DK158227B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158227B
DK158227B DK277682A DK277682A DK158227B DK 158227 B DK158227 B DK 158227B DK 277682 A DK277682 A DK 277682A DK 277682 A DK277682 A DK 277682A DK 158227 B DK158227 B DK 158227B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
pyridine
imidazo
acid
Prior art date
Application number
DK277682A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158227C (da
DK277682A (da
Inventor
Neville Ford
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK277682A publication Critical patent/DK277682A/da
Publication of DK158227B publication Critical patent/DK158227B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158227C publication Critical patent/DK158227C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/32—Compounds having groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 158227 B
De i litteraturen beskrevne imidazo[ 1,5-a jpyridiner er hovedsagelig kun funktionelt substituerede i imidazodelen af det bicycliske ringsystem. Således er eksempelvis 1- og 5 3-aminoalkylsubstituerede imidazo[ 1,5-a ]pyridiner og deres tetrahydroderivater beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry 16, 1272-1276 (1973).
Det har overraskende vist sig, at imidazo[ 1,5-a ]pyridin-alkansyrer og deres derivater udgør en ny klasse særdeles 10 virksomme og yderst specifikke thromboxan-syntetase-inhi-bitorer.
Disse fordele og egenskaber bevirker, at de omhandlede omidazof1,5-a Jpyridinderivater er særligt nyttige ved indgift til pattedyr, f.eks. til behandling eller fore-15 byggelse af sygdomme, som har forbindelse med hæmning af thromboxan-syntetase. Disse sygdomme omfatter også kardiovaskulære forstyrrelser, såsom thrombose, athero-sclerose, cerebrale iskæmiske tilfælde, myokardinfarkt, anginapectoris og hypertension, åndedrætsforstyrrelser, 20 såsom astma, betændelsessygdomme eller carcinomer, såsom tumormetastaser og migræne.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede imidazo-[1,5-a ]pyridiner med den almene formel •AJL* 25 χλ> (I) / 5 3 ch2-a-b hvori R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 carbonatomer eller alkenylen med 2-12 carbonatomer, og B betyder carboxy, lavalkoxy-carbonyl, usubstitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-
DK 158227 B
2 substitueret carbamoyl, cyan eller hydroxymethyl, eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller deres salte.
Der foretrækkes forbindelser med den almene formel I, 5 hvori gruppen CH2-A-B er bundet til 5-stillingen. Meget nyttige er forbindelser med formlen I, hvori A betyder alkylen med 1-12 C-atomer.
Særligt foretrukne er forbindelser med den almene formel A4i2 γν* (CH ) I δ n
R3-C-(CH2)m-B
B4 10 eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori R2, R3 og R4 hver for sig betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, n er et helt tal på 1-7, m er 0 eller 1, og B har den ovenfor angivne betydning, og deres salte, især deres terapeutisk anvendelige salte.
15 Især skal fremhæves forbindelser med den almene formel (II) eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori R2, Røog R4 hver for sig betyder hydrogen, methyl eller ethyl, (CH2>n betyder propylen, butylen, pentylen eller hexylen, m er 0 eller 1, B betyder carboxy, methoxycarbonyl eller 20 ethoxycarbonyl, usubstitueret carbamoyl, monomethyl- eller mono- ethylcarbamoyl, dimethyl- eller diethylcarbamoyl, cyan eller hydroxymethyl, og deres salte, især deres terapeu- tisk anvendelige salte.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen (II), 25 hvori gruppen
DK 158227 B
3 R,
, I
-<CH2)n-C-(CH2)m-B
R4 er bundet i 5-stillingen, og hvori R3, R4, n, m og B har de ovenfor angivne betydninger.
Særdeles nyttige er forbindelser med den almene formel
(CH2)p-E
eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori p er et helt tal på 3-8, og B har den ovenfor angivne betydning, og deres salte, især deres terapeutisk anvendelige salte.
Særligt værdifulde er forbindelser med den almene formel (IV) 10 yv (CHJ -COOH 2 q eller deres 5,6,7,8-tetrahydroderivater, hvori q er 4, 5 eller 6, og deres salte, især deres terapeutisk anvendelige salte.
De her anvendte almene definitioner har følgender betyd-15 ninger.
En alkylengruppe betyder alkylen med 1-12 C-atomer, som kan være ligekædet eller forgrenet, fortrinsvis propylen, butylen, pentylen eller hexylen, idet de nævnte grupper
DK 158227 B
4 kan være usubstituerede eller substituerede med en eller flere lavalkylgrupper, idet dog summen af carbonatomerne 5 højst er 12.
Ved alkenylen forstås en aIkenylengruppe med 2-12 C-atomer, som kan være ligekædet eller forgrenet fortrinsvis propenylen, 1- eller 2-butenylen/ 1- eller 2-pentenylen, 1-, 2- eller 3-hexenylen. Disse grupper kan være usubstituerede eller 10 substituerede med en eller flere lavalkylgrupper, idet dog summen af carbonatomerne højst er 12.
Ved udtrykket "lav" skal der i de ovenfor anførte og efterfølgende organiske grupper eller forbindelser forstås sådanne med højst 7, fortrinsvis 4, især 1 eller 2 C-atomer.
15 En lavalkylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 C-atomer og betyder f.eks. ethyl, propyl eller butyl, især methyl.
En lavalkoxycarbonylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 C-atomer i alkoxydelen og betyder f.eks. methoxycarbonyl, propoxycarbonyl eller isopropoxycarbonyl, især ethoxy-20 carbonyl. En mono-(lavalkyl)-carbamoylgruppe har fortrinsvis 1-4 C-atomer i alkyIdelen og er f.eks. N-methylcarbamo-yl, N-propylcarbamoyl eller især N-ethylcarbamoy1. En di-(lavalkyl)-carbamoylgruppe indeholder fortrinsvis 1-4 C-atomer i hver lavalkylgruppe og betyder f.eks. N,N-dimethyl-25 carbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl og især N,N-diethyl-carbamoy1.
Salte er fortrinsvis terapeutisk anvendelige salte, f.eks. metalsalte eller ammoniumsalte af de nævnte forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, især alkalimetal-
DK 158227 B
5 eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium-/ kalium-/ magnesium- eller calciumsalte/ i første række let krystalliserende ammoniumsalte. Disse er afledet af ammoniak eller organiske aminer, f.eks. mono-, di- eller tri-lav-(alkyl, 5 cycloalkyl eller hydroxyalkyl)-aminer, lavalkylendiaminer eller (hydroxy-lavalkyl eller aryl-lavalkyl)-lavalkylammo-niumbaser, f.eks. methylamin, diethylamin, triethylamin, dicyclohexylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan eller benzyl-trimethylammo-10 niumhydroxid. De nævnte forbindelser med formlen I danner syreadditionssalte. Disse fremstilles fortrinsvis med sådanne syrer, som fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte. Syrer, som fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, er f.eks. stærke mineralsyrer, 15 såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogenchloridsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller perchlorsyre, eller organiske syrer, såsom aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfon-syrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, 20 glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, gluconsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, pyro-druesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthanilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethan-25 sulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, to-luensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanil eller cyclohexylsulfaminsyre eller ascorbinsyre.
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, f.eks. cardiovaskulære virkninger, som følge 30 af selektiv hæmning af thromboxan-udskillelsen i pattedyr.
Denne hæmning fremkommer ved selektiv formindskelse af throm-boxan-syntetasen. Forbindelserne er derfor nyttige til behandling af sygdomme, som reagerer på thromboxan-synteta-se-hæmningen i et pattedyr, herunder mennesker.
6
DK 1 58227 B
Disse virkninger kan påvises ved in vitro forsøg eller in vivo dyreforsøg, fortrinsvis med pattedyr, f.eks. marsvin, mus, rotter, katte, hunde eller aber. De nævnte forbindelser kan indgives til dyrene enteralt eller parenteralt, for-5 trinsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperi-tonealt, f.eks. i form af gelatinekapsler eller i form af stivelsesholdige suspensioner eller vandige opløsninger.
Den anvendte dosis kan ligge i et område fra mellem ca.
0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 0,05 til 50 mg/kg/dag, 10 især fra ca. 0,1 til 25 mg/kg/dag.
In vitro-hæmningen af thromboxan-syntetaseenzymet kan påvises analogt med metoden ifølge Sun Biochem. Biophys.
Res. Comm. 7_4> 1432 (1977) . Testmetoden gennemføres på følgende måde: 15 14C-Arachidonsyre inkuberes med et enzymblandingspræparat bestående af solubiliseret og partielt renset prostaglandin-cyclooxygenase fra fåresædblærer og af et råt mikrosom-præparat af thromboxan-syntetase fra lyserede menneskeblodplader. Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer eller om 20 nødvendigt i lidt ethanol) sættes til inkubationsmediet.
Ved afslutningen af inkubationsperioden (30 minutter) reduceres prostaglandin (PGE2) ved tilsætning af natrium-borhydrid til en blanding af prostaglandin F2<x og [PGF2(α+β)]._ De radioaktive produkter og det overskydende 25 substrat ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten inddampes til tørhed. Remanensen opløses i acetone, sættes dråbevis til tyndtlagsplader og kramatograferes med et opløsningsmiddelsystem bestående af toluen:acetone:iseddike = 100:100:3 (rumfang). De radioaktive zoner loka-30 liseres. Zonerne med thromboxan B2 (TxB2) og PGF2(a+0) overføres til scintillationsrør for væsker, og der foretages optælling. Kvotienten af talværdierne for TXB2/PGF2(α+β) beregnes for hver koncentration af forsøgsforbindelsen, og ICsQ-værdierne bestemmes grafisk. Denne værdi er den kon-35 centration af forsøgsforbindelsen, ved hvilken kvotienten af TxB2/PGF2(α+β) reduceres til 50% af kontrolværdien.
7
DK 158227 B
In Vitro-virkningen på prostaglandin-cyclo-oxygenase bestemmes ved hjælp af en modifikation af fremgangsmåden ifølge Takeguchi et al, som er beskrevet i Biochemistry 10/ 2372 (1971). Testfremgangsmåden gennemføres som følger: 5 Lyofiliserede sædblæremikrosomer fra får anvendes som enzympræparat for prostaglandin-syntesen. Der foretages 14 bestemmelse af omdannelsen af C-arachidonsyre i PGE2. Forsøgsforbindelserne (opløst i en puffer eller om nødvendigt i lidt ethanol) sættes til inkubationsblandingen.
10 Prostaglandinerne ekstraheres og adskilles ved tyndtlags-kromatografi. Pladerne undersøges, de radioaktive zoner svarende til PGE2 overføres til scintillationsrør for væsker, og radioaktiviteten måles. IC^Q-værdien for hæmningen bestemmes grafisk. Denne værdi betyder den koncen-15 tration af forsøgsforbindelsen, som reducerer mængden af det syntetiserede PGE2 med 50%.
In vitro-virkningen på prostacyclin-(PGI2)-syntetase bestemmes analogt med fremgangsmåden ifølge Sun et al., Prostaglandins 14, 1055 (1977). Der anvendes følgende testfremgangsmåde: 20 ^C-Arachidonsyre inkuberes med en enzymblanding bestående af solubiliseret og partielt renset prostaglandin-cyclo-oxygenase fra fåresædblærer og af rå PG^-syntetase i form af en mikrosom-fraktion fra aorta fra kvæg.
Forsøgsforbindelsen (opløst i en puffer eller om nødvendigt 25 i lidt ethanol) sættes til inkubationsmediet. Reaktionsblandingen inkuberes i 100 mM tris-(hydroxymethyl)aminomethan-hydrochlorid Ttris-HCl)' (pH-værdi 7,5) i 30 minutter ved 37°C, hvorefter der indstilles på pH-værdien 3 og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten inddampes til tørhed, 30 remanensen opløses i acetone og anbringes på tyndtlags-kromatograferingsplader, hvorpå der kromatograferes med et af Sun et al. beskrevet opløsningsmiddelsystem. De radioaktive zoner lokaliseres med en detektor. De til 6-keto-PGF^a (et stabilt slutprodukt ved prostacyclinbiotransforma-tionen) og PGE2 svarende zoner overføres til scintillations- 8
DK 158227 B
rør for væsker, og der foretages optælling. Kvotienten for talværdierne for 6-keto-PGF^/PGE,, beregnes for hver koncentration af den anvendte forsøgsforbindelse. IC^Q-værdien for hæmningen bestemmes grafisk. Denne værdi er den koncentra-5 tion af forsøgsforbindelsen, ved hvilken kvotienten for 6-keto-PGF^a/PGE2 formindskes til 50% af kontrolværdien.
Formindskelsen af thromboxan-plasmaspejlet bestemmes in vivo ved indgift af forsøgsforbindelsen til marsvin på følgende måde: 10 Marsvin behandles med forsøgsforbindelsen eller bærematerial^ og 2 timer senere injiceres arachidonsyre (40 mg/kg) intra-peritonealt. En time efter indgivelsen af arachidonsyren udtages blod fra dyrene. I en bestemt mængde af hver plasmaprøve bestemmes thromboxan 3^ og fra yderligere 15 mængder bestemmes 6-keto-PGF^a, de stabile metabo- liter af thromboxan A2 henholdsvis prostacyclin (PGI^)·
Forbindelserne med formlen I er meget virksomme thromboxan-syntetaseinhibitorer. Med virksomme dosiskoncentrationer og derover hæmmes hverken det fordelagtige prostacyclin-20 syntetase-enzymsystem eller prostaglandin-cyclooxygenase-enzymsy s ternet.
IC,-n-værdien for en af de omhandlede forbindelser, f.eks.
-50 _g for 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, er 3 x 10 mol for thromboxan-syntetase-hæmningen, medens IC-værdien 25 for hæmningen af prostacyclin-syntetasen og prostacyclin- -4 cyclooxygenasen hver især er større end 1 x 10 mol.
De omhandlede forbindelser, f.eks. 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, reducerer også plasmakoncentrationen af thromboxan B2 i marsvin ved en så lav oral dosis 30 som 0,25 mg/kg med mere end 50%. Ved denne eller større orale doser konstateres ingen signifikant formindskelse af prostacyclin.
DK 158227 B
9
Som følge af de ovenfor nævnte fordelagtige egenskaber er de omhandlede forbindelser særdeles værdifulde som specifikke terapeutiske midler til pattedyr, herunder mennesker. Således reducerer f.eks. ved thromboemboli denne specifikke 5 hæmning af thromboxan-syntetase-enzymet den af arachidon-syre fremkaldte aggregering af blodplader, som spiller en rolle ved dannelsen af størknet blod. Eksperimentelt anses forlængelsen af blødningstiden hos rotter som tegn på gunstig antithrombotisk virkning. De omhandlede imidazo[1,5-a]-10 pyridiner forlænger blødningstiden. Således har f.eks.
5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin denne virkning ved intraperitoneal indgift til rotter ved en dosis på ca. 1 mg/kg eller derunder.
Med hensyn til de gunstige virkninger ved åndedrætsfor-15 styrreiser henvises til det faktum, at de omhandlede forbindelser giver beskyttelse mod pludseligt dødsfald som følge af lungeobstruktion fremkaldt af arachidonsyre.
Således beskytter f.eks. 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin mus mod pludselige dødsfald ved en oral indgift 20 i en dosis på 100 mg/kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 1) omsætter en forbindelse med formlen .A fl hvori M betyder et alkalimetal, og R2 har den ovenfor 25 angivne betydning, med en forbindelse med formlen X - A - B' (VII) hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B" betyder carboxy, trilavalkoxymethyl, u-substitueret, mono- eller di- (lavalkyl)-substitueret, carbamoyl, cyan, forethret hydroxymethyl eller
DK 158227 B
10 halogenmethyl, og omdanner en dannet forbindelse med formlen XÅ/ (Ia)- CEz-A-B' 5 hvori R2 og A har de ovenfor angivne betydninger, og (a) hvori B' betyder trilavalkoxymethyl, ved hydrolyse til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, eller (b) hvori B* betyder halogenmethyl, ved omsætning med
10 cyanidioner til en forbindelse med formlen X, hvori B
betyder cyan, eller (c) hvori B' betyder forethret hydroxymethyl, ved hydrolyse til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder hydroxymethyl, eller 15 (d) hvori B' betyder halogenmethyl, ved omsætning med en α-phenylthioeddikesyre-lavalkylester i nærværelse af en stærk base, oxidation af thiogruppen til sulfinyl og eliminering ved opvarmning til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbonyl, og 20 kæden A er forlænget med en terminal -CH=CH-gruppe, eller (e) hvori B* betyder halogenmethyl, ved omsætning med malonsyre-di-lavalkylester i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel, hydrolyse og decarboxylering til 25 en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carb oxy, og kæden A er forlænget med en terminal -CH2-CH2- gruppe, eller (f) hvori B' betyder halogenmethyl, til en Grignard-forbindelse, kondenserer denne med en halogeneddike- 30 syre-lavalkylester og hydrolyserer til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A er forlænget med en terminal -CH2-CH2~gruppe, eller
DK 158227 B
11 (g) hvori B' betyder halogenmethyl, til en Grignard-forbindelse og kondenserer denne med CO2 til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, 5 og kæden A er forlænget med en terminal -Cl^-gruppe, eller 2) omsætter en forbindelse med formlen
/\JL
j*.Å.A <viii>· L5 hvori M betyder et alkalimetal, R2 har den ovenfor angivne 10 betydning, og R5 betyder lavalkyl, med en forbindelse med formlen X-CH2 - A - B' (IX) hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B* betyder carboxy, trilavalkoxymethyl, usub-15 stitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-substitueret carbamoyl, cyan, forethret hydroxymethyl eller halogenmethyl, hvorefter man i en dannet forbindelse, hvori B* betyder trilavalkoxy- methyl, halogenmethyl eller forethret hydroxymethyl, omdanner gruppen B' som anført ved 20 fremgangsmåde (1) til en gruppe B og desulfurerer den dannede forbindelse, eller 3) under basisk katalyse omsætter en forbindelse med den almene formel /\=fc.
i n <«.
>/v ch2r6 25 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og Rg betyder lavalkoxycarbonyl eller cyan, med en forbindelse med formlen X - A - Β· (VII)
DK 158227 B
12 hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B' betyder carboxy, trilavalkoxymethyl, usubstitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-substitueret 5 carbamoyl, cyan, forethret hydroxymethyl eller halogen-methyl, fraspalter gruppen Rg og omdanner en dannet forbindelse, hvori B1 betyder trilavalkoxymethyl, halogen-methyl eller forethret hydroxymethyl, som angivet ved fremgangsmåde (1) til en forbindelse med formlen I, eller 10 4) ringslutter en forbindelse med formlen .A.—/' til S> (XI).
ch2-a-b" fe hvori symbolerne R2 og R-jj har de ovenfor for R2 angivne betydninger, A har den ovenfor angivne betydning, og B" betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, usubstitueret, mono-15 eller di-(lavalkyl)-substitueret carbamoyl, cyan, hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl eller halogenmethyl, til dannelse af en forbindelse med formlen iA.=fc.
> Å J* (ib> dC-B'·· .
hvori R2, A og B" har de ovenfor angivne betydninger, og 20 omdanner en dannet forbindelse (a) hvori B" betyder halogenmethyl, ved omsætning med cyanidioner til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder cyan, eller (b) hvori B" betyder forethret hydroxymethyl ved hydroly- 25 se til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder hydroxymethyl, eller 5) hydrogenerer en forbindelse med formlen .A.Ji.
XÅJ <XIV)·
C&=CH-A*-B
DK 158227 B
13 hvori A' betyder en alkylen-, alkenylen- eller alkynylen-gruppe med højst 11 carbonatomer, og R2 og B har de ovenfor angivne betydninger, eller 5 6) i en forbindelse med formlen >Å/ <XVI>·
CiC-A-C* hvori R2 og A har de ovenfor angivne betydninger, og C betyder acetyl, carboxycarbonyl, formyl, dilavalkoxymethyl eller vinyl, eventuelt under forlængelse af kæden A inden 10 for dennes definition, omdanner gruppen C til en carboxy-gruppe B på følgende måde: (a) oxidation af en acetylgruppe C med natriumhypobromit, efterfulgt af spaltning af det dannede mellemprodukt, (b) termisk behandling af en carboxycarbonylgruppe C, 15 (c) behandling af en vinylgruppe C med nikkelcarbonyl og carbonmonoxid under højtryk, hvorved kæden A forlænges med en CH2~gruppe, eller (d) oxidation af en formyl- eller dilavalkoxymethyl-gruppe C, 20 og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller, om ønsket, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt eller et fremstillet salt til den fri forbindelse eller et andet salt og/eller, om ønsket, adskiller en 25 fremstillet blanding af isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller, om ønsket, adskiller fremstillede racemater i de optiske antipoder.
Ved en særlig fordelagtig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles 5-(5-carboxypentyl)-30 imidazo[1,5-a]pyridin eller hyarochl'oridet deraf.
De ved fremgangsmåde 1) anvendte reaktionsdygtige organome-talforbindelser med formlen VI, hvori M betyder et alkalimetalatom, kan fremstilles ved metallisering af egnede meth-
14 DK 158227 B
ylsubstituerede imidazo[l,5-a]pyridiner. Således omsættes f.eks. det ifølge Journal of Organic Chemistry 40, 1210 (1975) fremstillede 5-methyl-imidazo[l,5-a]pyridin med et reaktionsdygtigt metalliseringsmiddel, f.eks. butyllithium 5 eller lithium-diisopropylamid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur under stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. -50°C.
Kondensationen af et mellemprodukt med formlen VI med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en forbindelse 10 med formlen VII gennemføres fortrinsvis i et temperaturområde på fra ca. -75 til ca. 50°C. Når B' betyder carb-oxy eller mono-(lavalkyl)-carbamoy], fremstilles først det egnede metalsalt, f.eks. lithiumsaltet af det reaktionsdygtige funktionelle derivat af den tilsvarende forbindel-15 se med formlen VII, hvorpå dette omsættes med mellemproduktet VI.
Fremstillingen af den ved fremgangsmåde 2) anvendte orga-nometalforbindelse VIII og den efterfølgende kondensation gennemføres som beskrevet ovenfor og i Tetrahedron Letters 20 21, 2195-2196 (1980). Afsvovlningen foretages fortrinsvis med en afsvovlningskatalysator, såsom Raney-nikkel, i et opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, fortrinsvis ved forhøjet temperatur.
De ved fremgangsmåde 3) anvendte udgangsmaterialer med formlen 25 x kan fremstilles ved behandling af de ovenfor beskrevne forbindelser med formlen VI, f.eks. med carbondioxid og forestring af den dannede carboxylsyre, eller ved omsætning med et di-(lavalkyl)-carbonat eller med et cyanhalogenid.
Ved fremgangsmåde 4) gennemføres ringslutningen af amidet med 30 formlen XI fortrinsvis med en Lewissyre, f.eks. polyphosphor-syre, phosphoroxychlorid eller polyphosphat-ester, eventuelt i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. toluen, i et temperaturområde fra 25 til 150°C, fortfinsvis 50 til 120°C.
15
DK 158227 B
Amiderne med formlen XI fremstilles ved acylering af en forbindelse med formlen R2 R1 (XII) CH2“A-B" hvori R^, R£, A og B" har de ovenfor angivne betydninger, 5 med en carboxylsyre med formlen R^-COOH (XIII) hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, eller med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf.
Reaktionsdygtige funktionelle derivater af forbindelser XIII 10 er fortrinsvis syrehalogenider, simple eller blandede an-hydrider, f.eks. syrechloridet, syreanhydridet (R2C0)20, eller et blandet anhydrid. Dette kan fremstilles ud fra et lavalkoxycarbonylhalogenid, f.eks. chlormyresyreethylester, eller ud fra et hindret lavalkanoylhalogenid, f.eks. ud fra 15 pivaloylchlorid, på i og for sig kendt måde.
Kondensationen af forbindelserne XII og XIII (acylering af forbindelser XII) forløber enten spontant, f.eks. ved opvarmning med myresyre, eller i nærværelse af kondensationsmidler, såsom disubstituerede carbodiimider, f.eks. dicyclo-20 hexylcarbodiimid.
Acyleringen af forbindelser med formlen XII med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af forbindelser med formlen XIII, f.eks. med acetylchlorid eller eddikesyreanhydrid, gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk eller 25 uorganisk base, f.eks. kaliumcarbonat eller triethylamin.
16
DK 158227 B
Aminerne med formlen XII kan eksempelvis fremstilles ud fra tilsvarende substituerede 2-(cyan eller hydroxyimino-lavalkyl)-pyridiner ved reduktion, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator, såsom palladium-på-kul, 5 eller ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, f.eks. boran eller natriumcyanborhydrid.
Reduktionsmidlet vælges alt efter typen af de andre funktionelle grupper, som forekommer i molekylet. Forbindelserne med formlen XII kan også fremstilles ved aminering af 10 de tilsvarende substituerede og reaktionsdygtigt forestrede 2-(hydroxymethyl)-pyridiner.
Ved fremgangsmåde 5) gennemføres hydrogeneringen på i og for sig kendt måde, f.eks. fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium.
]5 Udgangsforbindelserne med formlen XIV kan eksempelvis fremstilles ved kondensation af en forbindelse med formlen R1 ?2 (xv)
L; N CHO
fremstillet f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen VIII med dimethylformamid og efterfølgende desulfure-20 ring med Raney-nikkel, i en Wittig-reaktion, f.eks. med et tri-lavalkyl-4-phosphonocrotonat, i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydrid.
Ved fremgangsmåde 6) er grupper, som kan omdannes til en carb-oxygruppe, f.eks. forestrede carboxygrupper, anhydritiserede 25 carboxygrupper, inklusive tilsvarende grupper af asymmetriske og indre anhydrider, amiderede carboxygrupper, cyan, amidino-grupper, inklusive cycliske amidinogrupper, såsom 5-tetrazolyl, iminoethergrupper, inklusive cycliske iminoethergrupper, -såsom f.eks. med lavalkyl substituerede 2-oxazolinyl- eller 3Q dihydro-2-oxazolinylgrupper, endvidere hydroxymethyl, for-ethret hydroxymethyl, lavalkanoyloxymethyl, trialkoxymethyl, acetyl, trihalogenacetyl, halogenmethyl, carboxycarbonyl.
DK 158227 B
17 (COCOOH), methyl, formyl (CHO), di-lavalkoxymethyl, alkylen-dioxymethyl, vinyl eller diazoacetyl. Ved omdannelsen til carboxygruppen kan kæden A samtidig forlænges indenfor rammerne af dens definition.
5 Omdannelsen af carboxygruppen gennemføres på i og for sig kendt måde, som beskrevet her eller i eksemplerne, f.eks. solvolytisk, såsom hydrolytisk eller acidolytisk, eller reduktivt (forestrede carboxygrupper). Således kan eksempelvis trichlorethyl eller 2-iodethylester ved reduk-10 tion, f.eks. med zink og en carboxylsyre i nærværelse af vand, overføres i carboxylsyren. Benzylester eller nitro-benzylester kan ved katalytisk hydrogenering, sidstnævnte også med kemiske reduktionsmidler, f.eks. natriumdithionit eller med zink og en carboxylsyre, omdannes til carboxy-15 gruppen. Endvidere kan f.eks. tert-butylester også spaltes med f.eks. trifluoreddikesyre.
Ved reduktionen af gruppen C kan en alkenylen- eller alky-nylenkæde A omdannes til den tilsvarende alkylenkæde.
Endvidere kan forbindelser med formlen XVI, hvori C betyder 20 acetyl, oxidativt spaltes til de tilsvarende forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy. Først omdannes udgangsforbindelserne til en forbindelse XVI, hvori c betyder trihalogenacetyl, f.eks. tribrom- eller triiodacetyl, f.eks. ved behandling med natriumhypobromit, hvorefter 25 der spaltes, f.eks. med en vandig base, såsom natriumhydroxid.
Udgangforbindelser med formlen XVI, hvori C betyder acetyl, kan fremstilles ud fra forbindelser med formlen Ib, hvori B' betyder halogenmethyl, ved behandling med en aceteddike-30 syre-lavalkylester, f.eks. aceteddikesyreethylester, i nærværelse af en.base, f.eks. natriumhydrid, og efterfølgende hydrolyse med en stærk base, f.eks. med vandigt natriumhydroxid.
18
DK 158227 B
Udgangsforbindelser med formlen XVI, hvori C betyder carb-oxycarbonyl (COCOOH) omdannes ved termisk behandling eller ved oxidation til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy. Udgangsforbindelsen opvarmes til en 5 højere temperatur, f.eks. ca. 200°C, i nærværelse af glaspulver eller behandles f.eks., med hydrogenperoxid i nærværelse af et basisk middel, f.eks. natriumhydroxid.
Udgangsforbindelserne med formlen XVI, hvori C betyder COCOOH, kan fremstilles f.eks. ved kondensation af en 10 forbindelse med formlen la, hvori B' betyder halogen- methyl, med f.eks. 2-ethoxycarbonyl-l,3-dithian og efterfølgende oxidativ hydrolyse, f.eks. med bromsuccinimid i vandig aceton<= og derpå ved behandling med fortyndet vandigt natriumhydroxid.
15 Forbindelser med formlen XVI, hvori C betyder formyl, di-lavalkoxy-methyl eller alkylendioxymethyl (formyl beskyttet i form af en acetal), f.eks. dimethylacetal, oxideres f.eks. med sølvnitrat eller ozon til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy.
20 De som udgangsforbindelser anvendte carboxaldehyder, dvs. forbindelser med formlen XVI, hvori c betyder formyl, fremstilles ved oxidation af forbindelser med formlen I eller la, hvori B eller B' betyder hydroxymethyl eller halogen-methyl, med f.eks. dimethylsulfoxid og en katalysator, 25 f.eks. en blanding af triethylamin og sølvtetrafluoroborat.
De dannede carboxaldehyder kan omdannes til de tilsvarende acetaler, dvs. til forbindelser med formlen XVI, hvori C betyder di-lavalkoxy-methyl eller alkylendioxymethyl, f.eks. en dimethylacetal, ved syrekatalyseret kondensation med en 30 alkohol, f.eks. methanol.
Forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, kan ved den velkendte Arndt-Eistert-syntese omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden indeholder yderligere et carbonatom. Der foretages især 35 behandling af et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af 19
DK 15 8 2 2 7 B
den som udgangsforbindelse anvendte carboxylsyre/ f.eks. syrechloridet/ med diazomethan, f.eks. i diethylether, hvorved der dannes en forbindelse med formlen XVI, hvori C betyder diazoacetyl. Ved omdannelse med f.eks. sølvoxid 5 fås de nævnte carboxylsyrer med formlen I, hvori kæden A indeholder yderligere et carbonatom.
Forbindelser med formlen XVI, hvori C betyder vinyl, omdannes til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy, først ved ozonolyse til forbindelserne med formlen 10 XVI, hvori C betyder formyl, hvorpå disse forbindelser oxideres til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy.
Udgangsforbindelser med formlen XVI, hvori C betyder vinyl, kan også behandles med nikkelcarbonyl og carbonmonoxid 15 under højtryk, hvorved man får forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A er forlænget med et carbonatom.
De enkelte definitioner i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder har følgende betydninger: 20 I et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en alkohol med formlen VII eller IX er hydroxygruppen f.eks. forestret med en stærk uorganisk eller organisk sulfonsyre, først og fremmest med en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. hydrogen-chloridsyre, hydrogenbromid- eller hydrogeniodidsyre, en 25 aliphatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. methansulfon-syre eller p-toluensulfonsyre. Disse forbindelser fremstilles på i og for sig kendt måde.
Trialkoxymethyl betyder fortrinsvis tri(lavalkoxy)-methyl, især triethoxy- eller trimethoxy-methyl.
30 Forethret hydroxymethyl betyder fortrinsvis tertiær lav-alkoxymethyl, lavere alkoxy-alkoxymethyl, f.eks. methoxy-methoxymethyl, 2-oxa- eller 2-thiacycloalkoxymethyl, især 2-tetrahydropyranyloxymethyl.
DK 158227 B
20
Halogenmethyl betyder især chlormethyl, men også brommethyl eller iodmethyl.
Lavalkanoyloxymethyl betyder fortrinsvis acetoxymethyl.
Et alkalimetal er fortrinsvis lithium, men det kan også 5 være kalium eller natrium.
De nødvendige trin til omdannelsen af en fremstillet forbindelse, hvori B' eller B" er forskellig fra B, til en forbindelse med formlen I eller de fakultative omdannelser af en fremstillet forbindelse med formlen I til en 10 anden af de omhandlede forbindelser gennemføres under anvendelse af i og for sig kendte kemiske fremgangsmåder.
Hydrolysen af mellemprodukter, hvori B' betyder trialkoxy-methyl, til forbindelser med formlen I, hvori B er carboxy, gennemføres fortrinsvis med uorganiske syrer, såsom hydrogen-15 halogenidsyrer eller svovlsyre. Hydrolysen af mellemprodukter, hvori B' betyder forethret hydroxymethyl, til forbindelser med fomlen I, hvori B betyder hydroxymethyl, gennemføres fortrinsvis med vandige opløsninger af uorganiske syrer, f.eks. en hydrogenhalogenidsyre.
20 Mellemprodukter med formlen la eller Ib, hvori B' eller B" betyder halogenmethyl, kan omsættes på i og for sig kendt måde, fortrinsvis med et metalcyanid, f.eks. kaliumcyanid.
. Derved fås forbindelser med formlen I, hvori kæden er forlænget med et carbonatom, og B betyder cyan. Disse kan 25 igen på i og for sig kendt måde omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, alkoxycarbonyl eller carbamoyl.
Således kan forbindelser med formlen I, hvori B betyder cyan (nitriler) omdannes til forbindelser med formlen I, 30 hvori B betyder carboxy, ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyre, såsom saltsyre, eller svovlsyre, i vandige opløsninger eller fortrinsvis ved hydrolyse med vandige alkalimetalhydroxider, f.eks. kaliumhydroxid, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur.
DK 158227 B
21
Omdannelsen af de nævnte nitriler til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbonyl, gennemføres fortrinsvis ved behandling med en lavalkanol, f.eks. vandfrit ethanol, i nærværelse af en stærk syre, f.eks. hydr-5 ogenchloridsyre, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur, og efterfølgende forsigtig hydrolyse med vand.
Endvidere gennemføres omdannelsen af de nævnte nitriler til forbindelser med formlen X, hvori B betyder carbamoyl, fortrinsvis ved behandling med et alkalimetalhydroxid, 10 f.eks. fortyndet natriumhydroxid og hydrogenperoxid, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Endvidere kan mellemprodukterne med formlen la, Ib eller XVI, hvori B', B" eller C betyder halogenmethy1, f.eks. chlormethyl, omdannes til forbindelserne med formlen I, 15 hvori B betyder carboxy, og kædelængden er forlænget med 2 C-atomer, på følgende måde: Først fremstilles en sub stitueret malonsyre-di-lavalkylester ved behandling med f.eks. en malonsyre-di-lavalkylester, såsom med malon-syre-diethylester, i nærværelse af en base, f.eks. kalium-20 carbonat eller natriumethoxid, i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, fortrinsvis i et temperaturområde mellem 50 og 100°C. Denne hydrolyseres fortrinsvis med en vandig base, f.eks. fortyndet natriumhydroxid, til den tilsvarende malonsyre og decarboxyleres under anvendelse 25 af standardbetingelser, f.eks. ved opvarmning i chloroform. Anvender man en cyaneddikesyre-lavalkylester i stedet for malonsyre-di-lavalkylesteren, får man den tilsvarende forbindelse, hvori B betyder cyan.
Forbindelser med formlerne la og Ib, hvori B* og B" betyder 30 halogenmethyl, kan omdannes til de tilsvarende metalorganiske mellemprodukter, f.eks. kobber- eller magnesiumderivater, på i og for sig kendt måde.
Ved kondensation af f.eks. et fremstillet organisk magnesium- (Gr ignard) -reagens, f.eks. med en forbindelse med form-35 len la, hvori B" betyder halogenmagnesium, fås f.eks.
CH2MgCl, og med carbondioxid dannes en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden er forlænget
DK 158227 B
22 med 1 C-atom.
Ved kondensation af nævnte Grignard-reagens med f.eks. en halogeneddikesyre-lavalkylester, f.eks. bromeddike-syre-ethylester, fås en forbindelse med formlen I, hvori 5 B betyder lavalkoxycarbonyl, og kæden er forlænget med 2 C-atomer.
Det nævnte Grignard-reagens kan kondenseres i nærværelse af et kobber-I-halogenid, f.eks. kobber-I-chlorid, med en α·, Ø-umættet syre eller en ester, f.eks. med propiol-10 syre eller acrylsyre, hvorved man får en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, og kæden er forlænget med 3 C-atomer.
De omhandlede forbindelser, hvori A betyder en ligekædet eller forgrenet alkenylengruppe og indeholder en terminal 15 dobbeltbinding, kan også fremstilles ud fra mellemprodukterne med formlen la eller Ib, hvori B' eller B" betyder halogenmethyl. Således omsættes f.eks. disse mellemprodukter først med f.eks. en a-(aryl- eller alkyl)-thioeddike-syre-lavalkylester, såsom a-(phenylthio)-eddikesyre-ethyΙ-ΙΟ ester. Denne omsætning gennemføres i nærværelse af en stærk base, f.eks. natriumhydroxid. Den efterfølgende oxidation af den dannede α-arylthio- eller a-alkylthiosub-stituerede ester til α-arylsulfinyl- eller a-alkylsulfinyl-esteren, med f.eks. natriumperiodat og efterfølgende 25 eliminering fremkaldt ved varmetilførsel, f.eks. ved kogning i xylen under tilbagesvaling, fører til en forbindelse med den almene formel I (en α,β-umættet ester), hvori A betyder alkenylen, og B f.eks. er lavalkoxycarbonyl, og
DK 158227 B
23 kæden er forlænget med 2 c-atomer. På lignende måde kan forbindelser med formlen la, hvori B' betyder halogenmeth-yl, først omdannes til de tilsvarende carboxaldehyder, f.eks. med dimethylsulfoxid i nærværelse af triethylamin 5 og sølv-tetrafluoroborat. Den efterfølgende Wittig-konden-sation, f.eks. med (triphenylphosphoranyliden)-eddikesyre-ethylester, fører også til de ovennævnte α,β-umættede estere.
Forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavalkoxy-10 carbonyl, kan amideres med ammoniak, mono- eller di-lav-alkylaminer, f.eks. methylamin eller dimethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. lavalkanol, såsom butanol, eventuelt ved forhøjede temperaturer, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder usubstitueret^ mono-15 eller di-(lavalkyl)substitueret carbamoyl.
Forbindelser med formlen I, hvori B betyder usubstitueret carbamoyl, kan dehydratiseres til de tilsvarende nitriler på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med triphenylphosphin eller thionylchlorid i et indifferent 20 opløsningsmiddel, f.eks. toluen.
Omdannelsen af forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbonyl, cyan, usubstitueret, mono- eller di-{lavalkyl)substitueret carbamoyl, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy, gennemføres fortrins-25 vis ved hydrolyse med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogen-halpgenidsyrer eller svovlsyre, eller med vandige baser, fortrinsvis med alkalimetalhydroxider, f.eks. lithium-eller natriumhydroxid.
Forbindelser med formlen I, hvori B betyder carboxy eller 30 lavalkoxycarbonyl, kan reduceres med enkle eller komplekse letmetalhydrider, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, alan eller diboran, til forbindelser med formlen I, hvori B betyder hydroxymethyl. Alkoholerne kan også fremstilles ved egnet solvolyse af mellemprodukter med formlen la 35 eller Ib, hvori B" og B" betyder halogenmethyl, ved behand- 24
DK 158227 B
ling f.eks. med et alkalimetalhydroxid, f.eks. lithium-eller natriumhydroxid.
De ovenfor omtalte alkoholer kan for deres vedkommende omdannes til forbindelser med formlen I, hvori B betyder 5 carboxy, med konventionelle oxidationsmidler, fortrinsvis med pyridin-dichromat i dimethylformamid ved stuetemperatur. De nævnte alkoholer kan også omdannes til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder carboxy, og-hvor kæden er forlænget med 1 C-atom, ved behandling med nikkel-10 carbonyl og carbonmonoxid under højt tryk.
Frie carboxylsyrer kan forestres med lavalkanoler, f.eks. ethanol i nærværelse af en stærk syre, f.eks. svovlsyre, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, eller med diazo-lav-alkaner, f.eks. diazomethan i et opløsningsmiddel, f.eks.
15 ethylether, fortrinsvis ved stuetemperatur, til de tilsvarende estere, nemlig til sådanne forbindelser med formlen I, hvori B betyder lavaIkoxycarbonyl.
Endvidere kan de frie carboxylsyrer omdannes ved behandling af de reaktionsdygtige mellemprodukter, f.eks. et acylhalo-20 genid, såsom et syrechlorid, eller et blandet anhydrid, f.eks. et af en halogenkulsyre-lavalkylester, f.eks. chlormyresyreethylestei; afledt blandet anhydrid, med ammoniak, mono- eller di-lavalkylaminer, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, fortrinsvis i 25 nærværelse af en basisk katalysator, f.eks. pyridin, til forbindelserne med formlen I, hvori B betyder usubstitue-ret, mono- eller di-(lavalkyl)substitueret carbamoyl.
Forbindelser med formlen I, hvori B betyder monolavalkyl-carbamoyl, kan omdannes til forbindelserne med formlen I, 30 hvori B betyder di-lavalky1-carbamoyl, ved behandling med en stærk base, f.eks. natriumhydrid, og derpå med et alkyleringsmiddel, f.eks. et lavalkylhalogenid, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid.
DK 158227 B
25
Forbindelser med formlen I kan omdannes til de tilsvarende 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyridin-forbindelser ved reduktion med hydrogen i nærværelse af hydrogeneringskatalysatorer, f.eks. palladium og en syre, f.eks. en 5 mineralsyre, såsom hydrogenchloridsyre, i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol.
Endvidere kan forbindelser med formlen I, hvori A betyder en ligekædet eller forgrenet alkynylen- eller alkenylen-gruppe, omdannes ved katalytisk hydrogenering, fortrinsvis 10 under neutrale betingelser, f.eks. med en palladium-katalysator ved atmosfæretryk i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, til forbindelserne med formlen I, hvori A betyder ligekædet eller forgrenet alkylen.
Endvidere kan forbindelser med formlen I, hvori bety-15 der hydrogen, omdannes til de tilsvarende halogenderivater ved direkte halogenering med chlor, brom eller iod.
De ovenfor beskrevne omsætninger gennemføres på i og for sig kendt måde i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente 20 overfor reaktanterne, og som opløser disse, katalysatorer, kondensationsmidler eller andre af de ovenfor anførte midler og/eller i en indifferent atmosfære, under afkøling, ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved kogepunktet for det anvendte opløsnings-25 middel, ved normalt eller forhøjet tryk.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fordelagtigt sådanne udgangsforbindelser, som fører til de ovenfor omtalte forbindelser, der er beskrevet som særligt værdifulde.
26
DK 158227 B
Alt efter valget af udgangsforbindelser og fremgangsmåder kan de omhandlede forbindelser foreligge i form af en af de mulige isomere eller blandinger af sådanne. Således kan de f.eks. alt efter tilstedeværelsen af en dobbeltbinding 5 og alt efter antallet af de asymmetriske carbonatomer foreligge som rene optiske isomere, f.eks. som antipoder, eller som blandinger af de isomere, f.eks. som racemater, blandinger af diastereomere, blandinger af racemater' eller blandinger af geometriske isomere.
10 Dannede blandinger af diastereomere, blandinger af racemater eller geometriske isomere kan adskilles på basis af forskelle i bestanddelenes fysisk-kemiske egenskaber på i og for sig kendt måde i de rene isomere, diastereomere, racemater eller geometriske isomere, f.eks. ved kromatogra-15 fi og/eller fraktioneret krystallisation.
Dannede racemater kan endvidere adskilles i de optiske antipoder på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation fra optisk aktive opløsningsmidler, ved anvendelse af mikroorganismer eller ved omsætning af det sure slut-20 produkt med en optisk aktiv base, som danner salte med den racemiske syre. Disse salte kan på denne måde, f.eks. på grund af deres forskellige opløseligheder, adskilles i diastereomerene. Fra sidstnævnte kan antipoderne frigøres ved indvirkning af egnede midler. Basiske racemiske 25 forbindelser- kan på analog måde adskilles i antipoderne, såsom ved adskillelse af deres diastereomere salte, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af d- eller 1-tartraterne.
Af de to antipoder isoleres fortrinsvis den antipode, som har den kraftigste virkning.
30 Endelig kan de omhandlede forbindelser fremstilles i fri form eller som salte. En fremstillet fri base kan omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis med syrer, som fører til terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, eller med anionbyttere. Dannede salte kan omdannes
DK 158227 B
27 til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved behandling med en stærkere base, såsom med et metalhydroxid eller ammoniumhydroxid, et basisk salt, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, eller en kationbytter. En forbindelse med form-5 len I, hvori B betyder carboxy, kan også omdannes til de tilsvarende metal- eller ammoniumsalte. Disse eller andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af de frie baser. Baserne omdannes til salte deraf, saltene isoleres, og baserne frigøres fra saltene.
10 Som følge af det snævre slægtskab mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i saltform skal der i det foregående og efterfølgende ved de fri forbindelser og salte eventuelt også forstås de tilsvarende salte eller frie forbindelser.
15 Forbindelserne og deres salte kan også fås i form af hydrater eller kan indeholde andre, til krystallisationen anvendte opløsningsmidler.
De farmaceutiske præparater er sådanne, der er egnede til enteral, f.eks. oral eller rektal, og parenteral indgift 20 til pattedyr, herunder mennesker. Præparaterne anvendes til behandling eller forebyggelse af sygdomme, som reagerer på hæmningen af thromboxan-syntetasen, f.eks. perifere vasku-lære sygdomme. Disse præparater indeholder en virksom dosis af en farmakologisk aktiv forbindelse med formlen 25 I eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf, alene eller i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærematerialer.
De omhandlede, farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som 30 indeholder en virksom mængde forbindelse sammen med eller i blanding med bærestoffer, der er egnede til enteral eller parenteral'indgift. Fortrinsvis anvender man tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder den virksomme forbindelse sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, 35 dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller
DK 158227B
28 glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calcium-stearat, og/eller polyethylenglycol. Tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat, 5 stivelsespasta, gelatine^ traganth, methylcellulose^ natrium-carboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, desintegreringsmidler, f.eks. stivelsesarter, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalgi-nat, og/eller bruseblandinger, eller adsorptionsmidler, 10 farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injektionspræparater er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner, og suppositorier er i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliserede og/eller indeholde 15 hjælpestoffer, f.eks. konserveringsstoffer, stabiliseringsstoffer, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffera De farmaceutiske præparater, som om ønsket kan indeholde andre farmakologisk 20 værdifulde forbindelser, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, granulerings- eller dragéringsfremgangsmåder og indeholder fra ca. 0,1 til 75, især fra ca. 1 til ca. 50% virksom forbindelse. Enkeltdoser til pattedyr med en legems-25 vægt på ca. 50-70 kg kan indeholde fra ca. 10 til ca. 200 mg virksom bestanddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler. De anførte dele er på vægtbasis. Ind-dampningen af opløsningsmidlerne foretages under formind-30 sket tryk, f.eks. mellem ca. 15 og 100 mm Hg, medmindre andet er anført.
DK 158227 B
29
Eksempel 1
En opløsning af 50 g 5-methylimidazo[l,5-a]pyridin [J. Org.
Chem. 4£, 1210 (1975)] i 625 ml tetrahydrofuran afkøles til -75°C, og der tilsættes under nitrogen 175 ml 2,4 N 5 butyllithium i hexan, hvorved temperaturen holdes under -53°C. Opløsningen af 5-(lithiomethyl)-imidazo[1,5-a]pyr-idin afkøles atter til -75°C, og der tilsættes hurtigt en opløsning af 121,8 g 5-brom-l,l,l-triethoxy-pentan i 125 ml tetrahydrofuran, hvorved temperaturen stiger til -60°C.
10 Reaktionsblandingen henstilles i 45 minutter, hvorved temperaturen stiger til -4°C, hvorpå den inddampes praktisk taget til tørhed. Remanensen fordeles mellem 500 ml ethyl-ether og 240 ml 3 N saltsyre. Etheropløsningen ekstra-heres med 2 gange 60 ml 3 N saltsyre. De sammenblandede 15 vandige ekstrakter gøres basiske med 100 ml koncentreret ammoniumhydroxidopløsning, og der ekstraheres med 2 gange 200 ml ethylether. Etherekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den fremkomne olie destilleres i højvakuum. Der fås 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imid-20 azo[1,5-a]pyridirv som koger ved 180-186°C/0,12 mm Hg.
Eksempel 2
En suspension af 26 g 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo [1, 5-a]pyridin i 100 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning opvarmes i 2 timer på et dampbad, hvorpå der 25 tilsættes 10 ml ethanol og opvarmes i yderligere 45 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med 300 ml ether, og opløsningen indstilles på pH-værdien 5,5 med koncentreret saltsyre. Det krystalliserede produkt frafiltreres og vaskes med 50 ml vand. Der fås 5-(5-carboxypentyl)-imid-30 azo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 144-147°C..
Eksempel 3 a) En opløsning af 39,6 g 5-bromvalerianesyre i 400 ml tetrahydrofuran afkøles til -78°C, hvorpå der langsomt tilsættes 93 ml 2,3 N butyllithiumopløsning i hexan, idet 35 man holder temperaturen under -65°C. Suspensionen omrøres 30
DK 158227 B
i 20 minutter, hvorpå der tilsættes en opløsning af 5-(lithiomethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (fremstillet ud fra 26,9 g 5-methylimidazo[l,5-ajpyridin og 93 ml 2,3 N n-butyllithiumopløsning ifølge eksempel 1) på en gang 5 ved -75°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved -75°C, hvorpå den henstilles til opvarmning til stuetemperatur, behandles med 15 ml 12 N saltsyre og inddampes i vakuum.
Remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid, efter 10 at pH-værdien er indstillet på 10 med natriumcarbonat.
Den vandige opløsning vaskes yderligere med chloroform, indstilles på pH-værdien 1 med 12 N saltsyre og vaskes atter med ether og toluen. pH-Værdien indstilles med natriumhydrogencarbonat på 5,5, og ved ekstraktion med 15 chloroform fås rå 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyr-idin. En opløsning af syren i 30 ml acetonitril behandles med 20 ml 5 N saltsyre. Efter tilsætning af 25 ml ethyl-ether får man det krystallinske 5-(5-carboxypentyl)-imidazo [1,5-a]pyridin-hydrochlorid, som smelter ved 201-204°C.
20 5-(5-Carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (eksempel 2) fås efter neutralisering af den methanoliske opløsning med fortyndet natriumhydroxidopløsning til pH-værdien 5.
b) Ud fra 6-bromhexansyre fremstilles på analog måde 5-(6-carboxyhexyl)-imidazo[1,5-a]pyridin,som smelter 25 ved 137-139°C.
c) På analog måde fremstilles 5-(7-carboxyheptyl)-imidazo [1,5-a]pyridin ud fra 7-bromheptansyre, smp. 97-101°C.
Eksempel 4
En opløsning af 37 g 5-(5-chlorpentyl)-imidazo[1,5-a]pyr-30 idin, 21,7 g kaliumcyanid og 3 g dibenzo-18-crown-6 i 500 ml acetonitril koges i 20 timer under tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid, og methylenchloridekstrakten inddampes til tørhed. Ved 35 behandling af en opløsning af remanensen i ether med 31
DK 158227 B
ethanolisk saltsyre fås 5-(5-cyanpentyl)-imidazo[l,5-a]pyr-idin-hydrochlorid, som smelter ved 178-180°C.
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 30 g l-brom-4-chlorbutan i 20 ml tørt 5 tetrahydrofuran sættes til en opløsning af 5-(lithiomethyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (fremstillet ifølge eksempel 1 ud fra 22 g 5-methyl-imidazo[l,5-a]pyridin og 80 ml 2,3 N opløsning af n-butyllithium i hexan), hvorved temperaturen holdes under -50°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2-3 ti-10 mer ved -50°C, opvarmes til stuetemperatur, omrøres natten over og inddampes til tørhed. Opløsningen af remanensen i 200 ml methylenchlorid vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Der fås 5-(5-chlor-pentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som anvendes uden yderligere 15 rensning.
Eksempel 5
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde omdannes 5-(4-chlorbutyl)-imidazo[l,5-a]pyridin til 5-(4-cyanbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, smp. 72-77°C.
20 Eksempel 6
Analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde omdannes 3,5-dimethylimidazo[1,5-a]pyridin (J. Het. Chem.
3, 33 (1966)) til 5-(5-chlorpentyl)-3-methyl-imidazo[1,5-a]-pyridin, smp. 98-104°C. Under anvendelse af betingelserne 25 ifølge eksempel 4 ved omsætningen med kaliumcyanid fremstilles 5-(5-cyanpentyl)-3-methyl-imidazo[1,5-a]pyridin, som omdannes til hydrobromidet ved opløsning af den fri base i acetonitril og syrning af opløsningen med ethanolisk hydrogenbromidsyre.Det dannede 5-(5-cyanpentyl)-30 3-methylimidazo[l,5-a]pyridin-hydrobromid smelter ved 215-220°C.
DK 158227B
32
Eksempel 7
En opløsning af 36 g 5-(cyanpentyl)-imidazo[1,5-a]pyr-idin i 100ml methanol og 50 ml 45%'s vandig kaliumhydroxid-opløsning koges under tilbagesvaling i 48 timer. Metha-5 nolen fordampes under formindsket tryk, og der sættes vand til remanensen. Den basiske opløsning vaskes med ethylacetat og indstilles på en pH-værdi i området 5,5-6 med koncentreret saltsyre.
Den krystalliserede syre isoleres og omkrystalliseres fra 10 ethanol. Man får produktet ifølge eksempel 2, nemlig 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 142-145°C. Yderligere omkrystallisation hæver smeltepunktet til 144-147°C.
Eksempel 8 15 Ved hydrolyse af 5-(4-cyanbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin under anvendelse af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-(4-carboxybutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin, som smelter ved 161-163°C.
Eksempel 9 20 Ved hydrolyse af 5-(5-cyanpentyl)-3-methyl-imidazo[l,5-a]-pyridin under anvendelse af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5-(5~carboxypentyl)-3-methyl-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 170-173°C.
Eksempel 10 25 Til en opløsning af 3 g 5-(5-cyanpentyl)-3-methyl-imidazo-[l,5-a]pyridin-hydrochlorid i en blanding af 20 ml ethanol og 5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning sættes 10 ml 30%'s hydrogenperoxidopløsning. Til reaktionsblandingen sættes derpå 5 ml ethanol, og den indstilles på pH-vær- 30 dien 10 med 1 N natriumhydroxidopløsning.
Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur, etha-nolen fordampes under formindsket tryk, der sættes vand til remanensen, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid.
Det fremkomne produkt krystalliseres fra ether og omkry-
DK 158227 B
33 stalliseres fra acetonitril. Der fås 5-(5-carbamoylpentyl)_ imidazofl,5-a]pyridin, som smelter ved 131-132°C.
Eksempel 11
En opløsning af 3,9 g 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo-5 [1,5-a]pyridin i 40 ml n-butanol mættes med methylamin og opvarmes i en trykbeholder i 56 timer på et dampbad. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed. Det fremkomne produkt omkrystalliseres først fra ether og derefter fra en 1:1-blanding af ethylacetat og ether. Der fås 10 5-[5-(N-methylcarbamoyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 118-122°C.
Eksempel 12
Til en opløsning af 2,45 g 5-[5-(N-methylcarbamoyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 25 ml dimethylformamid sættes 15 0,011 mol natriumhydrid (fremstillet ved vask af 0,53 g 50%'s natriumhydriddispersion i mineralolie med hexan), og der foretages kortvarig opvarmning på et dampbad. Til den afkølede gule opløsning sættes 1,56 g methyliodid.
Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, fortyn-20 des med 100 ml vand og ekstraheres først med 150 ml 1:1-blanding af ethylacetat og ether og derpå med 100 ml chloroform. Efter inddampning af de sammenblandede ekstrakter fås en tør remanens, som opløses i 100 ml ether og behandles med 20 ml ethanolisk saltsyre. Det som bund-25 fald fremkomne salt frafiltreres og omkrystalliseres først fra 50 ml af en blanding af acetonitril og ethylacetat (1:1) og derpå fra 30 ml af en blanding af ethanol og ether (1:1). Der fås 5-[5-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid, som smelter 30 ved 166-171°C.
Eksempel 13
Man suspenderer 1,0 g 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin i 5 ml tetrahydrofuran. Til suspensionen sættes under omrøring ved stuetemperatur først 2,35 g tri-35 methylborat og derpå langsomt 1,0 ml (ækvivalent med 0,01 mol) boran-methylsulfid-kompleks. Reaktionsblandingen
DK 158227 B
34 opvarmes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperaturen/ afkøles, hvorpå der tilsættes 2,6 ml methanol, 9,5 ml vand og 2 ml 50%’s vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen koges i 1 time under tilbagesvaling, fortyndes med 50 ml 5 vand og ekstraheres med 2 gange 75 ml methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten inddampes til tørhed, og remanensen behandles med 4 ml 5 N saltsyre i 30 ml ether.
Der fås 5-(6-hydroxyhexyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydro- j chlorid, som smelter ved 174-179°C.
10 Eksempel 14
En opløsning af 11,1 g l-tetrahydropyranyloxy-8-bromoctan i 15 ml tetrahydrofuran sættes ved -70°C til en opløsning af 5-(lithiomethyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (fremstillet ifølge eksempel 1 ud fra 5 g 5-methylimidazo[l,5-a]pyr-15 idin og 17,7 ml 2,3 N n-butyllithium i hexan). Blandingen omrøres i 1 time ved -70°C og derpå natten over uden yderligere afkøling. Blandingen inddampes til tørhed, remanensen opløses i 50 ml 4 N saltsyre, opløsningen vaskes med 2 gange 100 ml ether, gøres basisk med 75 ml 20 vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 2 gange 100 ml methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten inddampes til tørhed. Remanensen omdannes til hydrochloridet med etherisk saltsyre og omkrystalliseres fra ethanol/ether.
Der fås 5-(9-hydroxynonyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-hydro-25 chlorid, som smelter ved 150-153°C.
Eksempel 15 a) En opløsning af 2,7 g 5-(6-carboxyhexyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin i en blanding af 120 ml ethanol og 30 ml koncentreret saltsyre hydrogeneres ved 3 atmosfære i nærværelse 30 af 1 g 10%'s palladium-på-kul-katalysator til en hydrogenoptagelse på 2 mol. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol/ether. Man får 5-(6-carboxyhexyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid, som smelter 35 ved 150-154°C.
35
DK 158227 B
b) På tilsvarende måde fremstilles ved hydrogenering af 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin 5-(5-carboxy-pentyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-hydro-chlorid, som smelter ved 146-150°C.
5 c) Ud fra 5-(4-carboxybutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin fremstilles på analog måde 5-(4-carboxybutyl)-5,6,7,8-tetra-hydro-imidazo[l,5-a]pyridin-hydrochlorid, som smelter ved 120-123°C.
Eksempel 16 10 En opløsning af 2,3 g (0,011 mol) 5-brom-3,3-dimethyl-pentansyre [J. Org. Chem. j44, 1258 (1979) ] i 20 ml tørt tetrahydrofuran afkøles i en nitrogenatmosfære til -70°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 5,05 ml 2,4 M n-butyllithium i hexan. Efter endt tilsætning tilsættes på én gang en 15 opløsning af 5-(lithiomethyl)-imidazoi1,5-a]pyridin i hexan (fremstillet ud fra 1,32 g 5-methylimidazo[l,5-a]-pyridin og 5,05 ml 2,4 N n-butyllithium i hexan).
Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen fortyndes med 50 ml vand, der tilsættes 20 10 g natriumcarbonat, og den basiske opløsning ekstraheres med tre gange 75 ml chloroform. Den vandige fase syrnes med 12 N saltsyre til pH-værdien 2 og ekstraheres med tre gange 100 ml ether. Derefter indstilles den vandige fase med fortyndet natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 5 25 og ekstraheres med 200 ml af en blanding af ethylacetat og ether (1:1). Ekstrakterne tørres og inddampes, hvorved man får en gul olie. Denne krystalliseres fra 50 ml af en blanding af ethanol og ether (1:1). Der fås 5-(5-carboxy-4,4-dimethylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som 30 smelter ved 124-129°C.
Eksempel 17 1,9 g iodkrystaller sættes til en kraftigt omrørt opløsning af 1,16 g 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin og 1,68 g natriumcarbonat i 10 ml vand og 1 ml ethanol. Til 35 opløsning af størsteparten af iodet tilsættes yderligere
DK 158227 B
36 4 ml ethanol, og blandingen omrøres i 45 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med 12 ml vand og ekstraheres med methylenchlorid ved pH-værdien 8 (om nødvendigt under tilsætning af natriumhydrogencarbonat). Den vandige fase 5 koncentreres i vakuum, renses med aktivt kul og indstilles på pH-værdien 4,5 med 2 N saltsyre. Bundfaldet isoleres, tørres og omkrystalliseres fra methanol/ether.
Der fås l-iod-5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 163-165°C.
10 Eksempel 18
Fremstilling af 10.000 tabletter med et indhold på 10 mg virksom forbindelse ifølge eksempel 2 pr. tablet.
Bestanddele 5-(5-Carboxypenty1)-imidazo[l,5-a]pyridin 100 g 15 Mælkesukker 1157 g
Majsstivelse 75 g
Polyethylenglycol 6000 75 g
Talkumpulver 5 g
Magnesiumstearat 18 g 20 Renset vand q.s.
Fremgangsmåde; Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter blandes den virksomme forbindelse med mælkesukker, talkum, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen i et egnet blan-25 deapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 40 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycol i 150 ml vand. Den fremkomne pasta sættes til pulverblandingen, og der granuleres eventuelt under tilsætning af yderligere vand. Granulatet tørres 30 natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til tabletter med dele-kærv og med en diameter på 6,4 mm.
Eksempel 19
Fremstilling af 10.000 kapsler med et indhold af 25 mg virk-35 som forbindelse ifølge eksempel 3b pr. kapsel.
37
DK 158227 B
Bestanddele 1-(6-Carboxyhexyl)-imidazo[1,5-a]pyridin 250 g Mælkesukker 1800 g
Talkumpulver 100 g 5 Fremgangsmåde; Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå homogeniseres den virksomme forbindelse først med talkumet og derefter med mælkesukkeret i et egnet blandeapparatur.
Kapsler nr. 3 fyldes med 215 mg af den fremstillede blan-10 ding pr. kapsel ved hjælp af en påfyldningsmaskine.
På tilsvarende måde fremstilles også tabletter og hårde gelatinekapsler under anvendelse af forbindelser ifølge andre eksempler.
Eksempel 20 15 En opløsning af 5-methylimidazo[l,5-a]pyridin (4,0 g) og tetramethyl-ethylendiamin (4,9 g) i 100 ml tetrahydrofuran afkøles under nitrogen til 0°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 26,5 ml 1,6 N n-butyllithium i hexan, idet man holder temperaturen under 2°C. Efter 30 minutters forløb sættes 20 denne opløsning i en nitrogenatmosfære i løbet af 45 minutter til en iskold opløsning af 4,86 g 5-brom-valero-nitril i 80 ml tetrahydrofuran. Opløsningsmidlet fordampes efter 15 minutters forløb, og remanensen fordeles mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase ekstrahe-25 res med tre gange 15 ml 2 N saltsyre. Den vandige fase indstilles med 50%'s natriumhydroxidopløsning på pH-værdien 10. Der ekstraheres med to gange 75 ml ethylacetat, tørres over magnesiumsulfat, indampes og kromatograferes (silica-gel, ethylacetat). Der fås 5-(5-cyanpentyl)-imidazo[1,5-aJ-30 pyridin.
Eksempel 21
Til en opløsning af 4 g 5-(4~ethoxycarbonylbutyl)-3-ethylthio-imidazo[1,5-a]pyridin i 100 ml ethanol sættes ca. 5 g Raney-nikkel. Opløsningen koges i 18 timer under 35 tilbagesvaling. Raney-nikkel frafiltreres og vaskes med
DK 158227 B
38 100 ml ethylacetat. Filtratet inddampes under formindsket tryk til tørhed. Produktet fås i form af en tyk olie.
Denne renses ved søjlekromatografi (silicagel) og elueres med en blanding af ether og hexan (1:3). Opløsningsmidlet 5 fordampes under formindsket tryk. Der fås 5-(4-ethoxy-carbonyl-butyl)-imidazo[l,5-a]pyridin som en gul olie.
NMR (CDC13) 1/25 (t, 3H) , 4,15 (q, 2H), 8,1 (s, IH).
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Man opløser 17,8 g 3-ethylthio-imidazo[l,5-a]pyridin i 10 200 ml tørt tetrahydrofuran og afkøler opløsningen til -70°C. Derpå tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter under omrøring 80 ml 1,6 M n-butyl-lithium i hexan.
Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter ved -70°C. Til blandingen sættes 15 dråbevis en opløsning af 20 g 4-brompentansyre-ethylester i 75 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til -10°C, hvorefter den holdes i 30 minutter ved denne temperatur og derpå i 1 time ved stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sættes 400 ml diethylether og 20 400 ml 4 N saltsyre. Den vandige fase isoleres, og ether- laget vaskes med vand. De sammenblandede vandige ekstrakter gøres basiske med ammoniumhydroxid og ekstraheres med tre gange 200 ml ether. Etherekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under 25 formindsket tryk. Som råprodukt fås en tyk olie. Denne kromatograferes på en kiselgelsøjle og elueres med en blanding af pentan og diethylether (4:1). Opløsningsmidlet fordampes, og produktet destilleres. Der fås 3-ethylthio-5-(4-ethoxycarbonylbutyl)-imidazo[l,5a]pyridin, som 30 koger ved 170°C/0,3 mm Hg. NMR (CDCl-j) 1,25 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 3,15 (q, 2H) , 4,15 (q, 2H) .
Eksempel 22
En opløsning af 3 g 5-[5-ethoxycarbonyl-5-(phenylsulfinyl)-pentyl]-imidazo[l,5-a]pyridin i 50 ml xylen koges under 35 nitrogen i 30 minutter med tilbagesvaling. Derefter fordampes xylenet under formindsket tryk, remanensen opløses i 39
DK 158227 B
15 ml diethylether og kromatograferes på silicagel. Produktet elueres med en blanding af diethylether og ethylace-tat (2:1). Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 5-(5-ethoxycarbonyl-pent-4-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin 5 som en olie. NMR (CDC13) 1,29 (t, 3H), 4,25 (q, 2H) , 5,88 (d, IH) .
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Til en isafkølet, magnetisk omrørt opslæmning af 0,96 g natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid sættes dråbevis i løbet af 15 minutter 3,92 g 2-(phenylthio)-ethylacetat.
10 Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter den afkøles med et isbad til 5°C. Til denne suspension sættes dråbevis i løbet af en time 4,16 g 5-(4-chlor-butyl)-imidazo[1,5-a]pyridin. Derefter sættes 3,2 g natrium-iodid til blandingen, og der omrøres natten over ved stue-15 temperatur.
Reaktionsblandingen hældes i 150 ml isvand og ekstraheres med tre gange 100 ml af en blanding af diethylether og ethylacetat (1:1). Den organiske fase vaskes med to gange 100 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorpå der 20 ekstraheres med tre gange 50 ml 1 N saltsyre. De sure vandige ekstrakter hældes sammen, gøres basiske med ammoniumhydroxid og ekstraheres med tre gange 150 ml af en blanding af diethylether og ethylacetat (1:1). De organiske ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, 25 filtreres og inddampes under formindsket tryk. Der fås en olie, som renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elueres med diethylether. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 5-[5-ethoxycarbonyl-5-(phenylthio)-pentyl]-imidazo[l,5-a]pyridin som en tung olie. NMR (CDCl^) 3,3-3,8 30 (IH), IR 1720 cm-1.
Til en opløsning af 3,8 g 5-[5-ethoxycarbony1-5-(phenylthio) -pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin i 100 ml methanol sættes 2,8 g natrium-metaperiodat, og blandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes
DK 158227 B
40 under formindsket tryk/ og remanensen optages i 150 ml vand. Der ekstraheres med tre gange 100 ml ethylacetat.
Den organiske fase ekstraheres med to gange 50 ml 1 N saltsyre, den vandige ekstrakt gøres basisk med ammonium-5 hydroxid og ekstraheres atter med to gange 100 ml ethylacetat. De sammenblandede ethylacetatekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Man får en olie, som renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elueres med en blanding 10 af ethylacetat og diethylether (1:1). Efter inddampning får man 5-[5-ethoxycarbonyl-5-(phenylsulfinyl)-pentyl]-imidazo[l,5-a]pyridin som en olie. IR 1720 cm""1, 1040 cm
Eksempel 23
Til en opløsning af 300 mg 5-(5-ethoxycarbonylpent-4-enyl}-15 imidazo[1,5-a]pyridin i 20 ml methanol sættes 5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Methanolet fordampes under formindsket tryk, og til den vandige remanens sættes yderligere 5 ml vand. Blandingen ekstraheres med tre gange 20 5 ml ethylacetat. Det basiske vandige lag indstilles der på på pH-værdien 5 og ekstraheres med tre gange 5 ml ethylacetat. Disse ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk.
Man får 5-(5-carboxypent-4-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, 25 som smelter ved 142-144°C.
Eksempel 24
Til en opløsning af 2,75 g 5-(5-formylpentyl)-imidazo[1,5-a] -pyridin i 180 ml chloroform sættes 6,5 g carbethoxymeth-ylen—triphenylphosphoran, og blandingen omrøres i 18 timer 30 ved stuetemperatur. Derpå fordampes opløsningsmidlet under formindsket tryk. Man får 5-(7-ethoxycarbonyl-hept-6-enyl)-imidazo[ 1,5-a]pyridin som en olie. ir (methylenehlorid): 1715 cm”1 (C=0) .
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 35 Til en til -60°C afkølet opløsning af 4,9 g 5-(5-methoxy-carbonyl-pentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (som fremstilles ved 41
DK 158227 B
forestring af det ifølge eksempel 2 fremstillede 5—(5— carboxymethyl)-imidazo[l,5-a]pyridin med diazomethan i methylenchlorid) i 140 ml methylenchlorid sættes dråbevis i løbet af 20 minutter 40 ml 1,75 molær opløsning 5 af di-isobutyl-aluminiumhydrid i hexan. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 20 minutter ved -60°C, hvorefter der tilsættes 10 ml methanol og 100 ml vand til afbrydelse af reaktionen. Blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, methylenchloridlaget isoleres, og 10 opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.
Man får 5-(5-formylpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin som en olie. NMR (CDC13) 9,7 (m, IH), IR (methylenchlorid) 1710 cm"1.
Eksempel 25 15 Til en opløsning af 2,8 g 5-(7-ethoxycarbonyl-hept-6- enyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 30 ml methanol sættes 15 ml 1 M natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Methanolet fordampes under formindsket tryk, remanensen fortyndes med 30 ml vand, 20 og opløsningen indstilles på pH-værdien 7 med 1 N saltsyre. Opløsningen ekstraheres med to gange 50 ml ethylacetat.
De sammenblandede ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 5-(7-carboxyhept-6-enyl)-25 imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 110-111°C.
Eksempel 26
Til en opløsning af 150 mg 5-(5-carboxypent-4-enyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 7 ml methanol sættes 100 mg 10%'s palladium-på-kul-katalysator. Reaktionsblandingen hydro-30 generes i 3 timer ved atmosfæretryk. Katalysatoren frafil-treres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 144-147°C og er identisk med den ifølge eksempel 2 fremstillede forbindelse.
DK 158227B
42
Eksempel 27
Til en opløsning af 180 mg5-(7-carboxypent-6-enyl)-imid-azo[l,5-a]pyridin i 30 ml methanol sættes 200 mg 10%'s palladium-på-kul-katalysator, og blandingen hydrogeneres 5 i 3 timer ved atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk.
Man får et produkt, som smelter ved 69-71°C, og som består af en blanding af 5-(7-carboxyheptyl)-imidazo[l,5-a]-pyridin (forbindelse ifølge eksempel 3c) og 5-(7-carboxy-10 heptyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 28
En opløsning af 0,1 g 2-aminomethyl-3-(4-methoxycarbonyl-butyl)-pyridin i 0,6 ml myresyre opvarmes i 18 timer ved 90°C. Blandingen afkøles til 0°C, gøres basisk med mættet 15 vandig ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med fire gange 10 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres, filtreres og inddampes. Man får 2-(N-formylaminomethyl)-3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin, som smelter ved 43-45°C.
Denne forbindelse opløses atter i 1 ml toluen og opvar-20 mes i 17 timer ved 90°C med 75 mg phosphoroxychlorid.
Overskud af phosphoroxychlorid fordampes med toluen, remanensen gøres basisk ved 0°C med mættet vandig ammoniumhydroxidopløsning, ekstraheres med fire gange 15 ml methylenchlorid, og ekstrakterne tørres over natriumsulfat.
25 Efter inddampning får man en olie, som efter kromatografi (silicagel, ethylacetat) giver en olie. Denne er 8-(4-methoxycarbonylbutyl)-imidazo[l,5-a]pyridin. Rf = 0,29, NMR (CDClg) 3,70 (s, 3H), 6,50 (d, 2H) , 7,43 (s, IH), 7,83 (t, IH), 8,22 (s, IH), IR (methylenchlorid) 1725 cm 30 Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 3-brompyridin (7,9 g), 4-pentensyre-methylester (7,15 g), palladiumacetat (0,11 g) og tri-o-tolylphosphin (0,6 g) i 50 ml triethylamin koges ved tilbagesvaling i 24 timer under argon, og opløsningsmidlet 35 fordampes. Remanensen optages i 50 ml methylenchlorid og
DK 158227B
43 vaskes med to gange 40 ml vand. Den organiske fase tørres og inddampes. Man får 3-(4-methoxycarbonylbut-l-enyl)-pyridin som en farveløs væske. NMR (CDC13) 3,72 (s, 3H), 6,40 (s, IH), IR (film) 1725 cm"1.
5 3-(4-Methoxycarbonylbut-l-enyl)-pyridin (9,5 g) hydrogene res i 100 ml methanol med 0,5 g 5%'s palladium-på-kul-kata-lysator i 3,5 timer ved 3 atmosfærer. Efter filtrering og inddampning får man 3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin som en olie. NMR (CDC13) 3,80 (s, 3H), IR (methylenchlorid) 10 1730 cm-1.
Til 3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin (10,81 g) sættes dråbevis 8,3 ml 40%*s pereddikesyre, idet reaktionsblandingens temperatur holdes mellem 80 og 85°C. Derefter henstilles blandingen til afkøling til 30°C, og overskud 15 af pereddikesyre sønderdeles med vandig natriumsulfitop-løsning. Eddikesyren fordampes under forminsket tryk, remanensen optages i 50 ml methylenchlorid, hvorefter der filtreres og inddampes. Remanensen, som består af 3—(4— methoxycarbonylbutyl)-pyridin-N-oxid, behandles med 7,7 g 20 dimethylsulfat i 40 ml toluen i 1 time ved 90°C, hvorefter opløsningsmidlet fordampes. 3-(4-Methoxycarbonylbutyl)-1-methoxypyridinium-methylsulfat-saltet opløses i 16,7 ml iskoldt vand og 8,3 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, hvorpå der langsomt tilsættes en opløsning af 11,21 g 25 kaliumcyanid i 16,7 ml iskoldt vand, idet man holder temperaturen ved 0°C. Efter 24 timers forløb ved 0°C eks-traheres blandingen med tre gange 30 ml methylenchlorid, ekstrakten tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes. Der fås en blanding af de to isomere cyanpyridi-30 ner, hvoraf 2-cyan-3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin med Rf-værdi på 0,56 og NMR (CDCl^) 8,82 (m, IH) og 2-cyan-5 .,(< 4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin med Rf-værdi 0,50 og NMR (CDCI3) 8,72 (s, IH) isoleres ved kromatografi (silicagel, ether-pentan 3:2).
DK 158227 B
44 2-Cyan-3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin (2,40 g) opløses i 92 ml methanol, som indeholder 2,4 ml koncentreret saltsyre, og der hydrogeneres med 1,2 g 10%'s palladium-på-kul-katalysator i 3 timer ved atmosfæretryk. Efter filtrering, 5 inddampning og omkrystallisation fra ether-methylenchlorid fås 2-aminomethy1-3-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin-hydro-chlorid, som smelter ved 79-81°C.
Eksempel 29
En opløsning af 8-(4-methoxycarbonylbutyl)-imidazo[1,5-a]-10 pyridin (30 mg) i 0,3 ml ethanol og 0,3 ml IN natriumhydroxidopløsning koges i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles, fortyndes med 2 ml vand og eks-traheres med en gange 5 ml ethylacetat. Den vandige fase indstilles på pH-værdien 6 og ekstraheres med fire gange 15 10 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes.
Man får 8-(4-carboxybutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 195-197°C.
Eksempel 30 2-Aminomethy1-5-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin (0,20 g) 20 opvarmes i 0,6 ml myresyre i 18 timer til 90°C. Blandingen afkøles til 0°C, gøres basisk med mættet vandig ammonium-hydroxidopløsning og ekstraheres med fire gange 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres, filtreres og inddampes. Man får 2-(N-formylaminomethyl)-5-(4-methoxycarbonyl-25 butyl)-pyridin som en olie (IR 1720 og 1675 cm ^), som
opløses i 1 ml toluen og opvarmes i 18 timer ved 90°C
med 0,166 g phosphoroxychlorid. Efter fordampning af overskud af phosphoroxychlorid med toluen og tilsætning ved 0°C af mættet vandig ammoniumhydroxidopløsning, eks-30 traktion af den basiske opløsning med fire gange 15 ml methylenchlorid og tørring af ekstrakten over natriumsulfat fås en olie, som kromatograferes (silicagel, ethylacetat) . Man får 6-(4-methoxycarbonylbutyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin. Rf = 0,26, NMR (CDC13) 3,58 (s, 3H), 6,45 (d, IH),
35 7,25 (d, IH), 7,38 (s, IH) , 7,62 (s, IH) , 7,94 (s, IH), IR
(methylenchlorid) 1730 cm
DK 158227B
45
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 2-Cyan-5-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin (1,48 g, jfr. eksempel 28) opløses i 56 ml methanol, som indeholder 1,5 ml koncentreret saltsyre, og hydrogeneres over 0,75 g 5 10%'s palladium-på-kul-katalysator i 18 timer ved atmo sfæretryk. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, remanensen kromatograferes på 20 g silicagel og elueres med en blanding af methanol og ethylacetat (1:1). Efter omkrystallisation fra en blanding af ether og methylenchlor-10 id får man 2-aminomethy1-5-(4-methoxycarbonylbutyl)-pyridin i form af carbonatet, som smelter ved 79-80°C.
NMR (CDC13) 3,67 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), IR (methylen-chlorid) 1725 cm
Eksempel 31 15 En opløsning af 92 mg 6-(4-methoxycarbonylbutyl)-imidazo [1, 5-a] pyridin i 0,3 ml ethanol og 0,8 ml 1 N natriumhydroxidopløsning opvarmes forsigtigt i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles, fortyndes med 2 ml vand og ekstraheres med 5 ml ethylacetat. Den vandige fase 20 indstilles på pH-værdien 6 og ekstraheres med chloroform. Ekstrakterne tørres og inddampes. Man får 6-(4-carboxybut-yl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 168-171°C.
Eksempel 32 2-(N-Formylaminomethyl)-4-(3-methoxycarbonylpropyl)-25 pyridin (33 mg) opløses i 1 ml toluen og opvarmes med 44 mg phosphoroxychlorid under nitrogen i 18 timer ved 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen suspenderes i methylenchlorid, hvorefter der afkøles til 0°C og gøres basisk med mættet vandig ammoniumhydroxidopløsning. Den 30 vandige fase ekstraheres med fire gange 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres over natriumsulfat og inddampes. Man får 7-(3-methoxycarbonylpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin i form af en olie, som renses ved præparativ tyndt-lagskromatografi (silicagel, ethylacetat-methanol 3:1).
35 NMR (CDC13) 3,70 (s, 3H), 6,45 (q, IH), 7,2 (s, IH), 7,32 (s, IH), 7,90 (d, IH), 8,08 (s, IH), IR (methylen-
DK 158227 B
46 chlorid) 1730 cm"*1.
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Kaliumcyanid (11,18 g) og dibenzo-18-krone-6-ether (1,0 g) sættes i en nitrogenatmosfære til en opløsning af 4—(3— 5 chlorpropyl)-pyridin (6,68 g) (fremstillet ud fra 4-(3-hydroxypropyl)-pyridin) i 300 ml tørt acetonitril. Blandingen koges i 24 timer under tilbagesvaling, opløsningsmidlet fordampes, og remanensen fordeles mellem methylen-chlorid og vand. Den vandige fase ekstraheres med yderli-10 gere tre gange 100 ml methylenchlorid. De sammenblandede ekstrakter tørres over natriumsulfat, affarves med aktivt kul og inddampes. Man får 4-(3-cyanpropyl)-pyridin som en farveløs olie.
Til en opløsning af 4-(3-cyanpropyl)-pyridin (5,5 g) i 15 methanol ledes hydrogenchlorid under isafkøling i 2 timer, og til opløsningen sættes forsigtigt 100 ml vand. Opløsningen omrøres i 15 minutter, og opløsningsmidlet fordampes. Remanensen gøres basisk med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med 20 tre gange 100 ml methylenchlorid. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen filtreres i ether gennem 50 g silicagel. Man får 4-(3-methoxycarbonyl-propyl)-pyridin som en olie. NMR (CDC13) 3,68 (s, 3H), 7,05-7,25 (m, 2H), 8,45-8,65 (m, 2H), IR: 1725 cm"1.
25 Ved stuetemperatur sættes 2,9 ml 40%’s pereddikesyre til 4-(3-methoxycarbonylpropyl)-pyridin (3,20 g). Blandingen opvarmes i 1 time til 80°C, og når testen for peroxid er negativ, fordampes eddikesyren. Remanensen optages i 50 ml methylenchlorid, filtreres og inddampes. Det frem-30 komne 4-(3-methoxycarbonylpropyl)-pyridin-N-oxid behandles med 2,8 g (22,2 mmol) dimethylsulfat i 12 ml toluen i 1 time ved 80°C. Efter fordampning af opløsningsmidlet får man 5,45 g 4-(3-methoxycarbonylpropyl)-1-methoxypyr-idinium-methylsulfat, som sættes til en opløsning af 89,75 g 35 kaliumcyanid i 20 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i ! 47
DK 158227 B
1 time ved 0°C og i 3 timer ved 25°C og ekstraheres derpå med en gange 30 ml methylenchlorid. Den vandige fase henstår i 24 timer, hvorefter den ekstraheres med en gange 30 ml methylenchlorid. De sammenblandede ekstrakter tør-5 res over natriumsulfat og inddampes. Der fås en rød olie, som efter kromatografi på 70 g silicagel og eluering med ether giver 2-cyan-4-(3-methoxycarbonylpropyl)-pyridin som en olie. NMR (CDC13> 3,67 (s, 3H), 7,42 (d, IH), 7,60 (s, IH), 8,60 (d, IH), IR (methylechlorid) 1725 cm 10 2-Cyan-4-(3-methoxycarbonylpropyl)-pyridin (0,83 g) i 9 ml methanol hydrogeneres over 0,4 g 10%'s palladium-på-kul-katalysator i 3 timer ved 3 atmosfærer. Blandingen filtreres, filtratet inddampes, og remanensen renses ved præparativ tyndtlagskromatografi på kiselgel med methanol-15 ethylacetat (1:1). Man får 2-amonimethy1-4-(3-methoxycarbonylpropyl) -pyridin. Rf = 0,37 (ethylacetat-methanol 1:1, 1% ammoniumhydroxid), NMR (CDClg) 3,67 (s, 3H), 4,15 (s, 2H).
2-Miinomethyl-4- (3-methoxycarbonylpropyl) -pyridin (0,11 g) 20 opvarmes i 0,5 ml 97%'s myresyre i 18 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, gøres basisk med ammoniumhydroxidopløsning og ekstraheres med fire gange 20 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes. Man får 25 2-(N-formylaminomethyl)-4-(3-methoxycarbonylpropyl)-pyridin.
IR (methylenchlorid) 1735, 1685 cm
Eksempel 33 7- (3-Methoxycarbonylpropyl-3-imidazo[1,5-a]pyridin (eksempel 32, 8,0 mg) opløses i 0,3 ml methanol, og der tilsæt-30 tes 0,1 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres i 5 timer ved 25°C, inddampes, og remanensen opløses i 5 ml vand. Den vandige opløsning vaskes med 2 ml ethylacetat, indstilles med 2 N svovlsyre på pH-værdien 6 og ekstraheres med tre gange 5 ml methylenchlorid. De organi-35 ske ekstrakter tørres over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inddampes. Man får 7-(3-carboxypropyl)-imidazo[1,5-a]-
DK 158227 B
48 pyridin, IR (CHC13) 1720 cm”1.
Eksempel 34
En opløsning af 7-[4,4-(bis-methoxycarbony1)-butyl]-imid-azo[l,5-a]pyridin (65 mg) i 0,8 ml IN natriumhydroxidop-5 løsning og 0,5 ml ethanol opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes, og til remanensen sættes 0,8 ml 1 N saltsyre. Vandet fordampes, remanensen opløses i 3 ml xylen og opvarmes i 4 timer til 137°C.
Xylenet fordampes og erstattes med 2 ml 1 N natriumhydr-10 oxidopløsning. Den vandige fase ekstraheres med 5 ml ethyl-acetat. Ved syrning til pH-værdien 6 og reekstraktion med tre gange 15 ml chloroform og inddampning får man 7-(4-carboxybuty1)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 158-161°C.
15 Udgangforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Under anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder (jfr. f.eks. eksempel 28 og 32) omsættes 4-(3-chlor-propyl)-pyridin til 4-(3-chlorpropyl)-2-cyan-pyridin.
NMR (CDCI3) 3,56 (tf 2H)' 7'40 (d' 1H)' 1·5Ί <s' 1H)' 20 8,60 (d, IH).
En opløsning af 0,83 ml (7,7 mmol) boran-dimethylsulfid i 7 ml tetrahydrofuran sættes langsomt til en under tilbagesvaling kogende opløsning af 4-(3-chlorpropyl)-2-cyanpyridin (1,24 g 6,9 mmol) i 7 ml tetrahydrofuran, 25 hvorved der samtidig afdestilleres dimethylsulfid. Efter endt tilsætning koges blandingen i 15 minutter under tilbagesvaling, afkøles til 30°C, hvorpå der tilsættes 6 N saltsyre. Efter ophør af hydrogenudviklingen koges blandingen i 30 minutter under tilbagesvaling, afkøles 30 til 0°C, mættes med fast natriumcarbonat og ekstraheres med fire gange 50 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås en olie, som filtreres gennem 10 g silicagel (ethylacetat-methanol 1:1). Man får 2-aminomethy1-4-(3-chlorpropyl)-pyridin som 35 en gul olie, NMR (CDC13) 3,55 (t, 2H) 4,20 (s, 2H).
49
DK 158227 B
En opløsning af 2-aminomethyl-4-(3-chlorpropyl)-pyridin (0,47 g) i 1 ml myresyre opvarmes i 18 timer til 90°C, hvorefter der afkøles til 0°C og gøres basisk med mættet vandig ammoniumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion med 5 fire gange 10 ml methylenchlorid, tørring over magnesiumsulfat og inddampning får man 2-(N-formylaminomethyl)- 4-(3-chlorpropyl)-pyridin (IR 1674 cm ^). Dette opvarmes i 15 timer ved 90°C i 0,75 g phosphoroxychlorid. Overskud af phosphoroxychlorid fordampes med toluen, remanen-10 sen suspenderes i 15 ml methylenchlorid, hvorefter der afkøles til 0°C og gøres basisk med mættet ammoniumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion med fire gange 15 ml methylenchlorid, tørring over natriumsulfat og tyndtlagskromato-grafi (silicagel, ethylacetat) af remanensen får man 15 7-(3-chlorpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (Rf = 0,24, ethylacetat) som et gummiagtigt materiale. NMR (CDCl^) 3,58 (t, 2H), 6,42 (q, IH), 7,21 (s, IH), 7,32 (s, IH), 7,88 (d, IH), 8,07 (s, IH).
En opløsning af 7-(3-chlorpropyl)-imidazo[1,5-a]pyridin 20 (50 mg), malonsyre-dimethylester (0,14 g) og kaliumcar- bonat (144 mg) i 2 ml dimethylformamid opvarmes under nitrogen i 9 timer til en temperatur mellem 80 og 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen optages i 10 ml vand og ekstraheres med to gange 10 ml ethylacetat. De 25 organiske ekstrakter vaskes med to gange 10 ml 2 N saltsyre. De vandige ekstrakter gøres basiske med fast na-triumhydrogencarbonat, ekstraheres med tre gange 10 ml methylenchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Man får 7-[4,4-(bis-methoxycarbonyl)-butyl]-imidazo[1,5-a]-30 pyridin. NMR (CDC13) 3,40 (s, 6H), 6,06 (d, IH), IR (methylenchlorid) 1725 cm”1.
Eksempel 35
En opløsning af 5-[5,5-(bis-ethoxycarbonyl)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin (0,60 g) i 6,5 ml IN natriumhydroxid-35 opløsning og 4 ml methanol koges i 2 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes, og der tilsættes 6,5 ml . 1 N saltsyre. Vandet fordampes, og det fremkomne 5-[5,5-
DK 158227B
50 (bis-carboxy)-pentyl]-imidazo[1,5-a]pyridin opvarmes i 25 ml xylen i 4 timer ved 137°C. Xylenet erstattes med 16 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion af den vandige fase med 15 ml ethylacetat, syrning til 5 pH-værdien 6, reekstraktion med tre gange 40 ml chloroform, tørring over magnesiumsulfat og inddampning får man 5-(5-carboxypenty1)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 146-147°C. (Forbindelse ifølge eksempel 2).
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde: 10 En opløsning af 5-(4-chlorbutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (0,42 g), malonsyre-diethylester (1,34 g) og kalium-carbonat (1,15 g) i 20 ml dimethylformamid opvarmes under nitrogen i 10 timer til en temperatur mellem 80 og 90°C. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen 15 optages i 50 ml vand. Den vandige fase ekstraheres med tre gange 40 ml ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med tre gange 10 ml 2 N saltsyre. Den vandige fase gøres basisk med fast natriumcarbonat, ekstraheres med tre gange 20 ml methylenchlorid, ekstrakterne tørres over natriumsulfat 20 og inddampes. Man får 5-[5,5-bis-ethoxycarbonyl)-pentyl]-imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 59-61°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 5-(4-chlorbutyl)-imidazo [ 1,5-å] pyridin fremstilles under anvendelse af den i eksempel 4 for fremstillingen af udgangsmaterialet 25 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af l-brom-3-chlorpropan i stedet for l-brom-4-chlorbutan.
Eksempel 36 0,94 g pyridinium-dichromat sættes i fast tilstand til en opløsning af 5-(6-hydroxyhexyl)-imidazo[1,5-a]pyridin 30 (123 mg) i 10 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid under nitrogen ved 25°C. Opløsningen omrøres i 6 timer, hvorefter den hældes i 150 ml vand, og der ekstraheres med fem gange 20 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med 1 N natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase syrnes til 35 pH-værdien 6, ekstraheres med methylenchlorid, ekstrakterne 51
DK 158227 B
tørres over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inddampes.
Man får 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin ifølge eksempel 2. Smp. 145-146°C.
Eksempel 37 5 5-Methylimidazo[l,5-a]pyridin [J. Org. Chem. ^0, 1210 (1975)] (424,7 g) sættes til en 12-liter kolbe, som er forsynet med en mekanisk omrører og termometer og fyldt med nitrogen. Til kolben sættes 3000 ml tørt tetrahydro-furan, og den fremkomne opløsning afkøles til -65°C i 10 et bad af fast carbondioxid og acetone. Til opløsningen sættes n-butyllithium (1,0 mol, 2,4 normal i hexan) i en nitrogenatmosfære i en portion. Temperaturen stiger til -32°C. Blandingen afkøles atter til -50°C, og på tilsvarende måde tilsættes yderligere 1 mol N-butyl-15 lithium. Temperaturen stiger atter, og blandingen afkøles til -50°C, hvorpå der tilsættes et tredje mol n-butyllithium. Reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter, hvorved temperaturen falder til -65°C. Til den omrørte opløsning sættes derpå så hurtigt som muligt 20 en kold (-67°C) opløsning af 606,9 g 5-brom-l,l,l-triethoxypentan i 500 ml tetrahydrofuran, hvorved temperaturen stiger til -25°C. Derefter opvarmes reaktionsblandingen til -15°C, omrøres i 2 timer, hvorefter der tilsættes 50 ml eddikesyre, og størsteparten af opløs-25 ningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen optages i 2000 ml ethylether, der tilsættes 100 ml eddikesyre og 100 ml 12 N saltsyre, og der afkøles til 0°C. Til blandingen sættes efter 15-20 minutters forløb 1000 ml iskold 7,5 N ammoniumhydroxidopløsning. Den organiske fase 30 isoleres, og den vandige fase vaskes med 500 ml ethyl-ether. pH-Værdien i den vandige fase indstilles med ammoniumhydroxid på 9, og der ekstraheres atter med 500 ml ethylether. De sammenblandede etherekstrakter vaskes med fortyndet natriumchloridopløsning, og pH-vær-35 dien indstilles med kaliumhydroxid på 13-14. Ethereks-trakten behandles med aktivt kul og magnesiumsulfat.
Blandingen filtreres og inddampes. Der fås en mørk olie, som tørres ved 2 mm Hg. Olien destilleres under højvakuum.
DK 158227 B
52
Man får 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin ifølge eksempel 1, som koger ved 220°C/0,2 mm Hg.
Det som udgangsmateriale anvendte 5-brom-l,l,l-triethoxy-pentan fremstilles på følgende måde: 5 1200 g 5-bromvaleronitril sættes under nitrogen til en tre-halset 5-liter kolbe. Hele reaktionskolben anbringes derpå i et isbad, og der tilsættes langsomt 287 g hydrogenchloridgas. Derpå fortyndes reaktionsblandingen med 3200 ml ethylether, og blandingen omrøres natten 10 over ved 4°C. Den fremkomne suspension afkøles i et bad af fast carbondioxid og acetone til -30°C. Det fremkomne faste materiale isoleres, vaskes med ethylether og tørres i 3 dage i en vakuumexsiccator over kaliumhydroxid og phosphorpentoxid. Man får 5-brcmimidovalreiane-15 syre-ethylester-hydrochlorid, som anvendes i det følgende trin uden yderligere rensning.
5-Bromimidovalerianesyre-ethylester-hydrochlorid (556 g) sættes under nitrogen til en 12-liter kolbe, som er forsynet med en mekanisk omrører. Efter tilsætning af 20 836 g vandfrit ethanol omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur, hvorved der dannes en klar opløsning. Til kolben sættes 3700 ml ethylether, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Opløsningen afkøles til -30°C, og det dannede ammoniumchlorid 25 frafiltreres. Filtratet inddampes til tørhed i en rotationsfordamper under vakuum. Remanensen destilleres i højvakuum (0,2 mm Hg), idet der anvendes 12 cm fraktioneringssøjle. Hovedfraktionen, som destillerer ved ca. 71-82°C, opsamles og redestilleres med en søjle på 30 46 cm. Der fås 5-brom-l,1,1-triethoxypentan, som koger ved 60-62°C/0,2 mm Hg.
5-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin kan fremstilles ud fra 2-(N-formylaminomethyl)-6-(5-ethoxycarbonylpentyl) -pyridin, analogt med den i eksemplerne 35 28, 30 og 32 beskrevne ringslutningsfremgangsmåde.
53
DK 158227 B
Eksempel 38 5-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (1091 g) sættes under nitrogen til en 12-liter rundkolbe, og under omrøring tilsættes 420 ml 95%'s ethylalkohol. Under om-5 røring tilsættes derpå portionsvis 2100 ml 2 N natriumhydroxidopløsning. Efter endt tilsætning opvarmes blandingen i 20 minutter til 70°C. Der fås en opløsning, som opvarmes i yderligere 2 timer. Der tilsættes yderligere 21 ml 50%'s natriumhydroxidopløsning, og opvarmningen 10 fortsættes i 40 minutter. Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes 30 ml 12 N saltsyre, hvorefter ethyl-alkoholen delvis fordampes under formindsket tryk. Den fremkomne opløsning vaskes med 1700 ml ethylether, affarves med aktivt kul, filtreres og syrnes med eddikesyre.
15 Ved henstand natten over ved 4°C udkrystalliseres et produkt, som isoleres, vaskes med vand, derpå med 1000 ml ethylether, hvorefter det tørres. Man får 5-{5-carboxy-pentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 146-148°C, og som er identisk med den ifølge eksempel 2 fremstillede 20 forbindelse.
Eksempel 39
Analogt med de i de ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles nedenstående forbindelser: a) 5-(4-ethoxycarbonyl-but-3-enyl)-imidazo[1,5-a]- 25 pyridin ved kondensation af 5-methylimidazo[l,5-a]pyridin med 4-bromcrotonsyre-ethylester, b) 5-(9-hydroxynon-7-ynyl)-imidazo[1,5-a]pyridin ved kondensation af l-tetrahydropyranyloxy-8-bromoct-6-yn med 5-methyl-imidazo[l,5-a]pyridin og efterfølgende hydrolyse.
30 Eksempel 40
En opløsning af 5-(6-oxoheptyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (0,35 g) i 10 ml dioxan sættes langsomt til en kraftigt omrørt vandig opløsning (3 ml) af natrium-hypobromit (5,2 mmol) ved 22-25°C (om nødvendigt afkøling med isbad).
DK 158227 B
54
Efter 3 timers forløb sønderdeles overskud af natrium-hypobromit med natriumbisulfit, og opløsningsmidlet fordampes. Remanensen opløses i 10 ml 0,5 N natriumhydroxidopløsning, hvorefter der ekstraheres med 2 gange 5 ml 5 ether og indstilles på pH-værdien 6 med koncentreret svovlsyre. Efter ekstraktion med tre gange 10 ml methylen-chlorid, tørring over natriumsulfat/magnesiumsulfat og ind-dampning får man 5-(5~carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyr-idin, som også fremstilles ifølge eksempel 2.
10 Udgangsforbindelsen fremstilles ved behandling af 5—(4— chlorbutyl)-imidazo[l,5-a]pyridin med aceteddikesyre-ethyl-ester i nærværelse af natriumhydrid og efterfølgende hydrolyse med fortyndet natriumhydroxidopløsning.
Eksempel 41 15 I en nitrogenatmosfære sættes en iodkrystal til en blanding af 36,1 mg (1,5 mmol) magnesiumspåner og 5-(4~chlor-butyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (313 mg) i 0,2 ml tørt tetra-hydrofuran. Efter opløsning af magnesiumspånerne tilsættes yderligere 2 ml vandfrit tetrahydrofuran og 0,43 g 20 bromeddikesyre-ethylester. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter der koges i 30 minutter under tilbagesvaling, afkøles til 25°C, fortyndes med 20 ml ethylacetat og vaskes med to gange 10 ml vand.
Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Man 25 får 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin som en olie. Denne koges i 10 ml methanol og 5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 3 timer under tilbagesvaling.
Methanolet fordampes, og remanensen opløses i 10 ml vand. Opløsningen vaskes med 10 ml ethylacetat og ind-30 stilles på pH-værdien 6 med koncentreret saltsyre. Efter ekstraktion med fem gange 10 ml methylenchlorid, tørring over natriumsulfat/magnesiumsulfat og inddampning får man 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som også fremstilles ifølge eksempel 2.
DK 158227 B
55
Eksempel 42
En iodkrystal sættes til en blanding af 36,5 mg magnesiumspåner og 5-(5-chlorpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin (313 mg) 1 0,2 ml vandfrit tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære.
5 Efter opløsning af magnesiumspånerne tilsættes yderligere 2 ml tetrahydrofuran. Opløsningen afkøles til -5°C, og under kraftig omrøring tilføres tør carbondioxidgas i 30 minutter. Opløsningsmidlet fordampes, og remanensen opløses i 10 ml 25%'s svovlsyre. Opløsningen vaskes med 10 5 ml ether, syrnes til pH-værdien 6, hvorpå der ekstra- heres med fire gange 15 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tørres ; over magnesiumsulfat og inddampes. Man får 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som også fremstilles ifølge eksempel 2.
15 Eksempel 43
En blanding af 5-(6-carboxy-6-oxo-hexyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin (0,52 g) og 0,5 g glaspulver opvarmes trinvis til 240°C. Reaktionsblandingen holdes i 1 time ved 240°C, hvorpå den afkøles til stuetemperatur. Remanensen optages 20 i methylenchlorid, og det faste materiale frafiltreres.
Ved inddampning og omkrystallisation får man 5-(5-carb-oxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som også fremstilles ifølge eksempel 2.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 25 5-(5-Chlorpentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin opløses i dimethyl- formamid, omsættes med 2-ethoxycarbonyl-l,3-dithian og natriumhydrid, hvorpå der behandles med N-bromsuccinimid i vandig acetone og hydrolyseres med fortyndet natriumhydroxidopløsning. Man får 5-(6-carboxy-6-oxohexyl)-30 imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 44
En opløsning af 5-(4-carboxybutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (0,22 g) og oxalylchlorid (0,2 g) i 10 ml chloroform koges i 1,5 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet 35 fordampes, og remanensen opløses i 15 ml friskdestilleret
DK 158227B
56 tørt dioxan. Under afkøling ved 0°C og derunder sættes opløsningen til en ækvimolær etherisk opløsning af diazomethan. Blandingen henstår natten over ved stuetemperatur, hvorpå etheren forsigtigt fordampes. En opløsning af 0,14 g sølv-5 oxid i 1 ml 0,84 molær natriumthiosulfat sættes til opløsningen af den dannede diazoforbindelse. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hvorpå der portionsvis tilsættes yderligere 0,14 g sølvoxid. Blandingen omrøres derpå i 1 time ved 50°C, afkøles, filtreres, hvorpå der 10 tilsættes 1%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Ved syrning af den vandige fase med koncentreret svovlsyre, ekstraktion med methylenchlorid, tørring af ekstrakten over magnesiumsulfat og inddampning får man 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[l,5-a]pyridin, som også fremstilles ifølge eksem-15 pel 2.
Eksempel 45
En blanding af 4,1 g 5-(5-hydroxypentyl)-imidazo[1,5-a]-pyridin, 1,5 ml vand, 1,7 g nikkelcarbonyl, 0,5 g nikkel-chlorid-hexahydrat og 0,3 ml koncentreret saltsyre opvar-20 mes i 10 timer under carbonmonoxid under højt tryk. Derefter fordampes alle flygtige stoffer. Den tilbageblevne vandige fase vaskes med 5 ml ether, indstilles på pH-vær-dien 10 med 6 N natriumhydroxidopløsning, hvorefter der atter ekstraheres med 10 ml ether. Ved syrning til pH-vær-25 dien 6, ekstraktion med methylenchlorid, inddampning og omkrystallisation fra en blanding af chloroform og ether får man 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som også fremstilles ifølge eksempel 2.
På tilsvarende måde fås ved behandling af 5-(4-pentenyl)-30 imidazo[1,5-a]pyridin med nikkelcarbonyl 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-aJ pyridin.
Eksempel 46
En blanding af 0,34 g sølvnitrat i 10 ml vand og 5-(5-for-mylpentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin (0,2 g) i 10 ml dioxan 35 indstilles på pH-værdien 10 med 1 N natriumhydroxidopløsning, og der opvarmes forsigtigt i 1 time til 70-80°C.
57
DK 158227 B
Det udskilte sølv frafiltreres på kiselgur, og filtratets rumfang inddampes til 50%. Den fremkomne vandige base ekstraheres med ethylacetat/ indstilles med koncentreret svovlsyre på pH-værdien 6 og ekstraheres med fem gange 5 10 ml methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat/ magnesiumsulfat og inddampning får man 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.
Det som udgangsmateriale anvendte 5-(5-formylpentyl)-imidazo[1/5-a]pyridin fremstilles på følgende måde: 10 5-(6-Ghlorhexyl)-imidazo[I,5-a]pyridin behandles med dime- thylsulfoxid, triethylamin og sølvtetrafluoroborat under anvendelse af den i Tetrahedron Letters 1974, 917, beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 47 15 Ozon ledes til en opløsning af 5-(6,6-dimethoxyhexyl)-imidazofl,5-a]pyridin (0,456 g) i 20 ml methylenchlorid i 4 timer ved -50°C. Overskud af ozon uddrives med nitrogen. Til blandingen sættes 1 ml dimethylsulfid ved -78°C, hvorefter blandingen henstår til langsom- opvarmning til 20 stuetemperatur. Opløsningsmidlet fordampes, remanensen optages i 10 ml methanol, og der koges med 10 ml 1 N natriumhydroxidopløsning i 2 timer under tilbagesvaling.
Methanolet fordampes, og remanensen vaskes med 5 ml ethylacetat og indstilles med koncentreret svovlsyre på pH-vær-25 dien 6. Ved ekstraktion med fem gange 10 ml methylenchlorid, tørring over magnesiumsulfat og inddampning får man 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[1,5-a]pyridin.
Eksempel 48 2-(N-Formylaminomethyl)-6-(5-ethoxycarbonylpentyl)-pyr-30 idin (1,0 g) opvarmes med 0,25 ml phosphoroxychlorid i 10 ml toluen i 15 timer til 90°C. Overskud af phosphoroxychlorid fordampes med toluen. Remanensen gøres basisk med mættet ammoniumhydroxidopløsning ved 0°C og ekstraheres med fire gange 50 ml methylenchlorid. Ekstrakterne tør-35 res over natriumsulfat og kromatograferes (40 g silicagel,
DK 158227 B
58 ethylacetat). Man får 5-(5-ethoxycarbonylpentyl)-imidazo [1, 5-a] pyridin.
Udgangsforbindelsen fremstilles under anvendelse af de i de ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder over 6-(5-5 ethoxycarbonylpentyl)-2-cyan-pyridin.
Eksempel 49
En opløsning af 5-methylimidazo[lf5-a]pyridin (4,0 g, 0,03 mol) og tetramethylendiamin (4,9 g) i 100 ml tetra-hydrofuran afkøles under nitrogen til 0°Cf og der tilsæt-10 tes dråbevis 26,5 ml 1,6 N n-butyllithium, idet temperaturen holdes under 5°C. Efter 40 minutters forløb sættes denne opløsning til en isafkølet opløsning af 7,02 g 4-bromcrotonsyre-ethylester i 90 ml tetrahydrofuran.
Efter 15 minutters forløb opdeles reaktionsblandingen 15 ved tilsætning af overskud af mættet ammoniumchlorid-opløsning, hvorefter den fordeles mellem 100 ml vand og 150 ml ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Man får 5-(4-ethoxy-carbonyl-but-3-enyl)-imidazo[1,5-a]pyridin. 1¾ (methylen- 20 chlorid): 1715 cm ^ (C=0).
Eksempel 50
Til en opløsning af 150 mg 5-(4-carboxybuta-l,3-dienyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 9 ml methanol sættes 100 mg 10%'s palladium-på-kul-katalysator. Reaktionsblandingen hydro-25 generes i 2 timer ved atmosfæretryk. Katalysatoren frafil-treres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Man får 5-(4-carboxybutyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som er identisk med den ifølge eksempel 8 fremstillede forbindelse.
30 Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 18 g 3-ethylthioimidazo[l,5-a]pyridin [Blatcher og Middlemiss, Tet. Lett. (21), 2195 (1980)] i 200 ml tetrahydrofuran sættes ved -50°C en opløsning af 80 ml 1,6 M n-butyllithium i hexan i løbet af 30 minutter.
.....DK 158227 B
59
Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i yderligere 45 minutter ved -50°C, og til den afkølede opløsning sættes dråbevis i løbet af 10 minutter 10 ml dimethyl-formamid. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til 5 stuetemperatur, hvorefter den hældes i 500 ml isvand.
Blandingen ekstraheres med 500 ml diethylether. Ethereks-trakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Den olieformige remanens renses ved søjlekromatografi på kiselgel og elue-10 res med en blanding af diethylether og hexan (1:2). Opløsningsmidlet fordampes, og man får 5-formyl-3-ethylthio-imidazo[l,5-a]pyridin, smp. 41-43°C.
Til en opløsning af 20 g 5-formyl-3-ethylthioimidazo[l,5-a]-pyridin i 200 ml isopropanol sættes ca. 15 g Raney-nikkel.
15 Reaktionsblandingen omrøres og koges i 16 timer under tilbagesvaling. Katalysatoren frafiltreres gennem kisel-gur. Filtratet inddampes under formindsket tryk. Den fremkomne olieformige remanens renses ved søjlekromatografi på silicagel og elueres med en blanding af diethylether 20 og ethylacetat (2:1). Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og man får 5-formylimidazo[l,5-a]pyr-idin, som smelter ved 138-140°C.
Til en omrørt suspension af 150 mg natriumhydrid i 25 ml toluen sættes dråbevis 550 mg triethyl-4-phosphonocrotonat 25 i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen holdes ved afkøling med et isbad på 5°C. Derpå sættes 300 mg 5-formylimidazo[l,5-a]pyridin til blandingen, og der omrøres i 1 time ved stuetempereatur. Reaktionsblandingen hældes i 100· ml isvand, og der ekstraheres med to gange 30 100 ml ethylacetat. Ekstrakterne hældes sammen, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed.
Den fremkomne olieformige remanens renses ved søjlekromatografi på silicagel og elueres med en blanding af diethy lether og -ethylacetat. Opløsningsmidlet fordampes 35 under formindsket tryk, og man får 5-(4-ethoxycarbonyl-buta-l,3-dienyl)~imidazo[l,5-a]pyridin, som smelter ved 101-103°C.
60
DK 158227 B
Til en opløsning af 200 mg 5-(4-ethoxycarbonylbuta-l,3- dienyl)-imidazo[l,5-a]pyridin i 20 ml methanol sættes 4 ml 1 N natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Methanolet for-5 dampes under formindsket tryk, remanensen fortyndes med 20 ml vand, og opløsningen indstilles på pH-værdien 5 . med saltsyre. Bundfaldet frafiltreres, og man får 5-(4-carboxybuta-l,3-dienyl)-imidazo[1,5-a]pyridin, som smelter ved 243-245°C.
10 Virkning på thromboxan-syntetase fra blodplader fra mennesker_
Metoden gennemføres på den tidligere beskrevne måde. Denne in vitro-hæmning af thromboxan-syntetaseenzymet påvises analogt med fremgangsmåden ifølge Sun, Biochem. Biophys.
15 Res. Comm. 74, 1432 (1977).
Resultater;
Forbindelser med formlen -Λ-,
6L H N . CH2-A-B
er anført i nedenstående tabel; 61
DK 158227 B
Forbindelse -CH2-A-B IC50 ifølge eksem- i aet cellefri test- pel nr. system_ _Thromboxan-syntetase 8 5-(CH2)4COOH 41 5 2 5-(CH2)5COOH 3 3/b 5-(CH2)6COOH 5 3/c 5-(CH2)yCOOH 21 16 5-(CH2)3C(CH3)2CH2COOH 18 10 5-(CH2)5CONH2 77 10 11 5-(CH2)5CONHCH3 270 12 5-(CH2)5CON(CH3)2 550 . . 5 5-(CH2)4-CN 1.500 4 5-(CH2)5-CN 630 13 5-(CH2)5CH2OH 280 15 1 5-(CH2)5COOC2H5 330 15/c 5,6,7,8-tetrahydro- 5-(CH2)4COOH 2'90 15/b 5,6,7,8-tetrahydro- 5-(CH2)5COOH 85 20 15/a 5,6f7,8-tetrahydro- 5-(CH2)6COOH 14 23 5-(CH2)3CH=CH-COOH 4,8 25 5-(CH2)5CH=CH-COOH 40 29 8-(CH2)4-COOH 390 25 31 6-(CH2)4-COOH 3.300 34 7-(CH2)4-COOH 4.700 9 (R2=CH3) 5-(CH2)5-COOH 25.000

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substi tuerede imidazof1,5-a ]pyridiner med den almene formel •AJL* ί Π (I) XA/ ϋίζ-Α-Β 5 hvori R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, A betyder alkylen med 1-12 carbonatomer eller alkenylen med 2-12 carbonatomer, og B betyder carboxy, lavalkoxy-carbonyl, usubstitueret, mono- eller di-(lavalkyl)- substitueret carbamoyl, cyan eller hydroxymethyl, eller 10 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller deres salte, kendetegnet ved, at man 1. omsætter en forbindelse med formlen A i Λ (VI)> χΑβ/ ch2m hvori M betyder et alkalimetal, og R2 har den ovenfor 15 angivne betydning, med en forbindelse med formlen X - A - B' (VII) hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B’ betyder carboxy, trilavalkoxy^ethyl, u-substitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-substitueret carbamoyl). cyan, forethret hydroxymethyl eller halogen-methyl, og omdanner en dannet forbindelse med formlen DK 158227 B Ai >A7 CHz-A-B’ hvori R2 og A har de ovenfor angivne betydninger, og (a) hvori B’ betyder trilavalkoxymethyl, ved hydrolyse ^ til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, eller (b) hvori B’ betyder halogenmethyl, ved omsætning med cyanidioner til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder cyan, eller 10 (c) hvori B’ betyder forethret hydroxymethyl, ved hydro lyse til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder hydroxymethyl, eller (d) hvori B' betyder halogenmethyl, ved omsætning med en α-phenylthioeddikesyre-lavalkylester i nærværelse af *•5 en stærk base, oxidation af thiogruppen til sulfinyl og eliminering ved opvarmning til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder lavalkoxycarbonyl, og kæden A er forlænget med en terminal -CH=CH-gruppe, eller 20 (e) hvori B' betyder halogenmethyl, ved omsætning med malonsyre-di-lavalkylester i nærværelse af en base i et opløsningsmiddel, hydrolyse og decarboxylering til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A er forlænget med en terminal 25 -CH2-CH2-gruppe, eller (£) hvori B' betyder halogenmethyl, til en Grignard- forbindelse, kondenserer denne med en halogeneddike-syre-lavalkylester og hydrolyserer til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A er 20 forlænget med en terminal -CH2-CH2-gruppe, eller DK 158227 B (g) hvori B’ betyder halogenmethyl, til en Grignard-forbindelse og kondenserer denne med CO2 til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder carboxy, og kæden A er forlænget med en terminal -CH2-gruppe, 5 eller 2. omsætter en forbindelse med formlen Ai ϊ π (vin), \A/ * k5 hvori M betyder et alkalimetal, R2 har den ovenfor angivne betydning, og R5 betyder lavalkyl, med en forbindelse med 10 formlen X-CH2 - A - B' (IX) hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B’ betyder carboxy, trilavalkoxymethyl, usubstitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-substitueret 15 carbamoyl, cyan, forethret hydroxymethyl eller halo genmethyl, hvorefter man i en dannet forbindelse, hvori B' betyder trilavalkoxymethyl, halogenmethyl eller for ethret hydroxymethyl, omdanner gruppen B' som anført ved fremgangsmåde (1) til en gruppe B og desulfurerer den 20 dannede forbindelse, eller 3. under basisk katalyse omsætter en forbindelse med den almene formel Al ί ΓΗ (x), ch2r6 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og Rg betyder 25 lavalkoxycarbonyl eller cyan, med en forbindelse med formlen DK 158227 B X - A - Br (VII) hvori X betyder halogen, A har den ovenfor angivne betydning, og B' betyder carboxy, trilavalkoxy- methyl, usubstitueret, mono- eller di-(lavalkyl)-substi- tueret 5 carbamoyl, cyan, forethret hydroxymethyl eller halogenmethyl, fraspalter gruppen Rg og omdanner en dannet forbindelse, hvori B' betyder trilavalkoxymethyl, halogenmethyl eller forethret hydroxyméthyl, som angivet ved fremgangsmåde (1) til en forbindelse med formlen I, eller 10 4) ringslutter en forbindelse med formlen A__ / u v** diz-A-B" is hvori symbolerne R^ og R^ har de ovenfor for R2 angivne betydninger, A har den ovenfor angivne betydning, og B" betyder carboxy, lavalkoxycarbonyl, usubstitueret, mono-15 eller di-(lavalkyl)-substitueret carbamoyl, cyan, hydroxymethyl, forethret hydroxymethyl eller halogenmethyl, til dannelse af en forbindelse med formlen A f* i JT* (Ib) CH2-A-B" hvori R2, A og B" har de ovenfor angivne betydninger, 20 og omdanner en dannet forbindelse (a) hvori B" betyder halogenmethyl, ved omsætning med cyanidioner til en forbindelse med formlen I, hvori B betyder cyan, eller (b) hvori B" betyder forethret hydroxymethyl ved hydro- 25 lyse til en forbindelse med formlen I, hvori B bety der hydroxymethyl, eller DK 158227 B 5. hydrogenerer en forbindelse med formlen kA> <XIV)· Cii=CH-A'-B hvori A’ betyder en alkylen-, alkenylen- eller alkynylen-gruppe med højst 11 carbonatomer, og R2 og B har de oven-5 for angivne betydninger, eller 6. i en forbindelse med formlen S\Ji χλ/ <XVI)- ch2-a-c* hvori R2 og A har de ovenfor angivne betydninger, og C betyder acetyl, carboxycarbonyl, formyl, dilavalkoxymethyl 10 eller vinyl, eventuelt under forlængelse af kæden A inden for dennes definition, omdanner gruppen C til en carboxy-gruppe B på følgende måde: (a) oxidation af en acetylgruppe C med natriumhypobromit, efterfulgt af spaltning af det dannede mellemprodukt, 15 (b) termisk behandling af en carboxycarbonylgruppe C, (c) behandling af en vinylgruppe C med nikkelcarbonyl og carbonmonoxid under højtryk, hvorved kæden A forlænges med en CH2-gruppe, eller (d) oxidation af en formyl- eller dilavalkoxymethylgruppe
20 C, og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen 1 og/eller, om ønsket, omdanner en fremstillet fri forbindelse til et salt eller et fremstillet salt til den fri forbindelse 25 eller et andet salt og/eller, om ønsket, adskiller en fremstillet blanding af isomerer eller racemater i de enkelte isomerer eller racemater og/eller, om ønsket, adskiller fremstillede racemater i de optiske antipoder. DK 158227B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 5-(5-carboxypentyl)-imidazo[ 1,5-a ]pyridin eller hydrodrochloridet deraf.
DK277682A 1981-06-22 1982-06-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf DK158227C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27609481A 1981-06-22 1981-06-22
US27609481 1981-06-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK277682A DK277682A (da) 1982-12-23
DK158227B true DK158227B (da) 1990-04-16
DK158227C DK158227C (da) 1990-09-17

Family

ID=23055137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK277682A DK158227C (da) 1981-06-22 1982-06-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0068386B1 (da)
JP (1) JPS58979A (da)
KR (1) KR890002640B1 (da)
AR (1) AR242032A1 (da)
AT (1) ATE17004T1 (da)
AU (1) AU559666B2 (da)
CA (1) CA1250844A (da)
DE (1) DE3268010D1 (da)
DK (1) DK158227C (da)
ES (5) ES8401069A1 (da)
FI (1) FI75569C (da)
GB (1) GB2101595B (da)
GR (1) GR76844B (da)
HU (1) HU190701B (da)
IE (1) IE53396B1 (da)
IL (1) IL66101A (da)
NO (1) NO159276C (da)
NZ (1) NZ201023A (da)
PT (1) PT75084B (da)
ZA (1) ZA824355B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
DE3373467D1 (en) * 1982-06-14 1987-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
ES2036128B1 (es) * 1991-07-10 1993-12-16 Menarini Lab Procedimiento para la preparacion de 4-(imidazo)1,5-a)piridin-8l)-1,4-dihidropiridinas.
US5468757A (en) * 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
JP2006508970A (ja) * 2002-11-18 2006-03-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト イミダゾ［１，５ａ］ピリジン誘導体およびアルデステロンにより仲介される疾患の処置方法
WO2008110523A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Probiodrug Ag Imidazo [1,5-a] pyridine derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Also Published As

Publication number Publication date
FI822199L (fi) 1982-12-23
NZ201023A (en) 1985-08-30
GB2101595B (en) 1985-05-30
AU8506782A (en) 1983-01-06
FI822199A0 (fi) 1982-06-18
ES525687A0 (es) 1985-02-01
FI75569C (fi) 1988-07-11
NO159276B (no) 1988-09-05
PT75084B (en) 1985-07-26
AU559666B2 (en) 1987-03-19
NO822062L (no) 1982-12-23
ES513307A0 (es) 1983-12-01
ES8502995A1 (es) 1985-02-01
GB2101595A (en) 1983-01-19
ES525689A0 (es) 1985-02-01
ES8401069A1 (es) 1983-12-01
CA1250844A (en) 1989-03-07
ATE17004T1 (de) 1986-01-15
ES8502996A1 (es) 1985-02-01
FI75569B (fi) 1988-03-31
IE821458L (en) 1982-12-22
KR840000545A (ko) 1984-02-25
HU190701B (en) 1986-10-28
KR890002640B1 (ko) 1989-07-21
JPH0347277B2 (da) 1991-07-18
ZA824355B (en) 1983-04-27
GR76844B (da) 1984-09-04
DK158227C (da) 1990-09-17
ES8502994A1 (es) 1985-02-01
ES8502997A1 (es) 1985-02-01
ES525688A0 (es) 1985-02-01
IE53396B1 (en) 1988-11-09
AR242032A1 (es) 1993-02-26
PT75084A (en) 1982-07-01
JPS58979A (ja) 1983-01-06
ES525686A0 (es) 1985-02-01
EP0068386A1 (de) 1983-01-05
NO159276C (no) 1988-12-14
EP0068386B1 (de) 1985-12-18
DE3268010D1 (en) 1986-01-30
DK277682A (da) 1982-12-23
IL66101A (en) 1985-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4794188A (en) Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
KR100423627B1 (ko) 캄프토테신유도체(씨피티-11)및관련화합물의제조를위한신규중간체및제조방법
EP0181568A2 (en) Anti-inflammatory/anti-allergic compounds
JP2005521642A (ja) 置換ヘテロアリールアルカン酸及びそのアルドースレダクターゼ阻害剤としての使用
DK158227B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede imidazooe1,5-aaapyridiner eller 5,6,7,8-tetrahydroderivater deraf eller salte deraf
US4588732A (en) Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
US4444775A (en) Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4470986A (en) Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4495357A (en) Pyridyl-substituted-benzofurans
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
US4294969A (en) Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US4279913A (en) Polysubstituted-2-(3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
DD202572A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo (1,5-a)-pyridinen
Ding et al. Phosphonium and arsonium ylides. XVII. A facile synthesis of methyl 2, 6‐bisperfluoroalkylbenzoates via acyclic precursors
US4393212A (en) Certain nicotinic acid esters and corresponding nicotinonitriles
US4251663A (en) Thiosubstituted pyridines
JPH0233714B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed