PT87616B - Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A Substância de reacção lenta de anafilaxia (Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) (SRS-A) tem mostrado ser uma substância broncoconstrictora altamente potente que é li bertada principalmente por mastócitos e basófilos no desafio antigénico. A SRS-A tem sido considerada um mediador importante na asma do homem. A SRS-A além do seu pronunciado efei to nos tecidos dos pulmões também produz alterações da permea bilidade da pele e pode estar envolvida em reacções alérgicas cutâneas agudas. Além disso a SRS-A tem revelado provocar depressão da contracção ventricular e potência os efeitos cardiovasculares da histamina.

A descoberta dos leucotrienos que ocorrem naturalmente e o seu parentesco com a SRS-A reforçou o interesse quanto à SRS-A e de outros metabólitos de araquidonato. Todas as SRS-A provenientes do ratinho, da ratazana, da cobaia e do homem têm sido caracterizadas como misturas de leucotrieno-C^ (LTC^), leucotrieno-D₄ e leucotrieno-E^ (LTE^), cujas fórmulas estruturais estão abaixo representadas.

Os leucotrienos são um grupo de icosanóides formados no metabolismo do ácido araquidónico via formação da liproxigenase. Estes derivados lipídicos têm a sua origem no LTA. e 4 são de dois tipos: (1) os que contêm uma cadeia lateral sulfi^ do-peptido (LTC^, LTD^ e LTE^) e (2) os que não são peptídicos (LTB^)· Os leucotrienos compreendem um grupo de substâncias que ocorrem naturalmente e que tem o poder de contribuir significativamente para a patogénese de várias perturbações inflamatórias e isquémicas. 0 papel patofisiológico dos leuco trienos tem sido o foco de estudos intensivos recentes.

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-4 Como foi resumido por Lefer, A.M., em Biochemlcal Pharmacology, 35, 2, 123-127 (1986½ tanto os leucotrienos neptídicos como os não peptídicos exercem acções microcirculatórlas oromovendo a perda de fluido através da membrana endotelial capilar na maior parte dos tipos de leitos vasculares. 0 LTB^ tem potentes acções quimiotáctica e contribui para o recrutamento e aderência de células móveis varredoras à membrana endotelial. LTC₄, LTD^ e LTE₄ estimulam vários tipos de musculos. LTC₄ e LTD₄ são broncoconstritores potentes e estimulantes eficazes do musculo liso vascular. Verifica-se que este efeito vasoconstritor ocorre nas vasculaturas pulmonar, coronária, cerebral, renal e mesentérica.

Os leucotrienos estão implicados nalgumas doenças pulmonares. Sabe-se que os leucotrienos são broncoconstritores potentes no homem. LTC₄ e LTD₄ têm mostrado ser agonistas potentes e selectivos da árvore respiratória periférica, sendo mais activos do que a histamina. £Ver Drazen, J.M. et al., proc. Nat'l. Acad. Sei. USA , 77, 7, 4354-4358 Í193O}_7.

LTC₄ e LTD₄ têm revelado in vitro aumentar a libertação de mu co da árvore respiratória do homem. ZTVer Marom, Z. et al., Am. Rev. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982) _7. Os antagonistas do leucotrieno preparados nelo presente invento podem ser úteis no tratamento da asma brônquica alérgica ou não alérgica ou da anafilaxia pulmonar,

A presença de leucotrienos na expectoração de pacientes com fibrose cística, bronquite crónica e bronquectasia em níveis tais que tenham efeitos oatofisiológicos, já foi demonstrada por Zakrzewski et al. /Ver Zakrzewski, J.T. et al., Prostaglandins, 28, 5, 641 (1984)_7. 0 tratamento destas doen ças constitui uma possível utilização adicional dos antagonis tas dos leucotrienos.

Os leucotrienos têm sido identificados nas secreções nasais de pacientes alérgicos que sofreram um desafio (Challenge) in vivo com um antigénio específico. A libertação dos leucotrienos foi correlacionada com sinais e sintomas alérgicos típicos. £7Ver Creticos, P.S. et al., New Sngland J. of

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-5Med., 310, 25, 1626-1629 (1984)77. Isto sugere que a rinite alérgica é outra área de utilidade para os antagonistas dos leucotrienos , papel dos leucotrienos e a especificidade e selecti vidade de um antagonista de leucotrieno particular num modelo animal do sindroma de dificuldade respiratória do adulto, foi estudado por Snapper et al. £“Ver Snapoer, J.R. et al., Abstracts of Int»l Conf. on Prostaglandins and Related Comp», Florença, Itália, p. 495 (Junho 1986),^-7. Sncontraram-se concentrações elevadas de LTD^ no fluido de edena pulmonar de pacientes adultos com sindroma de dificuldade respiratória, Z“Ver Matthay, M. et al., J. Clin. Immunol., 4, 479-483 (1984)77· Verificaram-se níveis marcadamente elevados de leu cotrieno no fluído de edema de um paciente com edema pulmonar após '‘bypass¹· cardiopulmonar. /“Ver Swerdlow, B.N. et al., Anesth, Analg,, 65, 3O6-3C8 (1986),7. LTC e LTD também mostraram um efeito hipotensor arterial sistémico directo e produzem vasoconstrição e aumentam a vasopermeabilidade. 7“Ver Drazen et al., ibid.T⁷ . isto sugere que os antagonistas de leucotrieno também podem ser úteis em áreas como o sindroma de dificuldade respiratória no adulto, edema pulmonar e hipertensão.

Os leucotrienos têm sido também implicados, directa ou indirectamente, em várias doenças não pulmonares como as oculares, dermatológicas, cardiovasculares, renais, traumas, inflamações, doenças carcinogénicas e de outras áreas.

Prova adicional do papel dos leucotrienos como mediadores de reacções alérgicas é dada pela identificação de leu cotrienos no fluido lacrimal de pacientes a seguir a um ensaio de provocação conjuntival e nos fluidos das bolhas da pele após desafio alergénico em doenças alérgicas da pele e na mucosa conjuntival. /“Ver Bisgaard, H. et al., Allergy,

40, 417-423 (1985)77· A imuno-reactividade do leucotrieno tem também sido verificada no humor aquoso de pacientes huma nos com ou sem uveíte. As concentrações dos leucotrienos eram suficientemente elevadas para que se pudesse esperar

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-6que estes mediadores contribuíssem de modo significativo nas respostas do tecido //Ver Parker, J.A. et al., Arch Ophthalmol, 104, 722-724 (1986)_7. Também se demonstrou que a pele psoriática tem elevados níveis de leucotrienos /%Ver Ford-Hutchinson, J. Allergy Clin. Immunol., 74, 437-440 (1984)_7· Os efeitos locais de injecções intracutâneas de leucotrienos sintéticos na pele humana foram demonstrados por Soter et al. Z7(Ver Soter et al,, J, Clin. Invest Dermatol,, 30, 115-119 (1983)_7. Foram induzidos uma vasodilatação cutânea em formação de edema e um infiltrado neutrófilo. Cs inibidores da síntese de leucotrienos ou antagonistas dos leucotrie nos podem também ser úteis no tratamento de doenças oculares ou dermatológicas, como a conjuntivite alérgica, a uveíte, a dermatite alérgica ou apsoríase.

Outra área de utilidade dos antagonistas do leucotrie no é no tratamento de doenças cardiovasculares, como os leucotrienos peptídicos são potentes vasoconstritores coronários eles estão implicados em várias perturbações cardíacas, incluindo arritmias, bloqueios de condução e depressão cardíaca. Os leucotrienos sintéticos têm mostrado ser poderosos depressores miocárdicos, consistindo os seus efeitos num decréscimo da força contráctil e fluxo coronário. Os efeitos cardíacos do LTC₄ e do LTD₄ podem ser antagonizados por um antagonista de leucotrieno específico, o gue sugere a utilidade de antagonistas do leucotrieno nas áreas da depressão miocárdica e da anafilaxia cardíaca. ZTVer Burke, J.A. et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 221, 1, 235-241 (1982)_7 .

LTC₄ e LTD₄ têm sido medidos em fluidos do corpo de ratazanas em choque endotóxico, mas são rapidamente depurados do sangue para a bílis. Assim os leucotrienos formam-se em is, quemia e choque. Os inibidores específicos da biossíntese de leucotrienos reduzem o nível de leucotrienos e portanto reduzem as manifestações do choque traumático, choque endotóxico e isquémia miocárdica aguda. Os antagonistas dos receptores de leucotrienos também têm mostrado reduzir as manifestações

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-7do choque endótoxico e reduzir a extensão do enfarto. A adirá nistração de leucotrienos peptíãlcos produz, de modo signifi. cativo, isquemia ou choque. /'Ver Lefer, A.K., Biochemical Pharmacology, 35, 2, 123-127 (1986)_7· Assim constituem mais áreas de utilização dos antagonistas de leucotrienos, o tratamento da isquemia miocárdica, enfarto miocárdico agudo, re cuperação do miocárdio esquémico, angina, arritmias cardíacas, choque e aterosclerose.

Os antagonistas de leucotrienos podem também ser úteis na área da isquemia renal ou de falência renal, Badr et al., mostraram que o LTC^ nroduz elevação significativa da pressão arterial média e reduções do débito cardíaco e do flu xo de sangue renal, e que estes efeitos nodem ser eliminados por um antagonista esnecífico de leucotrieno. Z~Ver Badr, K. F. et al., Circulation Research, 54, 5, 492-499 (1934)_“7. Mos trou-se que os leucotrienos desempenham também um papel na fa lência renal induzida pela endotoxina e que os efeitos dos leucotrienos são selectivamente antagonizados neste modelo de danos renais. //Ver Badr, K.F. et al., Kldney International, 30. 474-480 (1986)_~7. o LTD^ provoca acções constrictoras glo merulares locais, acções que podem ser evitadas nor tratamento com um antagonista de leucotrieno. £~Ver Badr, K.F. et al., Kidney International, 29, 328 (1986)_7. Demonstrou-se que o LTC₄ contrai as células mesangiais glomerulares da ratazana em cultura e têm portanto acções intraglomerulares de redução da área superficial de filtração £~See Dunn, M.J. et al., Kidney International, 27, 1, 256 (1985)_7, Assim, uma outra área de utilização dos antagonistas de leucotrieno pode ser no tratamento da glomerulonefrite.

Cs leucotrienos têm também sido mencionados na área da rejeição de transplantes. Foegh et al. Z7^S®© Foegh, K.T,. et al., Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leubotriene Research, 13, 209-217 (1985)J7 documentaram um aumento da sobrevivência de heteroenxertos cardíacos e renais, na pre sença de um antagonista de receptor de leucotrieno. A rejeição de heteroenxertos renais na ratazana revelou produzir

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-8quantidades mais elevadas de LTC^. Z/Ver Coffman, T.M. et al., Kidney International, 29, 1, 332, (1986)_7.

Uma outra área de utilização dos antagonistas de leucotrieno pode ser no tratamento de trauma de tecidos, queima duras ou fracturas. Verificou-se um aumento significativo da produção de leucotrienos cisteinílicos após trauma mecânico ou térmico suficiente para induzir edema nos tecidos e disfunção circulatória e respiratória. Z?Ver Denzlinger, C. et al., Science, 230, 330-332 (1985)J7.

Os leucotrienos também desempenham um papel em acções inflamatórias agudas. LTC, e LTD. têm efeitos poderosos sobre a permeabilidade e calibre vascular e o LTB^ aumenta a adesão dos leucócitos ao endotélio. A constrição arteriolar, a perda de plasma e a adesão dos leucócitos apresentam grande semelhança com os dados anteriores sobre reacções inflama tórias agudas. /“Ver Dahlen, S.2. et al., Proc, Natl, Acad. Sei. USA, 78, 6, 3887-3891 (19811_7. A acção mediadora na ho meostase local e na inflamação pelos leucotrienos e outros compostos dependentes de mastócitos foi também investigada por Lewis et al, Z?7er Lewis, R.A. et al., Nature, 293, 103-108 Í1981)_7· Os antagonistas de leucotrienos podem portanto ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias incluindo a artrite reumatoide e góta.

