FI75569C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner. Download PDF

Info

Publication number
FI75569C
FI75569C FI822199A FI822199A FI75569C FI 75569 C FI75569 C FI 75569C FI 822199 A FI822199 A FI 822199A FI 822199 A FI822199 A FI 822199A FI 75569 C FI75569 C FI 75569C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
carboxy
hydroxymethyl
pyridine
Prior art date
Application number
FI822199A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822199A0 (fi
FI822199L (fi
FI75569B (fi
Inventor
Neville Ford
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI822199A0 publication Critical patent/FI822199A0/fi
Publication of FI822199L publication Critical patent/FI822199L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75569B publication Critical patent/FI75569B/fi
Publication of FI75569C publication Critical patent/FI75569C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/32—Compounds having groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

75569
Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien imidatso-[1,5-aJpyridiinien valmistamiseksi - Analogitörfarande för fram-ställning av terapeutiskt verkande imidazo[l,5-a]pyridiner
Kirjallisuudessa kuvatut imidatsotlf5-aJpyridiinit ovat pääasiassa ainoastaan bisyklisen rengassyteemin imidatso-osassa funktionaalisesti substituoituja. Niinpä on esim. 1-ja 3-aminoalkyyli-substituoituja imdiatso[lr5-a]pyridiinejä ja niiden tetrahydrojohdannaisia kuvattu julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 16, 1272-1276 (1973).
Nyt on yllättäen havaittu, että imidtso[l,5-a]pyridiini-alkaanihapot ja niiden johdannaiset muodostavat erittäin tehokkaan ja korkeaspesifisen tromboksaani-syntetaasi-inhibiit-torien uuden luokan.
Edellä mainittujen etujen ja ominaisuuksien ansiosta tämän keksinnön mukaiset imidatso[l,5-a]pyridiinijohdannaiset ovat erittäin hyödyllisiä annettaessa niitä imettäväisille sellaisinaan tai kombinaationa, esim. sellaisten sairauksien hoitoon tai ehkäisyyn, joihin vaikuttaa tromboksaani-syntetaasin estyminen. Tällaisia sairauksia ovat myös kardio-vaskulaariset häiriöt, kuten tromboosi, ateroskleroosi, se-rebraaliset verettömyyskohtaukset, myokardiainfarkti, angina pectoris ja hypertensio; hengityshäiriöt, kuten astma; tulehdussairaudet ja syövät, kuten tuumorimetastaasit; ja migreeni .
Tämä keksintö koskee näin ollen analogiamenetelmää imi-datso[1,5Jpyridiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava (I) on R2 /\-L.; • s · i 3
CH2-A-B
2 75569 tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyä, jodia tai alempialkyy-liä, A tarkoittaa 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä tai 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä, B on karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai N-alempialkyylikarbamo-yyli, syaani tai hydroksimetyyli, jolloin "alempi"-tähteissä voi olla 1-4 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi .
Yleisillä määritelmillä, joita tässä käytetään, on tämän keksinnön piirissä seuraavat merkitykset:
Alkyleenitähde tarkoittaa 3-7 hiilitomia sisältävää alkyleeniä, joka voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin propyleeniä, butyleeniä, pentyleeniä tai heksyleeniä, jolloin mainitut tähteete ovat substituoi-mattomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alem-pialkyyliryhmällä, edellyttäen, että hiiliatomien lukumäärä ei ole enempää kuin 7.
Sanonta alkenyleeni tarkoittaa 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleenitähdettä, joka tähde voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin 1- tai 2-butenylee-niä, 1- tai 2-pentenyleeniä tai 1-, 2- tai 3-heksenyleeniä. Mainitut tähteet ovat substituoimatomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, edellyttäen, että hiiliatomien lukumäärä ei ole enemppä kuin 6.
Alkynyleeni tarkoittaa 2-6 hiiliatomia sisältävää alky-nyleenitähdettä, joka on suoraketjuinen tai haarautunut ja tarkoittaa mieluimmin propynyleeniä, 1- tai 2-butynyleeniä, 1- tai 2-pentynyleeniä tai 1-, 2- tai 3-heksynyleeniä. Nämä tähteet ovat substituoimattomia tai ne on substituoitu yhdellä tai useammalla alempialkyyliryhmällä, jolloin hiiliatomien lukumäärä ei nouse yli kuuden.
Maininta "alempi" määrittelee edellä esitetyt tai jälem-pänä seuraavat orgaaniset tähteet tai yhdisteet sellaisiksi, jotka sisältävä enintään 4, erityisesti 1 tai 2 hiiliatomia.
3 75569
Alempialkyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esim. etyyliä, propyyliä tai butyyliä, erityisesti metyyliä .
Alempialkoksikarbonyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa ja tarkoittaa esim. metoksikarbonyyliä, propok-sikarbonyyliä tai isopropoksikarbonyyliä, erityisesti etok-sikarbonyyliä. N-alempialkyyli-karbmaoyyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa ja on esim. N-metyylikarbamoyyli, N-propyylikarbamoyyli tai erityisesti N-etyylikarbamoyyli.
Mainittujen, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa B tarkoittaa karboksia, suoloja ja erityisesti terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat esim. metalli- tai ammoniumsuo-lat, erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat? ensi sijassa helposti kiteytyvät ammoniumsuolat. Nämä johdetaan ammoniakista tai orgaanisista amiineista, esim. mono-, di-tai trialempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai hydroksialkyyli)-amiineista, alempialkyleenidiamiiniesta tai (hydroksi-alem-pialkyyli tai aryyli-alempialkyyli)-alempialkyyliammonium-emäksistä, esim. metyyliamiinista, dietyyliamiinista, tri-etyyliamiinista, disykloheksyyliamiinista, trietanoliamii-nista, etyleenidiamiinista, tris-(hydroksimetyyli)-aminome-taanista tai bentsyyli-trimetyyliammoniumhydroksidista. Mainitut, kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja. Nämä valmistetaan mieluimmin sellaisten happojen kanssa, jotka muodos- 4 75569 tavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja. Happoja, joiden kanssa saadaan terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja, ovat esim. vahvat mineraalihapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivety- tai bromivety-5 happo, rikki-, fosfori-, typpi- tai perkloorihappo; tai orgaaniset hapot, kuten alifaattiset tai aromaattiset kar-boni- tai sulfonihapot, esim. muurahais-, etikka-, propio-ni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, gluko-ni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, 10 palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosali-syyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisulfo-ni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, tolueeni-sulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniliini- tai syklohek-15 syylisulfamiinihappo; tai askorbiinihappo.
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia, esim. kardiovaskulaarisia vaikutuksia, estäen selektiivisesti imettäväisillä tromboksaa-nimuodostumisen. Tämä esto on seuraus tromboksaani-synte-20 taasin selektiivisestä vähenemisestä. Yhdisteet ovat täten hyödyllisiä hoidettaessa sairauksia, joihin vaikuttaa imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset, tromboksaani-syntetaasin estyminen.
Nämä vaikutukset voidaan todeta in vitro kokeilla tai 25 in vivo eläinkokeilla, mieluimmin imettäväisillä, esim.
marsuilla, hiirillä, rotilla, kissoilla, koirilla tai apinoilla. Mainitut yhdisteet voidaan annostaa eläimille en-teraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai subkutaanisesti, suonensisäisesti tai intraperito-30 neaalisesti, esim. liivatekapseleilla tai tärkkelyksiä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla suuruudeltaan noin 0,01 -100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,05 - 50 mg/kg/päivä, erityisesti noin 0,1 - 25 mg/kg/päivä.
35 Seuraavat tietyissä lääketieteellisissä kokeissa saadut tulokset ovat osoituksena kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisista ominaisuuksista.
5 75569
Tromboksaani-syntetaasientsyymin estyminen in vitro voidaan todeta menetelmällä, jonka on esittänyt Sun, julkaisussa Biochem.Biophys.Res.Comm. 74, 1432 (1977). Testimenetelmä suoritetaan seuraavalla tavalla: l^C-arakidonihappoa inkuboidaan yhdessä entsyymiseospre-paraatin kanssa, joka muodostuu lampaan rakkularauhasen so-lubilisoidusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksygenaasista ja liuotettujen, ihmisen verihiutaleiden tromboksaani-syntetaasin raa'asta mikrosomivalmisteesta. Testattava yhdiste (liuotettu puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväliaineeseen. In-kubointijakson (30 minuuttia) loputtua prostaglandiini E2 (PFE2) pelkistetään prostaglandiini R2a:n ja F2S:n seokseksi [PGF2(a+B)l lisäämällä natriumboorihydridiä. Radioaktiiviset tuotteet ja ylimääräinen substraatti uutetaan etikka-happoetyyliesterillä ja uute haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan asetoniin, siirretään tipoittain ohutkerroskroma-tografialevyille ja kromatografoidaan liuotinsysteemillä tolueeni:asetoni:jääetikka [100:100:3 (tilavuus)]. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan. Tromboksaani B2:n (Txb2> ja PGF20t+f3:n vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja mitataan. Testattavan yhdisteen jokaiselle konsentraatiol-le lasketaan lukuarvojen TXB2/PGF20146 osamäärä ja ICsQ-arvot määritetään graafisesti. Tämä arvo on testattavan yhdisteen se konsentraatio, jossa osamäärä TxB2/PGF2a+3 pienenee 50%: iin kontrolliarvosta.
Keksinnön mukaisille yhdisteille saadaan seuraavan taulukon mukaiset arvot: 6
Taulukko 7 5 5 6 9
Yhdiste -CH2-A-B IC50 (nM) esim. soluvapaassa testi- n:o systeemissä_ ___tromboksaanisyntetaasi 8 -(CH2)4COOH 41 2 -(CH2>5COOH 3 3/b -(CH2)βΟΟΟΗ 5 3/c -(CH2)7COOH 21 16 -(CH2)3C(CH3)2CH2COOH 18 10 -(CH2)5CONH2 77 11 -(CH2)5CONHCH3 270 12 -(CH2)5CON(CH3)2 550 5 -(CH2)4“CN 1500 4 -(CH2)5”CN 630 13 -(CH2>5CH2OH 280 1 -(CH2)5COOC2H5 330 15/c 5,6,7,8-tetrahydro-(CH2)4COOH 290 15/b 5,6,7,8-tetrahydro-(CH2)5COOH 85 15/a 5/6/7,8-tetrahydro-(CH2>6cOOH 14 21 -(CH2)3~CH=CH-COOH 4,8 23 -(CH2)5-CH=CH-COOH 40
In vitro vaikutus prostaglandiini-syklo-oksygenaasiin määritetään Takeguchi et al.:in esittämän menetelmän erään modifikaation mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Biochemistry 10, 2372 (1971). Testimenetelmä on seuraava:
Lampaan rakkularauhasen lyofilisoituja mikrosomeja käytetään entsyymipreparaattina prostaglandiini-synteesissä. l^c-arakidonihapon muuttuminen PGE2:ksi mitataan. Testattavat yhdisteet (liuotettu puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiseokseen. Prostaglandii- 75569 nit uutetaan ja erotetaan ohutkerroskromatografisesti. Levyt tutkitaan, PGE2:ta vastaavat radioaktiiviset vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja niiden radioaktiivisuus lasketaan. Estymisen IC^Q-arvot määritetään graafi-5 sesti. Tämä arvo tarkoittaa sitä testattavan yhdisteen kon-sentraatiota, joka pienentää syntetisoidun PGE2:n määrää 50%:11a.
In vitro vaikutus prostasykliini-(PG^)-syntetaasiin mitattiin menetelmällä, jonka on esittänyt Sun et ai., Pros- 10 taglandins JM, 1055 (1977). Testimenetelmä on seuraava: 14 C-arakidonihappoa inkuboidaan yhdessä entsyymiseoksen kanssa, joka muodostuu lampaan rakkularauhasen solubilisoi-dusta ja osittain puhdistetusta prostaglandiini-syklo-oksy-genaasista ja raa'asta PG^-syntetaasista, joka on naudan 15 aortasta saadun mikrosomifraktion muodossa.
Testattava yhdiste (liuotettuna puskuriin tai tarvittaessa pieneen määrään etanolia) lisätään inkubointiväli-aineeseen. Reaktioseosta inkuboidaan 100 mmolaarisessa tris-HCl:ssä (pH 7,5) 30 minuuttia 37°C:ssa, hapotetaan pH-20 arvoon 3 ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä. Uute haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan asetoniin ja siirretään ohutkerroslevyille sekä kromatografoidaan käyttäen liuotinsysteemiä, jonka Sun et ai. ovat esittäneet. Radioaktiiviset vyöhykkeet paikallistetaan detektorilla. 6-keto-25 PGF^ a:aa (prostasykliini-biotransformaation pysyvä lopputuote) ja PGE2:ta vastaavat vyöhykkeet siirretään nestetuikelaskinputkiin ja lasketaan. 6-keto-PGF^ a/PGF2:n lukuarvojen osamäärä lasketaan käytetyn testattavan yhdisteen kullekin konsentraatiolle. Estymisen IC^Q-arvot laske-30 taan graafisesti. Tämä arvo on testattavan yhdisteen se konsentraatio, jossa osamäärä 6-keto-PGF1 a/PGF2 pienenee 50%:iin kontrolliarvosta.
Tromboksaani-plasma-arvon väheneminen in vivo määritetään annostamalla marsuille testattavaa yhdistettä seu-35 raavalla tavalla: 8 75569
Marsut käsitellään testattavalla aineella tai kantaja-aineella ja 2 tuntia myöhemmin injektoidaan niihin arakido-nihappoa (40 mg/kg) intraperitoneaalisesti. Tunnin kuluttua arakidonihappoannostuksesta otetaan eläimistä verikokeet.
5 Määrätystä yksikkömäärästä jokaista plasmanäytettä määritetään tromboksaani £*2 ja toisesta yksikkömäärästä 6-keto-PGF^a, tromboksaani A2:n stabiilit metaboliitit vast, pros-tasykliini (PGI2).
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyvin tehokkaita 10 tromboksaanisyntetaasi—irthibiittoreita. Tehokkaissa annos-tasoissa ja niiden yläpuolella eivät edulliset prostasyklii-ni-syntetaasit eivätkä prostaglandiinisyklo-oksygenaasi-ent-syymisysteemit inkiboidu.
IC^Q-arvo keksinnön mukaisella yhdisteellä, esim.
15 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiinillä on 3 x —9 10 moolia tromboksaani-syntetaasin estymiselle, kun taas prostasykliini-syntetaasin ja prostasykliini-syklo-oksyge- naasin estymiselle IC,-n“arvo on kulloinkin suurempi kuin -4 1 x 10 moolia.
20 Keksinnön mukainen yhdiste, esim. 5-(5-karboksipentyy li) -imidatso.(l , 5-a) pyridiini alentaa myös tromboksaani B2: n plasmatasoa yli 50%:11a marsuilla, niinkin alhaisella oraalisella annoksella kuin 0,25 mg:lla/kg. Tällä tai korkeammilla oraalisilla annoksilla ei havaita merkittävää 25 prostasykliinin vähenemistä.
Edellä esitettyjen edullisten ominaisuuksien perusteella ovat keksinnön mukaiset yhdisteet erittäin arvokkaita imettäväiselle, mukaan lukien ihmiset, spesifisesti terapeuttisina aineina. Niinpä esim. tromboemboliassa tämä trom-30 boksaani-syntetaasi-entsyymin spesifinen estovaikutus vähentää arakidonihapon aiheuttamaa verihiutaleiden aggre-gaatiota, joka seikka on merkittävä verihyytyrnien muodostumisessa. Kokeellisesti pidetään hyytymisajan pidentämistä rotalla merkkinä edullisesta antitromboottisesta vaikutuk-35 sesta. Tämän keksinnön mukaiset imidatso(1,5-a)pyridiinit 9 75569 pidentävät hyytymisaikaa. Tämä vaikutus havaitaan esim. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[1,5-a]pyridiinillä, annostettaessa yhdistettä rotalle intraperitoneaalisesti annoksen ollessa noin 1 mg/kg, tai tätä pienempi.
Edullisiin vaikutuksiin hengityshäiriöiden yhteydessä viittaa se tosiasia, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet antavat suojan sellaista äkillistä kuolemaa vastaan, joka on seuraus arakidonihapon aiheuttamasta keuhko-obstruktiosta. Niinpä suojaa esim. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[l,5-a]~ pyridiini hiirtä äkilliseltä kuolemalta oraalisesti annostettavan annoksen ollessa 100 mg/kg.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, mieluimmin siten, että
1) yhdiste, jonka kaava on VI
VI
CH2M
jossa kaavassa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 on vety tai alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VII
HO - A - B' VII
mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' tarkoittaa karboksia, trialkoksimetyyliä, karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, syaania, eet-teröityä hydroksimetyyliä tai halogeenimetyyliä, ja saatu kaavan Ia mukainen yhdiste 75569 10 f* i ϊ* N A/ ia CH2-A-B· (a) jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, muutetaan osittaisella tai täydellisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyy-liä tai karboksia tai (b) jossa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa syaania tai (c) jossa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä.
Reaktiokykyisiä, organometallisia, kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa M tarkoittaa alkalimetalliatomia, voidaan saada metalloimalla sopivasti metyyli-substituoituja imidat-so[l,5-l]pyridiinejä. Niinpä esim. julkaisun Journal of Organic Chemistry 40, 1210 (1975) mukaisesti valmistettu 5-me-tyyli-imidatso[l,5-a]pyridiini saatetaan reagoimaan reaktio-kykyisen metalloivan aineen kanssa, esim. butyylilitiumin tai litium-di-isopropyyliamidin kanssa inertissä liuottimes-sa, esim. tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on alle huoneen lämpötilan, mieluimmin noin -50°C:ssa.
Kaavan (VI) mukaisen välituotteen kondensaatio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa tapahtuu mieluimmin lämpötilassa, joka on noin -75°C - +50°C. Kun B' tarkoittaa karboksia tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, silloin valmistetaan ensin sopiva metallisuola, esim. vastaavan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen litiumsuola ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen välituotteen 11 kanssa. 755 69
Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi perustuu siihen, että
2) yhdiste, jonka kaava on VIII
» A A
s VIII
I f M SR' M _-y
jossa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä ja R5 tarkoittaa alempialkyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan IX
HOCH2 - A - B' IX
mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' on karboksi, trialkoksimetyyli, karbamo-yyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, syaani, eetteröity hyd-roksimetyyli tai halogeenimetyyli, saadussa yhdisteessä, jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, halogeenimetyyliä tai eetteröityä hydroksimetyyliä, ryhmä B' muutetaan ryhmäksi B, kuten menetelmävaihtoehdossa 1) on esitetty, ja saatu yhdiste desulfuroidaan reaktiolla Raney-nikkelin kanssa.
Kaavan (VIII) mukaisen organometallisen välituotteen valmistaminen ja sitä seuraava kondensaatio suoritetaan kuten edellä on esitetty sekä julkaisussa Tetrahdron Letters 21, 2195-2196 (1980) esitetyllä tavalla. Rikin poistaminen tapahtuu mieluimmin rikkiäpoistavalla katalysaattorilla, kuten Raney-nikkelillä liuottimessa, esim. etanolissa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa.
Edelleen voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistaa siten, että
3) yhdiste, jonka kaava on XI
12 75569 /s__/'
!V* \.^H
| k ch2-a-b" jossa symbolit R2* ja R2" tarkoittavat vetyä tai alempial-kyyliä, A tarkoittaa samaa kuin edellä ja B" tarkoittaa kar-boksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai N-alempi-alkyylikarbamoyyliä, syaania, hydroksimetyyliä, alempialka-noyylioksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä tai halogee-nimetyyliä, rengassuljetaan kaavan Ib ✓\ Jti i yi S. A./ Ib CH2-A~B" mukaiseksi yhdisteeksi ja saatu yhdiste (a) jossa B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on syaani tai (b) jossa B" tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä tai alempialkanoyylioksia, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä.
Kaavan (XI) mukaisen amidin rengassulkeminen suoritetaan mieluimmin Lewis-hapolla, esim. polyfosforihapolla, fosfori-oksikloridillä tai polyfosfaattiesterillä, mahdollisesti iner-tissä liuottimessa, esim. tolueenissa lämpötilassa, joka on välillä 25-150°C, mieluimmin 50-120°C.
Kaavan (XI) mukaiset amidit valmistetaan asyloimalla yhdiste, jonka kaava (XII) on 13 R· 75569 I2 y \ /\ I JJ NH2 (XII) m CH0-a-B" jossa jokainen symboleista R2', A ja B" tarkoittavat samaa kuin edellä, karboksyylihapolla, jonka kaava (XIII) on R2n - COOH (XIII) jossa R2" tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän reaktioky-kyisellä, funktionaalisella johdannaisella.
Kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisiä, funktionaalisia johdannaisia ovat mieluimmin happohalogeni-dit, yksinkertaiset tai seka-anhydridit, esim. happokloridi, happoanhydridi (R"2CO)20 tai seka-anhydridi. Tämä voidaan valmistaa alempialkiksikarbonyyli-halogenidista, esim. kloo-rimuurahaishappoetyyliesteristä tai estyneestä alempialkano-yylihalogenidista, esim. pivaloyylikloridista, sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisten yhdisteiden konden-saatio (kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden asylointi) tapahtuu joko spontaanisti, esim. kuumentamalla muurahaishapon kanssa, tai kondensaatioaineiden, kuten disubstituoitujen karbodi-imidien, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa .
Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ayslointi kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella, esim. asetyylikloridilla tai etikka-happoanhydridillä, suoritetaan mieluimmin orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai trietyyli-amiinin läsnäollessa.
Kaavan (XII) mukaiset amiinit voidaan saada esim. vastaavasti substituiduista 2-(syaani tai hydroksi-imino-alem- 75569 14 pialkyyli)-pyridiineistä pelkistämällä, esim. hydraamalla katalysaattorin, kuten palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa, tai käsittelemällä kemaillisella pelkistysaineel-la, esim. boraanilla tai natriumsyaaniboorihydridillä. Pel-kistysaine valitaan aina muiden, molekyylissä esiintyvien funktionaalisten ryhmien mukaan. Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan saada myös aminoimalla vastaavasti substituoi-dut ja reaktiokykyiset, esteröidyt 2-(hydroksimetyyli)-pyri-diinit.
Eräs toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyleeniketjua, perustuu siihen, että
4) yhdiste jonka kaava on XIV
• IBCSt w
CH=CH-A'-B
jossa A' tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää alky leeni-, alkenyleeni- tai alkynyleenitähdettä, ja R2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan.
Reaktio suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esim. mieluimmin vedyllä katalysaattorin, esim. palladiumin läsnäollessa.
Kaavan (XIV) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdiste, jonka kaava (XV) on /\ J* KJÖ
CHO
(ssatu esim. saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste reagoimaan dimetyyliformamidin kanssa ja suorittamalla sen jäi- 15 755 6 9 keen desulfonointi Raney-nikkelillä) Wittig-reaktiolla, esim. tri-alempialkyyli-4-fosfonokrotonaatilla vahvan emäksen, esim. natriumhydridin läsnäollessa.
Eräs toinen menetelmä kaavan (li mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, mieluimmin sellaisten yhdisteiden, joissa A tarkoittaa alkyleenitähdettä, perustuu siihen, että
5) yhdisteessä, jonka kaava on XVI
✓\_£. t A>
H./ \/ XVI
CH2-A-C
jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja C tarkoittaa formyyliä, alempialkanoyyliä, halogeenimetyyliä, dikarboksi-metyyliä, karboksikarbonyyliä, vinyyliä tai di(alempialkok-si)metyyliä, muunnetaan C karboksiryhmäksi mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa, ja haluttaessa (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydro-johdannaisten valmistamiseksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7-, ja 8-asemassa, hyd-rataan,
(b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B
on alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on syaani, hydrolysoidaan osittain, (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, pelkistetään, 16 755 69
(e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B
on hydroksimetyyli, hapetetaan, (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2~ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi, muutetaan happohalogenidiksi ja saatetaan reagoimaan diatso-metaanin kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksimetyyli, saatetaan reagoimaan nikkelikarbonyylin kanssa, (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on N-alempialkyylikarbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli tai karboksi, saatetaan reagoimaan alempialkyyliamiinin kanssa, (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on jodi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jodataan, (j) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on alkyleeni, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on alkenyleeni, hydrataan ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeeri- tai rasemaattiseos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipo-deiksi.
Karboksiryhmäksi muutettavissa olevia tähteitä ovat esim. esteröidyt karboksiryhmät, anhydroidut karboksiryh-mät, mukaan lukien vastaavat asymmetristen ja sisäisten an-hydridien ryhmät, amidoidut karboksiryhmät, syaani, ami- 75569 17 dinoryhmät, mukaan lukien sykliset amidinoryhmät, kuten 5-tetratsolyyli, iminoeetteriryhmät, mukaan lukien sykliset iminoeetteriryhmät, kuten esim. alempialkyylillä substituoi-dut 2-oksatsolinyyli- tai dihydro-2-oksatsolinyyliryhmät, 5 myös hydroksimetyyli, eetteröity hydroksimetyyli, alempi- alkanoyylioksimetyyli, trialkoksimetyyli, asetyyli, trihalo-geeniasetyyli, halogeenimetyyli, karboksikarbonyyli (COCOOH), metyyli, formyyli (CHO), di-alempialkoksimetyyli, alkyleeni-dioksimetyyli, vinyyli tai diatsoasetyyli. Karboksiryhmän 10 muuttamisen kanssa samanaikaisesti voidaan ketjua A pidentää sen määritelmän puitteissa.
Karboksiryhmäksi muuttaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten tässä tai esimerkeissä esitetään, esim. solvolyyttisesti, kuten hydrolyyttisesti tai asido-15 lyyttisesti tai pelkistäen (esteröidyt karboksiryhmät).
Niinpä esim. trikloorietyyli tai 2-jodietyyliesteri muutetaan karboksyylihapoksi pelkistäen esim. sinkillä ja karboksyyli-hapolla veden läsnäollessa. Bentsyyliesteri tai nitro-bent-syyliesteri voidaan muuttaa karboksiryhmäksi hydraamalla 20 katalyyttisesti, viimeksi mainittu myös kemiallisilla pel-kistysaineilla, esim. natriumditioniitilla tai sinkillä ja karboksyylihapolla. Edelleen voidaan esim. tert.-butyylies-teri lohkaista pois myös esim. trifluorietikkahapolla.
Ryhmän C pelkistyksessä voi alkenyleeni- tai alkiny-25 leeniketju A muuttua vastaavaksi alkyleeniketjuksi.
Edelleen voidaan kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa asetyyliä, hapettavasti lohkaista vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia. Lähtöaine muutetaan ensin kaavan (XVI) mukaiseksi 30 yhdisteeksi, jossa C tarkoittaa trihalogeeniasetyyliä, esim. tribromi- tai trijodiasetyyliä, esim. käsittelemällä nat-riumhypobromiitiliä ja tämän jälkeen suoritetaan poisloh-kaisu esim. vesipitoisella emäksellä, esim. natriumhydrok-sidilla.
18 75569
Kaavan (XVI) mukaisia lähtöaineita, joissa C tarkoittaa asetyyliä, voidaan valmistaa lähtemällä kaavan (Ib) mukaisista yhdisteistä, joissa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, käsittelemällä asetetikkahappo-alempialkyyliesterillä, esim. 5 asetetikkahappo-etyyliesterillä emäksen, esim. natriumhyd-ridin läsnäollessa ja suorittamalla tämän jälkeen hydrolyy-si vahvalla emäksellä, esim. vesipitoisella natriumhydrok-sidilla.
Kaavan (XVI) mukaiset lähtöaineet, joissa C tarkoittaa 10 karboksikarbonyyliä (COCOOH), muutetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, termisellä käsittelyllä tai hapetuksella. Tällöin lähtöaine kuumennetaan korotettuun lämpötilaan, esim. noin 200°:seen lasijauheen läsnäollessa, tai sitä käsitellään esim. vetyperoksi-15 dilla emäksisen aineen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa .
Kaavan (XVI) mukaisia lähtöaineita, joissa C tarkoittaa ryhmää COCOOH, voidaan saada esim. kondensoimalla kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa B1 tarkoittaa halogeenimetyy-20 liä, esim. 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaanilla ja suorittamalla tämän jälkeen oksidatiivinen hydrolyysi, esim. bromi-sukkinimidillä vesipitoisessa asetonissa ja sen jälkeen käsittelemällä laimealla, vesipitoisella natriumhydroksi-dilla.
25 Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa formyyliä, di-alempialkoksi-metyyliä tai alkyleenidioksi-metyyliä (formyyli suojattu asetaalin muodossa), esim. dimetyyliasetaalia, hapetetaan esim. hopeanitraatilla tai otsonilla kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tar-30 koittaa karboksia.
Lähtöaineina käytettyjä karboksialdehydejä, t.s. kaavan (XVI) mukaisia yhdisteitä, joissa C tarkoittaa formyyliä, valmistetaan hapettamalla kaavan (I) tai (Ia) mukaisia yhdisteitä, joissa B tai B' tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 35 halogeenimetyyliä, esim. dimetyylisulfoksidilla ja kataly- 75569 19 saattorilla, esim. trietyyliamiinin ja hopeatetrafluoribo-raatin seoksella. Saadut karboksialdehydit voidaan muuttaa vastaaviksi asetaaleiksi, t.s. kaavan (XVI) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa C tarkoittaa di-alempialkoksimetyyliä tai 5 alkyleenidioksimetyyliä, esim. dimetyyliasetyyliä, happo- katalysoidulla kondensaatiolla alkoholilla, esim. metanolilla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa kar-boksia, voidaan muuttaa hyvin tunnetulla Arndt-Eistert-syn-teesillä kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on kar-10 boksi ja ketju sisältää yhden hiiliatomin enemmän. Erityisesti saadaan lähtöaineena käytetyn karboksyylihapon reaktioky-kyinen funktionaalinen johdannainen esim. happokloridi käsittelemällä diatsometaanilla, esim. dietyylieetterissä, jolloin saadaan kaavan (XVI) mukainen yhdiste, jossa C tar-15 koittaa diatsoasetyyliä. Muuttaminen esim. hopeaoksidilla antaa tulokseksi mainitun, kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon, jossa ketju A sisältää yhden hiiliatomin enemmän.
Kaavan (XVI) mukaiset yhdisteet, joissa C tarkoittaa vinyyliä, muutetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, jois-20 sa B on karboksi, suorittamalla ensin otsonolyysi kaavan (XVI) mukaisissa yhdisteissä, joissa C tarkoittaa formyyliä. Sen jälkeen nämä hapetetaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia.
Kaavan (XVI) mukaiset lähtöaineet, joissa C tarkoittaa 25 vinyyliä, voidaan saada myös käsittelemällä nikkelikarbo-nyyIillä ja hiilimonoksidilla korkeapaineessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karboksia ja ketju A on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla.
Yksittäisillä määritelmillä edellä esitetyissä menetel-30 missä on seuraavat merkitykset:
Kaavan (VII) ja (IX) mukaisten alkoholien reaktiokykyi-sessä, funktionaalisessa johdannaisessa on hydroksiryhmä esteröity esim. vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfonihapolla, ennen kaikkea halogeenivetyhapolla, 35 esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapolla, alifaat- 75569 20 tisella tai aromaattisella sulfonihapolla, esim. metaanisul-foni- tai p-tolueenisulfonihapolla. Nämä yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Trialkoksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tri(alempial-5 koksi)metyyliä, erityisesti trietoksi- tai trimetoksimetyy-liä.
