３
   アルキル、 へおよびＲ６はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フ
   ェニルマタはベンジル、 Ｒ９ハヒトロキシ、ＣＩ　Ｃ４７／Ｌ／　、：］　＋　
   シ、−Ｎ　Ｉ−Ｔ　Ｏｒ−１または−ＮＲ，４Ｒ，５、 Ｒ１ｏハ水素、ヒドロキシ、Ｃ１−０４アルコキシ、ハ
   ロ、Ｃ，−Ｃ４アルキノペアミノ、モノもしくはジ（Ｃ
   １−Ｃ３アルキル）アミンまたは（ｃ、−Ｃ３アルキル
   ）ＣＯＮｒ（−１ ＲＩ＋は−（ＣＲ，６Ｒ，□）ｒ−ＣＯＲ９、−０−（
   ＣＲ，６Ｒ，７）ｓ−ＣＯＩＬ９、−（ＣＲ，６Ｒ，□
   ）ｒ　−Ｔ−ＣＮ　、　−０−（ＣＲ，６Ｒ，７）、−
   Ｔ−ＣＮ。 Ｒ１２は水素またはＣ１−６３アルキル、”１３は水素
   またはメチル、 ｋｌ４およびに１５はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ５アルキ
   ルであるか、窒素原子と一緒になってモルホリンまたは
   Ｎ−メチルピペラジン環を形成し、”１６およびに１７
   はそれぞれ水素またはＣ１−Ｃ５アルキル、 ｒは０．１２３または４、 Ｓは１１．２．３または４、 Ｔは単結合または−８−１ Ｗは単結合、−ｏ−、−ＮＲ’／／−または−Ｓ−１（
   ０）ｐ ｋ″′は水素またはＣ，−Ｃ３アルキル、およびＰは０
   ．１または２を表わす。 但し、 （ａ　ｌ　Ｒ４が−ＣＮ、−ＣＯＲ９、ヒドロキシ、−
   ＮＲ，。 ｋｌ。または−５Ｃ（−ＮＨ）Ｎ馬である場合、Ｑは必
   ず単結合であり、ｎはＯではない、 （ｂ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−ＮＲ’−または−ＣＩ
   （（０）。 ＯＨ−であり、Ｚが一〇−１−Ｓ−または−ＮＲ−で（
   ０）。 ある場合、ｍは０ではない、 （ｃ）　Ａが一〇−１−Ｓ−１−ＮＲ’−まタハ−ＣＨ
   （０）。 ＯＨ−であり、Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲｑ−（
   ０）。 である場合、ｎは０ではない、 （ｄ、）　Ｚが一〇−１−５−または−ＮＲ−であり、
   （０）。 Ｑが一〇−１−５−または−ＮＲ″−であり、Ａが単（
   ０）。 結合である場合、ｍおよびｎは同時に０であることはな
   い、および、 （ｅｌ　Ａが−Ｃ−である場合は、 １ ■　Ｚが−Ｓ−ならば、ｍは０ではない、（０）。 ■　Ｑが−Ｓ−ならば、ｎは０ではない、およ（０）。 び ■　Ｚが一〇−または−ＮＲ−であり、Ｑが一〇−また
   は−ＮＲ″−ならば、ｍおよびｎは同時に０であること
   はない。〕 （２）式（Ｉｂ）で表わされる化合物またはその製薬上
   許容される塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物
   。 （Ｉｂ） 〔式中、ｋ′２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｚ′は一〇−１
   −５−または−ＮＨ−１（０）。 Ｒ１６′およびＲ１：ｌはそれぞれ水素または多チル、
   ｒ′は０．１または２、および Ｒ４′は一〇〇０Ｈ１５−テトラゾリルまたは５−チオ
   テトラゾリルを表わす。〕 （３）下記のいずれか一つの化合物またはその製薬」二
   許容される塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物
   。 ５　（４（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
   ルベンジルオキシ）フェニルコテトラゾール、 ５　Ｃ４（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
   ルベンジルオキシ）ベンジルコテトラゾール、 ５　Ｃ２（４Ｃ４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−プ