Os leucotrienos cisteinílicos também passam pela circulação enterohepática e são portanto indicados na área das doenças inflamatórias do fígado. Z“Ver Denzlinger, C. et al., Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 21, 321-3 22 (1986VX Os leucotrienos são também mediadores importantes da inflamação em doenças inflamatórias dos intestinos. Z“See Peskar, B. M. et al., Agents and Actions, 18, 381-383 (1986),_7· Os anta gonistas do leucotrieno podem assim ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias do fígado e intestino.

Os leucotrienos também mostraram modular a produção de IL-1 pelos monócitos humanos, /“Ver Rola-Pleszczynski, M.

et al., J. of Immun., 135, 6, 3958-3961 (1985)_27· Isto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem desempenhar um papel

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-9em funções mediadas por IL-1, de monócitos, em reacções de imunidade e de inflamação.

LTA^ mostrou ser um factor na indução de tumores carcinogénicos e é considerado um elo entre reacções de defesa imunológica agudas e de carcinogénese. Os antagonistas de leucotrieno podem pois ser úteis no tratamento de alguns tipos de tumores carcinogénicos. AVer Wischnewzky, G.G. et a 1., Anticancer Res., 5,, 6, 639 (1985) _7.

Os leucotrienos têm sido implicados na citodestruição gástrica e nas úlceras gástricas. A danificação da mucosa gastrintestinal devida a forte vasoconstrição e estase do flu xo sanguíneo está correlacionada com níveis elevados de LTC^.

antagonismo funcional dos efeitos do leucotrieno pode representar uma alternativa no tratamento de danos nas mucosas. /~Ver Dreylin, K.W, et al., British J. Pharmacology, 88, 236P (1986) e Peskar, B.K. et al., Prostaglandins, 31, 2, 283-293 (19861_7. Um antagonista de leucotrieno mostrou proteger úlce ras gástricas induzidas por “stress, em ratazanas /“Ver Ogle, C.W. et al., IRCS Med. Sei», 14, 114-115 (1986)_7.

Outras áreas em que os antagonistas de leucotrieno podem ser úteis, pois os leucotrienos estão indicados como mediadores, incuem a prevenção do parto prematuro Z?Ver Clayton, J.K. et al., Proceedings of the BPS, 573P, 17-19 Dez., 1984_7; tratamento de enxaquecas /“Ver Gazzaniga, P.P. et al, Abstracts Int'l Conf. on Prostaglandins and Related Comp.,

121, Florença, Itália (Junho 1986)/7> e tratamento de cálculos vesiculares //Ver Doty, J.S, et al., Amer. J. of Surgery, 145, 54-61 (1983) e Marom, Z. et al,, Amer. Rev. Respir, Dis», 126, 449-451 (1982)/7.

Por antagonizarem os efeitos dos LTC^, LTD^ e LTE^ ou de outros mediadores farmacologicamente activos no orgão visa do, por exemplo no musculo liso da árvore respiratória, os compostos e composições farmacêuticas preparados pelo invento são úteis no tratamento de doenças em pacientes, incluindo humanos ou animais, em que os leucotrienos constituam um factor chave.

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-10SUMÃRIO DO INVENTO

Este invento refere-se ã preparação de compostos repre sentados pela fórmula estrutural (I)

onde	q	é	0, 1 ou 2 ;
	R	1	é (L)a-(CH2)b-(T)c-B;
	a	é	0 ou 1;
	b	é	de 3 a 14;
	c	é	0 ou 1;
	L	e	T são independentemente um	do outro,	enxofre	, ox iqé
nio	ou	CH., com a condição de L e T	não serem	enxofre	quando
q for	1	ou 2; e

B é alquilo em C_n etinilo, trifluorometilo, isopropetieniL·,^{1 4} nilo, furanilo,/ciclo-hexilo ou fenilo opcionalmente mono-substituido com Br, Cl, CFp alcóxi em alquilo em metiltio ou trifluorometiltio;

r₂ e A são escolhidos, independentemente um do outro, en tre H, CFp alquilo em C^__^, alcóxi em E» Cl, Br, I, OH,

N0₂ ou NH₂;

ou Rj e A são H e

R„ ê (L) -(CH.), -(T) —B onde a, b, c, L, T e B são defiZ 3 Z D C nidos como acima;

Y é COR. ou (CH) (CH.) -Z onde 3 1 n 2 p

X

R_ é OH, NH., arilóxi ou alcóxi em C_n o Z 1— D n é 0 ou 1; péo, 1 ou 2;

X é H, OH, alcóxi em C^_₄ ou F; e

Z é COR^ ^ou tetrazolilo;

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-11Γ

-(c) w

I ^m

Rr m é de 0 a 6 e Rg são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em ₄ em qualquer nosição quando m não for 0?

W é um anel heteroarilo de 5 elementos, escolhido entre tetrazolo, tiazolo,%^o?e’no, furano, oxazolo, tiadiazolo, pir rolo ou pirazolo, estando cada grupo não substituído ou substituído com um a trás

-(c) ,-v I ³

R. e R_c são definidos como acima,

5 j é de 0 a 6 e

V é hidrogénio, alquilo em COR^, SO^H, SC^H, SC^Nl·^/

COCÍ^OH/ CHOHCH^OH ou tetrazolilo, com R^ definido como acima;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento descreve ainda a preparação de derivados éster ou diéster dos compostos de Fórmula (I¹.

Este invento inclui a preparação de todos os estereoiso meros racematos ou das suas misturas. Por exemplo W pode ser 1,2,3-triazolo; 1,3,4-triazolo; 1,2,3-tiadiazolo; 1,3,4-tiadia zolo e outros estereoisomeros possíveis.

Este invento descreve ainda preparação de composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou diluente farmacêutico e uma quantidade não tóxica de um composto de fórmula (I). Estas composições são úteis na inibição dos efeitos dos leucotrienos e no tratamento de doenças em que os leucotrienos intervenham.

Este invento descreve ainda a preparação de composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou diluente farmacêutico, quantidades não tóxicas de um composto de fórmula (I), e

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-12um antagonista de receptor de histamina H^. Estas composições são úteis para inibir a anafilaxia respiratória induzida por antigénios.

Bste invento descreve ainda métodos para inibir os efei tos dos leucotrienos,

Sste invento também descreve métodos oara inibir a anafilaxia respiratória induzida por antigénio, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz das composições farmacêuticas acima descritas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos deste invento são representados pela seguinte fórmula estrutural geral fl)

onde q é 0, 1 ou 2 ,· ^R1 ^é

a	é	0	ou 1;
b	é	de	3 a	14;
c	é	0	ou 1;
L	e	T	são,	independentemente um do outro, oxigénio, en

xofre, ou CH^ com a condição de L e T não serem enxofre quando q for 1 ou 2; e

B é alquilo em C^ etinilo, trifluorometilo, isopropenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo opcionalmen te monossubstituídos com Br, Cl, C?₃, alcóxi em C^ ₄, alquilo em ^cj_«4* metiltio ou trifluorometiltio;

R₂ e A são, escolhidos independentemente um do outro, de entre H, CF₃, alquilo em alcóxi em ^c1' ^Br'

I, OH, N0₂ ou NH₂;

ou R^ e A são H e

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14332 *13'

R_o á (L) - (CH_O). -(T) —B onde a, b, c, L,

Z α £3 C e B são de finidos como acima?

Y é C0R_o ou fCH) (CH») -Z onde 3 Ώ 3 p

X

R» d OH, NH», ariloxi ou alcóxi em

1-6' n é 0 ou 1;

pé 0, 1 ou 2?

X é H, OH, alquilo em C^_^, alcóxi em ou F;

Z é COR2 ou tetrazolilo;

-(C) -W

I ^P

R_r mó 0 a 6;

R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio

Ί Σ) ou alquilo em em qualquer posição onde m não seja 0; e

W ê um grupo heteroarilo em anel de 5 elementos, escolhido entre tetrazolo, tiazolo, triazolo, tiofeno, furano, oxazolo, tiadiazolo, pirrolo, imidazolo ou pirazolo, estando cada grupo não substituído ou substituído com um a três

-(c) .-v ³

Rr onde

R. e R_r são definidos como acima, tfc o j é 0 a 6; e

V é hidrogénio, alquilo em CORg, SO^H, SG₂H,

SO₂NH₂, COCH₂OH, CH0HCH₂0H, ou tetrazolilo, com Rg definido como acima?

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento inclui todos os esteroisómeros, racematos, ou suas misturas. Por exemplo, W pode ser 1,2,3-triazolo,

1,3,4-triazolo, 1,2,3-tiadiazolo, 1,3,4-tiadiazolo e outros estereoisómeros possíveis.

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-14Os compostos preparados por este invento compreendem ainda os derivados éster e diéster dos compostos de Fórmula (1' .

Uma subclasse genérica destes compostos é a dos re presentados pela fórmula estrutural (I) onde Y é CC^H. São membros desta subclasse genérica, p. ex., os seguintes compos tos:

(1) ácido 2-(2-dodecilfeniD-2-// (l-carboximetil-5-tetrazolil)tio/7acético;

(2) ácido 2—( 2-dodecilfenil)-2-/~//1-(3-carboxipropil/ -5-tetrazolil/7tio_7acético;

(3) ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-//(1-sulfometil-5-tetra zolil)tio_7acético;

(4) ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-///l-metil-5-tetrazolil)tio/7acético;

(5) ácido 2-//2-(8-feniloctil)fenil/7-2/“/!-(3-carboxi. propil)-5-tetrazolil-ytiojyacético;

(6) ácido 2~//2-(tetrazol-5-il)etiltio_/⁷ -2-(2-dodecilfenil)acético; e (7) ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-(5-carboxi-4-metil-2-tiazoliltio)acético.

Uma segunda subclasse genérica destes compostos é a dos representados pela fórmula estrutural (I) em que Y é Cl^COOH. São membros particulares desta subclasse genérica p. ex. os se guintes comoostos;

(1) ácido 3-(2-dodecilfenil)-3-/~‘/“l-(3-carboxipropil)-5-tetrazolil/Zpropanóico;

(2) ácido 3-//2-(8-feniloctil)fenil_'7-3-//(l~carboximetil-5-tetrazolil)tio/7propiónico; e (3) ácido 3-//2-(8-feniloctil) fenil/Z-S-///“l-(3-carboxipropil)-5-tetrazolil/7tio/7propanóico.

Uma terceira subclasse genérica destes compostos é a dos representados pela fórmula estrutural (i) onde Y é CHCOOH.

OH

»

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-15São membros particulares desta subclasse genérica, p. ex,, os seguintes compostos:

(1) ácido 3-/ 2-(8-feniloctil) fenil_~7-33-carboxipropil'* -5-tetrazolil_7tio_'⁷-2-hidroxipropanóico; e (2) ácido 3-/~2-(8-feniloctil) £enil_7-3-//( 1-carboximetil-5-tetrazolilotio_⁷-2-hidroxipropanóico.

Alguns dos compostos de fórmula (I) contêm um ou dois centros assimétricos. Isto conduz à possibilidade de dois ou quatro estereoisómeros para cada composto. 0 presente invento inclui a preparação de todos estes estereoisómeros, racematos ou suas misturas. Os compostos preparados pelo presente invento são capazes, dependendo da sua estrutura, de formar sais com bases conhecidas, farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com procedimentos conhecidos na arte. Estas bases aceitáveis incluem bases orgânicas e inorgânicas, como a amo nia, arginina, aminas orgânicas, bases de metais alcalinos e alcalino-terrosos. São particularmente úteis os sais de dip£ tássio, magnésio, cálcio, diamonio e dissódio, do compostos diácidos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) onde Y é CO₂H são convenientemente preparados a partir de um percursor aldeído da seguinte fórmula estrutural (II) ² yy

CHO (II)

R.

onde A, e R₂ são como acima se definiram. Um composto de fórmula (II) é tratado com cianeto de trimetilsililo na presença de iodeto de zinco, a baixas temperaturas, num solvente inerte, formando a ciano-hidrina protegida com trimetils/ lilo. Tratando-a com cloreto de hidrogénio gasoso, em metanol, obtém-se o derivado 2-hidroxiacetato de metilo que é converta, do em 2-cloroacetato pelo cloreto de tionilo. Este valioso in

termediário reage então com um tiol adequado escolhido para dar, após remoção dos grupos protectores de éster, o produto de fórmula (I) desejado.

