JPH01153658A - ヘテロ含有置換基を有するフェニルヒドロキサム酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はへテロ含有置換基を有するフェニルヒドロキサ
ム酸類、更に詳しくは、少なくとも１個のへテロ含有置
換基を有し、アラキドン酸５−リボキシジエナーゼの抑
制剤であって、たとえば抗アレルギー剤および抗乾せん
剤として有用なフェニルヒドロキサム酸誘導体に関する
。

発明の構成と効果 本発明は、△５−　リポキシジエナーゼ抑制剤として有
用な新規フェニルヒドロキサム酸誘導体を提供する。こ
れらの新規化合物は、下記式［Ｉ］で示され、その医薬
的に許容しうる塩をも包含する。

〔式中、ＸはＮＲ１酸素、硫黄、Ｓ　または（ｏ）。

単結合、ＹはＮＲ１酸素、硫黄、Ｓ　　または（ｏ）ｙ 単結合（ここで、Ｒは水素または低級アルキル、ｙは１
または２）、但し、ＸとＹの少なくとも一方は単結合を
除く、 ２はアリール、アラルキルまたはシクロアルキル、 Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
ケニルまたはアリール、 Ｒ２は水素、低級アルキル、アロイルまたはアシル、 ｍは０〜４の整数、および ｎは０〜４の整数である〕 更に本発明は、上記新規化合物の使用方法も提供する。

本発明のＲ２が水素であるヒドロキサム酸誘導体〔■〕
は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属走：塩を形成することができる。

更に本発明化合物〔■〕は、ジシクロヘキシルアミンま
たは他のアミン類並びにトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、グルカミンおよび米国特許第４２９４７５
９号に記載の他のアミン類と弱塩を形成しうる。Ｘまた
はＹがＮＲ，Ｚが２，３もしくは４−ピリジルである本
発明化合物は塩酸などの酸と塩を形成しうる。

本明細書において、それ自体または他の基の一部として
用いる語句の定義は、以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメ
チルペンチル、オクチル、２．２．４−トリメチルペン
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これら
の各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基であってハロ置
換基（たとえばＦ、Ｂｒ、Ｃ１もしくはＩまたはＣＦ３
）、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル−ア
リール置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置
換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロキシ置換
基、アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミノ置換基
、アリールカルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、シ
アノ置換基、チオール置換基またはアルキルチオ置換基
を有するものが挙げられる。

「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、たとえば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル、並びにこれらの基であっ
て、同一もしくは異なるシクロアルキルで置換されたも
のが挙げられる。

「アリール」またはｒ　Ａｒ　Ｊとは、環部に６〜１０
個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指
称し、たとえばフェニル、２，３４．Ｌ＜は４−ピリジ
ル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル〔これ
らフェニル、ピリジルまたはナフチルの置換基としては
１または２個の低級アルキル、１または２個のハロゲン
（ＣＡ’、Ｂｒ　またはＦ）、１または２個の低級アル
コキシ、１または２個のヒドロキシル、１または２個の
アルキルアミノ、１または２個のアルカノイルアミノ、
１または２個のアリールカルボニルアミノ、１または２
個のアミン、１または２個のニトロ、１または２個のシ
アノ、１または２個のチオールおよび／または１または
２個のアルキルチオ〕が挙げられる。

「アラルキル」、「アリール−アルキル」または［アリ
ール−低級アルキル」とは、上述のアルキル基でアリー
ル置換基を有するもの（たとえばベンジル）を指称する
。

「低級アルケニル」または「アルケニル」としては、２
〜８個の炭素と１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽
和炭化水素基が包含され、たとえばエチニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル
、３−ブテニル等カ挙げられる。

「アシル」とはアルキルカルボニルまたはアルケニルカ
ルボニル基を指称する。

「アロイル」とはアリールカルボニル基を指称する。　
　′ 「ハロゲン」または「ハロ」とは塩素、臭素、弗素また
は沃素を指称し、塩素が好ましい。

本発明化合物ＣＩ］にあって、ＸがＯ，ＹがＯまたはＮ
Ｈ，Ｚがフェニル、ＲがＣＨ３、Ｒ２がＨ１ｍが２およ
びｎが０である化合物が好ましい。

本発明化合物〔■〕は、以下の記載に従って製造するこ
とができる。

ＸがＮＲ，Ｒが水素、Ｙが単結合およびＺがフェニルで
ある本発明化合物ＣＩ］を製造するには、式： のカルボン酸／有機溶剤（たとえばジクロロメタンおよ
びメタノール）を、エーテル性ジアゾメタ゛ン溶液に加
え、式： の化合物を得る。

化合物〔■〕およびｐ−トルエンスルホニルクロリドの
ピリジン溶液を、約０〜２５℃の温度で反応させて式： の化合物を得る。化合物［、ｌＶ］をヘキサメチルリン
酸トリアミド（’ＨＭＰＡ）の存在下、アニリンおよび
無水重炭酸ナトリウムと約２５〜７０℃の温度で反応さ
せて、式： の化合物を得ることができる。その後、化合物〔■〕を
ＨＭＰＡの存在下、臭化ベンジルおよび無水重炭酸ナト
リウムと反応させて、式：の化合物を得ることができる
。化合物（ＶＩ〕をジオキサンおよび水の溶液中の水酸
化リチウムと混合して、式： のカルボン酸を得る。化合物（ＶＩ［］の溶剤（たとえ
ばベンゼン）溶液および触媒量のジメチルホルムアミド
の混合物に、塩素化剤（たとえば塩化オキサリルまたは
塩化チオニル）を約０〜２５℃の温度で加えて、式： の化合物を得る。化合物（ＶＩＩＩＩ　／溶剤（たとえ
ばテトラヒドロフラン）の溶液を有機塩基（たとえばト
リエチルアミン）の存在下、式： ％式％ の化合物と反応させて、式： の化合物を得ることができる。その後、溶剤（たとえば
メタノール）中の化合物［Ｘ］および５％パラジウム／
炭素の混合物を、はぼ室温および大気圧で水素添加して
、式： の化合物、すなわち、ＸがＮＲ，Ｒが水素、Ｙが単結合
、２がフェニルおよびｎがＯである本発明化合物ＣＩ］
を得ることができる。

フェニルがヒドロキシで置換された式〔劃の本発明化合
物を製造するには、化合物［１１〕をトリフェニルホス
フィンおよび有機溶剤（たとえばベンゼン）の存在下、
０〜２５℃の温度でＮ−ブロモスクシンイミドと反応さ
せることができる。この反応によって、式： の化合物が得られ、これを有機溶剤（たとえばベンゼン
）の存在下、好ましくは少量のジメチルホルムアミドの
存在下で０〜２５℃の温度にて、塩素化剤（たとえば塩
化オキサリル）と反応させて、式： の化合物を得る。

一方、式： の化合物を乾燥ＨＭＰＡおよび乾燥Ｎ　ａ　ＨＣＯ３の
存在下、式： ％式％ の化合物と反応させて、式：　　　　−の化合物を得る
ことができる。

上記化合物［’ＸＶＩ］および［：ＸＩＩＩ］　　をそ
れぞれ、有機溶剤（たとえばテトラヒドロ、フラン）の
溶液でトリエチルアミンの存在下、約１：１〜２：１の
モル比および約０〜２５℃の温度で反応させて、式： の化合物を得ることができる。その後、化合物〔ＸＶ旧
を窒素下、ＨＭ　Ｐ　Ａ　オヨヒ乾燥Ｎ　ａ　ＨＣＯ３
の存在下で約Ｏ〜２５℃の温度にて、ｐ−アミノフェノ
ールと反応させて、式： の化合物を得る。次いで化合物［ＸＶＩ］を有機溶剤（
たとえばメタノール）中、水素雰囲気下５％パラジウム
／炭素の存在下で反応させて、式：の化合物、すなわち
、ＸがＮＲ，Ｒが水素、Ｙが単結合、Ｚがヒドロキシ置
換フェニルおよびｎが０である本発明化合物ＣＩ］を得
ることができる。

Ｚがアラルキル、ＸおよびＹが酸素である本発明化合物
［Ｉ’ｌを得るには、α−プロモフエネ十ニルを有機溶
剤（たとえばジメチルホルムアミド）中、水素化ナトリ
ウムなどの塩基の存在下、ｐ−ヒドロキシ安息香酸と約
１：１〜１：２のモル比となるように、かつ約Ｏ〜６０
℃の温度で反応さ　　′せて、式： の化合物およびｐ−ヒドロキシ安息香酸の混合物を形成
することができる。この混合物を溶剤（たとえばメタノ
ールおよびクロロホルム）中、ジアゾメタン／エーテル
と反応させて、式：のエステル化合物を得る。その後、
化合物［：Ｉｎ］の溶剤（たとえばテトラヒドロフラン
）溶液を、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属と
の反応に付し、式： の化合物を得ることができる。化合物［ＸＸＩＩ］およ
び塩素化剤（たとえば塩化オキサリル）を溶剤（たとえ
ばベンゼン）中、窒素下約０〜２５℃の温度にて触媒量
のジメチルホルムアミドで処理する。

次いで形成する酸クロリドをたとえばテトラヒドロフラ
ンに溶解し、これをメチルヒドロキシルアミン塩酸塩お
よびトリエチルアミンの溶液に付し、式： の化合物、すなわち、Ｘが酸素、Ｙが酸素およびＺがア
ラルキルである本発明化合物〔Ｉ〕を得ることができる
。

Ｘが単結合、ＹがＮＲ，Ｒが水素、ｎが０、およびＺが
フェニルである本発明化合物［０を得るには、式： のベンゾエートを窒素下、無水重炭酸ナトリウムおよび
溶剤（たとえば乾燥ＨＭＰＡ）の存在下で約θ〜７０℃
の温度にて、臭化ベンジルと反応させて式： の化合物を得ることができる。化合物［ＸＸＶ］　　を
乾燥有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）および塩
基（たとえば水素化すｌ−ＩＪウムまたはｎニブチルリ
チウム）／ヘキサンの存在下、式：ノハロケン化フェニ
ルアルカン（たとえばｍが３の場合１−ブロモ−３−フ
ェニルプロパン）ト約１：１のモル比となるように反応
させることができる。この反応は約０〜２５℃の温度で
行うことができ、これによって式： の化合物が得られる。化合物［ＸＸＶＩ［］を水および
有機溶剤（たとえばジオキサンまたはメタノール）の存
在下、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属との反
応に付し、式： の化合物を得る。

その後、カルボン酸［ＸＸＶＩＩＩ］を触媒量のジメチ
ルホルムアミドおよび溶剤（たとえばベンゼン）の存在
下、塩化オキサリルで処理して、式：ｎ の化合物を得ることができる。化合物（ＸＸＩＸＩをト
リエチルアミン、有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラ
ン）および水の存在下、化合物［］Ｘ］と約Ｏ〜２５℃
の温度で反応させて、式： の化合物を得ることができる。この化合物を水素および
有機溶剤（たとえばメタノール）の存在下、５％パラジ
ウム／炭素との反応に付し、式：の化合物、すなわち、
Ｘが単結合、ＹがＮＲ，Ｒが水素、Ｚがフェニルおよび
ｎがＯである本発明化合物ＣＩ］を得ることができる。

本発明化合物は△５−リポキシジエナーゼ抑制剤であっ
て、大食細胞のロイコトリエンＣ４形成を防止する〔サ
ムエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　）　＋　Ｂ。

、　５ｃｉｅｎｃｅ　、　Ｖｏｌ、　２２０　、５６８
〜５７５　　頁、１９８３年参照〕。本発明化合物をヒ
トまたは動物に投与することにより、レアギン性または
非レアギン性のアレルギーの治療法が達成される。喘息
の治療が好ましいが、ロイコトリエン類がアナフィラキ
シ−の薬理伝達物質として必然的に伴なうと考えられる
アレルギーであればいずれも治療することができる。た
とえば、本発明化合物をアレルギー鼻炎、食物性アレル
ギーおよびジンマ疹並びに喘息および乾せんといった症
状の治療に用いることができる。

治療には、有効量でかつ実質的に非毒性量の本発明化合
物を使用する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
哺乳動物（たとえばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ等）
に対し、約１〜１００７ｎＩｉ／Ｋｌｉ＋、好ましくは
約１〜５０ｍ９／′Ｋｇ、特に好ましくは約２〜２５■
／Ｋｇの用量範囲の有効量で１日１回または２〜４回に
分けて、経口、非経口または局所投与することができる
。

本発明化合物〔■〕の１種または混合物を単位剤形当り
約５〜５０００■含有する、錠剤、カプセル剤、溶液剤
、懸濁液剤、クリーム、軟膏またはローションなどの剤
形で、活性物質を用いることができる。本発明化合物は
、通常の医薬慣行で要求される、生理学的に許容しうる
ビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、香味剤等と調剤してもよい。また上述の如く、本発
明化合物の一部は他の化合物の中間体としても役立つ。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例Ｉ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−Ｃ３−（フェニルア
ミノ）プロピル〕ベンズアミドの製造ニーＡ、４−（３
−ヒドロキシプロピル）安息香酸１．７Ｍ−ｎ−ブチル
リチウム／ヘキサン（１９゜４ｄ、３３ミリモル）を、
２０ｒｎＩ！の乾燥テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ
）中のジイソプロピルアミン（４，６３ｍ１’、３３ミ
リモル）の冷却（−７８℃）および攪拌溶液に滴下する
。２０分後、２０ｄの乾燥ＴＨＦ中のｐ−トルイル酸（
２，０４２ｇ、１５ミリモル）の溶液を滴下する。−７
８℃で１．５時間攪拌後、４−の）ＩＭＰＡを加え、次
いで直ちに１０ｍｅの乾燥ＴＨＦ中の酸化エチレン（２
，９９ｙ、　６７．９ミリモル）の溶液を加える。得ら
れる溶液を一７８℃で２時間攪拌し、５％塩酸で処理し
、室温まで加温し、ＴＨＦを減圧除去する。かかる水溶
液を塩化ナトリウムで飽和にし、エチルエーテルで３回
抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を３００−か
ら１００−へ濃縮し、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液
で抽出する。この抽出物を１０％塩酸で酸性化し、エチ
ルエーテ＠　　　′ ルカラムにて、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１お
よび１：ＩＬ酢酸エチルおよびジクロロメタン／メタノ
ール（９：１）で連続して溶離するクロマトグラフィー
に付し、７５０■の標記Ａ化合物を得る。スペクトルデ
ータに一致。

８．４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香酸メチルエ
ステル ５０−のジクロロメタンおよび１０ｒｎｌのメタノール
中の標記Ａ化合物（７５０７１１９，４，１６ミリモル
）の溶液に、黄色が持続するまでエーテル性ジアゾメタ
ン溶液を加える。３０分間攪拌後、２・３滴の氷酢酸を
加えて過剰のジアゾメタンを分解する。溶媒を減圧蒸発
して、８００■の標記Ｂ化合物を得る。スペクトルデー
タに一致。

Ｃ，３−〔（４−メトキシカルボニル）フェニル〕プロ
パノールーｐ−トルエンスルホン酸エステル ７ｒｎｌの乾燥ピリジン中の標記Ｂ化合物（２５０■、
１．２９ミリモル）およびｐ−１ルエンスルホニルクロ
リド（４９３■、２．５９ミリモル）の溶液を、窒素下
室温で４時間攪拌する。得られる溶液を冷１０％塩酸溶
液に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和にし、エチルエーテル
で３回抽出スル。コンバインしたエーテル抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して３８６Ｗｉの標
記Ｃ化合物を得る。スペクトルデータに一致。

Ｄ、［Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル）フェニル
］フロビル〕アニリン ７−の乾燥ＨＭＰＡ中の標記Ｃ化合物（１，０ｙ、２．
８７ミリモル）、アニリン（２６７ｍｇ、２．８７ミリ
モル）および無水重炭酸ナトリウム（３６０ｍ９．４．
３ミリモル）の混合物を、窒素下８５℃で７時間攪拌す
る。得られる溶液を室温に冷却し、２５ｍｇの水で希釈
し、エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を水で
数回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して
油状物を得る。

油状物をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
し、５００■の標記り化合物を油状物で得る。スペクト
ルデータに一致。

Ｅ、［Ｎ−１：Ｎ−［３−（４−メトキシカルボニル）
フェニル〕フロビル〕ベンジル〕アニリン１５ｍｆｆの
乾燥ＨＭＰＡ中の標記り化合物（１，１ｙ、４．０８ミ
リモル）、臭化ベンジル（７６８ｍｇ、４．４９ミリモ
ル）および無水重炭酸ナトリウム（５１５１ｎｇ、６．
１３ミリモル）の混合物を、Ｎ２下７０℃で３時間攪拌
する。得られる溶液を室温に冷却し、５０ｄの冷水に注
ぎ、エチルエーテルで２回抽出する。コンバインした抽
出物を洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して油
状物を得、これをクロマトグラフィーに付し、１．１ｙ
の標記Ｅ化合物を固体で得る。スペクトルデータに一致
。

Ｆ、［Ｎ−［Ｎ−［３−（４−カルボキシ）フェニル〕
プロピル〕ベンジル〕アニリン２０ｍｅのジオキサンお
よび’Ｊ−ＯｒｒＬｅの水の混合物中の標記Ｅ化合物（
１，１ｙ、３．０６ミリモル）および水酸化リチウム（
１，０ｙ）の混合物を、窒素下で２時間還流する。得ら
れる溶液を室温に冷却し、５％塩酸でｐＨ５，５に調整
し、ジオキサンのほとんどを減圧除去する。残留スラリ
ーを塩化ナトリウムで飽和にし、酢酸エチルで３回抽出
する。コンバインした抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発して１．０５ｐの標記Ｆ化合物を固体で
得る。スペクトルデータに一致。

Ｇ、［Ｎ−［Ｎ−（３−（４−クロロカルボニル）フェ
ニル〕プロピル〕ベンジル〕アニリン２５ｄの乾燥ベン
ゼンおよび０．３　ｍｅの乾燥ジメチルホルムアミド（
以下、ＤＭＦ）の混合物中の標記Ｆ化合物（１，０５ｙ
、３．０４ミリモル）の冷却および攪拌溶液に、窒素下
０℃で塩化オキサリル（１，５ｄ、１７．１９ミリモル
）を滴下する。その後、溶液を窒素下室温で１．５時間
攪拌する。溶媒を窒素流で蒸発する。残渣を室温で１時
間減圧乾燥して、１．０６ｙの標記Ｃ化合物を得る。ス
ペクトルデータに一致。