   ロピルベンジルオキシ〕フェニル）エチルコテトラゾー
   ル、 ５−（Ｉ　］−（４，−Ｃ４−アセチル−３−ヒドロキ
   シ−２−プロピルベンジルオキシ〕フェニル）エチル〕
   テトラゾーノぺ ４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルベ
   ンジルオキシ）酪酸、 ５−Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルベンジルオキシ）プロピル〕テトラゾール、または ５−Ｃ２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
   ピルベンジルオキシ）エチルチオコテトラゾール。 （４）Ｒ４が−ＣＮである式（Ｉ）で表わされる特許請
   求の範囲（１）記載の化合物。 （５）式（ＸＶＩ）で表わされる化合物。 〔式中、ｋｌは水素、ｃ、−Ｃ６アルキル、Ｃ３−０８
   シクロアルキル、フェニ装置ａＣ１−Ｃ３アルキル、フ
   ェニルまたはハロ、Ｃ−ＣアルキルもしくはＣ，−Ｃ４
   ４ アルコキシで置換されたフェニル、 へはＣ１−Ｃ１ｏアルキル、Ｃ２−０６アルケニル、ベ
   ンジルマタは２−フェニルエチル、 馬は水素、ブロモまたはクロロ、 へおよびに６はそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ３アルキル、フ
   ェニルまたはベンジル、および Ｇはハロ、ヒドロキシ、チオーノＣ・、−”１８　Ｒ］
   　９または−Ｐ（Ｃ６■ｌ５）３Ｘ′、 Ｒ１８およびＲ＋９はそれぞれ水素またはＣ１−０３ア
   ルキル、および Ｘ′はハロを表わす。〕 （６）　ロイコトリエンの過剰遊離を特徴とする状態に
   陥っているかまたは陥りゃすい哨乳動物の治療に用いる
   特許請求の範囲（１）記載の化合物の使用除く。 （７）　喘息に代表される急性型過敏反応を起こしてい
   るかまたは起こしゃすい哺乳動物の治療に用いる特許請
   求の範囲（１）記載の化合物の使用方法。 （８）特許請求の範囲（１）記載の化合物を製薬」二許
   容される担体と共に含有する製剤。但し、式（Ｉ）にお
   いてＲ４が−ＣＮであるか、またはに４においてｋＩ＋
   が一〇Ｎである基である化合物を除く。 （９）式（Ｉ）で表わされる化合物また（よその製薬上
   許容される塩を製造するに際して、 〔式中、Ｒ１は水素、ｃ、−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８
   シクロアルキル、フェニル置換Ｃ，−Ｃ３アルキル、フ
   ェニルまたはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−
   Ｃ４アルコキシで置換されたフェニル、 ’ｚはＣ１”］。アルキル、Ｃ２−０６アルケニル、ベ
   ンジルまたは２−フェニルエチル、 馬は水素、ブロモまたはクロロ、 Ｚは一〇−１−ＮＲ−もしくは−Ｓ−であるか、（０）
   Ｐ ５ または−Ｃ−Ｚ−が−緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−１６ ｍは０．１．２．３または４、 Ａは単結合、−〇−１−Ｓ−１−ＮＲ’−１−Ｃ−（ｏ
   ）　、　。 または−ＣＨｏＨ−１ ｎは０，１，２．３または４、 Ｑは単結合、−ｏ−１−５−または−ＮＲ″−１（０）
   。 Ｒ４は−ＣＮ１　ヒドロキシ、−３Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ馬、
   −ＮＲ，４−Ｒ，６、−ＣＯＲ９、 Ｒ，Ｒ’およびＲ″はそれぞれ水素またはｃｌ−Ｃ３ア
   ルキル、 へおよびに６はそれぞれ水素、Ｃｆ＝Ｃ３アルキル、フ
   ェニルまたはベンジル、 Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、−ＮＨＯＨ
   または−ＮＲ１４ｋｌ　５、 ｋ１ｏハ水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハ
   ロ、Ｃ３−Ｃ４アルキル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ
   １−Ｃ３アルキル）アミノまたは（Ｃ１−０３アルキル
   ）ＣＯＮＨ−１ ｋｌｌは−（ＣＲ，６Ｒ，７）ｒ−ＣＯＲ９，−〇−（
   ＣＲ，６ＲＩ、、。 ）ｓ−ＣＯＲ９、−（ＣＲ，６Ｒ，７）ｒ−Ｔ−ＣＮ、
   ０−（ＣＲ，６Ｒ１７）　、　−Ｔ−ＣＮ　。 Ｈ′ に１２は水素またはＣ１−０３アルキル、”＋３は水素
   またはメチル、 ｋｌ４およびＲ１５はそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ５アルキ
   ルであるか、窒素原子と一緒になってモルホリンまたは
   Ｎ−メチルピペラジン環を形成゛じ、Ｒ１６およびＲ＋
   ７はそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ３アルキル、 ｒは０，１，２．３または４、 Ｓは１，２．３または４、 Ｔは単結合または−５−１ Ｗは単結合、−〇−１−ＮＲ″′−または−５−１（Ｏ
   ）。 Ｋ″′は水素またはＣ，−Ｃ３アルキル、およびＰは０
   ．１または２を表わす。 但し、 （ａ　ｌ　Ｒ４が−ＣＮ、−ＣＯＲ９、ヒドロキシ、−
   ｆ’ｔｌＲＩ。 Ｒ１□または一５Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２である場合、Ｑは
   必ず単結合であり、ｎは０ではない、 （ｂ）　Ａが一〇−１−ｓ−１−ＮＲ’−まり４；！　
   −ＣＨ（Ｏ）。 ＯＨ−であり、Ｚが一〇−１−５−まタハ−Ｎ　Ｒ−テ
   （０）。 ある場合、ｍはＯではない、 （ＣＩ　Ａカーｏ−１−ｓ−１−ＮＲ’−まりＧ’ｉ　
   −ＣＨ（０）。 ０Ｈ−であり、Ｑが一〇−１−８−または−ＮＲ’　−
   （０）。 である場合、ｎは０ではない、 （ｄｌ　Ｚが一〇−１−５−または−ＮＲ−であり、（
   ０）。 Ｑが一〇−１−８−または−ＮＲ″−であり、Ａが単（
   ０）。 結合である場合、ｍおよびｎは同時にＯであることはな
   い、および、 （ｅ）　Ａが一〇−である場合は、 ■　Ｚが−Ｓ−ならば、ｍはＯではない、（０）。 ■　Ｑが−５−ならば、ｎは０ではない、およ（０）。 び ■　Ｚが一〇−または−ＮＲ−であり、Ｑが一〇−また
   は−Ｎｋ″−ならば、ｍおよびｎは同時に０であること
   はない。〕 （ａ）式 で表わされる化合物を式 Ｙ（”１２）ｍ−Ａ（””２　）ｎ　Ｑ”４で表わされ
   る化合物と反応させて、式＜Ｉ）においてＺかＯ，Ｎｕ
   ｔまたはＳである化合物を得ること、〔式中、ｋｌ、Ｒ
   ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、Ａ、ｎ、Ｑおよびに４は式
   （ＩＩにおける定義と同意義である。ＸおよびＹの一方
   は脱離基で他方は−ＺａｔＩであり、ＺａはＯ，ＮＲま
   たはＳである。〕 （１））式 ％式％ で表わされる化合物と反応させること、〔式中、Ｒ１、
   Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚａ、　ｍ、　Ａ、　ｎ　。 ｑおよびＲ４は式（Ｉ）における定義と同意義であり、
   Ｘは脱離基である。〕 （Ｃ）式（ＸＩ　） ）ＩＣ−（ＣＩ（２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２’）ｎ　−ＱＲ
   ４で表わされる化合物と反応させて式ｆＩ）においてに
   ５ −Ｃ−Ｚが−１−Ｉ　Ｃ＝＝　ＣＨ−である化合物を得
   ること、６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ａ、ｎＳＱ　およびＲ
   ４は式（月における定義と同意義であり、Ｘ′はハロで
   ある。〕 （ｄ）式 で表わされる化合物を式 Ｘ’　（Ｃ６Ｈ３）　３Ｐ−（ＣＨ２）ｍ−１−１−Ａ