Os compostos de fórmula (I) onde Y é CH(X)CO₂H, onde X é H, alquilo em ou alcóxi em são preparados fazen do reagir o aldeído adequado de fórmula (IX) e um bromoacetato esterifiçado, convenientemente , bromoacetato de t-butilo, com uma mistura de cloreto de dietilo e alumínio, zinco em pó e uma quantidade catalítica de brometo cuproso, a baixas tempera turas, num solvente inerte, obtendo-se o derivado esterifiçado 3-hidroxi-propionato que reage directamente com um tiol substi tuído, em ácido trifluoroacético. Em alternativa pode usar-se uma mistura de borato de trimetilo e zinco em tetra-hidrofurano, para preparar o derivado 3-hidroxipropionato. Empregando um 2-bromo-propionato esterifiçado, na reacção anterior, com um aldeído (II), obtém-se os compostos de fórmula (I) onde Y é ch(ch₃)co₂h.

Sm alternativa, os compostos de fórmula (I) onde Y é CH(X)CO₂H onde X é H, alquilo em alcóxi em ^ou ^^u“ oro, são preparados a partir de um percursor propionato da seguinte fórmula estrutural (IV'

(IV) onde A, e R₂ são definidos como acima, é um grupo protector de éster convencional, como t-butilo ou alquilo em ₄, e R^^ é hidrogénio, alquilo em alcóxi em ^cj__₄ ou fluoro.

Faz-se reagir um composto de fórmula (IV) com uma mistura de alcóxido de metal alcalino, como o metóxido de sódio, e de um tiol adequado, obtendo-se, após remoção do grupo orotector de éster, o produto de fórmula (I) desejado.

Os percursores oropionato de fórmula (IV) são preparados a partir dos aldeídos correspondentes de fórmula (II) por »

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-17procedimentos gerais como a reacção com um (trifenilfosforoanilideno) acetato de alquilo ou por conversão do aldeído num derivado 3-hidroxipropionato como acima se descreveu, seguindo-se uma reacção de eliminação nara formar a dupla ligação.

precursor prooionato é também obtido a partir de um derivado 3-metanossulfoniloxipropionato por tratamento com trietila mina ·

Os compostos de fórmula (Il onde Y é CH(OH) fCHp COgH são preparados a partir de um precursor epóxido da seguinte fórmula estrutural (V)

onde A, R^ e R₂ são definidos como acima, p é C, 1 ou 2 e R^₂ é um gruoo protector de éster convencional, como t-butilo ou alquilo em como metilo ou etilo. Um composto de fórmula (V) reage, num solvente inerte, com trietilamina e o tiol ade quado escolhido para dar, após remoção dos grumos protectores de éster, o produto de fórmula fl' desejado.

Os precursores epóxido de fórmula (V) , onde p é 2, são preoarados nor reacção do derivado de Grignard de um composto de bromobenzeno de fórmula (VI'

Br ³² YT

A com acroleína, obtendo-se o derivado enol correspondente que é tratado com um trialquil-ortoacetato, seguido de epoxidação usando ácido m-cloroperbenzóico.

Os precursores epóxido de fórmula (V) onde p é 1, podem ser preoarados por homologação de Arndt-Sistert do compos

»

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-18to onde p é 0 e H.

Os precursores epóxido de fórmula (V) onde p é O, são preparados por reacção de um aldeído de fórmula fIT) com um cloroacetato de alquilo inferior e um alcóxido de metal alca lino, como o metóxido de sódio num solvente adequado como o éter dietilico ou o cloreto de metileno.

Os compostos de fórmula onde Y é (CH^JgCOgH são nreparados a partir de um precursor tetra-3-hidro-4H-pirano-2-ona da seguinte fórmula estrutural (VIT)

(VIT) onde A, R^ e R^ são descritos como acima. Um composto de fór mula (VII) reage com uma mistura de iodeto de zinco e um tiol substituído, num solvente inerte ou com um tiol substituído em ácido trifluoroacêtico, obtendo-se, após remoção de qualquer grupo orotector de éster, um produto de fórmula d'.

Os precursores tetra-hidro-4H-pirano-2-ona de fórmula (VII) são preparados por reacção do derivado de Grignard do composto de bromobenzeno de fórmula (VI' com o triisopropóxi. do de clorotitânio seguida de reacção com um éster 5-oxovale rato de alquilo.

Os aldeídos de fórmula (li) são conhecidos ou são facilmente preparados utilizando procedimentos gerais descritos a seguir.

Os precursores aldeído para os compostos de fórmula (1' onde R^ é p. ex., um radical alquilo contendo 8 a 13 áto mos de carbono são preparados a partir da 2-alguilfenil-4,4-dimetiloxazolina /7Ver Meyers et al., J. Org. Chem., 43,

1372 (1978' 7.

681

14332

-19Os precursores aldeído dos compostos de fórmula (l) onde R é, por exemplo, um radical alcóxi contendo 7 a 12 átomos de carbono, são preparados oor O-alquilaçâo do 2-hidroxibenzaldeído adequado com o agente de alquilação corres pondente, por métodos clássicos.

Os precursores aldeído, contendo tioalquilo, dos com postos de fórmula fl) são preparados por reacção do O-haloaj. quiltiobenzeno apropriadamente substituído (p. ex., um composto de fórmula (III):

'III) onde X é halo e R é alquilo^, com magnésio e dimetilformamida, por métodos clássicos.

Os precursores aldeído, contendo feniltioalquilo, dos compostos de fórmula (l^ são preparados por reacção do haloal quilbenzaldeído apropriadamente substituído, com um tiofenol e trietilamina.

Os precursores de heteroaril mercaptano necessários pa ra preparar os compostos de fórmula (I) são compostos conheci dos e são convenientemente preparados usando reacções químicas clássicas. Os derivados mercapto destes precursores são preparados de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o 5-(2-mercaptoetil)tetrazolo pode ser preparado juntando (^-mer captopropionitrilo a uma mistura de azida de sódio e cloreto de alumínio em tetra-hidrofurano. A preparação dos compostos tetrazoltiol com vários substituintes é descrita nas patentes americanas 4,048,311 e 4,220,644; e 4,286,089 de Berges. A preparação de tiazoltióis e de tiadiazoltióis com vários subs tituintes é descrita nas patentes U.S. 3,868,369 e 3,989,694 de Berges. Estes mercaptanos reagem como se descreveu acima, obtendo-se os compostos de fórmula (I).

As modificações apropriadas aos processos gerais reve-

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14332

20-20lados e o que se descreve ainda nos exemolos apresentados adiante produzem os vários compostos definidos pela fórmula (I).

A actividade antagonista do leucotrieno, dos compostos deste invento, mede-se pela capacidade dos compostos ini birem in vitro a contracção, induzida por leucotrienos, dos tecidos da traqueia da cobaia. Utilizou-se a seguinte método logia:

In vitro; tiras espirais da traqueia de cobaia (macho adulto da estirpe Hartley), com uma largura da secção recta de aproximadamente 2 a 3 mm e com um comprimento de 3,5 cm, foram mergulhadas em tampão de Krebs modificado num banho de tecidos, de 10 ml, com camisa, continuamente arejado com 95% de O₂/5% de C0₂· Cs tecidos foram ligados por sutura de seda a transdutores de deslocamento de força para registo da tensão isométrica. Os tecidos foram equilibrados durante 1 h, pré-tratados durante 15 minutos com ácido meclofenâmico (1M) para eliminar respostas intrínsecas de prostaglandina e depois prá-tratados por mais 30 minutos com o composto em ensaio ou com o veículo de controlo. Gerou-se uma curva de res posta à concentração cumulativa de LTD^, em tecidos em triplicado, por aumentos sucessivos da concentração de LTD^ do banho. Para minimizar a variabilidade inter-tecidos, as concentrações provocadas pelo LTD^ foram padronizadas como percentagem da resposta máxima obtida, em relação a um agonista de referência, o carbacol (10M),

Cálculos; As médias das curvas, em triplicado, de res posta às concentrações de LTD^ tanto na presença como na ausência do composto em ensaio, foram representadas em papel logarítmico. A concentração de LTD_Á necessária para provocar 30% da contracção provocada pelo carbacol, foi medida e defi nida como 0 valor de -log Κ-θ para o composto ensaiado foi determinado pelas seguintes equações:

EC (em presença do composto em ensaio)

EC (em presença do veículo de controlo)

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-21= razão de doses = X

2. Kg = concentração do composto em ensaio^z(X-l)

Os compostos preparados por este invento possuem acti vidade antagonista bio-significativa contra leucotrienos. A actividade antagonista dos compostos representativos deste invento, está indicada na Tabela I (outros resultados aparecem nos exemplos preparativosΊ . Os valores de -log K-g foram calculados pelo protocolo de teste acima indicado. Quando os

K_ aqui apresentados representam as suas médias.

B

Tabela I

Actividade Antagonista de Leucotrienos y

Compostos de Fórmula (I) In Vitro

-w	m		ri	Y -Log Kg
5-tetrazolilo	0	1-CH2CCOH	C12H25	co2h	6,1
5-tetrazolilo	0	1-CH2SO3H	C12H25	co2h	6,4
5-tetrazolilo	0	1-CH3	C12H25	CO2H	5,8
5-tetrazolilo	0	1-(CH2)3CCOH	C12H25	co2h	7,4
5-tetrazolilo	0	1-(CH2)3CCCH	(CH2)3Ph	CC2H	6,0
5-tetrazolilo	0	1-(CH„)oC00H	C12H25	CH2CO2H	6,6
5-tetrazolilo	0	1-CH2CCOH	(CH2)3Ph	CH2CO2H	6,3
5-tetraz olilo	0	1-(CH„)qCCOH Z J	(CH2)3Ph	CH2CO2H	6,0
5-tetrazolilo	2	1-H	C12H25	CO2H	6,5
5-tetrazolilo	0	i-(ch2)3ccoh	(CH2)3Ph	CH(CH)CC2H	7,0
5-tetrazolilo	0	i~ch2ccch	ÍCH?)3Ph	CH(CH)CO2H	7,0
2-tiazolilo	0	4-CH3,5-CCOH	C12H25	COOH	6,7

681

14332

-22para os compostos indicados nesta tabela R ê onde R^ e R^ são H, W ê opcionalmente substituído com ~(C). R.R_C-V; R„ e A são H? e q é 0.

J ^{4 5 2}

As composições farmacêuticas preparadas pelo presente, invento compreendem um veículo ou diluente farmacêuticos e uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um sal fa£ maceuticamente aceitável, como um seu sal de metal alcalino, suficiente para produzir a inibição dos efeitos dos leucotrie nos, tais como sintomas de asma e de outras doenças de hipersensibilidade.

Quando se usa a composição farmacêutica sob a forma de uma solução ou suspensão, são exemplos de veículos ou diluentes farmacêuticos adequados? para sistemas aquosos, água? para sistemas não aquosos, etanol, glicerina, propileno-glicol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas líquidas e suas misturas com água? para siste mas sólidos, lactose, caulino e manitol? e para sistemas de aerosol, propulsores de diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido. Além do veículo ou diluente farmacêuticos, as presentes composições podem também incluir outros ingredientes como estabilizantes, antioxidantes, conservantes, lubrificantes, agentes de suspensão, modificadores da viscosidade e semelhantes, desde que os ingredientes adicionais não tenham efeito prejudicial na acção terapêutica das presentes composições,

A natureza da composição e do veiculo ou diluente farmacêuticos, dependerá evidentemente da via de administração pretendida, isto é, parentérica, tópica, oral ou por inalação.

Sm geral, e em particular para o tratamento profilático da asma, as composições estarão sob forma apropriada P^ara serem administradas por inalação. Assim as composições compre enderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água para administração por meio de um mebulizador convencio67 681

14332 ·

’·7^

-23nal. Em alternativa as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquido convencional ou em gás comprimido, para serem administradas nor um recipiente pressurizado de aerossol. As composições po dem também compreender o ingrediente activo sólido diluído com um diluente sólido para administração nor um dispositivo de inalação de pó. Nas composições anteriores, a quantidade de veículo ou diluente variará mas, de preferência, será a maior parte de uma suspensão ou solução do ingrediente activo. Quando o diluente for um sólido node estar presente em quantidades inferiores, iguais ou superiores às do ingrediente activo sólido.

Na administração parentêrica a composição farmacêutica estará sob a forma de um líquido estéril injectável, como numa ampola ou numa suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

Na administração tópica a composição farmacêutica esta rá sob a forma de creme ou de unguento.

