JPS58979A - イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
イミダゾ［１，５―ａ］ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
文献記載におけるイミダゾ（１，５−ａ）ピリゾ／は主
として作用性のめる二虜状化合物系のイミダゾール部分
を置換される。例としてＪ−Ｍｓｄ。
として作用性のめる二虜状化合物系のイミダゾール部分
を置換される。例としてＪ−Ｍｓｄ。
Ｃｂ＠ｒｎ、１６巻、１２７２−６ベーノ、１９７３年
版に記載の１−および３−アミノアルキル置換イミダゾ
（１，５−ａ）ピリノンおよび七のテトラヒドロ騨導体
が挙げられる。
版に記載の１−および３−アミノアルキル置換イミダゾ
（１，５−ａ）ピリノンおよび七のテトラヒドロ騨導体
が挙げられる。
特別な効能を持ち、新部門に属するイミダゾ（１，５−
ａ）ピリジン−アルカノ酸およびその誘導体は予期せず
に発見され、島い特異性をもつトロンメキサンーシ／テ
ターゼ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ −８ｙｎｔｈ＠ｔ口・
〕抑制剤となる。
ａ）ピリジン−アルカノ酸およびその誘導体は予期せず
に発見され、島い特異性をもつトロンメキサンーシ／テ
ターゼ（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ −８ｙｎｔｈ＠ｔ口・
〕抑制剤となる。
本発明は、イミダゾ（ｉ、ｓ−ａ：］ピリジン酵導体に
関するものであ夛、前述の長所および待機によシ、その
化合物は単一でまたは併用でたとえば哺乳動物における
病気の予防または治療に適用サレ、トロンゲキサンーシ
ンテターゼの抑制に要求された場合、特に有効である。
関するものであ夛、前述の長所および待機によシ、その
化合物は単一でまたは併用でたとえば哺乳動物における
病気の予防または治療に適用サレ、トロンゲキサンーシ
ンテターゼの抑制に要求された場合、特に有効である。
これらの病気には、血栓生成のような心−血管障害、ア
テローム性動脈硬化症、脳の虚血性発作、心筋症、アン
ギーナ・（クトリス、および高血圧症、喘息のような呼
吸障害、拠症性の病気または腫瘍転移のような癌、およ
び片ｇＡ価が含まれる。
テローム性動脈硬化症、脳の虚血性発作、心筋症、アン
ギーナ・（クトリス、および高血圧症、喘息のような呼
吸障害、拠症性の病気または腫瘍転移のような癌、およ
び片ｇＡ価が含まれる。
前述の発明は、一般式（１）
％式％
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロダンまたは低級ア
ルキル基であり、ＡはＣｌ−１２アルキレン、アルキニ
レンｔ ｆｔｔ／ｉ Ｃ２−１２フルケニレンであり、
Ｂはカルメキシ基、低級アルコキシヵルメニル基、未置
換を九は七ノーもしくはノー（低級アルキル）置換カル
バモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル基である
）で表わされる化合物およびその５．６．７．８−テト
ラヒドロ誘導体ならびにそれらの塩に、特に医薬として
許容され得る塩にもしくはこれらの化合物を含んでなる
医薬として組成物の製造方法に、もしくはそれらの治療
的用法に関するものでｉる。
ルキル基であり、ＡはＣｌ−１２アルキレン、アルキニ
レンｔ ｆｔｔ／ｉ Ｃ２−１２フルケニレンであり、
Ｂはカルメキシ基、低級アルコキシヵルメニル基、未置
換を九は七ノーもしくはノー（低級アルキル）置換カル
バモイル基、シアン基またはヒドロキシメチル基である
）で表わされる化合物およびその５．６．７．８−テト
ラヒドロ誘導体ならびにそれらの塩に、特に医薬として
許容され得る塩にもしくはこれらの化合物を含んでなる
医薬として組成物の製造方法に、もしくはそれらの治療
的用法に関するものでｉる。
一般式（υで表わされる化合物としては、ＣＩ（２−Ａ
−Ｂ基を５位にもつものが好ましい。一般式（υで表ゎ
場れ、式中において、ＡがＣｌ−１２アルキレンである
化合物は、非常に有効でめる。
−Ｂ基を５位にもつものが好ましい。一般式（υで表ゎ
場れ、式中において、ＡがＣｌ−１２アルキレンである
化合物は、非常に有効でめる。
一般式（Ｉｆ）
４
（式中、Ｒ１、Ｒ２＃ Ｒ５およびＲ４は水素またはＣ
１−４低級アルキル基であり、ｎは１−７、ｍは０また
は１であシ、Ｂはカルメキシ基、低級アルコキシカルメ
ニル基、未置換または七ノーもしくに）（低級アルキル
）置換カルバモイル基、シアン基またはとドロキシメチ
ル基）で表わされる化合物またはその５．６．７．８−
テトラヒドロ誘導体ならびにそれらの塩、特に治療的用
法に可能な塩が好ましい。
１−４低級アルキル基であり、ｎは１−７、ｍは０また
は１であシ、Ｂはカルメキシ基、低級アルコキシカルメ
ニル基、未置換または七ノーもしくに）（低級アルキル
）置換カルバモイル基、シアン基またはとドロキシメチ
ル基）で表わされる化合物またはその５．６．７．８−
テトラヒドロ誘導体ならびにそれらの塩、特に治療的用
法に可能な塩が好ましい。
一般式（ｎ）（式中、Ｒ１ｒ Ｒ２＋ Ｒ５およびＲ４
は水素、メチル基またはエチル基であシ、（ｃＨ２）ｎ
はプロピレン、ゾチレン、ペンチノン、またはへキシレ
ンであシ、ｍは０筐たは１であシ、Ｂはカル？キシ基、
メトキシカルボニル基、またはメトキシカルボニル基、
未ｍ換カルバモイル基、モノメチル−もしくはモノエテ
ルカルバモイル基、ツメチル−もしくにノエテルカルパ
モイル基、シアン基、またはヒドロキシメチル基である
）で表わ烙れる化合物を九はその５．６．７．８−テト
ラヒドロ銹導体およびそれらの塩、特に治療的用法に可
能な塩が特に好ましい。
は水素、メチル基またはエチル基であシ、（ｃＨ２）ｎ
はプロピレン、ゾチレン、ペンチノン、またはへキシレ
ンであシ、ｍは０筐たは１であシ、Ｂはカル？キシ基、
メトキシカルボニル基、またはメトキシカルボニル基、
未ｍ換カルバモイル基、モノメチル−もしくはモノエテ
ルカルバモイル基、ツメチル−もしくにノエテルカルパ
モイル基、シアン基、またはヒドロキシメチル基である
）で表わ烙れる化合物を九はその５．６．７．８−テト
ラヒドロ銹導体およびそれらの塩、特に治療的用法に可
能な塩が特に好ましい。
さらに、一般式（ＩＩ）で嵌わされ、５位に下式５
（ＣＨｚ）ｎ二Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−Ｂ
４
の存在する化合物が好ましい。
一般式（至）
（ＣＨ２）、−８
（式中、ｐに３−８でるり、Ｂは力ルゴキシ基、低級ア
ルコキシカル−ニル基、未置換まタハモノ−もしくはノ
ー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基ま７
ｊはヒドロキシメチル基でおる−に可能な塩が特に有用
である。
ルコキシカル−ニル基、未置換まタハモノ−もしくはノ
ー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基ま７
ｊはヒドロキシメチル基でおる−に可能な塩が特に有用
である。
一般式（転）
（式中、ｑは４，５ｔたは６である）で表わされる化合
＊ま゛たはその５．６，７．８−テトラヒドロ鋳導体お
よびそれらの塩、特に治療的用法に可能な塩が特に重要
である。
＊ま゛たはその５．６，７．８−テトラヒドロ鋳導体お
よびそれらの塩、特に治療的用法に可能な塩が特に重要
である。
ここで用いられている一般式の定義は上記の発明の広範
囲内、であり、次のような意味をもつ。
囲内、であり、次のような意味をもつ。
アルキレ／残基は０１−１２アルキレンであり、直鎖状
または枝分かれ状のいずれでもあり得るし、好ｔしくに
グロビン／、ノチレン、ペンチレンまたはヘキシレンで
あり、その場合、上記の残基として、未置換ま九は一つ
もしくは二つ以上の低級アルキル基で（比例して）置換
されたものでも良いが、しかし炭素数１２以下であるこ
とが望ましい。
または枝分かれ状のいずれでもあり得るし、好ｔしくに
グロビン／、ノチレン、ペンチレンまたはヘキシレンで
あり、その場合、上記の残基として、未置換ま九は一つ
もしくは二つ以上の低級アルキル基で（比例して）置換
されたものでも良いが、しかし炭素数１２以下であるこ
とが望ましい。
アルケニレンはＣ２−１２アルケニレン残基でオシ、そ
の残基は直鎖状ｔたは枝分かれ状のいずれでもめ９得る
し、好ましくはグロペニレン、ｌ−もしくは２−プテニ
Ｖ／、１−もしくは２−ペンテニＶン１九ｔｌｌ −、
２−１ｆｃは３−ヘキセニレンでめる。上記の残基とし
て、未置換または一つもしくは二つ以上の低級アルキル
基で（比例して）置換されたものでもよいが炭素数１２
以下であることが望ましい。
の残基は直鎖状ｔたは枝分かれ状のいずれでもめ９得る
し、好ましくはグロペニレン、ｌ−もしくは２−プテニ
Ｖ／、１−もしくは２−ペンテニＶン１九ｔｌｌ −、
２−１ｆｃは３−ヘキセニレンでめる。上記の残基とし
て、未置換または一つもしくは二つ以上の低級アルキル
基で（比例して）置換されたものでもよいが炭素数１２
以下であることが望ましい。
アルキニレンはＣ２−１２アルキニル残基で必９、その
残基は直鎖状または枝分かれ状のいずれでもおり得るし
、好ましくはグロピニレン、１−もしく扛２−プチニレ
ン、１−モＩ、＜は２−ペンチニレン、１−．２−ま７
ｔは３−へキシニレ／である。
残基は直鎖状または枝分かれ状のいずれでもおり得るし
、好ましくはグロピニレン、１−もしく扛２−プチニレ
ン、１−モＩ、＜は２−ペンチニレン、１−．２−ま７
ｔは３−へキシニレ／である。
この残基として、未置換または一つもしくは二つ以上の
低級アルキル基で（比例して）置換されたものでもよい
が、炭素数１２以下であることが望ましい。
低級アルキル基で（比例して）置換されたものでもよい
が、炭素数１２以下であることが望ましい。
上記のもしくは下記の有機残基における１低級“の定義
または０７以下である化合物の場合に好ましくはＣ４で
あり特にＣ１またはＣ２であることが望ましい。
または０７以下である化合物の場合に好ましくはＣ４で
あり特にＣ１またはＣ２であることが望ましい。
低級アルキル基として、好ましくはＣＨ４であり、例と
してエチル基、グロビル基、またはブチル基が挙げられ
、特にメチル基が好ましい。
してエチル基、グロビル基、またはブチル基が挙げられ
、特にメチル基が好ましい。
低級アルコキシカルボニル基として、好ましくは０１−
４アルコキ７基であ夛、たとえばメトキシカルｌニル基
、グロ？キシカルメニル基、またはイソプロポキシカル
ｌニル基が挙げられ、％にメトキシカルボニル基が好ま
しい。
４アルコキ７基であ夛、たとえばメトキシカルｌニル基
、グロ？キシカルメニル基、またはイソプロポキシカル
ｌニル基が挙げられ、％にメトキシカルボニル基が好ま
しい。
モノ−（低級アルキル）−カルバモイル基として、好ま
しくはＣ１−４アルキル基でＴｏり、たとえばＮ−メｆ
ルカルパモイル基、Ｎ−グロビルカルパモイル基が挙げ
られ特にＮ−アセチルカルバモイル基が好ましい。
しくはＣ１−４アルキル基でＴｏり、たとえばＮ−メｆ
ルカルパモイル基、Ｎ−グロビルカルパモイル基が挙げ
られ特にＮ−アセチルカルバモイル基が好ましい。
ジー（低級アルキル）−カルバモイル基として、５好ま
しくは０１−４低級アルキル基金含む、たとえばＮ、Ｎ
−ツメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカ
ルバモイル基が基げられ％ＫＮ。
しくは０１−４低級アルキル基金含む、たとえばＮ、Ｎ
−ツメチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカ
ルバモイル基が基げられ％ＫＮ。
Ｎ−ノエテル力ルパモイル基が好ましい０塩お↓び好ま
しくは治療的用法に可能な塩として、上記一般式（１）
（式中、ＢＯカルメキシ基である）で表わされる化合物
の金属塩ま７ｔＦｉ、アンモニウム塩、好ましくはアル
カリ金属、アルカリ土類金属でメジ、九とえばナトリウ
ム−、カリウム−。
しくは治療的用法に可能な塩として、上記一般式（１）
（式中、ＢＯカルメキシ基である）で表わされる化合物
の金属塩ま７ｔＦｉ、アンモニウム塩、好ましくはアル
カリ金属、アルカリ土類金属でメジ、九とえばナトリウ
ム−、カリウム−。
マグネシウム−またにカルシウム塩が挙げられ、第一に
容易に結晶化するのはアンモニウム塩である。こ五らは
アンモニアまたに有機アミンから転換され、例として、
七ノー、ノーまたはトリー低級＝（アルキル、シクロア
ルキ／Ｉ／またはヒドロキシアルキル）−アミン、低級
−アルキレ／ジアミンまたは（ヒドロキシ−低級アルキ
ルまｆｃはアリール−低級アルキル）−低級アルキルア
ンモニウム塩基、または例としてメチルアミン、ノエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ツククロヘキシ西アミン
、トリエタノールアミン、エチレンノアミ／、トリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタンまたはベンジル−
トリメチルアンモニウムヒドロオキシドが挙げられる。
容易に結晶化するのはアンモニウム塩である。こ五らは
アンモニアまたに有機アミンから転換され、例として、
七ノー、ノーまたはトリー低級＝（アルキル、シクロア
ルキ／Ｉ／またはヒドロキシアルキル）−アミン、低級
−アルキレ／ジアミンまたは（ヒドロキシ−低級アルキ
ルまｆｃはアリール−低級アルキル）−低級アルキルア
ンモニウム塩基、または例としてメチルアミン、ノエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ツククロヘキシ西アミン
、トリエタノールアミン、エチレンノアミ／、トリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタンまたはベンジル−
トリメチルアンモニウムヒドロオキシドが挙げられる。
一般式（１）で表わされる化合物ｔ−酸付加塩にする。
好ましくは治療的用法に可能な酸付加塩が得られるよう
な酸で行なう。酸としては、・・ロダン化水ａｌｌＣ例
として塩化水素酸または臭素水素酸が挙げられる〕、覚
醒、リン酸、硝酸または過塩Ｉ１１！のような濃鉱酸、
脂肪族ま友は芳香族炭素スルフォンａ！ま友はスルフォ
ン酸（例として蟻酸−１酢酸−、グロビオンー、コ・・
り酸−、グルコ−ルー、乳酸−、リンゴ−１酒石−、グ
ルコン−、クエン−、マレイ／−、ツマ−ルー、ヒドロ
キシマレイン−１焦性ゾドウー、フヱニル酢酸−５安息
香−１４−アミノ安息香−、アントラニール−１４−ヒ
ドロキシ安息香−、サリシルー、４−アミノサリシルー
、）臂モエー（ｐａｍｏａ−）、ニコチン−、メタンス
ルフォン−、エタンスルフォン−、ヒドロキシエタンス
ルフォン−、ペンゾールスルフォン−、ドルオールスル
フォン−、ナフタリンスルフォン−、スルファニルまた
はシクロヘキシルスルファミン酸が挙ケラれる）または
アスコルビン＃ｔｔ用いる。
な酸で行なう。酸としては、・・ロダン化水ａｌｌＣ例
として塩化水素酸または臭素水素酸が挙げられる〕、覚
醒、リン酸、硝酸または過塩Ｉ１１！のような濃鉱酸、
脂肪族ま友は芳香族炭素スルフォンａ！ま友はスルフォ
ン酸（例として蟻酸−１酢酸−、グロビオンー、コ・・
り酸−、グルコ−ルー、乳酸−、リンゴ−１酒石−、グ
ルコン−、クエン−、マレイ／−、ツマ−ルー、ヒドロ
キシマレイン−１焦性ゾドウー、フヱニル酢酸−５安息
香−１４−アミノ安息香−、アントラニール−１４−ヒ
ドロキシ安息香−、サリシルー、４−アミノサリシルー
、）臂モエー（ｐａｍｏａ−）、ニコチン−、メタンス
ルフォン−、エタンスルフォン−、ヒドロキシエタンス
ルフォン−、ペンゾールスルフォン−、ドルオールスル
フォン−、ナフタリンスルフォン−、スルファニルまた
はシクロヘキシルスルファミン酸が挙ケラれる）または
アスコルビン＃ｔｔ用いる。
本発明に係る化合物は型費な楽壇的特性、友とえば哺乳
動物におけるトロン〆キサンーダンピング（Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｘａｎ −Ａｕｓｓｃｈｉｔｔｕｎｇ）の選択的抑
？ｌ１１ｊによる心臓血管への影４１を示す。この抑制
はトロン♂キサンーシ／テターゼの選択的減少によって
ひきおこされる。この化合物は病気治療において有効で
あり、ヒトヲ含めた哺乳動物におけるトロンゲキサンー
シンテメーぜ一抑制に要求される。
動物におけるトロン〆キサンーダンピング（Ｔｈｒｏｍ
ｂｏｘａｎ −Ａｕｓｓｃｈｉｔｔｕｎｇ）の選択的抑
？ｌ１１ｊによる心臓血管への影４１を示す。この抑制
はトロン♂キサンーシ／テターゼの選択的減少によって
ひきおこされる。この化合物は病気治療において有効で
あり、ヒトヲ含めた哺乳動物におけるトロンゲキサンー
シンテメーぜ一抑制に要求される。
この作用は、イン、ビトロでの実験、またはイン、ビＩ
での動物実験、好ましくは哺乳動物たとえばテンジクネ
ズミ、マウス、ラット、ネコ、イヌまたはサルにおいて
明らかに示すことができる。
での動物実験、好ましくは哺乳動物たとえばテンジクネ
ズミ、マウス、ラット、ネコ、イヌまたはサルにおいて
明らかに示すことができる。
前記の化合物は腸管内にまたはＭＪ１７ｉ外に（好まし
くは経口または皮下に、静脈内にまたは腹膜内にノゼラ
チンカグセルまたｔａ、ｍ濁もしくは水溶性の溶液を含
む糊状の形態で投与される。投与量としては約０．０１
−１００嚇へ１日の範囲内であり、約０゜０ ５ −５
０−１１９Ａｆｌ／日、特Ｋ 約０．１ − ２５−
７日が好ましい。
くは経口または皮下に、静脈内にまたは腹膜内にノゼラ
チンカグセルまたｔａ、ｍ濁もしくは水溶性の溶液を含
む糊状の形態で投与される。投与量としては約０．０１
−１００嚇へ１日の範囲内であり、約０゜０ ５ −５
０−１１９Ａｆｌ／日、特Ｋ 約０．１ − ２５−
７日が好ましい。
イン、ビトロ、でのトロンメキサンーシンテターゼー酵
；ｉｌｇ （Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ −５ｙｎｔｈ＠ｔ
ａｍｅ−Ｅｎｚｙｍｇ）の抑制は、５ｕｎｌ＊Ｂｉｏｃ
ｈ＊ｍ−ＢｉｏｐｈｙトＲ＊ｓ。
；ｉｌｇ （Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ −５ｙｎｔｈ＠ｔ
ａｍｅ−Ｅｎｚｙｍｇ）の抑制は、５ｕｎｌ＊Ｂｉｏｃ
ｈ＊ｍ−ＢｉｏｐｈｙトＲ＊ｓ。
Ｃｇｍｍ−７４巻、１４３２ペ一ジ１９７７年版記載と
類似方法で、明確に示すことができる。テスト実験は次
のように行なう二 １４ｃｍアラヒドン酸を羊−精嚢から得られた可溶性で
かつ部分的に純化したグロスタグランノン−７クロオキ
クｒナーゼ（Ｐｒｏｍｔａｇｌａｎｄｉｎ −Ｃｙｅｌ
ｏｏｘｙｇ＠ｎａａ＊）とヒトの血小板から分離したト
ロンフキサン−シンテターゼの粗製ミクロゾーム−粗製
物からなる混合物と培養する。テスト化合物を（緩衝液
に溶解するか、または必要に応じて少量のエタノールに
溶解する）培養液に加える。
類似方法で、明確に示すことができる。テスト実験は次
のように行なう二 １４ｃｍアラヒドン酸を羊−精嚢から得られた可溶性で
かつ部分的に純化したグロスタグランノン−７クロオキ
クｒナーゼ（Ｐｒｏｍｔａｇｌａｎｄｉｎ −Ｃｙｅｌ
ｏｏｘｙｇ＠ｎａａ＊）とヒトの血小板から分離したト
ロンフキサン−シンテターゼの粗製ミクロゾーム−粗製
物からなる混合物と培養する。テスト化合物を（緩衝液
に溶解するか、または必要に応じて少量のエタノールに
溶解する）培養液に加える。
培養の終わシ（３０分間）に、ナトリタム硼化水素を添
加することによって！ロスタグランノンｇ２（ＰＧＥ２
）ｔ！グロスタグランノン２ｄと 、・Ｆ２β（ＰＧＦ
２ （α十β）〕の混合物に還元する。放射能性生成
物および過剰物質は酢酸エチルで抽出し、抽出液管蒸発
乾固する。残留物會アセトンに溶解し、それを薄層のグ
レート上にスポットし、トルエン：アセトン：酢酸（１
００：１００：３ （容量で）〕の溶媒系でクロマトグ
ラフィーを行なう。
加することによって！ロスタグランノンｇ２（ＰＧＥ２
）ｔ！グロスタグランノン２ｄと 、・Ｆ２β（ＰＧＦ
２ （α十β）〕の混合物に還元する。放射能性生成
物および過剰物質は酢酸エチルで抽出し、抽出液管蒸発
乾固する。残留物會アセトンに溶解し、それを薄層のグ
レート上にスポットし、トルエン：アセトン：酢酸（１
００：１００：３ （容量で）〕の溶媒系でクロマトグ
ラフィーを行なう。
放射能性生成物の領域を局在化する。トロンボキサンＢ
２（ＴｘＢ２）ならびにＰＧＦ２（α＋β）の領域分を
液体のための７７テレーシ、ン雪に移し、測定する。Ｔ
ＸＢ２／ＰＧＦ２（α＋β）計算値の商を各々テスト化
合物の崖度について！！−ＨＩＬＬ、ＩＣ５ｏ −１１
ｔ−図表にする。この値はテスト化合物の濃度を示し、
その場合、ＴＸＢ２／ＰＧＦ２（α＋β）の商を対照値
の５０−に換算する。
２（ＴｘＢ２）ならびにＰＧＦ２（α＋β）の領域分を
液体のための７７テレーシ、ン雪に移し、測定する。Ｔ
ＸＢ２／ＰＧＦ２（α＋β）計算値の商を各々テスト化
合物の崖度について！！−ＨＩＬＬ、ＩＣ５ｏ −１１
ｔ−図表にする。この値はテスト化合物の濃度を示し、
その場合、ＴＸＢ２／ＰＧＦ２（α＋β）の商を対照値
の５０−に換算する。
イン、ビトロでのグロスタグランノン−シクロオキシｒ
ナーゼへの作用は、Ｔａｋ＠ｇｕｃｈ１．ａｔ ａｌ著
、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ＋ ｌ ０巻、２３７２ペ
ージ。
ナーゼへの作用は、Ｔａｋ＠ｇｕｃｈ１．ａｔ ａｌ著
、Ｂｉｏｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ＋ ｌ ０巻、２３７２ペ
ージ。
１９７１年版記載の適当な改良方法で測定する。
テスト実験は次のように行なう：
分離した羊の精美−ミクロシームをグロスタグクンノン
−合成についての酵素組成物として用いる。１４Ｃ−ア
ラヒドン酸のＰＧＥ ２への転換を測定する。テスト化
合＠ｔ（緩繭歇に溶解するか、または必要に応じて少量
のエタノールに溶解する〕培養混合液に加える。！ロス
タグランフ／ｌ−抽出し、次いで薄層クロマドグ２フイ
ー金用いて分離する。グレートを精査し、ＰＧＥ２に対
応する放射能性のある部分を液体の友めの／／テレーシ
、ン管に移し、その放射能ｔ−測測定る。抑制のＺＣ５
゜−値を図表にする。この値はテスト化合物の濃度を示
し、その場合合成され九ＰＧＥの１には５０−だけ軽減
する。
−合成についての酵素組成物として用いる。１４Ｃ−ア
ラヒドン酸のＰＧＥ ２への転換を測定する。テスト化
合＠ｔ（緩繭歇に溶解するか、または必要に応じて少量
のエタノールに溶解する〕培養混合液に加える。！ロス
タグランフ／ｌ−抽出し、次いで薄層クロマドグ２フイ
ー金用いて分離する。グレートを精査し、ＰＧＥ２に対
応する放射能性のある部分を液体の友めの／／テレーシ
、ン管に移し、その放射能ｔ−測測定る。抑制のＺＣ５
゜−値を図表にする。この値はテスト化合物の濃度を示
し、その場合合成され九ＰＧＥの１には５０−だけ軽減
する。
イン、ビトロでのグロスタシクリｙ −（ＰＧＩ２）−
シンセターゼ（Ｐｒｏｓｔａｅｙｅｌｉｎ −（ＰＧＩ
２ル５ｙｎｔｈ＊ｔａｓ＠）への作用はＳｕｎ ａｔ
ａｌ、著、Ｐｒｏｉｔａｇｌａｎｄｉｎｇｓ ＋ １４
巻、１０５５ページ１９７７年版記載の類似方法で測定
する。テスト実験は次のよ５１Ｃ行なう： Ｃ−アラヒト／ａ！２を羊−精嚢から得られた可溶性で
かつ部分的に純化した！ロスタグランソンーシクロオキ
シｒナーゼと牛の大動脈から得られたミクロゾーム画分
の粗製ＰＧＩ２−シンテターゼとからなる混合物と培養
する。テスト化合物を（緩衝猷に溶解するか、またに必
要に応じて少量のエタノールに溶解する）培養敵に加え
る６ｆｉ、応混合物ｆ １００ ｍＭ、 ）リスーＨＣ
ｌ綾ｍｇ（ｐＨ７，５）の存在下で３０分間、３７℃で
培養し、反応液をＰＩ−１３に酸性化し、次いで酢酸エ
チルで抽出する。
シンセターゼ（Ｐｒｏｓｔａｅｙｅｌｉｎ −（ＰＧＩ
２ル５ｙｎｔｈ＊ｔａｓ＠）への作用はＳｕｎ ａｔ
ａｌ、著、Ｐｒｏｉｔａｇｌａｎｄｉｎｇｓ ＋ １４
巻、１０５５ページ１９７７年版記載の類似方法で測定
する。テスト実験は次のよ５１Ｃ行なう： Ｃ−アラヒト／ａ！２を羊−精嚢から得られた可溶性で
かつ部分的に純化した！ロスタグランソンーシクロオキ
シｒナーゼと牛の大動脈から得られたミクロゾーム画分
の粗製ＰＧＩ２−シンテターゼとからなる混合物と培養
する。テスト化合物を（緩衝猷に溶解するか、またに必
要に応じて少量のエタノールに溶解する）培養敵に加え
る６ｆｉ、応混合物ｆ １００ ｍＭ、 ）リスーＨＣ
ｌ綾ｍｇ（ｐＨ７，５）の存在下で３０分間、３７℃で
培養し、反応液をＰＩ−１３に酸性化し、次いで酢酸エ
チルで抽出する。
抽出液を蒸発乾固し、残留物ｔアセトンに溶解し、それ
を薄層グレートを用いて分離し、Ｓｕｎ ｅｔ ａｉ。
を薄層グレートを用いて分離し、Ｓｕｎ ｅｔ ａｉ。
によって記載された溶媒系でクロマドグ２フイーを行な
う。放射能をもつ領域を検出器を用いて局在化し、６−
ケドーＰＧＦ ｌα（グロスタンクリン・生体転換の安
定な蟻終生成物）もしくはＰＧＥ ２に対応する懺域分
を液体のためのシンテターシ、ン管に移し、＃ｊ定する
。６− Ｋｅｔｏ −ＰＧＦ１ＣＩ７ ＰＧＥ２計算値
のＦＩｉを各々用いられ九テスト化合物の濃度について
計算する。抑制のＩＣ５ｏ−ｆａｔ−図表にする。
う。放射能をもつ領域を検出器を用いて局在化し、６−
ケドーＰＧＦ ｌα（グロスタンクリン・生体転換の安
定な蟻終生成物）もしくはＰＧＥ ２に対応する懺域分
を液体のためのシンテターシ、ン管に移し、＃ｊ定する
。６− Ｋｅｔｏ −ＰＧＦ１ＣＩ７ ＰＧＥ２計算値
のＦＩｉを各々用いられ九テスト化合物の濃度について
計算する。抑制のＩＣ５ｏ−ｆａｔ−図表にする。
この値はテスト化合物の濃度を示し、その場合６− Ｋ
＠ｔｏ −ＰＧＦ１α／ＰＧｇ２ Ｏ商ｔ’対照［の５
０％に換算する。
＠ｔｏ −ＰＧＦ１α／ＰＧｇ２ Ｏ商ｔ’対照［の５
０％に換算する。
トロンボキサンーグラスマ含有童の減少はイン・ビＩで
、テンジクネズミにテスト化合物を投与することによっ
て、次のように画定する：テンジクネズミ？テスト物質
または担体物質（Ｔｒｉｇ＠ｒｍａｔｅｒ１ｍｌ、）と
処理し、２時間後、アラヒドン酸（４０ＷＡ９）ｋ腹膜
内に注射する。アラヒドン敏−注射ののち、１時間後採
血をする。６各のグラスマ試料の一定量におけるトロン
ボキサンＢ２および６−ケドーＰＧＦ １α、トロン？
キサ／Ａ２の安定な伏線生成物ないしグロスタンクリン
（ｐＧｘ２）を測定する。
、テンジクネズミにテスト化合物を投与することによっ
て、次のように画定する：テンジクネズミ？テスト物質
または担体物質（Ｔｒｉｇ＠ｒｍａｔｅｒ１ｍｌ、）と
処理し、２時間後、アラヒドン酸（４０ＷＡ９）ｋ腹膜
内に注射する。アラヒドン敏−注射ののち、１時間後採
血をする。６各のグラスマ試料の一定量におけるトロン
ボキサンＢ２および６−ケドーＰＧＦ １α、トロン？
キサ／Ａ２の安定な伏線生成物ないしグロスタンクリン
（ｐＧｘ２）を測定する。
一般式（１）で表わされる化合物は非常に効能のあるト
ロンがキサン−シンテターゼ−抑制剤である。
ロンがキサン−シンテターゼ−抑制剤である。
効能のめる用量−含有量およびその以上のもとでに好ま
しくもグロスタシクリンーシンテターゼー酵素糸（Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ −５ｙｎｔｈｅｔａｓ＊ −
Ｅｎｚｙｒｎｓｙａｔａｍ）あるいはグロスタグランジ
ン〜シクロオキシｒナーゼー酵素系のいずれも抑制され
ない。
しくもグロスタシクリンーシンテターゼー酵素糸（Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ −５ｙｎｔｈｅｔａｓ＊ −
Ｅｎｚｙｒｎｓｙａｔａｍ）あるいはグロスタグランジ
ン〜シクロオキシｒナーゼー酵素系のいずれも抑制され
ない。
辺、］徐白
本発明に係る化合物に対するＩＣ５Ｑは、たとえば５−
（５−カルフキフィンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）
ピリジンのトロンゲキサンーシンテターゼー抑制に関し
ては３ Ｘ Ｉ Ｆ’モルであり、一方！ロスタシクリ
ンーシンテターゼおヨヒグロスタシクリンーシクローオ
キシｒナーゼの抑制に対してはＩＣ５Ｑ−値はしばしば
Ｉ Ｘ １０−’モル以上になシ得る。
（５−カルフキフィンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）
ピリジンのトロンゲキサンーシンテターゼー抑制に関し
ては３ Ｘ Ｉ Ｆ’モルであり、一方！ロスタシクリ
ンーシンテターゼおヨヒグロスタシクリンーシクローオ
キシｒナーゼの抑制に対してはＩＣ５Ｑ−値はしばしば
Ｉ Ｘ １０−’モル以上になシ得る。
本発明に係る化合物、たとえば５−（５−カル♂キシペ
ンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンをテンゾク
ネズにに０．２５１ｍｇ胸のよウナ低い経口用量を投与
した場合トロンぜキサンＢ２のグラスマ含量を約５０１
以上減少させる。低い、または高い経口投与量の場合、
グロスタシクリンの有意義な減少は明確でない。
ンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンをテンゾク
ネズにに０．２５１ｍｇ胸のよウナ低い経口用量を投与
した場合トロンぜキサンＢ２のグラスマ含量を約５０１
以上減少させる。低い、または高い経口投与量の場合、
グロスタシクリンの有意義な減少は明確でない。
前記の好ましい特性を根拠として、本発明に係る化合物
はヒトを含む哺乳動物に対して、特効のある治療剤とし
て、非常に重要である。たとえば血栓性塞栓形成の場合
に、ｌ・ロンフキサン−シンテターゼ−酵素に対する特
効のある抑制作用によってアラヒドン酸から生じた血小
板の凝集を軽減でき、凝血生成の場合においても役割を
もつ。
はヒトを含む哺乳動物に対して、特効のある治療剤とし
て、非常に重要である。たとえば血栓性塞栓形成の場合
に、ｌ・ロンフキサン−シンテターゼ−酵素に対する特
効のある抑制作用によってアラヒドン酸から生じた血小
板の凝集を軽減でき、凝血生成の場合においても役割を
