NO159276B

NO159276B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)pyridiner.

Info

Publication number: NO159276B
Application number: NO822062A
Authority: NO
Inventors: Neville Ford
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1981-06-22
Filing date: 1982-06-21
Publication date: 1988-09-05
Also published as: FI822199A0; CA1250844A; ES8401069A1; ES513307A0; FI822199L; EP0068386B1; DK277682A; KR840000545A; ES525689A0; ES8502995A1; ES8502994A1; EP0068386A1; ZA824355B; DK158227B; ES8502996A1; ES525686A0; DE3268010D1; IE53396B1; ES525687A0; IL66101A

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av imidazo/1,5-a/pyridiner med den generelle formel I,

eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater hvori betyr hydrogen, halogen eller lavere alkyl, A betyr alkylen med 1-12 karbonatomer, alkynylen eller alkenylen med 2-12 karbonatomer,

B betyr karboksy, lavere alkoksykarbony1, usubstituert raono-eller di-(laverealkyl)-substituert karbamoyl, cyan eller hydroksymety1, samt deres salter.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel I hvori gruppen Cf^-A-B er bundet i 5-stiling. Meget nyttige er forbindelsene med formel I, hvori A betyr alkylen med 1-12 karbonatomer.

Spesielt foretrukkede er forbindelser med den generelle formel II

eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater hvori hvert av symbolene , R-j og R. betyr hydrogen eller lavere alkyl med 1- 4 karbonatomer, n betyr et helt tall fra 1-7, m betyr nulle eller 1, B betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, usubstituert , mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert

karbamoyl, cyan eller hydroksymety1 samt deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

stituert, mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert karbamoyl. cyan eller hydroksymetyl samt deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater hvori hvert av symbolene , R3 og R. betyr hydrogen,

metyl eller etyl, (CH2^n betyr propylen, butylen, pentylen eller heksylen, m betyr null eller 1, B betyr karboksy, met-oksykarbonyl eller etoksykarbonyl, usubstituert karbamoyl, monometyl- eller monoetylkarbamoyl, dimetyl- eller dietyl-karbamoyl, cyan eller hydroksymetyl og deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

Foretrukket er videre forbindelser med formel II hvori gruppen

er i 5-stilling.

Overordentlig nyttige er forbindelser med den generelle formel III

eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater hvori p betyr et helt tall fra 3 - 8, B betyr karboksy, lavere alkoksykarbonyl, usubstituert, mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert karbamoyl, cyan eller hydroksymetyl samt deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter. Spesielt verdifulle er forbindelser med den generelle formel IV

eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater hvori q betyr 4,

5 eller 6 og deres salter, spesielt deres terapeutisk anvendbare salter.

De generelle definisjoner som anvendes her har innen omfanget av foreliggende oppfinnelse følgende betydninger.

En alkylenrest betyr alkylen med 1-12 karbonatomer som kan være rettlinjet eller forgrenet og fortrinnsvis betyr propylen, butylen, pentylen eller heksylen, idet de nevnte rester er usubstituerte eller substituerte med én eller flere lavere alkylgrupper med den forholdsregel at karbonatomenes sum ikke er mer enn 12.

Uttrykket alkenylen betyr en alkenylenrest med 2 - 12 karbonatomer hvilken rest kan være rettlinjet eller forgrenet og fortrinnsvis betyr propenylen, 1- eller 2-butenyl-en, 1- eller 2-pentenylen, 1-, 2- eller 3-heksenylen. De nevnte rester er usubstituerte eller substituerte med én eller flere lavere alkylgrupper med den forholdsregel at saummen av karbonatomene ikke overstiger 12.

Begrepet alkynylen betegner en alkynylrest med 2 - 12 karbonatomer som rettlinjet eller forgrenet og fortrinnsvis betyr propynylen 1- eller 2-butynylen, 1- eller 2-pen-tynylen, 1-, 2- eller 3-heksynylen. Disse rester er usubstituert eller substituert med én eller flere lavere alkylgrupper idet summen av karbonatomene ikke overstiger 12.

Uttrykket "lavere" definerer i det ovennevnte og følgende nevnte organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer .

En lavere alkylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og betyr f.eks. etyl, propyl eller butyl, spesielt metyl.

En lavere alkoksykarbonylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkoksydelen og betyr f.eks. metoksy-karbonyl, propoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl, spesielt etoksykarbonyl. En mono-)lavere alkyl)-karbamoylgruppe har fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkyIdelen og er f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl eller spesielt N-etylkarbamoyl, En di-(lavere alkyl)-karbamoylgruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i hver lavere alkylgruppe og betyr f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl og spesielt N,N-dietylkarbamoyl.

Salter og fortrinnsvis terapeutisk anvendbare salter, f.eks. metall- eller ammoniumsalter av de nevnte forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy, spesielt alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, mag-nesium- eller kalsiumsalter, i første rekke lett krystalli-serende ammoniumsalter. Disse avledes fra ammoniakk eller organiske aminer f.eks. mono-, di- eller tri-lavere-(alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)aminer, lavere alkylendiamin-er eller (hydroksy-lavere alkyl eller aryl-lavere alkyl)-lavere alkylammoniumbaser, f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloetylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan eller benzyl-trimetylammonium-hydroksyd. De nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter. Disse fremstilles fortrinnsvis med slike syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter er f.eks. sterke mineralsyrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre, svovel-, fosfor-, sal-peter- eller perklorsyre, eller organiske syrer som alifa-tiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. mayrsyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melke-i syre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzo-syre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoesyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, ben-zensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanil eller cykloheksylsulfaminsyre eller askorbinsyren.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. kardiovaskulære effekter ved selektiv hemming av tromboksanutrystingen hos pattedyr. Denne hemming kommer istand ved selektiv nedsettelse av tromboksan-syntetasen. Forbindelsene er derfor nyttige i behandling av sykdommer som reagerer på tromboksan-syntetase-hemming hos pattedyr innbefattende mennesker.

Disse virkninger kan påvises i in vitro-forsøk eller i in vivo-dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, hunder eller aper. De nevnte forbindelser kan administreres dem enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved hjelp av gelatinkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner eller vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område fra omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,05 og 50 mg/kg/ dag, spesielt omtrent 0,1 og 25 mg/kg/dag.

In vitro-hemmingen av tromboksan-syntetase-enzymet kan påvises anlogt metoden til Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977). Prøvefremgangsmåten gjennomføres som følger: 14 C-arachidonsyre inkuberes med et enzymblandingspreparat bestående av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase fra sauesedblærer og et rått mikrosompreparat av tromboksan-syntetase av lyserte menneskelige blodplater. Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer eller hvis nødvendig litt etanol) has til inkubasjonsmediet. Ved slutten av inku-basjonsperioden (30 minutter) reduseres prostaglandinet E2 (PGE2) ved tilsetning av natriumborhydrid til en blanding av prostaglandin F2a og F2B [PFG^ (ct+3) ] • De radioaktive produkter og det overskytende substrat ekstraheres med eddiksyreetylester og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i aceton, på-føres dråpevis på tynnsjiktplater og kromatograferes med et oppløsningsmiddelsystem av toluen:aceton:iseddik [100:100:3 (volum)]. De radioaktive soner lokaliseres. Sonene av tromboksan B2 (TxB2) og PGF2a+6 overføres i scintillasjonssmårør for væsker og telles. Kvotienten av tallverdiene av TxB2/ PGF2a+3 beregnes for hver konsentrasjon av prøveforbindelsen og IC5Q-verdien fastslås grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøveforbindelsen hvor kvotienten av TxB^/PGF2a+6 reduseres til 50% av kontrollverdien.

In vitro-virkningen av protaglandin-cyklooksygenase måles ifølge en modifikasjon av metoden av Takeguchi et al som omtalt i Biochemistry 10, 2372 (1971). Prøvefremgangsmåten er som følger: Lyofiliserte sedblæremikrosomer fra sauer anvendes som enzympreparat for prostaglandinsyntesen. Det måles omdannelsen av "<*>"<4>C-arachidonsyren i PGE2» Prøveforbindelsene (oppløst i en puffer og hvis nødvendig i litt etanol) settes til inkubasjonsblandingen. Prostaglandinene ekstraheres og oppdeles ved tynnsjiktkromatografi. Platene undersøkes, de til PGE2 svarende radioaktive soner overføres i scintillasjons-rør for væsker og deres radioaktivitet telles. ICj-g-verdien av hemmingen fastslås grafisk. Denne verdi betyr den konsentrasjon av prøveforbindelsen som reduserer mengden av syn-tetisert PGE2 rundt 50%. ;In vitro-virkningen på prostacyklin-(PGI2)-syntetase fås analogt metoden av Sun et al, Prostaglandins 14, 10 55 ;(1977). Prøvefremgangsmåten er som følger: 14 ;C-arachidonsyre inkuberes med en enzymblanding bestående ;av solubilisert og partielt renset prostaglandin-cyklooksygenase av sauesedblære og av rått PGI2~syntetase i form av en mikrosomfraksjon fra aorter av storfe. ;Prøveforbindelsen (oppløst i en puffer eller hvis nødvendig litt etanol) has i inkubasjonsmediet. Reaksjonsblandingen inkuberes i 100 mmolar tris HC1 (pH 7,5) 30 minutter ved 3 7°C, surgjøres til pH-verdi 3 og ekstraheres med eddiksyreetylester. Ekstraktet inndampes til tørrhet, residuet oppløses i aceton og påføres på tynnsjiktplater og kromatograferer med et av Sun et al. omtalt oppløsningsmiddel-system. De radioaktive soner lokaliseres i en detektor. De til 6-keto-PGF^a (et stabilt sluttprodukt av prostacyklin-biotransformasjon) og PGE2 svarende soner overføres i scintil-las jonsrør for væsker og telles. Kvotienten av tallverdiene av 6-keto-PGF^a/PGE2 beregnes for hver konsentrasjon av den anvendte prøveforbindelse. IC^^-verdien av hemmingen fastslås grafisk. Denne verdi er den konsentrasjon av prøvefor-bindelsen hvor kvotienten av 6-keto-PGF^a/PGE2 reduseres til 50% av kontrollverdien. ;Nedgangen av tromboksan-plasmaspeilet bestemmes in vivo ved administrering av prøveforbindelsen på marsvin som følger: Marsvin behandles med prøvestoffet eller bærermater-iale og 2 timer senere injiseres intraperitonealt arachidonsyre (40 mg/kg). En time etter administreringen av arachidon-syren uttas blod fra dyrene. I en bestemt enkeltmengde av hver plasmaprøve bestemmes tromboksan B2 og fra ytterligere enkeltmengder bestemmes 6-keto-PFG1a, de stabile metabolitter av tromboksan A2 respk. prostacyklin (PGI2). ;Forbindelsene med formel I er meget virksomme tromboksan-syntetaseinhibitorer. Ved virksomme dosisspeil og høyere hemmes hverken den fordelaktige prostacyklin-syntetase-eller prostaglandin-cyklooksygenase-enzymsystemet. ;IC^Q-verdien for en forbindelse ifølge oppfinnelsen f.eks. for 5.(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin utgjør 3 x 10 -9 mol for tromboksan-syntetasehemmingen, mens hemmingen for prostacyklin-syntetase og prostacyklin-cyklooksygenase er IC-verdien hver gang større enn 1 x 10 -4 mol. ;En forbindelse ifølge oppfinnelsen, f.eks. 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin nedsetter også plasmaspeilet av tromboksan B2 på marsvin ved en så lav oral dose som 0,25 mg/kg med mer enn 50%. Ved denne eller høyere orale doser fastslås ingen tydelig nedgang av prostacyklin. ;På grunn av ovennevnte fordelaktige egenskaper er forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle for pattedyr innbefattende mennesker som spesifikke terapeutiske midler. Så reduserer f.eks. ved tromboemboli denne spesfikke hemmevirkningen av tromboksan-syntetase-enzymet den av arachidonsyre frembragte aggregasjon av blodplater som spiller en rolle ved dannelsen av blodkoaguleringer. Eksperimentelt an-ses forlengelsen av blødningstider på rotter som tegn for en gunstig antitrombotisk virkning. Imidazo[1,5-a]pyridinene ifølge oppfinnelsen forlenger blødningstiden. Således har f.eks. 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin denne virkning ved intraperitoneal administrering på rotter med en dose på omtrent 1 mg/kg eller lavere. ;På de gunstige virkninger ved åndedrettsforstyrrel-ser det faktum å henvise til at forbindelsene ifølge oppfinnelsen sikrer beskyttelse mot den plutselige død som inntrer på grunn av den ved hjelp av arachidonsyre frembragte lunge-obstruksjon. Således beskytter f.eks. 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin mus mot plutselig død ved en oral administrering av en dose på 100 mg/kg. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser med formel I er karakterisert ved at 1) en forbindelse med formel VI ;hvori M betyr et alkalimetall og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, omsettes med en forbindelse med formel VII X - A - B ' (VII) fortrinnsvis betyr halogen, A har den ovennevnte betydning, B'betyr karboksy, trilaverealkyloksymetyl, cyan, foretret hydroksymetyl eller halogenmety1, og en dannet forbindelse med formel Ia ;(a) hvori B' betyr trilaverealkoksymetyl, overføres in situ i surt miljø til en forbindelse med formel I, hvori B ;betyr laverealkoksykarbony1, eller ;(b) hvori B<1> betyr halogenmety1, overføres ved omsetning med cyanidioner til en forbindelse med formel I, hvori ;B betyr cyan eller ;(c) hvori B' betyr foretret hydroksymetyl, hydrolyseres til en forbindelse med formel I,hvori B betyr hydroksymetyl, ;eller ;(d) hvori B<1> betyr halogenmetyl ved omsetning med en alfa-fenyltioeddiksyre laverealkylester, oksydasjon av tiogruppen til sulfinyl og eliminering overføres til en forbindelse med formel I, hvori ;B betyr lavere alkoksykarbony1 og kjeden A er forlenget ;med en terminal -CH=CH- gruppe eller, ;(e) hvori B<1> betyr halogenmetyl, omdannes ved omsetning med malonsyredilaverealkylester, hydrolyse og dekarboksyler-ing til en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A er en forlenget med en terminal - CH^-Cr^-gruppe eller (f) hvori B<1> betyr halogenmetyl omdannes ved omdannelse til en Grignard forbindelse, kondensasjon av denne med en halogeneddiksyre laverealkylester og hydrolyse til en forbindelse med formel I, hvori ;B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal ;-CH2CH2~gruppe eller ;(g) hvori B<1> betyr halogenmetyl, omdannes ved omdannelse til en Grignard-forbindelse og kondensasjon av denne med C02 til en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal ;-CH0-gruppe eller, ;(h) hvori B' betyr halogenmetyl, omdannes ved omsetning med litiumdiisopropylamid og propionsyre til en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal -CH2-C=C-gruppe, eller ;(2) en forbindelse med formel VIII ;hvori M betyr et alkalimetall, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, og R,- betyr laverealky1, omsettes med en forbindelse med formel IX hvori X fortrinnsvis betyr halogen, A har ovennevnte betydning, B' betyr karboksy, trilaverealkoksymety1, cyan, foretret hydroksymetyl eller halogenmetyl, i en dannet forbindelse, hvori B' betyr trilaverealkoksymety1, halogenmetyl eller foretret hydroksymetyl, omdannes gruppen B<1> som angitt ved fremgangsmåte (1) til en rest B, og den dannede forbindelse desulfureres, eller 3) en forbindelse med formel XI hvori hvert av symbolene R'2 og R"2 betyr hydrogen eller laverealkyl, A har ovennevnte betydning og B" betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyan, hydroksymetyl, laverealkanoyloksymety1, foretret hydroksymetyl eller halometyl, ringsluttes til en forbindelse med formel Ib ;og en dannet forbindelse, ;(a) hvori B" betyr halogenmetyl, overføres ved omsetning med cyanidioner til en forbindelse med formel I, hvori ;B betyr cyan, eller ;(b) hvori B" betyr foretret hydroksymetyl eller laverealka-noyloksy, hydrolyseres til en forbindelse med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, eller ;4) en forbindelse med formel XIV ;hvori A<1> betyr en alkylen-, alkylen- eller alkynylrest med maksimalt 11 karbonatomer, hydrogeneres, eller 5) i en forbindelse med formel XVI hvori Rp og A har ovennevnte betydning, og C betyr acetyl, karboksykarbonyl, formyl eller dilaverealkoksymety1, overføres C på følgende måte til en karboksygruppe B: (a) oksydasjon av en acetylgruppe C ved hjelp av natriumhypobromid, ;(b) termisk behandling av C=karboksykarbony1, ;(c) oksydasjon av en formyl- eller dilaverealkoksymety1-gruppe C, og hvis ønsket. (a) for fremstilling av 5,6,7,8-tetrahydro-derivater av forbindelser med formel I, hydrogeneres en dannet forbindelse med formel I, som ikke er ;hydrogernert i 5-, 6-, 7- og 8-stilling, ;(b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, hydrolyseres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbony1, ;karbamoyl eller cyan, ;(c) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karbamoyl, partielt hydrolyseres en dannet ;forbindelse med formel I, hvori B betyr cyan, ;(d) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, reduseres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy eller lavereal-koksyka rbony1, (e) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, oksyderes en dannet forbindelse ;med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, ;(f) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy og A er forlenget med en terminal CC^-gruppe, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, til et syrehalogenid og ;omsettes med diazometan, ;(g) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy og A forlenget med en terminal CO,,-gruppe, omsettes en dannet forbindelse med formel ;I, hvori B betyr hydroksymetyl, med nikkelkarbony1, (h) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr mono- eller di-(laverealkyl)-karbamoyl, omsettes en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl eller karboksy, med eti laverealkyl- eller (i) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr di-(lavereaalkyl)-karbamoyl, N-alkyleres en danent forbindelse med formel I, hvori B betyr mono-(laverealkyl)-karbamoyl, ;(j) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori 1*2 betyr halogen, halogeneres en dannet forbindelse

med formel I, hvori betyr hydrogen,

(k) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori

A betyr alkylen, hydrogeneres en dannet forbindelse med formel I, hvori A betyr alkenylen,

og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt,

Reaksjonsdyktige organometalliske forbindelser med formel VI, hvori M betyr et alkalimetallatom, kan fås ved me-tallisering av egnede metylsubstituerte imidazo[1,5-a]pyridiner. Således omsettes f.eks. det ifølge Journal of Organic Chemistry 40, 1210 (1975) fremstilte 5-metylimidazo[1,5-a]-pyridin med et reaksjonsdyktig metalliseringsmiddel f.eks. med butyllitium eller litiumdiisopropylamid i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran ved en temperatur under værelsestemperatur, fortrinnsvis ved omtrent -50°C.

Kondensasjonen av et mellomprodukt med formel VI med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse med formel VII foretas fortrinnsvis i et temperaturområde fra omtrent -75° - +50°C. Når B' betyr karboksy eller mono-(lavere alkyl)-karbanoyl, da fremstilles først det egnede metallsalt f.eks. litiumsaltet av det reaksjonsdyktige funksjonelle derivat av den tilsvarende forbindelse med formel VII og dette omsettes med mellomproduktet VI.

Fremstillingen av det organometalliske mellomprodukt VIII og den etterfølgende kondensasjon gjennomføres som omtalt ovenfor og i Tetrahedron Letters 21, 2195-6 (1980). Avsvovlingen foretas fortrinnsvis med en avsvovlingskataly-sator som Raney-nikkel i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.

Ringslutningen av amidet med formel XI gjennom-føres fortrinnsvis med en Lewis-syre, f.eks. polyfosforsyre, fosforoksyklorid eller polyfosfatester, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, i et temperaturområde mellom 25 - 150°C, fortrinnsvis 50 - 120°C.

Amidene med formel XI fremstilles ved acylering av en forbindelse med formel XII hvor hvert av symbolene R-^, R^, A og B" har ovennevnte betydning, med en karboksylsyre med formel XIII

hvor RIJ har ovennevnte betydning eller med et reaks jonsdyktig funksjonelt derivat derav.

Reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av forbindelser XIII er fortrinnsvis syrehalogenider, enkle eller blandede anhydrider, f.eks. syrekloridet, syreanhydridet (RIJCO^O eller et blandet anhydrid. Dette kan fremstilles av et lavere alkoksykarbonylhalogenid, f.eks. klormaursyreetylester, eller fra et hindret lavere alkanoylhalogenid, f.eks. av pi-valoylklorid, etter i og for seg kjente metoder.

Kondensasjonen av forbindelser XII og XIII (acylering av forbindelsene XII) forløper enten spontant, f.eks. ved oppvarming med maursyre eller i nærvær av kondensasjons-midler som disubstituerte karbodiimider, f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid.

Acyleringen av forbindelser XII med et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av XIII, f.eks. med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat eller trietylamin.

Aminene med formel XII kan f.eks. fås fra tilsvarende substituerte 2-(cyan- eller hydroksyimino-lavere alkyl)-pyridiner ved reduksjon, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en katalysator som palladium på kull eller ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel, f.eks. boran eller natriumcyanbor-hydrid. Reduksjonsmidlet velges alt etter typen av de i mole-kylet tilstedeværende funksjonelle grupper. Forbindelsene med formel XII kan også fås ved aminering av de tilsvarende substituerte og reaksjonsdyktige forestrede 2-(hydroksymetyl)-pyridiner.

Utgangsstoffene med formel XIV kan f.eks. fås ved kondensasjon av en forbindelse med formel XV

(dannet f.eks. ved omsetning av en forbindelse med formel VIII med dimetylformamid og etterfølgende desulfurering med Raney-nikkel) i en Wittig-reaksjon, f.eks. med et tri-lavere alkyl-4-fosfonokrotonat i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid.

Rester overførbare til en karboksygruppe er f.eks. forestrede karboksygrupper, anhydridiserte karboksygrupper, inkl. tilsvarende grupper av asymmetriske eller indre anhydrider, amiderte karboksygrupper, cyan, amidinogrupper inkl. cykliske amidinogrupper som 5-tetrazolyl, iminoetergrupper, inkl. cyklisk iminoetergrupper som f.eks. med lavere alkyl substituerte 2-oksazolinyl- eller dihydro-2-oksazolinylgrup-per, videre hydroksymetyl, foretret hydroksymetyl, lavere alkanoyloksymetyl, trialkoksymetyl, acetyl, trihaloacetyl, halometyl, karboksykarbonyl (COCOOH), metyl, formyl (CHO), di-lavere alkoksymetyl, alkylendioksymetyl, vinyl eller diazoacetyl. Ved omdannelsen til karboksygruppen kan samtidig kjeden A forlenges innen dens definisjon.

Overføringen til karboksygruppen foretas etter i

og for seg kjente metoder som omtalt her eller i eksemplene, f.eks. solvolytisk, som hydrolytisk eller acidolytisk eller reduktivt (forestrede karboksygrupper). Således overføres f.eks. trikloretyl eller 2-jodetylester ved reduksjon, f.eks. med sink og en karboksylsyre i nærvær av vann til karboksyl-syren. Benzylestere eller nitrobenzylestere kan omdannes ved

katalytisk hydrogenering, sistnevnte også med kjemiske reduk-sjonmidler, f.eks. natriumditionitt eller med sink og en karboksylsyre til karboksygruppen. Videre kan f.eks. tert.-butylester også spaltes f.eks. med trifluoreddiksyre.

Ved reduksjon av gruppen C kan en alkenylen- eller alkinylenkjede A omdannes til den tilsvarende alkylenkjede.

Videre kan forbindelser med formel XVI hvori C betyr acetyl spaltes oksydativt til de tilsvarende forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy. Først omdannes utgangsstoffet til en forbindelse XVI hvori C betyr trihaloacetyl, f.eks. tribrom- eller trijodacetyl, f.eks. ved behandling med natriumhypobromitt og deretter spaltes, f.eks. med en vandig base, f.eks. natriumhydroksyd.

Utgangsstoffer med formel XVI hvori C betyr acetyl kan fremstilles idet det gås ut fra forbindelser Ib hvori B' betyr halometyl ved behandling med en aceteddiksyre-lavere alkylester, f.eks. aceteddiksyreetylester i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid og etterfølgende hydrolyse med en sterk base, f.eks. med vandig natriumhydroksyd.

