JPH01226811A - ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエンＢ、拮抗剤に関する。

発明の背景 ロイコトリエン類は、アラキドン酸を不安定なエポキシ
ド中間体であるロイコトリエンＡ、に変えることにより
形成され、それは水和により酵素的にロイコトリエンＢ
　４（Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａ）に変形することができる。以下
に、それらの構造式を示す。

５−ＨＰＥＴＥ ロイコトリエンＡ　４　（Ｌ　Ｔ　Ａ　１　）最近の文
献は、ＬＴＢ、が、種々の免疫疾患において重要な役割
を果たしているということを示唆している。ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏでのＬＴＢ、は、白血球化学走性、ケモキ不シス
、凝集、脱顆粒およヒス−パーオキサイド発生の媒体で
ある。ＬＴＢ、の投与は、炎症反応、すなわち、ＰＭＮ
蓄積、血管浸透性の増大、浮腫形成および痛覚過敏を誘
発する。

ＬＴＢ、はまた、プロスタグランジンおよび他の炎症媒
体と相乗的に作用し、炎症疾患を悪化させる。加えて、
ＬＴＢ、は、動物モデルの炎症部位およびヒトの炎症損
傷において高濃度で検出された。したがって、ＬＴＢ、
は炎症、即時過敏症、腎臓、心臓血管およびアナフィラ
キシ−様疾患の臨界媒体であると考えられ、おそらく、
関節炎および他の遅延型過敏症疾患に関連するであろう
。

受容体にてＬＴＢ４の作用を遮断することによって、そ
の作用を妨げる薬剤は、これら疾患の治療において有用
な治療効果を有するであろう。

本発明の有用な化合物および医薬組成物は、ＬＴＢ、の
作用を拮抗することにより、ＬＴＢ、が因子である疾患
の治療に有効である。

発明の要約 本発明は、式（１）の化合物または式（１）の化合物を
含有する医薬組成物をそれを必要とするヒトまたは動物
患者に投与することからなるＬＴＢ。

の作用を抑制する方法に関する。かがる方法は、免疫疾
患、特に、炎症性過敏症、腎臓、心臓血管およびアナフ
ィラキシ−様疾患のようなＬＴＢ。

が因子である疾患の治療に有用である。

ＬＴＢ、の作用を抑制する本発明の方法は、有効量の次
式（■）： ＲＲ’Ｃ−３（ＣＨ，）。ＣＯ，Ｈ ［式中、ｍはｌ、２または３、ｎはＬ　２または３、ｐ
は０、ｌまたは２、Ｒ′は水素またはメチル、Ｒは式： （式中、Ｒ１は（Ｓ）、−（ＣＨｚ）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ
、ａは０またはＬ　ｂは５〜１２、Ｃは０またはＬ　Ｓ
およびＴは独立して硫黄、酸素またはＣＨ２（ただし、
ｐが１または２である場合、ＳまたはＴは硫黄でハナイ
）、Ｂは炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフル
オロメチルまたは所望によりＢ「、ＣＱ、Ｆ１ＣＦ！、
炭素数ｌ〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、
メチルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換さ
れていてもよいフェニル、Ｒ２およびＡは独立して水素
、臭素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシまたはニトロから選択されるか、またはＲ
，は水素、Ｒ２は（Ｓ）−（ＣＨｚ）−（Ｔ）、−Ｂ、
ａ、ｂＳ　Ｃ％　Ｓ、ＴおよびＢは前記と同じ）で示さ
れる基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することからなる。

発明の詳細 な説明の方法は、以下の一般式（Ｉ）：ＲＲ’Ｃ−３（
ＣＨ，）、Ｃ０２Ｈ ［式中、ＩはＬ　２または３、ｎはｌ、２または３、ｐ
は０、■または２、Ｒ′は水素またはメチル、Ｒは式： （式中、Ｒ１は（Ｓ）−（ＣＨ２）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ、
ａは０または３　ｂは５〜１２、ＣはＯまたはｌ、Ｓお
よびＴは独立して硫黄、酸素またはＣＨＩ（ただし、ｐ
が１または２である場合、ＳまたはＴは硫黄ではない）
、Ｂは炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフルオ
ロメチルまたは所望によりＢ「、ＣＱ、Ｆ、ＣＦ、、炭
素数１〜４のアルキル、メチルチオまたはトリフルオロ
メチルチオでモノ置換されていてもよいフェニル、Ｒ２
およびＡは独立して水素、臭素、塩素、メチル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはニトロから
選択されるか、またはＲ１は水素、Ｒ２は（ｓ）、−（
ＣＩ−ｔｔ）ｂ−（Ｔ）ｔ−ｓＸａ、ｂ、Ｃ，Ｓ、Ｔお
よびＢは前記と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与
することによりＬＴＢ、の作用を抑制することからなる
。

本発明において特に有用な一連の化合物は、Ｒ′が水素
およびＲがフェニル基である式（１）の置換フェニルジ
酸類似体であり、式（■）：（式中、ｍ、ｎ、Ｒ＋、Ｒ
７およびＡは前記式（１）と同じ］ で示される。

本願発明の有用な下位群のこれら一連の化合物は、次式
（■）： ［式中、Ｒ３は式： （Ｓ）、−（Ｃ）（２）、−（Ｔ）、−Ｂ（式中、ａは
０またはＬ　ｂは５−１２、Ｃは０またはｌ、Ｓおよび
Ｔは独立して硫黄、酸素またはＣＨ，、およびＢは炭素
数１〜４のアルキル、エチニル、トリフルオロメチルま
たは所望によりＢ「、ＣＱ、ＣＦ、、ＦＸ炭素数１〜４
のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、メチルチオま
たはトリフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
いフェニルを意味する） で示される基からなる群より選択され、およびＲ１およ
びＡは独立して水素、臭素、塩素、メチル、トリフルオ
ロメチル はニトロから選択される］ で示される４．６−ジチアノナンジ酸誘導体である。

Ｒ．が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の一連
の化合物： （Ａ）Ｒ３が炭素数８〜１３のアルキル基である場合、 （１）４．６−ジチア−５−（２−ドデシルフェニル）
ノナンジ酸 （２）４．６−ジチア−５−（２−デンルフェニノリノ
ナンジ酸、および （３）４．６〜ジチア−５−（２−オクチルフェニル）
ノナンジ酸 （Ｂ）Ｒ３が炭素数７〜１２のアルコキシ基である場合
、 （１）４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシフ
ェニル）ノナンジ酸、および （２）４．６−ジチア−Ｓ〜（２−ノニルオキシフエニ
ノリノナンジ酸 （Ｃ）Ｒ１が炭素数７〜１２のアルキルチオ基または炭
素数ｌＯ〜［２のｌ−アルキニル基である場合、 （１）４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルチオフェ
ニル）ノナンジ酸、および （２）４．６−ジチア−５−［２−（１−ドブシン利ー
イル）フェニル］ノナンジ酸 （Ｄ）Ｒ３が２，５−ウンデカジェニルオキシ基である
場合、 ４、６−ジチア−５−［２−（２．５−ウンデカジェニ
ルオキシ）フェニノリノナンシ酸 （Ｅ）Ｒ３が（所望により置換されていてもよい）フエ
ニル−炭素数４〜ｌＯのアルキル基、（所望により置換
されていてもよい）フェニルチオ−炭素ｔ３〜９のアル
キル基またはフェニル−炭素数３〜９のアルコキシ基で
ある場合、 （１）４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル］ノナンジ酸 （２）４．６−ジチア−５−［２−（６−７二二ルへキ
シルオキシ）フェニル］ノナンジ酸 （３）４．６−ジチア−５−［２−（８−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）オクチル）フェニル］ノナンジ
酸、および （４）４．６−ジチア−５−［２−（７−フェニルチオ
ヘプチル）フェニル１ノナンジ酸、および（Ｆ）Ｒ３が
トリフルオロメチル−炭素数７〜１２のアルキル基であ
る場合、 ４．６−ジチア−５−［２−（１２，１２，Ｉ２−トリ
フルオロドデシル）フェニル］ノナンジ酸で例示される
。

Ｒ１が臭素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、メトキシまたはニトロである式（Ｉ［Ｉ）の化
合物は、以下の化合物：（Ａ）４．６−ジチア−５−（
５−メトキシ−２−ウンデシルオキシフェニル）ノナン
ジ酸 （Ｂ）４．６−ジチア−５−（５−ブロモ−２−ウンデ
シルオキシフェニル）ノナンジ酸 ＣＣ）４．６−ジチア−５−（５−二トロー２−ウンデ
シルオキシフェニル）ノナンジ酸 （Ｄ）４．６−ジチア−５−（５−ヒドロキシ−２−ウ
ンデシルオキシフェニル）ノナンジ酸、および（Ｅ）４
．６−ジチア−５−［２−（８〜フエニルオクチル）−
５−トリフルオロメチルフェニル１ノナンジ酸により例
示される。

加えて、下位群の一連の式（ｎ）の化合物は、以下の一
般式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ６は式： （Ｓ）、−（ＣＨ，）ｂ−（Ｔ）ｃ−Ｂ（式中、ａは０
またはＬ　ｂは５−１２、Ｃは０またはＬ　ＳおよびＴ
は独立して硫黄、酸素またはＣＨ２、Ｂは炭素数１〜４
のアルキル、エチニル、トリフルオロメチルまたは所望
によりＢ「、ＣＱ、ＣＦ、、炭素数１〜４のアルコキシ
、炭素数１〜４のアルキル、メチルチオまたはトリフル
オロメチルチオでモノ置換されていてもよいフェニル、
およびＲ，およびＡは独立して水素、臭素、塩素、メチ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシまたは
ニトロから選択される）で示される基からなる群より選
択される］で示される４、６−ジチアノナンジ酸誘導体
である。

本発明において有用なＲ３が水素である式（ＩＶ）の化
合物は、Ｒ，が炭素数７〜１２のアルコキシ基である以
下の化合物： （Ａ）４．６−ジチア−５−（３−ウンデシルオキシフ
ェニル）ノナンジ酸、および （Ｂ）４．６−ジチア−５−（３−ノニルオキシフエ二
ノリノナンジ酸により例示される。

式（ｒＶ）の化合物はまた、４．６〜ジチア−５−［３
−（２，５−ウンデカジェニルオキシ）フェニル］ノナ
ンジ酸および４，６−ジチア−５−［３−（８−フェニ
ルオクチル）フェニル１ノナンジ酸により示される。

加えて、下位群の一連の式（Ｕ）の化合物は、ｍおよび
ｎが共に１である３、５−ジチアヘプタンジ酸誘導体、
ｍが２８よびｎが３である４、６−ジチアデカンジ酸誘
導体、およびｍがｌおよびｎが２である３、５−ジチア
オクタンジ酸誘導体である。

式（ｎ）の３．５−ジチアヘプタンジ酸誘導体は、３゜
５−ジチア−４−（２−ドデシルフェニル）へブタンジ
酸として例示される。

本発明の方法において、さらに有用な一連の化合物は、
ｐがｌである式（Ｉ）の化合物である。この一連の化合
物として、５−（２−ドデシルフェニル）−４−スルフ
ィニル−６−チアツナンシｍ［式Ｉにおいて、ｍおよび
ｎは共に２、Ｒ′は水素、Ｒは２−ドデシルフェニルお
よびｐはｌを意味する１が挙げられる。

本発明の方法において有用な化合物は酸性であり、した
がって、その分野に周知な手段に従い、医薬上許容され
る塩基との塩を形成する能力を有する。かかる許容され
る塩基として、アンモニア、有機アミンおよびアルカリ
金属の塩基のような有機および無機塩基が挙げられる。

ｐが０である式（１）の化合物は、適当なメルカプトア
ルカン酸を用い、アルデヒドまたはケトンのジチオアセ
タール誘導体またはジチオケタール誘導体を形成させる
ことにより適宜製造する。アルデヒドまたはケトンと２
当量または過剰のメルカプトアルカン酸との反応は、不
活性溶媒中、酸性条件下、低ないし中程度の温度にて行
う。例えば、かかる不活性溶媒として、塩化メチレン、
クロロホルムおよびジクロロエタンのような塩素化炭化
水素が挙げられる。酸性条件は、塩酸および硫酸のよう
な鉱酸または三フッ化ホウ素エーテル錯化合物のような
ルイス酸により得られる。反応温度は、−４０℃から室
温までの範囲であってよい。

式（Ｉｌｌ）および（ＩＶ）の化合物は、３−メルカプ
ト−プロピオン酸を適当なアルデヒドと反応させること
により製造する。同様に、ｍおよびｎの両方が１であり
、かつｐが０である式（１）の化合物は、メルカプト酢
酸を用いて製造することができる。

ｍがｎと等しくなく、かつｐが０である式（１）の化合
物の製造には、適当なメルカプトアルカン酸の混合物を
用い、つづいて所望の化合物を分離し単離する。

ｐが１である式（１）の化合物を製造するには、適当な
ジチア酸生成物を、メタクロロ過安息香酸またはＲ３ま
たはＲ２が不飽和を有する場合、過ヨウ素酸ナトリウム
のうちいずれか１当量の酸化体を用いて適宜酸化する。

曲記における使用アルデヒドおよびケトンは、公知であ
るか、または次に示す一般操作に従い容易に製造される
。

Ｒ１が、例えば、炭素数８〜１３のアルキル基である式
（Ｉｔ）の化合物に対するアルデヒド先駆体は、適当な
２−メトキシフェニル−４，４−ジメチルオキサゾリン
から製造される　［メイヤースら（Ｍｅｙｅｒｓ　ｅｔ
　ａｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ＋、）、±１１３７２
（１９７８）参照］。

Ｒ８またはＲ２が、例えば、炭素数７〜１２のアルコキ
シ基または２（Ｚ）、５（Ｚ）−ウンデカジェニルオキ
シ基である式（ｎ）の化合物のアルデヒド先駆体は、適
当な２または３ヒドロキシベンズアルデヒドを対応する
アルキル化剤で０−アルキル化することにより製造する
。

Ｒ３またはＲ１が、炭素数１０−１２の１−アルキニル
基である式（ＩＩ）の化合物に対するアルデヒド先駆体
は、ヨウ化第１銅および（Ｐｈ３Ｐ）！ＰｄＣＱ２の存
在下、２または３置換ハロベンズアルデヒドを適当なｌ
−アルキンとカンフ゛リングすることにより製造する［
ハギハラら（Ｈａｇｉｈａｒａ、ｅｔ　ａｌ、）、シン
セシス（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６２７　　（１９８
０）参照１゜標準条件下、これらアルキニル含有先駆体
の接触水素添加は、Ｒ１またはＲ２がアルキルまたはフ
ェニルアルキル基である式（ｎ）の化合物のアルデヒド
先駆体を生成する。

式（ＩＩ）の化合物のアルキルチオ含有アルデヒド先駆
体は、適宜置換したハロチオアルキルベンゼンとマグネ
シウムおよびジメチルホルムアミドとの反応により製造
する。

式（ＩＩ）の化合物の７エニルチオアルキル含有アルデ
ヒドは、適宜置換したハロアルキル安息香酸をチオフェ
ノールおよびトリエチルアミンと反応させ、つづいて水
素化アルミニウムリチウムでベンジルアルコールに還元
し、二酸化マンガンで所望のアルデヒドに酸化すること
により製造する。

本発明の方法において用いられる化合物の受容体結合化
学親和力は、化合物がヒ）Ｕ９３７細胞膜上の［”Ｈ］
−ＬＴＢ、結合部位に結合する能力から測定する。本発
明の方法において用いられる化合物のＬＴＢ、拮抗活性
は、用量依存法において、フラ２で処置された一時的な
ＬＴＢ、発生カルシウム、蛍光カルシウムプルーブを拮
抗するその能力により測定する。

Ｕ９３７細胞培養条件 Ｕ９３７を、ドクター・ジョン・ポマラスキー（Ｄｒ、
　Ｊ　ｏｈｎ　Ｂｏｍａｌａｓｋｉ）（ペンシルベニア
州の医科大学）およびドクター・ジョン・リー（Ｄｒ、
ＪｏｈｎＬｅｅＸＳＫ＆Ｆ、免疫学部門）から入手し、
３７℃にて５％Ｃ０２，９５％空気の加湿情況下、１０
％（ｖ／ｖ）の熱不活性化子ウシ胎児血清を補充したＲ
ＰＭＩ−１６４０培地において増殖させた。

細胞をＴ−フラスコおよびスピナー（３ｐｉｎｎｅｒ）
培養の両方にて増殖させた。Ｕ９３７細胞のＤＭＳＯで
の単球−株細胞への分化については、１．３％ＤＭＳＯ
を有する前記培地にて、ｌＸｌ０’細胞／ｍｆ２の濃度
にて細胞を接種し、インキュベーションを４日間続けた
。細胞は、一般に、０．７５〜１．２５ＸｌＯ’細胞／
１Ｔ１ｆ２の濃度であり、８００Ｘｇにて１０分間遠心
分離することにより収集した。

Ｕ９３７細胞膜強化フラクションの調製収集したＵ９３
７細胞を、１ｍＭＥＤＴＡを含有する、２５°Ｃにてｐ
Ｈ７，４の５ＯｍＭトリスーＨＣＱＣ緩衝液Ａ）で洗浄
した。細胞を５ＸＩＯ’細胞／ｍ１２の濃度にて緩衝液
Ａに再懸濁させ、０°Ｃにて１０分間、７５０ｐｓｉに
てバール（Ｐ　ａｒｒ）噴霧容器を用いて窒素キャビテ
ーションにより粉砕した。

破壊した細胞調製物を、ｌｏｏｏＸｇにて１０分間遠心
分離に付した。上澄液を５００００Ｘｇにて３０分間遠
心分離に付した。ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄した。

該ベレットを２５°ＣにてｐＨ７，４の５ＯｍＭトリス
ーＨ（ｌで約３ｍｇ膜タンパク質／ｍｆ２に再懸濁させ
、アリコートを迅速に凍結させ、−７０°Ｃにて貯蔵し
た。

［３Ｈ１−ＬＴＢ、のＵ９３７膜受容体への結合［３Ｈ
］−ＬＴＢ、結合検定は、種々の濃度のＬＴＢ、または
ＳＫ＆Ｆ化合物の存在下（または不在）、１０ｍＭ　Ｃ
ａＣＱ　、、１０ｍＭ　ＭｇＣＱ　２、［３Ｈ］−ＬＴ
Ｂ、、Ｕ９３７細胞膜タンパク質（標準条件）を含有す
る５０ｍＭ　　トリス−ＨＣ（２（ｐＨ７，５）緩衝液
中、２５℃にて実施した。各実験ポイントは３回の決定
の平均を示す。［３Ｈ］−ＬＴＢ、の膜結合および非特
異的結合を、２μＭの非標識ＬＴＢ。

の不在下または存在下にて各々測定した。特異結合は、
膜結合と非特異結合の間の差として算定した。放射リガ
ンド拮抗実験を、標準条件下、０゜２−の反応容量にて
、約０．２ｎＭ　［’Ｈ］−ＬＴＢ、、２０〜４０μｇ
のＵ９３７細胞膜タンパク質、増加する濃度のＬＴＢ＊
（０，ｌｎＭ−１０ｎＭ）または他の競合リガンド（０
，１μＭ〜３０μＭ）を用い、２５°Ｃにて３０分間イ
ンキュベーションして実施した。非結合放射リガンドお
よび拮抗薬剤を、真空濾過法により膜結合リガンドから
分離した。フィルターにおける膜結合放射能を液体シン
チレーション分光測定により測定した。

Ｕ９３７細胞についての飽和結合試験は、標準条件下、
０．２−の反応容量にて、約１５〜５０μｇのＵ９３７
膜タンパク質および上昇する濃度の［３Ｈ］　−Ｌ　Ｔ
　Ｂ　＋　（０−０２〜２−　Ｏｎ　Ｍ　）を用い、２
２°Ｃにて３０分間インキュベーションして実施した。

ＬＴＢ、（２μＭ）を個々のインキュベーション管に入
れ、非特異結合を測定した。飽和結合実験からのデータ
を、非線形最小二乗曲線嵌合分析法でコンピューターに
付し、さらにスカノチャード（Ｓ　ｃａｉｃｈａｒｄ）
法により分析した。

分化したＵ９３７細胞による７ラー２の摂取収集細胞を
、０．１％ＢＳＡ（ＲＩＡグレード）、１、ＩｍＭ　Ｍ
ｇ５Ｏい　１．ＯｍＭ　ＣａＣＱ、および５ｎ＋Ｍ　Ｈ
ＥＰＥＳ　（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）を含有するタレブ
ス・リンゲル・ヘンシレット（Ｋ　ｒｅｂｓＲｉｎｇｅ
ｒ　Ｈｅｎ５ｉｌｅｔ）緩衝液中、２ＸＩＯ’細胞／−
にて再懸濁させた。フラー２　（ｆｕｒａ−２）のジア
セトメトキシエステル（フラー２／ＡＭ）を最終濃度２
μＭまで加え、細胞を３７°Ｃにて３０分間暗がりでイ
ンキュベーションした。該細胞を８００×ｇにて１０分
間遠心分離に付し、新たな緩衝液Ｂ中に２ＸＩＯ’細胞
／−にて再懸濁させ、３７°Ｃにて２０分間インキュベ
ーションし、エントラップされたエステルを完全に加水
分解した。該細胞を８００Ｘｇにて１０分間遠心分離に
付し、冷たい新たな緩衝液Ｂに、５ＸＩＯ’細胞／−に
て再懸濁させた。蛍光測定に用いるまで、該細胞を暗が
り中、氷上にて保持した。

アラ２含有Ｕ９３７細胞の蛍光を、ジョンソン・ファン
デーション・バイオメディカル・インスッルメンテーシ
ョン・グループ（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　Ｆ　ｏｕｎｄａｔ
　１ｏｎＢ　ｉｏｍｅｄｉｃａｌ　　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｇｒｏｕｐ）により設計された蛍光
計を用いて測定した。蛍光計は、キュベツト・ホルダー
の下に温度調節手段とマグネテインク撹拌装置を備えて
いる。波長は、励起用に３３９ｎｍおよび放出用に４９
９ｎｍにてセットする。

すべての実験は３７°Ｃにて一定の撹拌にて実施しｔこ
。

Ｕ９３７細胞を新たな緩衝液でｌＸｌ０’細胞／−の濃
度に希釈し、氷上暗がりにて保持した。

細胞懸濁液のアリコート（２Ｉ１１１２）を４１２のキ
ュベツトに入れ、温度を３７℃まで引き上げた（３７°
Ｃ水浴において１０分間保持した）。該キュベントを蛍
光計に移し、刺激剤または拮抗剤の添加前に約１分間、
つづいて刺激した後に約２分間、蛍光を測定した。作用
剤および拮抗剤は、アリコート２μＱにて添加した。

作用剤活性能を測定するために、まず拮抗剤を蛍光計の
細胞に加えた。ついで、約１分後、１０ｎＭ（略最大限
の有効濃度）ＬＴＢ、を加え、最大Ｃａト動員、［Ｃａ
”］、を算定した。