もつ。
実験上でのう、トの出血時間の延長は、好ましい抗血役
作用の徴候として観察される０本発明に係るインダシ（
１，５−ａ）ピリシンは止血時間を延長スる。５−（５
−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
シンをラットの腹膜内に約１ ｒＲ９／ｋｆ またはそ
れ以下の用量で投与した場合、この作用は明らかである
。
作用の徴候として観察される０本発明に係るインダシ（
１，５−ａ）ピリシンは止血時間を延長スる。５−（５
−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
シンをラットの腹膜内に約１ ｒＲ９／ｋｆ またはそ
れ以下の用量で投与した場合、この作用は明らかである
。
事実、呼吸障害において、次のような好ましい作用を示
す。すなわちアラヒドン酸によって生ずる肺閉塞に基づ
く突然の死から、本発明に係る化合物により守ることが
できる。５−（５−カルがキシペンチル）−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジンをマウスに約１００ ！／に！Ｆ
の用量で経口投与した場合には突然の死をふせぐことか
できる。
す。すなわちアラヒドン酸によって生ずる肺閉塞に基づ
く突然の死から、本発明に係る化合物により守ることが
できる。５−（５−カルがキシペンチル）−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジンをマウスに約１００ ！／に！Ｆ
の用量で経口投与した場合には突然の死をふせぐことか
できる。
本発明に係る化合物の製造は、公知の方法によって、好
ましくは次のような方法によって行なわれる： ｌ）一般式（Ｖｌ） ＲＩ Ｒ２ （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＲ２は水
素または低級アルキル基である）で表わされる化合物を
一般式（■） ＩＯ−Ａ−Ｂ’ （式中、ムは前記定義の通）であり、Ｗはカル−キシ基
、トリプルコキシメチル基、未置換または七ノーもしく
はノー（低級アルキル）置換カル・苛モイル基、シアン
基、エーテル化したヒドロキシメチル基または７１０ｒ
ン化メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導
体と反応させ、得られた一般式（１１） （式中 Ｂ／とＢは異なる基である）で表わされる化合
物を一般式（Ｉ）で表わされる化合物に転換し、所望な
らば得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物を本発明
に係る他の化合物に転換する。一般式（Ｍ）（式中、Ｍ
はアルカリ金属である）で表わされる反応性のある有機
金属化合物は、適当なメチル−置換イミダゾ〔１，５−
ａ）ピリジンの金属化によって得ることができる。例と
してＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ＠、ｍ。
ましくは次のような方法によって行なわれる： ｌ）一般式（Ｖｌ） ＲＩ Ｒ２ （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＲ２は水
素または低級アルキル基である）で表わされる化合物を
一般式（■） ＩＯ−Ａ−Ｂ’ （式中、ムは前記定義の通）であり、Ｗはカル−キシ基
、トリプルコキシメチル基、未置換または七ノーもしく
はノー（低級アルキル）置換カル・苛モイル基、シアン
基、エーテル化したヒドロキシメチル基または７１０ｒ
ン化メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導
体と反応させ、得られた一般式（１１） （式中 Ｂ／とＢは異なる基である）で表わされる化合
物を一般式（Ｉ）で表わされる化合物に転換し、所望な
らば得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物を本発明
に係る他の化合物に転換する。一般式（Ｍ）（式中、Ｍ
はアルカリ金属である）で表わされる反応性のある有機
金属化合物は、適当なメチル−置換イミダゾ〔１，５−
ａ）ピリジンの金属化によって得ることができる。例と
してＪ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ＠、ｍ。
４０巻、１２１０ページ、１９７５年版、記載の５−メ
チルイミダゾ（１，５−ａ）ピリシンをブチルリチウム
またはりチウムーノイソグロピルアミドのような反応性
のある金属化剤とテトラヒドロフランのような不活性溶
媒の存在下、室温以下の温度で、好ましくは約−５０℃
で反応させることが挙げられる。
チルイミダゾ（１，５−ａ）ピリシンをブチルリチウム
またはりチウムーノイソグロピルアミドのような反応性
のある金属化剤とテトラヒドロフランのような不活性溶
媒の存在下、室温以下の温度で、好ましくは約−５０℃
で反応させることが挙げられる。
一般式（Ｖｌ）で表わされる中間生成物と一般式（４）
で表わされる官能性誘導体との縮合反応は、好ましくは
温度範囲、約−７５℃ないし５０℃で行なわれる０式中
Ｂ／がカル−キシ基またはモノ−（低級アルキル）−
カルバモイル基である場合、たとえば一般式（１）で表
わされ対応する官能性誘導体のリチウム塩のような適当
な金４１にし、次いで、中間生成物ＭＫＪｋ換する。
で表わされる官能性誘導体との縮合反応は、好ましくは
温度範囲、約−７５℃ないし５０℃で行なわれる０式中
Ｂ／がカル−キシ基またはモノ−（低級アルキル）−
カルバモイル基である場合、たとえば一般式（１）で表
わされ対応する官能性誘導体のリチウム塩のような適当
な金４１にし、次いで、中間生成物ＭＫＪｋ換する。
２）一般式（■）
（式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＲ２は水
素または低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基
である）で表わされる化合物を一般式（） ％式％（） 伏中、人は前記定義通りであり Ｂｌはカルがキシ基、
トリアルコキシメチル基、未置換または七ノーもしくは
ノー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基、
エステル化したヒドロキシメチル基、またはハロダン化
メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体と
反応させ、得られた化合物（ＢとＶは異なる基である）
において、Ｂ′をＢＫ変化させ、次いで、脱硫化し、所
望ならば得られた一般式（１）で表わされる化合物を本
発明に係る他の化合物に転換する。
素または低級アルキル基であり、Ｒ５は低級アルキル基
である）で表わされる化合物を一般式（） ％式％（） 伏中、人は前記定義通りであり Ｂｌはカルがキシ基、
トリアルコキシメチル基、未置換または七ノーもしくは
ノー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基、
エステル化したヒドロキシメチル基、またはハロダン化
メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体と
反応させ、得られた化合物（ＢとＶは異なる基である）
において、Ｂ′をＢＫ変化させ、次いで、脱硫化し、所
望ならば得られた一般式（１）で表わされる化合物を本
発明に係る他の化合物に転換する。
一般式（４）で表わされる有機金属中間生成物の合成お
よび縮合反応は上記と同様にＴ＠ｔｒａｈ＊ｄｒｏｎＬ
＠ｔｔｅｒｓ、 ２１巻、２１９５−６ページ、１９８
０年版に記載と同様に行なう、脱硫化は、好ましくはエ
タノールのような溶媒中でのラネー二、ケルのような脱
硫化触媒を用いて、好ましくはよシ高い温度のもとで行
なう。
よび縮合反応は上記と同様にＴ＠ｔｒａｈ＊ｄｒｏｎＬ
＠ｔｔｅｒｓ、 ２１巻、２１９５−６ページ、１９８
０年版に記載と同様に行なう、脱硫化は、好ましくはエ
タノールのような溶媒中でのラネー二、ケルのような脱
硫化触媒を用いて、好ましくはよシ高い温度のもとで行
なう。
３）一般式（Ｘ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素または低級アルキル基で
あり、Ｒ４は低級アルコキシカルがニル基ｔたはシアン
基である）で表わされる化合物を塩基性触媒の存在下で
一般式（′Ｋ） ＨＯ−Ａ−Ｂ’ （■） （式中、Ａは前記定義通シであり、Ｉはカルフキシル基
、トリアル・コキシメチル基、未置換または七ノーもし
くはノー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン
基、エステル化シたヒドロキシメチル基またはハロダン
化メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体
と反応させ、次いでＲ６基を開裂し、得られた化合物（
ＢとＢ′は異なる基である）ｔ−一般式（１）で表わさ
れる化合物に転換し、所望ならば、得られた一般式（１
）で表わされる化合物を本発明に係る他の化合物に転換
する。
あり、Ｒ４は低級アルコキシカルがニル基ｔたはシアン
基である）で表わされる化合物を塩基性触媒の存在下で
一般式（′Ｋ） ＨＯ−Ａ−Ｂ’ （■） （式中、Ａは前記定義通シであり、Ｉはカルフキシル基
、トリアル・コキシメチル基、未置換または七ノーもし
くはノー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン
基、エステル化シたヒドロキシメチル基またはハロダン
化メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体
と反応させ、次いでＲ６基を開裂し、得られた化合物（
ＢとＢ′は異なる基である）ｔ−一般式（１）で表わさ
れる化合物に転換し、所望ならば、得られた一般式（１
）で表わされる化合物を本発明に係る他の化合物に転換
する。
一般式（Ｘ）で表わされる中間生成物を上記載の一般式
（■）で表わされる化合物の二酸化炭素との反応および
得られたカルノン酸のエステル化、またはシー（低級ア
ルキル）−炭酸塩もしくはシアンハロダン化物との置換
、によって製造できる。
（■）で表わされる化合物の二酸化炭素との反応および
得られたカルノン酸のエステル化、またはシー（低級ア
ルキル）−炭酸塩もしくはシアンハロダン化物との置換
、によって製造できる。
４）一般式Ｏａ）
以下余白
（式中、Ｒ１、Ｒ’２および１２は水素または低級アル
キル基であり、人は前記定義通シであシ、ｒはカル２キ
シ基、低級アルコキシヵルゲニル基、未置換または七ノ
ーもしくはジー（低級アルキル）置換カルバモイル基、
シアン基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基、エーテル化したヒドロキシメチル基または
ハロメチル基である）で表わされる化合物を閉環した一
般式（） （式中、ｒとＢは異なる基である）で表わされる化合物
にし、次いで一般式（１）で表わされる化合物に転換し
、所望ならば、得られた一般式（１）で表ゎされる化合
物を本発明に係る他の化合物に転換する。
キル基であり、人は前記定義通シであシ、ｒはカル２キ
シ基、低級アルコキシヵルゲニル基、未置換または七ノ
ーもしくはジー（低級アルキル）置換カルバモイル基、
シアン基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基、エーテル化したヒドロキシメチル基または
ハロメチル基である）で表わされる化合物を閉環した一
般式（） （式中、ｒとＢは異なる基である）で表わされる化合物
にし、次いで一般式（１）で表わされる化合物に転換し
、所望ならば、得られた一般式（１）で表ゎされる化合
物を本発明に係る他の化合物に転換する。
一般式（ＸＩ）で表わされるアミド化合物の閉環は、好
ましくはルーイス酸、たとえばポリ燐酸、オキシ塩化燐
または４り燐酸エステルを用いて、（必要に応じてトル
エンのような不活性溶媒中で）２５℃−１５０℃の温度
範囲で、好ましくは５０Ｃ−１２０℃で行なう。
ましくはルーイス酸、たとえばポリ燐酸、オキシ塩化燐
または４り燐酸エステルを用いて、（必要に応じてトル
エンのような不活性溶媒中で）２５℃−１５０℃の温度
範囲で、好ましくは５０Ｃ−１２０℃で行なう。
一般式（ＸＩ）で表わされるアミド化合物は、一般式（
Ｉ （式中、Ｒ１ｅ Ｒ’２ ｍ ＡおよびＢ＃は前記定義
通りである）で表わされる化合物を一般式（Ｘ［Ｉ）Ｒ
’２−ＣＯｏＨ （式中、Ｒ”２は前記定義通りである）で表わされるカ
ルダン酸もしくはその官能性誘導体を用いてのアシル化
によって得られる。
Ｉ （式中、Ｒ１ｅ Ｒ’２ ｍ ＡおよびＢ＃は前記定義
通りである）で表わされる化合物を一般式（Ｘ［Ｉ）Ｒ
’２−ＣＯｏＨ （式中、Ｒ”２は前記定義通りである）で表わされるカ
ルダン酸もしくはその官能性誘導体を用いてのアシル化
によって得られる。
一般式（ＸＩ） で表わされる化合物の官能性誘導体
としては、好ましくは酸ハロダン化物、単一もしくは混
合無水物、があり例として酸塩化物、酸無水物（Ｒ”２
ＣＯ）２０ ％まえは混合無水物が挙げられる。これら
の化合物は、低級（アルコキシカル♂ニルーハロｒン化
物（例、塩化蟻酸エチルエステル）または低級アルカノ
イル−ハロダン化物（ピパロイルクロライド）から公知
の方法で製造される。
としては、好ましくは酸ハロダン化物、単一もしくは混
合無水物、があり例として酸塩化物、酸無水物（Ｒ”２
ＣＯ）２０ ％まえは混合無水物が挙げられる。これら
の化合物は、低級（アルコキシカル♂ニルーハロｒン化
物（例、塩化蟻酸エチルエステル）または低級アルカノ
イル−ハロダン化物（ピパロイルクロライド）から公知
の方法で製造される。
一般式（＠および（ＸＩ［）で表わされる化合物の縮合
反応（一般式（ＸＩ）で表わされる化合物のアシル化）
は、自然発生的に、たとえば蟻酸との加熱またはジ置換
カルＩジイミド（例、ジシクロへキシルカルゲイミＰ）
のような縮合剤の存在下において、いずれかによって行
なう。
反応（一般式（ＸＩ）で表わされる化合物のアシル化）
は、自然発生的に、たとえば蟻酸との加熱またはジ置換
カルＩジイミド（例、ジシクロへキシルカルゲイミＰ）
のような縮合剤の存在下において、いずれかによって行
なう。
一般式〇１）で表わされる化合物のアシル化は、一般式
（ＸＩ）で表わｉれる官能性誘導体、（例、塩化アセチ
ル、酢酸無水物、）を用いて、好ましくは有機または無
機の塩基（例、炭酸カルシウム、トリエチルアミン）の
存在下で行ナウ。
（ＸＩ）で表わｉれる官能性誘導体、（例、塩化アセチ
ル、酢酸無水物、）を用いて、好ましくは有機または無
機の塩基（例、炭酸カルシウム、トリエチルアミン）の
存在下で行ナウ。
一般式（ＸＩ）で表わされるアミン化合物は、対応する
置換した２−（シアンまたはヒドロキシイミノ−低級ア
ルキル）−ピリノンを還元、（たとえば）々ラゾウムー
カ−〆ンのような触媒存在下での水素化または硼素−も
しくはナトリウムシアン硼化水素のような化学還元剤と
の反応）することによって得られる。還元剤は、分子に
存在する官能基の形態に基づいて、選択する。一般式値
）で表わされる化合物は、対応する置換されかつ反応性
のあるエステル化した２−（ヒドロキシメチル）−ピリ
シンのアきン化によって得られる。
置換した２−（シアンまたはヒドロキシイミノ−低級ア
ルキル）−ピリノンを還元、（たとえば）々ラゾウムー
カ−〆ンのような触媒存在下での水素化または硼素−も
しくはナトリウムシアン硼化水素のような化学還元剤と
の反応）することによって得られる。還元剤は、分子に
存在する官能基の形態に基づいて、選択する。一般式値
）で表わされる化合物は、対応する置換されかつ反応性
のあるエステル化した２−（ヒドロキシメチル）−ピリ
シンのアきン化によって得られる。
一般式（Ｉ）・（式中、Ａは直鎖状または枝分かれ状の
いずれかであり得るアルキレンである）で表わされる化
合物の製造は次のように行なう。
いずれかであり得るアルキレンである）で表わされる化
合物の製造は次のように行なう。
５）一般式（ＸＩＶ）
（式中 Ａ／は０１１以下であるアルキレン−、アルケ
ニレン−またはアルキレン残基である）で表わされる化
合物を水素化し、所望ならば得られた一般式（１）で表
わされる化合物を本発明に係る他の化合物に転換する。
ニレン−またはアルキレン残基である）で表わされる化
合物を水素化し、所望ならば得られた一般式（１）で表
わされる化合物を本発明に係る他の化合物に転換する。
反応は公知の方法に基づいて行ない、好ましくは、ノ母
ラジウムのような触媒の存在下で水素を用いて行なう。
ラジウムのような触媒の存在下で水素を用いて行なう。
一般式（ＸＭ）で表わされる出発物質は、一般式（ＸＶ
） で表わされる化合物、すなわち、一般式（Ｍｌ）で表わ
される化合物をジメチルホルムアミドで置換し、更にラ
ネーニッケルで脱硫化することによって得られる化合物
をヴイテッセ反応において（たとえばナトリウム水素化
物のような強塩基の存在下でトリー低級アル中ルー４−
ホスホノクロトネートを用いて）Ｊ１１合させることに
よって得られる。
） で表わされる化合物、すなわち、一般式（Ｍｌ）で表わ
される化合物をジメチルホルムアミドで置換し、更にラ
ネーニッケルで脱硫化することによって得られる化合物
をヴイテッセ反応において（たとえばナトリウム水素化
物のような強塩基の存在下でトリー低級アル中ルー４−
ホスホノクロトネートを用いて）Ｊ１１合させることに
よって得られる。
一般式（夏）（式中、Ａはアルキレン残基である）で表
わされる化合物は、好゛ましくけ次のように合成する。
わされる化合物は、好゛ましくけ次のように合成する。
６）一般式（Ｘｖｉ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記定義通りでｓｂ、Ｃ
はカルｌキシ基に転換可能な基である）で表わされる化
合物またはその５，６，７．８−テトラヒｐ ａ誘導体
において、必要に応じて定義の範囲内モのム鎖の延長下
でＣをカルｌキシ基に転換し、所望ならば得られた一般
式（りで表わされる化合物を本発明に係る他の化合物に
転換する。
はカルｌキシ基に転換可能な基である）で表わされる化
合物またはその５，６，７．８−テトラヒｐ ａ誘導体
において、必要に応じて定義の範囲内モのム鎖の延長下
でＣをカルｌキシ基に転換し、所望ならば得られた一般
式（りで表わされる化合物を本発明に係る他の化合物に
転換する。
カルｌキシ基に転換可能な残基の例として、エステル化
したカルｌキシ基、無水化カルｌキシ基、末斉および分
子内無水物からの対応する基、アミド化したカルｌキシ
基、シアン基、アミジノ基、５−テトラゾイル基のよう
な環状アミジノ基、インノエーテル基、低級アルキル基
によって置換された２−オキサゾリニル−またはジヒド
ロ−２−オキサゾリニル基のような環状イミノエーテル
基、ヒドロキシメチル基、エーテル化したヒドロキシメ
チル基、低級アルカノイルオキシメチル基、トリアルコ
キシメチル基、アセチル基、トリハロアセチル基、ハロ
メチル基、カル♂キシカル？ニル基（ＣＯＣ■Ｈ）、メ
チル基、ホルミル基（ＣＨＯ）、ノー低級−アルコキシ
メチル基、アルキレンジオキシメチル基、ビニール基ま
たはシアシアセチル基が挙げられる。カルｌキシ基に転
換の場合、同時に定義の範囲内でのＡ鎖の延長は可能で
ある。
したカルｌキシ基、無水化カルｌキシ基、末斉および分
子内無水物からの対応する基、アミド化したカルｌキシ
基、シアン基、アミジノ基、５−テトラゾイル基のよう
な環状アミジノ基、インノエーテル基、低級アルキル基
によって置換された２−オキサゾリニル−またはジヒド
ロ−２−オキサゾリニル基のような環状イミノエーテル
基、ヒドロキシメチル基、エーテル化したヒドロキシメ
チル基、低級アルカノイルオキシメチル基、トリアルコ
キシメチル基、アセチル基、トリハロアセチル基、ハロ
メチル基、カル♂キシカル？ニル基（ＣＯＣ■Ｈ）、メ
チル基、ホルミル基（ＣＨＯ）、ノー低級−アルコキシ
メチル基、アルキレンジオキシメチル基、ビニール基ま
たはシアシアセチル基が挙げられる。カルｌキシ基に転
換の場合、同時に定義の範囲内でのＡ鎖の延長は可能で
ある。
カルｌキシ基への転換は次に述べるようにまたは実施例
に記載のような公知の方法に基づいて行なう。たとえば
加水分解または酸分解のような溶媒化分解ま九は置元に
よりて行なう。トリクロロエチル基ｔたは２−ヨードエ
チルエステルを亜鉛およびカルがン酸を用いて水の存在
下で還元せしめカルがン酸に転換する。ペンノルエステ
ルまたはニトロベンジルエステルを接触水素化によって
、ナトリウムゾチオニトのような化学還元剤によって、
または弧鉛およびカルゲン酸を用いて水の存在下で還元
せしめ、カルゲニル基に転換する。さらにｔ−エチルエ
ステルを三フッ化酢酸ｔ−用いて開裂させることも可能
である。
に記載のような公知の方法に基づいて行なう。たとえば
加水分解または酸分解のような溶媒化分解ま九は置元に
よりて行なう。トリクロロエチル基ｔたは２−ヨードエ
チルエステルを亜鉛およびカルがン酸を用いて水の存在
下で還元せしめカルがン酸に転換する。ペンノルエステ
ルまたはニトロベンジルエステルを接触水素化によって
、ナトリウムゾチオニトのような化学還元剤によって、
または弧鉛およびカルゲン酸を用いて水の存在下で還元
せしめ、カルゲニル基に転換する。さらにｔ−エチルエ
ステルを三フッ化酢酸ｔ−用いて開裂させることも可能
である。
Ｃ一群の暑元の場合、アルケニレン−またはアルキニレ
ン鎖を対応するアルキレン鎖に転換できる。
ン鎖を対応するアルキレン鎖に転換できる。
一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはアセチル基である）で表
わされる化合物を一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカルｌキシ
基である）で表わされ、対応する化合物に酸化的に開裂
させることは可能である。はじめに出発物質を一般式（
ＸＭ） （式中、Ｃは三臭化または三ヨー化アセチル基
のようなトリハロアセチル基である）で表わされる化合
物に次亜臭素酸塩を用いて転換し、次いで水酸化す）
ＩＪウムのような水溶性塩基で開裂せしめる。
わされる化合物を一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカルｌキシ
基である）で表わされ、対応する化合物に酸化的に開裂
させることは可能である。はじめに出発物質を一般式（
ＸＭ） （式中、Ｃは三臭化または三ヨー化アセチル基
のようなトリハロアセチル基である）で表わされる化合
物に次亜臭素酸塩を用いて転換し、次いで水酸化す）
ＩＪウムのような水溶性塩基で開裂せしめる。
一般式Ｃ１ｂ’）（式中、Ｃはアセチル基である）で表
わされる出発物質を一般式Ｃ１ｂ’） （式中 Ｂ／は
ハロメチル基である）で表わされる化合物に転換する九
めに、アセト酢酸−エチルエステルのよりなアセト酢酸
−低級アルキルエステルを用い、ナ） ＩＪウム水素化
物のような塩基の存在下で反応させ、次いで水酸化す）
ＩＪウム水溶液のような強塩基で加水分解する。
わされる出発物質を一般式Ｃ１ｂ’） （式中 Ｂ／は
ハロメチル基である）で表わされる化合物に転換する九
めに、アセト酢酸−エチルエステルのよりなアセト酢酸
−低級アルキルエステルを用い、ナ） ＩＪウム水素化
物のような塩基の存在下で反応させ、次いで水酸化す）
ＩＪウム水溶液のような強塩基で加水分解する。
一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはカルデキシカルゲニル基
（Ｃ０Ｃ０ＯＨ）である）で表わされる出発物質を熱反
応または酸化反応によって一般式（■）（成虫Ｂはカル
ｌキシ基である）で表わされる化合物に転換する。出発
物質は、高温のもとで、たとえば加熱したガラス粉の存
在下、約２００℃のもとて反応せしめるかまたはたとえ
ば水酸化ナトリウムのような塩基性触媒の存在下で過酸
化水素と反応せしめる。
（Ｃ０Ｃ０ＯＨ）である）で表わされる出発物質を熱反
応または酸化反応によって一般式（■）（成虫Ｂはカル
ｌキシ基である）で表わされる化合物に転換する。出発
物質は、高温のもとで、たとえば加熱したガラス粉の存
在下、約２００℃のもとて反応せしめるかまたはたとえ
ば水酸化ナトリウムのような塩基性触媒の存在下で過酸
化水素と反応せしめる。
一般式（ＸＶｉ） （式中、Ｃはカルｌキシ基ルがニ
ル基である）で表わされる出発物質を縮合反応によって
一般式（Ｉｍ） （式中 Ｂ／は）・ロメチル基である
）で表わされる化合物にし、次のように行なう。たとえ
ば２−エトキシカルノニル−１，３−ノチアンと反応さ
せ、次いでアセトン水滴液の臭化コハク酸イミドを用い
て酸化的加水分解を行ない、更に希水酸化ナトリウム水
溶液と反応せしめる。
ル基である）で表わされる出発物質を縮合反応によって
一般式（Ｉｍ） （式中 Ｂ／は）・ロメチル基である
）で表わされる化合物にし、次のように行なう。たとえ
ば２−エトキシカルノニル−１，３−ノチアンと反応さ
せ、次いでアセトン水滴液の臭化コハク酸イミドを用い
て酸化的加水分解を行ない、更に希水酸化ナトリウム水
溶液と反応せしめる。
一般式（ＸＶｉ）〔式中、Ｃはホルミル基、ノー低級ア
ルコキシルメチル基、またはツメチルアセタール基のよ
うなアルキレンジオキシメチル基（ホルミル基はアセタ
ールの形態で保護される）である〕を硝酸銀またはオゾ
ンを用いて一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカル−キシ基であ
る）で表わされる化合物に酸化する。
ルコキシルメチル基、またはツメチルアセタール基のよ
うなアルキレンジオキシメチル基（ホルミル基はアセタ
ールの形態で保護される）である〕を硝酸銀またはオゾ
ンを用いて一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカル−キシ基であ
る）で表わされる化合物に酸化する。
出発物質として使用可能なカルゲキサアルデヒド、すな
わち一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはホルミル基である）
で表わされる化合物を一般式（１）または（Ｉｍ） （
式中、Ｂないしぎはヒドロキシメチル基ないしはハロメ
チル基である）で表わされる化合物ノ酸化反応によって
、たとえばジメチルスルフォオキシＰおよびトリエチル
アミンと四フッ化硼酸鋼とからなる１合物のような触媒
を用いての反応によって、得ることができる。得られた
カル〆キサアルデヒドは対応するアセタール、すなわち
一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはノー低級アルコキシメチ
ル基、ま友はツメチルアセタールのようなアルキレンジ
オキシメチル基である）で表わされる化合物に、メタノ
ールのようなアルコールと酸触媒縮合反応させることに
よってすることができる。
わち一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはホルミル基である）
で表わされる化合物を一般式（１）または（Ｉｍ） （
式中、Ｂないしぎはヒドロキシメチル基ないしはハロメ
チル基である）で表わされる化合物ノ酸化反応によって
、たとえばジメチルスルフォオキシＰおよびトリエチル
アミンと四フッ化硼酸鋼とからなる１合物のような触媒
を用いての反応によって、得ることができる。得られた
カル〆キサアルデヒドは対応するアセタール、すなわち
一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはノー低級アルコキシメチ
ル基、ま友はツメチルアセタールのようなアルキレンジ
オキシメチル基である）で表わされる化合物に、メタノ
ールのようなアルコールと酸触媒縮合反応させることに
よってすることができる。
一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカルゲキシ基でおる）である
化合物は公知のＡｒｎｄｔ−ＫＩｓｔ＠ｒｔ合成法によ
って一般式（【）（式中、Ｂはカルメキシ基であシ、鎖
は多くφ炭素原子を含むものである）で表わされる化合
物に転換する。好ましくは出発物質として使用可能なカ
ルノン酸の官能性誘導体であや、たとえば酸塩化物をジ
エチルエーテル中でノアジメタン反応させ、その場合一
般式（ＸＶＩ） （式中、Ｃはノアシアセチル基である
）で表わされる化合物が得られる。銀酸化物との反応で
は、一般式（［）（式中、ム鎖はより多くの炭素原子を
含（む）で表わされる公知の酸が得られる。
化合物は公知のＡｒｎｄｔ−ＫＩｓｔ＠ｒｔ合成法によ
って一般式（【）（式中、Ｂはカルメキシ基であシ、鎖
は多くφ炭素原子を含むものである）で表わされる化合
物に転換する。好ましくは出発物質として使用可能なカ
ルノン酸の官能性誘導体であや、たとえば酸塩化物をジ
エチルエーテル中でノアジメタン反応させ、その場合一
般式（ＸＶＩ） （式中、Ｃはノアシアセチル基である
）で表わされる化合物が得られる。銀酸化物との反応で
は、一般式（［）（式中、ム鎖はより多くの炭素原子を
含（む）で表わされる公知の酸が得られる。
一般式（ＸＷ） （式中、Ｃはビニール基である）で表
わされる化合物一般式（■）（式中、Ｂはカル？キシ基
である）への転換は、第一に一般式（ＸＭ）（式中、Ｃ
はホルミル基である）で表わされる化合物にオゾン化分
解によって行なう。更に一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカル
−キシ基である）で表わされる化合物に酸化する。
わされる化合物一般式（■）（式中、Ｂはカル？キシ基
である）への転換は、第一に一般式（ＸＭ）（式中、Ｃ
はホルミル基である）で表わされる化合物にオゾン化分
解によって行なう。更に一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカル
−キシ基である）で表わされる化合物に酸化する。
一般式（ＸＭ） （式中、Ｃはビニール基である）で表
わされる化合物を、ニッケルカル？ニル基および一酸化
炭素と高圧のもとで反応せしめ、一般式（Ｉ）（式中、
Ｂはカルゲキシ基および１炭素原子延長したＡ鎖であり
得る）で表わされる化合物が得られる。