Utgangsstoffer med formel XVI hvori C betyr karboksykarbonyl (COCOOH) overføres ved termisk behandling eller ved oksydasjon i forbindelse med formel I hvori B betyr karboksy. Utgangsstoffet oppvarmes derved til en forhøyet temperatur, f ..eks. omtrent 200°C i nærvær av glasspulver eller behandles f.eks. med hydrogensuperoksyd i nærvær av et basisk middel, f.eks. natriumhydroksyd,

Utgangsstoffer med formel XVI hvori C betyr COCOOH kan f.eks. fås ved kondensasjon av en forbindelse med formel Ia hvori B<1> betyr halometyl med f.eks. 2-etoksykarbonyl-l,3-ditian og etterfølgende oksydativ hydrolyse, f.eks. med bromsuccinimid i vandig aceton og deretter ved behandling med fortynnet vandig natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel XVI hvori C betyr formyl, di-lavere alkoksymetyl eller alkylendioksymetyl (formyl be-skyttet i form av et acetal), f.eks. dimetylacetal, oksyderes f.eks. med sølvnitrat eller ozon til forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy.

De som utgangsstoffer anvendte karboksyaldehyder, dvs. forbindelser med formel XVI hvori C betyr formyl, fremstilles ved oksydasjon av forbindelser med formel I eller Ia hvori B resp. B' betyr hydroksymetyl resp. halometyl, f.eks. med dimetylsulfoksyd og en katalysator, f.eks. en blanding av trietylamin og sølvtetrafluorborat. De dannede karboksalde-hyder kan overføres i de tilsvarende acetaler, dvs. forbindelser med formel XVI hvori C betyr di-lavere alkoksymetyl eller alkylendioksymetyl, f.eks. et dimetylacetal ved sur kata-lysert kondensasjon med en alkohol, f.eks. metanol.

Forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy

kan ved den velkjente Arndt-Eistert-syntese omdannes til forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy og kjeden inneholder ett karbonatom mere. Det behandles spesielt et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den som utgangsstoff anvendte karboksylsyre, f.eks. syreklorid med diazometan, f.eks. i dietyleter idet man får en forbindelse med formel XVI hvori C betyr diazoacetyl. Omdannelse med f.eks. sølv-oksyd i nevnte karboksylsyre med formel I hvori kjeden A inneholder ett karbonatom mere.

Forbindelser med formel XVI hvori C betyr vinyl omdannes i forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy først ved ozonolyse til forbindelser med formel XVI hvori C betyr formyl. Disse oksyderes deretter til forbindelsene med formel I hvori B betyr karboksy.

Utgangsstoffer med formel XVI hvori C kan bety

vinyl kan også behandles med nikkelkarbonyl og karbonmonoksyd under høyt trykk idet man får forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med ett karbonatom.

De enkelte definisjoner i de ovennevnte fremgangsmåter har følgende betydninger: I et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en alkohol med formel VII og IX er hydroksygruppen f.eks. forestret med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre, frem-for alt med en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte.

Trialkoksymetyl betyr fortrinnsvis tri(lavere alkok-sy)-metyl/ spesielt trietoksy- eller trimetoksymetyl.

Foretret hydroksymetyl betyr fortrinnsvis tertiært lavere alkoksymetyl, lavere, alkoksyalkoksymetyl, f.eks. metoksymetoksymetyl, 2-oksa- eller 2-tiacykloalkoksymetyl, spesielt 2-tetrahydropyranyloksymetyl.

Halogenmetyl betyr spesielt klormetyl, men også brommetyl eller jodmetyl.

Lavere alkanoyloksymetyl betyr fortrinnsvis acet-oksymetyl.

Et alkalimetall er fortrinnsvis litium, det kan imidlertid også være kalium eller natrium.

De uunngåelige trinn for omdannelse av en dannet forbindelse hvori B<1> eller B" adskiller seg fra B til en forbindelse med formel I resp. den fakultative omdannelse av et dann-t produkt med formel I til en annen forbindelse iføl-ge oppfinnelsen gjennomføres etter i og for seg kjente kjemiske metoder.

Hydrolysen av mellomprodukter hvori B<1> betyr trialkoksymetyl til forbindelser med formel I hvori B er karboksy foretas fortrinnsvis med uorganiske syrer som halogen-hydrogen- eller svovelsyre. Hydrolysen av mellomprodukter hvori B' betyr foretret hydroksymetyl til forbindelser med formel I hvori B er hydroksymetyl, gjennomføres fortrinnsvis med vandige oppløsninger av uorganiske syrer, f.eks. en halogenhydrogensyre.

Forbindelsene med formel I hvori B betyr lavere alkoksykarbonyl kan med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer, f.eks. metylamin eller dimetylamin i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks. lavere alkanol som butanol, eventuelt ved forhøyede temperaturer amideres til forbindelser med formel I hvori B betyr usubstituert mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert karbamoyl.

Forbindelser med formel I hvori B betyr usubstituert

karbamoyl kan dehydratiseres til de tilsvarende nitriler på

i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med trifenyl-fosfin eller tionylklorid i et inert oppløsningsmidde, f.eks. toluen.

Omdannelsen av forbindelser med formel I hvori B betyr lavere alkoksykarbonyl, cyan, usubstituert, mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert karbamoyl til forbindelser med formel Ihvori B betyr karboksy gjennomføres fortrinnsvis ved hjelp av hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. med halogenhydrogensyrer eller svovelsyre eller med vandige alkalier, fortrinnsvis med alkalimetallhydroksyder, f.eks. litium-

eller natriumhydroksyd.

Forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy eller lavere alkoksykarbonyl kan reduseres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. med litiumaluminium-hydrid, alan eller diboran til forbindelser med formel I hvori B betyr hydroksymetyl. Alkoholene kan også fås ved egnet solvolyse av mellomprodukter med formel Ia eller Ib hvori B<1>

og B" betyr halogenmetyl, ved behandling f.eks. med et al-kalimetallhydroksyd, f.eks. litium- eller natriumhydroksyd.

De ovennevnte alkoholer kan på sin side omdannes

til forbindelser med formel I hvori B betyr karboksy, med vanlige oksydasjonsmidler, fortrinnsvis med pyridindikromat i dimetylformamid ved værelsestemperatur. De nevnte alkoholer kan også omdannes til forbindelsene med formel I hvori B betyr karboksy og kjeden forlenges med ett karbonatom ved behandling med nikkelkarbonyl og karbonmonoksyd under høyt trykk.

Frie karboksylsyrer kan med lavere alkanoler, f.eks. etanol i nærvær av en sterk syre, f.eks. svovelsyre, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, eller med diazo-lavere alkan-er, f.eks. diazometan i et oppløsningsmiddel, f.eks. etyleter, fortrinnsvis ved værelsestemperatur, forestres til de tilsvarende estere, nemlig til slike forbindelser med formel I hvori B betyr lavere alkoksykarbonyl.

Videre kan de frie karboksylsyrer ved behandling

av deres reaksjonsdyktige mellomprodukter, f.eks. et acylhalo-genid som et syreklorid eller blandede anhydrider, f.eks.

et som er avledet av en halogenkarbonsyre-lavere alkylester, f.eks. klormaursyreetylester med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer, i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, fortrinnsvis i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. pyridin, omdannes i forbindelsene med formel I hvori B betyr usubstituert, mono- eller di-(lavere alkyl)-substituert karbamoyl.

Forbindelsene med formel I hvori B betyr monolavere alkylkarbamoyl kan overføres i forbindelser med formel I hvori B betyr di-lavere alkylkarbamoyl ved behandling med en sterk base, f.eks. natriumhydrid og deretter med et alkyleringsmid-del, f.eks. et lavere alkylhalogenid, i et inert oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid.

Forbindelsene med formel I kan omdannes i de tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyridinforbindel-ser ved reduksjon med hydrogen i nærvær av hydrogenerings-katalysatorer, f.eks. palladium og en syre, f.eks. en mine-ralsyre som klorhydrogensyre i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. etanol.

Videre kan forbindelser med formel I hvori A betyr en rettlinjet eller forgrenet alkynylen- eller alkenylenrest ved katalytisk hydrogenering fortrinnsvis under nøytrale be-tingelser, f.eks. med en palladiumkatalysator ved atmosfærisk trykk i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, omdannes til forbindelser med formel I hvori A betyr rettlinjet eller forgrenet alkylen.

Dessuten kan forbindelsene med formel I hvori R2 betyr hydrogen overføres i de tilsvarende halogenderivater ved direkte halogenering med klor, brom eller jod.

De ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynnings-midler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagens-ene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre ovennevnte midler og/eller i en inert atmosfære under

> avkjøling ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt, ved normalt eller forhøyet trykk.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de ovenfor som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fås

i fri form eller som salter. En dannet fri base kan over-føres i det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter eller med anioneutvekslere. Dannede salter kan omdannes i de tilsvarende frie baser, f.eks. ved behandling med en sterk-ere som et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basiske salter, f.eks. et alkalimetallhydrokyd eller -karbonat, eller en kationeutveksler. En forbindelse med formel I hvori B betyr karboksy kan også overføres i de tilsvarende metall-eller ammoniumsalter. Disse og andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes til rensing av frie baser. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og det følgende med frie forbindelser og salter eventuelt også forstått de tilsvarende salter resp. frie forbindelser .

Forbindelsene og deres salter kan også fås i form

av deres hydrater eller andre innsluttende for krystallisa-sjonen anvendte oppløsningsmidler.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturene angis i celsiusgrader og an-givelsene over deler vedrører vektdeler. Hvis intet annet er angitt, gjennomføres inndampning av oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, f.eks. mellom omtrent 15 og 100 mg/Hg.

Eksempel 1

En oppløsning av 50 g 5-metylimidazo[1,5-a]pyridin [J. Org. Chem. 40, 1210 (1975)] i 625 ml tetrahydrofuran for-avkjøles til -75°C og blandes under nitrogen med 175 ml 2,4N butyllitium i heksan idet man holder temperaturen under -53°C. Oppløsningen av 5-(litiometyl)-imidazo[l,5-a]pyridin av-kjøles igjen til -75°C og blandes hurtig med en oppløsning av 121,8 g 5-brom-l,1,1-trietoksypentan i 125 ml tetrahydrofuran idet temperaturen stiger til -60°C. Man lar reaksjonsblandingen i løpet av 4 5 minutter oppvarme seg til -4°C og inndamper den praktisk talt til tørrhet. Residuet fordeles mellom 500 ml etyleter og 240 ml 3N klorhydrogensyre. Eter-oppløsningen ekstraheres igjen to ganger med 60 ml 3N klorhydrogensyre. De forenede vandige ekstrakter gjøres basisk med 100 ml konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstraheres to ganger med 200 ml etyleter. Eterekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Den dannede olje destilleres i høyvakuum. Man får 5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som koker ved 180-186°C/0,12 mm Hg.

Eksempel 2

En suspensjon av 26 g 5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 100 ml IN vandig natriumhydroksydopp-løsning oppvarmes 2 timer på et dampbad, blandes med 10 ml etanol og oppvarmes igjen 45 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, vaskes med 300 ml eter og oppløsningen innstilles med konsentrert klorhydrogensyre på pH-verdi 5,5. Det krystalliserte produkt frafiltreres og vaskes med 50 ml vann. Man får 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 144-147°C.

Eksempel 3

a) En oppløsning av 39,6 g 5-bromvaleriansyre i 400 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C og blandes langsomt med 93 ml 2,3N butyllitiumoppløsning i heksan idet man holder temperaturen under -65°C. Suspensjonen omrøres 20 minutter og blandes deretter med en oppløsning av 5-(litio-metyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (fremstilt av 26,9 g 5-metyl-imidazo[l,5-a]pyridin og 93 ml 2,3N n-butyllitiumoppløsning ifølge eksempel 1) på én gang ved -75°C. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved -75°C, lar seg oppvarme til værelsestemperatur, behandles med 15 ml 12N klorhydrogensyre og inndampes i vakuum.

Residuet fordeles mellom vann og metylenklorid etter at man har innstilt pH-verdien med natriumkarbonat på 10. Den vandige oppløsning vaskes videre med kloroform, innstilles med 12N klorhydrogensyre på pH-verdi 1 og vaskes igjen med eter og toluen. pH-verdien innstilles med natriumhydrogenkarbonat på 5,5, og ekstraheringen med kloroform gir rå 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin. En oppløsning av syren i 30 ml acetonitril behandles med 20 ml 5N klorhydrogensyre. Etter tilsetning av 25 ml etyleter får man det krystallinske 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 201-204°C. 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (eksempel 2) fås etter nøytralisering av den metanoliske oppløsning med fortynnet natriumhydrok-sydoppløsning til pH-verdi 5.

b) Idet det gås ut fra 6-bromheksansyre fremstilles på analog måte 5-(6-karboksyheksyl)-imidazo[1,5-a]pyridin

som smelter ved 137-139°C.

c) Analogt fås også 5-(7-karboksyheptyl)-imidazo-[l,5-a]pyridin når det gås ut fra 7-bromheptansyre. Smeltepunkt 97-101°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 37 g 5-(5-klorpentyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin, 21,7 g kaliumcyanid og 3 g dibenzo-18-kro-neeter-6 i 500 ml acetonitril kokes 20 timer under tilbake-løp. Acetonitrilen avdampes under nedsatt trykk, residuet fordeler mellom vann og metylenklorid og metylenkloridekstraktet inndampes til tørrhet. Ved behandling av en oppløs-ning av residuet i eter med etanolisk klorhydrogensyre får man 5-(5-cyanpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 178-180°C.