Usualmente um composto de fórmula (1' é administrado a um paciente animal, incluindo humanos, numa composição compreendendo uma quantidade não tóxica suficiente para produzir a inibição dos sintomas de uma resposta alérgica. Quando utilizada deste modo, a dosagem da composição é facilmente deter minada pelos peritos na arte e é em geral escolhida da gama de 350 mg e 700 mg de ingrediente activo por cada administração. Por conveniência, administrar-se-ão doses iguais, 1 a 4 vezes por dia, com um regime de dosagem diário escolhida entre cerca de 350 mg e cerca de 2800 mg.

As preparações farmacêuticas assim descritas são prepa radas seguindo técnicas convencionais da química farmacêutica como for apropriado para o produto final desejado.

Dentro do âmbito da descrição está o método para inibir os sintomas de uma resposta alérgica que compreende administrar a um paciente animal uma quantidade terapeuticamente eficaz para produzir a referida inibição, de um composto de fórmula I, de preferência na forma de uma composição farmacêu tica. A administração pode ser feita por unidades de dosagem

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-24em intervalos adequados ou em doses únicas , conforme necessário. Adopta-se usualmente este método quando se pretende es. pecificamente alívio de sintomas alérgicos. Contudo, o método é também útil como tratamento contínuo ou profilático. C peri to na arte determinará por experimentação de rotina a dosagem eficaz a ser administrada, dentro dos limites acima indicados, tomando em consideração factores como o grau de gravidade do estado alérgico a ser tratado, e outros.

Os compostos deste invento sózinhos ou em combinação com um antagonista de receptor de histamina H^, inibem a contracção induzida por antigénios da traqueia, isolada e sensibilizada, da cobaia (um modelo de anafilaxia respiratória).

As composições farmacêuticas preparadas ^elo invento, acima descritas, compreendem ainda um veículo ou diluente far macêuticos e uma combinação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um antagonista de receptor de histamina H^, em quantidades suficientes para inibirem a anafilaxia respiratória induzida por antigénios.

São exemplos de antagonistas de receptores de histamina a mepiramina, 2-/~4-(5-bromo-3-metil-pirid-2-il)butilaminoZ⁷-5-ZT(6-metil-pirid-3-il)metili7-4-pirimidona e outros antago nistas de receptores de histamina conhecidos. A dosagem do composto de fórmula I, indicada acima, é a conveniente para este fim, com a dosagem eficaz conhecida do antagonista de re. ceptor de histamina H^. Cs métodos de administração descritos acima para o ingrediente activo sozinho podem ser analogamente utilizados para a combinação com um antagonista de receptor de histamina H^.

Cs exemplos seguintes ilustram a preparação dos compos tos do invento e a sua incorporação em composições farmacêuti^ cas e como tal não devem ser considerados como limitativos do âmbito do invento estabelecido nas reivindicações anexas.

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-25EXEMPLO 1

Preparação do ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-/‘(l-metil-5-tetrazolil)tio_7acético (a) 2-(2-Podecilfenil) -4,4-dimetiloxazolina

A brometo de dodecilmagnésio recém-preparado fa par tir de 30,13 mmol de brometo de dodecilo e de 26,20 mmol de ma gnésio) em tetra-hidrofurano destilado (50 ml) juntou-se 2-(2-metoxifenil)-4,4-dimetiloxazolina /A.I. Meyers et al», J. Org, Chem,, 43, 1372 (1978)/7 (17,88 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml). A solução amarela resultante foi agitada sob argon, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A solução foi arrefecida em banho de água gelada e a reacção foi parada com cloreto de amónio aquoso (100 ml). C produto da reacção foi ex traído em éter dietílico (100 ml), a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Por evaporação da fase orgânica obteve-se um óleo incolor que foi purificado por cromatografia de etilo “flash sobre silíca-gel com acetato/a 5 por cento em hexano, como eluente, dando o produto desejado sob a forma de óleo ama relo claro.

N,

Analise para 4,08. Obtida: C, ^C23^H37^NC: 80,22; H,

Calculada: C, 80,41; H, 10,56; N, 3,87.

10,85;

(b) Iodeto de 2-(2-dodecilfenil)-3,4,4-trimetiloxazolinio

Submeteu-se a refluxo, sob árgon, durante 18 horas, uma solução do composto do Sxemplo 1 (a) (17,2 mmol) em iodeto de metilo (20 ml). Os produtos voláteis foram removidos sob vá cuo e o resíduo sólido foi triturado com acetato de etilo (25 ml), obtendo-se o produto desejado sob a forma de cristais brancos (p.f. 78-842C).

(c) 2-Dodecilbenzaldeído

A uma solução gelada do composto do Exemplo 1 (b) (10,0 mmol) em metanol (50 ml), juntou-se, durante 15 minutos, em pequenas porções, boro-hidreto de sódio (10,0 mmol). Agitou

681

14332

-26-se a mistura reaccional durante 30 minutos e parou-se a reac ção com 5% de hidróxido de sódio (50 ml), Extraíu-se a mistura reaccional com éter dietílico (2x50 ml), lavou-se o extracto com salmoura (50 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Por evaporação do extracto obteve-se um óleo que foi dissolvido em acetona (5o ml) e juntou-se ácido clorídrico 3N (10 ml). Lavou-se a mistura com jacto/argon e agitou-se duran te 16 horas à temperatura ambiente. Os produtos voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi repartido entre éster dietílico (5C ml) e água (50 ml'. Extraiu-se a fase aquosa com mais éter dietílico (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secas sobre sulfato de magnésio anidro. Por evaporação da fase orgânica resultou um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre silíca-gel com acetato de etilo a 2 por cento em hexano, como eluente obtendo-se o produto desejado, sob a forma de um óleo incolor,

Análise de ^cj9^H3q^O: Calculada: C - 83,15 Obtida: C - 82,59

H - 11,02 H - 10,65 (d) 2-(2-Dodecilfenil)-2-hidroxiacetato de metilo composto do Exemplo (Ic) (17,2 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e agitado a 0^sC sob argon. Juntou-se iodeto de zinco (1,87 mmol), seguindo-se a adição gota a gota de cianeto de trimetilsililo (2,45 ml, 18,3 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (30 ml). Depois de 1 hora a 0^sC o banho de gelo foi removido e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 solvente removido (stripped) e juntou-se metanol (100 ml) depois do resíduo ter sido arrefecido em banho de gelo. Fez-se borbulhar, na solução, cio reto de hidrogénio em excesso enquanto se agitava a mistura à temperatura do banho de gelo» Retirou-se o banho de gelo e ag_i tou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Juntou-se àgua (20 ml) e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eva porou-se o solvente e extraíu-se o resíduo aquoso em acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sul) 67 681

14332

-27fato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. O produto em bruto, foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel e eluido com 20% de acetato de etilo^zhexano, obtendo-se o produto como líquido incolor límpido.

(θ) 2-Cloro-2-f 2-dodecilfenil)acetato de metilo composto do Exemplo l(d) (12 mmol) foi agitado sob argon, num banho de gelo e juntou-se cloreto de tionilo (20 ml) duma só vez. Retircu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura sob argon durante 18 horas. Removeu-se o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 200 gramas de sílica-gel com 20% de cloreto de metilency<tetra cloreto de carbono como eluente, obtendo-se o produto sob a forma de um líquido límpido, incclor.

(f1 2-(2-Dodecilfenil)-2-/77l-metil-5-tetrazolil)tio/7-acetato de metilo composto do Exemolo 1 fel foi misturado, numa quantidade de 0,7 g ^0,0^2 mol), com 0,37 g fO,OO27 mol) de sal de sódio do 5-mercapto-l-metiltetrazolo, 1 ml de trietila mina e 20 ml de cloreto de metileno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob argon, durante 3 dias. .A mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado no vácuo obtendo -se 0,7 g do produto.

(g) Acido 2-f2-dodscilfeni1)-2-Z7(l-metil-5-tetrazolil)tioJ7acético composto do Exemplo 1 (f), numa quantidade de 0,7 g (0,0016 mol), foi dissolvido em 5 ml de metanol, misturado com 0,4 g (0,01 mol) de hidróxido de sódio e agitada durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e redissolveu-se o óleo residual em 5 ml de água. Ajustou-se o pH da solu çSo a 4,8 ou até se formar um precipitado. Filtrou-se o precioi tado, dissolveu-se em cloreto de metileno, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Os 0,3 g de óleo resultantes foram purificados por cromatografia flash sobre sílica-gel, com cloreto de

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14332

-28metileno, 0,05% de metanol e 0,001% de ácido fórmico, como eluente, obtendo-se 0,18 g de óleo que solidificou até à forma de uma cera de baixo conto de fusão.

De modo análogo, creparam-se os seguintes compostos, de acordo com o método geral do Exemplo 1, a partir da 2-(2-metoxifenil)-4,4-dimetiloxazolina e do halogeneto de alquilo adequado:

ácido 2-(2-tetradecilfenil) -2-/7/l-metil-S-tetrazolil^ tio_7^acótico; e ácido 2—(2-octilfenil)-2-/7(l-metil-5-tetrazolil)tio/7 acético.

EXEMPLO 2

Preparação do ácido 2-f2-dodecilfenil)-2-/7(l-carboximetil-5-tetrazolil)tio/Zacético (a) 2-(2-Dodecilfenil)-2-/7(l-carboximetil-5-tetrazolil) tio_7acetato de metilo composto do Exemplo 1 (e) (352 mg, 1 mmol), trietilamina ^0,21 ml, 1,5 mmol' e 5-mercapto-l-carbetoximetiltetra zolo ^f25O mg, 1,33 mmol' foram combinados em 25 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura sob argon à temperatura ambie te durante 2 dias. Removeu-se o solvente e o resíduo foi purif cado Dor cromatografia flash sobre 50 gramas de sílica-gel eluindo com 15% de acetato de etilo/hexano obtendo-se o produto Í500 mg, 99%) como um líquido incolor límpido.

(b) Acido 2-(2-dodecilfenil)-2-/72—(l-carboximetil-5-tetrazolil) tio._7acético composto do Exemplo 2 fa) (260 mg; 0,52 mmol) foi dissolvido em 4,2 ml de metanol e agitado sob argon num banho de gelo. Juntou-se uma solução 1 N de hidróxido de sódio ^r2,l ml; 2,1 mmol). Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente tendo-se formado um precipitado branco. Evaporou-se o metanol, juntaram-se mais 4 ml de água obtendo-se uma mistura ligeiramente turva que se agitou durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído, extraída com acetato |H- 13

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-2 9de etilo, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada, 0 produto em bruto foi recristalizado em acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto desejado (204 mg, 86%) sob a forma de um sólido branco cristalino, com p.f, 147-1482C.

Análise de ^23^34^4^4^^-

Calculado: C,59,72; H,7,41; N,12,U.

Obtida: C,59,61; H,7,27; N,12,15.

EXEMPLO 3

Preparação do ácido 2-f2-dodecilfenil)-2-z%/71-( 3-carboxipropil)-S-tetrazolilíytioJZacético (a) 2-(2-Dodecilfenil)-2-ΖΓΧ1~( 3-carboxipropil)-5-tetrazolil77tio_Z7acetato de metilo composto do Exemplo 1 (e) (325 mg, 1 mmol), trie tilamina (0,42 ml, 3 mmol), 5-mercapto-l~(3-carboxipropil)tetrazolo (250 mg, 1,33 mmol) e 25 ml de cloreto de metileno fo ram combinados e agitados, sob argon, à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi pur_i ficado por cromatografia flash” sobre 50 gramas de sílica-gel, eluindo com 70:30:1 (hexano:acetato de etilo:ácido fórmico), obtendo-se o produto desejado ^r4ll mg, 82%'.

(b) Ácido 2-(2-dodecllfenil)-2-/~/~l-(3-carboxipropil)-5-tetrazolilJ7tio_Z7^atético composto do Exemplo 3 (a) (411 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e agitado sob argon num banho de gelo. Uma solução 1 N de hidróxido de sódio (3,2 ml, 3,2 mmol) foi adicionada gota a gota, o banho de gelo foi retirado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido e o resíduo foi acidificado com ácido cloridrico diluido à temperatura de banho de gelo.

produto em bruto foi extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaoorado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 50 gramas de si lica-gel, eluindo com 30:70:1 (acetato de etilo/hexano/ácido fórmico) seguido de 50:50:1 (acetato de etilo:hexano:ácido fór mico). Por cristalização em éter etílico/hexano obteve-se o

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14332

-30produto desejado (285 mg, 71%) sob a forma de um sólido cris talino branco com p.f. 86-882C.