わされる化合物を、ニッケルカル？ニル基および一酸化
炭素と高圧のもとで反応せしめ、一般式（Ｉ）（式中、
Ｂはカルゲキシ基および１炭素原子延長したＡ鎖であり
得る）で表わされる化合物が得られる。
前記載の各々の定義は、次のような意味をもつ。
一般式（■）および（ＥＫ）で表わされるアルコールの
官能性誘導体に訃いて、水酸基を強無機酸または有機酸
、好ましくは塩化水素−１夷化水素−１または目−化水
素酸のようなへロｒン化水素酸、メタンスルフォン酸ｔ
ｆｔ−ハｐ −）ルオールスル７オン酸のような偕肪
崇−または芳香族スルフイン酸によってエステル化する
。この化合物は公知の方法で製造することもできる。
官能性誘導体に訃いて、水酸基を強無機酸または有機酸
、好ましくは塩化水素−１夷化水素−１または目−化水
素酸のようなへロｒン化水素酸、メタンスルフォン酸ｔ
ｆｔ−ハｐ −）ルオールスル７オン酸のような偕肪
崇−または芳香族スルフイン酸によってエステル化する
。この化合物は公知の方法で製造することもできる。
トリアルコキシメチル基は、好ましくはトリ（低級アル
コキシ）−メチル基、特にトリエトキシ−またはトリメ
トキシ−メチル基である。
コキシ）−メチル基、特にトリエトキシ−またはトリメ
トキシ−メチル基である。
エーテル化したヒドロキシメチル基は、好ましくはｔ−
低級アルコキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、
２−オキサ−もしくは２−チアシクロアルコキシメチル
基のような低級アルコキ７−アルコキシメチル基、特に
２−テトラヒドロピラニルオキシメチル基である。
低級アルコキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、
２−オキサ−もしくは２−チアシクロアルコキシメチル
基のような低級アルコキ７−アルコキシメチル基、特に
２−テトラヒドロピラニルオキシメチル基である。
ハロダン化メチル基としては好ましくは塩化メチル基で
あり、美化メチル基またはヨー化メチル基が挙げられる
。
あり、美化メチル基またはヨー化メチル基が挙げられる
。
低級アルカノイルオキシメチル基は、好ましくはアセト
キシメチル基である。
キシメチル基である。
アルカリ金属としては、好ましくはリチウムでアリ、カ
リウム、ナトリウムが挙げられる。
リウム、ナトリウムが挙げられる。
得られ良化合物（Ｂ’ま九はＢ″はＢと異なる基である
）の一般式（１）で表わされる化合物への転換ないしは
一般式中で表わされる得られた化合物の本発明に係る他
の化合物への任意の転換は、公知の化学的方法に基づい
て行なわれる。
）の一般式（１）で表わされる化合物への転換ないしは
一般式中で表わされる得られた化合物の本発明に係る他
の化合物への任意の転換は、公知の化学的方法に基づい
て行なわれる。
中間生成物（Ｓ／はトリアルコキシメチル基である）の
加水分解は、好ましくはハロダン化水素酸または硫酸の
ような□無機酸を用いて行なわれ、一般式（Ｉ）（式中
、Ｂはカルメキシ基である）で表わされる化合物が得ら
れる。中間生成物（Ｂ／はエーテル化したヒドロキシメ
チル基である）の加水分解は、好ましくはへロｒン化水
素酸水溶液のような無機酸を用いて行なわれ、一般式（
１）（式中、Ｂはヒドロキシメチル基である）で表わさ
れる化合物が得られる。
加水分解は、好ましくはハロダン化水素酸または硫酸の
ような□無機酸を用いて行なわれ、一般式（Ｉ）（式中
、Ｂはカルメキシ基である）で表わされる化合物が得ら
れる。中間生成物（Ｂ／はエーテル化したヒドロキシメ
チル基である）の加水分解は、好ましくはへロｒン化水
素酸水溶液のような無機酸を用いて行なわれ、一般式（
１）（式中、Ｂはヒドロキシメチル基である）で表わさ
れる化合物が得られる。
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ） （式中、Ｂ′またはＢ
“はハロダン化メチル基である）で表わされる中間生成
物は、好ましくはカリウムシアン化物のような金属シア
ン化物を用いて公知の方法で置換反応をする。一般式（
１）（式中、１炭素原子延長した鎖でｈｖ、Ｂはシアン
基である）で表わされる化合物が得られる。それを公知
の方法に基づいて一般式（ｉ）（式中、Ｂはカルメキシ
基、アルコキシカルＩニル基またはカルバモイル基であ
る）で表わされる化合物に転換する。
“はハロダン化メチル基である）で表わされる中間生成
物は、好ましくはカリウムシアン化物のような金属シア
ン化物を用いて公知の方法で置換反応をする。一般式（
１）（式中、１炭素原子延長した鎖でｈｖ、Ｂはシアン
基である）で表わされる化合物が得られる。それを公知
の方法に基づいて一般式（ｉ）（式中、Ｂはカルメキシ
基、アルコキシカルＩニル基またはカルバモイル基であ
る）で表わされる化合物に転換する。
一般式（■）〔式中、Ｂはシアン基であるにトリル）〕
で表わされる化合物を一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカルが
キシ基である）に転化するために、たとえば塩化水素酸
のようなハロダン化水素酸、または硫酸のような無機酸
−水溶液の存在下で加水分解するか、または水酸化カリ
ウムのような金属水酸化物−水Ｓ液で（好ましくは還流
一温度のもとで）加水分解して転換する。
で表わされる化合物を一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカルが
キシ基である）に転化するために、たとえば塩化水素酸
のようなハロダン化水素酸、または硫酸のような無機酸
−水溶液の存在下で加水分解するか、または水酸化カリ
ウムのような金属水酸化物−水Ｓ液で（好ましくは還流
一温度のもとで）加水分解して転換する。
更に１前記載のニトリルの一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカ
ルバモイル基である）への転換は、好ましくは希水酸化
ナトリウム液のようなアルカリ金属および過酸化水素と
（好ましくは室温のもとて）反応させることによって行
なわれる。
ルバモイル基である）への転換は、好ましくは希水酸化
ナトリウム液のようなアルカリ金属および過酸化水素と
（好ましくは室温のもとて）反応させることによって行
なわれる。
一般式（Ｉａ） 、（［ｂ） または（Ｘ■） （式中
、Ｂ’、Ｂ’またはＣは塩化メチル基のようなハロメチ
ル基である）で表わされた中間生成物を一般式（Ｉ）（
式中、Ｂはカルゲキシ基であシ、２炭素原子延長した鎖
でＴｏ）得る）で表わされる化合物へは次のように転換
する：第一に、たとえばマロン酸−ジエチルエステルの
ようなマロン酸−ジー低級アルキル基エステルをナトリ
ウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在
下でノメチルホルムアはドのような溶媒中で（好ましく
は５０−１００℃の温度範囲のもとて）反応せしめ、置
換されたマロン酸−ノー低級アルキルエステルが得られ
る。
、Ｂ’、Ｂ’またはＣは塩化メチル基のようなハロメチ
ル基である）で表わされた中間生成物を一般式（Ｉ）（
式中、Ｂはカルゲキシ基であシ、２炭素原子延長した鎖
でＴｏ）得る）で表わされる化合物へは次のように転換
する：第一に、たとえばマロン酸−ジエチルエステルの
ようなマロン酸−ジー低級アルキル基エステルをナトリ
ウムエトキシドまたは炭酸カリウムのような塩基の存在
下でノメチルホルムアはドのような溶媒中で（好ましく
は５０−１００℃の温度範囲のもとて）反応せしめ、置
換されたマロン酸−ノー低級アルキルエステルが得られ
る。
この化合物を希水酸化す） ＩＪウム液のような水溶性
塩基によって、対応するマロン酸に加水分解し、次いで
通常の条件下で、たとえばクロロホルムにおける加熱に
よって脱カルＩキシ化される。マロ／ＩＩ−ノー低級ア
ルキルエステルをシアン化酢酸−低級アルキルエステル
によって置換し、対応する化合物（Ｂはシアンである）
を得ることができる。
塩基によって、対応するマロン酸に加水分解し、次いで
通常の条件下で、たとえばクロロホルムにおける加熱に
よって脱カルＩキシ化される。マロ／ＩＩ−ノー低級ア
ルキルエステルをシアン化酢酸−低級アルキルエステル
によって置換し、対応する化合物（Ｂはシアンである）
を得ることができる。
一般式（Ｉｍ）および（Ｉｂ）（式中、Ｂ′およびＶは
ハロメチル基である）で表わされる化合物を公知の方法
に基づいて、対応する有機金属中間生成物（例、鋼−ま
たはマグネシウム誘導体）に転換できる。′ 得られた有機マグネシウム−（グリニヤール）−試薬と
一般式（■）（式中、Ｗはハロマグネシウムである）で
表わされる化合物と縮合反応させ、ＣＨ２ＭｇＣ↓が得
られ、次いで二酸化炭素と反応させ一般式（Ｉ）（式中
、Ｂはカル−キシ基であ夛、ｌ炭素原子延長した鎖であ
夛得る）で表わされる化合物が得られる。
ハロメチル基である）で表わされる化合物を公知の方法
に基づいて、対応する有機金属中間生成物（例、鋼−ま
たはマグネシウム誘導体）に転換できる。′ 得られた有機マグネシウム−（グリニヤール）−試薬と
一般式（■）（式中、Ｗはハロマグネシウムである）で
表わされる化合物と縮合反応させ、ＣＨ２ＭｇＣ↓が得
られ、次いで二酸化炭素と反応させ一般式（Ｉ）（式中
、Ｂはカル−キシ基であ夛、ｌ炭素原子延長した鎖であ
夛得る）で表わされる化合物が得られる。
前記載のグリニヤール試薬とハロダン化酢酸−低級アル
キルエステル（例、臭化酢酸−エチルエステル）との縮
合反応によりて、一般式（り（式中、Ｂは低級アルコキ
シカルノニル基であり、２炭素原子延長した鎖であシ得
る）で表わされる化合物が得られる。
キルエステル（例、臭化酢酸−エチルエステル）との縮
合反応によりて、一般式（り（式中、Ｂは低級アルコキ
シカルノニル基であり、２炭素原子延長した鎖であシ得
る）で表わされる化合物が得られる。
前記載のグリニヤール試薬を、鋼−ヨードーノ・ロダン
化物（例、屑−ヨード−塩化物）の存在下で、α、β−
不飽和酸またはそのエステル（例、グロピオル酸または
アクリル酸）と縮合反応させ、一般式（１）（式中、Ｂ
はカルメキシ基またはイ氏級カルｌキシカル♂ニル基で
６９．３炭素原子延長し九鎖であり得る）で表わされる
化合物力五得られる。
化物（例、屑−ヨード−塩化物）の存在下で、α、β−
不飽和酸またはそのエステル（例、グロピオル酸または
アクリル酸）と縮合反応させ、一般式（１）（式中、Ｂ
はカルメキシ基またはイ氏級カルｌキシカル♂ニル基で
６９．３炭素原子延長し九鎖であり得る）で表わされる
化合物力五得られる。
更に一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ） Ｃ式中、Ｂ′およ
びＢ”はハロメチル基である）で表わされる化合物を！
ロピオール酸の３−リチオ−誘導体（イン、シトウでグ
ロピオール酸とりチウムーゾイソグロピルアミドから合
成する）と縮合反応させ、一般式（Ｉ）（式中、人は末
端のアルキニンであり、Ｂはカル−キシ基であり、３炭
素原子延長した鎖であり得る）で表わされる化合物が得
られる。
びＢ”はハロメチル基である）で表わされる化合物を！
ロピオール酸の３−リチオ−誘導体（イン、シトウでグ
ロピオール酸とりチウムーゾイソグロピルアミドから合
成する）と縮合反応させ、一般式（Ｉ）（式中、人は末
端のアルキニンであり、Ｂはカル−キシ基であり、３炭
素原子延長した鎖であり得る）で表わされる化合物が得
られる。
本発明に係る化合物（式中、Ａは直鎖状または枝分かれ
状のアルケニレン残基である）で表わされる化合物は、
末端の二重結合をもち、一般式＜Ｉｍ）または（Ｉｂ）
（式中、Ｂ′またはＢ“はハロメチル基である）で表わ
される化合物から製造される。中間生成物を第一に、α
−（フェニルチオ）−酢酸−エチルエステルのよりなα
−（アリール−またはアルキル）−チオ酢酸−低級アル
キルエステルと反応させる。反応は強１基（例、水酸化
ナトリウム）の存在下で行なう。得られたα−アリール
チオ−またはα−アルキルチオ−置換したエステルを過
ヨー素酸ナトリウムでα−アリールスにフィニル−４Ｌ
ａ１ｄα−アルキルスルフ゛イニルエステルにし、次い
で熱による解脱Ｉｌ！（例、キジロールにおける還流下
での加熱）によって、一般式（■）（式中、Ａはアルキ
レンであり、Ｂは低級アルコキシカルゲニル基でさり、
２炭素原子延長した鎖であシ得る）で表わされる化合物
（α、β−不飽和エステ、ル）が得られる。同様に一般
式（１ｍ）（式中 Ｂ／はハロメチル基である）で表わ
される化合物を、対応するカルがキサアルデヒドに、ツ
メチルスルフ電キシドとトリエチルアミンおよび四フッ
化硼＊＃の存在下で反応させることによって転換するこ
とができる。次いで、（トリフェニルリン酸アニリテン
）−酢酸エチルエステルを用いてグイヒテッヒー縮合、
反応を行ない、前記載のα、β−不飽和エステルを得る
ことができる。
状のアルケニレン残基である）で表わされる化合物は、
末端の二重結合をもち、一般式＜Ｉｍ）または（Ｉｂ）
（式中、Ｂ′またはＢ“はハロメチル基である）で表わ
される化合物から製造される。中間生成物を第一に、α
−（フェニルチオ）−酢酸−エチルエステルのよりなα
−（アリール−またはアルキル）−チオ酢酸−低級アル
キルエステルと反応させる。反応は強１基（例、水酸化
ナトリウム）の存在下で行なう。得られたα−アリール
チオ−またはα−アルキルチオ−置換したエステルを過
ヨー素酸ナトリウムでα−アリールスにフィニル−４Ｌ
ａ１ｄα−アルキルスルフ゛イニルエステルにし、次い
で熱による解脱Ｉｌ！（例、キジロールにおける還流下
での加熱）によって、一般式（■）（式中、Ａはアルキ
レンであり、Ｂは低級アルコキシカルゲニル基でさり、
２炭素原子延長した鎖であシ得る）で表わされる化合物
（α、β−不飽和エステ、ル）が得られる。同様に一般
式（１ｍ）（式中 Ｂ／はハロメチル基である）で表わ
される化合物を、対応するカルがキサアルデヒドに、ツ
メチルスルフ電キシドとトリエチルアミンおよび四フッ
化硼＊＃の存在下で反応させることによって転換するこ
とができる。次いで、（トリフェニルリン酸アニリテン
）−酢酸エチルエステルを用いてグイヒテッヒー縮合、
反応を行ない、前記載のα、β−不飽和エステルを得る
ことができる。
一般式（１） （式中、Ｂは低級アルコキシカルゲニル
基である）で表わされる化合物をアンモニア、モノ−ま
たはノー低級アルキルアミン（例、メチルアミンまたは
ジメチルアミン）と不活性溶媒（例、ブタノールのよう
な低級アルカノール）中で、必要に応じてはよシ高い温
度のもとで、反応させ、一般式（Ｉ）（式中、Ｂは未置
換または毛ノーもしくはジー（低級アルキル）置換した
カルバモイル基である）で表わされる化合物にアミド化
する。
基である）で表わされる化合物をアンモニア、モノ−ま
たはノー低級アルキルアミン（例、メチルアミンまたは
ジメチルアミン）と不活性溶媒（例、ブタノールのよう
な低級アルカノール）中で、必要に応じてはよシ高い温
度のもとで、反応させ、一般式（Ｉ）（式中、Ｂは未置
換または毛ノーもしくはジー（低級アルキル）置換した
カルバモイル基である）で表わされる化合物にアミド化
する。
一般式（■）（式中、Ｂは未置換のカルバモイル基であ
る）で表わされる化合物を、公知の方法に基づいて、た
とえば、トリフェニルフォスフインまたはチオニルクロ
ライドとトルエンのような不活性溶媒の存在下での反応
によって脱水素化し、対応するニドリール化合物にする
。
る）で表わされる化合物を、公知の方法に基づいて、た
とえば、トリフェニルフォスフインまたはチオニルクロ
ライドとトルエンのような不活性溶媒の存在下での反応
によって脱水素化し、対応するニドリール化合物にする
。
一般式（１） （式中、Ｂは低級アルコキシヵルメ二ル
基、シアン基、未置換または七ノーもしくはノー（低級
アルキル）置換カルバモイル基）で表わされる化合物か
ら一般式（り（式中、Ｂはカルゲキシ基である）で表わ
される化合物への転換は、好ましくは無機酸（例、ハロ
ダン化水素酸、硫酸）による加水分解、またはアルカリ
水溶液による加水分解、好ましくはアルカリ金属水酸化
物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）による加
水分解によって行なわれる。
基、シアン基、未置換または七ノーもしくはノー（低級
アルキル）置換カルバモイル基）で表わされる化合物か
ら一般式（り（式中、Ｂはカルゲキシ基である）で表わ
される化合物への転換は、好ましくは無機酸（例、ハロ
ダン化水素酸、硫酸）による加水分解、またはアルカリ
水溶液による加水分解、好ましくはアルカリ金属水酸化
物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）による加
水分解によって行なわれる。
一般式（１）（式中、ＢはカルＩキシ基または低級アル
コ中シカルーニル基である）で表わされる化合物を単一
のま九は複合の軽金属水素化物（例、リチウムアル（ニ
ウム水素化物、アラン、ジ硼化水素）で一般式（１）（
式中、Ｂはヒドロキシメチル基である）で表わされる化
合物に還元する。アルコール類は一般式（Ｉａ）または
（Ｉｂ） （式中、Ｂ′およヒＢ’ハハロｒン化メチル
基である）で表わされる中間生成物からアルカリ金属水
酸化物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を用
いての適轟な溶媒化分解によって得られる。
コ中シカルーニル基である）で表わされる化合物を単一
のま九は複合の軽金属水素化物（例、リチウムアル（ニ
ウム水素化物、アラン、ジ硼化水素）で一般式（１）（
式中、Ｂはヒドロキシメチル基である）で表わされる化
合物に還元する。アルコール類は一般式（Ｉａ）または
（Ｉｂ） （式中、Ｂ′およヒＢ’ハハロｒン化メチル
基である）で表わされる中間生成物からアルカリ金属水
酸化物（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を用
いての適轟な溶媒化分解によって得られる。
前記載のアルコール類を一般式（Ｉ）（式中、Ｂはカル
がキシ基である）で表わされる化合物にするためには、
適合する酸化剤を用いて（好ましくはピリジン−重クロ
ム酸塩をジメチルホルムア建ｒ中室温もとて）反応させ
て、得られる。前記のアルコール類を一般式（１） （
式中、１はカルがキシ基であ〕、１炭素原子延長した鎖
であシ得る）で表わされる化合物への転換は、ニッケル
カルｌニル基または一酸化炭素との反応によって、高圧
のもとで行なわれる。
がキシ基である）で表わされる化合物にするためには、
適合する酸化剤を用いて（好ましくはピリジン−重クロ
ム酸塩をジメチルホルムア建ｒ中室温もとて）反応させ
て、得られる。前記のアルコール類を一般式（１） （
式中、１はカルがキシ基であ〕、１炭素原子延長した鎖
であシ得る）で表わされる化合物への転換は、ニッケル
カルｌニル基または一酸化炭素との反応によって、高圧
のもとで行なわれる。
遊離のカルＭ７酸は、低級アルカノール（例、エタノー
ル）と強酸（例、硫ＩＩりの存在下で、好ましくはより
高り温度で反応させるかオ九はジアゾ−低級アルカン（
例、ジアゾメタン）を溶媒（例、エチルエーテル）下で
、好ましくは室温で反応させ、対応するエステルすなわ
ち一般式（１）（式中、ｌｅａ低１アルコキシカルｌニ
ル基であル）で表わされる化合物にエステル化する。
ル）と強酸（例、硫ＩＩりの存在下で、好ましくはより
高り温度で反応させるかオ九はジアゾ−低級アルカン（
例、ジアゾメタン）を溶媒（例、エチルエーテル）下で
、好ましくは室温で反応させ、対応するエステルすなわ
ち一般式（１）（式中、ｌｅａ低１アルコキシカルｌニ
ル基であル）で表わされる化合物にエステル化する。
遊離のカルがン酸は、官能性のある中間体（たとえば酸
塩化物のようなアシル化ハロゲン化物ま九は混合鰍水物
、塩化蟻酸−エチルエステｈｏようｔｈハａグンｆｔＪ
酸−低級アルキルエステル）カら誘導され、不活性溶媒
（たとえば塩化メチレン）中で、好ましくは塩基性触媒
（たとえばピリシン）の存在下で、アンモニア、七ノー
ま１１ジ一低級アル中ルア電ンと反応させ、一般式（■
）（式中、Ｂは未置換ま九は七ノーもしくはジー（低級
アルキル）置換したカルバモイル基である）で表わされ
る化合物に転換する。
塩化物のようなアシル化ハロゲン化物ま九は混合鰍水物
、塩化蟻酸−エチルエステｈｏようｔｈハａグンｆｔＪ
酸−低級アルキルエステル）カら誘導され、不活性溶媒
（たとえば塩化メチレン）中で、好ましくは塩基性触媒
（たとえばピリシン）の存在下で、アンモニア、七ノー
ま１１ジ一低級アル中ルア電ンと反応させ、一般式（■
）（式中、Ｂは未置換ま九は七ノーもしくはジー（低級
アルキル）置換したカルバモイル基である）で表わされ
る化合物に転換する。
一般式（［） （式中、墨はモノ低級アルキル−カルバ
モイル基である）で表わされる化合物を一般式（１）
（式中、ｌはり一低級アル中ルーカルｄモイル基である
）で表わされる化合物に転化するＫは、強塩基（例、ナ
トリウム水素化物）およびアルキル化剤（例、低級アル
キル化ハロｒン化物）を不活性溶媒（例、ジメチルホル
五アζド）中で反応させる。
モイル基である）で表わされる化合物を一般式（１）
（式中、ｌはり一低級アル中ルーカルｄモイル基である
）で表わされる化合物に転化するＫは、強塩基（例、ナ
トリウム水素化物）およびアルキル化剤（例、低級アル
キル化ハロｒン化物）を不活性溶媒（例、ジメチルホル
五アζド）中で反応させる。
一般式（Ｄで表わされる化合物を対応する６、６゜７．
８−テトラヒドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−
化合物にするには、水素化触媒剤、たとえば／ｌラジウ
ム、および酸すなわち塩化水素酸のような鉱酸の存在下
でエタノールのような不活性溶媒中で還元によって行な
われる。
８−テトラヒドロ−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン−
化合物にするには、水素化触媒剤、たとえば／ｌラジウ
ム、および酸すなわち塩化水素酸のような鉱酸の存在下
でエタノールのような不活性溶媒中で還元によって行な
われる。
更に一般式（１） 、（式中、ムは直鎖状または枝分か
れ状のアルケニレン残基である）で声わされる化合物を
接触水素化によって、好ましくは中性の県外下で（九と
えば大気圧で・櫂ラジウムー触媒をエタノールのような
不活性溶媒中で）反応させ、一般式山（式中、ムは直鎖
状ｔたは枝分かれ状のアル中しンである）で表わされる
化合物に転化する。
れ状のアルケニレン残基である）で声わされる化合物を
接触水素化によって、好ましくは中性の県外下で（九と
えば大気圧で・櫂ラジウムー触媒をエタノールのような
不活性溶媒中で）反応させ、一般式山（式中、ムは直鎖
状ｔたは枝分かれ状のアル中しンである）で表わされる
化合物に転化する。
その上更に一般式（ｒ）（式中、Ｒ２は水素である）で
表わされる化合物を対応するハロダン化誘導体への転化
は、直接へロｒン化剤（例、塩素、臭素、ヨー素）によ
って行なう。
表わされる化合物を対応するハロダン化誘導体への転化
は、直接へロｒン化剤（例、塩素、臭素、ヨー素）によ
って行なう。
前記載の反応は公知の方法に基づいて、希釈剤の存在下
または不存在下で、好ましくは試薬に対しては不活性で
あシ、触媒、縮合剤、まえは前記載の他の剤に溶解し、
および／または不活性のふん囲気中で、冷却下のもとで
、室温またはよシ高い温度で、好ましくは使用溶媒の沸
点のもとで、常気圧、またはよ）高い圧力のもとで行な
われる。
または不存在下で、好ましくは試薬に対しては不活性で
あシ、触媒、縮合剤、まえは前記載の他の剤に溶解し、
および／または不活性のふん囲気中で、冷却下のもとで
、室温またはよシ高い温度で、好ましくは使用溶媒の沸
点のもとで、常気圧、またはよ）高い圧力のもとで行な
われる。
本発明は同様に前述の方法の変形にも係ル、方法のどの
段階にお込ても得られた中間体は、出発物質として使用
可能であり、残りの方法段階を行なうことかでＩＩｉま
たはどの段階でも中断でき、または反応争件下で出発物
質を生成することもでき、または出発物質を塩の形態で
または光学的に純粋な対掌体にして使用することもでき
る。
段階にお込ても得られた中間体は、出発物質として使用
可能であり、残りの方法段階を行なうことかでＩＩｉま
たはどの段階でも中断でき、または反応争件下で出発物
質を生成することもでき、または出発物質を塩の形態で
または光学的に純粋な対掌体にして使用することもでき
る。
前述の発明の方法において、好都合なことに使用する出
発物質は特に価値のある前２載の化合物である。
発物質は特に価値のある前２載の化合物である。
出発物質および方法の選択後、新規の化合物は可能な異
性体またはこれらの混合物として存在する。
性体またはこれらの混合物として存在する。
たとえば二重結合の存在および不斉畿嵩原子のある数に
基づいて、純粋な光学異性体として、たとえば対掌体と
して、まえは異性体の混合物として、たとえばラセミ体
として、ジ立体異性体の混合物、ラセン体の混合物、ま
たは幾何学的な異性体の混合物として存在する。
基づいて、純粋な光学異性体として、たとえば対掌体と
して、まえは異性体の混合物として、たとえばラセミ体
として、ジ立体異性体の混合物、ラセン体の混合物、ま
たは幾何学的な異性体の混合物として存在する。
得られたジ立体異性体の混合物、ラセミ体の混合物また
は幾何学的異性体の混合物を、成分の物理化学的差異に
基づいて、公知の方法すなわちクロマトグラフィーおよ
び／または分別結晶法を用いて、純粋な異性体、ジ立体
異性体、ラセミ体または幾何学的異性体にすることがで
きる。
は幾何学的異性体の混合物を、成分の物理化学的差異に
基づいて、公知の方法すなわちクロマトグラフィーおよ
び／または分別結晶法を用いて、純粋な異性体、ジ立体
異性体、ラセミ体または幾何学的異性体にすることがで
きる。
得られたラセミ体を更に光学対掌体にするＫは、公知の
方法すなわち光学活性な溶媒からの再結晶によって、ま
えは微生物によりて、または酸性最終生酸物の光学活性
塩基との置換によって（その場合はラセミ化酸塩が生成
する）分割するこれらの塩は差異のある溶解度に基づい
て、ジ立体異性体に分割する。最後に適当な膜剤の作用
によって対掌体を遊離させる。塩基性のラセミ化合物奢
り立体異性体の分割の場合と類似の反応で、たとえばｄ
−またはｔ−酒石酸塩の分別結晶によって対掌体に分割
をする。
方法すなわち光学活性な溶媒からの再結晶によって、ま
えは微生物によりて、または酸性最終生酸物の光学活性
塩基との置換によって（その場合はラセミ化酸塩が生成
する）分割するこれらの塩は差異のある溶解度に基づい
て、ジ立体異性体に分割する。最後に適当な膜剤の作用
によって対掌体を遊離させる。塩基性のラセミ化合物奢
り立体異性体の分割の場合と類似の反応で、たとえばｄ
−またはｔ−酒石酸塩の分別結晶によって対掌体に分割
をする。
好ましくは２つの対掌体からよシ強い作用をもつものを
単離する。
単離する。
結局、本発明に係る化合物は遊離の形態または塩として
得られる。得られた遊離塩基は対応する酸付加塩にする
ことができ、好ましくは酸によって、治療に使用可能な
酸付加塩するかまたはアニオン交換体によって転換でき
る。得られた塩を対応する遊離塩基に金属水酸化物ま九
は水酸化アンモニウムのような強塩基、アルカリ金属水
酸化物もしくは一炭酸塩のような塩基性塩、またはカチ
オン交換体によって転換できる。一般式（！）（式中、
３はカル−キシ基である）で表わされる化合物は対応す
る金属−オたはアンモニウム塩に転換することもできる
。これらの塩または他の塩（例、ピクレート）は、遊離
塩基の純粋化に使用することができる。塩基はその塩に
転換でき、その塩は分割でき、かつ塩から塩基は遊離さ
せることができる。
得られる。得られた遊離塩基は対応する酸付加塩にする
ことができ、好ましくは酸によって、治療に使用可能な
酸付加塩するかまたはアニオン交換体によって転換でき
る。得られた塩を対応する遊離塩基に金属水酸化物ま九
は水酸化アンモニウムのような強塩基、アルカリ金属水
酸化物もしくは一炭酸塩のような塩基性塩、またはカチ
オン交換体によって転換できる。一般式（！）（式中、
３はカル−キシ基である）で表わされる化合物は対応す
る金属−オたはアンモニウム塩に転換することもできる
。これらの塩または他の塩（例、ピクレート）は、遊離
塩基の純粋化に使用することができる。塩基はその塩に
転換でき、その塩は分割でき、かつ塩から塩基は遊離さ
せることができる。
前述のように１結果として遊離の形態における新規な化
合物とその塩の形態との関に密接な一係が存在し、意図
におｉび目的にふされしい遊−の化合物および塩（必要
に応じて、対応する塩ないしは遊離の化合物）という意
味である。
合物とその塩の形態との関に密接な一係が存在し、意図
におｉび目的にふされしい遊−の化合物および塩（必要
に応じて、対応する塩ないしは遊離の化合物）という意
味である。
本発明に適合する医薬組成物をヒトを含む哺乳動物に対
して腸内に、たとえば経口または直腸におよび腸管外に
投与することは好適である０組成物は病気治療または予
防、すなわちトロン？キサンーシンターゼ抑制に反応し
、たとえば末梢血管の病気に使用される。この組成物紘
医薬的に活性のある一般式（１）で表わされる化合物を
九は医薬として認容され得、使用可能なその塩の効能の
ある用量を単一にまたは一つもしくは二つ以上の医薬と
して認容され得る担体物質と併用して含んでなる。
して腸内に、たとえば経口または直腸におよび腸管外に
投与することは好適である０組成物は病気治療または予
防、すなわちトロン？キサンーシンターゼ抑制に反応し
、たとえば末梢血管の病気に使用される。この組成物紘
医薬的に活性のある一般式（１）で表わされる化合物を
九は医薬として認容され得、使用可能なその塩の効能の
ある用量を単一にまたは一つもしくは二つ以上の医薬と
して認容され得る担体物質と併用して含んでなる。
前述の発明に係る医薬的に使用可能な化合物は、医薬組
成物の製造に使用され、活性物質の効能のある量ととも
に、１九は担体物質との混合物に含まれ、腸内にまたは
腸管外に投与するのが好適である。好ましくは錠剤また
はｒラテンカプセルを使用し、希釈剤（例、ラクトース
、デ中ストロース、マンニトール、シょ糖、ソルビトー
ル、セルロースおよび／ｌたはダリシン）および滑剤（
例。
成物の製造に使用され、活性物質の効能のある量ととも