Utgangsstoffet fås som følger:

En oppløsning av 30 g l-brom-4-klorbutan i 2o ml tørr tetrahydrofuran settes til en oppløsning av 5-(litio-metyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (fremstilt ifølge eksempel 1

av 22 g 5-metyl-imidazo[l,5-a]pyridin i 80 ml av en 2,3N oppløsning av n-butyllitium i heksan), idet man holder temperaturen under -50°C. Reaksjonsblandingen omrøres 2-3 timer ved -50°C, oppvarmes til værelsestemperatur, omrøres natten over og inndampes til tørrhet. Oppløsningen av residuet i 200 ml metylenklorid vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 5-(5-klor-pentyl) -imidazol [1, 5-a]pyridin som anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 5

Ifølge den i eksempel 4 omtalte fremgangsmåte omdannes 5-(klorbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin til 5-(4-cyanbutyl)-imidazo 1,5-a pyridin, smeltepunkt 72-77°C.

Eksempel 6

I en til den i eksempel 4 omtalte analog fremgangs-

i måte omdannes 3,5-dimetylimidazo[1,5-a]pyridin [J. Het. Chem.

3, 33 (1966)] til 5-(5-klorpentyl)-3-metyl-imidazo[1,5-a]pyridin. Smeltepunkt 98-104°C. Den ifølge betingelsene i eksempel 4 gjennomførte omsetning med kaliumcyanid gir 5-(5-cyan-pentyl ) -3-metyl-imidazo [1 , 5-a ]pyridin som overføres i dets hydrobromid ved oppløsning av den frie base i acetonitril og surgjøring av oppløsningen med etanolisk bromhydrogen. Det dannede 5-(5-cyanpentyl)-3-metylimidazo[1,5-a]pyridin-hydrobromid smelter ved 215-220°C.

Eksempel 7

En oppløsning av 36 g 5-(cyanpentyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin i 100 ml metanol og 50 ml av en 45%-ig vandig kalium-hydroksydoppløsning kokes under tilbakeløp i 48 timer. Metanolen avdampes under nedsatt trykk og residuet blandes med vann. Den basiske oppløsning vaskes med eddiksyreetylester og surgjøres med konsentrert klorhydrogensyre til en pH-verdi på 5,5-6. Den krystalliserte syre adskilles og omkrystalliseres fra etanol. Man får produktet fra eksempel 2, nemlig 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 142-145°C. En ytterligere omkrystallisering øker smeltepunkt til 144-147°C.

Eksempel 8

Hydrolyse av 5-(4-cyanbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin ifølge eksempel 7 gir 5-(4-karboksybutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 161-163°C.

Eksempel 9

Hydrolysen av 5-(5-cyanpentyl)-3-metyl-imidazo-[1,5-a]pyridin ifølge eksempel 7 gir 5-(5-karboksypentyl)-3-metyl-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 170-173°C.

Eksempel 10

En oppløsning av 3 g 5-(5-cyanpentyl)-3-metyl-imidazo [1 , 5-a ]pyridin-hydroklorid i en blanding av 20 ml etanol og 5 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning blandes med 10 ml av en 30%-ig hydrogenperoksydoppløsning. Reaksjonsblandingen blandes deretter med 5 ml etanol og innstilles med IN natriumhydroksydoppløsning på pH-verdien 10.

Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur, etanol avdampes under nedsatt trykk, residuet blandes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Det dannede produkt krystalliseres fra eter og omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 5-(5-karbamoylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 131-132°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 3,9 g 5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 40 ml n-butanol mettes med metylamin og oppvarmes i et trykkar 56 timer på dampbad. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. Det dannede produkt omkrystalliseres først fra eter og deretter fra en l:l-blanding av eddiksyre-etylester-eter. Man får 5-[5-(N-metyl-karbamoyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 118-122°C.

Eksempel 12

En oppløsning av 2,4 5 g 5-[5-(N-metylkarbamoyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 25 ml dimetylformamid blandes med 0,011 mol natriumhydrid (dannet ved vasking av 0,53 g av en 50%-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje med heksan)

og oppvarmes kort på dampbad. Den avkjølte gule oppløsning blandes med 1,56 g metyljodid. Blandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres først med 150 ml av en l:l-blanding av eddiksyreetylester og eter og deretter med 100 ml kloroform. Det etter inndampning av de forenede ekstrakter dannede tørre residuum oppløses i 100 ml eter og behandles med 20 ml etanolisk klorhydrogensyre. Det som utfelling dannede salt adskiles, omkrystalliseres først fra 50 ml av en blanding av acetonitril/ eddiksyreetylester (1:1) og derrer av 30 ml etanol/eterbland-ing (1:1). Man får 5-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)-pentyl]-imidazo [1 , 5-a ]pyridin-hydroklorid som smelter ved 166-171°C.

Eksempel 13

Man suspenderer 1,0 g 5-(5-karboksypentyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin i 5 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen blandes under omrøring ved værelsestemperatur først med 2,35 g tri-metylborat og deretter langsomt med 1,0 ml (ekvivalent med 0,01 mol) boran-metylsulfidkompleks. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2 timer ved tilbakeløpstemperatur, avkjøles og stoppes ved tilsetning av 2,6 ml metanol, 9,5 ml vann og 2 ml 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen kokes 1 time under tilbakeløp, fortynnes med 50 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 75 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktet inndampes til tørrhet og residuet behandles med 4 ml 5N klorhydrogensyre i 30 ml eter. Man får 5-(6-hydroksy-heksyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 174-179°C.

Eksempel 14

En oppløsning av 11,1 g l-tetrahydropyranyloksy-8-bromoktan i 15 ml tetrahydrofuran settes ved -70°C til en oppløsning av 5-(litiometyl)-imidazofl,5-a]pyridin (fremstilt ifølge eksempel 1 av 5 g 5-metylimidazo[l,5-a]pyridin og 17,7 ml 2,3N n-butyllitium i heksan). Blandingen omrøres 1 time ved -70°C og deretter uten ekstra avkjøling natten over. Blandingen inndampes til tørrhet, residuet oppløses i 50 ml 4N klorhydrogensyre, oppløsningen vaskes to ganger med hver gang 100 ml eter, gjøres basisk med 75 ml vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres to ganger med hver gang 100 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktet inndampes til tørrhet. Residuet omdannes med eterisk klorhydrogensyre til hydrokloridet og omkrystalliseres fra etanol/ eter. Man får 5-(9-hydroksynonyl)-imidazo[l,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 150 - 153°C.

Eksempel 15

a) En oppløsning av 2,7 g 5-(6-karboksyheksyl)-imidazo [ 1 , 5-a ]pyridin i en blanding av 120 ml etanol og 30 ml

konsentrert klorhydrogensyre hydrogeneres ved 3 atmosfærer i nærvær av 1 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator til opptak av 2 mol hydrogen. Blandingen filtreres fra katalysatoren og inndampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol/eter. Man får 5-(6-karboksyheksyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 150-154°C. b) På analog måte vil man ved hydrogenering av 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin få 5-(5-karboksy-pentyl) -5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 146-150°C. c) Idet det gås ut fra 5-(4-karboksybutyl)-imidazo [1 , 5-a ]pyridin får man på analog måte 5-(4-karboksybutyl)-

5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyridin-hydroklorid som smelter ved 120-123°C.

Eksempel 16

En oppløsing av 2,3 g (0,011 mol) 5-brom-3,3-di-metylpentansyre [J.Org.Chem., 44, 1258 (1979)] i 20 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles i en nitrogenatmosfære til -70°C

og blandes dråpevis med 5,05 ml 2,4-molar n-butyllitium i heksan. Etter avslutning av tilsetningen settes på én gang en oppløsning av 5-(litometyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i heksan (fremstilt av 1,32 g 5-metylimidazo[1,5-a]pyridin og 5,05 ml 2,4N n-butyllitium i heksan). Blandingen omrøres natten over ved værelsestemperatur.

Reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml vann, blandes med 10 g natriumkarbonat og den basiske oppløsning ekstraheres tre ganger med hver gang 75 ml kloroform. Den vandige fase surgjøres med 12N klorhydrogensyre til pH-verdi 2 og ekstraheres tre ganger med hver gang 10 0 ml eter. Endelig innstilles den vandige fase med fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning på pH-verdi 5 og ekstraheres med 2oo ml av en eddiksyreetylester/eterblanding (1:1) . Ekstraktene tørkes og inndampes idet man får en gul olje. Denne omkrystalliseres fra 50 ml av en etanol/eterblanding (1:1). Man får 5-(5-karboksy-4,4-dimetylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som

smelter ved 124-129°C.

Eksempel 17

Man setter 1,9 g jodkrystaller til en sterkt omrørt oppløsning av 1,16 g 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin og 1,68 g natriumkarbonat i 10 ml vann og 1 ml etanol. Til oppløsningen av størstedelen av joden tilsettes man ytter-) ligere 4 ml etanol og omrører blandingen i ytterligere 45 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 12 ml vann og ekstraheres to ganger ved pH-verdi 8 (hvis nødvendig under tilsetning av natriumhydrogenkarbonat) med metylenklorid. Den vandige fase konsentreres i vakuum, renses med aktivkull 5 og innstilles med 2N klorhydrogensyre på pH-verdi 4,5. Utfellingen adskilles, tørkes og omkrystalliseres fra metanol/ eter. Man får l-jod-5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 163-165°C.

Eksempel 18

En oppløsning av 5-metylimidazo[1,5-a]pyridin

(4,0 g) og tetrametyletylendiamin (4,9 g) i 100 ml tetra-hydrof uran avkjøles under nitrogen ved 0°C og blandes dråpevis med 26,5 ml 1,6N n-butyllitium i heksan idet man holder temperaturen under 2°C. Denne oppløsning has etter 30 minutter i en nitrogenatmosfære i løpet 45 minutter til en iskald oppløsning av 5-brom-valeronitril (4,86 g) i 80 ml tetrahydrofuran. Oppløsningsmidlet avdampes etter 15 minutter og residuet deles mellom vann og eddiksyreetylester. Den organiske fase ekstraheres med 2N klorhydrogensyre ( 3 x 15 ml). Den vandige fase innstilles med 50%-ig natrium-hydroksydoppløsning på pH-verdi 10. Man ekstraherer med eddiksyreetylester (2 x 75 ml), tørker med magnesiumsulfat, inndamper og kromatograferer (silikagel, eddiksyreetylester). Man får 5-(5-cyanpentyl)-imidazol[1,5-a]pyridin.

Eksempel 19

En oppløsning av 4 g 5-(4-etoksykarbonylbutyl)-3-etyltio-imidazo[l,5-a]pyridin i 100 ml etanol blandes med omtrent 5 g Raney-nikkel. Oppløsningen kokes 18 timer under tilbakeløp. Raney-nikkel frafiltreres og vaskes med 100 ml eddiksyreetylester. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får produktet som en tung olje. Denne renses ved søylekromatograf (silikagel) og elueres med en (1:3)-blanding av eter-heksan. Oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk. Man får 5-(4-etoksykarbonylbutyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin som gul olje. NMR (CDC13) 1,25 (t, 3H), 4,15 (q, 2H) , 8,1 (s, 1H) .

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

Man oppløser 17,8 g 3-etyltio-imidazo[l,5-a]pyridin i 200 ml tørr tetrahydrofuran og avkjøler oppløsningen til

-70°C. I løpet av 15 minutter tilsetter man dråpevis under omrøring 50 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan. Etter avsluttet tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i ytterligere 30 minutter ved -70°C. Blandingen blandes dråpevis med en

oppløsning av 20 g brompentansyreetylester i 75 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen lar man oppvarme seg til -10°C, holder den i 30 minutter ved denne temperatur og deretter 1 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 400 ml dietyleter og 400 ml 4N klorhydrogensyre. Den vandige fase adskilles og det eteriske sjikt vaskes med vann. De forenede vandige ekstrakter gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med hver gang

200 ml eter. Eterekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Som råprodukt får man en tung olje. Denne kromatograferes på

en silikagelsøyle og elueres med en (4:1)-blanding av pen-tan-dietyleter. Oppløsningsmidlet avdampes og produktet

destilleres. Man får 3-etyltio-5-(4-etoksykarbonylbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som koker ved 170°C/0,3 mm Hg. NMR

(CDC13) 1,25 (5, 3H), 1,30 (5, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,15 (q, 2H).