Análise de ^C25^H38^N4^4^S

Calculada: C,61,2O; H,7,81; N,11,42; 5,6,53

Obtida: C,61,43; H,7,83; N,ll,59? S,6,6C.

EXEMPLO 4

Preparação de hidrato do sal de amónio do ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-/7(1-sulfometil-5-tetrazolil)tio_7acático composto do Exemplo 1 (e) (2C0mg, 0,57 mmol) e o sal dissódico do 5-mercapto-l-sulfometiltetrazolo (136 mg: 0,57 mmol) foram dissolvidos em 4 ml de dimetilformamida e agitados ã temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram eliminados e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de água. Juntou-se uma solução 1 N de hidróxido de sódio (2 ml, 2mmol) a 02 e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Os solventes foram eliminados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, sobre 5c gramas de sílica-gel, eluindo com 6:3:1 (cloreto de metilenoietanolíhidróxido de amó nio)· Os solventes foram removidos e o resíduo foi tomado em água e liofilizado, obtendo-se o composto desejado (18C mg, 58%) sob a forma de um sólido branco amorfo.

Análise de ^C22^H34^N4^O5^S2 ^2NH3 ^{3/2 H}2° ”

Calculada: C,47,21; H,7,74; N,15,01.

Obtida: C,47,57; H,7,39? N,14,70.

EXEMPLO 5

Preparação do hidrato do sal dipotâssico do ácido 2-/~2-(8-feniloctil) fenilJ7-2-zC~2_~l~(3-carboxipropil) -5-tetrazolil_7_ tio£7acático (a) 2-( 8-Feniloctil)benza Ideido brometo de 8-feniloctil foi preparado a partir de 8-feniloctanol, tetrabrometo de carbono e trifenilforfina em cloreto de metileno. Uma solução de ácido 8-feniloctanóico (19,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco por filtração (5 ml), foi reduzida com diborano em tetra-hidrofurano (3C ml, 29,1

681

332

-31mmol) a 20⁹C durante 4 horas, obtendo-se o 8-feniloctanol. A uma solução gelada do octanol fca, 19,8 mmol) e de tetrabrom to de carbono (21,98 mmol) em cloreto de metileno (5C ml) ad cionou-se trifenilforfina (22,30 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) e agitou-se a solução resultante durante 2,5 horas.

Os produtos voláteis foram evaporados e o residuo foi tomado em éter (100 ml', arrefecido em gelo e filtrado. Evaporou-se o filtrado e destilou-se obtendo-se o brometo de 8-feniloctilo como um óleo. Ao brometo de 8-feniloctilo e a 21,27 mmol de magnésio, em tetra-hidrofurano destilado (40 ml) juntou-se 2-(2-metoxifenil)-4,4-âimetiloxazolina (17,10 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml)· Deoois de agitar durante 24 horas, a mistura reaccional foi trabalhada de modo análogo, obtendo-se a 2-//2-(8-feniloctil)fenilJ7-4,4-dimetiloxazolina sob a forma de um óleo. Uma solução da oxazolina (11,58 mmol) em iodeto de metilo (20 ml) foi submetida a refluxo sob argon, duran te 18 horas. Por remoção dos produtos voláteis obteve-se o correspondente iodeto de 3,4,4-trimetiloxazolínio sob a forma de um sólido branco (p.f. 76,5-78⁹C).A uma solução gelada do iodeto (9,46 mmol) em metanol (35 ml) juntou-se, em porções, o boro-hidreto de sódio (9,20 mmol). 0 tratamento da mistura reaccional como no Exemplo 1 (c) resultou no isolamento do produto desejado sob a forma de um óleo.

Análise de C Calculada C, Obtida: C,

85,67; H, 3,90. 85,12, 85,22; H,

8,94,

8,96.

|p· |Õ (b) Alternativa de preparação de 2-(8-feniloctil)benzaldeido

Uma solução de álcool 5-hexinílico (102 mmol) em piridina (15o ml), sob argon, foi arrefecida a C²C e juntou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (204 mmol). A mistura reac cional foi mantida a cerca de 4ec durante 18 horas, vertida sobre água gelada e tomada em éter. 0 extracto etéreo foi lavado com ácido clorídrico frio a 10% com água e com salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada no vácuo, obtendo-se o p-toluenossulfonato de 5-hexinilo. Uma solução de fenilace67 681

14332

-32tileno (97 mmol) em tetra-hidrofurano (2C^ ml) contendo vestígios de trifenilmetano foi arrefecida a C^SC e juntou-se en tão, gota a gota, n-butil-lítio (37,3 ml de 2,6 mol em hexano) . a solução resultante foi agitada a 0^£C durante 10 minutos e juntou-se gota a gota hexametilfosforamida (21 ml). De pois de agitar durante 1C minutos, juntou-se uma solução de p-toluenossulfonato de 5-hexinilo (97,1 mmol) em tetra-hidro furano ^200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h, diluíu-se com éter e lavou-se a ca. mada orgânica com água e salmoura. A solução orgânica seca foi concentrada e o produto foi purificado por cromatografia flash'* obtendo-se a 1-fenilocta-1,7-diino. Aqueceu-se num banho de óleo (952c) durante uma hora, uma mistura deste com posto (43 mmol), 2-bromobenzaldeído (35,8 mmol), iodeto cuproso (0,5 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,7 mmol) em trietilamina (100 ml). A mistura reaccional foi arrefecida a 0⁹G, filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em éter, lavado com ácido clorídrico a 10%, água e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada, obtendo-se um produto que foi purificado por cromatografia flash, dando o 2-(8-fenil-l,7-octadiinil). benzaldeído. Uma solução deste composto (24,1 mmol) em aceta to de etilo (100 ml) e 10% de paládio sobre carvão (1 g), foi hidrogenada (40 psi de hidrogénio) è temperatura ambiente durante 15 minutos. C catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado obtendo-se o 2-(8-feniloctil)benzaldeído.

(c) 2-/Z~2-(8-Feniloctil) fenilJ^-Z-hidroxi-acetato de metilo composto do Exemplo 5 (a) ou 5 (b) (10 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e agitada a C^C sob argon. Juntou-se iodeto de zinco (1,1 mmol' seguido da adição gota a gota de cianeto de trietilsililo (1,47 ml, 11 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (20 ml'. Após lha cec retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 1 h à temperatura ambiente. C solvente foi removido e juntou-se me-

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14332

-3 3tanol (60 ml) à temperatura do banho de gelo. Fez-se borbulhar cloreto de hidrogénio, em excesso, na solução enquanto se agitava. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Juntou-se água (12 ε mistura ml) e agitou-se/durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e ex traíu-se o resíduo com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtou-se e evaporou-se. C produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre 200 gra mas de sílica-gel, com 20% de acetato de etilo/hexano como eluente, obtendo-se o produto como um líquido incolor límpido .

(d) 2-Cloro-2-/7~2-(8-feniloctil)fenilJ7acetato de metilo

C composto do Exemplo 5 (c) (6,8 mmol) foi agitado sob argon num banho de qelo e juntou-se cloreto de tionilo ^{15 ml) duma só vez. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura reaccional durante 18 horas. 0 solvente foi re movido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 100 g de sílica-gel, com 20% de cloreto de metileno/te tracloreto de carbono como eluente, obtendo-se o produto como um líquido incolor límpido.

(e) 2-/72-(8-Feniloctil'>fenil2⁷-2-Zr~Z~l-(3-carboxilpropil)-5-tetrazolilJ7tio_/acetato de metilo

C composto do Exemplo 5 (d) (744 mg, 2 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (25 ml) e agitado sob argon à temperatura ambiente. Dissolveram-se 5-marcapto-l-(3-carboxipropil^tetrazolo (376 mg, 2 mmol) e trietilamina (0,84 ml, mmol) em cloreto de metileno (25 ml) e adicionaram-se à solução do composto do Exemolo 5 (d). A mistura foi agitada sob argon durante 24 horas. Removeu-se o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 100 gramas de síli ca-gel com 70:30:1 de hexano:acetato de etilo: ácido fórmico como eluente, obtendo-se o produto desejado (830 m , 79°/^, (f) Ácido 2-//2-(8-feri3.octil)fenilZZ-S-Zr//l-(3-carboxipropil) -5-tetrazolil/7tio/7acático composto do Exemplo 5 (e) (524 mg, 1 mmol) fci

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14332

-34dissolvido em metanol (12 ml) e agitou-se, sob argon, num ba nho de gelo. Juntou-se uma soluçSo 1 N de hidróxido de sódio (4 ml, 4 mmol) gota a gota, retirou-se o banho de gelo e ag_i tou-se durante a noite, à temperatura ambiente. C solvente foi removido e o resíduo arrefecido num banho de gelo e acidificado com ácido clorídrico diluído, 0 produto em bruto foi extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash¹' sobre 70 gramas de sílica -gel, eluído com 30:70:1 de acetato de etilo:hexano:ácido fórmico seguido de 50:50:1 de acetato de etilo:hexano:ácido fórmico como eluente, obtendo-se o produto desejado (495 mg, 97%) .

f g) Hidrato do sal dipotássico do ácido 2-/j2-(8-feniloctilifenil 17-2-Z~-d-(3-carboxipropil) -S-tetrazolil-^tio-VL acático composto do Sxemplo 5 ff) (495 mg, 0,97 mmol) foi tratado com uma soluçSo de carbonato de potássio f415 mg, mmol) em 10 ml de água, sob argon, à temperatura de banho de gelo. Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. A soluçSo foi entSo cromatografada numa coluna C_1O; a eluiçSo foi com água para lo remover o excesso de base e depois com 1:1 (acetonitrilo/água). Por liofilização obteve-se o composto desejado (524 mg, 92%), sob a forma de um sólido higroscópico, branco.

Análise de C„„H~_oN„0.S 2K HG 27 32 4 4 2

Calculada: C,53,62; H,5,67; N,9,26,

Obtida: C,53,81; H,5,51; N,9,36.

De modo semelhante prepararam-se os seguintes compostos de acordo com o mátodo geral do Sxemplo 5 a partir da 2-(2-metoxifenil) -4,4-dimetiloxazolina e o halogeneto de alquji lo adequado:

hidrato do sal dipotássico do ácido 2-£~2-f4-fenilbutil)fenilJZ-2-Z^-/~l-(3-carboxipropil) -5-tetrazolil27tioJ7acá tico;

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-35hidrato do sal dipotássico do ácido 2-//2-(10-fenildecil' -feni 1/7-2/^-l-(3-carboxipropil'' -S-tetrazolilí/tio^acético.

gXSMPLO 6

Preparação do ácido 3-(2-dodecilfenil)-3-/~/7l-(3-carboxipropill-5-tetrazolil/7tio/⁷propanóico (a) 3-Hidroxi-3-(2-dodecilfenil)propionato de t-butilo

Juntou-se uma solução de cloreto de dietilalhríhio (54,7 mmol) em hexano a uma suspensão de zinco em pó (74,5 mmol^ e uma quantidade catalítica de brometo de cobre (I) (2,5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (300 ml) enquanto se agitava, sob argon, a 20²C. A mistura resultante foi então ar refecida até 0²C num banho de gelo/metanol. Juntou-se lentamente, ao longo de 6C minutos, uma solução de bromoacetato de t-butilo (49,8 mmol! e de 2-dodecilbenzaldeído do Sxemplo 1 (c) (54,7 mmol) em tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura reaccional durante cerca de 24 horas e deixou-se a tempe ratura subir lentamente até à do ambiente. Filtrou-se a mistu ra para retirar o zinco, concentrou-se, acidificou-se com áci do clorídrico 3 N e extraiu-se com éter. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, obtendo-se o produto em bruto. Sste material foi purificado por cromatografia flash sobre sílica usando acetato de etilo a 8% em hexano, obtendo-se o produto desejado com 79°% de rendimento.