［Ｃａ”］、は、次式： ％式％ を用いて算定した。Ｆは試料の最も相対的な蛍光測定値
である。Ｆ□、は、ｌＯ％トリトンｘ−ｉ。

０　１０μＱ（最終濃度０．０２％）で細胞を溶解する
ことにより測定した。Ｆｌ、、を測定した後、１００ｍ
ＭＥＧＴＡ溶液（ｐＨＩ　Ｏ）６７μＱを加え、Ｃａ”
を全体的にキレート環を形成させ、フラー２シグナルを
クエンチし、Ｆｌ、を得た。拮抗剤の不在下でのｌ　Ｏ
ｎＭ　Ｌ　Ｔ　Ｂ　４に対する［Ｃａ”］、レベルは１
００％であり、基底［Ｃａ２＋］、は０％である。ＩＣ
，、濃度はｌｏｎＭＬＴＢ４誘発の［Ｃａ”］。

動員を５０％遮断する拮抗剤の濃度である。ＬＴＢ４誘
発の［Ｃａ””１．動員の増加についてのＥＣ，。

は、最大の半分の増加に対する濃度である。カルシウム
動員に関するに、は式： ％式％ ］ を用いて測定した。前記実験において、ＬＴＢ。

濃度はｌｏｎＭであり、かつＥＣ３゜は２ｎＭでありｌ
こ。

本発明の方法において用いた化合物は有意な受容体結合
親和力およびＬＴＢ４拮抗剤活性を示す。

代表的化合物におけるデータを第１表に示す。

第　　　１　　　表 構造式　　　　　　ＬＴＢ、　　　　　ＬＴＢ。

結合ヒト　　　　誘発Ｃａ” Ｕ９３７　　　流出の抑制 に、Ｃ２Ｍ）　　　　Ｋ、（μＭ） 第１表（つづき） 第１表（つづき） ｅＩｃｆ５ ト　　　　　　　　　　　　　マ 灼 や Ω　　　０ 也 託　　　　　　　　　　　　Ｘ 。　　　　　　　　　　″　　　　　　　　　　。

−［Ｆ］　　　　　　　　　　ヘ 第１表（つづき） 本発明の方法において有用な医薬組成物は、医薬担体ま
たは希釈剤と、ロイコトリエンＢ４の作用の抑制を生成
するに十分な量の式（１）の化合物またはそのアルカリ
金属塩のような医薬上許容される塩とからなる。

医薬組成物を溶液または懸濁液形にて用いる場合、適当
な医薬担体まＩ；は希釈剤の例として、水性系として水
、非水性系としてエタノール、グリセリン、プロピレン
グリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、流
動パラフィンおよびそれらと水との混合物、固体系とし
てラクトース、カオリンおよびマンニトール、ならびに
エアロゾル系としてジクロロジフルオロメタン、クロロ
トリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる
。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本願発明の組
成物は安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、滑剤、沈澱防止
剤、粘度調整剤等を有していてもよい：ただし、添加成
分は本願組成物の治療作用に対して有害な効果を有さな
いものとする。

組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん
、意図する投与経路、すなわち、串刺、非経口的、局所
的、経口的または吸入によるかに依存している。

吸入投与用には、組成物は、従来の噴霧器を用いる投与
についての活性成分の水溶液または水性懸濁液からなる
。また、組成物は従来の液化噴射剤または圧縮気体にお
ける活性成分の懸濁液または溶液からなり、圧カニアロ
ゾル容器から投与される。組成物はまた、粉末吸入装置
からの投与用の固体希釈剤で希釈した固体活性成分から
なっていてもよい。前記組成物において、担体または希
釈剤の量は変化するが、活性成分の懸濁液または溶液の
大部分の割合であることが好ましい。希釈剤が固体であ
る場合、それは固体活性成分よりも少量、等量または多
量にて存在してもよい。

非経口投与用には、医薬組成物はアンプルまたは水性も
しくは非水性液体懸濁液のような滅菌注入液体形である
。

局所投与用には、医薬組成物はクリーム、軟膏まに１ま
スプレー形である。

通常、式（１）の化合物は、所望の効果を得るに十分な
非毒性量からなる組成物にて動物患者に投与される。こ
のようにして用いる場合、組成物の用量は、各投与に対
して、約１＋Ｉ１ｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで
の範囲の活性成分から選択され、好ましくは約５０〜約
１００　ｍｇ／ｋｇである。

かくして、記載しｌ；医薬調製物は、所望の目的生成物
に適するように製薬化学者の常法にしたがって製造され
る。

実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ４．６−ジチアー５〜（２−ドデシルフェニル）ノナン
ジ酸の調製 （ａ）２−（２−ドデシルフェニル）−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン 蒸留テトラヒドロフラン５０ｍ１２中、新たに調製した
臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル３０．１３ミ
リモルとマグネシウム２６．２０ミリモルから調製）に
、テトラヒドロフラン３〇−中、２−（２−メトキンフ
ェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン［エイ・アイ
・メイヤースら（Ａ　、　Ｉ　、Ｍｅｙｅｒｓｅｔ　ａ
ｌ、）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、４３．１３７２
（１９７８）］１７．８８ミリモルを加えた。得られた
黄色溶液を、アルゴン下、室温にて２０時間撹拌した。

溶液を氷水浴において冷却し、塩化アンモニウム水溶液
１００−でクエンチした。反応生成物をジエチルエーテ
ル１００ｍ１２中にて抽出し、有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液５０−で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機相を蒸発させ、無色油状物を得、それ
を溶出液としてヘキサンの５％酢酸エチルを用いるシリ
カゲル上のフランシュクロマトグラフィーにより精製し
、淡黄色油状物の所望生成物を得た。

元素分析　’　Ｃｚ）Ｈ３ｔＮＯとして計算値（％）　
：　Ｃ，８０，４１；　Ｈ，１０，８５；　Ｎ　、４．
０８測定値（％）　：　Ｃ，８０，２２；　Ｈ，１０，
５６；　Ｎ　、３．８７（ｂ）ヨウ化２−（２−ドデシ
ルフェニル）−３，４゜４−トリメチルオキサゾリニウ
ム ヨウ化メチル２〇−中、実施例１（ａ）の化合物１７．
２ミリモルの溶液を、アルゴン下、１８時間還流した。

揮発分を真空下にて除去し、固体残渣を酢酸エチル２５
−でトリチュレートし、白色結晶として所望の生成物を
得た。融点７８〜８４℃。

（ｃ　）２−ドデシルベンズアルデヒドメタノール５０
ｍ１２中、実施例１（ｂ）の化合物ＩＯ０θミリモルの
水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１Ｏ００ミリモル
を１５分間にわたって少しづつ添加した。反応混合物を
３０分間撹拌し、ついで５％水酸化ナトリウム５０−で
クエンチした。反応混合物をジエチルエーテル２×５０
−で抽出し、抽出物をブライン５０−で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を蒸発させ、油状物
を得、それをアセトン５０ｍ１２に溶かし、３Ｎ塩酸１
０−を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、室温
にて１６時間撹拌した。揮発分を真空下にて除去し、残
渣をジエチルエーテル５〇−と水５０−の間に分配した
。水相をさらにジエチルエーテル５０−で抽出した。合
した有機相をブライン５０１Ｔ１１２で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。有機相を蒸発させ、油状物
を得、それを溶出液としてヘキサンの２％酢酢酸エチル
用用るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
より精製し、無色油状物として所望の生成物を得ｔこ。

元素分析　：Ｃ，、Ｈ，。０として 計算値（％）、　Ｃ，８３，１５；　Ｈ，１１，０２測
定値（％）　：　Ｃ，８２，５９；　Ｈ，１０，６５（
ｄ）４．６−ジチア−５−（２−ドデシルフェニル）ノ
ナンジ酸 塩化メチレン２５−中、実施例１（ｃ）の化合物４．２
３ミリモルおよび３−メルカプトプロピオン酸９．３　
ミリモルの氷冷溶液に、蒸留した三フッ化ホウ素エーテ
ル錯化合物４．２３ミリモルを滴下した。１５分後、混
合物をジエチルエーテル１００−に溶かし、水５Ｘ１０
０−で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下、揮発分を除去した後、得られた無色油状物
を、アルゴン下、フリーザー中にて貯蔵した。ゆっくり
と結晶化させ、白色固体として所望の生成物を得た。融
点３４〜３８℃。

元素分析　：Ｃ，、Ｈ４゜０４Ｓ２として計算値（％）
　：　Ｃ，６４，０６；　Ｈ，８，６０；　Ｓ　、１３
．６８測定値（％）　：　Ｃ，６４，１９；　Ｈ，８，
４７、Ｓ　、１３．６３以下の化合物は、前記の一般方
法に従い、２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジ
メチルオキサゾリンおよび適当なハロゲン化アルキルか
ら製造しＩこ　： ４．６−ジチアー５−（２−Ｆシルフェニル）ノナンジ
酸（融点６６〜６９．５°Ｃ）： ４、Ｓ−、；チア〜５−（２−オクチルフェニル）ノナ
ンジ酸（融点６１〜６４℃）：および ３．５−ジチア−４−（２−ドデシルフェニル）へプタ
ンジ酸（融点８０〜８１．５℃） 同様に、以下の式（ｎ）の化合物も、実施例１の一般方
法に従い、適当な反応体から調製する：ｍ　　　　ｎ　
　　　　Ｒ，旦ユ １　　　　　１　　　　　Ｃ１゜Ｒ２，Ｂｒ１　　　　
　１　　　　　Ｃａ　Ｈ１ｔ　　　　ＯＣＨ３実施例２ ４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシフェニル
）ノナンジ酸の調製 （ａ）２−ウンデシルオキシベンズアルデヒドシーブ乾
燥したジメチルホルムアミドｌ−中、予め石油エーテル
で洗浄した水素化ナトリウム１Ｏ００ミリモルの撹拌懸
濁液に、ジメチルホルムアミドｌ−中、サリチルアルデ
ヒドｌ　Ｏ，１ミリモルの溶液を滴下した。ついで、該
反応混合物に、臭化ウンデシルＩ　Ｏ，０ミリモルを加
え、混合物を窒素下、室温にて１６時間撹拌した。反応
混合物ヲヘキサン５０−に溶かし、１０％水酸化ナトリ
ウム２×５０−および飽和塩化ナトリウム５〇−で洗浄
した。有機相を無水硫酸マグネシウムおよびチャコール
で乾燥した。渾発分を蒸発させ、無色液体を得、それを
溶出液としてヘキサンの２％酢酸エチルを用いるシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
油状物の所望生成物を得た。

元素分析　：ＣｔａＨｔａ○２として 計算値（％）　：　Ｃ，７８，２１；　Ｈ，１０，２１
測定値（％’）　：　Ｃ，７７，９２；　Ｈ、９，９５
（ｂ）４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシフ
ェニル）ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の−膜力法に従い、実施例２（ａ）の化
合物３．６２ミリモルを３−メルカプトプロピオン酸８
，０３ミリモルと反応させ、白色結晶固体として所望の
生成物を得た。融点７６〜７８゜５℃。