Eksempel 2 0

En oppløsning av 3 g 5-[5-etoksykarbonyl-5-(fenyl-sulfinyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 50 ml xylen kokes

) under nitrogen 30 minutter under tilbakeløp. Xylen avdampes deretter under nedsatt trykk idet residuet oppløses i 15 ml dietyleter og kromatograferes på silikagel. Produktet elueres med en (2:1)-blanding av dietyleter og eddiksyreetylester. Etter avdampning av oppløsningsmidlet får man 5-(5-etoksykar-5 bonyl-pent-4-enyl)-imidazofl,5-a]pyridin som en olje. NMR (CDC13) 1,29 (5, 3H), 4,25 (q, 2H), 5,88 (d, 1H).

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En isavkjølt magnetisk omrørt oppslemming av 0,96 g natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid dannes dråpevis i løpet <5> av 15 minutter med 3,92 g 2-(fenyltio)-eddiksyreetylester. Suspensjonen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur og avkjøles deretter med et isbad til 5°C. Denne suspensjon blandes dråpevis i løpet av 1 time med 4,16 g 5-(4-klorbutyl)-imidazo-[1,5-aJpyridin. Deretter blandes blandingen med 3,2 g natri- <>> umjodid og omrøres natten over ved værelsestemperatur.

Reaksjonsblandingen helles i 150 ml isvann og ekstraheres tre ganger med hver gang 100 ml av en (1:1)-blanding dietyleter og eddiksyreetylester. Den organiske fase vaskes to ganger med hver gang 100 ml mettet vandig natriumklorid-oppløsning og ekstraheres deretter tre ganger med hver gang 50 ml IN klorhydrogensyre. De sure vandige ekstrakter forenes, gjøres basiske med ammoniumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med hver gang 150 ml av en l:l-blanding av dietyleter og eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får en olje som renses ved søylekroma-tografi på silikagel og elueres med dietyleter. Etter opp-løsningsmidlets avdamping får man 5-[5-etoksykarbonyl-5-(fenyltio)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin som en tung olje. NMR (CDC13) 3,3-3,8 (1H); IR 1720 cm"<1>.

En oppløsning av 3,8 g 5-[5-etoksykarbonyl-5-(fenyl-tio)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 10 0 ml metanol blandes med 2,8 g natriummetaperjodat og blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk og residuet opptas i 150 ml vann. Man ekstraherer tre ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester. Den organiske fase ekstraheres to ganger med hver gang 50 ml IN klorhydrogensyre, det vandige ekstrakt gjøres basisk med ammoniumhydroksyd og ekstraheres igjen med 2 x 100 ml eddiksyreetylester. De forenede eddiksyreetylesterekstrakter tør-kes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får en olje som renses ved søyle-kromatografi på silikagel og elueres med en (1:1)-blanding av eddiksyreetylester og dietyleter. Etter inndampning får man 5-[5-etoksykarbonyl-5-(fenylsulfinyl)- pentyl]-imidazo-[1,5-a]pyridin som en olje. IR 1720 cm ^, 1040 cm 1.

Eksempel 21

En oppløsning av 300 mg 5-(5-etoksykarbonylpent-4-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 20 ml metanol blandes med 5 ml IN natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Metanolen avdampes under nedsatt trykk og det vandige residuum blandes med ytterligere 5 ml vann. Blandingen ekstraheres tre ganger med hver gang 5 ml eddiksyreetyleester. Det basiske vandige sjikt innstilles deretter på pH-verdi 5 og ekstraheres tre ganger med hver gang 5 ml eddiksyreetylester. Disse ekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Man får 5-(5-karboksypent-4-enyl)-imidazotl,5-a]-pyridin, som smelter ved 142-144°C.

Eksempel 2 2

Til en oppløsning av 2,75 g 5-(5-formylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 180 ml kloroform settes 6,5 g karbet-oksymetylentrifenylfosforan og blandingen omrøres 18 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes deretter under nedsatt trykk. Man får 5-(7-etoksykarbonyl-hept-6-enyl-imidazo[1,5-a]pyridin som en olje.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En til -60°C avkjølt oppløsning av 4,9 g 5-(5-met-

i oksykarbonyl-pentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (som fås ved for-estring av det ifølge eksempel 2 fremstilte 5-{5-karboksy-metyl)-imidazotl,5-a]pyridin med diazometan i metylenklorid)

i 140 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 20 minutter med 40 ml av en 1,75-molar oppløsning av diisobutyl-

) aluminiumhydrid i heksan. Deretter omrøres reaksjonsblandingen 20 minutter ved -60°C og blandes derpå med 10 ml metanol og 100 ml vann for å avbryte reaksjonen. Blandingen om-røres ved værelsestemperatur i 5 minutter, metylenkloridsjik-tet adskilles og oppløsningsmidlet avdampes ved nedsatt 5 trykk. Man får 5-(5-formylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som en olje. NMR (CDC13) 9,7 (m, 1H), IR (metylenklorid) 1710 cm"<1>.

Eksempel 2 3

En oppløsning av 2,8 g 5-(7-etoksykarbonyl-hept-6-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 30 ml metanol blandes med 15 ml 0 IN natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 3 timer. Metanolen avdampes under nedsatt trykk, residuet fortynnes med 30 ml vann og oppløsningen innstilles med IN klorhydrogensyre på pH-verdi 7. Oppløsningen ekstraheres med 2 x 50 ml eddiksyreetylester. De forenede '5 ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulf at, filtreres

og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Man får 5-(7-karboksyhept-6-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter

ved 110-111°C.

Eksempel 24

En oppløsning av 150 mg 5-(5-karboksypent-4-enyl)-imidazotl,5-a]pyridin i 7 ml metanol blandes med 100 mg 10%-

ig palladium-på-kull-katalysator. Reaksjonsblandingen hydrogeneres 3 timer ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk.

Man får 5-(5-karboksypentyl)-imidazotl,5-a]pyridin som smelter ved 144-147°C og er identisk med produktet oppnådd ifølge eksempel 2.

Eksempel 2 5

En oppløsning av 180 mg 5-(7-karboksyhept-6-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 30 ml metanol blandes med 200 mg 10%-ig palladium-på-kull-katalysator og blandingen hydrogeneres 3 timer ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk.

Man får produktet som smelter ved 69-71°C og består av blandingen av 5-(7-karboksyheptyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (forbindelsen fra eksempel 3c) og av 5-(7^karboksyheptyl)-5,6,7,8-tet-rahydroimidazo[1,5-a]pyridin.

Eksempel; 2 6

En oppløsning av 0,1 g 2-aminometyl-3-(4-metoksykar-bonylbutyl)-pyridin i 0,6 ral maursyre oppvarmes 18 timer ved 90°C. Blandingen avkjøles til 0°C, gjøres basisk med mettet vandig ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid (4 x 10 ml). Ekstraktene tørkes, filtreres og inndampes. Man får 2-(N-formylaminometyl)-3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin som smelter ved 43-45°C. Dette gjenoppløses i 1 ml toluen og oppvarmes 17 timer ved 90°C med 75 mg fosforoksyklorid. Overskytende forforoksyklorid avdampes med toluen, residuet gjøres basisk ved 0°C med mettet vandig ammonium-hydroksydoppløsning, ekstraheres med metylenklorid (4 x 15

ml) og ekstraktet tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping får man en olje som etter kromatografering (silikagel, eddiksyreetylester) gir en olje. Denne er 8-(4-metoksykar-bonylbutyl) -imidazo[1,5-a]pyridin. Rf = 0,29; NMR (CDC13) 3,70 (s, 3H), 6,50 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,83 (5, 1H), 8,22

(s, 1H); IR (metylenklorid) 1725 cm"<1.>

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 3-brompyridin (7,9 g), 4-penten-syremetylester (7,15 g), palladiumacetat (0,11 g) og tri-o-tolylfosfin (0,6 g) i 50 ml trietylamin kokes 24 timer under tilbakeløp og under argon og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet opptas i metylenklorid (50 ml) og vaskes med vann

(2 x 40 ml). Den organiske fase tørkes og inndampes. Man får 3-(4-metoksykarbonylbut-l-enyl)-pyridin som en fargeløs væske. NMR (CDC13) 3,72 (s, 3H), 6,40 (s, 1H); IR (film) 1725 cm"<1>.

3-(4-metoksykarbonylbut-l-enyl)-pyridin (9,5 g) hydrogeneres i 100 ml metanol med 0,5 g 5%-ig palladium-på-kull-katalysator i 3,5 time ved 3 atmosfærer. Etter filtrering og inndamping får man 3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin som en olje. NMR (CDC13) 3,80 (s, 3H); IR (metylenklorid) 1730 cm"<1.>

3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin (10,81 g) blandes dråpevis idet man holder reaksjonsblandingens temperatur mellom 80 og 85°C med pereddiksyre (40$, 8,3 ml). Etter hvert lar man temperaturen synke til 30°C og spalter overskytende pereddiksyre med vandig natriumsulfittoppløsning. Eddiksyren avdampes under nedsatt trykk, residuet opptas i metylenklorid (50 ml), filteres og inndampes. Residuet som består av 3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin-N-oksyd behandles med dimetyl-sulfat (7,7 g) i 40 ml toluen i 1 time ved 90°C og oppløs-ningsmidlet avdampes. 3-(4-metoksykarbonylbutyl)-1-metoksy-pyridinium-metylsulfat-salt oppløses i 16,7 ml iskaldt vann og 8,3 ml IN natriumhydroksydoppløsning og blandes med en oppløsning av kaliumcyanid (11,21 g) i 16,7 ml iskaldt vann langsomt idet man holder temperaturen ved 0°C. Etter 24 timer ved 0°C ekstraherer man med metylenklorid (3 x 30 ml), tørker ekstraktet over natriumsulfat og avdamper oppløsnings-midlet. Man får en blanding av isomere cyanpyridiner hvor-av man skiller 2-cyan-3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin med en Rf-verdi på 0,56 og NMR (CDC13) 8,82 (m, 1H) og 2-cyan-5-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin med Rf-verdi 0,50 og NMR

(CDCl-j) 8,72 (s, 1H) ved kromatograf i (silikagel, eter-pen-tan 3:2).

2-cyan-3-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin (2,40 g) oppløses i 92 ml metanol som inneholder 2,4 ml konsentrert klorhydrogensyre og hydrogeneres med 1,2 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator i 3 timer ved atmosfærisk trykk. Filtrering, inndamping og omkrystallisering fra eter-metylenklorid gir 2-aminometyl-3-(4^metoksykarbonylbutyl)-pyridin-hydroklorid, som smelter ved 79-81°C.

Eksempel 2 7

En oppløsning av 8-(4-metoksykarbonylbutyl)-imi-dazotl , 5-a]pyridin (30 mg) i 0,3 ml etanol og 0,3 ml IN natri-umhydroksydoppløsning kokes 2 tiner under tilbakeløp, avkjøles og fortynnes med 2 ml vann og ekstraheres med eddiksyreetylester (1x5 ml). Den vandige fase innstiller man på pH-verdi 6 og ekstraherer med metylenklorid (4 x 10 ml). Ekstraktene tørkes og inndampes. Man får 8-(4-karboksybutyl)-imidazotl,5-a]pyridin som smelter ved 195-197°C.