Eetteröity hydroksimetyyli tarkoittaa mieluimmin tertiääristä alempialkoksimetyyliä, alempaa alkoksi-alkoksime-tyyliä, esim. metoksimetoksimetyyliä, 2-oksa- tai tiasyklo-10 alkoksimetyyliä, erityisesti 2-tetrahydropyranyylioksimetyy-liä.
Halogeenimetyyli tarkoittaa erityisesti kloorimetyyliä, mutta myös bromimetyyliä tai jodimetyyliä.
Alempialkanoyylioksimetyyli tarkoittaa mieluimmin ase-15 toksimetyyliä.
Alkalimetalli on mieluimmin litium, se voi olla myös kalium tai natrium.
Välttämättömät vaiheet saadun yhdisteen, jossa B' tai B" on eri kuin B,muuttamiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteek-20 si, tai saadun, kaavan (I) mukaisen tuotteen mahdolliseksi muuttamiseksi joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, suoritetaan sinänsä tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaan.
Välituotteiden, joissa B' tarkoittaa trialkoksimetyy-25 liä, hydrolyysi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on karboksi, suoritetaan mieluimmin epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapolla tai rikkihapolla. Välituotteiden, joissa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolyysi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on 30 hydroksimetyyli, suoritetaan mieluimmin epäorgaanisten happojen vesipitoisilla liuoksilla, esim. halogeenivetyhapon vesipitoisella liuoksella.
Kaavan (Ia) tai (Ib) mukaiset välituotteet, joissa B' tai B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, voidaan saattaa rea-35 goimaan metallisyanidin, esim. kaliumsyanidin kanssa si- 21 75569 nänsä tunnetulla tavalla. Tällöin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa ketju on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla ja B tarkoittaa syaania. Nämä voidaan puolestaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä muuttaa kaavan (I) mukai-5 siksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, alkoksi-karbonyyliä tai karbamoyyliä.
Niinpä voidaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa syaania (nitriilit) muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, hydro-10 lyysillä epäorgaanisten happojen kanssa, esim. halogeeni- vetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla vesipitoisessa liuoksessa tai mieluimmin hydrolyysillä vesipitoisten alkalimetallihydroksidien kanssa, esim. kaliumhyd-roksidilla mieluimmin palautuslämpötilassa.
15 Mainittujen nitriilien muuttaminen kaavan (I) mu kaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa alempialkoksikar-bonyyliä, suoritetaan käsittelemällä mieluimmin alempial-kanolilla, esim. vedettömällä etanolilla vahvan hapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa, mieluimmin palautus-20 lämpötilassa ja suorittamalla tämän jälkeen varovainen hyd-rolyysi vedellä.
Edelleen mainittujen nitriilien muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karbamoyyliä, suoritetaan käsittelemällä mieluimmin alkalimetalli-25 hydroksidilla , esim. laimealla natriumhydroksidilla ja vetyperoksidilla, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Edelleen voidaan kaavan (Ia), (Ib) tai (XVI) mukaiset välituotteet , joissa B', B" tai C on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli, muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdis-30 teiksi, joissa B on karboksi ja ketju pidentyy kahdella hiiliatomilla, seuraavalla tavalla:
Ensin valmistetaan substituoitu malonihappo-di-alem-pialkyyliesteri käsittelemällä esim. malonihappo-di-alempi-alkyyliesteriä, kuten malonihappo-dietyyliesteriä emäksen 35 läsnäollessa, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumetoksidin 22 75569 läsnäollessa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, mieluimmin lämpötilassa, joka on välillä 50-100°. Tämä hydrolysoidaan mieluimmin vesipitoisella emäksellä, esim. laimealla natriumhydroksidillä vastaavaksi malonihapoksi ja 5 dekarboksyloidaan tavanomaiseen tapaan, esim. kuumentamalla kloroformissa. Jos malonihappo-di-alempialkyyliesteri korvataan syaanietikkahappo-alempialkyyliesterillä, niin saadaan vastaava yhdiste, jossa B tarkoittaa syaania.
Kaavan (Ia) ja (Ib) mukaiset yhdisteet, joissa B' ja 10 B" tarkoittavat halogeenimetyyliä, voidaan muuttaa vastaaviksi metalliorgaanisiksi välituotteiksi, esim. kupari- tai magnesiumjohdannaisiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Esim. saadun orgaanisen magnesium-(Grignard)-reagens-sin kondensaatio esim. kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen kans-15 sa, jossa B' tarkoittaa halogeenimagnesiumia, tuottaa tulokseksi, esim. CHjMgClrn, ja hiilidioksidilla muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia ja ketju on pidentynyt yhdellä hiiliatomilla.
Mainitun Grignard-reagenssin kondensaatio esim. halo-20 geenietikkahappo-alempialkyyliesterin, esim. bromietikka-happo-etyyliesterin kanssa tuottaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt kahdella hiiliatomilla.
Mainittu Grignard-reagenssi voidaan kupari-I-halogeni-25 din, esim. kupari-I-kloridin läsnäollessa kondensoida α,β-tyydyttymättömän hapon tai esterin, esim propiolihapon tai akryylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt 3 hiiliatomilla.
23 75569
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkenyleenitähdettä ja jotka sisältävät pääteasemassa olevan kaksoissidoksen, voidaan valmistaa 5 myös kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisista välituotteista, joissa B' tai B" tarkoittavat halogeenimetyyliä. Niinpä nämä välituotteet käsitellään ensin esim. a-(aryyli- tai alkyyli)-tio-etikkahappo-alempialkyyliesterillä, kuten a-(fenyylitio)-etikkahappo-etyyliesterillä. Reaktio suoritetaan vahvan emäk-10 sen, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa. Saatu a-aryyli-tio- tai α-alkyylitio substituoitu esteri hapetetaan ot-aryy-lisulfinyyli- tai α-alkyylisulfinyyliesteriksi, esim. nat-riumperjodaatilla, jonka jälkeen liukenematon aine eliminoidaan kuumentamalla, esim. keittämällä ksyleenissä palautus-15 jäähdyttäen, jonka jälkeen saadaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste (a,β-tyydyttämätön esteri), jossa A tarkoittaa alkenyleeniä ja B tarkoittaa esim. alempialkoksikarbonyyliä ja ketju on pidentynyt 2 hiiliatomilla. Samalla tavalla voidaan kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa B’ tarkoittaa 20 halogeenimetyyliä, muuttaa ensin vastaaviksi karboksialde-hydeiksi, esim. dimetyylisulfoksidilla trietyyliamiinin ja hopea-tetrafluoriboraatin läsnäollessa. Tämän jälkeen suoritettava Wittig-kondensaatio, esim. (trifenyylifosforianyli-deeni)-etikkahappoetyyliesterillä tuottaa myös jo edellä mai-25 nitun a,β-tyydyttämättömän esterin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, voidaan amidoida ammoniakilla tai alempialkyyliamiineilla, esim. metyyliamiinilla inertissä liuottimessa, esim. alempialka- 30 nolissa, kuten butanolissa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa, kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa N-alempialkyylikarbamoyyliä;
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karbamoyyli, voidaan dehydrata vastaavik- 75569 24 si nitriileiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä trifenyylifosfiinilla tai tionyylikloridilla inertis-sä liuottimessa, esim. tolueenissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa B tarkoittaa 5 alempialkoksikarbonyyliä, syaania, karbamoyyliä tai N"alempialkyylikarbamoyyliä, muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, suoritetaan mieluimmin hydrolyysillä käyttäen epäorgaanisia happoja, esim. halogeenivetyhappoja tai rikki-10 happoa tai vesipitoisilla alkaleilla, mieluimmin alkalimetal-lihydroksideilla, esim. litium- tai natriumhydroksidillä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, voidaan pelkistää yksinkertaisilla tai kompleksisilla kevytmetallihydrideillä, 15 esim. litiumaluminiumhydridillä, alaanilla tai diboraanil-la kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa hydroksimetyyliä. Alkoholit voidaan saada myös kaavan (Ia) tai (Ib) mukaisten välituotteiden, joissa B' ja B" tarkoittavat halogeenimetyyliä, sopivilla solvolyyseillä käsitte-20 lemällä esim. alkalimetallihydroksidilla, esim. litium- tai natriumhydroksidilla.
Edellä mainitut alkoholit voidaan puolestaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia, tavanomaisilla hapetusaineilla, mieluimmin pyridii-25 ni-dikromaatilla dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa. Mainitut alkoholit voidaan myös muuttaa kaavan (I) mu-kaiksiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa karboksia ja ketju on pidentynyt 1 hiiliatomilla, käsittelemällä nikkeli-karbonyylillä ja hiilimonoksidilla korkeapaineessa.
30 Vapaat karboksyylihapot voidaan esim. alempialkanoleilla, esim. etanolilla vahvan hapon, esim. rikkihapon läsnäollessa, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, tai diatso-alempi-alkaaneilla, esim. diatsometaanilla liuottimessa, esim. etyylieetterissä, mieluimmin huoneen lämpötilassa esteröidä 35 vastaaviksi estereiksi, nimittäin sellaisiksi kaavan (I) 25 7 5 5 6 9 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa alempialkoksi-karbonyyliä-
Edelleen voidaan vapaat karboksyylihapot muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B tarkoittaa 5 karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamo- yyliä, käsittelemällä yhdisteiden reaktiokykyisiä välituotteita, esim. asyylihalogenidia, kuten happokloridia tai se-ka-anhydridiä, esim. halogeenihiilihappo-alempialkyylieste-ristä, esim. kloorimuurahaishappo-etyyliesteristä johdettua 10 seka-anhydridiä ammoniakilla, mono- tai dialempialkyyli- amiineilla inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, mieluimmin emäksisen katalysaattorin, esim. pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi 5,6,7,8-tetrahydro-imidatso(1,5-a)pyridiini-yhdis-teiksi pelkistämällä vedyllä hydrauskatalysaattorin, esim. palladiumin ja hapon esim. mineraalihapon, kun kloorivety-15 hapon läsnäollessa, inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.
Myös voidaan kaavan (I)mukaiset yhdisteet, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkeny-leenitähdettä, muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyleeniä, 20 katalyyttisesti hydraamalla, mieluimmin neutraaleissa olosuhteissa, esim. palladium-katalysaattorilla ilmakehän paineessa inertissä liuottimessa, esim. etanolissa.
Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa vetyä, voidaan muuttaa vastaaviksi halogeeniyhdisteik-25 si halogenoimalla suoraan esim. kloorilla , bromilla tai jodilla.
75569 26
Edellä esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman, mieluimmin sellaisissa laimennusaineissa, jotka ovat inert-tejä reagensseihin nähden ja liuottavat niitä, katalysaatto-5 reiden, kondensaatioaineiden tai muiden edellä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä, ja/tai inerttiatmos-fäärissä, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa paineessa.
10 Keksintö koskee myös tämän menetelmän muunnoksia, jois sa käytetään lähtöaineena missä tahansa menetelmävaiheessa saatua välituotetta ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmä-vaiheet, tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai 15 joissa lähtöainetta käytetään suolan tai optisesti puhtaan antipodin muodossa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan edellä erityisen arvokkaiksi kuvattuja yhdisteitä.
20 Riippuen aina lähtöaineiden ja menetelmän valinnasta voivat uudet yhdisteet olla jonkin mahdollisen isomeerin tai tällaisten seoksen muodossa. Niinpä esim. riippuen aina kaksoissidoksen olemassaolosta ja asymmetristen hiili-atomien lukumäärästä, ne voivat olla puhtaina, optisina 25 isomeereinä, esim. antipodeina tai isomeerien seoksina, esim.rasemaatteina, diastereomeerien seoksina, rasemaattien seoksina tai geometristen isomeerien seoksina.
Saadut diastereomeerien seokset, rasemaattien seokset tai geometristen isomeerien seokset voidaan erottaa kompo-30 nenttien fysikokemiallisten eroavaisuuksien perusteella, sinänsä tunnetulla tavalla, puhtaiksi isomeereiksi, diastereo-meereiksi, rasemaateiksi tai geometrisiksi isomeereiksi, esim. kromatografisesti ja/tai jakokiteyttämällä.
75569 27
Saadut rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kiteyttämällä uudestaan optisesti aktiivisista liuottimista, mikro-organismeilla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan 5 optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa ra-seemisen hapon kanssa suolan. Nämä suolat voidaan tällä tavalla esim. niiden erilaisten liukoisuuksien perusteella erottaa diastereomeereiksi. Viimeksi mainituista voidaan antipodit vapauttaa sopivien aineiden vaikutuksella. Emäk-10 siset, raseemiset tuotteet voidaan erottaa antipodeiksi samalla tavalla kuin niiden diastereomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai 1-tartraatit.
Mieluimmin eristetään kahdesta antipodista voimakkaammin vaikuttava.
'15 Lisäksi voidaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet saada vapaassa muodossa tai suoloina. Saatu, vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin hapoilla, jotka muodostavat terapeuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja tai anioninvaihtajilla. Saadut 20 suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksisiksi, esim.käsittelemällä vahvalla emäksellä, kuten metallihydroksidilla tai ammoniumhydroksidilla, emäksisellä suolalla, esim. alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla tai kationinvaihtajalla. Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa B 25 tarkoittaa karboksia, voidaan muuttaa myös vastaavaksi metalli- tai ammoniumsuolaksi. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatteja voidaan käyttää myös vapaiden emästen puhdistamiseen. Emäkset muutetaan suoloikseen, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.
30 Koska uudet yhdisteet ovat vapaassa muodossa ja suo- lojensa muodossa hyvin samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jälempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä ja suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja tai vapaita yhdis-35 teitä.
75569 28
Yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita, kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on kuvata keksintöä.
5 Lämpötilat on annettu Celsius-asteina ja annetut osat tarkoittavat paino-osia. Ellei toisin määritellä, suoritetaan liuottimien haihduttaminen alennetussa paineessa, esim. noin 15-100 mg/Hg:ssä.
Esimerkki 1; 10 Liuos, jossa on 50 g 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyri- diiniä (j.Org.Chem. £0, 1210 (1975)) 625 mlrssa tetrahyd-rofuraania, jäähdytetään ensin -75°:een ja typpiatmosfää-rissä lisätään 175 ml 2,4-normaalista butyylilitiumia hek-saanissa, jolloin lämpötila pidetään alle -63°:n. Liuos, 15 jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso{l,5-a)pyridiiniä jäähdytetään taas -75°:een ja siihen lisätään nopeasti liuos, jossa on 121,8 g 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania 125 ml: ssa tetrahydrofuraania, jolloin lämpötila nousee -60°:een. Reaktioseoksen annetaan 45 minuutin kuluessa lämmetä -4°: 20 seen ja se haihdutetaan käytännöllisesti katsoen kuiviin. Jäännös jaetaan 500 mlraan etyylieetteriä ja 240 ml:aan 3-normaalista kloorivetyhappoa. Eetteriliuos uutetaan taas kaksi kertaa 60 ml:11a 3-normaalista kloorivetyhappoa. Yhdistetyt, vesipitoiset uutteet tehdään emäksiseksi 100 ml: 75569 29 lla kons.ammoniumhydroksidia ja uutetaan kaksi kertaa 200 ml:11a etyylieetteriä. Eetteriuute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy tislataan suur-tyhjössä. Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso 5 (1,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 180-186°/0,12 mmHg.
Esimerkki 2:
Suspensiota, jossa on 26 g 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli) -imidatso (1 , 5-a) pyridiiniä 100 ml:ssa 1-normaalista, vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan kaksi tun-10 tia höyryhauteella, lisätään 10 ml etanolia ja kuumennetaan edelleen 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään, pestään 300 ml:11a eetteriä ja liuoksen pH säädetään kons. kloori-vetyhapolla arvoon 5.5. Kiteytynyt tuote suodatetaan ja pestään 50 ml:lla vettä. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidat-15 so(l,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 144-147°:ssa.