に、１九は担体物質との混合物に含まれ、腸内にまたは
腸管外に投与するのが好適である。好ましくは錠剤また
はｒラテンカプセルを使用し、希釈剤（例、ラクトース
、デ中ストロース、マンニトール、シょ糖、ソルビトー
ル、セルロースおよび／ｌたはダリシン）および滑剤（
例。
珪土、滑石、ステアリンａｔたはステアリン酸−マグネ
シウムもしくはカルシウムのようなその塩）または／お
よびＩリエチレングリコールとともにどのような作用物
質を含むか明らかにする；錠剤には同時に結合剤（例、
マグネシウムアルミニウム珪酸塩、でんぷん−ペースト
、グラテン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウ
ムカル−キシメチルセルロースおよび／ｌたはＩリビニ
ールピローリド／）および所望ならば、噴出剤（例。
シウムもしくはカルシウムのようなその塩）または／お
よびＩリエチレングリコールとともにどのような作用物
質を含むか明らかにする；錠剤には同時に結合剤（例、
マグネシウムアルミニウム珪酸塩、でんぷん−ペースト
、グラテン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウ
ムカル−キシメチルセルロースおよび／ｌたはＩリビニ
ールピローリド／）および所望ならば、噴出剤（例。
でんぷん、アガールアルギン酸、またはアルギン酸ナト
リウムのようなその塩）および／または沸騰酸また紘吸
収剤、色素剤、味剤および甘味剤が含まれる。注射可能
な組成物は好ましくは等張水溶液または懸濁液であ）、
生薬は纂−に脂肪乳化または脂肪懸濁液である。医薬と
しての組成物は無菌化され、および／ｌたは助剤（例、
貯蔵剤、安定剤、膜剤および／１７’ｔは乳化剤）、溶
解仲介剤、浸透圧調整のための塩および／ｉたは粉末を
含む、前述の医薬としての組成物は、所望ならば更Ｋｌ
！！薬的に価値のある物質を含んで４良いし、公知の方
法で、たとえば剤を適合する温和−１粒子状−または糖
衣方法で製造し、活性物質を約０．１−約７５９６、好
ましくは約１−約５０チ含む、約５０−７０ｋｇＩの重
量である哺乳動物に対する単一投与量は活性成分の約１
０−２００１１９の範囲内にある。
リウムのようなその塩）および／または沸騰酸また紘吸
収剤、色素剤、味剤および甘味剤が含まれる。注射可能
な組成物は好ましくは等張水溶液または懸濁液であ）、
生薬は纂−に脂肪乳化または脂肪懸濁液である。医薬と
しての組成物は無菌化され、および／ｌたは助剤（例、
貯蔵剤、安定剤、膜剤および／１７’ｔは乳化剤）、溶
解仲介剤、浸透圧調整のための塩および／ｉたは粉末を
含む、前述の医薬としての組成物は、所望ならば更Ｋｌ
！！薬的に価値のある物質を含んで４良いし、公知の方
法で、たとえば剤を適合する温和−１粒子状−または糖
衣方法で製造し、活性物質を約０．１−約７５９６、好
ましくは約１−約５０チ含む、約５０−７０ｋｇＩの重
量である哺乳動物に対する単一投与量は活性成分の約１
０−２００１１９の範囲内にある。
本発明に係る図表および実施例では、その範囲の制限は
確定しているものではない、温度は摂氏で表わし成分の
表示は重量で表わす。他に定義がな一場合減圧下（例、
約＊ ｓ −１ｏ ｏ Ｉｍｇ／Ｈｇ）で、溶媒の蒸留
は行なわれる。
確定しているものではない、温度は摂氏で表わし成分の
表示は重量で表わす。他に定義がな一場合減圧下（例、
約＊ ｓ −１ｏ ｏ Ｉｍｇ／Ｈｇ）で、溶媒の蒸留
は行なわれる。
実施例１
テトラヒドロフラン６２５−中の５−メチルイｉダシ（
１，５−ａ）ピリジン（Ｊ 、 Ｏｒｇ。
１，５−ａ）ピリジン（Ｊ 、 Ｏｒｇ。
ｃｈ暢、４０◆１２１０頁（１９７５）］５０ｊ’の溶
液を一７５℃に予め冷却し、窒素雰囲気下でヘキサン中
の２．４−Ｎブチルリチウム１７５ｍｇとその際温度を
一５３℃以下に保持しながら混合する５−（リチオメチ
ル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンの溶液を一７５
℃に冷却し、テトラヒドロ７ラン１２５−中の５−ブロ
ム−１，１，１−トリエトキシペンタン１２１．８ＪＰ
の溶液と迅速に混合する。その際温度は一６０℃に上昇
する。反応混合物を４５分間に一４℃に加温放置し、蒸
発乾個する。残渣をエチルエーテル５００−と３Ｎ塩酸
２４０−との間に分配させる。エーテル溶液を３Ｎ塩酸
６０−で２回抽出する１合した水性抽出液を濃水酸化ア
ンモニウム１００ｍで塩基性にし、エチルエーテル２０
０ｍで２回抽出する。エテル抽出液を硫酸！ダネシウム
上で乾燥し、蒸発乾個する。得られた油状物質を高度真
空中で蒸留する。１８０〜１８６ ｖＯ，１２ｍＨｇで
沸騰する５−（５−エトキシカルノニルペンチル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
液を一７５℃に予め冷却し、窒素雰囲気下でヘキサン中
の２．４−Ｎブチルリチウム１７５ｍｇとその際温度を
一５３℃以下に保持しながら混合する５−（リチオメチ
ル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンの溶液を一７５
℃に冷却し、テトラヒドロ７ラン１２５−中の５−ブロ
ム−１，１，１−トリエトキシペンタン１２１．８ＪＰ
の溶液と迅速に混合する。その際温度は一６０℃に上昇
する。反応混合物を４５分間に一４℃に加温放置し、蒸
発乾個する。残渣をエチルエーテル５００−と３Ｎ塩酸
２４０−との間に分配させる。エーテル溶液を３Ｎ塩酸
６０−で２回抽出する１合した水性抽出液を濃水酸化ア
ンモニウム１００ｍで塩基性にし、エチルエーテル２０
０ｍで２回抽出する。エテル抽出液を硫酸！ダネシウム
上で乾燥し、蒸発乾個する。得られた油状物質を高度真
空中で蒸留する。１８０〜１８６ ｖＯ，１２ｍＨｇで
沸騰する５−（５−エトキシカルノニルペンチル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
実施例２
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００−中の５−（５−エ
トキシカルがニル（メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ビ
リジ／２６ｔの懸濁液を蒸気浴上で２時間加熱し、エタ
ノール１０−と混合し、更に４５分加熱する。反応混合
物を冷却し、エーテル３００−で洗浄し、溶液を濃塩酸
でｐＨ５，５に調整する。結晶生成物をろ別し、水５０
−で洗浄する。１４４〜１４７℃で融解する５−（５−
カルがキシペンチル）−イずメゾ［１，５−ａ］ｋ’リ
ジンが得られる。
トキシカルがニル（メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ビ
リジ／２６ｔの懸濁液を蒸気浴上で２時間加熱し、エタ
ノール１０−と混合し、更に４５分加熱する。反応混合
物を冷却し、エーテル３００−で洗浄し、溶液を濃塩酸
でｐＨ５，５に調整する。結晶生成物をろ別し、水５０
−で洗浄する。１４４〜１４７℃で融解する５−（５−
カルがキシペンチル）−イずメゾ［１，５−ａ］ｋ’リ
ジンが得られる。
実施例３
１）テトラヒドロフライ４０〇−中の５−ブロモ吉草酸
３９．６＃の溶液を一７８℃に冷却し、ヘキサン中の２
．３Ｎブチルリチウム溶液９３−と徐々に混合し、その
際温度を一６５℃以下に保持する。
３９．６＃の溶液を一７８℃に冷却し、ヘキサン中の２
．３Ｎブチルリチウム溶液９３−と徐々に混合し、その
際温度を一６５℃以下に保持する。
懸濁液を２０分攪拌し、次に一７５℃で５−（リチオメ
チル）−イずダシ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１に
よシ５−メチルイミダゾ（１，５−１〕ピリジン２６．
９Ｐ及び２．３Ｎｎ−ブチルリチウム溶液９３−から製
造）の溶液と一度に一７５℃のもとで混合する。反応混
合物を一７５℃で２時間攪拌し、室温に加温し、１２Ｎ
塩酸１５ｗｔで処理し、真空中で蒸発する。
チル）−イずダシ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１に
よシ５−メチルイミダゾ（１，５−１〕ピリジン２６．
９Ｐ及び２．３Ｎｎ−ブチルリチウム溶液９３−から製
造）の溶液と一度に一７５℃のもとで混合する。反応混
合物を一７５℃で２時間攪拌し、室温に加温し、１２Ｎ
塩酸１５ｗｔで処理し、真空中で蒸発する。
残留物を、炭酸す） ＩＪウムで一億をｌＯに調整した
後、水と塩化メチレンとの間に分配させる。
後、水と塩化メチレンとの間に分配させる。
水溶液をクロロホルムでさらに洗浄し、１２Ｎ塩酸でＰ
Ｉ（ｌＫｖＩＰＩ！！シ、再びエーテル及びトルエンで
洗浄する。ＩＪ（値を辰酸水素す） ＩＪウムで５．５
に調整し、クロロホルムで抽出すると、粗製５−（５−
カル−キシ（メチル）−イミダゾ［１、５−ａ］ピリジ
ンが得られる。この酸のアセトニトリル３〇−中の溶液
を５Ｎ塩酸２０−で処理する。エチルエーテル２５−を
添加後、結晶性５−（５−カルがキシペンチル）−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られ、この物質
の融点は２０１〜２０４℃である。メタノール性溶液を
希水酸化す） ＋７ウム溶液でＰ）［１５に中和した後
、５−（５−カルがキシ（メチル）−イミダゾ〔ｌ、５
−１〕ピリジン（実施例２）が得られる。
Ｉ（ｌＫｖＩＰＩ！！シ、再びエーテル及びトルエンで
洗浄する。ＩＪ（値を辰酸水素す） ＩＪウムで５．５
に調整し、クロロホルムで抽出すると、粗製５−（５−
カル−キシ（メチル）−イミダゾ［１、５−ａ］ピリジ
ンが得られる。この酸のアセトニトリル３〇−中の溶液
を５Ｎ塩酸２０−で処理する。エチルエーテル２５−を
添加後、結晶性５−（５−カルがキシペンチル）−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られ、この物質
の融点は２０１〜２０４℃である。メタノール性溶液を
希水酸化す） ＋７ウム溶液でＰ）［１５に中和した後
、５−（５−カルがキシ（メチル）−イミダゾ〔ｌ、５
−１〕ピリジン（実施例２）が得られる。
ｂ） ６−ブロモへ中すン酸から出発して同様の方法
で、融点１３７〜１３９℃の５−（６−カルメキシへ中
シル）−イミダゾ（１，５−ｍ１ピリジンを製造する。
で、融点１３７〜１３９℃の５−（６−カルメキシへ中
シル）−イミダゾ（１，５−ｍ１ピリジンを製造する。
ａ）７−７”ｏモヘブタン酸から出発して同様の方法テ
５− （７−カルがキシペンチル）−インダシ（１、ｌ
５−ａ）−ピリジンが得られる。融点９７〜１０１℃。
５− （７−カルがキシペンチル）−インダシ（１、ｌ
５−ａ）−ピリジンが得られる。融点９７〜１０１℃。
実施例４
アセトニトリル５００−中の５−（５−クロロペンチル
）−イミダゾ［：１．５−ａ］−ピリジン３７Ｐ１シア
ン化カリウム２１．７５’及びジペンゾ−１８−クラウ
ｙエーテ＃ −６（Ｄｉｂ＊ｎｚｏ −１８−Ｋｒｏｎ
＠ｍｍｔｋ＠ｒ −６） Ｓ Ｐの溶液を還流下に２０
時間煮沸する。ア４）二）ＩＪルを減圧下に留去し、残
渣を水と塩化メチレンとの間に分配さ也塩化メチレン抽
出液を蒸発乾個する。エーテル中の残渣の溶液をエタノ
ール性塩酸で処理することによシ、融点１７８〜１８０
℃の５−（５−シアノペンチル）−イミダゾＣ１ｅ ｓ
−＠ ） −ヒｙ シン塩酸塩が得られる。
）−イミダゾ［：１．５−ａ］−ピリジン３７Ｐ１シア
ン化カリウム２１．７５’及びジペンゾ−１８−クラウ
ｙエーテ＃ −６（Ｄｉｂ＊ｎｚｏ −１８−Ｋｒｏｎ
＠ｍｍｔｋ＠ｒ −６） Ｓ Ｐの溶液を還流下に２０
時間煮沸する。ア４）二）ＩＪルを減圧下に留去し、残
渣を水と塩化メチレンとの間に分配さ也塩化メチレン抽
出液を蒸発乾個する。エーテル中の残渣の溶液をエタノ
ール性塩酸で処理することによシ、融点１７８〜１８０
℃の５−（５−シアノペンチル）−イミダゾＣ１ｅ ｓ
−＠ ） −ヒｙ シン塩酸塩が得られる。
出発原料は下記のようＫして製造する。
５−（リチオメチル）−イミダゾ（１，５−ａ）−一リ
ジンの溶液（５−メチル−インダシ〔１，５−ａ）−ピ
リジン２２１及びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２
．３Ｎ溶液８０−から実施例１によシ製造）Ｋ乾燥テト
ラヒドロ７ラン２ｏ−中の１−ゾロモー４−クロａブタ
ン３０ＪＦ−の溶液を加え、その際温度を一５０℃以下
に保持する。反応温合物を一５０℃で２〜３時間攪拌し
、室温に加温し、−夜攪拌し、蒸発乾個する。塩化メチ
レン２００−中の残渣の溶液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾個する。得られる５−（５−
クロロ（エチル）−イミダゾ［”ｌ、５−ａ〕ビリレン
を更に精製することなく使用する。
ジンの溶液（５−メチル−インダシ〔１，５−ａ）−ピ
リジン２２１及びヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２
．３Ｎ溶液８０−から実施例１によシ製造）Ｋ乾燥テト
ラヒドロ７ラン２ｏ−中の１−ゾロモー４−クロａブタ
ン３０ＪＦ−の溶液を加え、その際温度を一５０℃以下
に保持する。反応温合物を一５０℃で２〜３時間攪拌し
、室温に加温し、−夜攪拌し、蒸発乾個する。塩化メチ
レン２００−中の残渣の溶液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発乾個する。得られる５−（５−
クロロ（エチル）−イミダゾ［”ｌ、５−ａ〕ビリレン
を更に精製することなく使用する。
実施例５
実施例４に記載し九方法によ、９５−（４−クロロブタ
ン）−イミダゾ［１ｅ ５− ａ ］ピリジンを５−（
４−シアノブチル）−イミダゾ（１，５−ａ ） ｉ’
ＩＪリシン転換する。融点７２〜７７℃。
ン）−イミダゾ［１ｅ ５− ａ ］ピリジンを５−（
４−シアノブチル）−イミダゾ（１，５−ａ ） ｉ’
ＩＪリシン転換する。融点７２〜７７℃。
実施例６
実施例４に記載したのと同様の方法で、３＃５−ジメテ
ルイミダゾ（１ｔ ５− ＊ ）ピリジン（Ｊ。
ルイミダゾ（１ｔ ５− ＊ ）ピリジン（Ｊ。
Ｈ＠ｔ、 Ｃｈ＠ｗ、 ３巻３３頁（１９６６）］を５
−（５−クロロ（エチル）−３−メチルーインダシ〔１
，５−、）ピリシンに転換する。融点９８〜１０４℃。
−（５−クロロ（エチル）−３−メチルーインダシ〔１
，５−、）ピリシンに転換する。融点９８〜１０４℃。
実施例４の条件によ）シアン化カリウムと反応させて得
られる５−（５−シアノペンチル）−３−メチル−イン
メゾ（１，５−ａ）ピリジンの遊離塩基をアセトニトリ
ルに溶かし、この溶液をエタノール性臭化水素で酸性に
することによ〕、臭化水素酸塩に費える。得られる５−
（５−シアノペンチル）−３−メチルインダシ［１，５
−ａ］ピリジン臭化水素酸塩の融点は２１５〜２２０℃
である。
られる５−（５−シアノペンチル）−３−メチル−イン
メゾ（１，５−ａ）ピリジンの遊離塩基をアセトニトリ
ルに溶かし、この溶液をエタノール性臭化水素で酸性に
することによ〕、臭化水素酸塩に費える。得られる５−
（５−シアノペンチル）−３−メチルインダシ［１，５
−ａ］ピリジン臭化水素酸塩の融点は２１５〜２２０℃
である。
実施例７
メタノール１００−及び４５＊水酸化力リウム水ｍ液ｓ
ｏ−中の５−（シアノペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）−ピリジン３６１の溶液を還流下に４８時間煮沸す
る。メタノールを減圧下で留去し、残渣を水と混合する
。塩基性溶液を酢酸エチルエステルで洗浄し、濃塩酸で
声５．５〜６の酸性にする。
ｏ−中の５−（シアノペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）−ピリジン３６１の溶液を還流下に４８時間煮沸す
る。メタノールを減圧下で留去し、残渣を水と混合する
。塩基性溶液を酢酸エチルエステルで洗浄し、濃塩酸で
声５．５〜６の酸性にする。
結晶した酸を分離し、エタノールから再結晶する。実施
例２の生成物、即ち５−（５−カルＭ中ジインチル）−
イ（ダシ（ｔ、Ｓ−龜〕ピリジンが得られ、この物質融
点は１４２〜１４５℃である。再結晶後の一点は１４４
〜１４７℃である。
例２の生成物、即ち５−（５−カルＭ中ジインチル）−
イ（ダシ（ｔ、Ｓ−龜〕ピリジンが得られ、この物質融
点は１４２〜１４５℃である。再結晶後の一点は１４４
〜１４７℃である。
実施例８
５−（４−シアノブチル）−イミダゾ〔１，５−ａｌピ
リジンを実施例７によ〕加水分解すると、融点１６１〜
１６３℃の５−（４−カルがキシブチル）１イミダゾ［
１，５−ａ］ピリジンが得られる。
リジンを実施例７によ〕加水分解すると、融点１６１〜
１６３℃の５−（４−カルがキシブチル）１イミダゾ［
１，５−ａ］ピリジンが得られる。
゛実施例９
５−（５−シアノペンチル）−３−メチルーインダシ［
１，５−ａ］ピリジンを実施例７により加水分解して、
融点１７０〜１７３℃の５−（５−カルがキシインテル
）−３−メチルーイ５ダシ（１，５−ａ）ぎりジンを得
る。
１，５−ａ］ピリジンを実施例７により加水分解して、
融点１７０〜１７３℃の５−（５−カルがキシインテル
）−３−メチルーイ５ダシ（１，５−ａ）ぎりジンを得
る。
実施例１０
エタノール２０−とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｇ
との混合物中の５−（５−シアノインテル）−３−メテ
ルーイミＩゾ［１，５−ａ：Ｉ♂ピリン塩酸塩３ｔの溶
液を３０−過酸化水素溶液１〇−と混合する。次いで、
反応混合物をエタノール５−と混合し、ＩＮ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１０に調整する。
との混合物中の５−（５−シアノインテル）−３−メテ
ルーイミＩゾ［１，５−ａ：Ｉ♂ピリン塩酸塩３ｔの溶
液を３０−過酸化水素溶液１〇−と混合する。次いで、
反応混合物をエタノール５−と混合し、ＩＮ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ１０に調整する。
混合物を室温で一夜攪拌し、エタノールを減圧下に留去
し、残渣を水と混合し、塩化メチレンで抽出する。得ら
れた生成物をエーテルから結晶させ、さらにアセトニト
リルから再結晶化させる。
し、残渣を水と混合し、塩化メチレンで抽出する。得ら
れた生成物をエーテルから結晶させ、さらにアセトニト
リルから再結晶化させる。
融点１３１Ｎ１３２℃の５−（５−カルノナモイルペン
チル）−イくダシ（１，５−ａ〕ビリンンが得られる。
チル）−イくダシ（１，５−ａ〕ビリンンが得られる。
実施例１１
ｎ−ブタノール４０−中の５−（５−エト中シカルゴニ
ルインチル）−イきメゾ（１，５−ａ）ピリジン３．９
ｆの溶液をメチルア建ンで飽和し、蒸気浴上で耐圧容器
中で５６時間加熱する０反応混合物を蒸発乾個する。得
られた生成物をまずエーテルから次いで、酢酸エチルエ
ステルとエーテルとの１＝１混合物から再結晶する。１
１８〜１２２℃で融解する５−（５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−（メチル〕−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ジンが得られる。
ルインチル）−イきメゾ（１，５−ａ）ピリジン３．９
ｆの溶液をメチルア建ンで飽和し、蒸気浴上で耐圧容器
中で５６時間加熱する０反応混合物を蒸発乾個する。得
られた生成物をまずエーテルから次いで、酢酸エチルエ
ステルとエーテルとの１＝１混合物から再結晶する。１
１８〜１２２℃で融解する５−（５−（Ｎ−メチルカル
バモイル）−（メチル〕−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ジンが得られる。
実施例１２
ジメチルホルムアミド２５ｓｄ中の５−（５−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）−ヘンチル〕−イきダシ（１，５−
ａ）ピリジン２．４５ｆの溶液を水素化ナトリウム〔鉱
油中のｓｏｂ水素化ナトリウム分散液０．５３ＪＰをへ
中サンで洗浄することによ〕得九） ０．０１１モルと
混合し、蒸気浴上で短時間加温する。冷却した黄色溶液
を沃化メチル１．５６ｔと混合する。混合物を室温で２
時間攪拌し、水１００−で希釈し、まず酢酸エチルエス
テルとエーテルとの１：１混合物１５０−で、次にクロ
ロホルム１００−で抽出する０合した抽出液を蒸発した
後に得られた乾燥残渣をエーテル１００−に溶解し、エ
タノール性塩酸２０−で処理する。沈殿物として得られ
る塩を分離し、まずアセトニトリルと酢酸エチルとの（
１：１）混合物５０−か収次にエタノールとエーテルと
の混合物（１：１）３０−から再結晶する。融点１６６
〜１７１℃の５−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−ペンチル〕−イミ〆ゾ（１，５−ａ）ピリジン塩
酸塩が得られる。
チルカルバモイル）−ヘンチル〕−イきダシ（１，５−
ａ）ピリジン２．４５ｆの溶液を水素化ナトリウム〔鉱
油中のｓｏｂ水素化ナトリウム分散液０．５３ＪＰをへ
中サンで洗浄することによ〕得九） ０．０１１モルと
混合し、蒸気浴上で短時間加温する。冷却した黄色溶液
を沃化メチル１．５６ｔと混合する。混合物を室温で２
時間攪拌し、水１００−で希釈し、まず酢酸エチルエス
テルとエーテルとの１：１混合物１５０−で、次にクロ
ロホルム１００−で抽出する０合した抽出液を蒸発した
後に得られた乾燥残渣をエーテル１００−に溶解し、エ
タノール性塩酸２０−で処理する。沈殿物として得られ
る塩を分離し、まずアセトニトリルと酢酸エチルとの（
１：１）混合物５０−か収次にエタノールとエーテルと
の混合物（１：１）３０−から再結晶する。融点１６６
〜１７１℃の５−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−ペンチル〕−イミ〆ゾ（１，５−ａ）ピリジン塩
酸塩が得られる。
実施例１３
５−（５−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−
１）ピリジン１．０ｔをテトラヒドロフラン５−中に懸
濁する。懸濁液を室温で攪拌しながらまずトリメチル？
レー）２．３５？と、次に徐徐に？ランーメチルスルフ
ィドー錯体１．〇−（ｏ、ｏｉモルと等しい）と混合す
る０反応混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却し、メ
タノール２．６ｍｇ、水９．５−及び５０１１水酸化ナ
トリウム水溶液２−を添加することによシ溶解する。混
合物を還流下に１時間煮沸し、水５０−で希釈し、塩化
メチレン７５−で２回抽出する。塩化メチレン抽出液を
蒸発乾個し、残渣をエーテル３０−中０５Ｎ塩酸４−で
処理する。融点１７４〜１７９℃０５−（６−ヒドロキ
シヘキシル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩
が得られる。
１）ピリジン１．０ｔをテトラヒドロフラン５−中に懸
濁する。懸濁液を室温で攪拌しながらまずトリメチル？
レー）２．３５？と、次に徐徐に？ランーメチルスルフ
ィドー錯体１．〇−（ｏ、ｏｉモルと等しい）と混合す
る０反応混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却し、メ
タノール２．６ｍｇ、水９．５−及び５０１１水酸化ナ
トリウム水溶液２−を添加することによシ溶解する。混
合物を還流下に１時間煮沸し、水５０−で希釈し、塩化
メチレン７５−で２回抽出する。塩化メチレン抽出液を
蒸発乾個し、残渣をエーテル３０−中０５Ｎ塩酸４−で
処理する。融点１７４〜１７９℃０５−（６−ヒドロキ
シヘキシル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩
が得られる。
実施例１４
テトラヒドロ７ラン１５−中の１−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−８−ブロモオクタン１１．１ｔの溶液を５−
（リチオメチル）−イミダゾ〔１，５−ａ）ピリジンの
溶液（５−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン５を
及びヘキｔン中の１３Ｎｎ−ブチルリチウム１７．７ｓ
ｄ＋％実施例ＩＫよ〕製造）に−７０℃で加える。混合
物を一７０℃で１時間攪拌し、次に更に冷却することな
く一夜攪拌する。混合物を蒸発乾個し、残渣を４Ｎ塩酸
ｓ〇−に溶かし、溶液をエーテル１０〇−で２回洗浄し
、水酸化ナトリウム水溶液５７−で塩基性にし、塩化メ
チレン１０Ｇ−で２回抽出する。塩化メチレン抽出液を
蒸発乾個する。残渣をエーテル性塩酸で塩酸塩に変え、
エタノールとエーテルとの混合物から再結晶化させる。
ルオキシ−８−ブロモオクタン１１．１ｔの溶液を５−
（リチオメチル）−イミダゾ〔１，５−ａ）ピリジンの
溶液（５−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン５を
及びヘキｔン中の１３Ｎｎ−ブチルリチウム１７．７ｓ
ｄ＋％実施例ＩＫよ〕製造）に−７０℃で加える。混合
物を一７０℃で１時間攪拌し、次に更に冷却することな
く一夜攪拌する。混合物を蒸発乾個し、残渣を４Ｎ塩酸
ｓ〇−に溶かし、溶液をエーテル１０〇−で２回洗浄し
、水酸化ナトリウム水溶液５７−で塩基性にし、塩化メ
チレン１０Ｇ−で２回抽出する。塩化メチレン抽出液を
蒸発乾個する。残渣をエーテル性塩酸で塩酸塩に変え、
エタノールとエーテルとの混合物から再結晶化させる。
融点１５０〜１５３℃の５−（９−ヒドロ牟ジノニル）
−イ１／ゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる。
−イ１／ゾ（１，５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる。
実施例１５
ａ）エタノール１２Ｇ−と濃塩酸３ｏ−との混合物中０
Ｓ−（Ｓ−カルー中シヘキシル）−インメゾ（１ｅ５−
ａ）ピリジン２．７ｔの溶液を３気圧で１０％パラジウ
ム−活性炭触媒１７４０存在下で、２モルの水素が吸収
されるまで水素添加する。Ｓ合物から触媒をｐ去し、蒸
発乾燥する。残渣をイングロノ臂ノールとエーテルとの
混合物から再結晶する。融点１５０〜１５４℃の５−（
６−カルメキシヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒ
トロイｉダシ［１＊５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる
。
Ｓ−（Ｓ−カルー中シヘキシル）−インメゾ（１ｅ５−
ａ）ピリジン２．７ｔの溶液を３気圧で１０％パラジウ
ム−活性炭触媒１７４０存在下で、２モルの水素が吸収
されるまで水素添加する。Ｓ合物から触媒をｐ去し、蒸
発乾燥する。残渣をイングロノ臂ノールとエーテルとの
混合物から再結晶する。融点１５０〜１５４℃の５−（
６−カルメキシヘキシル）−５，６，７，８−テトラヒ
トロイｉダシ［１＊５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる
。
ｂ） 同４１１の方法で５−（５−カル−キシペンチル
）−イミダゾ（ｉ ｅ ５− ａ ）ピリジンを水素添
加することによって、融点１４６〜１５０℃で５−（５
−カル−キシペンチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロインメゾ（Ｘ、５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる。
）−イミダゾ（ｉ ｅ ５− ａ ）ピリジンを水素添
加することによって、融点１４６〜１５０℃で５−（５
−カル−キシペンチル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロインメゾ（Ｘ、５−ａ）ピリジン塩酸塩が得られる。
ｃ）５−（４−カルゲキシプテル）−イミダゾ（１，５
−ａ）ピリジンから出発して同様の方法で、融点１２０
−１２３℃の５−（４−カルがキシブチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｍ］ピリジ
ン塩酸塩が得られる。
−ａ）ピリジンから出発して同様の方法で、融点１２０
−１２３℃の５−（４−カルがキシブチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ｍ］ピリジ
ン塩酸塩が得られる。
実施例１６
乾燥テトラヒドロフラン２〇−中の５−ｆクモ−３，３
−ジメチルペンクン酸［Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ＠ｒｎ。
−ジメチルペンクン酸［Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ＠ｒｎ。
４４巻１２５８頁（１９７９）１２．３ｊＦ（０，０１
１モル）の溶液を窒素雰囲気中で一７０℃に冷却し、へ
中サン中の２．４ Ｍ ｎ−ブチルリチウム５．０５ｓ
Ｊを滴加する。添加が終った後、ヘキサン中の５−（リ
チオメチル）−イずメゾ（１，５−ａ）ピリジンの溶液
（５−メチルイきダシ［１，５−ａ］ピリジン１．３２
７’及びへ中サン中の２．４ 嘱鳳−ブチルリチウム５
．０５−から製造）を１度に加える。混合物を室温で一
夜攪拌する。
１モル）の溶液を窒素雰囲気中で一７０℃に冷却し、へ
中サン中の２．４ Ｍ ｎ−ブチルリチウム５．０５ｓ
Ｊを滴加する。添加が終った後、ヘキサン中の５−（リ
チオメチル）−イずメゾ（１，５−ａ）ピリジンの溶液
（５−メチルイきダシ［１，５−ａ］ピリジン１．３２
７’及びへ中サン中の２．４ 嘱鳳−ブチルリチウム５
．０５−から製造）を１度に加える。混合物を室温で一
夜攪拌する。
反応混合物を水５０−で希釈し、炭酸す） リウム１０
ｆと混合し、塩基性溶液をクロロホルム７５−で３回抽
出する。水相を１２Ｎ塩酸でｐＨ２０酸性にし、エーテ
ル１００−で３回抽出する。
ｆと混合し、塩基性溶液をクロロホルム７５−で３回抽
出する。水相を１２Ｎ塩酸でｐＨ２０酸性にし、エーテ
ル１００−で３回抽出する。
最後に、水相を希水酸化す） リウム溶液でｐＨ５に調
整し、酢酸エチルエステルとエーテルとの混合物（１：
１）２００ｍで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発し、得
られた黄色の油をエタノールとエーテルとの混合物（１
：１）５０−から再結晶化させる。融点１２４〜１２９
℃の５−（５−カルが牟Ｖ−４；４−ツメチルペンチル
）イミダゾ［１，５−ａ〕ピリジンが得られる。
整し、酢酸エチルエステルとエーテルとの混合物（１：
１）２００ｍで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発し、得
られた黄色の油をエタノールとエーテルとの混合物（１
：１）５０−から再結晶化させる。融点１２４〜１２９
℃の５−（５−カルが牟Ｖ−４；４−ツメチルペンチル
）イミダゾ［１，５−ａ〕ピリジンが得られる。
実施例１７
沃素結晶１．９ｆｔ水１〇−及びエタノール１−中の５
−（５−カルがキシペンチル）−イミダゾ／［１、５］
ａ ］ ｆｌＪ ／：／１．１６１□、１カ、１゜ラム
１．６８ｊ’のよく攪拌し九溶液に加える。沃素を溶解
するため、更にエタノール４−を加え、混合物を更に４
５分攪拌する０反応混合物を水１２ｓｄで希釈し、−８
で（必要に応じ炭酸水素すＦ ＩＪウムを添加して）塩
化メチレンで２回抽出する。水相を真空中で濃縮し、活
性脚を加え、２Ｎ塩酸でＰＨ４，５に調整する。沈殿を
分離し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から
再結晶化する。
−（５−カルがキシペンチル）−イミダゾ／［１、５］
ａ ］ ｆｌＪ ／：／１．１６１□、１カ、１゜ラム
１．６８ｊ’のよく攪拌し九溶液に加える。沃素を溶解
するため、更にエタノール４−を加え、混合物を更に４
５分攪拌する０反応混合物を水１２ｓｄで希釈し、−８
で（必要に応じ炭酸水素すＦ ＩＪウムを添加して）塩
化メチレンで２回抽出する。水相を真空中で濃縮し、活
性脚を加え、２Ｎ塩酸でＰＨ４，５に調整する。沈殿を
分離し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から
再結晶化する。
融点１６３〜１６５℃の１−ヨード−５−（５−カルが
キシ（メチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンが得
られる。
キシ（メチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンが得
られる。
実施例１８
実施例２の活性物質１０岬を含む錠剤１０，０００錠を
製造する。
製造する。
成分
乳Ｉｔ １１５７Ｉ
Ｐトウモロコシ殿粉 ７５ｉＰ
ぼりエチレンダリコール６Ｌ１００
７５Ｊｉ’タルク粉末 ５
１Ｐステアリンｉｌ！！ダネシウム
１８ｊ’純水
適量１゛１丁全白 方法 粉末成分をすべて、メッシ為幅０．６■の篩で簡過する
。次に、活性物質を乳糖、メルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び半量の殿粉を適当なミ中す−中で混合する。
Ｐトウモロコシ殿粉 ７５ｉＰ
ぼりエチレンダリコール６Ｌ１００
７５Ｊｉ’タルク粉末 ５
１Ｐステアリンｉｌ！！ダネシウム
１８ｊ’純水
適量１゛１丁全白 方法 粉末成分をすべて、メッシ為幅０．６■の篩で簡過する
。次に、活性物質を乳糖、メルク、ステアリン酸マグネ
シウム及び半量の殿粉を適当なミ中す−中で混合する。
殿粉の残〕の半分を水４〇−中に懸濁し、懸濁液を水１
５０−中のＩリエテレングリコールの沸騰溶液に加える
。得られたジーストを粉末に加え、必要に応じて更に水
を加えながら造粒する。顆粒を３５℃で一夜乾燥し、メ
ッシェ幅１．２■の篩で口過し、破折溝を有する直径６
．４■の錠剤に圧縮成形する。
５０−中のＩリエテレングリコールの沸騰溶液に加える
。得られたジーストを粉末に加え、必要に応じて更に水
を加えながら造粒する。顆粒を３５℃で一夜乾燥し、メ
ッシェ幅１．２■の篩で口過し、破折溝を有する直径６
．４■の錠剤に圧縮成形する。
実施例１９
実施例３ｂの活性物質２５１９を含む力ｆ−にル１０．
０００個を製造する。
０００個を製造する。
成分
乳糖 １８００ｔタル
タ粉 Ｚｏｏ？以下余
白 方法 粉末成分をすべてメ、シェ幅０．６鵬の篩で篩遇する１
次に、活性物質をまずメルクと、次に乳糖と適当なミキ
サー中で均質にする。力！セルＪ１６３に得られ九混合
愉を２１５＋ｙ、充填機で充填する。
タ粉 Ｚｏｏ？以下余
白 方法 粉末成分をすべてメ、シェ幅０．６鵬の篩で篩遇する１
次に、活性物質をまずメルクと、次に乳糖と適当なミキ
サー中で均質にする。力！セルＪ１６３に得られ九混合
愉を２１５＋ｙ、充填機で充填する。
同様の方法で、他の実施例の生成物を使用して錠剤及び
硬質ゼラチンカプセルも製造できる。
硬質ゼラチンカプセルも製造できる。
実施例２０
テトラヒドロ７ラン１００ＷＩｔ中の５−メチルイミダ
ゾ（１，５−ａ）ピリジン（４，０ＪＰ）及びテトラメ
チル−エチレンジアミン（４，９？）の溶液を窒素雰囲
気下で０℃に冷却し１．ヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチ
ルリチウム２６．５５５ｇを滴加し、その際温度を２℃
以下に保持する。この溶液ｔ３０分後、窒素雰囲気下で
４５分以内にテトラヒドロ７ラン８０ｓｇＱ”４Ｄ５−
プロモーバレロニトリル（４，８６＃）の氷冷溶液に加
える。溶媒を１５分伏留去し、残渣を水と酢酸エチルエ
ステルとの間に分配する。有機相を２Ｎ塩酸（３Ｘ１５
ｓｄ）で抽出する。水相を５〇−水酸化ナトリウム溶液
でＰＨＩＯに調整する。酢酸エチルエステル（２Ｘ７５
−）で抽出し、硫酸１グネシウムで乾燥し、蒸発し、ク
ロマトグラフィー処理する（シリカダル、酢酸エチルエ
ステル）、５−（５−シアノ−ｅ／ブチル−イミダゾ（
１，！５−ｍ１ピリジンが得られる。
ゾ（１，５−ａ）ピリジン（４，０ＪＰ）及びテトラメ
チル−エチレンジアミン（４，９？）の溶液を窒素雰囲
気下で０℃に冷却し１．ヘキサン中の１．６Ｎｎ−ブチ
ルリチウム２６．５５５ｇを滴加し、その際温度を２℃
以下に保持する。この溶液ｔ３０分後、窒素雰囲気下で
４５分以内にテトラヒドロ７ラン８０ｓｇＱ”４Ｄ５−
プロモーバレロニトリル（４，８６＃）の氷冷溶液に加
える。溶媒を１５分伏留去し、残渣を水と酢酸エチルエ
ステルとの間に分配する。有機相を２Ｎ塩酸（３Ｘ１５
ｓｄ）で抽出する。水相を５〇−水酸化ナトリウム溶液
でＰＨＩＯに調整する。酢酸エチルエステル（２Ｘ７５
−）で抽出し、硫酸１グネシウムで乾燥し、蒸発し、ク
ロマトグラフィー処理する（シリカダル、酢酸エチルエ
ステル）、５−（５−シアノ−ｅ／ブチル−イミダゾ（
１，！５−ｍ１ピリジンが得られる。
実施例２１
エタノール１００−中の５−（４−エトキシカルゲニル
ブチル）−３−エチルチオーイｆメゾ（ｔ＊５−ａｌビ
リジｙｔＰの溶液に約５ｆのラネー・二、ケルを加える
。溶液を還流下に１８時間煮沸する。ラネー・二、ケル
を一去し、酢酸エチルエステル１００−で洗浄する。Ｆ
液を減圧下で蒸発乾個する。生成物が重油として得られ
る。
ブチル）−３−エチルチオーイｆメゾ（ｔ＊５−ａｌビ
リジｙｔＰの溶液に約５ｆのラネー・二、ケルを加える
。溶液を還流下に１８時間煮沸する。ラネー・二、ケル
を一去し、酢酸エチルエステル１００−で洗浄する。Ｆ
液を減圧下で蒸発乾個する。生成物が重油として得られ
る。
この生成物をカラムクロマトグラフィー（７リカｒル）
を用いて、エーテルとヘキサン（１：３）との混合液で
溶出するととくよって精製すも溶媒を減圧下に留去する
。５−（４−エト中シカルゲニルーブチル）−イきメゾ
（１，５−ａ）ビリジ ・ンが黄色油として得ら
れる。核磁気共鳴間（ｃＤｃｚＪ） １．２５ （ｔ
、 ３ Ｈ）、４．１５ （ｑ−２１）、８．１（ｓ、
１１１）。
を用いて、エーテルとヘキサン（１：３）との混合液で
溶出するととくよって精製すも溶媒を減圧下に留去する
。５−（４−エト中シカルゲニルーブチル）−イきメゾ
（１，５−ａ）ビリジ ・ンが黄色油として得ら
れる。核磁気共鳴間（ｃＤｃｚＪ） １．２５ （ｔ
、 ３ Ｈ）、４．１５ （ｑ−２１）、８．１（ｓ、
１１１）。
出発原料は下記のようにして製造する：３−エテルナオ
ーイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１７．８ＪＰを乾燥
テトラヒドロフラ／２００ｓｌｌＫ＃かし、溶液を一７
０℃に冷却する。ヘキサン中Ｏ１，６Ｍ ｍ−ブチルリ
チウム８０−を１５分以内に攪拌しながら滴加する。添
加終了後、反応混合物を一７０℃で更に３０分攪拌する
。混合物にテトラヒドロ７ラン７５−中の４−ブロモ（
ンタン酸エチルエステル２０７％の溶液を滴加する０反
応混合物を−ｌＯ℃に加温し、この温度で３０分保持し
、次に室温に１時間放置する。反応混合物をジエチルエ
ーテル４００−及び４Ｎ塩酸と混合する。水相を分離し
、エーテル層を水で洗浄する。
ーイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン１７．８ＪＰを乾燥
テトラヒドロフラ／２００ｓｌｌＫ＃かし、溶液を一７
０℃に冷却する。ヘキサン中Ｏ１，６Ｍ ｍ−ブチルリ
チウム８０−を１５分以内に攪拌しながら滴加する。添
加終了後、反応混合物を一７０℃で更に３０分攪拌する
。混合物にテトラヒドロ７ラン７５−中の４−ブロモ（
ンタン酸エチルエステル２０７％の溶液を滴加する０反
応混合物を−ｌＯ℃に加温し、この温度で３０分保持し
、次に室温に１時間放置する。反応混合物をジエチルエ
ーテル４００−及び４Ｎ塩酸と混合する。水相を分離し
、エーテル層を水で洗浄する。
合した水性抽出液を水酸化アンモニウムで塩基性にし、
エーテル２００−で３回抽出する。エーテル抽出液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を滅年下で留去す
る。粗製生成物として重油が得られる。この油をシリカ
ダルカラムのクロマトグラフィーを用いて、ペンタンと
ジエチルエーテル（４：１）との温合波で溶出し、精製
すも溶媒を蒸発させた後、生成物を蒸留する。沸点１７
０Ｃ１０，３■Ｈｇの３−エチルチオ−５−（４−エト
キシカル−ニルブチル）−イミダゾ（１ｅ５−ａ）ピリ
ジンが得られる。鳩［Ｒ（ＣＤＣＡ３） Ｌ ２５ （
ｔ −３Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）、３．１５ （ｑ
、２Ｈ）、４．１５（９，２Ｈ）。
エーテル２００−で３回抽出する。エーテル抽出液を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を滅年下で留去す
る。粗製生成物として重油が得られる。この油をシリカ
ダルカラムのクロマトグラフィーを用いて、ペンタンと
ジエチルエーテル（４：１）との温合波で溶出し、精製
すも溶媒を蒸発させた後、生成物を蒸留する。沸点１７
０Ｃ１０，３■Ｈｇの３−エチルチオ−５−（４−エト
キシカル−ニルブチル）−イミダゾ（１ｅ５−ａ）ピリ
ジンが得られる。鳩［Ｒ（ＣＤＣＡ３） Ｌ ２５ （
ｔ −３Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）、３．１５ （ｑ
、２Ｈ）、４．１５（９，２Ｈ）。
実施例２２
キシレン５〇−中の５−〔，５−エトキシカル−＝ルー
５−（フェニルスルフィニル）−（メチル〕−イイＩゾ
［１，５−ａ）♂リジン３ｆの溶液を窒素雰囲気下に還
流しながら３０分煮沸する。次に、キシレンを減圧下で
留去し、残渣をジエチルエーテル１５ｍに溶かし、シリ
カダルのカラムクロマトダラフィーを用いて、精製する
。生成−をジエチルニーテルト酢酸エチルエステルとの
（２：１）混合物で溶出する。溶媒を蒸発した後、５−
（！＄ −−Ｔ−）キシカルが二゛ルペン）−４−エニ
ル）−イミ！！（１，５−ａ）ピリジンの油状物質が得
られるａ ）ＯａＲ（ＣＤＣｊｉ） １．２９ （ｔ
、３ Ｈ）、４．２５（４，２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｉ
Ｈ）。
５−（フェニルスルフィニル）−（メチル〕−イイＩゾ
［１，５−ａ）♂リジン３ｆの溶液を窒素雰囲気下に還
流しながら３０分煮沸する。次に、キシレンを減圧下で
留去し、残渣をジエチルエーテル１５ｍに溶かし、シリ
カダルのカラムクロマトダラフィーを用いて、精製する
。生成−をジエチルニーテルト酢酸エチルエステルとの
（２：１）混合物で溶出する。溶媒を蒸発した後、５−
（！＄ −−Ｔ−）キシカルが二゛ルペン）−４−エニ
ル）−イミ！！（１，５−ａ）ピリジンの油状物質が得
られるａ ）ＯａＲ（ＣＤＣｊｉ） １．２９ （ｔ
、３ Ｈ）、４．２５（４，２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｉ
Ｈ）。
出発原料は下記のようにして製造するニジメチルホルム
アミド５〇−中の水素化ナトリウム０．９６？の氷冷し
、磁気的に攪拌した懸濁液に１５分以内に２−（フェニ
ルチオ）−酢酸エチルエステル３．９２？を滴加する。
アミド５〇−中の水素化ナトリウム０．９６？の氷冷し
、磁気的に攪拌した懸濁液に１５分以内に２−（フェニ
ルチオ）−酢酸エチルエステル３．９２？を滴加する。
ＷＩＡ濁液を室温で２時間攪拌し、次に氷浴で５℃に冷
却する。この■濁液に１時間以内に５−（４−クロロブ
チル）−イミダゾ〔ｌ、５−鳳〕ピリジン４．１６ｔを
滴加する６次に、この混合物をヨウ化ナトリウム３．２
ｆと混合し、室温で一夜攪拌する。
却する。この■濁液に１時間以内に５−（４−クロロブ
チル）−イミダゾ〔ｌ、５−鳳〕ピリジン４．１６ｔを
滴加する６次に、この混合物をヨウ化ナトリウム３．２
ｆと混合し、室温で一夜攪拌する。
反応混合物を氷水１５０ｄ中に注ぎ、ジエチルエーテル
と酢酸エチルエステ４ルとの（１：１）混合物１００−
で３回抽出する。有機相を１００−の飽和塩化す） ＋
７ウム水溶液で２回洗浄し、次に５０−のＩＮ塩酸で３
回抽出する。酸性水性抽出波を合し、水酸化アンモニウ
ムで塩基性にし、１５０−のジエチルエーテルと酢酸エ
チルエステル（１：１）との混合物で抽出する。有機抽
出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、減圧
下Ｋｌ！縮する。得られる油をシリカダルのカラ°・舒 ムクロマトグラフイーによ）ジエチルエーテルを溶出溶
媒として精製する。溶媒を蒸発し死後、５−〔５−エト
キシカルノニル−５−（フェニルチオ）−ペンチル〕−
，イミ〆ゾ（１，５−ａ）ビリシンが重油として得られ
る＊ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｉ ） ３．３〜３．８（ＩＨ
）；赤外線吸収スペクトル！Ｒ１７２０ＣＩｉ 。
と酢酸エチルエステ４ルとの（１：１）混合物１００−
で３回抽出する。有機相を１００−の飽和塩化す） ＋
７ウム水溶液で２回洗浄し、次に５０−のＩＮ塩酸で３
回抽出する。酸性水性抽出波を合し、水酸化アンモニウ
ムで塩基性にし、１５０−のジエチルエーテルと酢酸エ
チルエステル（１：１）との混合物で抽出する。有機抽
出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、減圧
下Ｋｌ！縮する。得られる油をシリカダルのカラ°・舒 ムクロマトグラフイーによ）ジエチルエーテルを溶出溶
媒として精製する。溶媒を蒸発し死後、５−〔５−エト
キシカルノニル−５−（フェニルチオ）−ペンチル〕−
，イミ〆ゾ（１，５−ａ）ビリシンが重油として得られ
る＊ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｉ ） ３．３〜３．８（ＩＨ
）；赤外線吸収スペクトル！Ｒ１７２０ＣＩｉ 。
メタノール１００−中の５−［５−エトキシカルノニル
−５−（フェニルチオ）−（メチル〕−イ建ダシ［１，
５−ａ）ピリジン３．８ｆの溶液をメタ過沃素酸ナトリ
ウム２．８ｔと混合し、混合物を室温で１８時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水１５０−に加える
。酢酸エチルエステル１００−で３回抽出する。有機相
をＩＮ塩酸５０−で２回抽出し、水性抽出液を水酸化ア
ンモニウムで塩基性ＫＬ、Ｚｏｏ−の酢酸エチルエステ
ル７ｅ２回抽出する０合した酢酸エチルエステル抽出液
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、減圧下に
濃縮し、得られた油をシリカダルのカラムタロマトダラ
フイーによシ酢酸エチルエステルとジエチルエーテル（
ｌ：ｔ）との混合液を溶出溶媒として精製する。溶媒を
蒸発した後、油として５−〔６−エトキシカルＩニル−
５−（フェニルスルフィニル）−ヘンチル３−イミダゾ
（１，５−ａ）ピリジンが得られる。ＩＲ１７２０（ｍ
−’、１０４０ｍ 。
−５−（フェニルチオ）−（メチル〕−イ建ダシ［１，
５−ａ）ピリジン３．８ｆの溶液をメタ過沃素酸ナトリ
ウム２．８ｔと混合し、混合物を室温で１８時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水１５０−に加える
。酢酸エチルエステル１００−で３回抽出する。有機相
をＩＮ塩酸５０−で２回抽出し、水性抽出液を水酸化ア
ンモニウムで塩基性ＫＬ、Ｚｏｏ−の酢酸エチルエステ
ル７ｅ２回抽出する０合した酢酸エチルエステル抽出液
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、減圧下に
濃縮し、得られた油をシリカダルのカラムタロマトダラ
フイーによシ酢酸エチルエステルとジエチルエーテル（
ｌ：ｔ）との混合液を溶出溶媒として精製する。溶媒を
蒸発した後、油として５−〔６−エトキシカルＩニル−
５−（フェニルスルフィニル）−ヘンチル３−イミダゾ
（１，５−ａ）ピリジンが得られる。ＩＲ１７２０（ｍ
−’、１０４０ｍ 。
実施例２３
メタノール２０５ｇ中の５−（５−エトキシカル−ニル
（ントー４−エニル）−イミダゾ〔１，５−ａ）ビリジ
ｙａｏｏｑｏ溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶液５ｄと混
合し、混合物を室温で１８時間攪拌する。メタノールを
減圧下に蒸発させ、含水残渣を更に８−の水と混合する
。混合物を５−〇酢酸エチルエステルで３回抽出するｉ
塩基性水相を次にｆｉｓＫｔｌｌ整し、５−の酢酸エチ
ルエステルで３回抽出する。この抽出液を無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥し、−過し、減圧下忙留去する。融
点１４鵞〜１４４℃の５−（５−カルー中シペントー４
−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られ
る。
（ントー４−エニル）−イミダゾ〔１，５−ａ）ビリジ
ｙａｏｏｑｏ溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶液５ｄと混
合し、混合物を室温で１８時間攪拌する。メタノールを
減圧下に蒸発させ、含水残渣を更に８−の水と混合する
。混合物を５−〇酢酸エチルエステルで３回抽出するｉ
塩基性水相を次にｆｉｓＫｔｌｌ整し、５−の酢酸エチ
ルエステルで３回抽出する。この抽出液を無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥し、−過し、減圧下忙留去する。融
点１４鵞〜１４４℃の５−（５−カルー中シペントー４
−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られ
る。
実施例２４
クロロホルム１８０ｗｔ中０５− （５−ホルミルペン
チル１）−イミダゾ（１，５−ａ）ビリシンＺ、７５ｆ
Ｏ濤液にカルＩエトキクメチレ／トリフェニルホス７オ
ラ７６．５ｔを加え、混合物を室温で１８時間攪拌する
０次に、溶媒を減圧下に留去ｔ、６．ｍとして５−（７
−ニト牟シカルＩニル−へブト−６−エニルーイミダゾ
［’ｌ、５−ａ）ピリジンが得られる。
チル１）−イミダゾ（１，５−ａ）ビリシンＺ、７５ｆ
Ｏ濤液にカルＩエトキクメチレ／トリフェニルホス７オ
ラ７６．５ｔを加え、混合物を室温で１８時間攪拌する
０次に、溶媒を減圧下に留去ｔ、６．ｍとして５−（７
−ニト牟シカルＩニル−へブト−６−エニルーイミダゾ
［’ｌ、５−ａ）ピリジンが得られる。
出発原料は下記のように製造する：
塩化メチレ／１４〇−中０Ｓ−（Ｓ−メトキシカルがニ
ル−（ン゛チル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン〔
例２で製造した５−（５−カル＆ｌ？ジメチル）−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリジンを塩化メチレン中でジアゾ
メタンでエステル化することによりて得られる）４．９
Ｐの一６０℃に冷却した溶液にへ中サン中のジ−イソブ
チルアルミニウム水素化物の１．７５ Ｍ溶液４Ｇ−を
２０分以内に滴加する０次に、反応混合物を一６０℃で
２０分攪拌し１次いでメタノールｌ〇−及び水１００ｍ
ｇを加えて反応を中断する。混合物を室温で１５分攪拌
し、塩化メチレン層を分離し、溶媒を減圧下ニ留去する
。５−（５−ホルミルペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）ピリジンが油として得られる。 ＮＭｕ（ｃＤｃｚ
Ｂ）９．ｙ（ｍ、 ＩＨ） ；Ｉｇ（塩化メチレン）１
７１０ｉ’。
ル−（ン゛チル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン〔
例２で製造した５−（５−カル＆ｌ？ジメチル）−イミ
ダゾ（１，５−ａ）ピリジンを塩化メチレン中でジアゾ
メタンでエステル化することによりて得られる）４．９
Ｐの一６０℃に冷却した溶液にへ中サン中のジ−イソブ
チルアルミニウム水素化物の１．７５ Ｍ溶液４Ｇ−を
２０分以内に滴加する０次に、反応混合物を一６０℃で
２０分攪拌し１次いでメタノールｌ〇−及び水１００ｍ
ｇを加えて反応を中断する。混合物を室温で１５分攪拌
し、塩化メチレン層を分離し、溶媒を減圧下ニ留去する
。５−（５−ホルミルペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）ピリジンが油として得られる。 ＮＭｕ（ｃＤｃｚ
Ｂ）９．ｙ（ｍ、 ＩＨ） ；Ｉｇ（塩化メチレン）１
７１０ｉ’。
実施例２５
メタノール３〇−中の５− （７−ニトキシカルーニル
ーへ７”）−６−エニル）−４（〆／（１，５−ａ）ピ
リジン２．８ｔの溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶ｉ［１
５−と混合し、混合物を重電で３時間攪拌する。メタノ
ールを減圧下に留去し、残留物を水３０５ｇで希釈し、
溶［ｔｌＮ塩酸でｐＨ７に調整する。溶液を５０−の酢
酸エテ／Ｌ−千スチルで２回抽出する。合し九抽出液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、溶媒を減圧
下に留去する。
ーへ７”）−６−エニル）−４（〆／（１，５−ａ）ピ
リジン２．８ｔの溶液をＩＮ水酸化ナトリウム溶ｉ［１
５−と混合し、混合物を重電で３時間攪拌する。メタノ
ールを減圧下に留去し、残留物を水３０５ｇで希釈し、
溶［ｔｌＮ塩酸でｐＨ７に調整する。溶液を５０−の酢
酸エテ／Ｌ−千スチルで２回抽出する。合し九抽出液を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、溶媒を減圧
下に留去する。
１１０〜ｌｌＩＣで融解する５−（７−カルＩＪ？シヘ
グト−６−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン
が得られる。
グト−６−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン
が得られる。
実施例２６
メタノール７−中の５−（５−カルがキシ（ントー４−
エニル）−イきメゾ（１，５−ａ）ピリジン１５Ｇ＋９
の溶液を１０−ノ中ラジウムー活性炭触媒と佛合する。
エニル）−イきメゾ（１，５−ａ）ピリジン１５Ｇ＋９
の溶液を１０−ノ中ラジウムー活性炭触媒と佛合する。
反応混合物を大気圧の４とで三時間水嵩添加する。触媒
ｔｐ去し、溶媒を減圧下に留去する。得られた５−（Ｓ
−カルはキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ジンは１４４〜１４７℃で融解し、実施例２の生成物と
同一である。
ｔｐ去し、溶媒を減圧下に留去する。得られた５−（Ｓ
−カルはキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ジンは１４４〜１４７℃で融解し、実施例２の生成物と
同一である。
実施例２７
メタノール３〇−中の５−（７−カルがキシへブドー６
−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ビ１７／ｙ１８０
ａｙの溶液を１０４ノラジク五−活性炭触媒と混合し、
混合物を大気圧で３時間水素添加する。触媒をＦ去し、
溶媒を減圧下に留去する。
−エニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ビ１７／ｙ１８０
ａｙの溶液を１０４ノラジク五−活性炭触媒と混合し、
混合物を大気圧で３時間水素添加する。触媒をＦ去し、
溶媒を減圧下に留去する。
得られ九生成物は６９〜７１’Ｃで融解し、５−（７−
カル＃中シヘプテル）−イミダゾ［１，！１−１ジピリ
ジン（実施例３ｃの化合物）及び５−（７−カルーキシ
ヘグチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジンの温合物から成る。
カル＃中シヘプテル）−イミダゾ［１，！１−１ジピリ
ジン（実施例３ｃの化合物）及び５−（７−カルーキシ
ヘグチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジンの温合物から成る。
実施例２８
イ酸０．６−中の２−アミノメチル−３−（４−メトキ
シカルゲニルブチル）−ピリジンの溶液を９０℃で１８
時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、飽和水酸化アン
モニウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン（４ｘｘｏ
−）で抽出する。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発する。
シカルゲニルブチル）−ピリジンの溶液を９０℃で１８
時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、飽和水酸化アン
モニウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン（４ｘｘｏ
−）で抽出する。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発する。
融点４３〜４５℃の２−（Ｎ−ホルずルアミノメチル）
−３−（４−メトキシカルＩニルゾテル）−ピリジンが
得られる。この物質をトルエン１−に再び溶解し、オキ
シ塩化燐７５１１９と共に９０℃で１７時間加熱する。
−３−（４−メトキシカルＩニルゾテル）−ピリジンが
得られる。この物質をトルエン１−に再び溶解し、オキ
シ塩化燐７５１１９と共に９０℃で１７時間加熱する。
過剰のオ午シ塩化燐をトルエンと共に留去し、残留物を
ＯＣで飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩
化メチレン（４Ｘ１５ｍｇ）で抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。蒸発後、得られた油は、クロマ
トグラフィー（シリカグル、酢酸エチルエステル）によ
〕油を生ずる。
ＯＣで飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩
化メチレン（４Ｘ１５ｍｇ）で抽出し、抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。蒸発後、得られた油は、クロマ
トグラフィー（シリカグル、酢酸エチルエステル）によ
〕油を生ずる。
この油は８−（４−メトキシカル−ニルブチル）−イミ
ダゾ（１，５−ａ）−ピリジンである。
ダゾ（１，５−ａ）−ピリジンである。
Ｒｆｓ−０，！９ ：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ４） ３．７０
（ｓ 、 ３１）、６．５０（（１，２Ｈ）、７．４
３ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、７．８３（＊ ａ Ｉ Ｈ）
、Ｌ２２（ｍ 、１Ｂ）： ＩＲ（塩化メチレン）１７
２５ｍ−’＠ 出発原料は下記のように製造するニ トリエチルアミン５０−中の３−ブロモピリジン（７，
９ｊ’ ）、’ −’ンテン酸メチルエステル（７，１
５ＪＰ）、酢酸ノｌラジウＡ（０，１１７）及びトリー
ｏ−）リルホスフイン（０，６ｔ）の溶液をアルｒｙｌ
ｌ囲気のもとて２４時間煮沸還流し、溶媒を蒸発する。
（ｓ 、 ３１）、６．５０（（１，２Ｈ）、７．４
３ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）、７．８３（＊ ａ Ｉ Ｈ）
、Ｌ２２（ｍ 、１Ｂ）： ＩＲ（塩化メチレン）１７
２５ｍ−’＠ 出発原料は下記のように製造するニ トリエチルアミン５０−中の３−ブロモピリジン（７，
９ｊ’ ）、’ −’ンテン酸メチルエステル（７，１
５ＪＰ）、酢酸ノｌラジウＡ（０，１１７）及びトリー
ｏ−）リルホスフイン（０，６ｔ）の溶液をアルｒｙｌ
ｌ囲気のもとて２４時間煮沸還流し、溶媒を蒸発する。
残渣に塩化メチレン（５０ｍｇ）を加え、水（２Ｘ４０
ｍ）で洗浄する。
ｍ）で洗浄する。
有機相を乾燥し、蒸発する。３−（４−メトキシカルＩ
ニルシトー１−エニル）−一すシンカ無色の液体として
得られる＊ ＮＭＩＬＣＣＤＣＬｓ ） ３．７２（ｓ
、３Ｈ）、６．４０（ｓ−’ｌＨ）：ＩＲ（フィルム）
１７Ｂ！ｊａｍ−’＊ ’３−（４−／）キシカ
ル−ニルブドー１−エエル）−ピリジン（９，５ｆ）を
メタノール１０〇−中で５−ノ中ラジウムー活性炭触媒
０．５ノを用いて３気圧で３．５時間水素添加する。濾
過し、蒸発し死後、３−（４−メト中シカルゲニルブチ
ル）−ピリジンが油として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣＡ
３ ） ３．８０（ｓ、３ｎ）：ｆＲ（塩化メチレン）
１７３０ｃｌＬ−’。
ニルシトー１−エニル）−一すシンカ無色の液体として
得られる＊ ＮＭＩＬＣＣＤＣＬｓ ） ３．７２（ｓ
、３Ｈ）、６．４０（ｓ−’ｌＨ）：ＩＲ（フィルム）
１７Ｂ！ｊａｍ−’＊ ’３−（４−／）キシカ
ル−ニルブドー１−エエル）−ピリジン（９，５ｆ）を
メタノール１０〇−中で５−ノ中ラジウムー活性炭触媒
０．５ノを用いて３気圧で３．５時間水素添加する。濾
過し、蒸発し死後、３−（４−メト中シカルゲニルブチ
ル）−ピリジンが油として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣＡ
３ ） ３．８０（ｓ、３ｎ）：ｆＲ（塩化メチレン）
１７３０ｃｌＬ−’。
３−（４−メトキシカル〆ニルブチル）−ピリジン（１
０，８１ＪＰ）に、反応混合物の温度を８０〜８５℃に
保持しながら、過酢酸（４０−１８，３−）を滴加する
。その後、温度を３０℃に低下させ、過剰の過酢酸を亜
硫酸す） ＩＪウム水溶液で分解する。酢酸を減圧下に
留去し、残留物に塩化メチレン（５０ｓｊ）を加え、濾
過し、蒸発させ、得られ＋３− （４−メトキシカルゲ
ニルプテル）−ピリジン−Ｎ−オキシドから成る残留物
をトルエン４〇−中でジメチル硫酸で９０℃で１時間処
理し、溶媒を蒸発する。３−（４−メトキシカルがニル
ブチル）−１−メトキシピリジニウム−メチル硫酸塩を
氷冷水１６．７−及びＩＮ水酸化す） ＩＪウム溶液８
．３ｄに溶かし、氷冷水１６．７−中のシアン化カリウ
ム（ｔｘ、ｚｌＪＰ）の溶液を徐々に加え、その際温度
を０℃に保持する。０℃で２４時間後、塩化メチレン（
３×３０ｍｇ）で抽出し、抽出液を硫酸す） ＩＪウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発する。異性体シアノピリジンの
混合物が得られ、この混合物から、Ｒｆ値０．５６及び
ＮＭＲ（ＣＤＣＡ５） ８．８２（ｍ ｅ Ｉ Ｈ）の
２−シアノ−３−（４−メトキシカル？ニルブチル）−
ピリジン及びＲｆ値０．５０及びＮＭａ（ＣＤＣ１ｓ）
８．７２ （＊ ｅ Ｉ Ｈ）の２−シアノ−５−（
４−メトキシカルがニルブチル）−ピリジンをクロマト
グラフィーによル分離する（シリカゲル、エーテル／イ
ンタン３：２）。
０，８１ＪＰ）に、反応混合物の温度を８０〜８５℃に
保持しながら、過酢酸（４０−１８，３−）を滴加する
。その後、温度を３０℃に低下させ、過剰の過酢酸を亜
硫酸す） ＩＪウム水溶液で分解する。酢酸を減圧下に
留去し、残留物に塩化メチレン（５０ｓｊ）を加え、濾
過し、蒸発させ、得られ＋３− （４−メトキシカルゲ
ニルプテル）−ピリジン−Ｎ−オキシドから成る残留物
をトルエン４〇−中でジメチル硫酸で９０℃で１時間処
理し、溶媒を蒸発する。３−（４−メトキシカルがニル
ブチル）−１−メトキシピリジニウム−メチル硫酸塩を
氷冷水１６．７−及びＩＮ水酸化す） ＩＪウム溶液８
．３ｄに溶かし、氷冷水１６．７−中のシアン化カリウ
ム（ｔｘ、ｚｌＪＰ）の溶液を徐々に加え、その際温度
を０℃に保持する。０℃で２４時間後、塩化メチレン（
３×３０ｍｇ）で抽出し、抽出液を硫酸す） ＩＪウム
上で乾燥し、溶媒を蒸発する。異性体シアノピリジンの
混合物が得られ、この混合物から、Ｒｆ値０．５６及び
ＮＭＲ（ＣＤＣＡ５） ８．８２（ｍ ｅ Ｉ Ｈ）の
２−シアノ−３−（４−メトキシカル？ニルブチル）−
ピリジン及びＲｆ値０．５０及びＮＭａ（ＣＤＣ１ｓ）
８．７２ （＊ ｅ Ｉ Ｈ）の２−シアノ−５−（
４−メトキシカルがニルブチル）−ピリジンをクロマト
グラフィーによル分離する（シリカゲル、エーテル／イ
ンタン３：２）。
２−シアノ−３−（４−メトキシカルがニル°ブチル）
−ピリジンＣ２，４Ｏｆ）を淡塩酸２．４−を含むメタ
ノール９２−に溶解し、ｌＯ−パラジウム−活性炭触媒
１．２ｔを用いて大気圧で３時間水素添加する。一過し
、蒸発し、エーテルと塩化エチルｙとの温合物から再結
晶すると、融点７９〜８１ｔｊＤ２−アミノメチル−３
−（４−メトキシカルＩニルツチル）−ピリジン塩酸塩
が得られる。
−ピリジンＣ２，４Ｏｆ）を淡塩酸２．４−を含むメタ
ノール９２−に溶解し、ｌＯ−パラジウム−活性炭触媒
１．２ｔを用いて大気圧で３時間水素添加する。一過し
、蒸発し、エーテルと塩化エチルｙとの温合物から再結
晶すると、融点７９〜８１ｔｊＤ２−アミノメチル−３
−（４−メトキシカルＩニルツチル）−ピリジン塩酸塩
が得られる。
実施例２９
エタノール０．３−及びＩＮ水酸化ナトＩＪウム溶液０
．３−中の８−（４−メトキシカル＆ニルブチル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（３０〜）の溶液を２時
間還流下に煮沸し、冷却し、水２−で希釈し、酢酸エチ
ルエステル（ＩＸ５ｍ）で抽出する。水相をＰＨ６に調
整し、塩化メチレン（４×１０ｍｇ）で抽出する。抽出
液を乾燥し、蒸発する。融点１９５〜１９７℃の８−（
４−カルがキシブチル）−イミダゾ［１，５−’ａ］ビ
リシンが得られる。
．３−中の８−（４−メトキシカル＆ニルブチル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（３０〜）の溶液を２時
間還流下に煮沸し、冷却し、水２−で希釈し、酢酸エチ
ルエステル（ＩＸ５ｍ）で抽出する。水相をＰＨ６に調
整し、塩化メチレン（４×１０ｍｇ）で抽出する。抽出
液を乾燥し、蒸発する。融点１９５〜１９７℃の８−（
４−カルがキシブチル）−イミダゾ［１，５−’ａ］ビ
リシンが得られる。
実施例３０
２−アミノメチル−５−（４−メト中シカルゲニルツチ
ル）−ピリジン、（０，２０？）をギ酸０．６−中で９
０℃に１８時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、飽和
水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン
（４×１５−）で抽出する。
ル）−ピリジン、（０，２０？）をギ酸０．６−中で９
０℃に１８時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、飽和
水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン
（４×１５−）で抽出する。
抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発する。２−（Ｎ−ホルミ
ルアミノメチル）−５−（４−メトキシカル−ニルブチ
ル）−ピリジンが油（ＩＲ１７２０及びｔ６７５ｃｍ−
’）として得られ、これをトルエン１−に溶解し、オキ
シ塩化燐（０，１６６／）と共に９０℃で１８時間加熱
する。過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共に蒸発し、０
℃で飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加し、塩基性溶
液を塩化メチレン（４ｘｘｓ−）で抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥して得られる油をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチルエステル）によりて精製
する。６−（４−メトキシカル一二ルブテル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 Ｒｆ ＝０．
２６ ： ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） ３．５８ （ｓ、３
Ｈ）、６．４５（ｄ、ＩＨ）、７．２５ （ｄ 、 Ｉ
Ｈ）、７．３８（ｓ、ＩＨ）、７．６２（ａ、ＩＨ）
、７．９４（ｓ＠ＩＨ）；ＩＲ（塩化メチレン）１７３
Ｇ傷 。
ルアミノメチル）−５−（４−メトキシカル−ニルブチ
ル）−ピリジンが油（ＩＲ１７２０及びｔ６７５ｃｍ−
’）として得られ、これをトルエン１−に溶解し、オキ
シ塩化燐（０，１６６／）と共に９０℃で１８時間加熱
する。過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共に蒸発し、０
℃で飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加し、塩基性溶
液を塩化メチレン（４ｘｘｓ−）で抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥して得られる油をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチルエステル）によりて精製
する。６−（４−メトキシカル一二ルブテル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られる。 Ｒｆ ＝０．
２６ ： ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３） ３．５８ （ｓ、３
Ｈ）、６．４５（ｄ、ＩＨ）、７．２５ （ｄ 、 Ｉ
Ｈ）、７．３８（ｓ、ＩＨ）、７．６２（ａ、ＩＨ）
、７．９４（ｓ＠ＩＨ）；ＩＲ（塩化メチレン）１７３
Ｇ傷 。
出発原料を下記のようにして製造する：２−シアノー５
−（４−メトキシカル−ニルブチル）−ピリジン（１，
４８ｔ、例２８参照）を濃塩酸１．５−を會匂メタノー
ル５６−に溶かし、１０５Ｇノラジウムー活性炭触ＫＯ
，７５ｊｌ−上で大気圧で１８時間水素添加する。混合
物を一過し、−液を蒸発し、残留物をシリカゲル２０１
のクロマ） ／ ５７ （−を用いて、メタノールと酢
酸エチルエステル（１：１）との混合液で溶出する。エ
ーテルと塩化エチル／との混合物から再結晶した後、２
−アミノメチル−５−（４−メトキシカル−ニルブチル
）−ピリジンの炭酸塩として得られ、この炭酸塩は７９
〜８０℃で融解する。ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） ３．６７
（ａ 、 ３Ｈ）、４．２４ （ｓ −２Ｈ）＊ＩＲ
（塩化メチレン） １９２５ｃｍ−’。
−（４−メトキシカル−ニルブチル）−ピリジン（１，
４８ｔ、例２８参照）を濃塩酸１．５−を會匂メタノー
ル５６−に溶かし、１０５Ｇノラジウムー活性炭触ＫＯ
，７５ｊｌ−上で大気圧で１８時間水素添加する。混合
物を一過し、−液を蒸発し、残留物をシリカゲル２０１
のクロマ） ／ ５７ （−を用いて、メタノールと酢
酸エチルエステル（１：１）との混合液で溶出する。エ
ーテルと塩化エチル／との混合物から再結晶した後、２
−アミノメチル−５−（４−メトキシカル−ニルブチル
）−ピリジンの炭酸塩として得られ、この炭酸塩は７９
〜８０℃で融解する。ＮＭＲ（ＣＤＣ１５） ３．６７
（ａ 、 ３Ｈ）、４．２４ （ｓ −２Ｈ）＊ＩＲ
（塩化メチレン） １９２５ｃｍ−’。
実施例３１
エタノール０，３−及びＩＮ水酸化す） ＩＪウム溶液
０．８−中の６−（４−メトキシカルｌニルブチル）−
イＺダシ（１，５−ｍ）ピリ９ン９２１１１１Ｃ）溶液
を還流下に緩和に加熱し、冷却し、水２ｗｊで希釈し、
酢酸エチルエステル（５−）で抽出する。
０．８−中の６−（４−メトキシカルｌニルブチル）−
イＺダシ（１，５−ｍ）ピリ９ン９２１１１１Ｃ）溶液
を還流下に緩和に加熱し、冷却し、水２ｗｊで希釈し、
酢酸エチルエステル（５−）で抽出する。
水相を−６に調整し、クロロホルムで抽串する。
抽出液を乾燥し、蒸発する。融点１６８〜１７１℃の６
−（４−カルがキシブチル）−イｉダシ［１，５−ａ）
ピリジンが得られる。
−（４−カルがキシブチル）−イｉダシ［１，５−ａ）
ピリジンが得られる。
実施例３２
２−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−４−（３−メトキ
シカルｌニルブチル）−ビ刃ジン（３３ｓｖ）をトルエ
ン１−に溶かし、窒素雰囲気下にオキ７塩化燐と９０℃
で１８時間加熱する。
シカルｌニルブチル）−ビ刃ジン（３３ｓｖ）をトルエ
ン１−に溶かし、窒素雰囲気下にオキ７塩化燐と９０℃
で１８時間加熱する。
溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレン中に懸濁し、０℃に
冷却し、飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にする
。水相を塩化メチレン（４ＸＩ！５ｗＪ）で抽出する。
冷却し、飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にする
。水相を塩化メチレン（４ＸＩ！５ｗＪ）で抽出する。
抽出液を硫酸ナトリウム上で乾ｍｌ、。
蒸発する。油として得られる７−（３−メトキシカル−
ニルプロピル）−イζダシ［１，５−ａ）ピリジンｔｉ
ｌＩ製用薄層クロマトグラフィーにより精製する（シリ
カゲル、酢酸エチルエステルとメタノールとの３＝１混
合物）。ＮＭＲＣＣＤＣｌｓ ） ３．７σ（ｓ、３Ｈ
）、６．４５（ｑ、ＩＨ）、７．２（ｓ。
ニルプロピル）−イζダシ［１，５−ａ）ピリジンｔｉ
ｌＩ製用薄層クロマトグラフィーにより精製する（シリ
カゲル、酢酸エチルエステルとメタノールとの３＝１混
合物）。ＮＭＲＣＣＤＣｌｓ ） ３．７σ（ｓ、３Ｈ
）、６．４５（ｑ、ＩＨ）、７．２（ｓ。
ＩＨ）、７．３２（ｓ、ＩＨ）、７．９０（ｄ、ＩＨ）
１．８．０８（ｓｓｌＨ）；ＩＲ（塩化メチレン）１７
３０ｍ 。
１．８．０８（ｓｓｌＨ）；ＩＲ（塩化メチレン）１７
３０ｍ 。
出発原料は下記のようにして製造するニジアン化カリウ
ム（ｘｔ、１８＃）及びジペンゾ−１８−クラウ／−６
−エーテル（１，ＯＪ’）を窒素雰囲気下で乾燥アセト
ニトリル３００ｓｄ中の４−（３−クロログロビル）ピ
リジン（６，６８ｆ）（４−（３−ヒドクキシグロビル
）−ピリジンから製造〕の溶液に加える。混合物を還流
下に２４時間煮沸し、溶媒を蒸発し、残留物を塩化メチ
レンと水との間に分配する。水相を塩化メチレン（３Ｘ
１００ｍ）で抽出する。合した抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発する。４−（３−シ
アノグロビル）−ピリジンが無色の油として得られる。
ム（ｘｔ、１８＃）及びジペンゾ−１８−クラウ／−６
−エーテル（１，ＯＪ’）を窒素雰囲気下で乾燥アセト
ニトリル３００ｓｄ中の４−（３−クロログロビル）ピ
リジン（６，６８ｆ）（４−（３−ヒドクキシグロビル
）−ピリジンから製造〕の溶液に加える。混合物を還流
下に２４時間煮沸し、溶媒を蒸発し、残留物を塩化メチ
レンと水との間に分配する。水相を塩化メチレン（３Ｘ
１００ｍ）で抽出する。合した抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発する。４−（３−シ
アノグロビル）−ピリジンが無色の油として得られる。
メタノール中の４−（３−シアノノロビル）−ピリシン
（５，５ｊＦ）の溶液に水冷下に塩化水素を２時間ふき
こみ、水１００Ｎｔを注意しながら加える。溶液を１５
分攪拌し、溶媒を蒸発する。残留物を飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン（ａｘｘ
ｏｏ−）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残留物をエーテル中で７リカグル５０Ｆ
−でＰ遇する。
（５，５ｊＦ）の溶液に水冷下に塩化水素を２時間ふき
こみ、水１００Ｎｔを注意しながら加える。溶液を１５
分攪拌し、溶媒を蒸発する。残留物を飽和炭酸水素す）
ＩＪウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン（ａｘｘ
ｏｏ−）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発する。残留物をエーテル中で７リカグル５０Ｆ
−でＰ遇する。
４−（３−メトキシカルがニルグロビル）−ピリジンが
油として得られる＊ ＮＭＲ（ＣＤＣ４） ３−６８（
ｍ 、３Ｈ）、７．０５〜７Ｊ５（ｍ、２Ｈ）、８．４
５〜８．６５ （ｍ ｔ ２Ｈ） ； ＩＲ；１７２５
（ＩＫ−！室温で過酢酸（４０−１２，９ｍｇ）を４−
（３−メトキシカルが二ルグロビル）−ビＩＪ ａ）ン
（３，２０／−）に加える。混合物を８０℃で１時間加
熱する。
油として得られる＊ ＮＭＲ（ＣＤＣ４） ３−６８（
ｍ 、３Ｈ）、７．０５〜７Ｊ５（ｍ、２Ｈ）、８．４
５〜８．６５ （ｍ ｔ ２Ｈ） ； ＩＲ；１７２５
（ＩＫ−！室温で過酢酸（４０−１２，９ｍｇ）を４−
（３−メトキシカルが二ルグロビル）−ビＩＪ ａ）ン
（３，２０／−）に加える。混合物を８０℃で１時間加
熱する。
過酸化物に関するテストが１性になったときに、酢酸を
蒸発する。残留物に塩化メチレン（５０ｍｇ）を加え、
濾過し、蒸発する′、得られ九４−（３−メトキシカル
ｌニルブチル）−ビリシン−Ｎ−オキシドをトルエン１
２−中のジメチル硫酸（１ｇ ？、 ２２．２ ｍＭｏ
１ ）で８０℃で１時間Ｊ６１１する。＊ｍｔ蒸ｉＬ、
りｌｌ、得うｔｔ、ル５．４５ｆ（Ｄ４−（３−／）キ
シカルＩニル！ロール）−１−メトキシピリゾニウム−
メチルスル７エートヲ水・２０ｓｄ中のシアン化カリウ
ム８９．７５Ｊ’の溶液に加える０反応混合物を０℃で
１時間、２５℃で３時間攪拌し、次に塩化メチレン（Ｉ
Ｘ３Ｇｍｇ）で抽出する。水相を２４時間放置し、次に
塩化メチレン（ＩＸ３０ｍｇ）で抽出する０合した抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。得られ九
赤色油をシリカビルア０７’のクロマトグラフィーを用
いてエーテルで溶出した後、２−シアノ−４−（３−メ
トキシカルがニルゾロビル）−ピリジンを油として得る
ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ） ａ、 ６７ （ｓ ｅ３Ｂ
）、７．４２（ｄ、ＩＨ）、７．６０ （５ｅｌｎ）、
８．６０（ｄ、ＩＨ）：ＩＲ（塩化メチレン）１７２５
ｃｍ。
蒸発する。残留物に塩化メチレン（５０ｍｇ）を加え、
濾過し、蒸発する′、得られ九４−（３−メトキシカル
ｌニルブチル）−ビリシン−Ｎ−オキシドをトルエン１
２−中のジメチル硫酸（１ｇ ？、 ２２．２ ｍＭｏ
１ ）で８０℃で１時間Ｊ６１１する。＊ｍｔ蒸ｉＬ、
りｌｌ、得うｔｔ、ル５．４５ｆ（Ｄ４−（３−／）キ
シカルＩニル！ロール）−１−メトキシピリゾニウム−
メチルスル７エートヲ水・２０ｓｄ中のシアン化カリウ
ム８９．７５Ｊ’の溶液に加える０反応混合物を０℃で
１時間、２５℃で３時間攪拌し、次に塩化メチレン（Ｉ
Ｘ３Ｇｍｇ）で抽出する。水相を２４時間放置し、次に
塩化メチレン（ＩＸ３０ｍｇ）で抽出する０合した抽出
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。得られ九
赤色油をシリカビルア０７’のクロマトグラフィーを用
いてエーテルで溶出した後、２−シアノ−４−（３−メ
トキシカルがニルゾロビル）−ピリジンを油として得る
ｅ ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ） ａ、 ６７ （ｓ ｅ３Ｂ
）、７．４２（ｄ、ＩＨ）、７．６０ （５ｅｌｎ）、
８．６０（ｄ、ＩＨ）：ＩＲ（塩化メチレン）１７２５
ｃｍ。
メタノール９−中の２−シアノ−４−（３−メトキシカ
ルがニルゾロビル）−ピリジン（０，８３ｔ）を１０−
ノラジウムー活性炭触媒０．４Ｐ上で３気圧で３時間水
素添加する。混合物ｔ−濾過し、Ｖ液を蒸発し、残留物
をメタノールと酢酸エチルエステル（ｔ：１）の溶媒系
におけるクリカグルの調製用薄層クロマトグラフィーに
よって精製する。２−アミノメチル−４−（３−メトキ
シカルＩニルグロビル）−ピリジンが得られる。Ｒｆ＝
０．３７（酢酸エチルエステル／メタノール１１、Ｉｌ
Ｇ水酸化アンモニウム） ： ＮＭＲ（ＣＤＣｊ易）３
．６７（ｓ。
ルがニルゾロビル）−ピリジン（０，８３ｔ）を１０−
ノラジウムー活性炭触媒０．４Ｐ上で３気圧で３時間水
素添加する。混合物ｔ−濾過し、Ｖ液を蒸発し、残留物
をメタノールと酢酸エチルエステル（ｔ：１）の溶媒系
におけるクリカグルの調製用薄層クロマトグラフィーに
よって精製する。２−アミノメチル−４−（３−メトキ
シカルＩニルグロビル）−ピリジンが得られる。Ｒｆ＝
０．３７（酢酸エチルエステル／メタノール１１、Ｉｌ
Ｇ水酸化アンモニウム） ： ＮＭＲ（ＣＤＣｊ易）３
．６７（ｓ。
３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）−
９７−ギ酸０．５ｍｇ中の２−アミノメチル−４−（３
−メトキシカルがニルゾロビル）−ピリジン（０，１１
？）を９０℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に
冷却し、水酸化アンモニラ＾で塩基性にし、塩化メチレ
ン（４Ｘ２０ｍｇ）て抽出する。有機性抽出液を硫酸す
） ＩＪりム上で乾燥し、蒸発する。２−（Ｎ−ホルミ
ルアミツメチル）−４−（３−メトキシカルがニルゾロ
ビル）−ピリジンが得られる。１１１（塩化メチレン）
１７３５．１６８５傷 。
−メトキシカルがニルゾロビル）−ピリジン（０，１１
？）を９０℃で１８時間加熱する。反応混合物を室温に
冷却し、水酸化アンモニラ＾で塩基性にし、塩化メチレ
ン（４Ｘ２０ｍｇ）て抽出する。有機性抽出液を硫酸す
） ＩＪりム上で乾燥し、蒸発する。２−（Ｎ−ホルミ
ルアミツメチル）−４−（３−メトキシカルがニルゾロ
ビル）−ピリジンが得られる。１１１（塩化メチレン）
１７３５．１６８５傷 。
実施例ｉ３
？−（３−メトキシカル？ニル！ロールー３−イｉダシ
〔１，５−凰〕−ピリジン（実施例３２、ａ、ｏｑ）を
メタノール０．３ｍｇＫ溶かし、ｌＮ水酸化ナトリウム
溶液０．１−と混合する。混合物を２５℃で攪拌し、蒸
発し、残留物を水５ ｄｌｆｃ＠かす。水溶液！酢酸エ
チルエステル２−で洗浄し、２Ｎ硫酸で−６に調整し、
塩化メチレン（３Ｘ５ｍ）で抽出す為、有機抽出液を硫
酸ナトリウム／硫酸！グネＶウム上で乾燥し、蒸発する
＠ ７−（３−カル１１？シグロビル）−インダシ（１
，５−ａｌピリジンが得られる： Ｉ Ｒ（ＣＨＣＡ、
） １７２０ｍ−’。
〔１，５−凰〕−ピリジン（実施例３２、ａ、ｏｑ）を
メタノール０．３ｍｇＫ溶かし、ｌＮ水酸化ナトリウム
溶液０．１−と混合する。混合物を２５℃で攪拌し、蒸
発し、残留物を水５ ｄｌｆｃ＠かす。水溶液！酢酸エ
チルエステル２−で洗浄し、２Ｎ硫酸で−６に調整し、
塩化メチレン（３Ｘ５ｍ）で抽出す為、有機抽出液を硫
酸ナトリウム／硫酸！グネＶウム上で乾燥し、蒸発する
＠ ７−（３−カル１１？シグロビル）−インダシ（１
，５−ａｌピリジンが得られる： Ｉ Ｒ（ＣＨＣＡ、
） １７２０ｍ−’。
実施例３４
ｌＮ水酸化ナトリウム溶液０．８ｄ及びエタノールＯ，
Ｓ ｙｄ中の７−（４，４−（ビス−メトキシカル−ニ
ル）−デチル〕−インダシ（１，５−ａ）ピリジン（６
５■）の溶液を還流下に２時間加熱する。溶媒を蒸発し
、残留物をＩＮ塩酸０．８ａｄと混合する。水を蒸発し
、残留物をキシレン３ｄに溶かし、１３７℃に４時間加
熱する。キシレンを蒸発し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
２ｗ１ｌと置換する。水相を酢酸エチルエステル（５ｄ
）で抽出する＊ｐＨ６の酸性にし、クロロホルム（３ｘ
ｌｓｄ）で再抽出し、蒸発後、融点１５８〜１６１Ｃの
７−（４−カルｌキシグチル）−インダシ（１，５−ａ
〕ピリジンが得られる。
Ｓ ｙｄ中の７−（４，４−（ビス−メトキシカル−ニ
ル）−デチル〕−インダシ（１，５−ａ）ピリジン（６
５■）の溶液を還流下に２時間加熱する。溶媒を蒸発し
、残留物をＩＮ塩酸０．８ａｄと混合する。水を蒸発し
、残留物をキシレン３ｄに溶かし、１３７℃に４時間加
熱する。キシレンを蒸発し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
２ｗ１ｌと置換する。水相を酢酸エチルエステル（５ｄ
）で抽出する＊ｐＨ６の酸性にし、クロロホルム（３ｘ
ｌｓｄ）で再抽出し、蒸発後、融点１５８〜１６１Ｃの
７−（４−カルｌキシグチル）−インダシ（１，５−ａ
〕ピリジンが得られる。
出発原料は下記のようにして製造する：前記方法（例え
ば、実施例２８及び３２）により４．−（３−クロロノ
ロビル）−ピリジンを４−（３−クロロノロビル）−２
−シアノ−ピリジンに転換する＊ ＮＭＲＣＣＤＣＡｇ
） ３．５６ （ｔ −２Ｈ）、７．４０（ｄ、ＩＭ）
、７．５７ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）、８．６０（１，１Ｍ
）。
ば、実施例２８及び３２）により４．−（３−クロロノ
ロビル）−ピリジンを４−（３−クロロノロビル）−２
−シアノ−ピリジンに転換する＊ ＮＭＲＣＣＤＣＡｇ
） ３．５６ （ｔ −２Ｈ）、７．４０（ｄ、ＩＭ）
、７．５７ （ｍ 、 Ｉ Ｈ）、８．６０（１，１Ｍ
）。
テトラヒドロフラン７ｄ中のがラン−ジメチルスルフィ
ド（０，８３ｍｌ、 ７．７ ｗＭｏ １ ）の溶液を
、テトラヒドロフラン７１１１中の４−（３−クロロプ
ロピル）−２−シアノピリジン（１，２４ｊ’％ ６
．９１ｒＭｉ（１１）の煮沸還流溶液に徐々に加え、そ
の際同時にジメチルスルフィドを留去する。添加終了後
、混合物ｔ１５分間還流下に煮沸し、３０℃に冷却し、
６Ｎ塩酸を加える。水素の発生が停止し死後、混合物を
還流下に３０分煮沸し、０℃に冷却し、固体炭酸す）
ＩＪウムで飽和し、塩化メチレン（４ｘｓｏｄ）で抽出
する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発す
る。得ら゛れた油ｔシリカｆＡ１０ＩＩ（酢酸エチルエ
ステルとメタノールとの１：１混合物）によって−過す
る。２−アミノメチル−４−（３−クロロノロビル）−
ビリジ７／−が黄色油として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３ ）３．５５（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ａ、’２Ｍ
）＊ギ酸１１１１ｊ中の２−アミノメチル−４−（３−
、クロロノロビル）−ピリジン（０，４７７Ｆ、）の溶
液を９０℃で１８時間加熱し、０℃に冷却し、飽和水酸
化アンモニウム水溶液で塩基性にする。塩化メチレン（
４Ｘ１０ｄ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発すると、２−（Ｎ−ホルミルア２ツメチル）−４−
（３−クロロプロピル）−ピリジン（ｌＲ１６７４ｃｌ
１１”’）が生ずる。この物質をオキシ塩化燐（０，７
５Ｆ）中で９０℃で１５時間加熱する。過剰のオキシ塩
化燐をトルエンと共に蒸発させ、残留物を塩化メチレン
（１５ｍ）中に層濁し、０℃に冷却し、飽和水酸化アン
モニウムで塩基性にする。塩化メチレン（４Ｘ１５ａ／
）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、残留物を薄層
クロマトグラフィー（シリカダル、酢酸エチルエステル
）スると、７−（３−クロロプロピル）−イミダゾ（１
，５−ａ）ピリノン（Ｒｆ＝０．２４、酢酸エチルエス
テル）がゴム状物質として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２） ３．５８ （ｔ 、 ２Ｈ）、６．４２（ｑ、
ＩＨ）、７．２１（ｓ、ＩＨ）、７．３２ （”ｓ’。
ド（０，８３ｍｌ、 ７．７ ｗＭｏ １ ）の溶液を
、テトラヒドロフラン７１１１中の４−（３−クロロプ
ロピル）−２−シアノピリジン（１，２４ｊ’％ ６
．９１ｒＭｉ（１１）の煮沸還流溶液に徐々に加え、そ
の際同時にジメチルスルフィドを留去する。添加終了後
、混合物ｔ１５分間還流下に煮沸し、３０℃に冷却し、
６Ｎ塩酸を加える。水素の発生が停止し死後、混合物を
還流下に３０分煮沸し、０℃に冷却し、固体炭酸す）
ＩＪウムで飽和し、塩化メチレン（４ｘｓｏｄ）で抽出
する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発す
る。得ら゛れた油ｔシリカｆＡ１０ＩＩ（酢酸エチルエ
ステルとメタノールとの１：１混合物）によって−過す
る。２−アミノメチル−４−（３−クロロノロビル）−
ビリジ７／−が黄色油として得られる。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３ ）３．５５（ｔ、２Ｈ）、４．２０（ａ、’２Ｍ
）＊ギ酸１１１１ｊ中の２−アミノメチル−４−（３−
、クロロノロビル）−ピリジン（０，４７７Ｆ、）の溶
液を９０℃で１８時間加熱し、０℃に冷却し、飽和水酸
化アンモニウム水溶液で塩基性にする。塩化メチレン（
４Ｘ１０ｄ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発すると、２−（Ｎ−ホルミルア２ツメチル）−４−
（３−クロロプロピル）−ピリジン（ｌＲ１６７４ｃｌ
１１”’）が生ずる。この物質をオキシ塩化燐（０，７
５Ｆ）中で９０℃で１５時間加熱する。過剰のオキシ塩
化燐をトルエンと共に蒸発させ、残留物を塩化メチレン
（１５ｍ）中に層濁し、０℃に冷却し、飽和水酸化アン
モニウムで塩基性にする。塩化メチレン（４Ｘ１５ａ／
）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、残留物を薄層
クロマトグラフィー（シリカダル、酢酸エチルエステル
）スると、７−（３−クロロプロピル）−イミダゾ（１
，５−ａ）ピリノン（Ｒｆ＝０．２４、酢酸エチルエス