Eksempel 2 8

2-aminometyl-5-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin (0,20 g) oppvarmes i 0,6 ml maursyre 18 timer ved 90°C. Blandingen avkjøles til 0°C, gjøres basisk med mettet vandig ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraheres med metylenklorid (4 x 15 ml). Ekstraktene tørkes, filtreres og inndampes. Man får 2-(N-formylaminometyl)-5-(4-metoksykarbonyl-butyl) -pyridin som en olje (IR 1720 og 1675 cm ^) som opp-løses i 1 ml toluen og oppvarmes 18 timer ved 90°C med fosforoksyklorid (0,166 g). Avdamping av overskytende fosforoksyklorid med toluen og tilsetning ved 0°C av mettet vandig ammoniumhydroksydoppløsning, ekstrahering av den basiske opp-løsning med metylenklorid (4 x 15 ml) og tørking av ekstraktet over natriumsulfat gir en olje som kromatograferes (silikagel, eddiksyreetylester). Man får 6-(4-metoksykarbonylbu-tyl) -imidazo [1 , 5-a ] pyridin. Rf = 0,26; NMR (CDC13) 3,58

(s, 3H), 6,45 (d. 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62

(s, 1H), 7,94 (s, 1H); IR (metylenklorid) 1730 cm"<1>.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

2-cyan-5-(4-metoksykarbonylbutyl)-pyridin (1,48 g,

se eksempel 28) oppløses i 56 ml metanol som inneholder 1,5

ml konsentrert klorhydrogensyre og hydrogeneres over 0,75 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator i 18 timer ved atmosfærisk trykk. Blandingen filtreres, filtratet inndampes, residuet kromatograferes på 20 g silikagel og elueres med 1:1 metanol-eddiksyreetylester. Etter omkrystallisering fra eter-metylenklorid får man 2-aminometyl-5-(4-metoksykar-bonylbutyl) -pyridin som dets karbonat som smelter ved 79-80°C. NMR (CDC13) 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H); IR (metylenklorid) 1725 cm"<1.>

Eksempel 2 9

En oppløsning av 92 mg 6-(4-metoksykarbonylbutyl)-imidazotl,5-a]pyridin i 0,3 ml etanol og 0,8 ml IN natrium-hydroksydoppløsning oppvarmes langsomt 2 timer under tilbake-løp. avkjøles, fortynnes med 2 ml vann og ekstraheres med eddiksyreetylester (5 ml). Den vandige fase innstilles på pH-verdi 6 og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tør-

kes og inndampes. Man får 6-(4-karboksybutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin som smelter ved 168-171°C.

Eksempel 3 0

2-(N-formylaminometyl)-4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin (33 mg) oppløses i 1 ml toluen og oppvarmes med fosforoksyklorid (44 mg) under nitrogen i 18 timer ved 90°C. Oppløsningsmidlet avdampes, residuet suspenderes i metylenklorid, avkjøles til 0°C og gjøres basisk med mettet vandig ammoniumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid (4 x 15 ml), ekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 7-(3-metoksykarbonylpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som en olje som renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi (silikagel, 3:1 eddiksyretylester-metanol). NMR (CDC13) 3,70 (s, 3H), 6,45 (q, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,90 (d. 1H), 8,08 (s, 1H); IR (metylenklorid) 1730 cm"<1>.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

Kaliumcyanid (11,18 g) og dibenzo-18-kronen-6-eter

(1,0 g) settes i en nitrogenatmosfære til en oppløsning av 4-(3-klorpropyl)-pyridin (6,68 g) (fremstilt av 4-(3-hydrok-sypropyl)-pyridin) i 300 ml tørr acetonitril. Blandingen kokes 24 timer under tilbakeløp, oppløsningsmidlet avdampes og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Den vandige fase videreekstraheres med metylenklorid (3 x 100 ml).

De forenede ekstrakter tørkes over natriumsulfat, avfarges med aktivkull og inndampes. Man får 4-(3-cyanpropyl)-pyridin som en fargeløs olje.

Gjennom en oppløsning av 4-(3-cyanpropyl)-pyridin (5,5 g) i metanol ledes under isavkjøling klorhydrogen i 2 timer og oppløsningen blandes forsiktig med 100 ml vann. Opp-løsningen omrøres i 15 minutter og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet gjøres basisk med mettet vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning og ekstraheres med metylenklorid (3 x 100 ml). Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet filtreres i eter gjennom 50 g silikagel. Man får 4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin som en olje. NMR (CDCl^) 3,68 (s, 3H), 7,05-7,25 (m, 2H), 8,45-8,65 (m, 2H); IR

1725 cm <1>.

Ved værelsestemperatur setter man pereddiksyre

(40%, 2,9 ml) til 4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin (3,20

g). Blandingen oppvarmes 1 time ved 80°C og når prøven for peroksyd er negativ, avdampes eddiksyren. Residuet opptas i

metylenklorid (50 ml), filtreres og inndampes. Det dannede 4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin-N-oksyd behandles med di-metylsulfat (2,8 g, 22,2 mmol) i 12 ml toluen i 1 time ved 80°C. Etter inndampning av oppløsningsmidlet får man 5,4 5 g av 4-(3-metoksykarbonylpropyl)-1-metoksypyridinium-metylsul-fat som settes til en oppløsning av 89,75 g kaliumcyanid i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 0°C og 3 timer ved 25°C og ekstraheres deretter med metylenklorid (1

x 30 ml). Den vandige fase hensettes 24 timer og ekstraheres deretter med metylenklorid (1 x 30 ml). De forenede ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en rød olje som etter kromatografi på 70 g silikagel og eluering med eter gir 2-cyan-4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin som en

olje. NMR (CDC13) 3,67 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,60 (d, 1H); IR (metylenklorid) 1725 cm<-1>.

2-cyan-4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin (0,83 g)

i 9 ml metanol hydrogeneres over 0,4 g 10%-ig palladium-på-kull-katalysator i 3 timer ved 3 atmosfærer. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og residuet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silikagel med 1:1 metanol-eddiksyreetylester. Man får 2-aminomety1-4-(3-metoksykarbo-nylpropyl) -pyridin. Rf = 0,37 (eddiksyreetylester-metanol 1:1, 1% ammoniumhydroksyd); NMR (CDC13> 3,67 (s, 3H), 4,15 (s,

2H) .

2-aminometyl-4-(3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin (0,11 g) i 0,5 ml 97%-ig maursyre oppvarmes 18 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur, gjøres basisk med ammoniumhydroksydoppløsning og ekstraher-

es med metylenklorid (4 x 20 ml). De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 2-(N-formyl-aminometyl)-4-)3-metoksykarbonylpropyl)-pyridin. IR (metylenklorid) 1735, 1685 cm"<1>.

Eksempel 31

7- (3-metoksykarbonylpropy])-3-imidazo [ 1, 5-a ] -pyridin (eksempel 32, 8,0 mg) oppløses i 0,3 ml metanol og blandes med 0,1 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Blandingen omrøres 5 timer ved 25°C, inndampes og residuet oppløses i 5 ml vann. Den vandige oppløsning vaskes med 2 ml eddiksyreetylester, innstilles med 2N svovelsyre til pH-verdi 6 og ekstraheres med metylenklorid (3 x 5 ml). De organiske ekstrakter tør-kes over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inndampes. Man får 7-(3-karboksypropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin; IR (CHC13) 1720 cm<-1>.

Eksempel 3 2

En oppløsning av 7-[4,4-(bis-metoksykarbonyl)-butyl]-imidazotl,5-a]pyridin (6 5 mg) i 0,8 ml IN natriumhydroksyd-oppløsning og 0,5 ml etanol oppvarmes 2 timer under tilbake-løp. Oppløsningsmidlet avdampes og residuet blandes med 0,8 ml IN klorhydrogensyre. Vannet avdampes, residuet opp-løses i 3 ml xylen og oppvarmes 4 timer ved 137°C. Xylenet avdampes og erstattes med 2 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester (5 ml). Surgjøring til pH-verdi 6 og reekstrahering med kloroform

(3 x 15 ml) og inndamping gir 7-(4-karboksybutyl)-imidazo-tl ,5-a]pyridin som smelter ved 158-161°C.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

Ifølge de foregående omtalte fremgangsmåter (f.eks. eksempel 28 og 32) omdannes 4-(3-klorpropyl)-pyridin til 4-(3-klorpropyl)-2-cyan-pyridin. NMR (CDC13) 3,56 (t, 2H), 7,40 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 8,60 (d, 1H) .

En oppløsning av borandimetylsulfid (0,83 ml, 7,7 mmol) i 7 ml tetrahydrofuran settes langsomt til en under tilbakeløp kokende oppløsning av 4-(3-klorpropyl)-2-cyan-pyridin (1,24 g, 6,9 mmol) i 7 ml tetrahydrofuran idet samtidig avdestilleres dimetylsulfid. Etter avsluttet tilsetning kokes blandingen 15 minutter under tilbakeløp og avkjøles til 30°C og blandes med 6N klorhydrogensyre. Etter opphør av hydrogenutviklingen kokes blandingen 30 minutter under til-bakeløp og avkjøles til 0°C, mettes med fast natriumkarbonat og ekstraheres med metylenklorid (4 x 50 ml). De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en olje som filtreres gjennom 10 g silikagel (1:1 eddiksyreetylester-metanol). Man får 2-aminometyl-4-(3-klorpro-pyl)-pyridin som en gul olje, NMR (CDC13) 3,55 (t, 2H),

4,20 (s, 2H).

En oppløsning av 2-aminometyl-4-(3-klorpropyl)-pyridin (0,47 g) i 1 ml maursyre oppvarmes 18 timer ved 90°C og avkjøles til 0°C og gjøres basisk med mettet vandig ammo-niumhydroksydoppløsning. Ekstrahering med metylenklorid (4

x 10 ml), tørking over magnesiumsulfat og inndamping gir 2-(N-formylaminometyl)-4-(3-klorpropyl)-pyridin (IR 1674 cm 1). Dette oppvarmes i fosforoksyklorid (0,75 g) 15 timer ved 90°C. Overskytende fosforoksyklorid avdampes med toluen, residuet suspenderes i metylenklorid (15 ml), avkjøles til 0°C og gjøres basisk med mettet ammoniumhydroksyd. Ekstrahering med metylenklorid (4 x 15 ml), tørking over natriumsulfat og tynnsjiktkromatografi (silikagel, eddiksyreetyl-

ester) av residuet gir 7-(3-klorpropyl)-imidazot1,5-a]pyridin (Rf = 0,24, eddiksyreetylester) som et gummiaktig materiale. NMR (CDC13) 3,59 (t, 2H), 6,42 (q, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32

(s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,07 (s, 1H) .

En oppløsning av 7-(3-klorpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (50 mg), malonsyredimetylester (0,14 g) og kaliumkarbonat (144 mg) i 2 ml dimetylformamid oppvarmes under nitrogen i 9 timer mellom 80 og 90°C. Oppløsningsmidlet inndampes, residuet opptas i 10 ml vann og ekstraheres med eddiksyre-etylester (2 x 10 ml). De organiske ekstrakter vaskes med 2N klorhydrogensyre (2 x 10 ml). De vandige ekstrakter gjø-res basiske med fast natriumhydrogenkarbonat, ekstraheres med metylenklorid (3 x 10 ml), tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 7-[4,4-(bis-metoksykarbonyl)-butyl]-imidazotl,5-a]pyridin. NMR (CDC1-) 3,40 (s, 6H), 6,06 (d, 1H); IR (metylenklorid) 1725 cm-1.

Eksempel 33

En oppløsning av 5-[5,5-(bis-etoksykarbonyl)-pen-tyl ] -imidazo [ 1 , 5-a ] pyridin (0,60 g) i 6,5 ml IN natrium-hydroksydoppløsning og 4 ml metanol kokes 2 timer under til-bakeløp. Oppløsningsmidlet avdampes og det tilsettes 6,5

ml IN klorhydrogensyre. Vannet avdampes deretter og det dannede 5-[5,5-(bis-karboksy)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 25 ml xylen oppvarmes 4 timer ved 137°C. Xylenet erstattes med 16 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Ekstrahering

av den vandige fase med eddiksyreetylester (15 ml), surgjør-ing til pH-verdi 6, reekstrahering med kloroform (3 x 40

ml), tørking over magnesiumsulfat og inndampning gir 5-(5-karboksypentyl)-imidazotl,5-a]pyridin som smelter ved 146-14 7°C.(Forbindelsen ifølge eksempel 2).

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 5-(4-klorbutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (0,42 g) malonsyredietylester (1,34 g) og kaliumkarbonat (1,15 g) i 20 ml dimetylformamid oppvarmes under nitrogen i 10 timer mellom 80 og 90°C. Oppløsningsmidlet avdam pes og residuet opptas i 50 ml vann. Den vandige fase ekstraheres med eddiksyreetylester (3 x 40 ml). Ekstraktene vaskes med 2N klorhydrogensyre (3 x 10 ml). Den vandige fase gjøres basisk med fast natriumkarbonat, ekstraheres med metylenklorid (3 x 20 ml), ekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 5-[5,5-bis-etoksykarbonyl)-pentyl]-imi-dazotl, 5-a] pyridin som smelter ved 59-61°C.