Esimerkki 3: a) Liuos, jossa on 39,6 g 5-bromivaleriaanahappoa 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°:een, ja siihen lisätään hitaasti 93 ml 2,3-normaalista butyylili-20 tiumliuosta heksaanissa, jolloin lämpötila pidetään alle -65°:n. Suspensiota hämmennetään 20 minuuttia, jonka jälkeen yhdellä kertaa -75°:ssa lisätään liuos, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (valmistetaan 26,9 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 93 ml:sta 25 2,3-normaalista n-butyylilitium-liuosta esimerkin 1 mukai sesti). Reaktioseosta hämmennetään -75°:ssa kaksi tuntia, sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, käsitellään 15 ml: lla 12-normaalista kloorivetyhappoa ja haihdutetaan tyhjössä .
30 Jäännös jaetaan veteen ja metyleenikloridiin, sen jäl keen kun pH on säädetty natriumkarbonaatilla arvoon 10. Vesipitoinen liuos pestään edelleen kloroformilla, pH säädetään 12-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 1 ja pestään taas eetterillä ja tolueenilla. pH säädetään natriumvetykar-35 bonaatilla arvoon 5,5 ja uuttamalla kloroformilla saadaan 75569 30 raakaa 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.
Hapon liuos 30 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään 20 ml:11a 5-normaalista kloorivetyhappoa. Lisätään 25 ml etyylieet-teriä, jonka jälkeen saadaan kiteistä 5-(5-karboksipentyyli)-5 imidatso(l,5-a)pyridin-hydrokloridia, joka sulaa 201-204°: ssa. 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini (Esimerkki 2) saadaan sen jälkeen kun metanolipitoinen liuos on neutraloitu laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 5.
10 b) Vastaavalla tavalla 6-bromiheksaanihaposta valmiste taan 5-(6-karboksiheksyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiini, joka sulaa 137-139°:ssa.
c) Vastaavalla tavalla saadaan myös 5-(7-karboksihep-tyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini lähdettäessä 7-bromiheptaa-15 nihaposta. Sul.p. 97-101°.
Esimerkki 4:
Liuosta, jossa on 37 g 5-(5-klooripentyyli)-imidatso (1,5-a}pyridiiniä, 21,7 g kaliumsyanidia ja 3 g dibentso-18-kruunueetteri-6 500 ml:ssa asetonitriiliä, keitetään 20 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Asetonitriili haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös jaetaan veteen ja metyleeniklori-diin ja metyleenikloridiuute haihdutetaan kuiviin. Käsittelemällä jäännöksen eetteriliuosta etanolipitoisella kloori-vetyhapolla saadaan 5-(5-syaanipentvvli)-imidatso fl,5-a)pvri-25 din-hydrokloridia, joka sulaa 178-180°:ssa.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa on 30 g 1-bromi-4-klooributaania 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (valmistetaan 30 Esimerkin 1 mukaisesti 22 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)py-ridiiniä ja 80 mlrsta 2,3-normaalista n-butyylilitiumi-liuosta heksaanissa), jolloin lämpötila pidetään alle -50°: n. Reaktioseosta hämmennetään 2-3 tuntia -50°:ssa, lämmitetään huoneen lämpötilaan, hämmennetään yön yli ja haihdute-35 taan kuiviin. Jäännöksen liuos 200 ml:ssa metyleenikloridia 75569 pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5-(5-klooripentyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä, jota käytetään edelleen ilman puhdistamista .
5 Esimerkki 5:
Esimerkissä 4 esitetyn menetelmän mukaisesti 5-(4-klooributyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini muutetaan 5-(4-syaanibutvvli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniksi. Sul.p. 72-77°. Esimerkki 6: 10 Esimerkissä 4 esitetyn, analogisen menetelmän mukaises ti 3,5-dimetyyli-imidatso (1,5-a) pyridiini (J.Het.Chem. 3_, 33 (1966) muutetaan 5-(5-klooripentyyli)-3-metyyli-imidat-so(l,5-a]pyridiiniksi. Sul.p. 98-104°. Esimerkin 4 olosuhteiden mukaisesti suoritettu muutos kaliumsyanidilla tuot-15 taa 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridii-niä, joka muutetaan hydrobromidikseen liuottamalla vapaa emäs asetonitriiliin ja hapottamalla liuos etanolipitoisel-la bromivedyllä. Saatu 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imid-atso(l,5-a)pyridiini-hydrobromidi sulaa 215-220°:ssa.
20 Esimerkki 7:
Liuosta, jossa on 36 g 5- {5-syaanipentyyli)-imidatso (l,5-a]pyridiiniä 100 ml:ssa metanolia ja 50 ml:ssa 45% vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, keitetään palautus-jäähdyttäen 48 tuntia. Metanoli haihdutetaan alennetussa 25 paineessa ja jäännökseen lisätään vettä. Emäksinen liuos pestään etikkahappoetyyliesterillä ja hapotetaan kons. kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,5 - 6.
Kiteytynyt happo erotetaan ja kiteytetään uudestaan etanolista. Saadaan Esimerkin 2 tuote, nimittäin 5-(5-kar-30 boksipentvvli)-imidatso f1,5-a)pyridiini, joka sulaa 142 — 145°:ssa. Kiteyttämällä vielä uudestaan saadaan sulamispiste kohoamaan 144-147°:een.
Esimerkki 8: 5-(4-syaanibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiinin hydro-35 lyysi esimerkin 7 mukaisesti tuottaa 5-(4-karboksibutyy1i)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 161-163°:ssa.
32
Esimerkki 9; 75569 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridii-nin hydrolyysi esimerkin 7 mukaisesti tuottaa 5-(5-karbok-sipentyyli)-3-metyyli-imidatsof1,5-a)pyridiiniä, joka su-5 laa 170-173°:ssa.
Esimerkki 10:
Liuokseen, jossa on 3 g 5-(5-syaanipentyyli)-3-metyy- li-imidatso(1,5-a)pyridiini-hydrokloridia seoksessa, jossa on 20 ml etanolia ja 5 ml 1-normaalista, vesipitoista nat-10 riumhydroksidiliuosta, lisätään 10 ml 30% vetyperoksidi- liuosta. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään 5 ml etanolia ja pH säädetään 1-normaalisella natriumhydroksidliuoksella arvoon 10.
Seosta hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa, eta-15 noli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja uutetaan metyleenikloridilla. Saatu tuote kiteytetään eetteristä, jonka jälkeen se uudelleenkiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 5-(5-karbamoyylipentvvli)-imid-atso(1.5-ajpyridiiniä, joka sulaa 131-132°:ssa.
20 Esimerkki 11;
Liuos, jossa on 3,9 g 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 40 ml:ssa n-butanolia, kyllästetään metyyliamiinilla ja sitä kuumennetaan paineastiassa 56 tuntia höyryhauteella. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin.
25 Saatu tuote kiteytetään uudestaan ensin eetteristä ja sen jälkeen etikkahapon ja eetterin 1:1-seoksesta. Saadaan 5-f5-(N-metyylikarbamoyyli)-pentyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 118-122°:ssa.
Esimerkki 12: 30 Liuokseen, jossa on 2,45 g 5-(5-(N-metyylikarbamoyy- li)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 25 ml:ssa dimetyyli-formamidia, lisätään 0,011 moolia natriumhydridiä (saadaan kun 0,53 g 50% natriumhydridi-dispersiota mineraaliöljyssä pestään heksaanilla) ja kuumennetaan hetken höyryhauteella.
35 Jäähtyneeseen, keltaiseen liuokseen lisätään 1,56 g metyy- 75569 33 lijodidia. Seosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 100 ml:11a vettä ja uutetaan ensin 150 ml: 11a etikkahappoetyyliesterin ja eetterin 1:1-seosta ja sen jälkeen 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet haihdu-5 tetaan, jonka jälkeen saatu kuiva jäännös liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja käsitellään 20 ml :11a etanolipitoista kloorivetyhappoa. Sakkana saatu suola erotetaan, kiteytetään uudestaan ensin 50 ml:sta asetonitriili/etikkahappo-etyyliesteri-seosta (1:1) ja sen jälkeen 30 ml:sta etanoli/ 10 eetteri-seosta (1:1). Saadaan 5-f5-(Ν,Ν-dimetyylikarbamo- yyli)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 166-171°:ssa.
Esimerkki 13:
Suspendoidaan 1,0 g 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso 15 (1,5-a)pyridiiniä 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Suspensioon lisätään, huoneen lämpötilassa samalla hämmentäen, ensin 2,35 g trimetyyliboraattia ja sen jälkeen hitaasti 1,0 ml (ekvivalenttinen 0,01 moolin kanssa) boraani-metyylisulfidi-kompleksia. Reaktioseosta kuumennetaan 2 tuntia palautus-20 lämpötilassa, jäähdytetään ja liuotetaan lisäämällä 2,6 ml metanolia, 9,5 ml vettä ja 2 ml 50% vesipitoista natriumhyd-roksidiliuosta. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunti, laimennetaan 50 ml:11a vettä ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 75 ml:11a metyleenikloridia. Metyleeni-25 kloridiuute haihdutetaan kuiviin ja jäännös käsitellään 4 ml:11a 5-normaalista kloorivetyhappoa 30 ml:ssa eetteriä. Saadaan 5-(6-hydroksiheksyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 174-179°:ssa.
Esimerkki 14: 30 Liuos, jossa on 11,1 g 1-tetrahydropyranyylioksi-8- bromioktaania 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään -70°: ssa liuokseen, jossa on 5-(litiometyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiiniä (valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 17,7 ml:sta 2,3-35 normaalista n-butyylilitiumia heksaanissa). Seosta hämmen- 75569 34 netään 1 tunti -70°:ssa ja sen jälkeen, ilman lisäjäähdytystä, yön yli. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan 50 ml:aan 4-normaalista kloorivetyhappoa, liuos pestään kaksi kertaa, kummallakin kerralla 100 ml:11a eetteriä, 5 tehdään emäksiseksi 75 ml:11a vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuute haihdutetaan kuiviin. Jäännös muutetaan eetteripitoisella kloorivetyha-polla hydrokloridiksi ja kiteytetään uudestaan etanoli/eet-10 teristä. Saadaan 5-(9-hydroksinonyyli)-imidatsof1, 5-a)py-ridiini-hydrokloridia, joka sulaa 150-153°:ssa.
Esimerkki 15: a) Liuosta, jossa on 2,7 g 5-(6-karboksiheksyyli)-imid-atso(1,5-a)pyridiiniä seoksessa, jossa on 120 ml etanolia 15 ja 30 ml kons. kloorivetyhappoa, hydrataan 3 ilmakehän paineessa 1 g:n 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria läsnäollessa, kunnes 2 moolia vetyä on kulunut. Seoksesta suodatetaan katalysaattori pois ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudestaan isopropanoli/eetteristä. Saadaan _5^ 20 (6-karboksiheksyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-imidatso f1,5-a)py- ridiini-hydrokloridia, joka sulaa 150-154°:ssa.
b) Samalla tavalla hydraamalla 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini saadaan 5-(5-karboksipentyyli)- 5.6.7.8- tetrahydroimidatso{1,5-a)pyridiini-hydrokloridi, 25 joka sulaa 146-150°:ssa.
c) Lähtemällä 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiinistä saadaan samalla tavalla 5-(4-karboksibutyyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-imidatso f 1,5-a)pyridiini-hydrokloridia, joka sulaa 120-123°:ssa.
30 Esimerkki 16:
Liuos, jossa on 2,3 g (0,011 moolia) 5-bromi-3,3-di-metyylipentaanihappoa (j.Org.Chem. £4 , 1258 (1979)) 20 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä -70°:een ja siihen lisätään tipoittain 5,05 ml 2,4-35 molaarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Kun lisäys on 75569 loppunut lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 5-(litio-metyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä heksaanissa (valmistetaan 1,32 g:sta 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä ja 5,05 ml: sta 2,4-normaalista n-butyylilitiumia heksaanissa). Seosta 5 hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a vettä, lisätään 10 g natriumkarbonaattia ja emäksinen liuos uutetaan kolme kertaa, joka kerta 75 ml:11a kloroformia. Vesipitoinen faasi hapotetaan 12-normaalisella kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 10 ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a eetteriä. Tämän jälkeen vesipitoisen faasin pH säädetään laimealla natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 5 ja uutetaan 200 ml: 11a etikkahappoetyyliesteri/eetteri-seosta (1:1). Uutteet kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy.
15 Tämä kiteytetään uudestaan 50 ml:sta etanoli/eetteri-seos-ta (1:1). Saadaan 5-(5-karboksi-4,4-dimetyylipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 124-129°:ssa.
Esimerkki 17:
Lisätään 1,9 g jodikiteitä voimakkaasti hämmennettyyn 20 liuokseen, jossa on 1,16 g 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso (1,5-ajpyridiiniä ja 1,68 g natriumkarbonaattia 10 ml:ssa vettä ja 1 ml:ssa etanolia. Suuren osan jodia liuottamiseksi lisätään vielä 4 ml etanolia ja seosta hämmennetään edelleen 45 minuuttia. Reaktioseos laimennetaan 12 ml:11a vettä ja 25 uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla pH-arvossa 8 (tarvittaessa lisätään natriumvetykarbonaattia). Vesipitoinen faasi konsentroidaan tyhjössä, puhdistetaan aktiivihiilellä ja pH säädetään 2-normaalisella kloorivetyhapolla arvoon 4,5. Sakka erotetaan, kuivataan ja kiteytetään uudestaan 30 metanoli/eetteristä. Saadaan 1-jodi-5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1, 5-a)pyridiiniä, joka sulaa 163-165°:ssa.
75569 36
Esimerkki 18<
Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (4,0 g) ja tetrametyylietyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°:een 5 ja siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6-normaalista n-bu-tyylilitiumia heksaanissa, jolloin lämpötila pidetään alle 2°:n. Tämä liuos lisätään, 30 minuutin kuluttua typpiatmos-fäärissä 45 minuutin kuluessa, jääkylmään liuokseen, jossa on 5-bromi-valeronitriiliä (4,86 g) 80 ml:ssa tetrahydrofu-10 raania. 15 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan ja jäännös jaetaan veteen ja etikkahappoetyyliesteriin. Orgaaninen faasi uutetaan 2-normaalisella kloorivetyhapolla (3 x 15 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään 50% natriumhydroksidiliuok-sella pH-airvoon 10. Uutetaan etikkahappoetyyliesterillä 15 (2 x 75 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja kromatografoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyylieste-ri). Saadaan 5-(5-syaanipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. Esimerkki 19;
Liuokseen, jossa on 4 g 5-(4-etoksikarbonyylibutyyli)-20 3-etyylitio-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 100 ml:ssa etanolia, lisätään noin 5 g Raney-nikkeliä. Liuosta keitetään 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Raney-nikkeli suodatetaan pois ja pestään 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan tuote mustana 25 öljynä. Tämä puhdistetaan pylväskromatograafisesti (piihappogeeli) ja eluoidaan eetteri-heksaani-seoksella (1:3). Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(4-etoksi-karbonyyli-butyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä keltaisena öljynä. NMR (CDCl-j) 1,25 (t,3H), 4,15 (q,2H) , 8,1 (s,1H).