(b) Acido 3-f2-dodecilfenill-3-////1-(3-carboxipropiP-5-tetrazolil_7tio/7propanóico

Um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras, de 100 ml, equioado com termómetro e barra agitadora, foi arrefecido até -3O²C usando um banho de neve carbónica/acetona seguido de um banho de gelo/metanol. 0 balão foi carregado com ácido trifluoroacético (20 ml' seguido de 5-mercapto-l-(3-carboxiprooil) tetrazolo (0,00128 mol, 0,1923 gi . Deixou-se a mistura arrefecer sob argon durante 10 minutos. Juntou-se-lhe o composto do Sxemnlo 6 (a) (0,001282 mol, 0,5 gl, em cloreto de metileno

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(5 ml'. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a 15sc e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Evaporou-se o ácido trifluoroacêtico e o óleo resultante foi cro matografado num enchimento C^g usando 2C-% de água em metanol com l,0°4 de ácido fórmico nara obter o produto desejado.

Análise de· C_Oí-H. N. 0. S 26 40 4 4

Calculada (com 0,5 mole de H^O) 0:60,81; H:7,79; K:

: 10,92.

Obtida C; 60,24: H: 7,79; Ni 10,62.

De modo semelhante são preparados os seguintes compostos de acordo com o método geral do Exemplo 6:

ácido 3-(2-tetradecilfenil)-3-/7/71-(3-carboxipropil' -S-tetrazolil/^tio/Tpropanoico; e ácido 3-(2-octilfenil'-3-/7/71-(3-carboxipropil'-5-tetrazolilJ7tio~7propanoico.

EXEMPLO 7

Preparação do ácido 3-£~2-(8-feniloctil'fenilJ7-3-Z7(l-carboximetil-5-tetrazolil)tio_7propanoico (9) 3-Hidroxi-3-/72-( 8-feniloctil)fenilJTpropionato de t-butilo

Juntou-se uma solução de cloreto de dietilalumínio (0,0082 moles, 8,2 ml' em hexano, a uma suspensão de zinco em pó (0,0111 mol; 0,7248 g) e uma quantidade catalítica de brometo de cobre (1' (0,0004 mol; 0,0585 g' em tetra-hidrofurano anidro (4C ml) enquanto se agitava sob árgon a 20^C. A mistura resultante foi então arrefecida a -20²C num banho de ge lo/ /metanol. Juntou-se lentamente, ao longo de 60 minutos, uma solução de bromoacetato de t-butilo (0,0082 mol; 1,32 ml) e de 2-(8-feniloctil)benzaldeído do Exemplo 5 (a) ou (b) (0,0082 moles; 2,3969 g' em tetra-hidrofurano anidro. A mistura reaccj. onal foi agitada durante a noite e deixou-se aquecer lentamente até temperatura ambiente. Piltou-se a mistura para retirar o zinco, concentrou-se e extraíu-se azeotropicamente com clore to de metileno» 0 óleo resultante foi então cromatografado sobre sílica usando 5/ de acetato de etilo em hexano com C,5®'· de $

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14332 f 5

-37ácido fórmico, obtendo-se o produto desejado.

(b) Preparação do ácido 3-ZL2-(8-feniloctil?fenilJ7-3-Z7(l -carboximet il-5-tetrazolil'> tio/7propanoico

Um balão de fundo redondo e de 3 tubuladuras, de 100 ml, equipado com termómetro e barra agitadora, foi arrefe eido a -3O2C usando um banho de neve carbónica/acetona seguido de um banho de gelo/metanol. 0 balão foi carregado com áci do trifluoroacético (10 ml) seguido de 5-mercapto-l-carboxime. tiltetrazolo (O,OC124 mol, 0,2 g^. Deixou-se a mistura arrefe cer, sob argon, durante 10 minutos. A esta mistura juntou-se o composto do Exemplo 7 (a) (0,00113 mol, 0,4634 g) em cloreto de metileno (3 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h a -15ec e deixou-se aquecer até temperatura ambiente. 0 ácido trifluoroacético foi evaporado e extraído azeotropicamen te com cloreto de metileno. 0 óleo resultante foi cromatografa do usando 30% de acetato de etilo em hexano com C,5% de ácido fórmico, obtendo-se o produto desejado com um rendimento de 26%.

Análise de ^C26^H32^N4°4^S * ³/^4H2°~

Calculada: C:61,21? H:6,32; N:1C,98; 3:6,29;

Obtida: C:61,22? H:6,47? N:ll,87; 3:6,38

De modo análogo, foram preparados os seguintes compostos, de acordo com o método geral do Exemplo 7;

ácido 3-/72-(4-fenilbutil)fenil/7-2-/“f 1-carboxipropil -5-tetrazolil)tioJZpropanoico; e ácido 3-/~2-(10—£enildecil)fenil/7-2-/7(1-carboxipropil-5-tetrazolil)tio/^propanoico.

EXEMPLO 8

Preparação do ácido 3-£~2 - f 8-feniloctil) fenil_7-3-/7/71-( 3-carboxipropil) -5-tetrazolil7?tio77propanoico

Um balão de fundo redondo e de 3 tubuladuras, de 100 ml, equipado com termómetro e barra agitadora, foi arrefecido a -3oec usando um banho de neve carbónica/acetona seguido dum banho de geloônetanol. 0 balão foi carregado com ácido triflu

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-3 8oroacético (20 ml) seguido de 5-mercapto-l-(3-carboxipropil). tetrazolo (0,0024 mol, 0,4574 g) . Deixcu-se a mistura arrefe cer sob argon durante 10 minutos. Junta-se-lhe o composto do Bxemplo 7 (a) (0,0024 mol, 0,9069 g) em cloreto de metileno (5 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 2 h a -15sc e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Bvapo rou-se o ácido trifluoroacético e o óleo resultante foi cromatografado em fase inversa, com enchimento C^g, usando 20% de água em metanol com 0,5% de ácido fórmico, obtendo-se o pro duto desejado com 26% de rendimento.

Análise de C₂8^H36^N4°4^S * ^{1/2 H}2° ~ Calculada: C:63,02; H:6,80; K:1C,5. Obtida: C:63,O8; H:6,74; E:1O,4.

5XSMPL0 9

Preparação do ácido 2-(2-undeciloxifenil)-2-Z7(1-carboximetil-5-tetrazolil)tioJTacético (a) 2-Undec ilox ibenz a Ide ído

A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (10,0 mmol), que foi prá-lavada com éter de petróleo, em dimetilfor mamida seca por filtração (10 ml), juntou-se gota a gota uma solução de salicilaldeído (10,1 mraol) em dimetilformamida (1 ml). A mistura reaccional juntou-se então brometo de undecilo (10,0 mmol) e agitou-se a mistura durante 16 h à temperatura ambiente sob azoto. A mistura reaccional foi tomada em hexano (50 ml) e lavada com hidróxido de sódio a 10 por cento (2x50 ml) e cloreto de sódio saturado (50 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e carvão. Por evaporação dos produtos voláteis obteve-se um líquido incolor que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel com 2% de acetato de etilo em hexano como eluente, obtendo-se o produto desejado sob a forma de óleo.

Análise de Calculada: Obtida:

^C18^H28^C2 C, 78,21; H, C, 77,92; H,

10,21.

9,95.

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-3 9 — (b) Ácido 2-(2-undeciloxifenil)-2-//( 1-carboxlmetil-5-tetrazolil ttio/7 acético

Empregando os métodos gerais dos Exemplos 1 (d)1 (g), o composto do Exemplo 9 (a) é convertido no produto de sejado.

Os compostos seguintes são preparados de acordo com os métodos gerais acima descritos, a partir do hidroxibenzaldeído apropriadamente substituído e do halogeneto de alquilo ade quado:

ácido 2-(2-heptiloxifenil)-2-//(l-carboximetil-5-tetra zolil)tio/7acético;

ácido 2-(2-dodeciloxifenil)-2-1/(l-carboximetil-5-tetrazolil)tio/7acético;

ácido 2-(5-metoxi-2-dodeciloxifenil)-2-//(1-carboximetil-5-tetrazolil)tio/7acético;

ácido 2-(5-metil-2-dodeciloxifenil)-2-//(1-carboximetil-5-tetrazolil) t io^acét ico;

ácido 2—(5-fluoro-2-dodeciloxifenil'-2-//(1-carboximeti 1-5 -tetraz olil) tio/7acét ico;

ácido 2-(5-cloro-2-dodeciloxifenil)-2- /~(l-carboximetil-5-tetrazolil)tio/7acético;

ácido 2-Z/5 -iodo-2-d odec i1ox ifeni 1/7-2-//(1-c arbox imetil-5-tetrazolil)tio/7acético;

ácido 2-(5-bromo-2-dodeciloxifenil)-2-//(1-carboximeti 1-5 -tetraz olil) tio/7acé tico;

ácido 2-(5-hidroxi-2-dodeciloxifenil)-2-/^-(1-carboxime til-5-tetrazolil)tio/7acético;

ácido 2-(5-nitro-2-dodeciloxifenil)-2-//(1-carboximeti 1-5 -te traz olil) tio/7acé tico;

ácido 2-(5-amino-2-dodeciloxifenil)-2-//(1-carboximetil-5-tetrazolil)tio/^acético; e ácido 2-(5-trifluorometil-2-dodeciloxifenil)-2-//( 1-carboximetil-5-tetrazolil)tio/7acático.

I

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-400 ácido 2-(2-dodeciltio£enil)-2-//(l-carboximetil-5tetrazolil)tio_/acético é preparado a partir do 2-(dodeciltio2 benzaldeído.

2-(2-heptiltiofenil)-2-//(l-carboximetil-5-tetrazolilltio/7acático ê preparado a partir do 2-(her>tiltio'^sbenzaldeído.

5XEMPL0 10

Preparação do ácido 2-2/2-(6-fenil-hexiloxilfenil./^!'-2-2/í/l-(3-carboxipropil-5-tetrazolil)tio_/acético (a) 2-(6-Fenil-hexiloxi)benzaldeído

Uma solução de ácido 6-fenil-hexanoico (19,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco por filtração (5 ml) foi reduzida com diborano em tetra-hidrofurano (30 ml, 29,1 mmol'' a O^C du rante 4 horas obtendo-se 6-fenil-hexanol. A uma solução gelada do hexanol (ca. 19,8 mmol) e de tetrabrometo de carbono (21,98 mmol) em cloreto de metileno (50 ml), juntou-se trifenilfosfina (22,30 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) e a so lução resultante foi agitada durante 2,5 horas. Os produtos voláteis foram evaporados e o resíduo fci tomado em éter (ICC ml), arrefecido em gelo e filtrado. 0 filtrado foi evaporado e destilado dando o brometo de 6-fenil-hexilo, como um óleo. Uma mistura do brometo (8,00 mmol), salicialdeído (8,19 mmol) e carbonato de potássio (9,33 mmol'' em dimetilformamida (10 ml^, foi aquecida a íoosc e mantida a essa temperatura durante uma hora. A mistura reaccional arrefecida foi tomada em he xano (50 mil e lavada com hidróxido de sódio a 5% (50 ml' e com cloreto de sódio saturado (50 ml). A fase orgânica foi se ca sobre sulfato de magnésio anidro e carvão. Por evaporação obteve-se um óleo incolor que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel com acetato de etilo a 5% em hexano como eluente, obtendo-se o produto desejado sob a forma de óleo.

Análise de ^cj.g^H22^C2 Calculada: C, 80,82; H, 7,85,

Obtida: C, 80,62; H, 7,72.

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-41(b) Ácido 2-/7~2-(6-fenil-hexiloxi' fenil77-2-Z7'/7l-(3-carboxiorooil)-5-tetrazolilH^tio_7acético

Empregando os métodos gerais dos Exemplos 5 (c) até 5 fg), o composto do Exemplo IC fa) é convertido no produ to desejado.

Os seguintes compostos são preparados de acordo com os métodos gerais acima descritos, a partir do fenilalquiloxi-ben zaldeído adequadamente substituído.

ácido 2-/72-(3-fenilpropiloxi)fen1117-2-/' £ l-(3-carboxipropil)-5-tetrazolil)tio_7acético; e ácido 2-/72-( 9-fenilncniloxi) fenil_7⁷-2-Z7’£7l-( 3-carboxi. propil)-5-tetrazolil)tio£7^acético,

EXEMPLO 11

Preparação do ácido 2-metil-3-(2-dodecilfenil'-3-ZZ~(l-carboximet il-5-tetrazoliP tio_7propanoico (a) 2-Metil-3-hidroxi-3-(2-dodecilfenil) propanoato de metilo

A uma suspensão de zinco em pó (15 mmol) e de brometo de cobre (I) (5 mmol) em tetra-hidrofurano destilado (10 ml) a 25^SC, juntou-se cloreto de dietilalumínio (10 mmol). Agi. tou-se a mistura durante 5 minutos e arrefeceu-se até C-SC num banho de gelo/metanol. Juntou-se gota a gota à suspensão fria uma solução do composto do Exemplo 1 (c) (IC mmol) e de dl-2-bromoprooionato de metilo £C mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 25sc. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o filtrado com água, se cou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se o produto.

(b) 3-(2-Dodecilfenil) -3-/7(l-carbetoximetil-S-tetrazolil) tiQj?propanoato de metilo

A uma solução de ácido trifluoroacético (15 ml) e de 5-mercapto-l-carbetoximetiltetrazolo (2,4 ml) a O^c juntou-se o composto do Exemplo 11 (a). Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e evaporou-se. 0 resíduo resultante foi purifica

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-42do por cromatografia flash” sobre sílica e eluído com 20% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o produto.

(c) Ácido 2-metil-3-f2-dodecilfenil)-3-/7(1-carboximetxl-5-tetrazolíl)tioJ7propanoico

A uma solução de hidróxido de sódio a 10% (5C ml), metanol f12 ml) e etilenoglicoldimetiléter junta-se o composto do Exemplo 12 (b) (93,9 mmol). Agitou-se a mistura durante horas a 25sc. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo/metanol até O^C, acidificou-se com ácido clorídrico até pH 3,5, extraíu-se com éter dietílico, secou-se sobre sul. fato de magnésio, £iltrou-se e evaporou-se. a resultante mistura de isómeros foi purificada por cromatografia flash sobre sílica e eluíu-se com 30% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se o produto.

EXEMPLO 12

Preparação do ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-ZT2-(tetrazol-5-il)etiltxoíZacético (^a) 5-f2-Mercaptoetijltetrazolo

A ICC ml de tetra-hidrofurano a 0^e juntcu-se clore to de alumínio (6,65 g, 0,05 mol) e azida de sódio (9,75 g,

0,15 mol). Deixou-se a mistura aquecer até 22.2 e agitou-se du rante 30 minutos. Juntou-se fô-mercaptopropionitrilo (4,35 g, C,05 mol) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 24 h. Ar refeceu-se a mistura, acidificou-se cuidadosamente com ácido clorídrico aquoso a 15% em excesso e retiraram-se os solventes sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo, lavaram-se os extractos com água, secaram-se e evaporou -se o solvente, Recristalizou-se o resíduo em 1,2-dicloroetano, obtendo-se 3,7 g (57%) de 5-( 2-mercaptoetil''tetrazolo.

(b) 2-(2-Dodecil£enil)-2-Z72-(tetrazol-5-il)etiltioJ7acetato de metilo

Uma mistura de 2-cloro-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo (0,615 g; 1,75 mmol), 5-(2-mercaptoetil)tetrazolo (0,227 g; 1,75 mmol) e trietilamina (0,48 ml, 3,5 mmol) em 20 ml de cloreto de metileno, foi agitada durante 18 horas a 22S e eva67 681

14332 fi

-43porou-se o solvente. 0 resíduo foi tomado em éter dietílico, lavado com ácido clorídrico 1 N, seco e removeu-se o solvente . 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica-gel.

As impurezas foram eluídas com acetato de etilo/hexano (1:3) e o produto foi eluido com metanol/acetato de etilo (1:19). Por evaporação dos solventes destas fracções obteve-se o pro duto desejado, C,57C g (73%) .

(c) ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-/72~(tetrazol-5-il)etiltio/7acético

Uma suspensão agitada de 2-(2-dodecilfenil)-2-//2-(tetrazol-5-il)etiltio/7acetato de metilo (0,57 g; 1,28 mmol) em 10 ml de metanol ' 8 ml de água a 7C^£ , foi tratada com 3 ml de hidróxido de sódio 2,5 N. Depois de 3C minutos a 70^£ , arrefeceu-se a mistura, diluíu-se ccm 10 ml de água e filtrou -se. 0 filtrado foi acidificado, extraído com acetato de etilo, secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi recristalizado -em metanol e deu o produto desejado 0,415 g (74%). RMN (CDCl-j/Me CC) : 10,23-13,70 (Isngo , 2H) ,

7,52-7,62 (m,lH), 7,27 (s,3H), 5,04 (s,lH), 3,0-3,44 (m,4H), 2,63-2,92 (t,2H), 1,12-1,84 (m,20H), 0,62-1,02 (t,3H).

SXSMPLO 13

Preparação do ácido 3-//2-(8-feniloctil)fenil/⁷-3-/~/~ l-(3-carboxipropil)-5-tetrazolil/7tio/7-2-hidroxipropanoico (a) 2-(8-feniloctil)benzaldeído

Preparou-se o 2-(8-feniloctil)benzaldeído como se descreveu no Sxemplo 5 (a) ou (b).

(b) 3-Z/2-(8-feniloctil)fenil/7-2,3-epoxipropionato de metilo composto do Sxemplo 7 (a) (2,94 g, lo mmol) foi dissolvido em éter dietílico (25 ml) e a sclução foi agitada sob árgon a C^£C. Juntou-se cloroacetato de metilo (1,32 ml, mmol) seguido por adição de metóxido de sódio (810 mg, 15 mmol). Agitou-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura do banho de gelo. Juntou-se uma pequena quantidade de água, sepa.

681

14332

-44rou-se a fase etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. C resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 8C gramas de sílica-gel, eluindo com 5-30% de acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto.

(c) 3-ZZ~S-( 8-f eniloctil)fenil77-3-/rZ~l-(3-carboxipropil-5-tetrazoliI_7tiQ-7-2-hidroxipropionato de metilo composto do Exemplo 13 (c' (549 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml) contendo 2% de trietilamina e agitou-se a solução sob argon ã temperatura ambiente. 0 5-mercapto-l-(3-carboxipropil)-tetrazolo (282 mg, 1,5 mmol) e trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) foram dissolvidos em metanol (9 ml) e adicionados gota a gota à mistura reaccional que foi então agitada durante 5 dias à temperatura ambiente. 0 solven te foi escorrido e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 50 gramas de sílica-gel, eluindo com 70:30:1 (hexano/acetato de etilo/ácido fórmico), obtendo-se o desejado produto.

(d) écido 3-/~2-(8-feniloctil) fenil7⁷~3-Zr/'l'~(3-carboxipropil)-5-tetrazolil77tio77-2-hidroxipropanoico composto do Exemplo 13 (d) (554 mg, 1 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml) e agitado sob argon à temperatura de banho de gelo. Juntou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 1 N (4 ml, 4 mmol), retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. O metanol foi removido e o resíduo acidificado com áci. do clorídrico diluído. Por extracção com acetato de etilo, se guida de secagem sobre sulfato de sódio anidro, de filtração e de evaporação, obteve-se o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash, sobre 25 gramas de sílica-gel, eluindo com 50:50:1 (acetato de etilo/hexano/ácido fórmico), obtendo-se o produto desejado.

EXEMPLO 14

Preparação do ácido 3-Zr2-(8-feniloctil)fenil7?-3-Z7(l-carboximetil-5-tetrazolil)tio77-2-hidroxipropanoico

I

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-45(a) 2. 3-epoxi-3-Z7~2-( 3-feni 1 octil)fenil77propanoato de metilo

Dissolveu-se 2-( S-feniloctiDbenzaldeído preparado como no Exemplo 5 fa) ou fb) (15 g em cloreto de metileno (58 ml) sob uma atmosfera de argon a 25 se. Juntou-se cloroacetato de metilo (6,2 ml) duma só vez. A solução resultante foi arre fecida a -282C usando um banho de neve carbónica/isopropanol. Juntou-se então lentamente metóxido de sódio (13,5 ml), mantendo a temperatura entre -282C e -15ec. A mistura reaccional foi então agitada durante 45 minutos e deixou-se aquecer lentamente até 02C. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 h a 0²C. Parou-se a reacção com uma solução (117 ml) de tampão aquoso fpH 7) e 117 ml de hexano. As camadas foram separa das, filtrou-se a porção aquosa e lavou-se com hexano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica e eluido com acetato de etilo/hexano, 3:97, obtendo-se o produto desejado.

(b) 2-hldroxi-3-Z~(1-carboximeti1—5-tetrazol1D tio.J7propanoato de metilo

C 2,3-epoxi-3-_£~2-f8-feniloctil)fenil/Zpropanoato de metilo <0,4 g) do Exemplo 14 fa) foi dissolvido em 5 ml de metanol contendo 2% de trietilamina, em atmosfera de argon. Arrefeceu-se a mistura reaccional usando um banho de gelo/metanol. Juntou-se uma solução de 0,205 g de 5-mercapto-l-carbeto ximetiltetrazolo e 0,61 ml de trietilamina em 5 ml de metanol contendo 2% de trietilamina. Retirou-se o banho e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccio nal foi concentrada e purificada por cromatografia flash so bre silica, com 20% de acetato de etilo/hexano como eluente, obtendo-se o produto desejado.

(c) ácido 3-/72-( β-feniloctil) f enil/T^-S-Z7~f 1-carboximetil-5-tetrazolil) tio_7-2-hidroxipropanoico

C 2 -hidroxi-3 -Z7f 1 -c a rb ox ime t i 1 -5 -tetraz oli 1) tioJ7propanoato de metilo (0,45 g) do Exemplo 14 fb) foi dissolvido em metanol (6,6 ml), arrefecido num banho de gelo s metanol

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-46e juntaram-se 3,3 ml de uma solução a 4% de hidróxido de sódio. Retirou-se o banho e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. Removeu

-se o metanol e diluiu-se o resíduo com ácido clorídrico diluído. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfa to de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia, flash sobre sílica, com 3C-5C% de acetato de etilo/hexano. Lavou-se a coluna com metanol a 100%. Recuperaram-se 4o mg do produto desejado.

EXEMPLO 15

Preparação de ácido 2-(2-dodecilfenil)-2-(5-carboxi-4-metil-2-tiazoliltlo) acético (a) 2-f2-dodecilfenil)-2-(5-carbometoxi-4-metil-2-tiazoliltio'acetato de metilo

Uma mistura de C,53 g (0,0015 mol) do composto do Exemplo 1 (e), 0,39 g fC,CCl95 mol' de 4-metil-2-mercaptotiazol-5-carboxilato de metilo, C,23 g (0,0023 moles) de trietilamina e 10 ml de cloreto de metileno, foi agitada sob argon, à temperatura ambiente, durante 48 h. Lavou-se a mistura rea cional três vezes com 5 ml de solução a 5% de carbonato de s dio e depois com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuc. 0 resíduo oleoso fci pu rificado por cromatografia flash” usando hexano -5% acetato de etilo obtendo-se 0,58 g de óleo.

(b) ácido 2-(2-dodecilfeniD-2-(5-carboxi-i-metil-2-tiazoliltio'acético

Uma mistura de 0,24 g (0,0046 mol' do composto do Exemplo 15 (a), 0,11 g (C,CC28 mol' de hidróxido de sódio, IC ml de metanol e 1 ml de água, foi agitada ã temperatura ambiente, em atmosfera de argon, durante 2 dias.

Concentrou-se sob vácuc a mistura reaccional e o óleo residual foi dissolvido em 5 ml de água. A solução aquosa foi ajustada até pH 3,83 com ácido fosfórico diluído ou até se obter uma solução turva; depois extraíu-se 3 vezes com 10 ml io» |o

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-47de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com 5 ml de água secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se. 0 resíduo oleoso foi triturado em éter de petróleo.

produto desejado (0,054 g) foi obtido sob a forma de pó com um p.f. de 8S-912C.

Análise de C„_CH„_cN0.S_o:

5 _i 5 4 2

Calculada: C:62,36; H:7,38; N:2,93;

Obtida: C:62,59; H:7,47; N:2,88.

EXCbPLC 16

Preparação do ácido 2-//2-(8-feniloctil)fenil/Z-2-Ζ/Ζ/2-carboxi-5-(1,3,4-tiadiazolil)tioJZacético (a) 2-Z~2-f 8-feniloctil) fenil-Z7-2-Z7Z.~2-carbetoxi-5-(1,3,4-tiadiazolil)tioj/acetato de metilo composto do Exemplo 5 (d) (744 mg, 2 mmol) é dissolvido em 25 ml de cloreto de metileno e agitado sob argon, à temperatura ambiente. Dissolve-se 5-mercapto-l,3,4-tia diazol-2-carboxilato de etilo (380 mg, 2 mmol) e trietilamina (0,84 ml, 6 mmol), em 25 ml de cloreto de metileno, e juntou-se à solução do composto do Exemplo 5 (d). Agita-se a mistura sob argon, durante 48 h. Svapora-se o solvente e o resíduo é tratado por cromatografia flash sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano, obtendo-se o produto.

(b) ácido 2-ZZ~2-(8-feniloctil)fenil_7-2-ΖΓΖΓ2-carboxi-5-( 1,3,4 -tiadiazolil_/^,'tioí7acético composto do Exemplo 16 (a) (562 mg, 1 mmol), é dissolvido em 10 ml de metanol e agitado sob argon num banho de gelo. Junta-se uma solução 1 N de hidróxido de sódio (4 ml 4 mmol). Retira-se o banho de gelo e agita-se a mistura duran te 24 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, ar refece-se o resíduo em banho de gelo, acidifica-se com ácido clorídrico diluído, extrai-se com acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se e evapora-se, obtendo-se o produto.

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-4 8EXEMPLO 17

Preparação do ácido 2-/72-( 8-feniloctil)fenil/7-2-/7(2-carboxi-5-furfuril)tio/7acático (a) 2-/72-(8-feniloctil)feni1/7-2-/7(2-carboxi-5-furfurjl)tioJ7acetato de metilo composto do Exemplo 5 (d) (744 mg, 2 mmol) foi dissolvido em 25 ml de cloreto de metileno e agitado sob argon, à temperatura ambiente. Dissolve-se ácido 5-mercaptometilfuroico (316 mg, 2 mmol) e trietilamina (C,84 ml, 6 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno, e juntou-se è solução do composto do Exemplo 5 (d). Agitcu-se a mistura sob argon durante 48 h, Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo nor cromatografia flash sobre silica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano/ácido fórmico, obtendo-se o produto.

(b) ácido 2-/72-(S-feniloctil)fenil/7-2-/7(2-carboxi-5-furfuril)tio_7acático

Dissolveu-se o composto do Exemplo 17 (a) (494 mg, mmol) em 10 ml de metanol, e agitou-se sob argon em banho de gelo. Juntou-se uma solução 1 P de hidróxido de sódio (4 ml, mmol). Retirou-se o banho e agitou-se a mistura durante 24 h à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, arrefeceu-se o resíduo em banho de gelo, acidificou-se com ácido clorídrico diluído, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se so bre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se o produto.

EXEMPLO 13

Preparação do ácido 3-/~2-(6-tiofenoxi-hexiltio)fenil/7-3-/7//1-(3-carboxiprópil)-5-tetrazoliXJ7tioJ7-2-hiâroxipropanoico (a) Preparação do ácido 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzoico

Dissolveu-se ácido tio-salisílico (1,2 g; C,CC8 mo le) e brometo de 6-tio-fenoxi-rexilo (2,5 g; 0,009 mole) em dimetilformamida (50 ml) e agitou-se a solução sob argon. Jun

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tou-se cuidadosamente à reacção carbonato de potássio (1,5 g; 0,011 mol). Depois de completar a adição, aqueceu-se a mistu ra lentamente até íccec. Evaporaram-se os solventes, dissolveu-se o resíduo em água, acidificou-se com ácido clorídrico diluído, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se, 0 resíduo foi tratado por cromatografia flash sobre sílica-gel, obtendo-se o oroduto desejado.

(b) Preparação do álcool 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzílico

A uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (0,292 g; 0,007 mole) em tetra-hidrofurano (30 ml) juntou-se uma solução de ácido 2-(6-tiofenoxi-hexiltio)benzoico (2,42 g; 0,00 7 mole) em tetra-hidrofurano (30 ml). A reacção foi conduzida como no Exemplo 1 (b)· (c) Preparação de 2-(6-tiofenoxi-hexiltio'benzaldeido

A uma suspensão de dióxido de manganésio (11,78 g; 0,135 mol) em acetato de etilo (30 ml), juntou-se uma solução de álcool 2—(6-tiofenoxi-hexiltio)benzílico (1,23 g; 0,0037 mole) em acetato de etilo (20 ml). A reacção foi conduzida co mo no Exemplo 1 (c)· (d) 3-/72-(6-tiofenoxi-hexiltio)fenil/7-2,3-epoxipropionato de metilo composto do Exemplo 18 (c)(lG mmol) foi dissolvido em éter dietílico (25 ml) e agitou-se a solução sob argon, a 02C. Juntou-se cloroacetato de metilo (15 mmol), seguido pela adição de metóxido de sódio (15 mmol). Agitou-se a mistura durante 2,5 h à temperatura do banho de gelo. Juntou-se uma pequena quantidade de água, separou-se a fase etérea, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou -se. Purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre 80 gramas de sílica-gel eluindo com 5-30% cie acetato de etilo/ /hexano para obter o produto.

I 67 681

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-50(e) 3-//2-(6-tiofenoxi-hexiltio) feni1/7-3-Z~L· 1-(3-c a r b ox ipr opi1-5 -te t raz o 1 i 1/7t i o_7 -2-h idr ox ipr oo1 ona t o de metilo

C composto do Exemplo 18 (d) (1,5 mmol) foi dissol vido em metanol (6 ml' contendo 2% de trietilamina e agitou-se a solução sob argon, à temperatura ambiente. Dissolveram-se 5-mercapto-l-(3-carboxiprooil)tetrazolo (1,5 mmol) e trie tilamina (6 mmol) em metanol (9 ml) e juntaram-se, gota a gota, à mistura reaccional que fci então agitada durante 5 dias à temperatura ambiente, Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash sobre 50 gramas de sílica, -gel, eluindo com 70:30:1 (hexano/acetato de etilo/áoido fórmico), obtendo-se o produto desejado.

(f) ácido 3-/72-(6-tiofenoxi-hexiltio?feni1/7-3-/7Ó71-(3-carboxipropil)-5-tetrazolil77tÍQ—^-S-hidroxipropanoico composto do Exemplo 18 fo) (1 mmol' foi dissolvido em metanol (15 ml' e agitou-se sob argon à temperatura do banho de gelo. Juntou-se, gota a gota, uma solução 1 N de hidróxido de sódio (94 mmol), retirou-se o banho de gelo e agi. tou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Remo veu-se o metanol e acidificou-se o resíduo com ácido cloridrico diluído. Extraiu-se com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se, obtendo—se o produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash sobre 25 gramas de sílica-gel, eluindo com 5C:5C:1 (acetato de etilo/hexano/ácido fórmico) para dar o produto desejado.

•rrEPFLC 19

Como concretização específica de uma composição deste invento dissolve-se um ingrediente activo, como o composto dos Exemolos 4, 13 ou 14, em solução salina isotónica, a uma concentração de 1 a 10 mg/ml e transformou-se em aerossol com um nebulizador operando a um jacto de ar ajustado para fornecer o desejado peso de droga em aerossol.

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-51ÍXBMPLO 20

Como concretização adicional de uma composição deste invento, 100 a 1000 mg de um ingrediente activo, como o composto dos Exemplos 4, 13 ou 14, é combinado com 4 mg de male£ to de clorfeniramina com um veículo ou excipiente adequado.

Claims (7)

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula íl) onde q á C, 1 ou 2 i

R¹ á (L) -(CH-,). -(T) -B onde a z o c a á 0 ou 1; b á 3 a 14;

c á 0 ou 1;

L e T sâo independentemente um do outro, oxigénio, enxofre ou CH^, com a condição de L e T não serem enxofre quando q á 1 ou 2; s

B á alcuilo em C :inilo, trifluorometilo, iso

1-4' propenilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo cu fenilo cpcionaj. mente mono-substituído com Pr, Cl, CP-, alquilo em C₇_„, alcó xilo em Cy metiltio ou trifluorometiltio;

R e A são, independentemente um do outro, escolhidos entre H, CFy, alquilo em Cy_₄, alcóxilo ora Cy ₄, F, Cl, Br, I, CH, N0₂ ou NH ;

ou e A são H e

R₂ á (L)_a-(CH₂)_b-(T) -B onde a, b, c, T., T e B sâo como acima definidos

Y á COR- ou (CH) (CH ) -Z onde cu, hh₂, n á C ou 1 p á 0, 1 ou 2

O íi

3 “ arilóxilo cu alcóxilo em C

1-6

X

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14332

-53 X é H, CH, alquilo em c^, alcóxilo em ou F; e

Z é COR₃ ou tetrazolilo;

?4 • (C) X onds

1 m m é «de C a 6;

r e Rg são, independentemente um do outro, K ou alquilo em Cj ₄, em qualquer posição quando m não é 0;

W é um grupo heteroarilo em anel de 5 elementos escolhido entre tetrazolo, tiazolo, triazolo, tiofeno, furano, oxazolo, tiadiazolo, pirrolo, imidasolo ou pirazolo, não substituídos ou substituídos com um a três:

^R4 r

-(C).-V;

I ^J

R.

onde R_Á e R são como acima definidos, j é de 0 a 6; e

V é hidrogénio, alquilo em C

1-4'

CCR₃, 3O₃H, SC₂H,

SO_nNH„, CCCK„OH, CHOHCH_CH ou tetrazolilo, sendo R„. como acima se definiu;

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um tiol substituído, R3H, adequadamente protegido, onde R -á como acima se definiu na fórmula (I), com (a) um composto de fórmula:

Y onde R^ e R^ são definidos como para a fórmula ÍI), L é um grupo que se despede escolhido entre cloro, bromo ou hidróxi67 681

14332 lo; Y é ^CO2^Rlo ^{OU CH}^^R12^^CO2^R1O ^{onde R}io ^um 9^ruP° protector de éster e R₁₂ é hidrogénio, metilo, metóxilo ou fluor, para formar compostos onde Y é CO^H ou CHÍR-^CC^H;

(b) um composto de fórmula:

onde R^, R₂ e m são como acima definidos na fórmula (I) e R é alquilo inferior, para formar compostos onde Y é CH(OH) (CH.) CO.H; z m z (c) um composto de fórmula:

onde R^ e R₂ sSo definidos como para a fórmula (X), para formar compostos onde Y é (CH^^CC^H; e (d) um composto de fórmula:

onde e R₂ são definidos como para a fórmula (1) e R é um grupo protector de éster, para formar compostos onde Y é CH₂CO₂H;

seguindo-se a remoção de quaisquer grupos protectores, resolução opcional de qualquer mistura de diastereoisómeros dos compostos e formação opcional de um sal farmaceuticamente

67 681

14332

-55s 'í :

g

I r'

I'

I

I:

aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 (a) cara cterizado por se fazer reagir o 2-cloro-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo com 5-mercapto-l-·(3-carboxipropilltetrazolo para se obter o ácido 2-(2-dodecilfenil) -2-j/~£“l-(3-carbo xipropil)-5-tetrazolil/7^tio_7^ac^^ti^co·

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) cara^ cterizado por se fazer reagir o 3-//2-(8~feniloctil)fenil/7— -2,3-epaxipropionato de metilo com o 5-mercapto-l-(3-carboxi propiDtetrazolo para se obter o ácido 3-//2-(8-feniloctil)fenil/7-3-Z7ri -(3-carboxipropil)-5-tetrazolilJ7tio/7-2-hidr ox ipr opa n ó ic o .

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) cara cterizado por se fazer reagir o 2,3-epoxi-3-//2-(8-feniloctil) fenil_7propanoato de metilo com o 5-mercapto-l-carboetoximetiltetrazolo para se obter o ácido 3-//'2-(8-feniloctil) fenil/7 -3-// (l-carboximetil-5-tetrazolil)tio_7-2-hidroxipropanóico.

5 - Processo de acordo com as reivindicações 2, 3 ou 4 caracterizado por o produto ser convertido no seu sal dissódico.

6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um veículo ou diluente far macêutico com um composto de fórmula (I) como se definiu na reivindicação 1,

7 - processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um veículo ou diluente far macêutico com um composto de fórmula (i) como se definiu na reivindicação 1, e com um antagonista do receptor-H^ da hista^ mina.