元素分析　：　Ｃ２４Ｈｓ　＊　Ｏｓ　Ｓ　ｘとして計
算値（％）：　Ｃ，６１，２４；　Ｈ，８，１４；　Ｓ
　、１３．６２測定値（％）　：　Ｃ，６１，５６；　
Ｈ，８，０８；　Ｓ　、１３．５１前記の一般方法に従
い、適宜置換したヒドロキシベンズアルデヒドと適当な
ハロゲン化アルキルから以下の化合物： ４．６−ジチア−５−（２−ノニルオキシフェニル）ノ
ナンジ酸（１１点７６〜７８−５°Ｃ）；４．６−ジチ
ア−５−［２−（２（Ｚ）、５（Ｚ）−ウンデカジェニ
ルオキシ）フェニル１ノナンジ酸（油状物）：４．６−
ジチア−５−（５−メトキシ−２−ランデシ街オキンフ
ェニル）ノナンジ酸（融点５５〜５７°Ｃ）；４．６−
ジチア−５−（５−ブロモ−２−ウンデシルオキシフェ
ニル）ノナンジ酸（融点７９〜８１’Ｃ）；４．６−ジ
チア−５−（５−ニトロ−２−ウンデシルオキシフェニ
ル）ノナンジ酸（融点９９〜１０１’ｃり；４．６−ジ
チア−５−（５−ヒドロキシ−２−ウンデシルオキシフ
ェニル）ノナンジ酸（融点１０２〜１０５°Ｃ）； ４．６−ジチア−５−（３−ウンデシルオキシフェニル
）ノナンジ酸（融点５９〜６０．５°Ｃ）；４．６−ジ
チア−５−（３−ノニルオキシフェニル）ノナンジ酸（
融点７８〜７９°Ｃ）：および４．６−ジチア−５−［
３−（２（Ｚ）、５（Ｚ）−ウンデカジェニルオキシ）
フェニル１ノナンジ酸（油状物）を調製した。

４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルチオフェニル）
ノナンジ酸［Ｒ３が−Ｓ　ＣｌｌＨ２ｓ、Ｒ４がＨであ
る式（１）の化合物］は、２−（ウンデシルチオ）ベン
ズアルデヒドから製造し、油状形態にて得た。

元素分析　”　２４　Ｈｓ　ａ　Ｏ４Ｓ　ｓとして計算
値（％’）　：　Ｃ，５９，２２；　Ｈ，７，８７；　
Ｓ　、１９．７６測定値（％）　：　Ｃ，５８，９０；
　Ｈ，７，９１；　Ｓ　、１９．０６１８．９２ Ｒ１がメチルである次式（１）の化合物は、前記の一般
方法に従い、適当な置換アルコキシアセトフェノンから
製造した： ４．６−ジチア−５−メチル−５−（２−ウンデシルオ
キシフェニル）ノナンジ酸（アモルファス固体）。

元素分析　：　Ｃｘ５Ｈ＋ｏＯｓＳｚとして計算値（％
）　：　Ｃ，６１，９５；　Ｈ，８，３２測定値（％）
　：　Ｃ，６１，１５；　Ｈ，８，２２同様に、以下の
式（ＩＩ）の化合物を、実施例２の一般方法に従い、適
当な反応体から製造する。

ｍｎＲ皇−Ｒ，。

１　　１　　０Ｃ１１Ｈｚｓ　　Ｈ ｌ　　　１　　０Ｃ，Ｈ，、Ｂｒ ｌ　　　ｌ　　　ＨＯＣｌ、８２　） 実施例３ アルコキシベンズアルデヒド中間体の別の製法（ａ）２
−ウンデシルオキシベンズアルデヒドジメチルホルムア
ミド１０ｍ１２中、サリチルアルデヒド１０．１５ミリ
モル、臭化ウンデシル１０゜３ミリモルおよび炭酸カリ
ウム１１．７ミリモルの混合物を、１００℃に１時間加
熱し、ついで冷却する。反応混合物をヘキサンに溶かし
、５％水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄する。無
水硫酸マグネシウムおよびチャコールで処理した後、揮
発分を真空下にて除去し、残渣を７ラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製し、所望の生成物を得る。

実施例４ ４．６−ジチア−５−［２−（１−ドブシン−１−イル
）フェニル１ノナンジ酸の調製 （ａ）２−（１−ドブシン−１−イル）ベンズアルデヒ
ド 新たに蒸留したトリエチルアミン３０ＩＩ１１２中、２
−ブロモベンズアルデヒド１０．０５ミリモル、ｌ−ド
デシン１２．０３ミリモル、ヨウ化第１銅０゜１１ミリ
モルおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム０．２０ミリモルの混合物を、還流温度にて１時間
加熱し、白色沈澱物を得た。

反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を、減圧下にて蒸
発乾固し、ついでジエチルエーテル５〇−に溶かし、ブ
ライン５０−で洗浄した。無水硫酸マグネシウムおよび
チャコールでの処理した後、溶液を蒸発させ、暗色油状
物を得、それを７ラツシユクロマトグラフイー（２％ジ
エチルエーテル／ヘキサン）により精製し、所望の生成
物を得た。

（ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（１−ドブシン−１
−イル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の一般方法に従い、実施例４（ａ）の化
合物２，２６ミリモルを、メルカプトプロピオン酸４．
９３ミリモルと反応させ、淡黄色液体として所望の生成
物を得た。

元素分析　：Ｃ□Ｈ３＠０４Ｓ２として計算値（％）　
：　Ｃ，６Ｌ６２　；　Ｈ，７，８１；　Ｓ　、１３．
８０測定値（％）：　Ｃ，６３，９０；　Ｈ，７，７２
；　Ｓ　、１３．７６実施例５ ４．６−ジチア−５−［２−（６−フェニルへキシルオ
キシ）フェニル］ノナンジ酸の製造 （ａ）２−（６−フェニルへキシルオキシ）ベンズアル
デヒド シーブ乾燥したテトラヒドロフラン５ｍ１２中、６−フ
ェニルヘキサン酸１９．８ミリモルの溶液を、０°Ｃに
て４時間、テトラヒドロフラン中、ジポラン３０ｍ１２
（２９，１ミリモル）で還元し、６−７二二ルヘキサノ
ールを得た。塩化メチレン５〇−中、該ヘキサノール（
約１９．８ミリモル）および四臭化炭素２１．９８ミリ
モルの水冷溶液に、塩化メチレン５〇−中、トリフェニ
ルホスフィン２２゜３０ミリモルを加え、得られた溶液
を２．５時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣をエー
テル１００−に溶かし、氷冷し、濾過した。濾液を蒸発
させ、蒸留し、油状物の臭化６＝フエニルヘキシルを得
た。ジメチルホルムアミド１ｏｎ１１２中、該臭化物８
．００ミリモル、サリチルア゛ルデヒド８．１９ミリモ
ルおよび炭酸カリウム９．３３ミリモルの混合物を１０
０℃に加熱し、その温度を１時間維持した。冷却した反
応混合物をヘキサン５０ｍ１２に溶かし、５％水酸化ナ
トリウム５０−および飽和塩化ナトリウム５Ｍで洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムおよびチャコールで
乾燥した。

蒸発させ、無色油状物を得、それを溶出液としてヘキサ
ンの５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、油状物の所望生成物
を得た。

元素分析　：Ｃ１１ＨｚｚＯ□として 計算値（％）：　Ｃ，８０，８２；　Ｈ，７，８５測定
値（％）　：　Ｃ，８０，６２；　Ｈ，７，７２（ｂ）
４．６−ジチア−５−［２−（６−フェニルへキシルオ
キシ）フェニル］ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の一般方法に従い、実施例５（ａ）の化
合物５．３５ミリモルを、３−メルカプトプロピオン酸
１１．４７ミリモルと反応させ、白色固体として所望の
生成物を得た。融点７１〜７４℃。

元素分析　：　ＣｚｓＨｓｘｏ　ｓ　Ｓ　２として計算
値（％）　：　Ｃ，６３，ＯＯ；　Ｈ，６，７７；　Ｓ
　、１３．４５測定値（％）　：　Ｃ，６２，８８、Ｈ
，６，７４；　Ｓ　、１３．４０実施例６ ４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオクチル）
フェニル１ノナンジ酸の調製 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）ベンズアルデヒド 実施例１（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）の操作に従い、蒸
留したテトラヒドロフラン４０ｍ１２中、臭化８−フェ
ニルオクチルマグネンウム（臭化８−フェニルオクチル
２４．２５ミリモルとマグネシウム２１゜２７ミリモル
から調製）に、テトラヒドロフラン２０滅中、２−（２
−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
１７．１０ミリモルを添加した。［臭化８−）１ニルオ
クチルは、実施例５（ａ）において記載したように、塩
化メチレン中、８−７エニルオクタノール、四臭化炭素
およびトリフェニルホスフィンから製造した。］　２２
時間撹拌した後、反応混合物を同様に後処理し、油状物
の２−［２−（８−フェニルオクチル）フェニル］−４
，４−ジメチルオキサゾリンを得た。ヨウ化メチル２〇
−中、該オキサゾリン１１．５８ミリモルの溶液を、ア
ルゴン下、１８時間還流した。揮発分を除去し、白色固
体として対応するヨウ化３，４．４−トリメチルオキサ
ゾリニウムを得た。融点７６．５〜７８°Ｃ０メタノー
ル３５−中、該ヨウ化物９．４６ミリモルの水冷溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム９．２０　ミリモルを少しづ
つ添加した。実施例１（ｃ）におけるような反応混合物
の処理は、油状物としての所望の生成物の単離をもたら
す。

元素分析　’Ｃｚ＋ＨｚａＯとして 計算値（％）：　Ｃ，８５，６７；　Ｈ，８，９０測定
値（％）　：　Ｃ，８５，１２，８５，２２；　Ｈ，８
，９４，８，９６（ｂ）２−（８−フェニルオクチル）
ベンズアルデヒドの別の製法 アルゴン下、ピリジン１５０−中、５−へキンニルアル
コール１０２ミリモルの溶液を０°Ｃに冷却し、塩化ｐ
−トルエンスルホニル２０４ミリモルを加えた。反応混
合物を１８時間約４°Ｃに保持し、氷水中に注ぎ、つい
でエーテルに溶かした。

エーテル抽出物を冷ｌＯ％塩酸、水およびブラインで洗
浄した。有機層を乾燥し、真空下にて濃縮し、ｐ〜トル
エンスルホン酸５−へキシニルを得た。

＠量のトリフェニルメタンを含有するテトラヒドロフラ
ン２００＋ｎ１２中、フェニルアセチレン９７ミリモル
の溶液を０℃に冷却し、ついでｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中、２．６ミリモル、３７．３−）を滴下した。

得られた溶液を０°Ｃにて１０分間撹拌し、ヘキサメチ
ルホスホルアミド２１−を滴下した。１０分間撹拌した
後、テトラヒドロフラン２００ｍｆ２中、ｐ−トルエン
スルホン酸５−へキンニル　９７．ｌミリモルの溶液を
加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、エーテルで希釈
し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥した有
機溶液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、ｌ−７エニルオクター１．７−ジイン
を得た。トリエチルアミン１０〇−中、この化合物４３
ミリモル、２−ブロモベンズアルデヒド３５．８ミリモ
ル、ヨウ化第１銅０．５ミリモルおよび塩化ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム０．７ミリモルの混合
物を、油浴（９５°Ｃ）にて１時間加熱した。反応混合
物を０℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をエ
ーテルに溶かし、１０％塩酸、水およびブラインで洗浄
した。

有機層を乾燥し、濃縮し、生成物を得、それをフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、２−（８−フェニ
ルオクタ−１，７−（’；エン）ベンズアルデヒドを得
た。酢酸エチル１００−中、この化合物２４．１　ミリ
モルの溶液および炭素上１０％パラジウムＩｇを室温に
て１５分間水素添加（水素４０ｐｓｉ）した。触媒を濾
去し、濾液を濃縮し、２−（８−フェニルオクチル）ベ
ンズアルデヒドを得た。