30 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuotetaan 17,8 g 3-etyylitio-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytetään -70°:een. 15 minuutin kuluessa lisätään tipoittain, samalla hämmentäen, 80 ml 1,6-molaarisen n-butyylilitiumin 35 liuosta heksaanissa. Kun lisäys on päättynyt, hämmennetään 75569 37 reaktioseosta vielä 30 minuuttia -70°:ssa. Seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 20 g 4-bromipentaanihappo-etyyli-esteriä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä -10°reen, pidetään tässä lämpötilassa 30 minuut-5 tia ja sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktio-seokseen lisätään 400 ml dietyylieetteriä ja 400 ml 4-nor-maalista kloorivetyhappoa. Vesipitoinen faasi erotetaan ja eetterikerros pestään vedellä. Yhdistetyt, vesipitoiset uutteet tehdään ammoniumhydroksidilla emäksiseksi ja uutetaan 10 kolme kertaa, joka kerta 200 ml:11a eetteriä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Raakatuotteena saadaan mustaa öljyä. Tämä kromatografoidaan piihappogeelipylväässä ja eluoidaan pentaani-dietyylieetterin seoksella (4:1). Liuotin 15 haihdutetaan ja tuote tislataan. Saadaan 3-etyylitio-5- (4-etoksikarbonyylibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 170°/0,3 mmHg. NMR (CDCl-j) 1,25 (t, 3H) , 1,30 (t, 3H), 3,15 (q,2H), 4,15 (q,2H).
Esimerkki 20; 20 Liuosta, jossa on 3 g 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fe- nyylisulfinyyli)-pentyylij-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 50 ml: ssa ksyleeniä, keitetään palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 30 minuuttia. Sen jälkeen ksyleeni haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan 15 ml:aan dietyyli-25 eetteriä ja kromatografoidaan piihappogeelillä. Tuote eluoidaan dietyylieetterin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (2:1). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-pent-4-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridii-niä öljynä. NMR {CDCl3) 1,29 (t,3H), 4,25 (q,2H), 5,88 (d, 30 1 H) .
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: Jäillä jäähdytettyyn, magneettisesti sekoitettuun lietteeseen, jossa on 0,96 g natriumhydridiä 50 ml:ssa di-metyyliformamidia, lisätään tipoittain 15 minuutin kulues-35 sa 3,92 g 2-(fenyylitio)-etikkahappoetyyliesteriä. Suspen- 75569 38 siota hämmennetään huoneen lämpötilassa 2 tuntia,jonka jälkeen jäähdytetään jäähauteella 5°:een. Tähän suspensioon lisätään, tipoittain 1 tunnin kuluessa, 4,16 g 5-(4-kloori-öutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. Sen jälkeen seokseen 5 lisätään 3,2 g natriumjodidia ja hämmennetään yön yli huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos kaadetaan 150 ml:aan jäävettä ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a dietyylieetterin ja etik-kahappoetyyliesterin seosta (1:1). Orgaaninen faasi pestään 10 kaksi kertaa, kummallakin kertaa 100 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista natriumkloridiliuosta, jonka jälkeen uutetaan kolme kertaa, joka kerta 50 ml:11a 1-normaalista kloorive-tyhappoa. Happamet, vesipitoiset uutteet yhdistetään, tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja uutetaan kolme ker-15 taa, joka kerta 150 ml:11a dietyylieetterin ja etikkahappo-etyyliesterin seosta (1:1). Orgaaniset uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan öljy, joka puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä ja eluoidaan di-20 etyylieetterillä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fenyylitio)-pentyyli}-imidatso (1,5-a)pyridiiniä mustana öljynä. NMR (CDC13) 3,3-3,8 (1H); IR 1720 cm"l.
Liuokseen, jossa on 3,8 g 5-(5-etoksikarbonyyli-5-(fe-25 nyylitio)-pentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 100 ml:ssa metanolia, lisätään 2,8 g natrium-metaperjodaattia ja seosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 150 ml: aan vettä. Uutetaan kolme kertaa, joka kerta 100 ml:11a etik-30 kahappoetyyliesteriä. Orgaaninen faasi uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 50 ml:11a 1-normaalista kloorivetyhappoa, vesipitoinen uute tehdään ammoniumhydroksidilla emäksiseksi ja uutetaan taas 2 x 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt etikkahappoetyyliesteri-uutteet kuivataan vedet-35 tömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 75569 39 alennetussa paineessa. Saadaan öljy, joka puhdistetaan pyl-väskromatograafisesti piihappogeelillä ja eluoidaan etikka-happoetyyliesterin ja dietyylieetterin seoksella (1:1). Haihduttamisen jälkeen saadaan 5-(5-etoksikarbonyyli-5-5 (fenyylisulfinyyli)-pentyylij-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, öljynä. IR 1720 cm 1040 cm Esimerkki 21:
Liuokseen, jossa on 300 mg 5-(5-asetoksikarbonyylipent- 4-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 20 ml:ssa metanolia, li-10 sätään 5 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja seosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja vesipitoiseen jäännökseen lisätään vielä 5 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa, joka kerta 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Sen jäl-15 keen emäksisen, vesipitoisen kerroksen pH säädetään arvoon 5 ja uutetaan kolme kertaa, joka kerta 5 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Nämä uutteet kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-karbokslpent-4-enyyli)-imidatso(1,5-a) 20 pyridiiniä, joka sulaa 142-144°:ssa.
Esimerkki 22:
Liuokseen, jossa on 2,75 g 5-(5-formyylipentyyli)-imid-atso(l,5-a]pyridiiniä 180 ml:ssa kloroformia, lisätään 6,5 g karbetoksimetyleenitrifenyylifosforaania ja seosta hämmen-25 netään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan sen jälkeen alennetussa paineessa. Saadaan 5-(7-etoksikar-bonyyli-hept-6-enyyli-imidatsof1,5-a)pyridiiniä öljynä.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, joka on jäähdytetty -60°:een ja jossa on 30 4,9 g 5-(5-metoksikarbonyyli-pentyyli)-imidatso(l,5-a)py ridiiniä (joka saadaan esteröimällä esimerkissä 2 valmistettu 5-(5-karboksimetyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiini diat-sometaanilla metyleenikloridissa) 140 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisätään, tipoittain 20 minuutissa 40 ml di-isobu-35 tyyli-aluminiumhydridin 1,75-molaarista liuosta heksaanis- 75569 40 sa. Sen jälkeen reaktioseosta hämmennetään 20 minuuttia -60°:ssa, jonka jälkeen lisätään 10 ml metanolia ja 100 ml vettä reaktion pysäyttämiseksi. Seosta hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, metyleenikloridi-kerros ero-5 tetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso(l,5-a}pyridiiniä, öljynä. NMR (CDCIO 9,7 (m, 1H); IR (metyleenikloridi) 1710 -1 cm
Esimerkki 23; 10 Liuokseen, jossa on 2,8 g 5-(7-etoksikarbonyyli-hept- 6-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 15 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja seosta hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 30 15 ml:11a vettä ja liuoksen pH säädetään 1-normaalisella kloo-rivetyhapolla arvoon 7. Liuos uutetaan 2 x 50 ml:11a etik-kahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(7-karboksihept-20 6-enyyli)-imidatso f 1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 110-111°: ssa.
Esimerkki 24:
Liuokseen, jossa on 150 mg 5-(5-karboksipent-4-enyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä 7 ml:ssa metanolia, lisätään 25 100 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria. Reaktioseos ta hydrataan 3 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f 1,5-a)pyridiiniä. joka sulaa 144-147°:ssa ja on identtinen esimerkin 30 2 tuotteen kanssa.
Esimerkki 25;
Liuokseen, jossa on 180 mg 5-(7-karboksihept-6-enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 30 ml:ssa metanolia, lisätään 200 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria ja seosta 35 hydrataan 3 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suo- 75569 41 datetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan tuote, joka sulaa 69-71°:ssa ja muodostuu 5-(7-kar-boksiheptyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiinin (esimerkin 3c tuote) ja 5-(7-karboksiheptyyli)-5,6,7,8-tetrahydroimidatso 5 (1,5-a)pyridiinin seoksesta.
Esimerkki 26:
Liuosta, jossa on 0,1 g 2-aminometyyli-3-(4-metoksi-karbonyylibutyyli)-pyridiiniä 0,6 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa. Seos jäähdytetään 0°:een, 10 tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammonium-hydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridillä (4 x 10 ml). Uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-3-(4-metoksikarbonyyli-butyyli)-pyridiiniä, joka sulaa 43-45°:ssa. Tämä puolestaan 15 liuotetaan 1 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan 90°:ssa 17 tuntia 75 mg:n kanssa fosforioksikloridia. Ylimääräinen fos-forioksikloridi haihdutetaan tolueenilla pois, jäännös tehdään emäksiseksi 0°:ssa kyllästetyllä, vesipitoisella am-moniumhydroksidiliuoksella, uutetaan metyleenikloridillä 20 (4 x 15 ml) ja uute kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdut tamisen jälkeen saadaan öljy, josta kromatografoinnin jälkeen (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri) saadaan öljy. Tämä on 8-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä. Rf = 0,29; NMR (CDCl3) 3,70 (s, 3H), 6,50 (d,2H), 25 7,43 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,22 (s, 1H); IR (metyleeniklo- ridi) 1725 cm .
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 3-bromipyridiiniä (7,9 g), 4-pentee-nihappo-metyyliesteriä (7,15 g), palladiumasetaattia (0,11 30 g) ja tri-o-tolyylifosfiinia (0,6 g) 50 ml:ssa trietyyli-amiinia, keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia argonat-mosfäärissä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml) ja pestään vedellä (2 x 40 ml). Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3-(4-35 metoksikarbonyylibut-1-enyyli)-pyridiiniä värittömänä 75569 42 nesteenä. NMR (CDCl3) 3,72 (s, 3H), 6,40 (s,1H); IR (filmi) 1725 cm .
3-(4-metoksikarbonyylibut-1-enyyli)-pyridiiniä (9,5 g) 100 ml:ssa metanolia hydrataan 0,5 g:11a 5% palladium-hii- 5 lellä-katalysaattoria 3,5 tunnin ajan 3 ilmakehän paineessa.
Suodatetaan ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 3 —(4 — metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiiniä, öljynä. NMR (CDCl^)
-1 J
3,80 (s, 3H); IR (metyleenikloridi) 1730 cm 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiinih (10,81 g) li-10 sätään tipoittain peretikkahappoa (40%, 8,3 ml), lisäyksen kuluessa reaktioseoksen lämpötila pidetään 80-85°:ssa. Sen jälkeen lämpötilan annetaan laskea 30°:een ja ylimääräinen peretikkahappo tuhotaan vesipitoisella natriumsulfiittiliuok-sella. Etikkahappo haihdutetaan alennetussa paineessa, jään-15 nös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml), suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä, joka muodostuu 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli) -pyridin-N-oksidista, käsitellään dimetyylisul-faatilla (7,7 g) 40 ml.ssa tolueenia 90°:ssa tunnin ajan ja liuotin haihdutetaan. 3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-1-20 metoksipyridinium-metyylisulfaatti-suola liuotetaan 16,7 ml: aan jääkylmää vettä ja 8,3 ml:aan 1-normaalista natriumhyd-roksidiliuosta ja lisätään hitaasti liuos, jossa on kalium-syanidia (11,21 g) 16,7 ml:ssa jääkylmää vettä, lisäyksen kuluessa lämpötila pidetään 0°:ssa. Seosta pidetään 24 tun-25 tia 0°:ssa, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (3 x 30 ml), uute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saadaan isomeeristen syaanipyridiinien seos, josta erotetaan kromatografisesti (piihappogeeli, eetteri-pen-taani 3:2) 2-syaani-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridii-30 ni, jonka R^-arvo on Or56 ja NMR (CDCl-j) 8,82 (m,1H) ja 2-syaani-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini, jonka Rf-arvo on 0,50 ja NMR (CDC13) 8,72 (s, 1H).
2-syaani-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini (2,40 g) liuotetaan 92 ml:aan metanolia, joka sisältää 35 2,4 ml kons. kloorivetyhappoa, ja hydrataan 1,2 g:lla 10% 75569 43 palladiumhiilellä-katalysaattoria 3 tuntia ilmakehän paineessa. Suodatetaan, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan eet-teri-metyleenikloridista, jonka jälkeen saadaan 2-aminometyy- li-3-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini-hydrokloridia, 5 joka sulaa 79-81°:ssa.
Esimerkki 27;
Liuosta, jossa on 8-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-imid-atso(1,5-a)pyridiiniä (30 mg) 0,3 ml:ssa etanolia ja 0,3 ml: ssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta, keitetään 2 tun-10 tia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, laimennetaan 2 ml:11a vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (1 x 5 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 6 ja uutetaan metylee-nikloridilla (4x10 ml). Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8-(4-karboksibutyyli)-imidatsof1,5-a)pyridiiniä,io-15 ka sulaa 195-197°:ssa.
Esimerkki 28:
Seos, jossa on 2-aminometyyli-5-(4-metoksikarbonyylibu-tyyli)-pyridiiniä (0,20 g) 0,6 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tunnissa 90°:een. Seos jäähdytetään 0°:een, teh-20 dään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammoniumhydrok-sidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiiniä öljynä (IR 1720 ja 1675 cm "S, joka liuotetaan 1 25 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa fosfori-oksikloridin kanssa (0,166 g). Ylimääräinen fosforioksiklo-ridi haihdutetaan tolueenilla ja 0°:ssa lisätään kyllästettyä vesipitoista ammoniumhydroksidiliuosta, emäksinen liuos uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml) ja uute kuivataan 30 natriumsulfaatilla, jonka jälkeen saadaan öljy, joka kromato-grafoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri). Saadaan 6-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-Imidatsof1,5-alpyridiini.
Rf = 0,26; NMR (CDCl-j) 3,58 (s,3H), 6,45 (d,lH), 7,25 (d,lH), 7,38 (s,1H), 7,62 (s,1H), 7,94 (s,1H); IR (metyleenikloridi) 35 1730 cm"1.
75569 44 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 2-syaani-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli)-pyridiini (1,48 g, katso esimerkki 28) liuotetaan 56 ml:aan metanolia, joka sisältää 1,5 ml kons. kloorivetyhappoa ja hydrataan 5 0,75 g:11a 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria 18 tunnin ajan ilmakehän paineessa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös kromatografoidaan 20 g:11a piihappogeeliä ja eluoidaan metanolin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella (1:1). Kiteytetään uudestaan eetteri-metyleenikloridistä,
10 jonka jälkeen saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-5-(4-metoksikarbonyylibutyyli) -pyridiiniä karbonaattinaan, joka sulaa 79-80°:ssa. NMR (CDCl-J 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H); IR
_i (metyleenikloridi) 1725 cm Esimerkki 29; 15 Liuosta, jossa on 92 mg 6-(4-metoksikarbonyylibutyyli)- imidatso(1,5-a)pyridiiniä 0,3 ml:ssa etanolia ja 0,8 ml:ssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan 2 tuntia hiljalleen palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, laimennetaan 2 ml:11a vettä ja uutetaan etikkahappoetyyliesterillä 20 (5 ml). Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 6 ja uutetaan kloroformilla. Uutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 6-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a]pyridiiniä, joka sulaa 168-171°:ssa.
Esimerkki 30: 25 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-metoksikarbonyylipro- pyyli)-pyridiini (33 mg) liuotetaan 1 ml:aan tolueenia ja kuumennetaan fosforioksikloridin kanssa (44 mg) typpiatmos-fäärissä 18 tuntia 90°:ssa. Liuotin haihdutetaan, jäännös suspendoidaan metyleenikloridiin, jäähdytetään 0°:een ja 30 tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammonium-hydroksidilluoksella. Vesipitoinen faasi uutetaan metyleeni-kloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan. Saadaan 7-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-imidatso{1,5-a)pyridiiniä öljynä, joka puhdistetaan prepara-35 tiivisella ohutkerroskromatografiällä (piihappogeeli, etikka- 75569 45 happoetyyliesteri-metanoli 3:1). NMR (CDCl^), 3,70 (s, 3H), 6,45 (q,1H), 7,2 (s, 1H) 7,32 (s,1H), 7,90 (d,1H), 8,08 (s, 1H); IR (metyleenikloridi) 1730 cm Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5 Kaliumsyanidia (11,18 g) ja dibentso-18-kruunu-6-eette- riä (1,0 g) lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (6,68 g) (valmistetaan 4-(3-hydroksipropyyli)-pyridiinistä) 300 ml:ssa kuivaa asetonit-riiliä. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia, liuo-10 tin haihdutetaan ja jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja veteen. Vesipitoinen faasi uutetaan taas metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatil-la, väri poistetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Saadaan 4-(3-syaanipropyyli)-pyridiiniä värittömänä öljynä.