Ｈ，Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ベンズアミド １５ｍ１！のＴＨＦおよび５ｍｇの水の混合物中のＮ−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６００〜、７．１８
ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４，５ｍ
ｅ、３．２３ミｌＪモル）を加える。次いで、２０ｍｅ
の乾燥ＴＨＦ中の標記Ｆ化合物（１，０６ｙ、２．９１
ミＩＪモル）の溶液を滴下する。得られる溶液を１６時
間攪拌し、５％塩酸でｐＨ５，５に調整し、ＴＨＦのほ
とんどを減圧除去し、塩化ナトリウムで飽和にし、エチ
ルエーテルで３回抽出する。コンバインした抽出物を希
塩水で洗い、乾燥し、蒸発してゴム状物を得る。ゴム状
物をクロマトグラフィーに付し、９２０ｗ１の標記Ｈ化
合物を油状物で得る。スペクトルデータに一致。

１、　　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［３−（フ
ェニルアミノ）プロピル〕ベンズアミド７５ｍｅのメタ
ノール中の標記Ｈ化合物（９２０η、２．４６ミリモル
）および５％パラジウム／炭素（１００′ｍｇ）の混合
物を、大気圧下室温で２時間水素添加する。得られる混
合物をメタノールで洗いながら濾過する。ｐ液を減圧濃
縮し、クロマトグラフィーに付し、２５０■の標記■化
合物を得る。スペクトルデータに一致、ｍ、ｐ、９３〜
９４℃。

実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−１：（４−ヒドロキシフェ
ニル）アミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチルベンズアミドの
製造ニー Ａ、４−（３−ブロモプロピル）安息香酸トリフェニル
ホスフィン（３，１６ｙ、１２ミリモル）およびＮ−ブ
ロモスクシンイミド（２，１４１？、１２ミｌＪモル）
を３５ａｌｌ’のベンゼン中、水浴で１０分、室温で１
時間攪拌してそれらの錯体を製造する。かかる錯体に、
１５Ｐｌ！’の乾燥塩化メチレン中の実施例ＩＡの記載
に準じ製造した４−（３−ヒドロキシプロピル）安息香
酸（１，０８ｙ、６．０ミｌＪモル）の溶液を加え、攪
ｉを３０分続ける。次いでこのように形成した混合物を
濃縮し、５０ｍｅのエチルエーテルおよび５０ｍｅの水
中の炭酸ナトリウム（１，２７ｐ、１２ミリモル）の溶
液で希釈し、激しく攪拌する。エチルエーテル層を分離
し、水性層を再度エチルエーテルで抽出する。水性層を
１０％塩酸で酸性化し、エチルエーテルで２回抽出する
。これらの抽出物をコンバインし、洗い、乾燥し、蒸発
し、クロマトグラフィーに付し、１．２ｙの標記Ａ化合
物を無色固体で得る。スペクトルデータに一致、ｍ、ｐ
、　　１１６〜１１７℃。

Ｂ、４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルクロリド １５ｍ１？の乾燥ベンゼン中の標記Ａ化合物（５００ｍ
ｇ、２．０５ミＵモル）の冷却および攪拌溶液に、塩化
オキサリル（０，６’ｍｌ？）を加えた後、乾燥ベンゼ
ン（２，Ｏｍｌ’）中の乾燥Ｄ’ＭＦ　（０，２ｍｅ　
）の溶液を滴下する。。激しいガス発生の後、混合物を
室温で１時間攪拌し、蒸発し、乾燥して５７０■の標記
Ｂ化合物をゴム状固体で得る。スペクトルデータに一致
。

Ｃ２０−ベンジル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミ　ン 乾燥重炭酸ナトリウム（３，３６ｙ、４０ミリモル）を
含む１５ｍｅの乾燥ＨＭＰＡ中のＯ−ベンジルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１，５９ｐ、１０ミリモル）の攪拌
溶液に、沃化メチル（１，５ｙ、１１ミリモル）を加え
る。５時間後、得られる混合物を３０ｆｎｌ！の水およ
び２０ｒｎｌの塩水で希釈し、エチルエーテルで３回抽
出する。抽出物をコンバインし、洗い、乾燥し、蒸発し
て粗生成物を油状物で得る。油状物をクロマトグラフィ
ーに付し、８００巧の標記Ｃ化合物を得る。スペクトル
データに一致。

Ｄ、　　Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−４−（３−
ブロモプロピル）ベンズアミド トリエチルアミン（１，１ｍｅ、８．０ミリモル）を含
む乾燥ＴＨＦ　（１０ｄ）中の標記Ｃ化合物（５４８■
、４．０ミＩＪモル）の溶液を、水浴で冷却および攪拌
する。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｆ’）中の標記Ｃ化合物（５
７０■、〜２．０５ミリモル、粗製）の溶液を加える。

深パープル色が発現する。１時間後、混合物を１０％塩
酸（２５ｒｎＩりおよび塩水（７５ｒｎｌ）で希釈し、
エチルエーテルで３回抽出する。抽出物をコンバインし
、塩水で洗い、乾燥し、蒸発して暗ピンク色油状物を得
る。油状物をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィー
に付し、６９０１ｎＩｊの標記り化合物を淡パープル色
油状物で得る。スペクトルデータに一致。

Ｅ、Ｎ−ベンジルオキシ−４−［３−〔（４−ヒドロキ
シフェニル）アミノ］フロビル〕−Ｎ−メチルベンズア
ミド 乾燥ＮａＨＣＯ３（５０４、ｍＬｉ、６．０ミリモル）
の懸濁液を含む乾燥ＨＭＰＡ　（８，０ｍｌ？）中の標
記り化合物（６９０■、１．９７ミｌＪモル）の攪拌溶
液を、ｐ−アミノフェノール（６５４■、６．０ミリモ
ル）と混合し、窒素雰囲気下７５℃の浴で１．０時間加
熱する。次いで混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｅ）
で希釈し、エチルエーテルで２回抽出する。抽出物をコ
ンバインし、水で洗い、乾燥し、蒸発して粗生成物を油
状物で得る。油状物をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィーに付し、６７０ηの標記Ｅ化合物をやや着色し
たどろどろの油状物で得る。スペクトルデータに一致。

Ｆ、　　Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−〔（４−ヒドロキ
シフェニル）アミノ〕プロピル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド ５％パラジウム／炭素（５０■）を含むメタノール（３
０ｒｎｌ）中の標記Ｅ化合物（６３０７！、１゜ロアミ
リモル）の溶液を、水素雰囲気下で１時間攪拌する。次
いでこれをセライト床で濾過し、少量のメタノールで洗
う。Ｆ液と洗液をコンバインし、蒸発してどろどろの油
状物を得る。油状物を酢酸エチル：ヘキサン（７：３）
から晶出させた後、乾燥して３２０■の標記Ｆ化合物を
褐色がかった灰色固体で得る。スペクトルデータに一致
、ｍ、ｐ、　　１５２〜１５３℃。

実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（２−フェノキシエ
トキシ）ベンズアミドの製造ニーＡ、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸および４−（２−フェノキシエトキシ）安息香酸
の混合物５０％ＮａＨ／パラフィン（９６０７１９，９
０ミリモル）、乾燥ＤＭＦ（３５ｍｅ）およびｐ−ヒド
ロキシ安息香酸（１，２ｐ、１０ミリモル）の混合物を
１２０℃の浴で３０分加熱して、どろどろの白色固体を
得る。更にＤＭＦ（２０ｍ／）で希釈後、α−プロモフ
エネトール（２，０１ｙ、２０ミリモル）を加え、加熱
を１８時間続ける。水（５，０ｍｅ　）および水酸化ナ
トリウム固体（５００η）を加え、混合物を再度１５分
間加熱する。次いでＤＭＦのほとんどを減圧蒸留で除去
する。残渣を水（１５０ｍｅ）で希釈し、エーテルで２
回抽出する。抽出物を捨てる。水性層を濃塩酸で酸性化
し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物をコンバインし
、塩水で洗い、乾燥し、蒸発してｐ−ヒドロキシ安息香
酸および４−（２−フェノキシエトキシ）安息香酸の混
合物（１：３）１．４ｙを固体で得る。スペクトルデー
タに一致。

８．４−（２−フェノキシエトキシ）安息香酸メチルエ
ステル 上記Ａの混合物（１，４ｙ）をメタノール（１０ｍｅ　
）およびクロロホルム（４０ｍｆりの混合物に溶解し、
やや過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加えて、高速
反応を行う。次いで溶液を蒸発乾固する。残渣をエーテ
ル（１００ｍｅ）に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム（
５０ｍｆ？）と共に１時間激しく攪拌する。エーテル層
を分離し、水（１０ｍｌ’）で１回洗い、乾燥し、蒸発
して１．０ｙの標記Ｂ化合物を固体で得る。スペクトル
データに一致、ｍ、ｐ、９２〜９３℃。

Ｃ，４−（２−フェノキシエトキシ）安息香酸ＩＮ−水
酸化リチウム（１５＋ｒＬｌりを含むＴＨＦ（２５ｍｅ
）中の標記Ｂ化合物（１，０ｙ、３．９８ミリモル）の
溶液を、窒素雰囲気下２４時間攪拌しながら還流する。

次いで混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍｌりで希釈し
、濃塩酸で酸性化する。このように処理した物質を濾過
で単離し、水洗し、乾燥し、蒸発して９００■の標記Ｃ
化合物を固体で得ル。スペクトルデータに一致、ｍ、ｐ
、　　１９８〜１９９℃。

Ｄ、　　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（２−フェ
ノキシエトキシ）ベンズアミド 乾燥ベンゼン（７，５ｍｅ）中の標記Ｃ化合物（３００
〜、１．１６ミリモル）および塩化オキサリル（１，５
ｍ１ｌ！、１６．９ミリモル）の溶液を０℃以下に冷却
し、乾燥ＤＭＦで処理し、窒素下Ｏ℃で３０分、室温で
１時間攪拌する。過剰の塩化オキサリルおよび溶媒を除
去し、残留固体を１時間減圧乾燥する。この酸クロリド
を乾燥ＴＨＦ（２，１Ｗｉ）に溶解し、これを攪拌下、
ＴＨＦ（４，５ｍｔ’）およヒ水（４，５ｒｎｅ　）中
の９８％メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０４，３
ｍ９．２．４０ミリモル）およびトリエチルアミン（０
，６ｍｅ、４．８８ミリモル）の冷溶液に滴下する。混
合物を０℃で３０分、室温で５時間攪拌し、水（１５＋
＋＋１？）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍｔりで２
回抽出する。コンバインした有機抽出物をＩＮ−塩酸（
１５ｍｌｌ’）、５％重炭酸すｌ−ＩＪウム（８Ｗｉ）
および塩水（１２ｍｅ）で洗い、乾燥し、沖過し、蒸発
乾固して７００７＃の標記化合物を固体で得る。スペク
トルデータに一致、ｍ、ｐ、１３４〜１３６℃。

実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−〔（３−フェニルプ
ロピル）アミン］ベンズアミドの製造ニーＡ、Ｎ−〔（
４−メトキシカルボニル）フェニル〕ベンジルアミン ２０ｍｅの乾燥ＨＭＰＡ中のメチル−４−アミノベンゾ
エート（４，５３５ｙ、３０ミリモル）、臭化ベンジル
（５，１３４ｙ、３０ミリモル）および無水重炭酸ナト
リウム（３，７８ｐ、４５ミリモル）の混合物を、窒素
下７５℃で６時間攪拌する。

得られる反応混合物を２００＋ｎｅの冷水に注ぎ、エチ
ルエーテルで２回抽出する。コンバインしたエーテル抽
出物を水で数回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧蒸発して固体を得る。これをシリカゲルカラムに
てクロマトグラフィーに付し、６．２ｙの標記Ａ化合物
を固体で得る。スペクトルデータに一致。

Ｂ、Ｎ−（（４−メトキシカルボニル）フェニル］−Ｎ
−〔（３−フェニル）フロビル］ベンジルアミン 乾燥ＴＨＦ（４’０＋ｎｅ）中の乾燥ジイソプロピルア
ミン（１，０ｍ１ｌ’、７．１４ミリモル）の攪拌溶液
を窒素下−７８℃に冷却し、１．６５Ｍ−ｎ−ブチルリ
チウム／ヘキサン（４，３３＋＋＋ｅ、７．１４ミリモ
ル）を滴下する。２０分後、２０ｍｅの乾燥ＴＨＦ中の
標記Ａ化合物（１，２０６ｙ、５ミリモル）の溶液を滴
下する。混合物を一７８℃で３０分攪拌し、次いで０℃
まで徐々に加温する。直ちに１−ブロモ−３−フェニル
プロパン（２ｍｅ　）　ヲ加エタ後、乾燥ＨＭＰＡ（２
Ｗｉりを加える。次いで混合物を室温まで加温し、窒素
下１６時間攪拌する。水を加え、ＴＨＦを実質的に減圧
除去する。残留スラリーをエチルエーテルで２回抽出□
する。コンバインしたエーテル抽出物を水で数回洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発してゴム状
物を得る。これをシリカゲルにてクロマトグラフィーに
付し、１．０３ｐの標記Ｂ化合物を得る。スペクトルデ
ータに一致。

Ｃ，Ｎ−〔（４−カルボキシ）フェニル］−Ｎ−［：（
３−フェニル）フロビル〕ベンジルアミン水（５ｒｎＩ
りおよｄジオキサン、（２０ｍｌ’）の混合物中の標記
Ｂ化合物（５００ｒｎ９．１．３９　ミＩＪ　モ／Ｌ／
）および水酸化リチウム（４４０Ｗｉ、１８．３ミリモ
ル）の混合物を、窒素下で２時間還流する。得られる反
応混合物を室温に冷却し、５％塩酸でｐＨ５，０に調整
し、塩化ナトリウムで飽和にし、エチルエーテルで２回
抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧蒸発して４５０■の標記Ｃ
化合物を得る。スペクトルデータに一致。

Ｄ、Ｎ−（（４−クロロカルボニル）フェニル］−Ｎ−
Ｃ（３−フェニル）フロビル〕ベンジルアミン ＤＭＦ　（２滴）およびベンゼン（３，５ｍｆｆ）の混
合物中の標記Ｃ化合物（２００ｍ９．０．５７８ミリモ
ル）の冷却および攪拌溶液に０℃で、塩化オキサリル（
０，３Ｗｉ、３．４４ミリモル）を滴下する。

滴下終丁後、溶液を室温へ徐々に加温し、窒素下で１時
間攪拌する。溶媒を蒸発する。残渣を室温で１時間減圧
乾燥して、２０５ＴｎＩｉの標記り化合物を得る。スペ
クトルデータに一致。

Ｅ、　　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［〔（３−
フェニル）フロピルーＮ−ベンジル〕アミノ〕ペンズア
ミド ＴＨＦ（３ｍｆ’）および水（１＋＋＋ｅ）の混合物中
のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１５■、１
．３７ミリモル）およびトリエチルアミン（０゜８５ｍ
ｅ、６．１０ミリモル）の溶液に、３−の乾燥ＴＨＦ中
の標記Ｅ化合物（２０５”１１．０．５６ミリモル）の
溶液を滴下する。溶液を窒素上室温で２゜３分間攪拌し
、５％塩酸でｐＨ５，５に酸性化し、塩化ナトリウムで
飽和にし、エチルエーテルで３回抽出する。コンバイン
したエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧蒸発してゴム状物を得る。これをシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、１８５■の標記Ｅ化
合物を得る。スペクトルデータに一致。

Ｆ、　　Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［：（３−
フェニルプロピル）アミノコベンズアミド１０ｒｒＬｅ
のメタノール中の標記Ｅ化合物（９５■、０．２５４ミ
リモル）および５％パラジウム／炭素（３０■）の混合
物を、１気圧で室温にて１．５時間水素添加する。得ら
れる混合物をセライト床で濾過し、メタノールで洗う。

ｐ液と洗液をコンパインし、減圧濃縮して７０■のＮ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４’−［：（３−フェニルプ
ロピル）アミン］ベンズアミドを得る。スペクトルデー
タに一致、ｍ、ｐ、１０７〜１０８℃。

実施例５〜２０ 前述の詳細な説明および前記実施例に記載の方法に従っ
て、本発明の技術的範囲に属する他の本発明化合物を製
造することができ、これらを以下に示す。

ＯＲ２ Ｉ　　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＮＲ、酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等
   があります▼または単結合、ＹはＮＲ、酸素、硫黄、▲
   数式、化学式、表等があります▼または単結合（ここで
   、Ｒは水素または低級アルキル、ｇは１または２）、但
   し、ＸとＹの少なくとも一方は単結合を除く、 Ｚはアリール、アラルキルまたはシクロアルキル、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ア
   ルケニルまたはアリール、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、アロイルまたはアシル、 ｍは０〜４の整数、および ｎは０〜４の整数である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、ＸがＮＲ、Ｒが水素、Ｙが単結合およびＺがフェニ
   ルである前記第１項記載の化合物。 ３、ＸがＮＲ、Ｒが水素、Ｙが単結合およびＺがヒドロ
   キシで置換したフェニルである前記第１項記載の化合物
   。 ４、ＸおよびＹが共に酸素およびＺがフェニルアルキル
   である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｘが単結合、ＹがＮＲ、Ｒが水素およびＺがフェニ
   ルである前記第１項記載の化合物。 ６、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−〔３−（フェニ
   ルアミノ）プロピル〕ベンズアミドである前記第１項記
   載の化合物。 ７、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔３−〔（４−ヒドロキシフ
   ェニル）アミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチルベンズアミド
   である前記第１項記載の化合物。 ８、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（２−フェノキ
   シエトキシ）−ベンズアミドである前記第１項記載の化
   合物。 ９、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−〔（３−フェニ
   ルプロピル）アミノ〕ベンズアミドである前記第１項記
   載の化合物。 １０、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる塩およびこれらの医薬的に許容しうる担
   体から成る哺乳動物のアレルギー症状の抑制用組成物。