Det som utgangsstoff anvendte 5-(4-klorbutyl)-imidazotl,5-a]pyridin fremstilles ifølge den i eksempel 4

for fremstilling av utgangsstoffet omtalte fremgangsmåte under anvendelse av l-brom-3-klorpropan som reagens isteden-for l-brom-4-klorbutan.

Eksempel 3 4

Pyridiniumdikromat (0,94 g) settes i fast tilstand til en oppløsning av 5-(6-hydroksyheksyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (123 mg) i 10 ml N,N-dimetylformamid under nitrogen ved 25°C. Oppløsningen omrøres 6 timer, helles i 150 ml vann og ekstraheres med metylenklorid (5 x 20 ml). De organiske ekstrakter vaskes med IN natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase surgjøres til pH-verdi 6, ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet tørkes over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inndampes. Man får 5-(5-karboksypentyl)-imidazo [1 , 5-a ]pyridin ifølge eksempel 2. Smeltepunkt 145-146°C. Eksempel 3 5

5-metylimidazo[1,5-a]pyridin [J. Org. Chem. 40, 1210 (1975), 424,7 g] has i en 12-liters kolbe som er utrys-tet med en mekanisk rører og termometer og fylt med nitrogen. I kolben har man tørr tetrahydrofuran (30 00 ml) og avkjøler den dannede oppløsning i et tørris/acetonbad til -6 5°C. Opp-løsningen blandes med n-butyllitium (1,0 mol, 2,4-normal i heksan) på én gang i en nitrogenatmosfære. Temperaturen øker til -32°C. Blandingen avkjøles igjen til -50°C og blandes på samme måte med ett ytterligere mol n-butyllitium. Temperaturen øker igjen og blandingen blandes etter avkjøl-ing til -50°C med et tredje mol n-butyllitium. Reaksjonsblandingen omrøres 20 minutter idet temperaturen faller til

-65°C. Den omrørte oppløsning blandes deretter så hurtig som mulig med en kald (-6 7°C) oppløsning av 5-brom-l,1,1-trietoksypentan (606,9 g) i 500 ml tetrahydrofuran idet tem-

peraturen øker til -25°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til -15°C, omrøres 2 timer, blandes med eddiksyre (50 ml) og hoveddelen av oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet opptas i 2000 ml etyleter, blandes med eddiksyre (100 ml) og 12N klorhydrogensyre (100 ml) og avkjøles til 0°C. Blandingen blandes etter 15-20 minutter med is og 7,5N ammoniumhydroksyd (1000 ml). Den organiske fase adskilles og den vandige vaskes med etyleter (500 ml). pH-verdien av det vandige sjikt innstilles med ammoniumhydroksyd på 9 og ekstraheres igjen med etyleter (500 ml). De forenede eterekstrakter vaskes med fortynnet natriumkloridoppløsning og pH-verdien innstilles med kaliumhydroksyd på 13-14. Eterekstraktet behandles med aktivkull og magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og inndampes. Man får en mørk olje som tørkes ved 2 mm Hg. Oljen destilleres under høyvakuum. Man får 5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som koker ved 220°C/0,2 mm Hg.

Det som utgangsstoff anvendte 5-brom-l,1,1-trietok-sypentan fremstilles som følger: 5-bromvaleronitril (1200 g) has under nitrogen i en 5-liters trehalskolbe. Den komplette reaksjonskolbe stil-les deretter i et isbad og det innføres langsomt 287 g klorhydrogen. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med etyleter (3200 ml) og omrøres natten over ved 4°C. Den dannede suspensjon avkjøles i et tørris/acetonbad ved -30°C. Det dannede faste materialet adskilles, vaskes med etyleter og tørkes i en vakuumeksikkator over kaliumhydroksyd og forsfor-pentoksyd i 3 dager. Man får 5-bromimidovaleriansyre-etylester-hydroklorid som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.

5-bromimidovaleriansyre-etylester-hydroklorid

(556 g) has under nitrogen i en 12-liters kolbe som er ut-rystet med en mekanisk rører. Etter tilsetning av vannfri etanol (836 g) omrøres reaksjonsblandingen 2 timer ved værelsestemperatur idet man får en klar oppløsning. Man tilsetter etyleter (3700 ml) i kolben og omrører blandingen ved værelsestemperatur i 3 dager. Oppløsningen avkjøles til -30°C og

den dannede ammoniumklorid frafiltreres. Filtratet inndampes i en rotasjonsfordamper under vakuum til tørrhet. Residuet destilleres i høyvakuum (0,2 mm Hg) idet man anvenderen 12 cm fraksjoneringssøyle. Den ved omtrent 71-82°C destiller-ende hovedfraksjon oppfanges og redestilleres med en 46 cm søyle. Man får 5-brom-l,1,1-trietoksypentan som koker ved 60-62°C/0,2 mm Hg.

5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin kan også fremstilles idet det gås ut fra 2-(N-formylamino-metyl)-6-(5-etoksykarbonylpentyl)-pyridin ifølge den i eksempel 28, 30 og 32 omtalte ringslutningsfremgangsmåte. Eksempel 3 6

5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (1091 g) has under nitrogen i en 12-liters rundkolbe og blandes under omrøring med etylalkohol (95%, 4 20 ml). Under om-røring tilsetter man deretter 2N natriumhydroksydoppløsning (2100 ml) porsjonsvis. Etter tilsetningen oppvarmes blandingen 20 minutter ved 70°C. Man får en oppløsning som videre-oppvarmes 2 timer. Man tilsetter en ytterligere mengde natriumhydroksyd (50%-ig oppløsning, 21 ml) og fortsetter opp-varmingen i 40 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles, blandes med 12N klorhydrogensyre (30 ml) og etylalkoholen avdampes delvis under nedsatt trykk. Den dannede oppløsning vaskes med etyleter (1700 ml), avfarges med aktivkull, filtreres og surgjøres med eddiksyre. Det natten over ved 4°C krystalliserte produkt adskilles, vaskes først'med vann, deretter med etyleter (1000 ml) og tørkes. Man får 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 146-148°C og er identisk med produktet fra eksempel 2.

i

Eksempel 3 7

En oppløsning av 5-(6-oksoheptyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (0,35 g) i 10 ml dioksan settes langsomt til en sterkt omrørt vandig oppløsning (3 ml) av natriumhypobromitt (5,2 mmol) ved 22-25°C (isbadavkjøling hvis nødvendig). Etter 3 timer spaltes overskytende natriuymhypobromitt med natrium-bisulfitt og oppløsningsmidlet avdampes. Residuet oppløses i 10 ml 0,5N natriumhydroksydoppløsning, ekstraheres med eter (2x5 ml) og innstilles med konsentrert svovelsyre på pH-verdien 6. Etter ekstrahering med metylenklorid (3 x 10 ml), tørking over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inndamping får man 5-(5-karboksypentyl)-imidazo-[1,5-a]-pyridin ifølge eksempel 2.

Utgangsstoffet fremstilles ved behandling av 5-(4-klorbutyl)-imidazo-[1,5-a]pyridin med aceteddiksyreetylester i nærvær av natriumhydrid og etterfølgende hydrolyse med fortynnet natriumhydroksydoppløsning.

Eksempel 3 8

I en nitrogenatmosfære blandes en blanding av magnesiumspon (36,1 mg, 1,5 mmol) og 5-(4-klorbutyl)-imidazo-tl , 5-a ]pyridin (313 mg) i 0,2 ml tørr tetrahydrofuran med én jodkrystall. Etter oppløsning av magnesiumsponet tilsettes ytterligere 2 ml vannfri tetrahydrofuran og bromeddik-syreetylester (0,43 g). Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur 1 time, kokes 30 minutter under tilbake-løp, avkjøles til 25°C, fortynnes med 20 ml eddiksyreetylester og vaskes med vann (2 x 10 ml). Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes. Man får 5-(5-etoksykarbonyl-pentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin som en olje. Denne kokes i .10 ml metanol og 5 ml IN natriumhydroksydoppløsning i 3 timer under tilbakeløp. Metanolen avdampes og residuet oppløses i 10 ml vann. Denne oppløsning vaskes med 10 ml eddiksyreetylester og med konsentrert klorhydrogensyre innstilles på pH-verdi 6. Etterekstrahering med metylenklorid (5 x 10 ml), tørking over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inndamping får man 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin ifølge eksem-

pel 2.

Eksempel 3 9

En blanding av magnesiumspon (36,5 mg) og 5-(5-klorpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (313 mg) i 0,2 ml vannfri tetrahydrofuran blandes under nitrogen med én jodkrystall. Etter magnesiumsponets oppløsning tilsetter man ytterligere 2 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen avkjøles til -5°C og under sterk omrøring innføres tørr karbondioksydgass i 30 minutter. Oppløsningsmidlet avdampes og residuet oppløses i 10 ml 25%-ig svovelsyre. Oppløsningen vaskes med 5 ml eter, surgjøres til pH-verdi 6, ekstraheres med metylenklorid (4 x 15 ml). Ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man får 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin ifølge eksempel 2.

Eksempel 4 0

En blanding av 5-(6-karboksy-6-okso-heksyl)-imidazo [ 1 , 5-a ] pyridin (0,52 g) og 0,5 g glasspulver oppvarmes trinnvis til 240°C. Reaksjonsblandingen holdes 1 time ved 240°C og avkjøles deretter til værelsestemperatur. Residuet opptas i metylenklorid og det faste materiale frafiltreres. Inndamping og omkrystallisering gir 5-(5-karboksypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin ifølge eksempel 2.

Utgangsstoffet fremstilles som følger: 5-(5-klor-pentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin oppløses i dimetylformamid, omsettes med 2-etoksykarbonyl-l,3-ditian og natriumhydrid, behandles deretter med N-bromsuccinimid i vandig aceton og hydrolyseres med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Man får 5-(6-karboksy-6-oksoheksyl)-imidazo[l,5-a]pyridin.

Eksempel 41

En oppløsning av 5-(4-karboksybutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (0,22 g) og oksalylklorid (0,2 g) i 10 ml kloroform kokes 1,5 time under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet avdampes, residuet oppløses i 15 ml nydestillert tørr dioksan. Under avkjøling ved 0°C og lavere tilsettes oppløsningen til en ekvimolar eterisk oppløsning av diazometan. Blandingen hensettes natten over ved værelsestemperatur og eteren avdampes forsiktig. En oppløsning av sølvoksyd (0,14 g) il ml imidazo[1,5-a]pyridin fremstilles som følger: 5-(6-klorheksyl)-imidazo[l,5-a]pyridin behandles med dimetylsulfoksyd, trietylamin og sølvtetrafluoroborat ifølge den i Tetrahedron Letters 1974, 917 omtalte metode.

Eksempel 4 4

Man innfører ozon i en oppløsning av 5-(6-dimetok-syheksyl)-imidazotl,5-a]pyridin (0,456 g) i 20 ml metylenklorid i 4 timer ved -50°C. Overskytende ozon utdrives med nitrogen. Blandingen blandes med 1 ml dimetylsulfid ved -78°C og man lar den langsomt oppvarme seg til værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes, residuet opptas i 10 ml metanol og kokes med 10 ml IN natriumhydroksydoppløsning i 2 timer under tilbakeløp. Metanolen avdampes og residuet vaskes med eddiksyreetylester (5 ml) og bringes med konstrert svovelsyre på pH-verdien 6. Ekstrahering med metylenklorid (5 x 10 ml), tørking over magnesiumsulfat og inndamping gir 5-(5-karboksy-pentyl) -imidazotl,5-a]pyridin.

Eksempel 4 5

2-(N-formylaminometyl)-6-(5-etoksykarbonylpentyl)-pyridin (1,0 g) oppvarmes med 0,25 ml fosforoksyklorid i 10

ml toluen i 15 timer ved 90°C. Overskytende fosforoksyklorid avdampes med toluen. Residuet gjøres basisk med mettet ammo-niumhydroksydoppløsning ved 0°C og ekstraheres med metylenklorid (4 x 50 ml). Ekstraktene tørkes over natriumsulfat og kromatograferes (40 g silikagel, eddiksyreetylester). Man får 5-(5-etoksykarbonylpentyl)-imidazotl,5-a]pyridin.

Utgangsstoffet fremstilles etter de i foregående eksempler omtalte metoder over 6-(5-etoksykarbonylpentyl)-2-cyan-pyridin.

Eksempel 4 6

En oppløsning av litiumdiisopropylamid (fra 1,0 g diisopropylamin og 6,9 ml 1,6N n-butyllitium) og heksametyl-fosforamid (1,8 g) i 50 ml tetrahydrofuran avkjøles til -50°C og blandes dråpevis med propiolsyre (0,35 g). Man lar reaksjonsblandingen oppvarme seg langsomt (i løpet av 2 timer)

til -15°C og blander den dråpevis i løpet av 15 minutter med 5-(4-klorbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (1,04 g) i 10 ml tetra-

hydrofuran. Avkjølingen fjernes og reaksjonsblandingen om-røres 90 minutter ved værelsestemperatur. Blandingen helles i 100 g is, den vandige fase adskilles, vaskes med eddik-ester (20 ml), bringes med konsentrert svovelsyre på pH-verdi 2 og.vaskes igjen med eddiksyreetylester (20 ml). Den vandige fase innstilles på pH-verdi 6 og ekstraheres med metylenklorid (5 x 30 ml). Ekstraktene tørkes over natrium-sulf at/magnesiumsulf at, filtreres og inndampes. Man får 5-(6-karboksyheks-5-ynyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.

Eksempel 4 7

En oppløsning av 5-metylimidazo[1,5-a]pyridin

(4,0 g, 0,03 mol) og tetrametylendiamin (4,9 g) i 100 ml tetrahydrofuran avkjøles under nitrogen til 0°C og blandes dråpevis med 26,5 ml 1,6N n-butyllitium idet man holder temperaturen under 5°C. Etter 40 minutter settes denne oppløs-ning til en iskald oppløsning av 5-bromkrotonsyreetylester (7,02 g) i 90 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutter spaltes reaksjonsblandingen med overskytende mettet ammoniumklorid-oppløsning og fordeles mellom vann (10 0 ml) og eddiksyreetylester (150 ml). Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Mein får 5-(4-etoksykarbonyl-but-3-enyl)-imidazo[l,5-a]pyridin.

Eksempel 4 8

En oppløsning av 5-metylimidazo[1,5-a]pyridin (4,0 g) og tetrametylendiamin (4,9 g) i 10 0 ml tetrahydrofuran av-kjøles under nitrogen til 0°C og blandes dråpevis med 26,5 ml 1,6N n-butyllitium idet man holder temperaturen under 5°C. Etter 40 minutter tilsetter man denne oppløsning til en iskald oppløsning av l-tetrahydropyranyloksy-8-brom-okt-6-yn (10,4 g) i 80 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter avbrytes reaksjonen med 50 ml 2N klorhydrogensyre og blandingen om-røres ytterligere 2 timer ved værelsestemperatur. Sjiktene adskilles og den vandige fase bringes med 50%-ig natrium-hydroksydoppløsning på pH-verdi 10. Ekstrahering med metylenklorid (3 x 30 ml), tørking over natriumsulfat, filtrering, inndamping og kromatografi (silikagel, eddiksyreetylester) gir 5-(9-hydroksynon-7-ynyl)-imidazo[l,5-a]pyridin.

Eksempel 4 9

En oppløsning av 150 mg 5-(4-karboksybuta-l,3-dienyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i 9 ml metanol blandes med 100 mg 10%-ig palladium-på-kull-katalysator. Reaksjonsblandingen hydrogeneres ved atmosfærisk trykk i 2 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk. Man får 5-(4-karboksybutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin som er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 8.

Utgangsstoffet fremstilles som følger:

En oppløsning av 18 g 3-etyltioimidazo[1,5-a]-pyridin Blatcher og Middlemiss, Tet. Lett. (21), 2195 (1980) i 200 ml tetrahydrofuran blandes dråpevis ved -50°C med en oppløsning av 80 ml 1,6-molar n-butyllitium i heksan i løpet av 30 minutter. Etter tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen ved -50°C i ytterligere 45 minutter og den avkjølte oppløsning blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med 10 ml dimetylformamid. Deretter lar man reaksjonsblandingen oppvarme seg til værelsestemperatur og heller den i 50 0 ml isvann. Blandingen ekstraheres med 500 ml dietyleter. Eterekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum renses ved søylekromatografi på silikagel og elueres med en blanding av dietyleter-heksan (1:2). Oppløsningsmidlet avdampes. Man får 5-formyl-3-etyltioimidazo[l,5-a]pyridin, smeltepunkt 41-43°C.

En oppløsning av 20 g 5-formyl-3-etyltioimidazo-[1,5-a]pyridin i 200 ml isopropanol blandes med omtrent 15 g Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen omrøres og kokes 16 timer under tilbakeløp. Katalysatoren frafiltreres gjennom kisel-gur. Filtratet inndampes under nedsatt trykk. Det dannede oljeaktige residuum renses ved søylekromatografi på silikagel og elueres med en blanding av dietyleter-eddiksyreetylester (2:1). Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Man får 5-formylimidazo[1,5-a]pyridin som smelter ved 138-140°C.

En omrørt suspensjon av 150 mg natriumhydrid i 25 ml toluen blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med 550 mg trietyl-4-fosfonokrotonat. Reaksjonsblandingen holdes ved avkjøling med et isbad på 5°C. Deretter blandes blandingen med 300 mg 5-formylimidazo 1,5-a pyridin og omrøres ved værelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml isvann og ekstraheres med 2 x 100 ml eddiksyreetylester. Ekstraktene forenes, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Det dannede oljeaktige residuum renses ved søylekromatografi på silikagel og elueres med en blanding av dietyleter-eddiksyreetylester. Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Man får 5-(4-etoksykarbonyl-buta-l , 3-dienyl) -imidazo 1,5-a pyridin som smelter ved 101-103°C.

En oppløsning av 200 mg 5-(4-etoksykarbonylbuta-l,3-dienyl)-imidazo 1,5-a pyridin i 20 ml metanol blandes med 4 ml IN natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen om-røres 18 timer ved værelsestemperatur. Metanolen avdampes under nedsatt trykk, residuet fortynnes med 20 ml vann og oppløsningen innstilles med klorhydrogensyre på pH-verdi 5. Utfellingen adskilles. Man får 5-(4-karboksybuta-l,3-dienyl)-imidazo 1,5-a pyridin som smelter ved 243-245°C. Effekt på tromboksan- syntetase av menneskelige blodplater

Metoden gjennomføres ifølge tidligere angitt be-skrivelse. Denne in vitro-hemming av tromboksan-syntetase-enzymet er blitt vist analogt med metoden av Sun, Biochem. Biophys. Res. Comm. 74, 1432 (1977).

Resultater:

Forbindelser med formel er i nedenfor angitte tabell:

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo/1,5-a/pyridiner med den generelle formel I eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater herav, hvori R^ betyr hydrogen, halogen eller laverealkyl, A betyr alkylen med 1-12 karbonatomer, alkynylen eller alkenylen med 2-12 karbonatomer, B betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, usubstituert, mono- eller di-(laverealkyl)-substituert karbamoyl, cyan eller hydroksymetyl, samt deres salter, karakterisert ved at

1) en forbindelse med formel VI hvori M betyr et alkalimetall, og R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, omsettes med en forbindelse med formel VII hvori X fortrinnsvis betyr halogen, A har den ovennevnte betydning, B' betyr karboksy, trilaverealkyloksymetyl, cyan, foretret hydroksymetyl eller halogenmetyl, og en dannet forbindelse med formel Ia (a) hvori B' betyr trilaverealkoksymetyl, overføres in situ i surt miljø til en forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbonyl, eller (b) hvori B" betyr halogenmetyl, overføres ved omsetning med cyanidioner til en forbindelse med formel I, hvori B betyr cyan eller (c) hvori B<1> betyr foretret hydroksymetyl, hydrolyseres til en forbindelse med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, eller (d) hvori B' betyr halogenmetyl ved omsetning med en alfafe-nyltioeddiksyre laverealkylester, oksydasjon av tiogruppen til sulfinyl og eliminering overføres til en forbindelse med formel I, hvori B betyr lavere alkoksykarbonyl og kjeden A er forlenget med en terminal -CH=CH- gruppe eller, (e) hvori B' betyr halogenmetyl, omdannes ved omsetning med malonsyredilaverealkylester, hydrolyse og dekarboksyler-ing til en forbindelse med formel I<, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal -Cr^-Cr^-gruppe eller (f) hvori B<1> betyr halogenmetyl omdannes ved omdannelse til en Grignard forbindelse, kondensasjon av denne med en halogeneddiksyre laverealkylester og hydrolyse til en forbindelse med formel .1, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal -Cr^-Cr^-gruppe eller (g) hvori B<1> betyr halogenmetyl, omdannes ved omdannelse til en Grignard-forbindelse og kondensasjon av denne med CC>2 til en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal -CH2~gruppe eller, (h) hvori B' betyr halogenmetyl, omdannes ved omsetning med litiumdiisopropylamid og propiolsyre til en forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy og kjeden A er forlenget med en terminal -CH2-C=C-gruppe, eller (2) en forbindelse med formel VIII hvori M betyr et alkalimetall, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, og R(- betyr laverealkyl, omsettes med en forbindelse med formel IX hvori X fortrinnsvis betyr halogen, A har ovennevnte betydning, B' betyr karboksy, trilaverealkoksymety1, cyan, foretret hydroksymetyl eller halogenmetyl, i den dannet forbindelse, hvori B' betyr trilaverealkoksymety1, halogenmetyl eller foretret hydroksymetyl, omdannes gruppe B' som angitt ved fremgangsmåte (1) til en rest B, og den dannede forbindelse desulfureres, eller

3) en forbindelse med formel XI hvori hvert av symbolene R'2 og R"2 betyr hydrogen eller laverealkyl, A har ovennevnte betydning og B" betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl, cyan, hydroksymetyl, laverealkanoy1-oksymetyl, foretret hydroksymetyl eller halometyl, ringsluttes til en forbindelse med formel Ib og en dannet forbindelse, (a) hvori B" betyr halogenmetyl, overføres ved omsetning med cyanidioner til en forbindelse med formel I, hvori B betyr cyan, eller (b) hvori B" betyr foretret hydroksymetyl eller laverealka-noyloksy, hydrolyseres til en forbindelse med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, eller

4) en forbindelse med formel XIV hvori A' betyr en alkylen-, alkylen- eller alkynylrest med med maksimalt 11 karbonatomer, hydrogeneres, eller

5) i en forbindelse med formel XVI hvori og A har ovennevnte betydning, og C betyr acetyl, karboksykarbonyl, formyl eller dilaverealkoksymetyl overføres C på følgende måte til en karboksygruppe B: (a) oksydasjon av en acetylgruppe C til karboksygruppen ved hjelp av natriumhypobromid, (b) termisk behandling av C = karboksykarbonyl, (c) oksydasjon av en formyl- eller dilaverealkoksymetylgruppe C, og hvis ønsket, (a) for fremstilling av 5,6,7,8-tetrahydro-derivater av forbindelser med formel I, hydrogeneres en dannet forbindelse med formel I, som ikke er hydrogenert i 5-, 6-, 7 eller 8-stilling, (b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, hydrolyseres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbony1, karbamoyl eller cyan, (c) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karbamoyl, partielt hydrolyseres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr cyan, (d) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, reduseres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy eller laverealkoksykarbony 1 , (e) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy, oksyderes en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr hydroksymetyl, (f) til fremstilling av forbindelser med formel I,hvori B betyr karboksy og A er forlenget med en terminal CG^-gruppe, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr karboksy, til et syrehalogenid og omsettes med diazometan, (g) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr karboksy og A forlenget med en terminal CG^-gruppe, omsettes en dannet forbindelse med formell, hvori B betyr hydroksymetyl, med nikkelkarbonyl, (h) for fremstilling av forbindelser med formel I hvori B betyr mono- eller di-(laverealkyl)-karbamoyl- omsettes en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr laverealkoksykarbony1 eller karboksy, med et laverealkyl- eller (i) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori B betyr di-(laverealky1)-karbamoyl, N-alkyleres en dannet forbindelse med formel I, hvori B betyr mono-(laverealkyl)-karbamoyl, (j) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori 1*2 betyr halogen, halogeneres en dannet forbindelse med formel I, hvori betyr hydrogen, (k) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A betyr alkylen, hydrogeneres en dannet forbindelse med formel I, hvori A betyr alkenylen, og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse til et salt eller et dannet salt til den fri forbindelse eller til et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 5-(5-kar-boksypentyl)-imidazo[ l,5-a] pyridin eller salter herav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.