15 4-(3-syaanipropyyli)-pyridiini (5,5 g) liuotetaan meta- noliin, siihen johdetaan 2 tuntia kloorivetyä, samalla jäillä jäähdyttäen, ja liuokseen lisätään varovasti 100 ml vettä. Liuosta hämmennetään 15 minuuttia ja liuotin haihdutetaan. Jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella 20 natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan eetterissä 50 g:11a piihappo-geeliä. Saadaan 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä öljynä. NMR (CDC1-.) 3,68 (s,3H), 7,05-7,25 (m,2H), 8,45-8,65 J -1 25 (m,2H); IR: 1725 cm .
Huoneen lämpötilassa lisätään 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli) -pyridiiniin (3,20 g) peretikkahappoa (40%, 2,9 ml). Seosta kuumennetaan 80°:ssa tunti, sen jälkeen kun peroksidi-testi on negatiivinen, haihdutetaan etikkahappo pois. Jään-30 nös liuotetaan metyleenikloridiin (50 ml), suodatetaan ja haihdutetaan. Saatua 4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyri-din-N-oksidia käsitellään dimetyylisulfaatilla (2,8 g, 22,2 mmoolia) 12 ml:ssa tolueenia tunnin ajan 80°:ssa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 5,45 g 4-(3-metoksikarbonyy-35 lipropyyli)-1-metoksipyridinium-metyylisulfaattia, joka li- 75569 46 sätään liuokseen, jossa on 89,75 g kaliumsyanidia 20 mlrssa vettä. Reaktioseosta hämmennetään tunti 0°:ssa ja 3 tuntia 25°:ssa, jonka jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (1 x 30 ml). Vesipitoisen faasin annetaan seistä 24 tuntia, jonka 5 jälkeen uutetaan metyleenikloridilla (1 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan punaista öljyä, joka kromatografoidaan 70 g:11a pii-happogeeliä ja eluoidaan eetterillä, jonka jälkeen saadaan 2-syaani-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä öljynä.
10 NMR (CDCl-j) 3,67 (s,3H), 7,42 (d,lH), 7,60 (s,1H), 8,60 (d, J -1 1H); IR (metyleenikloridi) 1725 cm 2-syaan i - 4 - (3-metoks ikarbonyy1ipropyy1i)-pyr id i in i (0,83 g) 9 ml:ssa metanolia hydrataan 0,4 g:lla 10% palla-dium-hiilellä-katalysaattoria, 3 tuntia 3 ilmakehän painees-15 sa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä piihap-pogeelillä, eluointiaineena metanolietikkahappoetyyliesteri, 1:1. Saadaan 2-aminometyyli-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiini. Rf = 0,37 (etikkahappoetyyliesteri-metanoli, 1:1, 20 1% ammoniumhydroksidi); NMR (CDCl^) 3,67 (s,3H), 4,15 (s,2H).
2-aminometyyli-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)-pyridiiniä (0,11 g) 0,5 ml:ssa 97% muurahaishappoa, kuumennetaan 90°:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella ja 25 uutetaan metyleenikloridilla (4 x 20 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-metoksikarbonyylipropyyli)- _i pyridiiniä. IR (metyleenikloridi) 1735, 1685 cm Esimerkki 31: 30 7-(3-metoksikarbonyylipropyyli-3-imidatso(l,5-a)pyri diiniä (esimerkki 32, 8,0 mg) liuotetaan 0,3 ml:aan metanolia ja lisätään 0,1 ml 1-normaalista natriumhydroksidi-liuosta. Seosta hämmennetään 5 tuntia 25°:ssa, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä. Vesipitoinen liuos 35 pestään 2 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä, pH säädetään 75569 47 2-normaalisella rikkihapolla arvoon 6 ja uutetaan metyleeni-kloridilla (3x5 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 7- (3-karboksipropyyli) -imidatso(l ,5-a)pyridiiniä, IR (CHCl-j) 5 1720 cm
Esimerkki 32i
Liuosta, jossa on 7-(4,4-(bis-metoksikarbonyyli)-butyy-li)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (65 mg) 0,8 mlrssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta ja 0,5 ml:ssa etanolia, kuu-10 mennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 0,8 ml 1-normaalista kloorivety-happoa. Vesi haihdutetaan, jäännös liuotetaan 3 ml:aan ksy-leeniä ja kuumennetaan 4 tunnissa 137°:een. Ksyleeni haihdutetaan pois ja korvataan 2 ml:11a 1-normaalista natriumhyd-15 roksidiliuosta. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä (5 ml). Liuos hapotetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan takaisin kloroformilla (3 x 15 ml) ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 7-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 158-161°:ssa.
20 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Edellä esitetyn menetelmän mukaisesti (esim. esimerkit 28 ja 32) 4-(3-klooripropyyli)-pyridiini muutetaan 4-(3-klooripropyyli)-2-syaanipyridiiniksi. NMR (CDCl^) 3,56 (t,2H), 7,40 (d,lH), 7,57 (s,1H), 8,60 (d,lH).
25 Liuos, jossa on boraani-dimetyylisulfidia (0,83 ml, 7,7 mmoolia) 7 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti palautusjäähdyttäen kiehuvaan liuokseen, jossa on 4-(3-klooripropyyli)-2-syaanipyridiiniä (1,24 g, 6,9 mmoolia) 7 ml:ssa tetrahydrofuraania, samanaikaisesti tislataan di-30 metyylisulfidia pois. Sen jälkeen kun lisäys on suoritettu, seosta keitetään 15 minuuttia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 30°:een ja lisätään 6-normaalista kloorivetyhappoa.
Kun vedyn kehitys on lakannut, seosta keitetään 30 minuuttia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään 0°:een, kyllästetään 35 kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutetaan metyleeniklori- 75569 48 dilla (4 x 50 ml). Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Saadaan öljy, joka suodatetaan 10 g:n piihappoa läpi (1:1, etikkahappoetyyliesteri-metanoli). Saadaan 2-aminometyyli-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä kel-5 täisenä öljynä, NMR (CDCI3) 3,55 (t,2H), 4,20 (s,2H).
Liuosta, jossa on 2-aminometyyli-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (0,47 g) 1 ml:ssa muurahaishappoa, kuumennetaan 18 tuntia 90°:ssa, jäähdytetään 0°:een ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä, vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksei-10 la. Uutetaan metyleenikloridilla (4 x 10 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 2-(N-formyyliaminometyyli)-4-(3-klooripropyyli)-pyridiiniä (IR 1674 cm ^). Tätä kuumennetaan fosforioksikloridissa (0,75 g) 15 tuntia 90°:ssa. Ylimääräinen fosforioksikloridi 15 haihdutetaan tolueenilla pois, jäännös suspendoidaan mety-leenikloridiin (15 ml), jäähdytetään 0°:een ja tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammoniumhydroksidilla. Jäännös uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml), kuivataan natriumsul-faatilla ja puhdistetaan ohutkerroskromatograafisesti (pii-20 happogeeli, etikkahappoetyyliesteri), jonka jälkeen saadaan 7-(3-klooripropyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (R^ = 0,24, etikkahappoetyyliesteri) kumimaisena aineena. NMR (CDCI3), 3,58 (t,2H), 6,42 (q,1H), 7,21 (s,1H), 7,32 (s,1H), 7,88 (d,1H), 8,07 (s,1H).
25 Liuosta, jossa on 7-(3-klooripropyyli)-imidatso(1,5-a) pyridiiniä (50 mg), malonihappo-dimetyyliesteriä (0,14 g) ja kaliumkarbonaattia (144 mg) 2 mlsssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan 9 tuntia 80-90°:ssa. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä ja uutetaan etikkahappo-30 etyyliesterillä (2x10 ml). Orgaaniset uutteet pestään
2-normaalisella kloorivetyhapolla (2 x 10 ml). Vesipitoiset uutteet tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumvetykarbonaa-tilla, uutetaan metyleenikloridilla (3 x 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 7-(4,4-(bis-me-35 toksikarbonyyli)-butyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä. NMR
75569 49 (CDCl^) 3,40 (s,6H), 6,06 (d,1H); IR (metyleenikloridi) 1725 cm-1.
Esimerkki 33;
Liuosta, jossa on 5-(5,5-(bis-etoksikarbonyyli)-pentyy-5 li)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (0,60 g) 6,5 ml:ssa 1-normaa lista natriumhydroksidiliuosta ja 4 mlrssa metanolia, kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan ja 6,5 ml 1-normaalista kloorivetyhappoa lisätään.
Sen jälkeen vesi haihdutetaan pois ja saatua 5-(5,5-(bis-10 karboksi)-pentyyli}-imidatso(1,5-a)pyridiiniä kuumennetaan 25 ml:ssa ksyleeniä 4 tuntia 137°:ssa. Ksyleeni korvataan 16 ml:11a 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (15 ml), hapotetaan pH-arvoon 6 ja uutetaan takaisin kloroformilla 15 (3 x 40 ml), kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatsof 1,5-a) pyridiiniä, joka sulaa 146-147°:ssa (esimerkin 2 yhdiste).
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 5-(4-klooributyyli)-imidatso(1,5-a) 20 (0,42 g), malonihappo-dietyyliesteriä (1,34 g) ja kalium- karbonaattia (1,15 g) 20 ml.ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan typpiatmosfäärissä 10 tuntia 80-90°:ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä. Vesipitoinen faasi uutetaan etikkahappoetyyliesterillä (3 x 40 25 ml). Uutteet pestään 2-normaalisella kloorivetyhapolla (3 x 10 ml). Vesipitoinen faasi tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla, uutetaan metyleenikloridilla (3 x 20 ml), uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 5-(5,5-bis-etoksikarbonyyli)-pentyyli)-30 imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 59-61°:ssa.
Lähtöaineena käytettyä 5-(4-klooributyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä valmistetaan esimerkissä 4 lähtöaineen valmistamiseksi esitetyn menetelmän mukaisesti, käyttäen reagenssina 1-bromi-3-klooripropaania 1-bromi-4-klooributaa-35 nin sijasta.
75569 50
Esimerkki 34;
Pyridinium-dikromaattia (0,94 g) lisätään kiinteänä liuokseen, jossa on 5-(6-hydroksiheksyyli)-imidatso(l,5-a) pyridiiniä (123 mg) 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, typ-5 piatmosfäärissä 25°:ssa. Liuosta hämmennetään 6 tuntia, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uutetaan metyleenikloridilla (5 x 20 ml). Orgaaniset uutteet pestään 1-normaalisella natrium-hydroksidiliuoksella. Vesipitoinen faasi hapotetaan pH-ar-voon 6, uutetaan metyleenikloridilla , uute kuivataan natrium-10 sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan esimerkin 2 yhdiste 5-(5-karboksipentvvli)-imidatsof 1,5-a) pyridiini. Sul.p. 145-146°.
Esimerkki 35: 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiini (j.Org.Chem. 40, 15 1210 (1975), 424,7 g) lisätään 12 litran kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla ja täytetty typellä. Kolviin lisätään kuivaa tetrahydrofuraa-nia (3000 ml) ja saatu liuos jäähdytetään kuivajää/asetoni-hauteessa -65°:een. Liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä 20 yhdellä kertaa n-butyylilitiumia (1,0 moolia, 2,4-normaalis-ta heksaanissa). Lämpötila kohoaa -32°:een. Seos jäähdytetään uudesteaan -50°:een ja samalla tapaa lisätään vielä mooli n-butyylilitiumia. Lämpötila kohoaa jälleen ja seos jäähdytetään -50°:een, jonka jälkeen lisätään kolmas mooli 25 n-butyylilitiumia. Reaktioseosta hämmennetään 20 minuuttia, jolloin lämpötila laskee -65°:een. Hämmennettyyn liuokseen lisätään sen jälkeen niin nopeasti kuin mahdollista kylmä (-67°) liuos, jossa on 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania (606,9 g) 500 ml:ssa tetrahydrofuraania, tällöin lämpötila 30 kohoaa -25°:een. Sen jälkeen reaktioseos lämmitetään -15°: een, hämmennetään 2 tuntia, lisätään etikkahappoa (50 ml) ja suurin osa liuottimesta haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 2000 ml:aan etyylieetteriä, lisätään etikkahappoa (100 ml) ja 12-normaalista kloorivetyhappoa (100 ml) 35 ja jäähdytetään 0°:een. Seokseen lisätään 15-20 minuutin 75569 51 kuluttua jääkylmää, 7,5-normaalista ammoniumhydroksidia (1000 ml). Orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi pestään etyylieetterillä (500 ml). Vesipitoisen kerroksen pH säädetään ammoniumhydroksidilla arvoon 9 ja uutetaan taas 5 etyylieetterillä (500 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestään laimealla natriumkloridiliuoksella ja pH säädetään kalium-hydroksidilla arvoon 13-14. Eetteriuute käsitellään aktiivihiilellä ja magnesiumsulfaatilla. Seos suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan tumma öljy, joka kuivataan 2 mm Hg:ssä.
10 öljy tislataan suurtyhjössä. Saadaan esimerkin 1 yhdistettä, 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, joka kiehuu 220°/0,2 mmHg.
Lähtöaineena käytettyä 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Typpiatmosfäärissä lisätään 5 litran kolmikaulakolviin 5-bromivaleronitriiliä (1200 g). Koko reaktiokolvi asetetaan sen jälkeen jäähauteeseen ja siihen johdetaan hitaasti 287 g kloorivetykaasua. Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan etyylieetterillä (3200 ml) ja sitä hämmennetään yön yli 4°:ssa.
20 Saatu suspensio jäähdytetään kuivajää/asetoni-hauteessa -30°:een. Saatu, kiinteä aine erotetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa kaliumhydroksidin ja fosforipentoksidin päällä 3 päivää. Saadaan 5-bromi-imi-dovaleriaanahappo-etyyliesteri-hydrokloridia, jota käytetään 25 seuraavassa vaiheessa ilman enempää puhdistusta.
5-bromi-imidovaleriaanahappo-etyyliesteri-hydrokloridi (556 g) lisätään typpiatmosfäärissä 12 litran kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella. Lisätään vedetöntä etanolia (836 g), jonka jälkeen reaktioseosta hämmenne-30 tään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan kirkas liuos. Kolviin lisätään etyylieetteriä (3700 ml) ja seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 3 päivää. Liuos jäähdytetään -30°:een ja saatu ammoniumkloridi suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin pyöröhaihduttimessa tyhjössä.
35 Jäännös tislataan suurtyhjössä (0,2 mmHg), jolloin käyte- 75569 52 tään 12 cm:n fraktiokolonnia. Noin 71-82°:ssa tislautuva pää-fraktio otetaan talteen ja tislataan uudestaan 46 cm:n kolonnilla. Saadaan 5-bromi-1,1,1-trietoksipentaania, joka kiehuu 60-62°/0,2 mm Hg.
5 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridii- niä voidaan valmistaa myös lähtemällä 2-(N-formyyliaminome-tyyli) -6-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-pyridiinistä esimerkeissä 28, 30 ja 32 esitetyn renkaansulkemis-menetelmän mukaisesti .