（ｃ）４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオク
チル）フェニル１ノナンジ酸 塩化メチレン３２−中、実施例６（ａ）または６（ｂ）
からのアルデヒド５，９４ミリモルおよび３−メルカプ
トプロピオン酸１２．９７ミリモルの水冷溶液に、三フ
フ化ホウ素エーテル錆化合物５゜９４ミリモルを加えた
。１５分後、反応混合物をエーテル１００−で希釈し、
水５Ｘ１００−で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシ
ウムおよびチャコールで乾燥した。揮発分を蒸発させ、
油状物を得、それを白色固体の所望の生成物に結晶化さ
せた。融点５６〜５９°Ｃ０ 元素分析　：Ｃ２□ＨＯＯ−Ｓ２として計算値（％）　
：　Ｃ，６６，３６；　Ｈ，７，４２；　Ｓ　、１３．
１２ｍｊ定値（％）　：　Ｃ，６６，１６、Ｈ，７，３
４；　Ｓ　、１３．１６実施例７ ４．６−ジチア−５−［２−（１２，１２，１２−トリ
フルオロドテシル）フェニル１ノナンジ酸の調製（ａ）
２−（１２，１２，１２−トリフルオロドデシル）ベン
ズアルデヒド 実施例！（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の操作に従い、臭
化１２．１２．１２−）リフルオロドデシルマグネシウ
ム（臭化１２．１２．１２−トリフルオロドデ／ル２９
．１９ミリモルとマグネシウム２５．７１ミリモルから
製造）を、テトラヒドロ７ラン中、２−（２−メトキシ
フェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン２０．１７
ミリモルと反応させ、２−［２−（１２，１２，１２−
トリフルオロドデシル）フェニル］−４，４−ジメチル
オキサゾリンを得た。該オキサゾリン１４．３９ミリモ
ルをメチオシド塩に変え、ついで水素化ホウ素ナトリウ
ム１３．４３ミリモルで還元し、油状物として所望生成
物を得た。

元素分析　：　Ｃ１ｓＨ２７Ｆ　ｓｏとして計算値（％
）　：　Ｃ，６９，４９、Ｈ，８，２９測定値（％）：
　Ｃ，６９，０４，６９，１４；　Ｈ，８，２６，８，
３１［臭化１２，１２．１２−トリフルオロドデシルは
、圧力下、１２５℃にて１０時間、！２−ブロモドデカ
ン酸を過剰の四フッ化硫黄と反応させることにより得ら
れた。］ （ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（１２，１２，１２
−トリフルオロドテシル）フェニル］ノナンジ酸塩化メ
チレン４〇−中、実施例７（ａ）からのアルデヒド８．
６５ミリモルと３−メルカプトプロピオン酸１８．９３
ミリモルの氷冷溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合
物８．６２ミリモルを滴下した。１５分後、反応混合物
をエーテル１５０艷に溶かし、水５Ｘ１５０−で洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムおよびチャコールで
乾燥し、ついで油状物が残るまで蒸発させ、それを冷却
して結晶化させ、白色固体の所望生成物を得た。

溶出液としてヘキサン／酢酸エチル／ギ酸を用いるシリ
カゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーにより精製し
、純粋な生成物を得た。融点４２〜４４．５℃。

元素分析　：　Ｃ２５ＨｓｔＦｓＯ＜Ｓ２として計算値
（％）　：　Ｃ，５７，４５；　Ｈ，７，１３；　Ｓ　
、１２．２７測定値（％）　：　Ｃ，５７，５４；　Ｈ
，７，０７；　Ｓ　、１２．２４実施例８ ５−（２−）’デシルフェニル）−４−スルフィニル−
６−チアノナンジ酸の調製 塩化メチレン２５＋ｎ１２中、メタクロロ過安息香酸２
．８１ミリモルの溶液を、塩化メチレン２５−中、実施
例１（ｄ）において製造した４、６−ジチア−５−（２
−ドデンルフェニル）ノナンジ酸２．８２ミリモルの水
冷溶液に、１５分間にわたって滴下した。該溶液をＯ′
Ｃにて４５分間撹拌し、揮発分を蒸発により除去し、溶
出液として酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸を用いるシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより固体残渣
を精製し、油状物の所望生成物を得た。

元素分析　：Ｃ，、Ｈ，。０．Ｓ２・１／２Ｈ，Ｏとし
て計算値（％）　：　Ｃ，６０，８２：　Ｈ，８，３７
；　Ｓ　、１２．９９測定値（％）　：　Ｃ，６０，８
９；　Ｈ，８，１８；　Ｓ　、１２．８６実施例９ ４．６−ジチア−５−［２−（４−（４−ブチルフェニ
ル）ブチル）フェニル１ノナンジ酸の調製 （ａ）２−［４−（４−ブチルフェニル）ブチル］ベン
ズアルデヒド 塩化アルミニウム０．２３モルを、約１３°Ｃに冷却し
た塩化エチレン１００−中、ブチルベンゼン０．１Ｏモ
ルと無水コハク酸０．１１モルの混合物に７分間にわた
って少しづつ加えた。３０分後、反応混合物を水冷３Ｎ
塩酸２５〇−中に注ぎ、ついで酢酸エチル２Ｘ１００−
で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム１００ｍ１２
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、４−
（４−ブチルフェニル）−４−オキソブタン酸を得た。

融点１０７〜ｌ　ｌ　１５°Ｃ０酢酸エチル１５０−中
、この酸３１．６３ミリモル、硫酸０．５−および炭素
上１０％パラ・ノウム７５５ｍｇの混合物を、５０ｐｓ
ｉ水素下、約１５分間振盪し、還元生成物である４−（
４−ブチルフェニル）ブタン酸を得た。融点５６〜５８
℃。ンーブ乾燥したテトラヒドロ７ラン２５−中、この
酸２７．０５ミリモルの溶液を、テトラヒドロフラン中
、水冷ジポラン３０ミリモルで約１．５時間還元し、油
状物として４−（４−ブチルフェニル）フタノールを得
た。塩化メチレン５〇−中、該ブタノール２７ミリモル
および四臭化炭素３２．５６ミリモルの水冷溶液に、塩
化メチレン５０ｄ中、）リフェニルホスフィン３２．７
５ミリモルを１５分間にわたって添加した。反応混合物
を４５分間撹拌し、ついで揮発分を蒸発させた。得られ
た油状物をヘキサン２Ｘ１００ｍ１２でトリチュレート
し、濾過し、濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付
し、油状物として臭化４−（４−ブチルフェニル）ブチ
ルを得た。

実施例１（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の操作に従い、蒸
留したテトラヒドロ７ラン３５−中、臭化４−（４−ブ
チルフェニル）ブチルマグネシウム［臭化４−（４−ブ
チルフェニル）ジチル２１．４フ５９グネシウム１８．
９６ミリモルから調製〕に、テトラヒドロフラン１５ｍ
１２中、２−（２−メトキシフェニル）−４．４−ジメ
チルオキサゾリン１６．３２ミリモルを加えた。反応混
合物を後旭理し、油状物として２−［２−（４−（４−
ブチルフェニル）ブチル）フェニル］−４．４−ジメチ
ルオキサゾリンを得た。

ヨウ化メチル２０ｗｔ１中、該オキサゾリン１４．４１
ミリモルの溶液を、アルゴン下、１８時間還流した。揮
発分を除去し、白色固体として対応するヨウ化３．４．
４−）リメチルオキサゾリニウムを得た。融点９１〜９
４°Ｃ０メタノール中、該ヨウ化物１４．０７ミリモル
の水冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１４．３０ミリ
モルを少しづつ加えた。該反応混合物を同様に処理し、
油状物の所望のベンズアルデヒド生成物を単離した。

元素分析　：Ｃ２１ＨｚａＯとして 計算値（％）　：　Ｃ　、８５．６７　；　［（　、８
．９０測定値（％）　：　Ｃ　、８６．０６　；　Ｈ　
、９．１９（ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（４−（
４〜ブチルフエニル）ブチル）°７゛工ｊニル〕ノナン
ジ酸塩化メチレン３０艷中、実施例９（ａ）からのアル
デヒド５４０３ミリモルおよび３−メルカプトプロピオ
ン酸１０．９０ミリモルの水冷溶液に、三フッ化ホウ素
エーテル錯化合物５．０４ミリモルを滴下した。７分後
、反応混合物をエーテルｌＯＱｍ１２に溶かし、水５Ｘ
１００−で洗浄した。硫酸マグネシウムおよびチャコー
ルで処理し、つづいて蒸発させ、油状物を得、それをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルおよび溶出液
として２：ｌのヘキサン／酢酸エチル０．５％ギ酸）に
より精製し、所望生成物を得た。

元素分析　：Ｃ２７Ｈ３．０４Ｓ２・３／４モル酢酸エ
チルとして 計算値（％）　：　Ｃ　、６４．９５　、　Ｈ　、７．
６３　；　Ｓ　、１１．５６測定値（％）：　Ｃ　、６
４．７４　；Ｈ　、？．３１　；　Ｓ　、１１　、８５
実施例１０ ４、６−ジチア−５−［２−（ｉトランスドデセニル）
フェニル１−ノナンシ酸の調製 （ａ）２−（ｌトランス−ドデセニル）ベンズアルデヒ
ド アルゴン下、０℃に冷却したテトラヒドロフラン３０ｍ
１２中、水素化アルミニウムリチウム２２。

２ミリモルの懸濁液に、テトラヒドロ７ラン１〇−中、
実施例４（ａ）にて調製した２−（ｌ−ドブシン−１ー
イル）ベンズアルデヒド１１．１ミリモルを撹拌しなが
ら滴下した。室温にした後、反応混合物を１８時間還流
した。ついで、反応混合物を０°Ｃに冷却し、氷つづい
てエーテルおよび希塩酸を加え、層を分離しｊ；。有機
層を水およびブラインで洗浄しｔ；。乾燥した溶液を濃
縮し、アセトニトリルから再結晶後、２−（ｌトランス
−ドデセニル）ベンジルアルコールを得た。該ベンジル
アルコール０．０８０ミリモルを、アルゴン下、酢酸エ
チルＩＯ−に溶かし、二酸化マンガン１２．６ミリモル
を加えた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、濾過
し、濾液を濃縮し、所望生成物である油状物を得た。

（ｂ）４．６−ジチア−５−（２−（１−）ランス−１
−ドデセニル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の一般方法に従い、実施例１０（ａ）の
化合物０．７７１ミリモルを、メルカプトプロピオン酸
１．７ミリモルと反応させ、白色固体として所望の生成
物を得た。融点３７〜４０°Ｃ０元素分析　：　Ｃ２５
ＨｘａＯ，Ｓｔとして計算値（％）　：　Ｃ，６４，３
４、Ｈ，８，２１測定値（％）　：　Ｃ，６４，５２；
　Ｈ，８，２０実施例１１ ４．６−ジチア−５−［２−（１１−ドデシニル）フェ
ニル］ノナンジ酸の調製 （ａ）２−（ｌ　ｌ−ドデシニル）ベンズアルデヒドア
ルゴン下、−１５°Ｃに冷却したテトラヒドロフラン２
５＋ｎ１２中、トリメチルシリルアセチレン６６．６ミ
リモルの溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２
．６モル）２５．６＋ｎ１２を滴下した。得られた溶液
を１５分間撹拌し、ヘキサメチルホスホルアミド２５−
を加えた。１５分間撹拌した後、溶液をさらに一７８°
Ｃに冷却し、テトラヒドロ７ラン１５０−中、ジ臭化デ
シル６６．６ミリモルを一度にすべて添加した。反応混
合物を室温に加温し、ついで氷水／エーテル中に注いだ
。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残りの生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカカラム、ヘキサンで溶出）により精
製し、臭化トリメチルシリル１１−ドデシニルを得た。