   −（ＣＨ２）　ｎ−ＱＲ４で表わされる化合物と反応さ
   せて式（Ｉｌｆこおいて５ −Ｃ−Ｚが−１（Ｃ＝ＣＨ−テアル化合物を得ルコト、
   ６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ａ、ｎ、Ｑおよび′Ｒ
   ４は式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ′はハロ
   である。〕 （ｅ）式 〔式中、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍＳＡ
   、ｎおよびＱは式（Ｉ）における定義と同意義であり、
   ＺａはＳまたはＳＯである。〕 で表わされる化合物を酸化して式（ＩｌにおいてＺがＳ
   ＯまたはＳＯ２である化合物を得ること、ｆｆ１式（Ｉ
   Ｖ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、Ａおよび
   ｎは式ｆＩ＋における定義と同意義である。Ｚａは０Ｓ
   ＮＲまたはＳであり、Ｄ′はハロである。〕で表わされ
   る化合物を （Ｉ）５−メルカプトテトラゾールと反応させて式（Ｉ
   ｌにおいてＱＲ４が５−チオテトラゾールである化合物
   を得ること、 （１１）高沸点非反応性溶媒の存在下でアルカリ金属シ
   アン化物と反応させて式（Ｉｌにおいてに４が＝ＣＨで
   ある化合物を得ること、 （聞　アルカリ金属チオシアン化物と反応させて式（Ｉ
   ）においてＱＲ４が−ＳＣＮである化合物を得ること、 ０ｖ）５−メルカプトテトラゾールと反応させて式（Ｉ
   ）においてＱＲ，が−５ＣＮである化合物を得ること、 （ｖ）高沸点溶媒の存在下に式ｒ−ＴＮＲ，４Ｔ’ｔ、
   　、（Ｒ，４およびに１５は式（Ｉｌにおける定義と同
   意義である）で表わされる化合物と反応させて、式（■
   ）においてＲ４が−ＮＲＩ　４　ｋｌ　５である化合物
   を得ること、（ｖｏ　チオ尿素と反応させて式（Ｉ）に
   おいてに４が−Ｓ　Ｃ（−ＮＨ）　Ｎ１−Ｔ２である化
   合物を得ること、（Ｖｉｌ）　５−メルカプトテトラゾ
   ールと反応させて式＋Ｉ＋においてＱＲ，がチオテトラ
   ゾールである化合物を得ること、 （Ｖｉｉ＋）　５−アミノテトラゾールと反応させて式
   （ＩｌにおいてＱｋ４が５−アミノテトラゾールである
   化合物を得ること、もしくは、 ６×）５−ヒドロキシテトラゾールと反応させて式（１
   ）においてＱＲ４が５−オキシテトラゾールである化合
   物を得ること、 （ｇｉ　式■においてＤ′が−ＣＮである化合物を加水
   分解して式＋Ｉ＋においてＱＲ４がカルボキシである化
   合物を得ること、 （１１）式■においてＤ′が−ＣＮである化合物をアル
   カリ金属アジドまたはテトラメチルグアニジニウムアジ
   ドと反応させて式（ＩｌにおいてＱＲ４が５−テトラゾ
   ールである化合物を得ること、（ｉ）式（Ｉ）において
   Ｒ４がカルボキシである化合物のエステルを加水分解し
   て対応するカルボキシ化合物を得ること、 （ｊ）　式（Ｉｌにおいて技４がカルボキシである化合
   物をエステル化して式（１）においてＲ４が一〇〇（Ｃ
   １−６４アルコキシ）である化合物を得ること、（ｋ）
   　式（１）においてＲ４がカルボキシである化合物を塩
   基と反応させて対応する塩とすること、（４）式■にお
   いてＤが−Ｃ０（Ｃ１−０３アルコキシ）または−ＣＯ
   Ｃｌ　である化合物をＨＮＲ１４に１゜またはヒドロキ
   シアミンと反応させて式（Ｉ）においてＺが０、ＮＲま
   たはＳであり、ＱＲ４がＣ０ＮＲ１４Ｒ１！、またはＣ
   ＯＮ　Ｉ−１０Ｔ−１である化合物を得るこぶ、または （ｍ）式■においてＤがトリフルオロメチルスルホニル
   である化合物をシアン化物イオン源と反応させて式ＣＩ
   ＋においてＺが０ＳＮＲまたはＳであり、ＱＲ４がＣＮ
   である化合物を得ること を特徴とする方法。