テル）がゴム状物質として得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２） ３．５８ （ｔ 、 ２Ｈ）、６．４２（ｑ、
ＩＨ）、７．２１（ｓ、ＩＨ）、７．３２ （”ｓ’。
１１）、７．８８（ｄ、ＩＨ）、８．０７（ｓ、ＩＨ）
。
。
ジメチルホルムアミド２１Ｉｊ中の７−（３−クロロプ
ロピル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（５０９）
、マロン酸ジメチルエステル（０，１４ＩＩ）及び炭酸
カリウム（１４４１ｖ）の溶液を窒素雰囲気下に８０〜
９０℃で９時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物に水ｌ
ＯＭＩを加え、酢酸エチルエステル（２Ｘ１０１１１）
で抽出する。有機抽出液を２Ｎ塩酸（ｚｘｌｏＩｉｌ）
で洗浄する。水性抽出液を固体の炭酸水素ナトリウムで
塩基性にし、塩化メチレン（３ｘｘｏｄ）で抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する＊ ７−（４，４−
（ビス−メトキシカルがニル）−ブチル〕−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジンが得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）３．４０（ｓ、６Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｉ（）：
ＩＲ（塩化メチレン）１７２５３−’＊ 実施例３５ ＩＮ水酸化ナトリウム溶液６．５ｄ及びメタノール４ｄ
中の５−（５，５−（ビス−エトキシカルがニル）−ペ
ンチルクーイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（０，６０
１９）の溶液を還流下に２時間煮沸する。溶媒を蒸発し
、ＩＮ塩酸６．５−を加える。
ロピル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（５０９）
、マロン酸ジメチルエステル（０，１４ＩＩ）及び炭酸
カリウム（１４４１ｖ）の溶液を窒素雰囲気下に８０〜
９０℃で９時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物に水ｌ
ＯＭＩを加え、酢酸エチルエステル（２Ｘ１０１１１）
で抽出する。有機抽出液を２Ｎ塩酸（ｚｘｌｏＩｉｌ）
で洗浄する。水性抽出液を固体の炭酸水素ナトリウムで
塩基性にし、塩化メチレン（３ｘｘｏｄ）で抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する＊ ７−（４，４−
（ビス−メトキシカルがニル）−ブチル〕−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジンが得られる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）３．４０（ｓ、６Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｉ（）：
ＩＲ（塩化メチレン）１７２５３−’＊ 実施例３５ ＩＮ水酸化ナトリウム溶液６．５ｄ及びメタノール４ｄ
中の５−（５，５−（ビス−エトキシカルがニル）−ペ
ンチルクーイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（０，６０
１９）の溶液を還流下に２時間煮沸する。溶媒を蒸発し
、ＩＮ塩酸６．５−を加える。
次に、水を蒸発し、得られた５−（５，５−（ビスーカ
ル？キシ）−ペンチルクーイミダゾ（１゜５−ａ〕ピリ
ジンをキシレン２５ａＪ中で１３７℃で４時間加熱する
。キシレンをＩＮ水酸化ナトリウム溶液１６Ｉｄで置換
する。水相を酢酸エチルエステル（１５ｍ）で抽出し、
ＰＨ６の酸性にし、クロロホルム（３Ｘ４０ｄ）で再抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると、融点
１．４６〜１４７℃の５−１（５−カルボキシペンチル
）−インメゾ（１，５−ａ）ピリジン（実施例２の化合
物）が得られる。
ル？キシ）−ペンチルクーイミダゾ（１゜５−ａ〕ピリ
ジンをキシレン２５ａＪ中で１３７℃で４時間加熱する
。キシレンをＩＮ水酸化ナトリウム溶液１６Ｉｄで置換
する。水相を酢酸エチルエステル（１５ｍ）で抽出し、
ＰＨ６の酸性にし、クロロホルム（３Ｘ４０ｄ）で再抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると、融点
１．４６〜１４７℃の５−１（５−カルボキシペンチル
）−インメゾ（１，５−ａ）ピリジン（実施例２の化合
物）が得られる。
出発原料は下記のようにして製造するニジメチルホルム
アミド２Ｏａｕ中の５−（４−クロロブチル）−イミダ
ゾ（”１．５−ａ）ピリジン（０，４Ｚ＆）、マロン酸
ジエチルエステル（１，３４ＩＩ）及び炭酸カリウム（
１，１５ＪＩ）の溶液を窒素雰囲気下に８０〜９０℃で
１０時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物に水５０ａｕ
を加える・水相を酢酸エチルエステル（３Ｘ４０ａ＋７
）で抽出する。
アミド２Ｏａｕ中の５−（４−クロロブチル）−イミダ
ゾ（”１．５−ａ）ピリジン（０，４Ｚ＆）、マロン酸
ジエチルエステル（１，３４ＩＩ）及び炭酸カリウム（
１，１５ＪＩ）の溶液を窒素雰囲気下に８０〜９０℃で
１０時間加熱する。溶媒を蒸発し、残留物に水５０ａｕ
を加える・水相を酢酸エチルエステル（３Ｘ４０ａ＋７
）で抽出する。
抽出液を２Ｎ塩酸（３Ｘ１０１１１７）で洗浄する。水
相を固体炭酸す） ＋３ウムで塩基性にし、塩化メチレ
ン（３Ｘ’２０１１７）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発する。゛融点５９〜６１℃の５−
（５，５−ビスーエトキシカル？ニルーペンチル〕−イ
ンダシ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
相を固体炭酸す） ＋３ウムで塩基性にし、塩化メチレ
ン（３Ｘ’２０１１７）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発する。゛融点５９〜６１℃の５−
（５，５−ビスーエトキシカル？ニルーペンチル〕−イ
ンダシ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
出発原料として使用した５−（４−クロログチル）−イ
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジンは、実施例４に出発原料
の製造の次め記載した方法により、１−プロそ−４−ク
ロログタンの代わシに試薬とｔ、テｌ−プロモー３−ク
ロロノロノ９ンを使用して製造する。
ミダゾ（１，５−ａ）ピリジンは、実施例４に出発原料
の製造の次め記載した方法により、１−プロそ−４−ク
ロログタンの代わシに試薬とｔ、テｌ−プロモー３−ク
ロロノロノ９ンを使用して製造する。
実施例３６
ピリジニウムニクロム塩酸（０，９４Ｎ）を固体形態で
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア建ド１〇−中の５−（６−ヒ
ドロキシヘキシル）−イミダゾ（１゜５−ａ〕ピリジン
（１２３ダ）の溶液に加える。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア建ド１〇−中の５−（６−ヒ
ドロキシヘキシル）−イミダゾ（１゜５−ａ〕ピリジン
（１２３ダ）の溶液に加える。
溶液を６時間攪拌し、水１５０１１１１ｊ中に注ぎ、塩
化メチレン（５Ｘ２０ｇｕ）で抽出する。有機抽出液を
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相をＰＪ（６
の酸性にし、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナト
リウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。実施
例２の５−（５−カルがキシペンチル）〜イｉ／ゾ（１
，５−ｉ）ピリシンが得られる。融点１４５〜１４６℃
。
化メチレン（５Ｘ２０ｇｕ）で抽出する。有機抽出液を
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。水相をＰＪ（６
の酸性にし、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸ナト
リウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。実施
例２の５−（５−カルがキシペンチル）〜イｉ／ゾ（１
，５−ｉ）ピリシンが得られる。融点１４５〜１４６℃
。
実施例３７
機械的攪拌機及び温度針を付け、窒素を充填した１２１
のフラスコ中に５−メチルイミダゾ（１゜５−ａ〕ピリ
ジン（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｎ＆、４０巻１２１０頁
（１９７５）、４２４．７ｊｌ）を入れる。フラスコ中
に乾燥テトラヒドロフラン（３０００ａｌ／）を入江得
られた溶液をドライアイス／アセトン浴中で一°６５℃
に冷却する。この溶液に窒素雰囲気中でｎ−グチルリチ
ウム（ヘキサン中２．４Ｎ、１．０モル）を１度に加え
る。温度は一３２℃に上昇する。
のフラスコ中に５−メチルイミダゾ（１゜５−ａ〕ピリ
ジン（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｎ＆、４０巻１２１０頁
（１９７５）、４２４．７ｊｌ）を入れる。フラスコ中
に乾燥テトラヒドロフラン（３０００ａｌ／）を入江得
られた溶液をドライアイス／アセトン浴中で一°６５℃
に冷却する。この溶液に窒素雰囲気中でｎ−グチルリチ
ウム（ヘキサン中２．４Ｎ、１．０モル）を１度に加え
る。温度は一３２℃に上昇する。
混合物を再び一５０℃に冷却し、同様にして更に１モル
のｎ−グチルリチウムを加える。温度は再び上昇し、混
合物を一５０ＣＫ冷却した後、更に１モルのｎ−グチル
リチウムを加える６反応混合物を２０分攪拌すると、温
度は一６５℃に低下する。攪拌溶液に次に出来るだけ早
く、テトラヒドロンラン５ＱＯ＋７中の５−ブロモ−１
，１，１−トリエトキシペンタン（６０６，９＆）の冷
却溶液（−６７℃）を加える。その際温度は一２５℃に
上昇する０次に、反応混合物を一１５℃に加熱し、２時
間攪拌し、酢酸（５０ｍ）を加え、溶媒の大部分を真空
中で留去する。残留物にエチルニー５チル２００ Ｑｉ
ｄを加え、酢酸（１００ｉ１）及び１２Ｎ塩酸（１００
ｄ）を加え、０℃に冷却する。混合物を１５〜２０分、
後に氷冷した７、５Ｎ水酸化アンモニウム（１０００１
１１１４）と混合する。有機相を分離し、水相をエチル
エーテル（５００１１４）で洗浄する。水層の声価を水
酸化アンモニウムで９に調整し、再びエチルエーテル（
５００ａＪ）で抽出する。
のｎ−グチルリチウムを加える。温度は再び上昇し、混
合物を一５０ＣＫ冷却した後、更に１モルのｎ−グチル
リチウムを加える６反応混合物を２０分攪拌すると、温
度は一６５℃に低下する。攪拌溶液に次に出来るだけ早
く、テトラヒドロンラン５ＱＯ＋７中の５−ブロモ−１
，１，１−トリエトキシペンタン（６０６，９＆）の冷
却溶液（−６７℃）を加える。その際温度は一２５℃に
上昇する０次に、反応混合物を一１５℃に加熱し、２時
間攪拌し、酢酸（５０ｍ）を加え、溶媒の大部分を真空
中で留去する。残留物にエチルニー５チル２００ Ｑｉ
ｄを加え、酢酸（１００ｉ１）及び１２Ｎ塩酸（１００
ｄ）を加え、０℃に冷却する。混合物を１５〜２０分、
後に氷冷した７、５Ｎ水酸化アンモニウム（１０００１
１１１４）と混合する。有機相を分離し、水相をエチル
エーテル（５００１１４）で洗浄する。水層の声価を水
酸化アンモニウムで９に調整し、再びエチルエーテル（
５００ａＪ）で抽出する。
合し次エーテル抽出液を希塩化す） ＩＪウム溶液で洗
浄し、声価を水酸化カリウムで１３〜１４に調整する。
浄し、声価を水酸化カリウムで１３〜１４に調整する。
エーテル抽出液を活性炭及び硫酸マグネシウムで処理す
る。混合物を一過し、蒸発する。
る。混合物を一過し、蒸発する。
得られた暗色の油を２ｓｍＨｇで乾燥する。油を高度真
空下で蒸留する。沸点２２０ Ｃ１０，２ｍＨ（の実施
ｆｉｌｌ（７）５−（５−エトキシカルボニルペンチル
）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
空下で蒸留する。沸点２２０ Ｃ１０，２ｍＨ（の実施
ｆｉｌｌ（７）５−（５−エトキシカルボニルペンチル
）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる。
出発原料として使用した５−ブロモー１．１゜１−トリ
エトキシペンタンは下記のようＫ ｔ、ＣＭ造する： ５−ｆロモパレロニトリル（ｌｚｏｏｌｔｉｌ素！囲気
下に５）の３０フラスコ中に入れる０次に反応フラスコ
全体を水浴中に設置し、塩化水素ガス２８７１を徐々に
導入する。反応混合物を次にエチルエーテル（３２００
ａｌ）で希釈し、−夜４℃で攪拌する。得られた懸濁液
をドライアイス／アセトン浴中で一３０℃に冷却する。
エトキシペンタンは下記のようＫ ｔ、ＣＭ造する： ５−ｆロモパレロニトリル（ｌｚｏｏｌｔｉｌ素！囲気
下に５）の３０フラスコ中に入れる０次に反応フラスコ
全体を水浴中に設置し、塩化水素ガス２８７１を徐々に
導入する。反応混合物を次にエチルエーテル（３２００
ａｌ）で希釈し、−夜４℃で攪拌する。得られた懸濁液
をドライアイス／アセトン浴中で一３０℃に冷却する。
得られ北回体物質を分離し、エチルエーテルで洗浄し、
真空デシケータ中で水酸化カリウム及び五繊化燐上で３
日乾燥する・得られる５−ブロモイミド吉草酸エチルエ
ステル塩酸塩を次の工程で更に精製することなく使用す
る。
真空デシケータ中で水酸化カリウム及び五繊化燐上で３
日乾燥する・得られる５−ブロモイミド吉草酸エチルエ
ステル塩酸塩を次の工程で更に精製することなく使用す
る。
機械的攪拌機を有する１２／のフラスコ中に窒素雰囲気
下に５−２０モイミド吉草酸エチルエステル塩酸塩（５
５６ｊｌ）を入れる。無水エタノール（８３６Ｎ）を添
加した後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、その際清
澄な溶液となる。フラスコ中にエチルエーテルを加え、
混合物を室温で３日間攪拌する。溶液を一３０℃に冷却
し、得られた塩化アンモニウムを一去する。Ｐ液を回転
蒸発器中を用いて真空下で蒸発乾個する。残留物を高度
真空（０，２■Ｈｇ ）中で蒸留・し、その際１２５Ｉ
の分留カラムを使用する。約７１〜８２℃で主留分を得
、４６ｔｘのカラムを用いて再蒸留する一０沸点６０〜
６２℃１０．２１Ｈｇの５−ｆロモー１．１゜１−トリ
エトキシペンタンが得られる。
下に５−２０モイミド吉草酸エチルエステル塩酸塩（５
５６ｊｌ）を入れる。無水エタノール（８３６Ｎ）を添
加した後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、その際清
澄な溶液となる。フラスコ中にエチルエーテルを加え、
混合物を室温で３日間攪拌する。溶液を一３０℃に冷却
し、得られた塩化アンモニウムを一去する。Ｐ液を回転
蒸発器中を用いて真空下で蒸発乾個する。残留物を高度
真空（０，２■Ｈｇ ）中で蒸留・し、その際１２５Ｉ
の分留カラムを使用する。約７１〜８２℃で主留分を得
、４６ｔｘのカラムを用いて再蒸留する一０沸点６０〜
６２℃１０．２１Ｈｇの５−ｆロモー１．１゜１−トリ
エトキシペンタンが得られる。
５−（５−エトキシカルボニルペンチル）−イミダゾ（
１，５−ａ、ｌピリジンは、２−（Ｎ−ホルンルアミノ
メチル）−６−（５−エトキシカルボニルペンチル）−
ピリジンから出発して、実施例２８．３０及び３２に記
載した閉環法によって製造することができる。
１，５−ａ、ｌピリジンは、２−（Ｎ−ホルンルアミノ
メチル）−６−（５−エトキシカルボニルペンチル）−
ピリジンから出発して、実施例２８．３０及び３２に記
載した閉環法によって製造することができる。
実施例３ｇ
５−（５−エトキシカルがニルペンチル）−イミダゾ（
１，５−ａ）ピリジン（１０９１１ｉ）−素案囲気下に
１２ノの丸底フラスコ中に入れ、攪拌しながらエチルア
ルコール（９５％、 ４２０ａＪ）と混合する。次に、
攪拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｚｌｏｏｉｕ
）を少しずつ加える。添加後、混合物を７０℃に２０分
加熱する。得られる溶液を更に２時間加熱する。更に水
酸化す） ＩＪウム（５〇−溶液、２１ｄ）を加え、更
に４０分間加熱する１反応混合物を冷却し、１２Ｎ塩酸
（３ＯＮ）を加え、エチルアルコールを減圧下に部分的
に留去する。得られた溶液をエチルエーテル（１７００
１１１１４）で洗浄し、活性炭で脱色し、−過し、酢酸
で酸性にする。４℃で一夜結晶させた生成物を分離し、
まず水で、次に二ナルエーテル（１００ＯＮ）で洗浄し
、乾燥する。５−（５−カルｌキシペンチル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られ、この物質は１４６
〜１４８℃で融解し、実施例２の生成物と同一である。
１，５−ａ）ピリジン（１０９１１ｉ）−素案囲気下に
１２ノの丸底フラスコ中に入れ、攪拌しながらエチルア
ルコール（９５％、 ４２０ａＪ）と混合する。次に、
攪拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｚｌｏｏｉｕ
）を少しずつ加える。添加後、混合物を７０℃に２０分
加熱する。得られる溶液を更に２時間加熱する。更に水
酸化す） ＩＪウム（５〇−溶液、２１ｄ）を加え、更
に４０分間加熱する１反応混合物を冷却し、１２Ｎ塩酸
（３ＯＮ）を加え、エチルアルコールを減圧下に部分的
に留去する。得られた溶液をエチルエーテル（１７００
１１１１４）で洗浄し、活性炭で脱色し、−過し、酢酸
で酸性にする。４℃で一夜結晶させた生成物を分離し、
まず水で、次に二ナルエーテル（１００ＯＮ）で洗浄し
、乾燥する。５−（５−カルｌキシペンチル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られ、この物質は１４６
〜１４８℃で融解し、実施例２の生成物と同一である。
実施例３９
下記の化合物を前記実施例に記載した方法と同１１Ｋｔ
、て製造する： ａ） ５−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ビリシンを
４−ブロモクロトン酸エチルエステルとＪｌｉ１合させ
ることＫより５−（４−エトキシカルダニルーシト−３
−エニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを製造す
る。
、て製造する： ａ） ５−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ビリシンを
４−ブロモクロトン酸エチルエステルとＪｌｉ１合させ
ることＫより５−（４−エトキシカルダニルーシト−３
−エニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを製造す
る。
ｂ）１−テトラヒドロピラニルオキシ−８−ブロモオク
ト−６−インを５−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）−
ピリジンと縮合させ、次に加水分解することにより５−
（９−ヒドロキシノニ＝７−イニル）−イミダゾ（１，
５−ａ〕ピリノンを製造する。
ト−６−インを５−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）−
ピリジンと縮合させ、次に加水分解することにより５−
（９−ヒドロキシノニ＝７−イニル）−イミダゾ（１，
５−ａ〕ピリノンを製造する。
実施例４０
ジオキサン１０１Ｌ４！中の５−（６−オキツヘグチル
）−イミダゾ［１，５−ａ）ピリジン（０，３５Ｉ）の
溶液を次亜臭素酸ナトリウム（５，２ｍＭｏ １ ）の
よく攪拌した水溶液（３ｄ）に２２〜２５Ｃ（必１’に
応じ、氷浴冷却）で加える。３時間後に、過剰の次亜臭
素酸ナトリウムを重亜硫酸す） ＩＪウムで分解し、溶
媒を蒸発する。残留物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１０ｊｌＪＫ溶かし、エーテル（２ＸＩＳｌｌＪ）で抽
出し、濃硫酸でｐＨ６に調整する。
）−イミダゾ［１，５−ａ）ピリジン（０，３５Ｉ）の
溶液を次亜臭素酸ナトリウム（５，２ｍＭｏ １ ）の
よく攪拌した水溶液（３ｄ）に２２〜２５Ｃ（必１’に
応じ、氷浴冷却）で加える。３時間後に、過剰の次亜臭
素酸ナトリウムを重亜硫酸す） ＩＪウムで分解し、溶
媒を蒸発する。残留物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
１０ｊｌＪＫ溶かし、エーテル（２ＸＩＳｌｌＪ）で抽
出し、濃硫酸でｐＨ６に調整する。
塩化メチレン（３Ｘ１０１Ｌ（）で抽出し、硫酸ナトリ
ウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発後、夷ｔｔｍ
例２の５−（５−カルがキシペンチル）−インダシ（１
，５−ａ）ピリジンが得られる。
ウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発後、夷ｔｔｍ
例２の５−（５−カルがキシペンチル）−インダシ（１
，５−ａ）ピリジンが得られる。
出発原料は、５−（４−りａＯゾチル）−イミダゾ（１
，５−ａ）ピリジンを水素化ナトリウムの存在でアセト
酢酸エチルエステルで処理し、次に希水酸化ナトリウム
溶液で加水分解することにより製造する。
，５−ａ）ピリジンを水素化ナトリウムの存在でアセト
酢酸エチルエステルで処理し、次に希水酸化ナトリウム
溶液で加水分解することにより製造する。
実施例４１
乾燥テトラヒドロンラン０．２ ＴＪＬｌ中のマグネシ
ウム屑（３６，１Ｍｇ、１．５ ｍＭｏ ｌ ）及び５
−（４−クロロブチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ノン（３１３ダ）の混合物を窒素雰囲気中で沃素結晶と
混合する。マグネシウム屑を溶解した後、更に２−の無
水のテトラヒドロフラン及びノロモ酢酸エチルエステル
（０，４３Ｊｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間
攪拌し、還流下に３０分煮沸し、２５℃に冷却し、酢酸
エチルエステル２０−で希釈し、水（２ｘｘｏｙ）で洗
浄する。有機相を乾燥し、−過し、蒸発する・５−（５
−エトキシカルがニルペンチル）−インメゾ（１，５−
ａ）ピリジンが油として得られる。この物質をメタノー
ル１０−及びＩＮ水酸化ナトリウム溶液５−を還流下に
３時間煮沸する。メタノールを蒸発し、残留物を水１０
ｍに溶かす、この溶液を酢酸エチルエステル１０１１７
で洗浄し、濃塩酸でｐＨ６に調整する。塩化メチレン（
５Ｘ１０１１１）で抽出し、硫酸ナトリウム／（ｉｌ酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発後、実施例２の５−（５
−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）が得
られる。
ウム屑（３６，１Ｍｇ、１．５ ｍＭｏ ｌ ）及び５
−（４−クロロブチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ノン（３１３ダ）の混合物を窒素雰囲気中で沃素結晶と
混合する。マグネシウム屑を溶解した後、更に２−の無
水のテトラヒドロフラン及びノロモ酢酸エチルエステル
（０，４３Ｊｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間
攪拌し、還流下に３０分煮沸し、２５℃に冷却し、酢酸
エチルエステル２０−で希釈し、水（２ｘｘｏｙ）で洗
浄する。有機相を乾燥し、−過し、蒸発する・５−（５
−エトキシカルがニルペンチル）−インメゾ（１，５−
ａ）ピリジンが油として得られる。この物質をメタノー
ル１０−及びＩＮ水酸化ナトリウム溶液５−を還流下に
３時間煮沸する。メタノールを蒸発し、残留物を水１０
ｍに溶かす、この溶液を酢酸エチルエステル１０１１７
で洗浄し、濃塩酸でｐＨ６に調整する。塩化メチレン（
５Ｘ１０１１１）で抽出し、硫酸ナトリウム／（ｉｌ酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発後、実施例２の５−（５
−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）が得
られる。
実施例４２
無水テトラヒドロフラン０．２Ｍｌ中のマグネシウム屑
（３６，５〜）及び５−（５−クロロ（メチル）−イミ
ダゾ［１，５−ａ）ビリジｙ（３１３Ｗｖ）の混合物を
窒素雰囲気下に沃素結晶と混合する。
（３６，５〜）及び５−（５−クロロ（メチル）−イミ
ダゾ［１，５−ａ）ビリジｙ（３１３Ｗｖ）の混合物を
窒素雰囲気下に沃素結晶と混合する。
マグネシウム屑を溶解し先後、更に２Ｉｌｌのテトラヒ
ドロフランを加える。溶液を一５℃に冷却し、激しく攪
拌しながら乾燥二酸化炭素ガスを３０分導入する。Ｓ媒
を蒸発し、残留物を２５−硫酸１０１１４ＫＩかす。溶
液をエーテル５ｄで洗浄し、ｐＨ６の酸性にし、塩化メ
チレン（４Ｘ１５１１１７）で抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。実施例２の５−（
５−カル？キシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピ
リジンが得られる。
ドロフランを加える。溶液を一５℃に冷却し、激しく攪
拌しながら乾燥二酸化炭素ガスを３０分導入する。Ｓ媒
を蒸発し、残留物を２５−硫酸１０１１４ＫＩかす。溶
液をエーテル５ｄで洗浄し、ｐＨ６の酸性にし、塩化メ
チレン（４Ｘ１５１１１７）で抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発する。実施例２の５−（
５−カル？キシペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピ
リジンが得られる。
実施例４３
５−（６−カルボキシ−６−オキソ−ヘキシル）−イミ
ダゾ［１，５−ａ）−ピリノン（０，５２の及び、ｆラ
ス粉０．５ＪＩの混合物を段階的に２４０℃に加熱する
０反応混合物を２４０℃に１時間保持し、次Ｋｍ温に冷
却する。残留物に塩化メチレンを加え、固体物質をＰ去
する。蒸発し、再結晶すると、実施例２の５−（５−カ
ルがキシペンチル）−イきダシ（１，５−ａ）ピリジン
が得られる。
ダゾ［１，５−ａ）−ピリノン（０，５２の及び、ｆラ
ス粉０．５ＪＩの混合物を段階的に２４０℃に加熱する
０反応混合物を２４０℃に１時間保持し、次Ｋｍ温に冷
却する。残留物に塩化メチレンを加え、固体物質をＰ去
する。蒸発し、再結晶すると、実施例２の５−（５−カ
ルがキシペンチル）−イきダシ（１，５−ａ）ピリジン
が得られる。
出発原料は下記のようにして製造する：５−（５−クロ
ロペンチル）−イミダゾ〔１゜５−＆〕ピリジンをゾメ
チルホルムア建げに溶かし、２−エトキシカシメニル−
１，３−＆チアン及び水素化す） ＩＪウムと反応させ
、次に含水アセトン中でＮ−ブロモスクシンイミドで処
理し、希水酸化す） ＩＪウム溶液で加水分解する。
５−（６−カルがキシ−６−オキソヘキシル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ）ピリシンが得られる。
ロペンチル）−イミダゾ〔１゜５−＆〕ピリジンをゾメ
チルホルムア建げに溶かし、２−エトキシカシメニル−
１，３−＆チアン及び水素化す） ＩＪウムと反応させ
、次に含水アセトン中でＮ−ブロモスクシンイミドで処
理し、希水酸化す） ＩＪウム溶液で加水分解する。
５−（６−カルがキシ−６−オキソヘキシル）−イミダ
ゾ（１，５−ａ）ピリシンが得られる。
実施例４４
クロロホルム１０１１１中の５−（４−カルダキシプチ
ル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（ｏ、ｚ２Ｎ）
及び塩化オキサリル（０，２Ｎ）の溶液を還流下に１．
５時間煮沸する。溶媒を蒸発し、残留物を新しく蒸留し
、乾燥したジオキサンに溶かす、溶液を０℃以下に冷却
しながらジアゾメタンの等モルエーテル溶液に加える。
ル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジン（ｏ、ｚ２Ｎ）
及び塩化オキサリル（０，２Ｎ）の溶液を還流下に１．
５時間煮沸する。溶媒を蒸発し、残留物を新しく蒸留し
、乾燥したジオキサンに溶かす、溶液を０℃以下に冷却
しながらジアゾメタンの等モルエーテル溶液に加える。
混合物を室温で一夜放置し、エーテルを注意しながら蒸
発する。
発する。
０、８４ ’Ｍチオ硫酸ナトリウム１−中の酸化銀（０
，１４ＪＩ）の溶液を得られｆＣ，ジアゾ化合物の溶液
に加える。混合物を室温で３時間攪拌し、ｌ！に酸化銀
（０，１４Ｎ）を少しずつ加える０次に１混合物を５０
℃で１時間攪拌し、冷却し、−過し、１ｓ水酸化す）
ＩＪウム水溶液と混合する。水相を―硫酸で酸性にし、
塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発すると、実施例２の５−（５−カルがキシ
ペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンが得られ
る。
，１４ＪＩ）の溶液を得られｆＣ，ジアゾ化合物の溶液
に加える。混合物を室温で３時間攪拌し、ｌ！に酸化銀
（０，１４Ｎ）を少しずつ加える０次に１混合物を５０
℃で１時間攪拌し、冷却し、−過し、１ｓ水酸化す）
ＩＪウム水溶液と混合する。水相を―硫酸で酸性にし、
塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発すると、実施例２の５−（５−カルがキシ
ペンチル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリシンが得られ
る。
実施例４５
５−（５−とドロキシペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）−ピリジン４．ＩＪＬ水１．５ｄ、二ｙ ケＡ／
ｆＪ ｌｋメニル１．７ＡＩ、塩化ニッケル６水和物０
．５Ｊ＋及び員塩酸０．３ｄの混合物を高圧の一酸化炭
素下ＫＩＯ時間加熱する。次に揮発性物質を全部蒸発す
る。残留する水相をエーテル（５ｄ）で洗浄し、６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、再びエーテル
（１０１１１）で抽出する。ｐＨ６Ｋｉｌ１節し、塩化
メチレンで抽出し、蒸発し、クロロホルム−エーテルか
ら再結晶すると、実施例２の５−（５−カルがキシペン
チル）−インダシ（１゜５−１〕ピリジンが得られる。
ａ）−ピリジン４．ＩＪＬ水１．５ｄ、二ｙ ケＡ／
ｆＪ ｌｋメニル１．７ＡＩ、塩化ニッケル６水和物０
．５Ｊ＋及び員塩酸０．３ｄの混合物を高圧の一酸化炭
素下ＫＩＯ時間加熱する。次に揮発性物質を全部蒸発す
る。残留する水相をエーテル（５ｄ）で洗浄し、６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、再びエーテル
（１０１１１）で抽出する。ｐＨ６Ｋｉｌ１節し、塩化
メチレンで抽出し、蒸発し、クロロホルム−エーテルか
ら再結晶すると、実施例２の５−（５−カルがキシペン
チル）−インダシ（１゜５−１〕ピリジンが得られる。
５−（４−ペンテニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリ
ジンをニッケルカル−ニルで同様の方法で処理スると、
５−（ｓ−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）ピリジンが得られる。
ジンをニッケルカル−ニルで同様の方法で処理スると、
５−（ｓ−カルがキシペンチル）−イミダゾ（１，５−
ａ）ピリジンが得られる。
実施例４６
水ＩＱａｃｊ中の硝酸銀（０，３４ｊｌ）及びジオキサ
ン１０ｄ中の５−（５−ホルミルペンチル）−イミダゾ
［１，５−ａ］ピリジン（０，２ｊｌ）の混合物をＩＮ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、１時間７０
〜８０℃に緩和に加温する。析出した銀を珪藻土でＰ去
し、Ｐ液の容量を５０％に濃縮する。得られた塩基水溶
液を酢酸エチルエステルで抽出し、濃硫酸でｐＨ６にし
、塩化メチレン（５Ｘ１０ｄ）で抽出する。硫酸ナトリ
ウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発した後、５−
（５−カルがキシペンチル）−イにダシ（１，５−ａ）
ピリジンが得られる。
ン１０ｄ中の５−（５−ホルミルペンチル）−イミダゾ
［１，５−ａ］ピリジン（０，２ｊｌ）の混合物をＩＮ
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、１時間７０
〜８０℃に緩和に加温する。析出した銀を珪藻土でＰ去
し、Ｐ液の容量を５０％に濃縮する。得られた塩基水溶
液を酢酸エチルエステルで抽出し、濃硫酸でｐＨ６にし
、塩化メチレン（５Ｘ１０ｄ）で抽出する。硫酸ナトリ
ウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発した後、５−
（５−カルがキシペンチル）−イにダシ（１，５−ａ）
ピリジンが得られる。
出発原料として使用する５−（５−ホルミルペンチル）
−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンは下記のようにして
製造する； ５−（６−クロロヘキシル）−イミダゾ〔１゜５−１〕
ピリジンをジメチルスルホキシド、トリエチルアンン及
ｐ四フッ化硼酸銀で−Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏａＬ＠ｔｔ
＠ｒｓ １９７４ 、９１７に記載の方法にょシ処理す
る。
−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンは下記のようにして
製造する； ５−（６−クロロヘキシル）−イミダゾ〔１゜５−１〕
ピリジンをジメチルスルホキシド、トリエチルアンン及
ｐ四フッ化硼酸銀で−Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏａＬ＠ｔｔ
＠ｒｓ １９７４ 、９１７に記載の方法にょシ処理す
る。
実施例４７
塩化メチレン２０３１／中の５−（６，６−シメトキシ
ヘキシル）−イミダゾ（１，５−ａ〕ピリジン（０，４
５６１）ノミｌ液中Ｋｔシンを一５０Ｃで４時間導入す
る。過剰のオゾンを窒素でおいだし、混合物をジメチル
スルフィドｌｓｕと一７８℃テ混合し、徐々に室温に加
温する。溶媒を蒸発し、残留物にメタノール１０ａＪを
加え、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１０−と共に２時間還
流下に煮沸する。
ヘキシル）−イミダゾ（１，５−ａ〕ピリジン（０，４
５６１）ノミｌ液中Ｋｔシンを一５０Ｃで４時間導入す
る。過剰のオゾンを窒素でおいだし、混合物をジメチル
スルフィドｌｓｕと一７８℃テ混合し、徐々に室温に加
温する。溶媒を蒸発し、残留物にメタノール１０ａＪを
加え、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液１０−と共に２時間還
流下に煮沸する。
メタノールを蒸発し、残留物を酢酸エチルエステル（５
１１ｊ）で洗浄し、濃硫酸でｐＨ６にする。塩化メチレ
ン（５Ｘ１０ｊＩｊ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発すると、５−（５−カルゲキシペンチル）
−イミダゾ［１，５−ａ］ピリシンが得られる。
１１ｊ）で洗浄し、濃硫酸でｐＨ６にする。塩化メチレ
ン（５Ｘ１０ｊＩｊ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発すると、５−（５−カルゲキシペンチル）
−イミダゾ［１，５−ａ］ピリシンが得られる。
実施例４８
２−（Ｎ−ホルミルアミノメチル） −６−（５−エト
キシカル−ニルペンチル）ピリジン（１，ＯＮ）をトル
エン１〇−中でオキシ塩化燐０．２５−と共に９０℃で
１５時間加熱する。過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共
に蒸発させる。残留物を飽和水酸化アンモニウム溶液で
Ｏｃで塩基性にし、塩化メチレン（４Ｘ５０１１Ｊ）で
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロマ
トグラフィー処！（シＩＪ力ｒル４（１，酢酸エチルエ
ステル）スるｅ５−（５−エトキシカルＩニルペンチル
）−イミダゾ（１，５−ａ）ビリノンが得られる。
キシカル−ニルペンチル）ピリジン（１，ＯＮ）をトル
エン１〇−中でオキシ塩化燐０．２５−と共に９０℃で
１５時間加熱する。過剰のオキシ塩化燐をトルエンと共
に蒸発させる。残留物を飽和水酸化アンモニウム溶液で
Ｏｃで塩基性にし、塩化メチレン（４Ｘ５０１１Ｊ）で
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、クロマ
トグラフィー処！（シＩＪ力ｒル４（１，酢酸エチルエ
ステル）スるｅ５−（５−エトキシカルＩニルペンチル
）−イミダゾ（１，５−ａ）ビリノンが得られる。
出発原料は、６−（５−エトキシカルｌニル（メチル）
−２−シアノ−ピリジンを経て、前記実施例に記載した
方法により製造する。
−２−シアノ−ピリジンを経て、前記実施例に記載した
方法により製造する。
実施例４９
ナト２ヒドロフラン５０ａｌ中のリチウムジイソプロピ
ルアミド（ジインプロビルアミン１．０ＪＩ及び１．６
Ｎｍ−７’チルリチウム６．９−から）及びヘキサメチ
ルホスホルアミド（１，８ｊｌ）の溶液を−５０ｔｌ：
に冷却し、グロビオール酸（０，３５ｊｌ）を滴加する
。反応混合物を徐々に（２時間Ｋ）−１５ＣＫ加温し、
１５分以内にテトラヒドロフラン１０１１７中の５−（
４−クロログチル）−イミダゾ（１，５−ａｌピリシン
（１，０４７Ｉ）を１５分以内に滴加する。冷却装置を
はずし、反応混合物を室温で９０分攪拌する。混合物を
氷１０（１中に注ぎ、水相を分離し、酢酸エステル（２
０Ｊ／）で洗浄し、濃硫酸でｐＨ２ＫＬ、、再び酢酸エ
チルエステル（２０ｍ）で洗浄する。水相をｐＨ６に調
整し、塩化メチレン（ｊＸ３０ｉｕ）で抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、−
過し、蒸発する。５−（６−Ｔｈルメキシヘキシー５−
イニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる
。
ルアミド（ジインプロビルアミン１．０ＪＩ及び１．６
Ｎｍ−７’チルリチウム６．９−から）及びヘキサメチ
ルホスホルアミド（１，８ｊｌ）の溶液を−５０ｔｌ：
に冷却し、グロビオール酸（０，３５ｊｌ）を滴加する
。反応混合物を徐々に（２時間Ｋ）−１５ＣＫ加温し、
１５分以内にテトラヒドロフラン１０１１７中の５−（
４−クロログチル）−イミダゾ（１，５−ａｌピリシン
（１，０４７Ｉ）を１５分以内に滴加する。冷却装置を
はずし、反応混合物を室温で９０分攪拌する。混合物を
氷１０（１中に注ぎ、水相を分離し、酢酸エステル（２
０Ｊ／）で洗浄し、濃硫酸でｐＨ２ＫＬ、、再び酢酸エ
チルエステル（２０ｍ）で洗浄する。水相をｐＨ６に調
整し、塩化メチレン（ｊＸ３０ｉｕ）で抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウム上で乾燥し、−
過し、蒸発する。５−（６−Ｔｈルメキシヘキシー５−
イニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピリジンが得られる
。
実施例５０
テトラヒドロフラン１００１１ｊ中の５−メチルイミダ
ゾ［”１．５−ａ］ピリジン（４，０１，０，０３モル
）及びテトラメチレンジアミン（４，９ｊｌ）の溶液を
窒素雰囲気下ＫＯ℃に冷却し、１．６Ｎｎ−！チルリチ
ウム２６．５ｉ１を滴加し、その際温度を５℃以下に保
持する。４０分後、この溶液をテトラヒドロ７ラン９〇
−中の４−ブロモクローン酸エチルエステル（７，０２
１）の水冷溶液に加え６１５分間、反応混合物を過剰の
飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、水（１００１１１
４）と酢酸エチルエステル（１５ＱＭＬｌ）との間に分
配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し、
蒸発する。
ゾ［”１．５−ａ］ピリジン（４，０１，０，０３モル
）及びテトラメチレンジアミン（４，９ｊｌ）の溶液を
窒素雰囲気下ＫＯ℃に冷却し、１．６Ｎｎ−！チルリチ
ウム２６．５ｉ１を滴加し、その際温度を５℃以下に保
持する。４０分後、この溶液をテトラヒドロ７ラン９〇
−中の４−ブロモクローン酸エチルエステル（７，０２
１）の水冷溶液に加え６１５分間、反応混合物を過剰の
飽和塩化アンモニウム溶液で分解し、水（１００１１１
４）と酢酸エチルエステル（１５ＱＭＬｌ）との間に分
配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し、
蒸発する。
５−（４−エトキシカルがニルー！トー３−工二ル）−
イミダゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られる。
イミダゾ（１，５−ａ〕ピリジンが得られる。
実施例５１
テトラヒドロフラン１００ｄ中の５−メチルイミダゾ［
１，５−ａ］ピリジン（４，０Ｉｉ）及びテトラメチレ
ンツアミン（４，９ｊＦ）の溶液を窒素雰囲気下に０℃
に冷却し、１ｓ６Ｎｎ−ブチルリチウム２６．５１１７
を滴加し、その際温度を５℃以下に保持する。４０分後
、この溶液をテトラヒドロフラン８０１１４中の１−テ
トラヒドロピラニルオキシ−８−プロモーオクト−６−
イン（１０，４Ｎ）の水冷溶液に加える。３０分後、反
応を２Ｎ塩酸５０３１７で中断し、混合物を室温で更に
２時間攪拌する０層を分離し、水相を５〇−水酸化ナト
リウム溶液でｐｆｌｌ ０にする。塩化メチレン（３Ｘ
３ＯＮ７）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｐ遇
し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チルエステル）処理すると、５−（９−ヒドロキシノニ
−７−イニル）−イミダゾ［１，５−ａ）ピリジンが得
られる。
１，５−ａ］ピリジン（４，０Ｉｉ）及びテトラメチレ
ンツアミン（４，９ｊＦ）の溶液を窒素雰囲気下に０℃
に冷却し、１ｓ６Ｎｎ−ブチルリチウム２６．５１１７
を滴加し、その際温度を５℃以下に保持する。４０分後
、この溶液をテトラヒドロフラン８０１１４中の１−テ
トラヒドロピラニルオキシ−８−プロモーオクト−６−
イン（１０，４Ｎ）の水冷溶液に加える。３０分後、反
応を２Ｎ塩酸５０３１７で中断し、混合物を室温で更に
２時間攪拌する０層を分離し、水相を５〇−水酸化ナト
リウム溶液でｐｆｌｌ ０にする。塩化メチレン（３Ｘ
３ＯＮ７）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、Ｐ遇
し、蒸発し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チルエステル）処理すると、５−（９−ヒドロキシノニ
−７−イニル）−イミダゾ［１，５−ａ）ピリジンが得
られる。
実施例５２
メタノール９ａｊ’中の５−（４−カルはキシゲタ−１
，３−ジェニル）−イミダゾ〔１，５−息〕ヒリシン１
５０Ｍ９の溶液を１０％パラジウム−活性炭触媒１ｏｏ
ｙと混合すφ。反応混合物を大気圧で２時間水素添加す
る。触媒を沖去し、溶媒を減圧下で留去する。５−（４
−カル〆キシプチル）−イミダゾ［”１．５−ａ：］ピ
リジンが得られ、この物質は実施例８の化合物と同一で
ある。
，３−ジェニル）−イミダゾ〔１，５−息〕ヒリシン１
５０Ｍ９の溶液を１０％パラジウム−活性炭触媒１ｏｏ
ｙと混合すφ。反応混合物を大気圧で２時間水素添加す
る。触媒を沖去し、溶媒を減圧下で留去する。５−（４
−カル〆キシプチル）−イミダゾ［”１．５−ａ：］ピ
リジンが得られ、この物質は実施例８の化合物と同一で
ある。
出発原料は下記のようにして調造する：テトラヒドロ７
ラン２００１１Ｌｌ中の３−エチルイｉメゾ〔１，５−
息〕ピリシン〔クララチア−（Ｂ１ａｔｅｈ＠ｒ ）及
びミドルミス（Ｍｉｄｄｌ＠ｍ１ｍ５ ）著、Ｔ＠ｔ、
Ｌ＠ｔｔ、 （２１）、２１９５ （１９８０））１８
Ｉｉの溶液にヘキサン中の１ ＊ ６ Ｍ ｎ−ブチル
リチウム８０−の溶液を一５０℃で滴加する。添加後、
反応混合物を一５０℃で更に４５分攪拌し、冷却した溶
液に１０分以内にジメチルホルムアミド１０祠を滴加す
る。次に、反応混合物を室温に加温し、氷水５００１１
１１ｊ中に注ぐ。混合物をジエチルエーテル５ＱＱａｊ
で抽出する。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。油状残儲物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによシ精製し、ジ
エチルエーテルとヘキサン（１：２）との混合液で溶出
する。溶媒を蒸発後、融点４１〜４３℃のホルミル−３
−エチルチオイミダゾｒ’、５−ａ）ピリジンが得られ
る。
ラン２００１１Ｌｌ中の３−エチルイｉメゾ〔１，５−
息〕ピリシン〔クララチア−（Ｂ１ａｔｅｈ＠ｒ ）及
びミドルミス（Ｍｉｄｄｌ＠ｍ１ｍ５ ）著、Ｔ＠ｔ、
Ｌ＠ｔｔ、 （２１）、２１９５ （１９８０））１８
Ｉｉの溶液にヘキサン中の１ ＊ ６ Ｍ ｎ−ブチル
リチウム８０−の溶液を一５０℃で滴加する。添加後、
反応混合物を一５０℃で更に４５分攪拌し、冷却した溶
液に１０分以内にジメチルホルムアミド１０祠を滴加す
る。次に、反応混合物を室温に加温し、氷水５００１１
１１ｊ中に注ぐ。混合物をジエチルエーテル５ＱＱａｊ
で抽出する。エーテル抽出液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下で留去する。油状残儲物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーによシ精製し、ジ
エチルエーテルとヘキサン（１：２）との混合液で溶出
する。溶媒を蒸発後、融点４１〜４３℃のホルミル−３
−エチルチオイミダゾｒ’、５−ａ）ピリジンが得られ
る。
イソグロノ母ノール２００１１１７中＋２）５−ホルミ
ル−３−エチルチオイミダゾ［”ｌ、５−ａ）ピリジン
２ＯＮの溶液をラネー・ニッケル約１５ｊｌと温合する
。反応混合物を攪拌し、還流下に１６時間煮沸する。触
媒を珪藻土によりＰ去する。Ｐ液を減圧下に倫去する。
ル−３−エチルチオイミダゾ［”ｌ、５−ａ）ピリジン
２ＯＮの溶液をラネー・ニッケル約１５ｊｌと温合する
。反応混合物を攪拌し、還流下に１６時間煮沸する。触
媒を珪藻土によりＰ去する。Ｐ液を減圧下に倫去する。
得られ九油状残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ジエチルニーテルト酢酸エチルエ
ステル（２：１）の混合液で溶出する。溶媒を減圧下で
留去する。
フィーにより精製し、ジエチルニーテルト酢酸エチルエ
ステル（２：１）の混合液で溶出する。溶媒を減圧下で
留去する。
融点１３８〜１４０℃の５−ホルミルイミダゾ〔１゜５
−ａ〕ピリジンが得られる。
−ａ〕ピリジンが得られる。
トルエン２５１１７中の水素化ナトリウム１５０ｑＦの
攪拌懸濁液にトリエチル−４−ホスホノクロトネート５
５０１Ｑを１０分以内に滴加する。反応混合物を水浴で
冷却することにより５℃に保持する。
攪拌懸濁液にトリエチル−４−ホスホノクロトネート５
５０１Ｑを１０分以内に滴加する。反応混合物を水浴で
冷却することにより５℃に保持する。
次に混合物に５−ホルミルイミダゾ［１，５−ａ］ピリ
ジン３００１Ｑを加え、室温で１時間攪拌する。
ジン３００１Ｑを加え、室温で１時間攪拌する。
反応混合物を氷水１００ｄ中に注ぎ、１ｏｏＴＩＬｌの
酢酸エチルエステルで２回抽出する。抽出液を合し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、蒸発乾個する。得
られた油状残留物をシリカダルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジエチルエーテルと酢酸エチルエス
テルとの混合液で溶出する。溶媒を減圧下で留去する。
酢酸エチルエステルで２回抽出する。抽出液を合し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、蒸発乾個する。得
られた油状残留物をシリカダルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ジエチルエーテルと酢酸エチルエス
テルとの混合液で溶出する。溶媒を減圧下で留去する。
融点１０１−１０３Ｃの５−（４−エトキシカル−ニル
ツタ−１，３−ジエニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピ
リジンが得られる。
ツタ−１，３−ジエニル）−イミダゾ（１，５−ａ）ピ
リジンが得られる。
メタノール２０ｍ中の５−（４−エトキシカルゴニルプ
ター１＃３−ジェニル）−イミダゾ〔１゜５−亀〕ピリ
ジン２００ダの溶液ＫＩＮ水酸化ナトリウム溶液４ｓ１
１を加える０反応混合物を室温で１８時間攪拌する・メ
タノールを減圧下で留去し、残留物を水２０ｄで希釈し
、溶液を塩酸で−５に調整し、沈殿を分離する。融点２
４３〜２４５℃の５−（４−カルメキシグター１．３−
ジェニル）−インダシ（１，５−ａ）ピリジンが得られ
る。
ター１＃３−ジェニル）−イミダゾ〔１゜５−亀〕ピリ
ジン２００ダの溶液ＫＩＮ水酸化ナトリウム溶液４ｓ１
１を加える０反応混合物を室温で１８時間攪拌する・メ
タノールを減圧下で留去し、残留物を水２０ｄで希釈し
、溶液を塩酸で−５に調整し、沈殿を分離する。融点２
４３〜２４５℃の５−（４−カルメキシグター１．３−
ジェニル）−インダシ（１，５−ａ）ピリジンが得られ
る。
方法は、前記載に基づいて行なわれイン、ビトロでトロ
ンボキサンーシンテターヤ酵素の抑制をサン（Ｓｕｎ）
著のＢｉｏｃｈ＠ｍ、 Ｂｌｏｐｈｙｓ、 Ｒ＠Ｍ、
Ｃｏｍｍ。
ンボキサンーシンテターヤ酵素の抑制をサン（Ｓｕｎ）
著のＢｉｏｃｈ＠ｍ、 Ｂｌｏｐｈｙｓ、 Ｒ＠Ｍ、
Ｃｏｍｍ。
７４巻１４３２（１９７７）の方法と同様に示す。
結果：
特許出願人
チパーガイギー アクチェンｒゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士 青 木 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内 １）幸 男 弁理士 山 口 昭 之
理人 弁理士 青 木 朗 弁理士 西舘和之 弁理士 内 １）幸 男 弁理士 山 口 昭 之
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ハロダンまたは低級ア
ルキル基でＴｏ’り、Ａｔ１Ｃ１−１ｚアルキレン、ア
ルキニレンまたは０２−１２アルケニレンでｌ、Ｂハカ
ルメキシ基、低級アルコキシカルがニル基、未置換また
はモノ−もしくはノー（低級アルキル）置懐カルバモイ
ル基、シアン基またはとドロキシメチル基である）で表
わされる化合物およびその５．６．７．８−テトラヒド
ロ誘導体、ならびにそれらの塩。 ２、一般式（１）（式中、ＣＨ２−Ａ−Ｂ基が５位に存
在するンで表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
＃ＩＩＪまたはそれらの塩。 ３、一般式（Ｉｆ） （ＣＨ２）ｎ Ｒ５−Ｃ−（ＣＨ２ン□−Ｂ ４ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は水素またはＣ１
−４低級アルキル基であシ、ｎは１−７、ｍはＯまたは
ｌでめυ、Ｂはカルがキシ基、低級アルコキシカルｌニ
ル基、未置換または七ノーもし７くはノー（低級アルキ
ル）置換カルバモイル基、７アン基またはヒドロキシメ
チル基）で表わされる化金物またはその５．６，７．８
−テトラヒドロ誘導体ならびにそれらの塩。 ４、特許請求の範囲第３項記載の一般式（ＩＩ） （式
中、下式が Ｒ４ （ＣＨ２九−Ｃ−（ＣＨ２）。−Ｂ ４ ５位に存在する）で表わされる化合＊またはそれらの塩
。 ５、一般式（２） （式中、ｐは３−８でめり、Ｂはカルメキシ基、低級ア
ルコキクカルメニル基、未置換または、七ノーもしくは
シー（低級アルキル）置換カルノ（モイル基、シアン基
またはヒドロキ７メチル基である）で表わされる化合物
またはその５．６，７゜８−テトラヒドロ鱒導体および
それらの塩。 ６、一般式（転） 以下余白 （式中、ｑは４．５または６である）で表わされる化合
物またはその５，６，７．８−ナト２ヒドロ籾導体およ
びそれらの塩。 ７．５−（５−カル？キシペンテルリーイミダゾ（１，
５−ａ）ビリノンおよびその塩。 ８．５−（６−カルメキシヘキシル）−イミダゾ（ｔ、
５−ａ）ピリシンおよびその塩。 ９．５−（６−カルゲキシヘキシル）−５，６゜７．８
−テトラヒドロイミダゾ［：１．５−ａ〕ビリノ／およ
びその塩。 １０．５−（７−カルｌキシへグチル）−イミダゾ（１
，５−ａ〕ピリジンおよびその塩。 １１．５−（５−カル−キシ−４，４−ツメチルペンチ
ル）−イミダゾ［１，５−ａ〕ピリノンおよびその塩。 １２、特許請求の範囲第１項から１１項までのいずれか
に記載の化合ｑＩＩＪま九はその塩と医薬とじて許容さ
れ得る担体とを含んでなる医薬組成物。 １３、ヒトまたは動物の治療法においての適用に関する
特許請求の範囲第１項から第１１項までのいずれかに記
載の化合物。 ｔ４．トｏン／−？サン−シンテターゼ（Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｘａｎ−５ｙｎｔｈ＠ｔａｓａ ）抑制剤としての特
許請求の範囲第１項から第１１項までのいずれかに記載
の化合物。 １５、特許請求の範囲第１項から第１１項までのいずれ
か記載の化合物を用いる医薬組成物の製法。 １６、％許請求の範囲第１項記載の一般式（１）で表わ
される化合物およびそれら塩を製造するに当たり、 ｌ）一般式（ロ） ｇ２ｙ１ （式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＲ２は水
素または低級アルキル基でおる）で表わされる化合物を
一般式（■） ＨＯ−Ａ−８’ （Ｖｌ） （式中、Ａは前記定義の通りでｌ、Ｂ′はカルメキシ基
、トリアルコキシメチル基、未置換またはモ／−４Ｌ＜
はノー（低級アルキル）を換カルバモイル基、シアン基
、エーテル化し之ヒドロキシメチル基またはへロｒン化
メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体と
反応させ、得られた一般式（■＆） （式中 Ｂ／とＢｉ異なる基である）で我ゎされる化合
物を一般式（１）で表わされる化合物に転換するか、ま
たは ２）一般式（■） 以下示白 （式中、Ｍはアルカリ雀属でめり、Ｒ１およびＲ２は水
素ま九に低級アルキル基でめＤ、Ｒｓは低級アルキル基
である）で表ｖｉれる化合物を一般式（） ％式％（） （式中、人は前記定義通９でお９ Ｂ／はカルメキシ基
、トリアルコキ７メテル基、禾瀘侠または七ノーもしく
はノー（低級アルキル）置換カル・９モイル基、シアン
基、エステル化し友ヒドロキシメチル基、またにノーロ
グン化メチル基でめる）で表わされる化合物の官能性誘
導体と反応させ、得られた化合’１ｌｌ（ＢとＢ′は異
なる基でおる）において、Ｂ′をＢに変化させ、次いで
脱億化するか、または以下余白 ３）一般式（Ｘ） Ｈ２Ｒ６ （式中、Ｒ１２よびＲ２は水ｌＡまたは低級アルキル基
であり、Ｒ６は低級アルコキシカルメニル基ま九はシア
ン基でめる）で表わされる化合＃ａ１に塩基性触媒の存
在下で、一般式（Ｖｌ） ）ＩＯ−Ａ−Ｂ’ （■） （式中、Ａは前記定義通りであリ Ｂ／はカル♂キシ基
、トリアルコキシメデル基、未置換または七ノーもしく
はノー（低級アルキル）置換カルバモイル基、シアン基
、エステル化し九ヒドロキシメチル基またはハロゲン化
メチル基である）で表わされる化合物の官能性誘導体と
反応させ、次いでＲ６基を開裂し、得られた化合物（Ｂ
とＢ′は異なる基である）１−一般式（１）で表わされ
る化合物に転換するか、または ４）一般式ＣＭ） （式中、Ｒ，、Ｒ’２およびＲ２は水素または低級アル
キル基でおり、Ａは前記定義通りであシ、Ｂ”はカルｚ
キシ基、低Ｍアルコキシ力ルゲニル基、未置換または七
ノーもしくはノー（低級アルキル）置換カルバモイル基
、シアン基、ヒドロキシメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基、エーテル化したヒドロキシメチル基また
はハロメチル基でおる）で表わされる化合物を閉環した
一般式（） ％式％ （式中、Ｂ“とＢは異なる基である）で懺わ嘔れる化合
物にし、次いで一般式（１）で表わされる化合物に転換
するかｔたは ５）一般式ＣＸＮ） （式中、Ａ′はＣ１１以下であるアルキレノ−、アルケ
ニレン−まｆｃはアルキニレ／残基である）で表わされ
る化合ｗ’を水素化するか、または６）一般式（ＸＶＩ
） ＣＩ（２−Ａ−Ｃ （式中、帽、Ｒ２およびＡは前６ｉ２定−通９でめり、
Ｃはカル♂キ７基に転換可能な基である）で表わされる
化合＊ｖｃおいて、必要に応じて足表の範囲内でのム鎮
の延長下でカルがキシ基に転換し、所望ならば、侍られ
た一般式（１）で表わされる化合ｖＩＪｔ一本発明に係
る他の化合物に転換し、および／ｌたは所望ならば得ら
れた遊離の化合物を塩に、またに得られた塩を遊離の化
合物に、または他の塩に転換し、および／または、所望
ならば、得られた異性体ま次はラセミ体の混合物を単一
の異性体ｔｆｃはラセミ体に分割し、および／または、
所望ならば、得られ友ラセミ体を光学対掌体に分割する
ことｔ−％徴とする一般式（１）で表わされる化合物ま
たはその５．６．７．８−テトラヒドロ誘導体およびそ
れら塩の製法。 １７、特＋１’Ｆ請求の範囲第１６魂記載の製法による
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US27609481A | 1981-06-22 | 1981-06-22 | |
| US276094 | 1988-11-23 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58979A true JPS58979A (ja) | 1983-01-06 |
| JPH0347277B2 JPH0347277B2 (ja) | 1991-07-18 |
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Family Applications (1)
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Country Status (20)
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1984
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006508970A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | イミダゾ［１，５ａ］ピリジン誘導体およびアルデステロンにより仲介される疾患の処置方法 |
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