テトラヒドロフラン５０１！Ｉ２中、この化合物２６．
１５ミリモルを、マグネシウム屑２２．３５ミリモルに
加え、得られたグリニヤール試薬に、テトラヒドロフラ
ン３０ｍ１２中、２−（２−メトキシフェニル）−４，
４−ジメチルオキサゾリン１４．９ミリモルを加えた。

溶液をアルゴン下、室温にて１８時間撹拌し、冷却し、
水性塩化アンモニウムを滴下した。反応混合物を水およ
びエーテルで希釈し、有機層を乾燥し、蒸発させ、生成
物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、２−（トリメチルシリル１１−ドデシニルフェニ
ル）−４，４−ジメチルオキサゾリンを得た。ヨウ化メ
チル２５−中、この化合物７．３６ミＩＪモルの溶液を
１５時間還流した。揮発分を真空下にて除去し、セミ固
体のヨウ化２−（トリメチルシリル１１−下下シニルフ
ェニル）−３，４，４−トリメチルオキサゾリニウムを
得に。メタノール３〇−中、この化合物６．９６ミリモ
ルの冷却溶液（０℃）に、水素化ホウ素ナトリウム７．
３０ミリモルを少しづつ加えた。反応混合物を３０分間
撹拌し、ついで５％水酸化ナトリウム溶液でクエンチし
た。

生成物をエーテル中で抽出し、乾燥した抽出物を濃縮し
、油状物を得、それをアセトン５ｏｌＴＩＩ２に溶かし
た。塩酸（ｌ　０ｍ１２．３Ｎ）を加え、混合物を室温
にて１８時間撹拌した。アセトンを真空下にて除去し、
残渣を水とエーテルの間に分配した。有機層を乾燥し、
濃縮し、生成物を得、それを７ラツンユクロマトグラフ
イーにより精製し、油状物として２−（１−リメチルシ
リルｌｌ−ドデシニル）ベンズアルデヒドを得た。この
化合物２．８６ミリモルを、アルゴン下、メタノール１
０−に溶がし、炭酸カリウム１００ｍｇを加えた。混合
物を室温にて１８時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残
渣を塩化メチレンに溶カ化、該溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥溶液を
濃縮し、油状物として所望の２−（１１ドデシニル）ベ
ンズアルデヒドを得た。

（ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（ｌ　ｌ−ドデシニ
ル）フェニル〕ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の一般方法に従い、実施例１１（ａ）の
化合物２．７３ミリモルを、メルカプトプロピオン酸６
．０１ミリモルと反応させ、白色固体として生成物を得
た。融点３４〜３８℃。

元素分析　：　ＣｚｓＨｘｓＯ４Ｓｚとして計算値（％
）　：　Ｃ，６４，６２；　Ｈ，７，８１測定値（％）
　：　Ｃ，６４，５１；　Ｈ，７−８０実施例１２ ４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオクチル）
−５−トリフルオロメチルフェニル］ノナンジ酸の調製 （ａ）２−（８−フェニルオクチル）−５−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド アルゴン下、室温にて塩化メチレン５ｏ−中、２−ブロ
モ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル２０．１６
ミリモルの溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム２
５ミリモル（ヘキサン２５ｍ１２）を滴下し、得られた
溶液を３０分間撹拌した。反応混合物をエーテル５０＋
ｎ１２で希釈し、氷冷し、塩酸（５０ｍ１２．３Ｎ）を
注意して添加しクエンチした。

水浴を取り外し、該混合物を１５分間激しく撹拌した。

有機層をブライン５０−で洗浄し、硫酸マグネシウム−
チャコールで地理し、蒸発させた。

得られた油状物を蒸留により精製し、２−ブロモー５−
トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得た。

０、Ｏ５ｍｍＨｇにて沸点５０〜５５℃。トリエチルア
ミン５０ｍ１２中、この化合物１６．２４ミリモル、ｌ
−フェニルオクタ−１，７−ジイン１９．５４ミリモル
（実施例７（ｂ）において製造）、ヨウ化第１銅０．１
９ミリモルおよび塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム０．３４ミリモルの混合物を、アルゴン下、
３０分間還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾
液を蒸発させ、エーテル１００−に溶かし、塩酸（５０
−１３Ｎ）および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
ンウムーチャコールで処理した。濾過し、蒸発させ、油
状物を得、それを７ラツシユクロマトグラフイー（５％
エーテル／ヘキサン）により精製し、油状物として２−
（８−フェニルオクタジイン−１，７−イル）−５−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル
１００−中、この化合物１３．２６ミリモルの溶液を、
チャコールで３０分間処理し、ついで濾過した。ついで
該溶液を、水素５０ｐｓｉ下、炭素上１０％パラジウム
５０２＋ｎｇと共に約９０分間振盪した。該反応混合物
の薄層クロマトグラフィーは、アルデヒドのアルコール
への約５０％還元を示した。該アルコールを再度酸化す
るのに、パラジウム触媒を濾去し、二酸化マンガン２０
ｇを添加した。ついでこの混合物を、アルゴン下、室温
にて１８時間撹拌した。濾過し、蒸発させ、油状物を得
、それをフランシュクロマトグラフィー（２％エーテル
／ヘキサン）により精製し、油状物トリて２−（８−フ
ェニルオクチル）−５−トリフルオロメチルベンズアル
デヒドを得た。

（ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオク
チル）−５−トリフルオロメチルフェニル１ノナンジ酸
実施例１（ｄ）の−膜力法に従い、実施例１２（ａ）の
化合物２．７５　ミリモルを、メルカプトプロピオンＭ
５．９７ミリモルと反応させ、淡黄色液体として所望の
生成物を得た。該化合物を、炭酸カリウム溶液（１５ｍ
１２．０．３Ｍ）に溶かすことによりジカリウム塩に変
え、凍結乾燥により単離した。

元素分析　：　Ｃ２ａ　Ｈｓ　３Ｆ　ｓ　Ｏ４Ｓ　２　
Ｋ　！として計算値（％）　：　Ｃ，５３，１４；　Ｈ
，５，２６測定値（％）　：　Ｃ，５２，９７；　Ｈ，
５，２９同様に、実施例１２（ａ）および（ｂ）の操作
に従い、３−ブロモベンズアルデヒド５．１３ミリモル
を、ｌ−７エニルオクター１．７−ジイン６．０４ミリ
モルと反応させ、３−（８−フェニルオクタジイン用、
７−イル）ベンズアルデヒドを得、それを３−（８−フ
ェニルオクチル）ベンズアルデヒドに還元／酸化し、後
者１．８７ミリモルをメルカプトプロピオン酸４．０２
ミリモルと反応させ、４，６−ジチア−５−［３−（８
−フェニルオクチル）フェニル１ノナンジ酸を得た。融
点５６〜６０°Ｃ０実施例１３ ４．６−ジチア−５−［２−（５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペントキシ）
フェニル１ノナンジ酸の調製 （ａ）２−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ペントキシ〕ベンズアルデヒド アセトン５０＋ｎｉ２中、サリチルアルデヒド８２ミリ
モルの溶液を、アセトン２０〇−中、ｌ、５−ジブロモ
ペンタン９０．２ミリモル、炭酸カリウム９０．２ミリ
モルおよびヨウ化カリウム０．４ｇの還流溶液に滴下し
た。混合物を１８時間還流し、濾過し、濾液を濃縮した
。残渣をエーテルに溶かし、９１０％水酸化ナトリウム
溶液、水およびプラインで洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物を７ラソシユクロ
マトグラ７　（−（４％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製し、２−（５−ブロモペントキシ）ベンズアルデヒ
ドを得た。アセトン３０ｍｆ２中、この化合物１１゜１
ミリモノ呟　４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ビルフェノール１１．６２ミリモルおよび炭酸カリウム
５．５５ミリモルの混合物を、５日間還流し、室温にて
２日間撹拌し、ついで２４時間還流した。懸濁液を室温
に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル
に溶かし、ついで水冷５％水酸化ナトリウム溶液、水お
よびブラインで洗浄した。乾燥溶液を濃縮し、生成物を
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、所望の生成物を得ｊこ
。

（ｂ）４．６−ジチア−５−［２−（５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ペント
キシ）フェニル１ノナンジ酸 実施例１（ｄ）の一般操作に従い、実施例１３（ａ）の
化合物２．６ミリモルをメルカプトプロピオン酸５．２
ミリモルと反応させ、黄色液体として所望の生成物を得
た。該化合物を、炭酸ナトリウム溶液（０，５Ｍ）に溶
かすことによりジナトリウム塩に変え、凍結乾燥により
単離した。融点１４６〜１４８°Ｃ（分解）。

元素分析　：　ＣｚｓＨ３＊０ａＳｚＮａｔ”３／４Ｈ
２０として 計算値（％）　：　Ｃ，５４，７５；　Ｈ，５，９４；
　Ｓ　、１０．０８測定値（％）：　Ｃ，５４，５１；
　Ｈ，５，８０；　Ｓ、１０．１２実施例１４ ４．６−ジチア−５−［２−（７−フェニルチオヘプチ
ル）フェニル１ノナンジ酸の調製 （ａ）２−（７−ブロモヘプチル）安息香酸ジイソプロ
ピルアミン６１．８ｄ（４４１ミリモル）をテトラヒド
ロフラン２００−に溶かし、アルゴン下、撹拌しながら
氷−メタノール浴にて０℃に冷却した。ヘキサン中、２
．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液１７０ｍ１２（４４１
ミリモル）を滴下した。ついで、トルエン酸３０．０ｇ
（２２１ミリモル）を加え、反応物は直ちに深赤色を呈
した。この混合物を、０°Ｃにてテトラヒドロフラン２
０〇−中、１．６−ジブロモヘキサン８４ｍｆ２（５５
１ミリモル）の溶液にゆっくりと添加した。添加後、氷
浴を取り外し、反応混合物を、アルゴン下、室温にて１
８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルに溶
かした。該エーテルを冷ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で抽
出した。水相のｐＨを冷濃塩酸で８．０に調整し、エー
テルで抽出した。エーテル抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望の生成物を得た。

（ｂ）２−（７−フェニルチオヘプチル）安息香酸実施
例１４（ａ）の化合物２．５ｇ（８ミリモル）を、ジメ
チルホルムアミド５０−に溶かし、それに、ジメチルホ
ルムアミド５〇−中、チオフェノール１．３ｍｆ２（１
２，６ミリモル）およびトリエチルアミン４．７ｍｆ２
（３３ミリモル）の混合物を加えた。

該反応混合物を８０°Ｃに１〜２時間加熱した。溶媒を
蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーに付し、１％ギ酸を加えたヘキサンの１５％
酢酸エチルで溶出し、所望の生成物を得た。

（Ｃ）２−（７−フェニルチオヘプチル）ベンジルアル
コールテ トラヒドロ７ラン ウムリチウム０．２９２ｇ（７ミリモル）の懸濁液に、
テトラヒドロフラン３０７２中、実施例１　４（ｂ）の
化合物２．３９ｇ（７ミリモル）の溶液を加えた。

反応混合物をアルゴン下、室温にて１８時間撹拌した。

数滴の氷水、つづいて９１０％水酸化ナトリウム溶液１
．０＋ｎ１２、さらに氷水を添加した。沈澱物を濾過し
、洗浄し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させた。粗製アルコールを、ヘキサンの１０％酢酸
エチルを用い、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、所望の生成物を得た。

（ｄ）２−（７−フェニルチオヘプチル）ベンズアルデ
ヒド 酢酸エチル３〇−中、二酸化マンガン１１．７８ｇ（１
３５ミリモル）の懸濁液に、酢酸エチル２０ｍ１２中、
実施例１４（ｃ）の化合物１１．７８ｇ（３。

７ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下
、室温にて１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物
を得た。

、（ｅ）４．６−ジチア−５−［２−（７−フェニルチ
オヘブチル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１４（ｄ）の化合物を塩化メチレン５．０−に溶
かし、０℃に冷却し、メルカプトプロピオン酸０．１２
３ｍ１２（１，３ミリモル）つづいて三フッ化ホウ素エ
ーテル錯化合物０．１８２　ｇ（１，３ミリモル）を加
えた。反応混合物をアルゴン下、５〜ＩＯ分間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣を四塩化炭素に溶かし、水で洗
浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させ、所望の生成物を得た。

元素分析　：　ＣｚａＨｘａＯ＊Ｓｓとして計算値（％
”）　：　Ｃ，６１，６３；　Ｈ，６，７６、Ｓ　、１
８．９８測定値（％）　：　Ｃ，６Ｌ５９．　Ｈ，６，
８７；　Ｓ　、１８．９０同様に、実施例１４（ｂ）〜
（ｅ）の操作に従い、以下の置換チオフェノールを用い
て対応する生成物を得る： 置換チオフェノ　　　　　　　生成物 −ル ４−フルオロチ　　４．６−ジチア−５−［２−（７−
（４オフエノール　−フルオロフェニルチオ）ヘプチル
）フェニル３ノナンジ酸 ４−ブロモチオ　　４．６−ジチア−５−［２−（７−
（４フエノール　　−ブロモフェニルチオ）ヘプチル）
フェニル１ノナンジ酸 ４−メトキシチ　　４．６−ジチア−５−［２−（７−
（４オフエノール　−メトキシフェニルチオ）ヘプチル
）フェニル］ノナンジ酸 ３−トリフルオ　　４．６−ジチア−５−［２−（７−
（３０メチルチオ　−トリフルオロメチルフェニルフェ
ノール　　チオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸 ４−トリフルオ　　４．６−ジチア−５−［２−（７−
（４０メチルチオ　−トリフルオロメチルフェニルフェ
ノール　　チオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１５ ４．６−ジチア−５−［２−（８−フェニル−７（ｚ）
−オクテニル）フェニル］ノナンジ酸（７）調１Ｋ（ａ
）臭化７−（２−カルボキシフェニル）ヘプチル−１−
トリフェニルホスホニウム トルエン５０＋ａ１２中、実施例１４（ａ）の化合物Ｉ
Ｏ，Ｏｇ（３４ミリモル）の混合物に、トルエン５〇−
中、トリフェニルホスフィン９．６８　ｇ（３７ミリモ
ル）の溶液を加えた９反応混合物を８０℃に加熱し、ア
ルゴン下、３日間撹拌した。分離した油状物を除去し、
溶媒を蒸発させ、臭化ホスホニウムを得た。

（ｂ）２−（８〜フェニル−７（Ｚ）−オクテニル）安
息香酸 アルゴン下、実施例１５（ａ）の化合物１．４　ｇ（４
，５ミリモル）およびテトラヒドロフラン１５ｍ１ｌの
混合物を、ドライアイス−アセトン浴にて一７８℃に冷
却した。ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２６Ｍ溶液
３．５５ｄ（９ミリモル）を滴下した。得られｔ；赤橙
色溶液を一７８°Ｃにて３０分間撹拌しｔ；。ヘキサメ
チルホスホルアミド５．５−１つづいてテトラヒドロ７
ラン５−中、ベンズアルデヒド０．４１ｆｆ１１２（４
ミリモル）を−度に加えた。

反応混合物をアルゴン下、３０分間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを蒸発させ、残渣をエーテルに溶かし、冷３
Ｎ塩酸で洗浄した。合した有機相をＴｉｉ、酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

ついで、粗製物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、１％ギ酸を加えたヘキサンの４％
酢酸エチルで溶出し、所望の化合物を得プこ。

（ｃ　）４　、６−ジチア−５−［２−（８−〕ｘ＝ル
ーフ（Ｚ）−オクテニル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１４（ｃ）〜（ｅ）の操作に従い、実施例１５（
ｂ）の化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元し、
該ベンジルアルコールを二酸化マンガンで酸化し、該ベ
ンズアルデヒドをメルカプトプロピオン酸と反応させ、
所望の生成物を得、その同定を核磁気共鳴、薄層クロマ
トグラフィーおよびマススペクトルのデータから照合し
た。

実施例１６ ４．６−ジチア−５−［２−（８−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）オクチル）フェニル］ノナンジ酸の調
製 （ａ）２−［８〜（４−トリフルオロメチルフェニル）
−７（Ｚ）−オクテニル１ベンジルアルコール実施例１
５（ｂ）の操作に従い、実施例１５（ａ）の化合物をｎ
−ブチルリチウムつづいて４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒドで処理し、２−［８−（４４リフルオロメ
チルフエニル）−７（Ｚ）−オクテニル］安息香酸を得
、それを水素化アルミニウムリチウムで還元し、所望の
ベンジルアルコールを得た。

（ｂ）２−［８−（４４リフルオロメチルフエニル）オ
クチル］ベンズアルデヒド メタノール２０Ｍ、炭素上１０％パラジウム３．０ｇお
よび実施例１６（ａ）の化合物２８８．９ｍｇ（０、８
ミリモル）の混合物を、核磁気共鳴による測定により反
応が完了するまで、パール（Ｐ　ａｒｒ）容器中１；て
水素添加した。反応混合物を濾過し、洗浄し、濾液を濃
縮し、２−［８−（４−トリフルオロメチルフェニル）
オクチル］ベンジルアルコールを得た。後者を二酸化マ
ンガンを用い、実施例１４（ｂ）の操作に従って酸化し
、所望の生成物を得ｊこ。

（ｃ）４．６−ジチア−５−［２−（８−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）オクチル）フェニル］／ナンジ
酸 実施例１４（ｅ）の操作に従い、実施例１６（ｂ）の化
合物をメルカプトプロピオン酸と反応させ、所望の生成
物を得た。

元素分析　：　Ｃ２、Ｈｓ　ｓ　Ｆ　ｓ　Ｏ４Ｓ　２・
ｌ／２Ｈｉｏとして 計算値（％）：　Ｃ，５９，４５；　Ｈ，６，４１測定
値（％）　：　Ｃ，５９，３３；　Ｈ，６−２９同様に
、実施例１８（ａ）〜（ｃ）の操作に従い、以下の置換
ベンズアルデヒドを用いて対応する生成物を得る： 置換ベンズアル　　　　　　　生成物 デヒド ４−フルオロベ　　４．６−ジチア−５−［２−（８−
（４ンズアルデヒド　−フルオロフェニル）オクチル）
フェニル］ノナンジ酸 ４−ブロモベン　　４．６−ジチア−５−［２−（８−
（４ズアルデヒド　　　−ブロモフェニル）オクチル）
フェニル］ノナンジ酸 ４−メトキシベ　　４．６−ジチア−５−［２−（８−
（４ンズアルデヒド　−メトキシフェニル）オクチル）
フェニル］ノナンジ酸 ３−トリフルオ　　４，６−ジチア−５−［２−（８−
（３０メチルベンスートリフルオロメチルフエニル）ア
ルデヒド　　　　オクチル）フェニル］ノナンジ酸 実施例１７ ４．６−ジチア−５−［２−（７−（４−フルオロ７エ
二ルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸の調製（ａ
　）２−（７−（４−フルオロフェニルチオ）安息香酸 実施例１４（ａ）の化合物、２−（７−ブロモヘプチル
）安息香酸０．５ｇ（１，６８ミリモル）を、実施例１
４（ｂ）におけるように、ＤＭＦ３０−中、４−フルオ
ロチオフェノール０．３２２ｇ（２，５ミリモル）およ
びトリエチルアミン０．９４ｄ（６，７ミリモル）と反
応させ、所望の生成物を得た。この生成物をさらに、ヘ
キサンの１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。

（ｂ）２−（７−（４−フルオロフェニルチオ）ヘプチ
ル）ベンジルアルコール 実施例１７（ａ）の化合物０．４９５　ｇ（１，４３ミ
リモル）を、実施例１４（ｃ）のように、ＴＨＦ２０ｍ
１２中、水素化アルミニウムリチウム０．０５７ｇ（１
，４３ミリモル）と反応させ、所望の生成物を得た。

（ｃ）２−（７−（４−フルオロフェニルチオ）ヘプチ
ル）ベンズアルデヒド 実施例１７（ｂ）の化合物０．２１３　ｇ（０，５８ミ
リモル）を、実施例１４（ｄ）のように、酢酸工チル２
０−中、二酸化マンガン２．１３ｇ（２４゜５ミリモル
）と反応させ、所望の生成物を得た。

（ｄ）４．６−ジチア−５−［２−（７〜（４−フルオ
ロフェニルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸実施
例１７（ｃ）の化合物０．２０２　ｇ（０，６１ミリモ
ル）を、実施例１４（ｅ）のように、０′Ｃにて塩化メ
チ１７１０ｍ１２中、メルカプトプロピオン酸０．１０
７ｒＩＩＩ２（１，２２ミリモル）および三フッ化ホウ
素エーテル錯化合物０．１７４　ｇ（１，２２ミリモル
）と反応させ、粗製生成物を得た。この物質を、微量の
ギ酸を有するヘキサン中の４０％酢酸エチルを用い、シ
リカゲル上のフランシクロマトグラフィーに付し、所望
の生成物を得た。

元素分析　二ＣｚａＨ＋３０＋ＳｓＦとして計算値（％
）・Ｃ，５９，５１；　Ｈ，６，３４測定値（％）　：
　Ｃ，５９，７９；　Ｈ，６，４５実施例１８ ４．６−ジチア−５−［２−（７−（４−メトキシフェ
ニルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸の調製（ａ
）２−（７−（４−メトキシフェニルチオ）ヘプチル）
安息香酸 実施例１４（ａ）の化合物、２−（７−ブロモヘプチル
）安息香酸１　ｇ（３，３４ミリモル）を、実施例１４
（ｂ）のように、ＤＭＦ４０−中、４−メトキシベンゼ
ンチオール０．６１８ｍ１２（５，０３ミリモル）およ
びトリエチルアミン１．８７ｍ１２（１３，４２ミリモ
ル）と反応させ、所望の生成物を得た。

（ｂ）２−（７−（４−メトキシフェニルチオ）ヘプチ
ル）ベンジルアルコール 実施例１８（ａ）の化合物０．５４２ｇ（１，５ミリモ
ル）を、実施例１４（ｃ）のように、ＴＨＦ３〇−中、
水素化アルミニウムリチウム００６１ｇ（１，５ミリモ
ル）と反応させ、所望の生成物を得ｔこ。

（ｃ）２−（７−（４−メトキンフェニルチオ）ヘプチ
ル）ベンズアルデヒド 実施例１８（ｂ）の化合物０．４４８　ｇ（１，３ミリ
モル）を、実施例１４（ｄ）のように、酢酸エチル５０
ｍ１２中、二酸化マンガン４．４８　ｇ（５１，５ミリ
モル）と反応させ、粗製生成物を得た。この生成物をさ
らに、酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

（ｄ）４．６−ジチア−５−［２−（７−（４−メトキ
シフェニルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸実２
ｒａｉ例１８　（ｃ　）（７）化合物０．３５４　ｇ（
１，０３ミリモル）を、実施例１４（ｅ）のように、ｏ
′ｃにて塩化メチレン２ｏ−中、メルカプトプロピオン
酸０．１８ｍ！２（２，０７ミリモル）および三フフ化
ホウ素エーテル錯化合物０．２９４　ｇ（２，０７ミリ
モル）と反応させ、所望の生成物を得た。

元素分析　’　ＣｚｙＨｘｓＯｓＳｘとして計算値（％
）：　Ｃ，６０，４１；　Ｈ，６，７６測定値（％）：
　Ｃ，５８，９４；　Ｈ，６，６２実施例１９ ４．６−ジチア−５−［２−（７−（４−ブロモフェニ
ルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸の調製（ａ）
２−（７−（４−ブロモフェニルチオ）ヘプチル安息香
酸 実施例１４（ａ）の化合物、２−（７−ブロモヘプチル
）安息４酸０．６　ｇ（２、’Ｏｌミリモル）を、実施
例１−１（ｂ）のように、ＤＭＦ３５−中、４−ブロモ
チオフェノール０．６０ｇ（３ミリモル）およびトリエ
チルアミン１．１２ｍ１２（８，０５ミリモル）と反応
させ、所望の生成物を得た。この生成物をさらに、ヘキ
サンの酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフランシュク
ロマトグラフィーにより精製し　ｌ二。

（ｂ　）　２−（７−（４−ブロモフェニルチオ）ヘプ
チルベンジルアルコール 実施例１９（ａ）の化合物０．４９　ｇ（１，２ミリモ
ル）を、実施例１４（ｃ）のように、ＴＨＦ２０ｍ１２
中、水素化アルミニウムリチウム０．０４８ｇ（１゜２
ミリモル）と反応させ、所望の生成物を得た。

（ｃ）２−（７−（４−ブロモフェニルチオ）ヘプチル
）ベンズアルデヒド 実施例１９（ｃ）の化合物０．３２４　ｇ（０，８３ミ
リモル）を、実施例１４（ｅ）のように、０℃にて塩化
メチレン１５−中、メルカプトプロピオン酸０．１４４
ｍ１２（１，６６ミリモル）および三フッ化ホウ素エー
テル錯化合物０．２３５　ｇ（１，６６ミリモル）と反
応させ、所望の生成物を得た。

元素分析　：　ＣｚａＨ３３０＋５ｘＢｒとして計算値
（％）　：　Ｃ，５３，３２；　Ｈ，５，６８測定値（
％）　：　Ｃ，５２，９８；　Ｈ，５，７１実施例２０ ４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシ−５−ブ
ロモフェニル）ノナンジ酸の調製 （ａ　）２−ウンデシルオキシ−５−ブロモベンズアル
デヒド ５−ブロモサリチルアルデヒド１．５１　ｇ（７，５ミ
リモル）を、乾燥ＤＭＦに溶かし、水素化ナトリウム０
．４　ｇ（８，３ミリモル、５０％油分散液）で処理し
た。２０分間撹拌した後、ＤＭＦ中、ｌ−プロモーウン
デカン溶液を滴下した。反応物を一夜撹拌しながら、５
０〜６５℃に加熱した。ついで、反応物を氷水中に注ぎ
、ｐＨを炭酸カリウムで８０に調整し、混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸
マグネ／ラムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、油
状物を得、それを放置して固体化した。

（ｂ）４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキノー
５−ブロモフェニル）ノナンジ酸 実施例２０（ａ）の化合物１．１４ｇ（３，２ミリモル
）を、実施例１４（Ｃ）のように、０°Ｃにて塩化メチ
レン中、３−メルカプトプロピオン酸０．７４２　ｇ（
７ミリモル）および三フフ化ホウ素エーテル錯化合物０
．４５ｍ１２（３，２ミリモル）と反応させ、粗製生成
物を得た。この物質を石油エーテルでトリチュレートし
、濾過し、高真空下にて乾燥し、７９〜８ピＣにて融解
する固体を得た。

元素分析　：　Ｃ２４Ｈ３＠　０５　Ｓ　２　Ｂ　ｒと
して計算値（％）　：　Ｃ，５２，５５，Ｈ，６，６１
測定値（％）：　Ｃ，５２，４０；　Ｈ，６，７３実施
例２１ ４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシ−５−ニ
トロフェニル）ノナンジ酸の調製 （ａ）２−ウンデシルオキシ−５−二トロベンズアルデ
ヒド ５−ニトロサリチルアルデヒド１．７ｇ（１０ミリモル
）を、乾燥ＤＭＦ２０ｍ１２に溶かし、炭酸カリウム２
．２ｇ（１６ミリモル）を注意して添加した。反応物を
室温にて２０分間撹拌し、乾燥ＤＭＦ２０−中、ｌ−ブ
ロモウンデカン２．６ｇ（ｌ　ｌミリモル）を該混合物
に滴下した。該反応物を８９°Ｃにて３日間加熱し、冷
却し、水１００ＩＴＩＩ２中に注いだ。該生成物をジエ
チルエーテルで抽出し、５％水性炭酸ナトリウムおよび
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
し、溶媒を蒸発させ、油状物を得、それを１０％酢酸エ
チル／ヘキサンを用いるンリ力ゲル上でクロマトグラフ
ィーに付した。これにより油状物を得、スクラッチしな
がら結晶化させた。得られた白色固体は４７〜４８℃に
て融解した。

（ｂ）４．６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシ−
５−ブロモフェニル）ノナンジ酸 実施例２１（ａ）の化合物１．３　ｇ（４ミリモル）を
、３−メルカプトプロピオン酸１０　ｇ（９０ミリモル
）に溶かし、撹拌しながら、塩化水素気体を、２〜３秒
間、該溶液を介してバブルした。反応混合物を室温にて
１５分間撹拌し、水１００−中に注いだ。１時間撹拌し
た後、沈澱した白色固体を濾過により採集し、水で洗浄
した。該固体を塩化メチレンに溶かし、この溶液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を
蒸発させ、９９〜１００°Ｃにて融解する白色固体とし
て所望の生成物を得た。

元素分析　：Ｃ□Ｈ３，Ｎｏ、Ｓ、とじて計算値（％’
）：　Ｃ，５５，８９；　Ｈ，７，２３；　Ｎ、２．７
２測定値（％）：　Ｃ，５５，９６；　Ｈ，７，３１；
　Ｎ、２．７９実施例２２ 本発明の方法における有用な組成物の代表的な具体例と
して、実施例１（ｄ）の化合物のような活性成分を０．
４％の濃度にて２５ｍＭ炭酸ナトリウムに溶かし、所望
のエアロゾル量の薬剤を供給するように調整した空気流
にて操作する噴霧器でエアロゾル化する。

実施例２３ 本発明の方法における有用な組成物のもう一つの代表的
な具体例として、実施例２（ｂ）の化合物のような活性
成分を１．０％の濃度にてマンニトールと混合し、所望
量の薬剤を供給するように調整した粉末吸入装置から投
与する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｍは１、２または３、ｎは１、２または３、ｐ
   は０、１または２、Ｒ’は水素またはメチル、Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は（Ｓ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ
   ）＿ｃ−Ｂ、ａは０または１、ｂは５〜１２、ｃは０ま
   たは１、ＳおよびＴは独立して硫黄、酸素またはＣＨ＿
   ２（ただし、ｐが１または２である場合、ＳまたはＴは
   硫黄ではない）、Ｂは炭素数１〜４のアルキル、エチニ
   ル、トリフルオロメチルまたは所望によりＢｒ、Ｃｌ、
   Ｆ、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜
   ４のアルキル、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
   オでモノ置換されていてもよいフェニル、Ｒ＿２および
   Ａは独立して水素、臭素、塩素、メチル、トリフルオロ
   メチル、メトキシまたはニトロから選択されるか、また
   はＲ＿１は水素、Ｒ＿２は（Ｓ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿
   ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ、ａ、ｂ、ｃ、Ｓ、ＴおよびＢは前
   記と同じ） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からな
   ることを特徴とするロイコトリエンＢ＿４拮抗剤。
2. （２）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＿３は式： （Ｓ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式中
   、ａは０または１、ｂは５〜１２、ｃは０または１、Ｓ
   およびＴは独立して硫黄、酸素またはＣＨ＿２、および
   Ｂは炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフルオロ
   メチルまたは所望によりＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｆ、炭
   素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、メ
   チルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換され
   ていてもよいフェニルを意味する） で示される基からなる群より選択され、およびＲ＿４お
   よびＡは独立して水素、臭素、塩素、メチル、トリフル
   オロメチル、メトキシまたはニトロから選択される］ で示される化合物からなる請求項（１）の拮抗剤。
3. （３）４，６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオク
   チル）フェニル］ノナンジ酸、 ４，６−ジチア−５−［３−（８−フェニルオクチル）
   フェニル］ノナンジ酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（１０−フェニルデシル）
   フェニル］ノナンジ酸、または ４，６−ジチア−５−［２−（８−フェニルオクチル）
   −４−トリフルオロメチルフェニル］ノナンジ酸である
   化合物からなる請求項（２）の拮抗剤。
4. （４）Ｒ＿３が炭素数７〜１２のアルコキシ基である化
   合物からなる請求項（２）の拮抗剤。
5. （５）４，６−ジチア−５−（５−ブロモ−２−ウンデ
   シルオキシフェニル）ノナンジ酸または４，６−ジチア
   −５−（２−ウンデシルオキシ−５−ニトロフェニル）
   ノナンジ酸である化合物からなる請求項（４）の拮抗剤
   。
6. （６）Ｒ＿３がフェニル−炭素数４〜１０のアルキル基
   （フェニルは、所望により臭素、塩素、トリフルオロメ
   チル、メトキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチル
   チオでモノ置換されていてもよい）、フェニルチオ−炭
   素数３〜９のアルキル基（フェニルは、所望により臭素
   、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、
   フルオロまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換され
   ていてもよい）またはフェニル−炭素数３〜９のアルコ
   キシ基である化合物からなる請求項（２）の拮抗剤。
7. （７）４，６−ジチア−５−［２−（７−（４−メトキ
   シフェニルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸、４
   ，６−ジチア−５−［２−（７−（４−フルオロフェニ
   ルチオ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸または４，６
   −ジチア−５−［２−（７−（４−ブロモフェニルチオ
   ）ヘプチル）フェニル］ノナンジ酸である化合物からな
   る請求項（６）の拮抗剤。
8. （８）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿５およびＡは水素ならびにＲ＿６は式：（
   Ｓ）＿ａ−（ＣＨ＿２）＿ｂ−（Ｔ）＿ｃ−Ｂ（式中、
   ａは０または１、ｂは５〜１２、ｃは０または１、Ｓお
   よびＴは独立して硫黄、酸素またはＣＨ＿２、およびＢ
   は炭素数１〜４のアルキル、エチニル、トリフルオロメ
   チルまたは所望によりＢｒ、Ｃｌ、ＣＦ＿３、Ｆ、炭素
   数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、メチ
   ルチオまたはトリフルオロメチルチオでモノ置換されて
   いてもよいフェニルを意味する） で示される基からなる群より選択される］ で示される化合物からなる請求項（１）の拮抗剤。
9. （９）医薬担体または希釈剤と式（ I ）の化合物の医
   薬組成物からなる請求項（１）の拮抗剤。
10. （１０）エアロゾル処方または滅菌溶液形、または坐剤
    、吸入投与、非経口投与、経口投与または局所投与に適
    した形の医薬組成物からなる請求項（９）の拮抗剤。