10 Esimerkki 36: 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridii-ni (1091 g) lisätään typpiatmosfäärissä 12 litran pyöreäpoh-jaiseen kolviin, johon lisätään etyylialkoholia (95%, 420 ml), samalla hämmentäen. Sen jälkeen lisätään annoksittain samal-15 la hämmentäen, 2-normaalista natriumhydroksidiliuosta (2100 ml). Lisäyksen jälkeen seos kuumennetaan 20 minuutin kuluessa 70°:een. Saadaan liuos, jota kuumennetaan edelleen 2 tuntia. Lisätään vielä toinen erä natriumhydroksidia (50% liuos, 21 ml) ja kuumentamista jatketaan 40 minuuttia. Reaktioseos 20 jäähdytetään, lisätään 12-normaalista kloorivetyhappoa (30 ml) ja etyylialkoholi haihdutetaan alennetussa paineessa.
Saatu liuos pestään etyylieetterillä (1700 ml), väri poistetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja hapotetaan etikkaha-polla. Yön yli 4°:ssa kiteytyvä tuote erotetaan, pestään en-25 sin vedellä, jonka jälkeen etyylieetterillä (1000 ml) ja kuivataan. Saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(l,5-a)py-ridiiniä, joka sulaa 146-148°:ssa ja on identtinen esimerkin 2 tuotteen kanssa.
Esimerkki 37: 30 Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti edellä olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan: a) 5-(4-etoksikarbonyyli-but-3-enyyli)-imidatso(l,5-a)py-rldiini kondensoimalla 5-metyyli-imidatso(1,5-a)pyridiini 4-bromikrotonihappoetyy1iesterin kanssa; 35 b) 5-(9-hydroksinon-7-ynyyli)-imidatsofl,5-a)pyridiini kon- 75569 53 densoimalla 1-tetrahydropyranyylioksi-8-bromiokt-6-yyni 5-metyyli-imidatso(l,5-a)pyridiinin kanssa ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi.
Esimerkki 38; 5 Liuos, jossa on 5-(6-oksoheptyyli)-imidatso(1,5-a)py- ridiiniä (0,35 g) 10 ml:ssa dioksaania, lisätään hitaasti 22-25°:ssa (jäähaude-jäähdytys, tarvittaessa) natriumhypo-bromitiin (5,2 mmoolia) voimakkaasti hämmennettyyn vesipitoiseen liuokseen (3 ml). 3 tunnin kuluttua ylimääräinen 10 natriumhypobromiiitti tuhotaan natriumbisulfiitilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan 0,5-normaa-lista natriumhydroksidiliuosta, uutetaan eetterillä (2 x 5 ml) ja pH säädetään kons.rikkihapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (3x10 rill),kuivataan natriumsulfaatil-15 la/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste.
Lähtöaine valmistetaan käsittelemällä 5-(4-klooributyy-li)-imidatso(1,5-a]pyridiiniä asetetikkahappo-etyylieste-20 rillä natriumhydridin läsnäollessa ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Esimerkki 39;
Typpiatmosfäärissä lisätään jodikide seokseen, jossa on magnesiumlastuja (36,1 g, 1,5 mmoolia) ja 5-(4-klooribu-25 tyyli)-imidatso 1,5-a pyridiiniä (313 mg) 0,2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kun magnesiumlastut ovat liuenneet, lisätään vielä 2 ml vedetöntä tetrahydrofuraania ja bromietikkahappoetyyliesteriä (0,43 g). Reaktio-seosta hämmennetään tunti huoneen lämpötilassa, keitetään 30 palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, jäähdytetään 25°:een, laimennetaan 20 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pestään vedellä (2 x 10 ml). Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso (1,5-a]pyridiiniä öljynä. Tätä keitetään palautusjääh-35 dyttäen 3 tuntia 10 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa 1-normaa- 75569 54 lista natriumhydroksidiliuosta. Metanoli haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä. Tämä liuos pestään 10 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä ja pH säädetään kons. kloo-rivetyhapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (5 x 5 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyy-li)-imidatsof 1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste. Esimerkki 40;
Seokseen, jossa on magnesiumlastuja (36,5 mg) ja 5-10 (5-klooripentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (313 mg) 0,2 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään typpiatmos-fäärissä jodikide. Sen jälkeen kun magnesiumlastut ovat liuenneet, lisätään vielä 2 ml tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -5°:een ja siihen johdetaan 30 minuutin ajan 15 kuivaa hiilidioksidikaasua, samalla voimakkaasti hämmentäen. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 10 ml:aan 25% rikkihappoa. Liuos pestään 5 ml:11a eetteriä, hapotetaan pH-arvoon 6, uutetaan metyleenikloridilla (4 x 15 ml). Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saa-20 daan esimerkin 2 yhdiste, joka on 5-(5-karboksipentyy1i)-imidatsoI1,5-a)pyridiiniä.
Esimerkki 41;
Seos, jossa on 5-(6-karboksi-6-okso-heksyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä (0,52 g) ja 0,5 g lasijauhetta, kuumen-25 netaan vaiheittain 240°:een. Reaktioseosta pidetään tunnin 240°:ssa ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kiinteä aine suodatetaan pois. Haihduttamalla ja kiteyttämällä uudestaan saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, 30 joka on esimerkin 2 yhdiste.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 5—(5— klooripentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiini liuotetaan dime-tyyliformamidiin, lisätään 2-etoksikarbonyyli-1,3-ditiaania ja natriumhydridiä, sen jälkeen käsitellään N-bromisukkin-35 imidillä vesipitoisessa asetonissa ja hydrolysoidaan lai- 75569 55 mealla natriumhydroksidiliuoksella. Saadaan 5-(6-karboksi- 6-oksoheksyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.
Esimerkki 42:
Liuosta, jossa on 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso 5 (1,5-a)pyridiiniä (0,22 g) ja oksalyylikloridia (0,2 g) 10 ml:ssa kloroformia, keitetään 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 15 ml:aan juuri tislattua kuivaa dioksaania. Jäähdyttäen, 0°:ssa ja sen alle, lisätään liuos ekvimolaariseen määrään diatsome-10 taanin eetteripitoista liuosta. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja eetteri haihdutetaan varovasti. Liuos, jossa on hopeaoksidia (0,14 g) 1 ml:ssa 0,84-molaarista natriumtiosulfaattia, lisätään saadun diatsoyh-disteen liuokseen. Seosta hämmennetään 3 tuntia huoneen 15 lämpötilassa ja siihen lisätään annoksittain vielä hopea-oksidia (0,14 g). Sen jälkeen seosta hämmennetään 1 tunti 50°:ssa, jäähdytetään, suodatetaan ja lisätään 1% vesipitoista natriumhydroksidiliuosta. Vesipitoinen faasi hapo-tetaan kons.rikkihapolla, uutetaan metyleenikloridilla, 20 uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)"pyridiiniä , joka on esimerkin 2 yhdiste.
Esimerkki 43:
Seosta, jossa on 4,1 g 5-(5-hydroksipentyyli)-imidat-25 so(1,5-a)pyridiiniä, 1,5 ml vettä, 1,7 g nikkelikarbonyyliä, 0,5 g nikkelikloridiheksahydraattia ja 0,3 ml kons. kloori-vetyhappoa, kuumennetaan 10 tuntia hiilimonoksidissa korkeassa paineessa. Sen jälkeen kaikki haihtuvat aineet haihdutetaan. Jäljelle jäävä vesipitoinen faasi pestään eette-30 rillä (5 ml), pH säädetään 6-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 ja uutetaan uudelleen eetterillä (10 ml). Hapotetaan pH-arvoon 6, uutetaan metyleenikloridilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan kloroformi/ eetteristä, jonka jälkeen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-35 imidatso f 1,5-a)pyridiiniä, joka on esimerkin 2 yhdiste.
75569 56
Samalla tavalla käsittelemällä 5-(4-pentenyyli)-imid-atso(l,5-a)pyridiiniä nikkelikarbonyylillä saadaan myös 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä.
Esimerkki 44: 5 Seoksen, jossa on hopeanitraattia (0,34 g) 10 mljssa vettä ja 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä (0,2 g) 10 ml:ssa dioksaania, pH säädetään 1-normaalisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10 ja seos kuumennetaan lievästi tunnin kuluessa 70-80°:een. Erottuva hopea suoda-10 tetaan pois piimään läpi ja suodoksen tilavuus haihdutetaan 50%:iin. Saatu, vesipitoinen emäs uutetaan etikkahappoetyy-liesterillä, pH säädetään kons. rikkihapolla arvoon 6 ja uutetaan metyleenikloridillä (5 x 10 ml). Kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jäl-15 keen saadaan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso f 1, 5-a)pvridii-niä.
Lähtöaineena käytettyä 5-(5-formyylipentyyli)-imidatso (1,5-a)pyridiiniä valmistetaan seuraavalla tavalla: 5-(6-klooriheksyyli)-imidatso(l,5-ajpyridiiniä käsitel-20 lään dimetyylisulfoksidilla, trietyyliamiinilla ja hopea-tetrafluoriboraatilla menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa Tetrahedron Letters 1974, 917.
Esimerkki 45;
Liuokseen, jossa on 5-(6,6-dimetoksiheksyyli)-imidat-25 so(1,5-a)pyridiiniä (0,456 g) 20 ml:ssa metyleenikloridia, johdetaan otsonia 4 tuntia -50°:ssa. Ylimääräinen otsoni syrjäytetään typellä. Seokseen lisätään 1 ml dimetyylisul-fidia -78°:ssa ja seoksen annetaan hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 10 30 ml:aan metanolia ja sitä keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia 10 ml:n kanssa 1-normaalista natriumhydroksidiliuos-ta. Metanoli haihdutetaan ja jäännös pestään etikkahappo-etyyliesterillä (5 ml) ja pH säädetään kons.rikkihapolla arvoon 6. Uutetaan metyleenikloridilla (5 x 10 ml), kuivataan 35 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 75569 57 5- (5-karboksipentvvli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä.
Esimerkki 46; 2-(N-formyyliaminometyyli)-6-(5-etoksikarbonyylipen-tyyli)-pyridiiniä (1,0 g) kuumennetaan 0,25 ml:n kanssa fos-5 forioksikloridia 10 ml:ssa tolueenia 15 tuntia 90°:ssa. Ylimääräinen fosforioksikloridi haihdutetaan tolueenilla pois. Jäännös tehdään emäksiseksi kyllästetyllä ammonium-hydroksidiliuoksella 0°:ssa ja uutetaan metyleenikloridilla (4 x 50 ml). Uutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja kromato-10 grafoidaan (40 g piihappogeeliä, etikkahappoetyyliesteri). Saadaan 5-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä .
Lähtöaine valmistetaan edellä olevissa esimerkeissä 6- (5-etoksikarbonyylipentyyli)-2-syaani-pyridiinin valmis-15 tamiseksi kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 47;
Liuos, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (1,0 g:sta di-isopropyyliamiinia ja 6,9 ml:sta 1,6-normaalista n-bu-tyylilitiumia) ja heksametyylifoisforiamidia (1,8 g) 50 ml: 20 ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -50°:een ja siihen lisätään tipoittain propiolihappoa (0,35 g). Reaktioseoksen annetaan hitaasti (2 tunnin kuluessa) lämmetä -15°:een ja siihen lisätään tipoittain, 15 minuutin kuluessa, 5-(4-kloo-ributyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä (1,04 g) 10 ml:ssa tet-25 rahydrofuraania. Jäähdytys poistetaan ja reaktioseosta häm mennetään 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan 100 g:aan jäitä, vesipitoinen faasi erotetaan, pestään jää-etikalla (20 ml), pH säädetään kons. rikkihapolla arvoon 2 ja pestään uudestaan etikkahappoetyyliesterillä (20 ml).
30 Vesipitoisen faasin pH säädetään pH-arvoon 6 ja se uutetaan metyleenikloridilla. (5 x 30 ml). Uutteet kuivataan natrium-sulfaatilla/magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(6-karboksiheks-5-ynyyli)-imidatso(1,5-a] pyridiiniä.
75569 58
Esimerkki 48:
Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso(1, 5-a)pyridiiniä (4,0 g, 0,03 moolia) ja tetrametyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfää-5 rissä 0°:een ja siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6- normaalista n-butyylilitiumia, jolloin lämpötila pidetään alle 5°:n. 40 minuutin kuluttua tämä liuos lisätään jääkylmään liuokseen, jossa on 4-bromikrotonihappo-etyyliesteriä (7,02 g) 90 ml:ssa tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua 10 reaktioseos hajotetaan lisäämällä ylimäärin kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja se jaetaan veteen (100 ml) ja etik-kahappoetyyliesteriin (150 ml). Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 5-(4-etoksikarbonyyli-but-3-enyyli)-imidatso(1,5-a)pvridii-15 niä.
Esimerkki 49:
Liuos, jossa on 5-metyyli-imidatso£l,5-ajpyridiiniä (4,0 g) ja tetrametyleenidiamiinia (4,9 g) 100 ml:ssa tetra-hydrofuraania, jäähdytetään typpiatmosfäärissä 0°:een ja 20 siihen lisätään tipoittain 26,5 ml 1,6-normaalista n-butyylilitiumia, jolloin lämpötila pidetään alle 5°:n. 40 minuutin kuluttua tämä liuos lisätään jääkylmään liuokseen, jossa on 1-tetrahydropyranyylioksi-8-bromi-okt-6-yyniä (10,4 g) 80 ml:ssa tetrahydrofuraania. 30 minuutin kuluttua reaktio 25 keskeytetään lisäämällä 50 ml 2-normaalista kloorivetyha£>poa ja seosta hämmennetään edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Kerrokset erotetaan ja vesipitoisen faasin pH säädetään 50% natriumhydroksidiliuoksella arvoon 10. Uutetaan metylee-nikloridilla (3 x 30 ml), kuivataan natriumsulfaatilla, suo-30 datetaan, haihdutetaan ja kromatografoidaan (piihappogeeli, etikkahappoetyyliesteri), jonka jälkeen saadaan 5-(9-hvdrok-sinon-7-ynyyli)-imidatso f1,5-a)pyridiiniä.
Esimerkki 50;
Liuokseen, jossa on 150 mg 5-(4-karboksibuta-1,3-di-35 enyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 9 ml:ssa metanolia, lisä- 75569 59 tään 100 mg 10% palladium-hiilellä-katalysaattoria. Reak-tioseosta hydrataan ilmakehän paineessa 2 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-(4-karboksibutyyli)-imidatso(1,5-a) 5 pyridiiniä, joka on identtinen esimerkin 8 yhdisteen kanssa. Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 18 g 3-etyylitioimidatso(1,5-a)pyridiiniä (Blatcher and Middlemiss, Tet.Lett. (21), 2195 (1980)) 200 ml.ssa tetrahydrofuraania, lisätään -50°:ssa 10 tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa on 80 ml 1,6-mo-laarista n-butyylilitiumia heksaanissa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 45 minuuttia -50°:ssa ja jäähdytettyyn liuokseen lisätään 10 minuutin kuluessa tipoittain 10 ml dimetyyliformamidia. Sen jälkeen reaktio-15 seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Seos uutetaan 500 ml:11a dietyy-lieetteriä. Eetteriuute kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti 20 piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetteri-heksaani-(1: 2)-seoksella. Liuotin haihdutetaan. Saadaan 5-formyyli-3-etyylitioimidatso(1,5-a}pyridiiniä. Sul.p. 41-43°.
Liuokseen, jossa on 20 g 5-formyyli-3-etyylitioimidat-so(l,5-a)pyridiiniä 200 ml:ssa isopropanolia, lisätään noin 25 15 g Raney-nikkeliä. Reaktioseosta hämmennetään ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois piimaalla. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu, öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafi-sesti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetterietikka-30 happoetyyliesteri-(2:1)-seoksella. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 5-formyyli-imidatso(1,5-a) pyridiiniä, joka sulaa 138-140°:ssa.
Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 150 mg natriumhyd-ridiä 25 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 10 minuutis-35 sa 550 mg trietyyli-4-fosfono-krotonaattia. Reaktioseos 75569 60 jäähdytetään jäähauteella 5°:een. Sen jälkeen siihen lisätään 300 mg 5-formyyli-imidatso£l,5-aJpyridiiniä ja sitä hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan 2 x 100 ml:11a etik-5 kahappoetyyliesteriä. Uutteet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös puhdistetaan pylväskromatograafises-ti piihappogeelillä ja eluoidaan dietyylieetteri-etikkahap-poetyyliesteriseoksella. Liuotin haihdutetaan alennetussa 10 paineessa. Saadaan 5-(4-etoksikarbonyylibuta-1,3-dienyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 101-103°:ssa.
Liuokseen, jossa on 200 mg 5-(4-etoksikarbonyylibuta- 1.3- dienyyli)-imidatso(1,5-a)pyridiiniä 20 mlrssa metanolia, lisätään 4 ml 1-normaalista natriumhydroksidiliuosta. Reak- 15 tioseosta hämmennetään 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Meta-noli haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös laimennetaan 20 ml:11a vettä ja liuoksen pH säädetään kloorivetyha-polla arvoon 5. Sakka erotetaan. Saadaan 5-(4-karboksibuta- 1.3- dienyyli)-imidatso(l,5-a)pyridiiniä, joka sulaa 243-245°: 20 ssa.

Claims (4)

  1. 75569
  2. 1. Ana log iamene telinä terapeuttisesti vaikuttavien imi-datso[l,5-a]-pyridiinien, joiden yleinen kaava on I R2 ✓\I. · i 3 ch2~a-b tai niiden 5,6,7,8-tetrahydrojohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 tarkoittaa vetyä, jodia tai alempialkyy-liä, A tarkoittaa 3-7 hiiliatomia sisältävää alkyleeniä tai 4-6 hiiliatomia sisältävää alkenyleeniä, B on karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai N-alempialkyylikarbamo-yyli, syaani tai hydroksimetyyli, jolloin "alempi-tähteissä voi olla 1-4 hiiliatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi, t u nn e t t u siitä, että 1. yhdiste, jonka kaava on VI /\ J* i ji S,A/ vi CH2M jossa kaavassa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 on vety tai alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VII HO - A - B' VII mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' tarkoittaa karboksia, trialkoksimetyyliä, karbamoyyliä tai N-alempialkyylikarbamoyyliä, syaania, eette-röityä hydroksimetyyliä tai halogeenimetyyliä, ja saatu kaavan Ia mukainen yhdiste 62 7 5 5 6 9 /\V i il Λ / la '· ·Γ CH2-A-B' (a) jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, muutetaan osittaisella tai täydellisellä hydrolyysillä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa alempialkoksikarbonyy-liä tai karboksia tai (b) jossa B' tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa syaania tai (c) jossa B' tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 2. yhdiste, jonka kaava on VIII /\f* i Jr"i yy VIII M ^R5 jossa M tarkoittaa alkalimetallia, R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä ja R5 tarkoittaa alempialkyyliä, saatetaan reagoimaan kaavan IX HOCH2 - A - B' IX mukaisen yhdisteen halogenidin tai metaani- tai p-tolueeni-sulfonihappoesterin kanssa, jossa kaavassa A tarkoittaa samaa kuin edellä, B' on karboksi, trialkoksimetyyli, karbamo-yyli tai N-alempialkyylikarbamoyyli, syaani, eetteröity hyd-roksimetyyli tai halogeenimetyyli, saadussa yhdisteessä, jossa B' tarkoittaa trialkoksimetyyliä, halogeenimetyyliä tai eetteröityä hydroksimetyyliä, ryhmä B' muutetaan ryhmäksi B, 75569 kuten menetelmävaihtoehdossa 1) on esitetty, ja saatu yhdiste desulfuroidaan reaktiolla Raney-nikkelin kanssa tai 3. yhdiste, jonka kaava on XI A__/*» M v*· . I h XI ch2-a-bh jossa symbolit R2* ja R2" tarkoittavat vetyä tai alempial-kyyliä, A tarkoittaa samaa kuin edellä ja B" tarkoittaa kar-boksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä tai N-alempi-alkyylikarbamoyyliä, syaania, hydroksimetyyliä, alempialka-noyylioksimetyyliä, eetteröityä hydroksimetyyliä tai halogee-nimetyyliä, rengassuljetaan kaavan Ib /\4i. \AJ \' Ib CH2-A-B" mukaiseksi yhdisteeksi ja saatu yhdiste (a) jossa B" tarkoittaa halogeenimetyyliä, saattamalla reagoimaan syanidi-ionien kanssa, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on syaani tai (b) jossa B" tarkoittaa eetteröityä hydroksimetyyliä tai alempialkanoyylioksia, hydrolysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B tarkoittaa hydroksimetyyliä tai 4. yhdiste jonka kaava on XIV ✓\ J* ! Γ1 xiv CH=CH-A'-B jossa A' tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää ai- 64 75569 kyleeni-, alkenyleeni- tai alkynyleenitähdettä, ja R2 ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan tai 5. yhdisteessä, jonka kaava on XVI /\ J* ! m W XVI ch2-a-c jossa R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja C tarkoittaa formyyliä, alempialkanoyyliä, halogeenimetyyliä, dikarboksi-metyyliä, karboksikarbonyyliä, vinyyliä tai di(alempialkok-si)metyyliä, muunnetaan C karboksiryhmäksi mahdollisesti pidentämällä ketjua A sen määritelmän puitteissa, ja haluttaessa (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden 5,6,7,8-tetrahydro-johdannaisten valmistamiseksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, joka ei ole hydrattu 5-, 6-, 7-, ja 8-asemassa, hydrataan , (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli tai syaani, hydrolysoidaan, (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on syaani, hydrolysoidaan osittain, (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on hydroksimetyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi tai alempialkoksikarbonyyli, pelkistetään, (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksimetyyli, hapetetaan, (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on karboksi, 75569 muutetaan happohalogenidiksi ja saatetaan reagoimaan diatso-metaanin kanssa, (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on karboksi ja A on pidennetty terminaalisella CH2-ryh-mällä, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on hydroksi-metyyli, saatetaan reagoimaan nikkelikarbonyylin kanssa, (h) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on N-alempialkyylikarbamoyyli, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on alempialkoksikarbonyyli tai karboksi, saatetaan reagoimaan alempialkyyliamiinin kanssa, (i) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on jodi, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jodataan, (j) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on alkyleeni, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on alkenyleeni, hydrataan ja/tai haluttaessa muutetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai haluttaessa saatu isomeeri- tai rasemaattiseos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai haluttaessa saadut rasemaatit lohkaistaan optisiksi antipo-deiksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetan 5-(5-karboksipentyyli)-imidatso[1,5-a]pyridiini tai sen suola. Patentkrav ;
  4. 1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt verkande imidazoi1,5-a]-pyridiner med den allmänna formeln I 66 75569 R s\L· % Λ* 3 1 CH2-A-B eller deras 5,6,7,8-tetrahydroderivat, i vilken formel R2 be-tecknar väte, jod eller ltgalkyl, A betecknar alkylen med 3-7 kolatomer, eller alkenylen med 4-6 kolatomer, B är karbo-xi, lagalkoxikarbonyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamoyl, cyan eller hydroximetyl, varvid "lag"-resterna kan innehalla 1-4 kolatomer, eller salter därav, kännetecknat därav, att 1. en förening med formeln VI /\ f* i Π yA/ vi CH2M i vilken formel M betecknar en alkalimetall och R2 är väte eller lägalkyl, omsätts med en halogenid eller en metan- eller p-toluensulfonsyraester av en förening med formeln VII HO - A - B* VII i vilken formel A betecknar detsamma som ovan, B' betecknar karboxi, trialkoximetyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamo-yl, cyan, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, och den erhlllna föreningen med formeln la 67 7 5 5 6 9 /\ J* • «ns; i k k \ A. / ; · ia CH2-A-B' (a) i vilken B' betecknar trialkoximetyl, överförs me-delst partiell eller total hydrolys i en förening med formeln I, väri B betecknar lSgalkoxikarbonyl eller karboxi eller (b) i vilken B' betecknar halogenmetyl, genom att om-sätta med cyanidjoner, överförs i en förening med formeln I, väri B betecknar cyan eller (c) i vilken B' betecknar företrad hydroximetyl, hydro-lyseras till en förening med formeln I, väri B betecknar hydroximetyl eller 2. en förening med formeln VIII /\ ± KJO • VIII 1 vilken M betecknar en alkalimetall, R2 betecknar väte eller lagalkyl och R5 betecknar lagalkyl, omsätts med en halogenid eller en metan- eller p-toluensulfonsyraester av en förening med formeln IX HOCH2 - A - B' IX i vilken formel A betecknar detsamma som ovan, B' är karboxi, trialkoximetyl, karbamoyl eller N-lagalkylkarbamoyl, cyan, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, i den erhillna fö-reningen, väri B' betecknar trialkoximetyl, halogenmetyl eller företrad hydroximetyl, gruppen B' överförs i gruppen B, sasom i förfarandealternativet 1) beskrivs, och den erhallna föreningen desulfureras genom omsättning med Raney-nickel eller 75569 3. en förening med formeln XI /•n_/*» U s J« i i, ch2-a-b" i vilken symbolerna R21 och R2" betecnar väte eller lagalkyl, A betecknar detsairana som ovan och B" betecknar karboxi, lag-alkoxikarbonyl, karbamoyl eller N-lIgalkylkarbamoyl, cyan, hydroximetyl, lagalkanoyloximetyl, företrad hydroximetyl eller halogenmetyl, ringslutes tili en förening med formeln Ib /\ J* w , Ib CH2-A-B" och den erhSllna föreningen (a) i vilken B" betecknar halogenmetyl, genom att om-sätta med cyanidjoner, överförs i en förening med formeln I, väri B är cyan eller (b) i vilken B" betecknar företrad hydroximetyl eller lagalkanoyloxi, hydrolyseras tili en förening med formeln I, väri B betecknar hydroximetyl eller 4. en förening med formeln XIV /\ J* K JO V »r XIV CH=CH-A'-B 2 2 vilken A’ betecknar en alkylen-, alkenylen- eller alkyny-lenrest med högst 6 kolatomer, och R2 och B betecknar det- 75569 samma som ovan, hydreras eller 5. i en förening med formeln XVI /\ϋ. λ A/ XVI CH2-A-C i vilken R2 och A betecknar detsamma som ovan och C beteck-nar formyl, lagalkanoyl, halogenmetyl, dikarboximetyl, kar-boxikarbonyl, vinyl eller di(lagalkoxi)metyl, överförs C i en karboxigrupp eventuellt genom att förlänga kedjan A inom ramerna för dess definition, och, om sa önskas, (a) för framstMllning av 5,6,7,8-tetrahydroderivat av föreningarna med formeln I, den erhallna föreningen med formeln I, som inte är hydrerad i 5-, 6-, 7- och 8-stMllningar-na, hydreras, (b) för framställning av föreningar med formeln I, vari B är karboxi, en erhallen förening med formeln I, väri B Mr llgalkoxikarbonyl, karbamoyl eller cyan, hydrolyseras, (c) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karbamoyl, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr cyan, hydrolyseras partiellt, (d) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr karboxi eller llgalkoxikarbonyl, reduceras, (e) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, oxideras, (f) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi och A Mr förlängd med en terminal CH2-grupp, en erhallen förening med formeln I, vari B Mr karboxi, överförs i en syrahalogenid och omsMtts med diazometan, (g) för framstMllning av föreningar med formeln I, vari B Mr karboxi och A Mr förlängd med en terminal CH2~grupp, en erhitllen förening med formeln I, vari B Mr hydroximetyl, om-
FI822199A 1981-06-22 1982-06-18 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner. FI75569C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27609481A 1981-06-22 1981-06-22
US27609481 1981-06-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822199A0 FI822199A0 (fi) 1982-06-18
FI822199L FI822199L (fi) 1982-12-23
FI75569B FI75569B (fi) 1988-03-31
FI75569C true FI75569C (fi) 1988-07-11

Family

ID=23055137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822199A FI75569C (fi) 1981-06-22 1982-06-18 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0068386B1 (fi)
JP (1) JPS58979A (fi)
KR (1) KR890002640B1 (fi)
AR (1) AR242032A1 (fi)
AT (1) ATE17004T1 (fi)
AU (1) AU559666B2 (fi)
CA (1) CA1250844A (fi)
DE (1) DE3268010D1 (fi)
DK (1) DK158227C (fi)
ES (5) ES513307A0 (fi)
FI (1) FI75569C (fi)
GB (1) GB2101595B (fi)
GR (1) GR76844B (fi)
HU (1) HU190701B (fi)
IE (1) IE53396B1 (fi)
IL (1) IL66101A (fi)
NO (1) NO159276C (fi)
NZ (1) NZ201023A (fi)
PT (1) PT75084B (fi)
ZA (1) ZA824355B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DE3373467D1 (en) * 1982-06-14 1987-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
ES2036128B1 (es) * 1991-07-10 1993-12-16 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de 4-(imidazo)1,5-a)piridin-8l)-1,4-dihidropiridinas.
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
PT1565463E (pt) * 2002-11-18 2008-09-10 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,5-a]piridina e métodos para tratar doenças mediadas pela aldosterona
JP5612860B2 (ja) 2007-03-09 2014-10-22 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ201023A (en) 1985-08-30
IE53396B1 (en) 1988-11-09
EP0068386A1 (de) 1983-01-05
ES525687A0 (es) 1985-02-01
PT75084B (en) 1985-07-26
AR242032A1 (es) 1993-02-26
JPH0347277B2 (fi) 1991-07-18
HU190701B (en) 1986-10-28
AU8506782A (en) 1983-01-06
PT75084A (en) 1982-07-01
GB2101595B (en) 1985-05-30
IE821458L (en) 1982-12-22
IL66101A (en) 1985-06-30
ES8502997A1 (es) 1985-02-01
AU559666B2 (en) 1987-03-19
ATE17004T1 (de) 1986-01-15
JPS58979A (ja) 1983-01-06
NO159276B (no) 1988-09-05
DK277682A (da) 1982-12-23
KR840000545A (ko) 1984-02-25
FI822199A0 (fi) 1982-06-18
ES525689A0 (es) 1985-02-01
ES525686A0 (es) 1985-02-01
ES8401069A1 (es) 1983-12-01
FI822199L (fi) 1982-12-23
KR890002640B1 (ko) 1989-07-21
DE3268010D1 (en) 1986-01-30
GB2101595A (en) 1983-01-19
EP0068386B1 (de) 1985-12-18
GR76844B (fi) 1984-09-04
NO159276C (no) 1988-12-14
NO822062L (no) 1982-12-23
DK158227B (da) 1990-04-16
CA1250844A (en) 1989-03-07
ES8502995A1 (es) 1985-02-01
ES513307A0 (es) 1983-12-01
ES8502996A1 (es) 1985-02-01
FI75569B (fi) 1988-03-31
ES525688A0 (es) 1985-02-01
DK158227C (da) 1990-09-17
ZA824355B (en) 1983-04-27
ES8502994A1 (es) 1985-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92196C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
FI75569C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/pyridiner.
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4536505A (en) Certain N-(pyridyl) indoles
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
EP0107618B1 (en) N-substituted-2-(1-imidazolyl)-indoles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4539410A (en) N-Substituted-2-(1-imidazolyl)indoles
NZ208177A (en) 2-(pyridyl and imidazolyl)-indole derivatives and pharmaceutical compositions
US4176183A (en) Novel naphthyridines
US4536515A (en) Substituted phenylalkenoic acids and esters
US4453005A (en) Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
Main et al. Thromboxane receptor antagonism combined with thromboxane synthase inhibition. 3. Pyridinylalkyl-substituted 8-[(arylsulfonyl) amino] octanoic acids
DD202572A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,5-a)-pyridinen

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG