KR100423627B1 - 캄프토테신유도체(씨피티-11)및관련화합물의제조를위한신규중간체및제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 캄프토테신 유도체(CPT-11)(예: 이리노테칸) 및 CPT-11의 합성에 관련된 기타 화합물의 합성을 위한 신규 중간체 및 반응 절차를 개시 및 청구하고 있다. 관련된 절차 및 화합물은 또한 화학식(II) 마피신의 신규한 제조방법과 같이 개시되어 있다.
화학식 I
Figure pct00096
화학식 II

Description

캄프토테신 유도체(씨피티-11) 및 관련 화합물의 제조를 위한 신규 중간체 및 제조방법
본 문헌에서 라벨 14CPT로 주어진 화합물은 문헌[M. Shamma, D.A. Smithers, V.St.George, Tetrahedron, 1973, 1949-1954]에 개시되어 있다.
화합물 14CPT의 비대칭 합성은 하기 문헌에 교시되어 있다(저자별로 분류):
그룹 1.
테라사와(H. Terasawa), 스기모리(M. Sugimori), 에지마(A. Ejima) 및 타가와(H. Tagawa)의 문헌[Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3382-3385].
에지마, 테라사와, 스기모리 및 타가와의 문헌[J.C.S. Perkin I, 1990, 27-31].
타가와, 테라사와 및 에지마의 미국 특허 제 4,778,891호(1988년 10월 18일) 타가와, 테라사와 및 에지마의 EP 제 220601 호(1986년 10월 14일).
그룹 2.
와니(M.C. Wani), 니콜라스(A.W. Nicholas) 및 월(M.E. Wall)의 문헌[J. Med. Chem. 1987, 2317-2319].
와리, 니콜라스 및 월의 미국 특허 제 5,053,512 호(1990년 10월 1일).
월, 와니, 니콜라스 및 마니쿠마(G. Manikumar)의 미국 특허 제 4,894,456 호(1990년 1월 16일).
월, 와니, 니콜라스 및 마니쿠마의 WO제 90/03169 호(1988년 9월 28일).
이리노테칸과 같은 캄프토테신 유도체는 효과적인 항암제이다. 본 발명은 이리노테칸 또는 CPT-11을 비롯한 다양한 캄프토테신 유도체 및 마피신과 같은 다른 유용한 화합물의 유효한 합성방법을 기술한다.
발명의 개요
본 발명은 본원의 반응식, 화학식 및 표에 나타낸 바와 같은 화합물, 공정, 반응 및 시약을 포함한다. 화합물, 공정, 반응 및 시약은 CPT-11과 같은 캄프토테신 유도체 및 마피신과 같은 다른 관련된 화합물의 제조에 유용하다.
본 명세서에 기술되고 표기된 화합물로부터 선택된 특정 화합물은 반응식에서 2G, 3G, 4G, 5G, 6G, 7GG, 7GA, 8GG, 8GA, 8GB, 9GG, 9GA, 10G, 10G(S), 10G(R), 11G, 11G(S), 11G(R), 12GA-1, 12GA-1(S), 12GA-1(R), 12GA-2, 12GA-2(S), 12GA-2(R), 12GB-1, 12GB-1(S), 12GB-1(R), 12GB-2, 12GB-2(S), 12GB-2(R), 12G, 12G(S), 12G(R), 13G, 13G(S) 또는 13G(R)로 표기된 반응식중의 화합물이고,
이때, 화합물에서
R1은 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬, C3-C10시클로알킬, 저급알킬-C3-C10시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질이고;
R2는 H,
a) 비치환되거나 치환된 알킬, 예를 들면 C1-C8알킬, 알킬아릴, 예를 들면 C1-C6알킬-아릴, C1-C8알킬-C6아릴, 치환된 벤질 및 치환되지 않은 벤질;
b) -C(O)-R3또는
c) -C(R7)2-O-R3(여기서 각각의 R7은 서로 독립적이다)이고;
R3는 H, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴 및 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질이고;
R4는 H, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬, C3-C10시클로알킬, 저급알킬-C3-C10시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질이고;
R5는 H, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬, 아릴, 치환된 아릴이거나, 또는 두개의 R5기는 결합되어 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 차환된 이들의 유도체를 형성할 수 있고;
R6은 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 저급알킬(예: 에틸), 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질, C3-C10시클로알킬, 저급알킬-C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
R7은 독립적으로 H, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴이거나, 두개의 R7기는 결합되어 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 치환된 이들의 유도체를 형성할 수 있고,
R8은 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 예를 들면 저급알킬(예: 3급-부틸), C3-C10시클로알킬, 저급알킬-C3-C10시클로알킬, 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질이다.
본 발명의 다른 화합물은 본 명세서에 기술되고 표기된 화합물로부터 선택된 것으로서, 2CPT, 3CPT, 4CPT, 5CPT, 6CPT, 7CPT, 7CPTA, 8CPTG, 8CPTA, 8CPTAB, 9CPTG, 9CPTA, 9CPTB, 10CPT, 10CPT(S), 10CPT(R), 11CPT, 11CPT(S), 11CPT(R), 12CPTA-1, 12CPTA-1(S), 12CPTA-1(R), 12CPTA-2, 12CPTA-2(S), 12CPTA-2(R), 12CPTB-1, 12CPTB-1(S), 12CPTB-1(R), 12CPTB-2, 12CPTB-2(S), 12CPTB-2(R), 12CPT, 12CPT(S), 12CPT(R), 13CPT, 13CPT(S), 및 13CPT(R)이고, 이때 화합물에서 R1내지 R9는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 13MG가 C1-C2알킬인 R6을 갖는 것을 제외하고는 6MG, 7MG, 8MG, 9MG, 10MG, 11MG, 12MG, 13MG로서 명세서에 기술되고 표기된 화합물로부터 선택되고, 이때 변수는 상기 변수와 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 다른 특정 화합물은 5MM, 6MM, 7MM, 8MM, 9MM, 10MM, 11MM 또는 12MM으로서 본 명세서에 기술되고 표기된 화합물로부터 선택된다.
상기 화합물외에도, 단계로 표기된 다양한 반응 절차가 또한 본 발명에 기술되고 청구되어 있다. 그들 단계는 단계 2, 단계 3, 단계 4, 단계 5, 단계 5a, 단계 5b, 단계 6, 단계 7GG, 단계 7GA, 단계 8GG, 단계 8GA, 단계 8GB, 단계 9GG, 단계 9GA, 단계 9GB, 단계 10GG, 단계 10GA 또는 단계 10 분해, 단계 11, 단계 12, 단계 13, 단계 14 또는 둘이상의 단계를 조합하는 이들의 임의의 조합된 단계를 포함하는 반응식 G로서 본 명세서에 기술되고 표기된 단계를 포함한다.
또한 단계 7G, 단계 7A, 단계 8G, 단계 8A, 단계 8B, 단계 9G, 단계 9A, 단계 9B, 단계 10G, 단계 10A, 단계 11, 단계 12, 단계 13, 단계 14 또는 둘이상의 단계를 조합하는 이들의 임의의 조합된 단계를 포함하는 반응식 CPT로서 본 명세서에 기술되고 표기된 단계가 기술되고 청구된다.
또한 단계 5, 단계 6, 단계 7, 단계 8, 단계 9, 단계 10, 단계 11, 단계 12, 단계 13 또는 둘이상의 단계를 조합하는 이들의 임의의 조합된 단계를 포함하는 반응식 M-G로서 본 명세서에 기술되고 표기된 단계가 기술되고 청구된다.
또한 기술되고 청구된 것은 단계 5, 단계 6, 단계 7, 단계 8, 단계 9, 단계10, 단계 11, 단계 12, 단계 13 또는 둘이상의 단계를 조합하는 이들의 임의의 조합된 단계를 포함하는 반응식 M-M으로서 본 명세서에 기술되고 표기되는 단계가 기술되고 청구된다.
본 발명은 이리노테칸과 같은 캄프토테신 유도체 및 캄프토테신 유도체(CPT-11)의 합성과 관련된 다른 화합물의 합성을 위한 신규 중간체 및 그 방법을 개시 및 청구하는 것이다. 관련된 방법 및 화합물은 또한 마피신의 신규한 제조방법과 같이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 명칭을 설명하고, 다양한 화학적 실재물을 나타내는 구조를 참고로 하는 2가지 방법으로 확인된다. 적합한 경우에 있어서, 적절한 입체 화학성이 또한 구조에 기재되거나 표시됨으로서 설명된다. 몇가지 경우에서, 분자가 2개의 키랄 중심을 가질때 단지 하나의 키랄 중심의 입체화학만이 표시되고, 다른 키랄 중심의 입체화학이 교시되지 않는다면, 다른 키랄 중심의 입체화학 물질은 분해되지 않거나 라세미체이다. 제공되는 모든 온도는 섭씨온도이고, "o" 또는 "℃"로 표시된다. "분"은 m 또는 min으로 표기될 수 있다. "시간"은 H 또는 h로 표기될 수 있다. 약자는 다른 규정이 없는한 화학자에게 표준적이거나 명확한 것이다. 화합물이 임의의 형태로 다른 화합물에 가해지거나 노출될때 상기 다른 그들 화합물과 "혼합"되는 것으로 일컬어질 수 있다. 보통 화합물을 혼합하는 목적은 하나이상의 혼합된 화합물중에서 화학적 반응을 촉진하기 위한 것이다. 하기의 용어가 또한 사용될 수 있다.
치환된: "치환된"이란 용어는 보통 "C1-C8알킬" 앞에 나타나지만 모든 R기의 모든 변형체를 개질하는 것으로 이해되어져야 한다. 상기 용어는 할로겐, 저급 알킬, 모노 또는 디(저급알킬)-치환된 저급알킬, (저급알킬)티오, 할로-치환된 저급알킬, 아미노-치환된 저급알킬, 모노-또는 디(저급알킬)-치환된 아미노, 저급알케닐, 저급 알키닐, 할로겐, 저급 알콕시, 아릴옥시, 아릴(저급알킬), 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노 및 디(저급알킬)아미노, 또는 니트로 등으로 치환된 기 또는 라디칼을 의미한다. 통상적으로 당해기술의 숙련된 화학자들은 이러한 명확한 치환체로 치환되어야 할 때 및 그 제조방법을 알 것이다.
알킬: 삽입 용어(Cn-Cm알킬)라는 용어는 그 의미가 포괄적이어서, (C1-C8)의 화합물은 1 내지 8개의 탄소를 갖는 화합물뿐만 아니라 그들의 이성체 형태를 포함할 것이다. 다양한 탄소잔기는 지방족 탄화수소 라디칼이고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 및 n-옥틸 과 같은 분지되거나 분지되지 않은 형태 및 이들의 이성체 형태를 포함한다.
n-알킬: (Cn-Cmn-알킬)라는 용어는 그 의미가 포괄적이어서, (C1-C8)의 화합물은 분지되지 않은 직쇄 형태로 1 내지 8개의 탄소를 갖는 화합물을 포함할 것이다.
저급알킬: "저급알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 대표적인 이러한 기들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 동형(isoform), 헥살 동형 등이다.
(저급알킬)티오: "(저급알킬)티오"란 용어는 황원자를 통해 모체 분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 저급알킬기를 지칭한다. 전형적인(저급알킬) 티오기들은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오 등을 포함한다.
알콕시: -OR1으로 나타내어지는 알콕시(R1은 (C1-C8) 알킬)는 산소에 의해 분자의 나머지에 부착되는 알킬 라디칼을 지칭하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시, n-헵톡시, 이소헵톡시 및 n-옥톡시 등과 같은 분지되거나 분지되지 않은 형태를 포함한다.
저급알콕시: "저급알콕시"란 용어는 산소원자를 통해 모체 분자 잔기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 이러한 기들로서 메톡시, 에톡시, 부톡시 등을 언급할 수 있다.
알케닐: 알케닐은 하나이상의 이중결합을 갖는 지방족 불포화 탄화수소의 라디칼을 지칭하고, 에테닐(-CH=CH2), 1-메틸-1-에테닐, 1-프로페닐(-CH2-CH=CH2), 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-펜테닐, 알릴, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-알릴, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 1-메틸-4-헥세닐, 3-메틸-1-헥세닐, 3-메틸-2-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-메틸-4-헵테닐, 3-메틸-1-헵테닐, 3-메틸-2-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐 또는 3-옥테닐 등과 같은 분지되거나 분지되지 않은 형태를 포함한다.
알키닐: 알키닐은 하나이상의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 분지되거나 분지되지 않은 일가 탄화수소 라디칼(예, 에티닐, 프로피닐 등)을 지칭한다.
시클로알킬: (Cn-Cm시클로알킬)라는 용어는 그 의미가 포괄적이어서, (C3-C10)의 화합물은 그들의 환형 쇄중에 3 내지 10개의 탄소를 갖는 포화된 환형 탄화수소의 라디칼을 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 2,3-디에틸시클로프로필, 2-부틸시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸시클로부틸, 3-프로필시클로부틸, 시클로펜틸, 2,2-디메틸시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실 등과 같은 알킬-치환된 시클로알킬을 포함할 수 있다. 이들 각각의 잔기는 적절한 경우 치환될 수 있다.
헤테로알킬: "헤테로알킬"이란 상기 기술된 바와 같은 알킬을 지칭하나, 단지 하나, 두개 또는 세개의 비인접한 탄소원자는 질소, 황 및 산소와 같은 헤테로원자에 의해 치환된다.
아릴: (C6-C12) 아릴은, 1 내지 3개의 하이드록시, C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 또는 브로모기로 치환되거나 치환되지 않은, 하나 또는 두개의 융합되거나 비융합된 방향족 고리인 6 내지 12개의 탄소원자 기본 구조를 지칭한다. "아릴"의 실례는 페닐, m-메틸페닐, p-트리플루오로메틸페닐, α-나프틸, β-나프틸, (o-, m-, p-)톨일, (o-, m-, p-)에틸페닐, 2-에틸-톨일, 4-에틸-o-톨일, 5-에틸-m-톨일, (o-, m- 또는 p-)프로필페닐, 2-프로필-(o-, m- 또는 p-)톨일, 4-이소프로필-2,6-크실일, 3-프로필-4-에틸페닐, (2,3,4-, 2,3,6- 또는 2,4,5-)트리메틸페닐, (o-, m- 또는 p-)플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-트리플루오로메틸)페닐, 4-플루오로-2,5-크실일, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-)디플루오로페닐, (o-, m-, 또는 p-)클로로페닐, 2-클로로-p-톨일, (3-, 4-, 5- 또는 6-)클로로-o-톨일, 4-클로로-2-프로필페닐, 2-이소프로필-4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, (3- 또는 4-)클로로-2-플루오로페닐, (o-, m- 또는 p-)트리플루오로페닐, (o-, m-, p-)에톡시페닐, (4- 또는 5-)클로로-2-메톡시-페닐 및 2,4-디클로로(5- 또는 6-)메틸페닐 등이다. 이들 각각의 잔기는 적절한 경우 치환될 수 있다.
알킬아릴: 알킬아릴은 상기 기술된 바와 같은 6 내지 12개의 탄소원자의 아릴기로 치환되는 1 내지 8개의 탄소원자의 알킬 쇄 및 이들의 이성체 형태를 지칭한다.
헤테로시클릭: 헤테로시클릭의 실례는 (2-, 3- 또는 4-)피리딜, 이미다졸일, 인돌일, Nin-포르밀-인돌일, Nin-C2-C5알킬-C(0)-인돌일, [1,2,4]-트리아졸일, (2-, 4-, 5-)피리미디닐, (2-, 3-)티에닐, 피페리디닐, 피롤일, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸일, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이속사졸일, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸일, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 이소티아졸리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 푸릴, 퓨릴, 페나질, 카바졸일, 티에닐 및 벤조티에닐, 티에닐, 인돌일, 이소-퀴놀일 등을 포함한다. 이들각각의 잔기는 적절한 경우 치환될 수 있다.
헤테로아릴: 헤테로아릴은 5 내지 12개의 고리원자의 하나 또는 두개의 고리구조를 지칭하는데, 이때 최소한 하나의 고리는 방향족이고, 하나, 두개 또는 세개의 비인접한 탄소원자가 질소, 황 및 산소와 같은 헤테로원자로 치환된다. 실례는 피리딘, 티오펜, 푸란, 피리미딘, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 2-퀴놀일, 3-퀴놀일, 1-이소퀴놀일, 3-이소퀴놀일, 4-이소퀴놀일, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 1-프탈라지닐, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 3-이속사졸일, 4-이속사졸일, 5-이속사졸일, 3-피라졸일, 4-피라졸일, 5-피라졸일, 2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일, 2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일, 2-인돌일, 3-인돌일, 3-인다졸일, 2-벤족사졸일, 2-벤조티아졸일, 2-벤즈이미다졸일, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤일, 3-피롤일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 5-옥사졸일, 1-피롤일, 1-피라졸일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-테트라졸일, 1-인돌일, 1-인다졸일, 2-이소인돌일, 1-퓨리닐, 3-이소티아졸일, 4-이소티아졸일 및 5-이소티아졸일을 포함한다. 이들 각각의 잔기는 적절한 경우 치환될 수 있다.
키랄성: 본 발명의 화합물은 하나이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 시스-/트랜스- 및/또는 R- 및 S- 이성체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 광학 활성형태로 존재할 수 있음은 당해 기술의 숙련자들에게 명백할 것이다. 본 발명의 범위는 이들 모든 형태, 즉 시스-/트랜스-이성체 형태를 포함하는 겨울상이성체 또는부분입체이성체의 순수한 형태로 또는 이들의 혼합물로서 광학적으로 활성인 형태를 포함하는 화합물의 거울상이성체 또는 부분입체이성체 형태를 포함한다. 화합물의 치료 특성은 특정 화합물의 입체화학에 따라 다소 차이가 있을 수 있다. 분해(resolution)는 광학 활성 디벤조일타르타르산, 캄포르설폰산, 비스-o-톨루오일타르타르산, 타르타르산 및 디아세틸 타르타르산과 같은 분해제를 사용하여 얻을 수 있다.
광학 순도는 가끔 "% ee."로 지칭된다.
본 발명의 반응 절차 및 화합물
하기의 반응 절차는 반응식에서 확인된 화합물 및 화학식을 나타낸다.
반응식 G의 반응 절차, 반응 및 화합물
반응의 개요
하기 기술된 절차에 대한 모든 변수는 본 발명의 개요 및 정의에서 정의되어 있다. 더욱 바람직한 치환체는 하기 기술된다.
단계 1. (시트라진산 → 1G)
출발물질인 디클로로이소니코틴산은 공지된 화합물이고, 시판중인 시트라진산으로부터 쉽게 제조된다.
제조방법 및 허용가능한 조건의 범위는 하기의 문헌에 공지되고 포함되어 있다: M.E.Baizer, M.Dub, S. Gister, N.G. Steinberg, J.Am. Pharm. Assoc, 1956, 45, 478-480: 이러한 반응의 형태중에 테트라알킬암모늄 및 3급 아민염의 용도는 문헌[Chemical Abstracts, CA 97, 216024 and East German patent, DD 154,538 byE.Schroetter, H.Schick, H. Niedrich, P. Oehme, and L.Piesche]에 기술되어 있다. 또한 문헌[W.H.Levelt and J.P, Wibaut, Rec. Trav. Chem, 1929, 44, 466]을 참고로한다.
바람직한 방법에서, 시트라진산은 약 12 내지 24시간동안 120℃ 내지 140℃의 온도로 옥시 염화인(phosphorus oxychloride) 및 테트라알킬암모늄 클로라이드 또는 3급 아민 하이드로클로라이드, 가장 바람직하게는 테트라메틸암모늄 클로라이드와 함께 가열된다. 이어, 상기 혼합물은 물과 반응하여 생성물, 1CPT를 수득한다.
단계 2. (1G → 2G)
2,6-디클로로이소니코틴산은 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매중에 용해 또는 현탁되고, 약 -30℃ 내지 약 +10℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 용액중에서 과량의 에틸마그네슘 할라이드 또는 에틸리튬과 반응한다. 과량의 에틸 마그네슘 할라이드 또는 에틸리튬은 염산과 같은 희석산과 반응하여 분해되거나, 또는 메틸 포르메이트와 같은 에스테르 또는 아세톤과 같은 케톤과 먼저 반응한 다음 염산과 같은 희석산과 반응하여 분해된다.
또는, 2,6-디클로로이소니코틴산은 티오닐 클로라이드, 또는 오염화인과 반응하여 산클로라이드로 전환될 수 있고, 이어서 웨인레브(Weinreb) 아미드로 전환된다. 문헌[S.Nahm and S.M.Weinreb, Tet. Lett, 1981, 3815-3818]을 참고로 한다. 이어서, 웨인레브 아미드는 약 -30℃ 내지 약 +10℃의 온도에서 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매와 반응하여 용해되고, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 용액중에서 과량의 에틸마그네슘 할라이드 또는 에틸리튬과 반응한다. 다음으로 생성물은 염산과 같은 희석산과 중간체 착체의 반응후에 분리된다. 바람직한 R6는 저급알킬, 예를 들면 C1-C4알킬 및 에틸, 아릴 및 치환된 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 바람직하게는 C1-C4알킬, 에틸 또는 벤질이다.
단계 3. (2G → 3G)
반응식 G-1에서 2G로 지칭되는 알킬 케톤은 트리메틸클로로실란의 존재하에서 알콜 또는 디올과 반응한다. 알콜은 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올과 같은 디올, 또는 메탄올과 같은 알콜일 수 있다. 바람직한 알콜은 에틸렌 글리콜이다. 에틸렌 글리콜이 사용될때는 에틸렌 케탈이 생성되고, 다른 알콜로는 다른 케탈이 생성될 수 있다. 염화메틸렌과 같은 용매가 가해질 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 40℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 R6은 저급알킬, 예를 들면 C1-C4알킬 및 에틸, 아릴 및 치환된 아릴, 알킬아릴 및 치환된 알킬아릴, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 바람직하게는 C1-C4알킬, 에틸 또는 벤질이다.
단계 4. (3G → 4G)
반응식 G-1에 표기된 3G의 화합물은 과량의 알콜, 또는 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매중에서 소디움 알콕시드 또는 포타슘 알콕시드와 반응한다. 반응은 약 20℃ 내지 80℃의 온도에서 실행될 수 있다. 알콕시드 또는 반응식 G의 바람직한 R1기는 이미 정의된 임의의 저급알킬, 시클로알킬, C3-C10시클로알킬, 알케닐, 벤질 및 치환된 벤질을 비롯한 아릴 및 아릴알킬기일 수 있다. 더욱 바람직한 R1기는 메틸 및 벤질이다.
단계 5a(선택적) 및단계 5b. (4G → 5G)
단계 5a. 오르토 방향의 금속화 반응은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[V.Snieckus, Chem. Rev., 1990, Vol. 90, pp. 879-933]을 참고로 한다.
반응식 G-1에 표기된 4G의 화합물은 용매중에서 용해되고, 알킬리튬 염기 또는 아릴리튬 염기와 반응하여 피리딜 음이온을 형성한다. 생성된 음이온은 다음으로 친전자체와 반응하고, 생성물은 희석산과의 추가반응후에 분리된다. 상기 반응을 위한 적합한 용매는 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 이소옥탄 또는 이들 또는 유사 용매의 임의의 혼합물이다.
알킬리튬은 메틸리튬, n-부틸리튬, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬일 수 있다. 반응온도는 약 -40℃ 내지 약 +50℃이다. 친전자체는 요오드화메틸, 디메틸 설페이트, 클로로메틸메틸 에테르, 벤질 클로로메틸 에테르 또는 벤질 브로마이드와같은 알킬 할라이드; 포름알데히드, 아세톤, 벤즈알데히드 또는 다른 유사 화합물과 같은 알데히드 또는 케톤; 또는 디메틸포름아미드, N-포르밀피페피딘 또는 N-포르밀모르폴린 또는 N-메틸포름아닐리드를 비롯한 포름아미드 또는 유사 포름아미드와 같은 아미드일 수 있다. 생성물 분리를 위해 사용되는 산은 염산, 아세트산, 황산 또는 기타 중간산 내지 강산일 수 있다.
바람직한 용매는 헵탄이고, 바람직한 염기는 n-부틸리튬이고, 바람직한 아미드는 N-포르밀피페리딘이다. 상기 반응은 바람직하게 약 -5℃ 내지 약 +5℃에서 실행된다. 생성물의 정제는 결정화, 크로마토그래피 또는 산이나 염기와 반응하여 분해될 수 있는 비설파이트 첨가 화합물의 형성으로 달성될 수 있다.
단계 5a는 생략될 수 있고, 단계 5b는 단계 5a 없이 사용되어 5G를 생성할 수 있음을 주지한다.
단계 5b.
단계 5a의 알데히드는 붕수소화 나트륨과 같은 수소화물 환원제에 의해 알콜로 환원된다. 반응은 용매로서 메탄올 또는 2-프로판올과 같은 알콜을 사용하여 실행될 수 있고, 헵탄, 염화메틸렌 또는 메틸 3급-부틸에테르 또는 이들 및 유사 용매의 혼합물로 이루어지는 유기상 및 물을 갖는 2상 조건하에서 실행될 수 있다. 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매가 가해질 수 있지만 필수적인 것은 아니다.
단계 5a 및 단계 5b. (4G → 5G)
반응식 G에 나타낸 바람직한 R2는 H 또는 a) 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 알킬아릴, C1-C8알킬-아릴, 예를 들면 C1-C8알킬-C6아릴, 치환된 벤질 및 치환되지 않은 벤질; b) -C(O)-R3, 또는 c) -C(R7)2-O-R3(여기서 각각의 R7은 서로 독립적이고, R3및 R7은 본 발명의 개요에서 정의되어 있다)일 수 있다. R2가 b) -C(O)-R3, 또는 c) -C(R7)2-O-R3(여기서 각각의 R7은 서로 독립적이다)인 경우에만, 일련의 반응은 반응식 G-2, 단계 6에 따라 진행된다. R2는 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 알킬아릴, C1-C8알킬-아릴, 예를 들면 C1-C8알킬-C6아릴, 치환된 벤질 및 치환되지 않은 벤질일 때, 반응은 반응식 M-G 및 반응식 M-M에 따라서 진행되고, 마피신 또는 마피신 유사체의 생성을 초래할 수 있다.
단계 6. (5G → 6G)(반응식 G-계속)
알콜은 염기 및 적합한 용매중의 알킬화제와 반응하여 생성물을 수득한다. 염기는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 수소화물 또는 포타슘 3급-부톡시드와 같은 알콕시드 염기일 수 있다.
적합한 용매는 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르성 용매 또는 3급-부탄올과 같은 알콜이다. 온도는 약 15℃ 내지 약 80℃일 수 있다. 바람직한 염기는 포타슘 3급-부톡시드이고, 바람직한 용매는 바람직하게 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서의 THF 또는 MTBE이다.
또한, 반응은 물 및 염화메틸렌과 같은 유기 용매, 또는 헥산, 헵탄 또는 톨루엔과 탄화수소 또는 유사용매를 사용하여 상 전이 조건하에서 실행될 수 있다. 염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물이거나, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨일 수 있다. 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매가 가해질 수 있고, 바람직한 온도범위는 약 10℃ 내지 약 30℃이다.
대안적 단계
2개의 상이한 단계 7의 반응, 즉 7GG 및 7GA; 3개의 상이한 단계 8의 반응, 즉 8GG, 8GA, 8GB; 3개의 상이한 단계 9의 반응, 즉 9GG, 9GA 및 9GB 및 2개의 상이한 단계 10의 반응, 즉 10GG 및 10GA가 있고, 단계 10의 분해 절차가 뒤따른다. 반응식 G-2, 3 및 4를 참고로 할 수 있다.
단계 7GG 및 단계 10GA. (6G → 7GG) 및 (9GA → 10G).
팔라듐-제로에 의해 촉매화된 아릴 할라이드의 카보닐화 반응은 문헌[J.K.Stille and P.K.Wong, "J.Org.Chem., 1975, 40, 532-534"]에 잘 공지되어 있지만, 아릴 클로라이드는 일반적으로 이들 반응에서 낮은 반응성을 갖는다. 간단한 아릴 클로라이드와 대조적으로, 2-클로로피리딘은 공지되어 팔라듐-제로에 의한 용이한 삽입반응을 수행한다. 팔라듐-제로에 의해 촉매화되는 2-클로로피리딘의 다양한 커플링 반응이 공지되어 있지만, 팔라듐-제로에 의해 촉매화되는 2-클로로피리딘의 카보닐화 반응은 문헌에 교시되어 있지 않다.
6G로 나타내어지는 화합물은, 디메틸 포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 가용성 팔라듐 II 염(예: 아세트산 팔라듐), 포스핀 리간드(예: 1,3-비스디페닐포스피노프로판) 및 염기(예: 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 트리 n-부틸아민)의 존재하에서 일산화탄소 및 알콜과 반응한다.
반응식 G-2 및 3에 나타낸 바람직한 R3기는 이미 정의된 H, 저급알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬기, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질중 임의의 것일 수 있다. 더욱 바람직한 R3기는 메틸 및 벤질이다.
반응식 G-2 및 3에 나타낸 알콜의 바람직한 R4기는 이미 정의된 H, 저급알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 및 아릴알킬기, 예를 들면 벤질 및 치환된 벤질일 수 있다. 더욱 바람직한 R4기는 n-프로필이다. 온도범위는 약 50℃ 내지 약 100℃이다.
바람직한 R7기는 독립적으로 H, 저급알킬, 아릴, 알킬아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬아릴이거나, 또는 두개의 R7기는 결합되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 또는 이들의 치환된 유도체를 형성한다.
상기 단계 7중에 언급된 삽입반응을 기술하는 몇가지 참고 문헌은 a) 이소베(K.Isobe) 및 가와구치(S.Kawaguchi)의 문헌[Heterocycles, 1981, 16, 1603-1612]; b) 사토(N.Sato), 하야카와(A.Hayakawa) 및 다케우치(R.Takeuchi)의 문헌[J.Het.Chem. 1990, 503-506]; c) 이시쿠라(M. Ishikura), 카마다(M.Kamada) 및 테라시마(M. Terashima)의 문헌[Symthesis, 1984, 936-938]; 및 d) 이소베, 난조(K. Nanjo), 나카무라 및 가와구치의 문헌[Bul. Chem. Soc. Japan, 1986, 59,2141-2149]이다.
단계 7GA 및 단계 8GG. (6G→7GA) 또한 (7GG→8GG)
케탈은 트리플루오로아세트산과 같은 강산의 존재하에서 물과 반응하여 가수분해된다. 트리플루오로아세트산 농도는 약 50% 내지 90%일 수 있고, 반응온도는 약 15℃ 내지 약 30℃이다. 또한, 케탈은 p-톨루엔설폰산과 같은 강산 또는 앰버리스트 A-15 수지와 같은 산성 이온 교환수지에 의해 촉매화된 아세톤 또는 2-부타논과 같은 케톤과의 교환반응에 의해 제거될 수 있다. 교환 반응을 위한 바람직한 온도는 대략 케톤의 환류온도이다.
단계 8GA. (7GA→ 8GA)
화합물 8GA는 용매중에서 용해되고, 비닐리튬 또는 비닐마그네슘 할라이드와 반응한다. 적합한 용매는 디에틸 에테르와 같은 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 MTBE 또는 상기 물질의 혼합물, 또는 상기 물질과 톨루엔, 헵탄 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소의 혼합물이다. 반응온도는 약 -78℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 생성물은 염산, 황산 또는 아세트산과 같은 희석산으로 추가 반응후에 분리된다. 바람직한 시약은 약 -40℃ 내지 약 25℃의 온도에서 용매로서 테트라하이드로푸란 중의 비닐마그네슘 브로마이드이고, 염산으로 급냉시킨다. 바람직한 R5는 독립적으로 H, 저급알킬, 아릴, 치환된 아릴이거나, 또는 두개의 R5기는 결합되어 시클로펜탄 또는 시클로헥산 또는 치환된 이들의 유도체를 형성할 수 있다.
단계 8GB 및 단계 9GG. (7GA→8GB 및 8GG→9GG)
위티그(Wittig) 반응은 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 DMF와 같은 용매중에서 n-부틸리튬, 포타슘 3급-부톡시드 또는 포타슘 비스 트리메틸실릴아미드와 같은 강염기 및 메틸 트리페닐포스포늄 염, 바람직하게 브로마이드로부터 제조되는 일라이드 용액과 케톤을 반응시켜 수행된다. 바람직한 염기는 포타슘 비스 트리메틸실릴아미드이고, 바람직한 용매는 DMF이다. 반응온도는 약 -5℃ 내지 약 25℃이다. 반응시간은 약 5분 내지 약 2시간이다.
단계 9GA. (8GA→ 9GA)
9GA는 용매중에서 용해되고, 오존과 반응하여 중간체를 생성한다. 용매 조성에 따라 중간체는 오조나이드 또는 과산화수소의 혼합물일 수 있다. 중간체는 적합한 환원제와 반응하여 직접 또는 알데히드의 중간체를 경유해 단계적으로 생성물을 생성한다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 25℃일 수 있다. 반응을 위한 적합한 용매는 염소화탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 또는 기타 다중 염소화에탄 또는 에틸렌 유도체, 상기 물질의 혼합물, 또는 상기 물질과 메탄올과 같은 알콜과의 혼합물이다. 바람직한 용매는, 오존과의 초기 반응에 대해서는 약 -78℃ 내지 약 -40℃의 온도이고 중간체의 환원에 대해서는 약 0℃ 내지 25℃의 온도인 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물이다. 바람직한 환원제는 붕수소화 나트륨이다.
단계 9GB 및 단계 10GG. (8GB→ 9GA 및 9GG→ 10GG)
알켄은, 용매로서 수성 THF 또는 바람직하게는 3급-부탄올중에서 트리메틸아민 N-옥시드 또는 N-메틸모르폴린-N-옥시드와 같은 화학양론적 보조산화제 및 촉매화 오스뮴 테트록시드를 사용하여 표준조건하에서 오스밀화시켜 디올로 전환된다[참조: V.VanRheenen, R.C.Kelley, and D.Y.Cha, Tet.Lett., 1976, 1973]. 반응온도는 약 12 내지 48시간동안 약 15℃ 내지 약 50℃, 바람직하게 약 40℃일 수 있다.
라세미체 오스밀화에 대한 대안으로 9CPT를 직접 10G(R) 또는 (S)로 전환시키기 위해 샤플리스(Sharpless)에 의해 기술된 바와 같은 비대칭성 오스밀화를 사용한다. 샤플리스 비대칭성 오스밀화에 대한 특정 참고예는 문헌[G.A.Crispino, A. Makita, Z.-M. Wang, K.B.Sharpless, Tet. Lett., 1994, 543-546. G.A.Crispino, K.-S. Jeong, H.C.Kolb, Z.-M. Wang, D.Xu,K.B. Sharpless, J. Org, Chem., 1993, 3785-3786] 및 본 명세서에 기술된 많은 참고문헌[K.B. Sharpless, W.K.Amberg, U.S.Patent 5,227,543; K.B.Sharpless, M.Beller, B.Blackburn, Y.Kawanami, H.-L. Kwong, Y.Ogino, T. Shibata, T.Ukita, L. Wang, PCT WO 92/20677; J. Hartung, K.B. Sharpless, PCT WO 93/07142]이다.
단계 10. 분해(10G→ 10G(R 또는 S))
10G 등의 라세미체 디올은 리파제의 존재하에 유기용매중에서 비닐 아세테이트, 이소프로페닐 아세테이트, 아세트산 무수물 또는 에틸 아세테이트등의 아세틸화제로 처리될 수 있다. 가능한 용매는 에테르 또는 헥산을 포함하고, 리파제는 슈도모나스 세파이카(Pseudomonas cepaica)등의 세파이카일 수 있다. 이 방법을 사용하여 단일 아세테이트 이성체 및 단일 디올 이성체를 얻을 수 있다. 반응은 보통 15 내지 40mg/mL의 물질 농도로 25℃ 내지 45℃에서 수행된다. 반응 생성물은 보통의 유기용매를 사용하여 결정화시키거나 통상적인 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 각각의 거울상이성체의 광학 순도(% ee)는 키랄 전이 시약으로 NMR에 의해 또는 키랄 HPLC 분석에 의해 측정할 수 있다.
단계 11 내지 14
하기의 반응은 단일 거울상이성체 또는 라세미체 혼합물 또는 다른 비율의 거울상이성체계 혼합물로 수행될 수 있다. 반응 생성물은 출발물질에 따라 다를 것이다. 반응식 G-4 및 5, 및 하기의 단계는 용이성을 위해 예로서 단일 거울상이성체를 지칭한다. 단일 거울상이성체는 보통 대문자 "R" 또는 "S"로 지칭된다. 이에 대한 보기는 "10 G(R)"이다. 라세미체 혼합물은 보통 숫자뒤의 대문자 "G"에 의해 표시된다. 이에 대한 보기는 "10G"이다. 반응식 G를 참고로 한다. 본 발명의 반응은 물론 반응식에 나타낸 것으로 제한되지는 않으며, 예를 들면 반응식 G는 라세미체 혼합물에 대해서 단계 11 내지 13을 나타내지는 않지만 이는 반응식중에 내포되고, 본원에 기술된다. 마찬가지로 "R" 시리즈는 "S" 시리즈같이 완전히 제시되지는 않는다. 반응식은 단지 설명을 위한 것으로 완전한 발명을 나타내는 것은 아니다.
단계 11. (10G→ 11G)
디올은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도범위에서 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매중에서 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 스웨언(swern) 타입 조건하에서 산화반응을 사용하여 하이드록시 알데히드로 산화될 수 있다. 다르게는, 산화는 물 및 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매로 이루어지는 2상 시스템중에서 4-아세톡시-TEMPO와 같은 TEMPO 또는 치환된 TEMPO로 촉매화된 차아염소산나트륨 용액으로 행해질 수 있다. 반응온도는 바람직하게 약 -5℃ 내지 약 +25℃이고, 반응시간은 약 30분 내지 약 2시간이다.
스웨언 타입 조건은 문헌[A.J.Mancuso and D. Swern Synthesis, 1981, 165-185]에 기술되어 있다. 물 및 비양성자성 용매로 이루어지는 2상 시스템은 본원에 참고로 인용되는 문헌[P.L.Anelli, C.Biffi, F.Montanari, and S.Quici, J. Org. Chem, 1987, 52, 2559-2562]에 기술되어 있다.
단계 12.(11G→ 12G)
하이드록시알데히드(11G)를 12G로 전환시키기 위해 몇가지 변형이 사용되고 있다. 처음 절차에서, 하이드록시알데히드(11G)를 아염소산나트륨에 의해 하이드록시산(12GA-1)으로 산화시킨다. 다음으로 하이드록시산을 트리메틸실릴 요오다이드와 한 반응계중에서 반응시켜 12G로 전환시킬 수 있다. 이 절차의 장점은 11G를 12G로 1단계로 전환시킨다는데 있다. 반응식 G-5, 단계 12, 경로 A, 파트 2, 경로 a를 참고로 한다. 이러한 1단계 전환의 단점은 비교적 수율이 낮고 반응시간이 가변성이라는 것이다.
더 높은 수율을 얻는 절차는 수소화에 의하거나 보론 트리브로마이드와 반응시켜 벤질기를 먼저 제거한 다음, 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시켜 메톡시기를 제거한다. 반응식 G-5, 단계 12, 경로 A, 파트 2, 경로 b-1 및 b-2를 참고로 한다. 명확하게, 탈보호 단계의 순서는 가역적일 수 있다.
11G를 12G로 전환시키기 위한 또다른 방법은 산화 및 탈보호 단계의 순서를 변화시키는 것이다. 반응식 G-5, 단계 12, 경로 B를 참고로 한다. 수소화에 의해 벤질기를 제거하여 락톨을 수득한다. 다음으로 락톨을 TEMPO에 의해 촉매화 된 차아염소산나트륨으로 산화시킨다. 메톡시기의 절단은 트리메틸실릴 요오다이드 처리이전에 행한다. 반응식 G-5, 단계 12, 경로 B, 파트 1, 2 및 3을 참고로 한다. 이 순서의 장점은 아염소산나트륨 산화와 이와 연관된 위험성을 막는다.
경로 A 및 B는 하기에 더욱 상세하게 기술되고, 경로 B가 바람직하다. 반응식 G-4 및 5를 참고로 한다.
단계 12. 경로 A. (11G→ 12G 경로 A)
경로 A는 두개의 파트, 즉 파트 1 및 파트 2를 갖는다. 파트 2는 파트 1 이후에 수행된다. 경로 A의 파트 2는 또한 두개의 부분경로, 즉 경로 a 및 경로 b를 갖는다. 경로 A, 파트 2의 부분경로 a는 단지 1단계를 갖는다. 경로 A의 부분 경로 b는 두개의 단계를 갖는다. 반응식 G-4를 참조하여, 단지 하나의 입체 이성체가 제시되지만, 나머지 입체 이성체 및 라세미체 혼합물이 암시됨을 주지한다.
파트 1.
하이드록시산을 형성하기 위한 산화반응은 바람직하게 본 문헌에 기술된 조건을 사용하여 아염소산나트륨으로 행해진다. 문헌[B.S.Bal, W.E.Childers, H.W.Pinnick, Tetrahedron, 1981, 2091-2096]을 참고로 한다. 과산화수소 또는 설팜산과 같은 다른 첨가제가 또한 클로린 디옥시드의 형성을 방지하기 위해 사용되어지고 있다. 이것은 12GA-1을 생성한다.
파트 2.
경로 a.
벤질 및 메틸기의 1단계 제거는 염화메틸렌 또는 아세토니트릴중에서 트리메틸실릴 클로라이드 및 요오드화나트륨으로부터 수행되거나 형성된 트리메틸실릴 요오다이드로 행해진다. 문헌[T. Morita, Y. Okamoto, H. Sakurai, J. C. S. Chem. Comm, 1978, 874-875, and M.E.Jung and M.A.Lyster, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 968]을 참고로 한다. 피리딘이 가해질 수 있지만 꼭 필요한 것은 아니다. 반응온도는 12 내지 48시간동안 약 15℃ 내지 50℃이다. 이것은 12G를 생성한다.
경로 b.
경로 b-1의 파트 1
벤질 및 메틸기의 2단계 제거는 2가지 방식으로 행해질 수 있다. 벤질기는 촉매, 바람직하게 탄소 또는 다른 다공성 기재상에 지지된 팔라듐 촉매, 또는 팔라듐 블랙상에서 수소화시켜 제거한다. 용매는 바람직하게 알콜, 가장 바람직하게 메탄올이다. 반응은 약 2 내지 4시간동안 약 1 기압 내지 약 4 기압에서 수소의 대기하에서 약 15℃ 내지 약 40℃에서 행한다.
또한, 벤질기는 약 30분 내지 약 2시간동안 약 -5℃ 내지 약 20℃에서 염화메틸렌과 같은 용매중에서 보론 트리브로마이드와 반응시켜 제거할 수 있다. 이것은 12G-2, 또는 표지된 12GB-2를 생성한다.
경로 b-2의 파트 2
12G를 수득하기 위한 메톡시기의 절단은 상기 기술된 바와 같이 트리메틸실릴 요오다이드로 수행할 수 있다. (이 단계는 하기 경로 B의 제 3 단계와 동일하다)
단계 12.
경로 B. (11G→ 12G, 경로 B)
경로 B는 3단계를 갖는다.
파트 1.
벤질기 또는 기타 적절한 기는 촉매, 바람직하게 탄소 또는 다른 다공성 기재상에 지지된 팔라듐 촉매 또는 팔라듐 블랙상에서 수소화시켜 제거한다. 용매는 바람직하게 알콜, 가장 바람직하게 메탄올이다. 반응은 약 12 내지 약 96시간 동안 약 1 기압 내지 약 4 기압의 수소의 기압하에서 약 15℃ 내지 약 40℃에서 행한다. 이것은 12GB-1을 생성한다.
파트 2.
-78℃ 내지 약 25℃의 온도에서 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매중에서 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 스웨언 조건하에서 산화반응을 사용하여 하이드록시 알데히드의 형성과 동일한 조건하에서 락톨을 산화시킨다.
또는 물 및 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매로 이루어지는 2상 시스템 중에서, TEMPO 또는 4-아세톡시-TEMPO와 같은 치환된 TEMPO에 의해 촉매화된 차아염소산나트륨 용액으로 산화반응을 실시한다. 반응온도는 약 -5℃ 내지 약 +25℃이고, 반응시간은 약 30분 내지 2시간이다. 이것은 12GB-2, 또는 표지된 12GB-1을 생성한다.
파트 3.
염화메틸렌 또는 아세토니트릴중에서, 트리메틸실릴 클로라이드 및 요오드화나트륨으로부터 수행되거나 형성된 트리메틸실릴 요오다이드로 메틸기를 제거시킨다. 조건은 상기 기술된다. 이것은 12G를 생성한다.
단계 13. (12G→ 13G)
12G는 약 20℃ 내지 100℃의 온도에서 디메틸 설폭시드, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 수소화칼륨, 수소화나트륨, 포타슘 3급-부톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 디이소프로필에틸 아민과 같은 3급 아민의 존재하에 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 또는 3급-부틸 아크릴레이트와 같은 아크릴레이트 에스테르와 반응된다. 반응식 G-5를 참고로 한다. 바람직한 조건은 약 50℃에서 DMSO중에서의 3급-부틸 아크릴레이트 및 탄산세슘과의 반응이다. 생성물은 톨루엔 용매화물로 분리될 수 있다. 이것은 케토에스테르(화합물 13G)를 수득한다.
단계 14. (13G→ 14G)
주로 또는 독점적으로 에놀 형태로 존재할 수 있는 케토에스테르는 약 10분 내지 약 6시간동안 약 80℃ 내지 약 110℃의 온도에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산과 반응하여 14G로 전환한다. 톨루엔과 같은 용매가 가해질 수 있다. 바람직한 조건은 1 내지 4시간동안 100 내지 110℃에서 톨루엔 및 트리플루오로아세트산의 혼합물이다.
반응식의 설명중에 인용된 모든 참고 문헌은 참고로 인용된다. 상기 기술된 절차를 사용하고 적합한 출발물질을 대체하여 당해 기술의 숙련자들은 본 발명의 화합물 및 반응을 제조할 수 있어야 한다. 본 발명의 하나의 양태는 반응식 CPT-11의 반응, 절차 및 구조에 의해 기술된다. 이 실시태양은 단지 예시적인 것이고 본발명을 어떠한 방식으로도 제한하여서는 안된다.
반응식 CPT-11의 절차, 반응 및 화합물
단계 1. (시트라진산→ 1CPT)
시트라진산(152.g, 0.98몰) 및 테트라메틸암모늄 클로라이드(107.71g, 1.02몰)를 옥시 염화인(450g, 273ml, 2.9몰)에 현탁시키고 130℃ 욕(bath)에서 가열하였다. 초기온도가 약 75℃에 도달할때 약간 발열로 고형물은 용해되어 투명한 갈색 용액을 제공하였다. 반응을 18시간동안 130℃에서 가열한다음 2시간동안 145℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2kg의 얼음에 붓고, 2시간동안 교반하였다. 고형물을 1.5ℓ의 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 유기용액을 황산나트륨상에서 건조시켰고, 여과하였고 증발시켜 146.9g(78%)의 밝은 갈색 고형물을 수득하였다.
융점 195 내지 197℃(분해)(문헌1융점 205 내지 207℃).
Figure pct00001
Figure pct00002
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 192, 실측치 m/z 192.
참고문헌.
1. 바이저(M.E.Baizer), 두브(M.Dub), 지스터(S.Gister) 및 스타인버그(N.G.Steinberg)의 문헌[J.Am. Pharm. Assoc, 1956, 45, 478-480].
2. 이 유형의 반응에서의 테트라알킬암모늄 염의 사용은 DDR 특허 154538 호에 기술되어 있다.
단계 2. (1CPT→2CPT)
1CPT(6.6g, 0.034몰)를 82ml의 THF와 혼합하였고, 혼합물을 -40℃로 냉각하였다. 에틸마그네슘 클로라이드(52ml, 104mmol, THF중 2M)를 약 15분동안 가했고, 초기 반응온도를 -30℃ 미만으로 유지하였다. 냉욕을 제거하였고, 생성된 짙은 갈색 혼합물을 0℃로 가온하였고, 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 재냉각하였고, 메틸 포름에이트(3.2ml, 52mmol)를 가했다. -25℃에서 15분후에, 20ml의 6M 염산을 가했고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상을 분리하였고, 낮은 수성상을 10ml의 THF로 3회 추출하였다. 혼합된 THF 상을 15ml의 1N NaOH 및 15ml의 포화 NaCl의 혼합물로 2회 세척한다음, 15ml의 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시킨다음 오일로 농축시켰다. 톨루엔(50ml)을 가했고, 혼합물을 오일로 농축하였고, 상기 방법을 반복하여 진공 하에서 결정화된 6.01g(84%)의 갈색유를 수득하였다.
융점 60 내지 63℃.
Figure pct00003
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 204, 실측치 m/z 204.
단계 3. (2CPT→ 3CPT)
2CPT(90.2g, 0.44몰), 에틸렌 글리콜(650ml) 및 트리메틸실릴 클로라이드(140ml, 1.1몰)을 혼합하였고, 실온에서 교반하였다. 혼합물에 점차적으로 백색 결정이 형성되었다. 약 12시간후에 반응을 종결하였다. 반응을 1ℓ의 1N NaOH 용액의 첨가로 중화하였고, 250ml의 1:1 에틸 아세테이트/헵탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, 황산나트륨상에서 건조하였고 증발시켰다. 결정성 잔류물을 고진공하에서 건조하여 109.71g(100%)의 생성물을 수득하였다.
융점 91℃.
Figure pct00004
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 248, 실측치 m/z 248.
단계 4. (3CPT→ 4CPT)
3CPT(57.5g, 0.23몰)을 메탄올(170ml)중에 용해하였다. 소디움 메톡시드(80ml, 0.35몰, 메탄올중 25중량% 용액)를 가했고, 반응을 85℃ 오일욕에서 환류시켰다. 20시간후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 250ml의 물로 급냉시켰다. 2상 혼합물을 200ml의 염화메틸렌으로 희석시켰고, 분리하였다. 수성상을 2 이상의 100ml씩의 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시켜, 호박색 오일로 농축하였고 이는 시딩(seeding)시 결정화되어 밝은 황색 고형물 50.43g(89%)을 수득하였다.
융점 47℃.
Figure pct00005
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 243, 실측치 m/z 244(m+1).
단계 5. (4CPT→ 5CPT)
4CPT(73.05g, 0.299몰)을 1400ml의 헵탄중에 용해하였고, -10℃로 냉각시켰다. 초기온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 n-부틸리튬(294ml, 0.588몰, 헥산중 2.5M)을 10분동안 가했다. 부틸리튬을 첨가한후에 오랜지색 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각한다음 N-포르밀피페리딘(66.0ml, 0.588몰)을 가했다. 혼합물을 0℃로 가온하였고, 1시간동안 0℃로 교반하였다. 600ml의 1N HCl을 첨가하여 짙은 적색 혼합물을 급냉시켰다. 상을 분리하였고, 수성상을 250ml의 MTBE로 2회 추출하였다. 유기상을 혼합하여 5aCPT의 용액을 수득하였다. 이 용액의 일부를 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여, 특성 시험을 위한 5aCPT의 정제된 시료를 수득하였다.
물(250ml), 테트라부틸암모늄 클로라이드(8.3g, 0.029몰) 및 붕수소화 나트륨(11.3g, 0.29몰)를 5aCPT의 용액에 가했고, 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 약 18시간후에 환원을 종결하였다. 20ml의 아세톤을 가했고, 혼합물을 30분동안 실온에서 교반하였다. 수성상을 제거하고, 유기상을 500ml의 물로 1회 세척하였다. 유기상은 오일로 증발하였다. 오일을 4:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 800g의 실리카상에 크로마토그래피하였다. 생성물의 수득량은 57.30g(71% 화학적 수율)이었다. 15.0g(20%)의 본질적으로 순수한 4CPT를 또한 회수하였다.
5aCPT
Figure pct00006
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 271, 실측치 m/z 271.
5CPT
융점 49 내지 56℃
Figure pct00007
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 273, 실측치 m/z 273.
단계 6. (5CPT→ 6CPT, 반응식 CPT-2)
5CPT(503.98g, 1.841몰)를 기계적 교반기, 부가 깔대기, 및 어댑터를 갖는열전쌍을 구비한 12ℓ 플라스크중 1330ml의 THF에 용해시켰다. 초기온도를 30℃미만으로 유지하면서 THF중의 포타슘 3급-부톡시드 용액 1188ml(20%용액)을 플라스크에 넣었다. 혼합물을 30분동안 교반한다음 초기온도를 30℃미만으로 유지하면서 벤질 브로마이드(230.0ml, 2.117몰)를 부가 깔대기를 통해 가했다. 벤질 브로마이드의 첨가후에, 혼합물을 1시간동안 20℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 1시간후에, 38ml의 40% 디메틸아민 수용액을 가했고, 혼합물을 30분동안 20℃ 내지 30℃에서 교반하였다. 276ml의 1N HCl 및 2ℓ의 에틸 아세테이트를 가했고, 상을 분리하였다. 유기상을 1ℓ의 물로 3회 세척한다음 오일로 증발시켰다. 생성물 수율: 663.5g, 99.3% 화학적 수율.
Figure pct00008
Figure pct00009
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 363, 실측치 m/z 364(m+1).
두개의 다른 가능한 단계 7 반응, 시리즈 G 및 A, 및 세개의 다른 가능한 단계 8 반응이 있다. 반응식 CPT-2를 참고로 한다.
단계 7G. (6CPT→ 7CPTG)
6CPT(66.45g, 183밀리몰), 팔라듐 아세테이트(2.05g, 9.13밀리몰),DPPP(4.14g, 10.0몰), 탄산칼륨(37.86g, 274밀리몰), n-프로판올(665ml) 및 DMF(332ml)를 플라스크에 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼징한 다음 일산화탄소로 퍼징하였다. 혼합물을 약 16시간동안 일산화탄소의 대기하에서 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시켜 배출하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였고, 셀라이트를 350ml의 THF로 세척하였다. 혼합된 여과물 및 세척물을 약 400ml의 용적으로 농축시켰다. 물(700ml) 및 MTBE(700ml)를 가했다. 수성상을 분리하였고, 350ml의 MTBE로 추출하였다. 혼합된 MTBE 용액을 물 350ml로 4회 추출하였고, 황산나트륨상에서 건조하였고, 증발시켜 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 230 내지 400메쉬, 용출제= 80:20 헵탄:에틸 아세테이트)후에 68.03g(89% 화학적 수율)의 밝은 오렌지색 유를 수득하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 415, 실측치 m/z 416(m+1).
단계 7A. (6CPT→ 7CPTA)
6CPT(50.0g, 0.137몰)을 50% 수성 트리플루오로아세트산(250ml)중에 용해시켰고, 48시간동안 실온에서 교반하였다. 물(200ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 가했다. 상을 분리하였고, 수성상을 에틸 아세테이트 200ml으로 3회 추출하였다. 잔류한 TFA가 제거될때까지 혼합된 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액(500ml)으로 세척한다음 물(200ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하였고, 여과하였고, 농축하여 42.6g(97%)의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00012
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 319, 실측치 m/z 320(m+1).
3개의 가능한 다른 단계 8 반응, 시리즈 G, A 및 B가 있고, 반응식 CPT-2 & 3을 참고로 한다.
단계 8G. (7CPTG→ 8CPTG)
7CPTG(68.02g, 163.7몰)을 384ml의 50% 수성 TFA중에 실온에서 용해하였다. 혼합물을 21시간동안 실온에서 교반하였다. 880ml의 물을 가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트 500ml로 2회 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 물 500ml로 2회 세척한 다음 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하였다. 다음으로 유기상을 황산나트륨상에서 건조하였고 증발시켜 59.86g(98.4%)의 생성물을 밝은 황색유로서 수득하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 371, 실측치 m/z 372(m+1).
단계 8A. (7CPTA→ 8CPTA)
7CPTA(1.00g, 3.13밀리몰)를 5ml THF중에 용해하였고, 질소하에서 -40℃로 냉각하였다. 비닐마그네슘 브로마이드(2.9ml, 4.4밀리몰, THF중 1.5M)를 가했다. 반응을 1시간동안 -40℃에서 유지한다음 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간후에 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(10ml)으로 급냉하였고, 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하였다. 이전의 유기층으로 혼합된 10ml의 에틸 아세테이트로 수성 층을 추출하였고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 여과 및 농도는1.098g(100% 수율)의 밝은 호박색유를 수득하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 347, 실측치 m/z 348(M+1).
3개의 다른 가능한 단계 9 반응, 시리즈 G, A 및 B가 있고, 반응식 CPT-3을 참고로 한다.
단계 9G. (8CPTG→ 9CPTG)
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.14g, 6.0밀리몰)를 15ml의 DMF중에 용해하였고, 실온에서 교반하였다. 포타슘 비스-트리메틸실릴아미드 용액(10ml, 5.0 밀리몰, 톨루엔중 0.5M)을 가했고, 현탁된 백색 고형물을 갖는 황색용액을 10분동안 실온에서 교반하였다. 5ml의 THF중 8CPTG(1.48g, 4.0밀리몰) 용액을 한번에 모두 가하여 짙은 적색을 수득하였고, 이는 급속하게 갈색으로 바랬다. 혼합물을 10분동안 교반하였다. 추가의 일라이드 용액을 모든 8CPTG가 소비될때가지 가했다. 반응을 10ml의 1N HCl을 첨가하여 급냉시켰다. 20ml의 MTBE를 가했고, 상을 분리하였다. 수성상을 20ml의 MTBE로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 20ml의 물로 3회 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조하였고, 약 15ml의 용적(약간의 트리페닐포스핀 옥시드 결정)으로 증발하였다. 용액을 4:1의 헥산:에틸 아세테이트의 실리카(약 20g)상에서 크로마토그래피하여 1.39g의 생성물(92% 화학적 수율)을 수득하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 369, 실측치 m/z 369.
단계 9A. (8CPTA→ 9CPTA)
8CPTA(0.500g, 1.43밀리몰)를 40ml의 1:1 메탄올:염화메틸렌중에 용해하였고, -70℃로 냉각한다음 15분동안 산소로 퍼징하였다. 용액이 청색으로 변할때까지 웰스배치(Welsbach) 오존 발생기로부터의 오존 스트림을 용액에 통과시켰다. 다음으로 용액을 5분동안 산소로 퍼징하여 과량의 오존을 제거한다음 10분동안 질소로 퍼징하였다. 다음으로 -78℃ 용액을 5ml의 50% 메탄올중의 수용액으로서의 붕수소화 나트륨(0.250g, 6.61밀리몰)으로 처리하였다. 15분 후에, 반응을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응을 1M HCl 용액(10ml)으로 급냉하였고, 분배하였다. 수성상을 20ml 및 10ml씩의 염화메틸렌으로 추출하였고, 초기 유기층과 혼합하여 황산나트륨상에서 건조하였다. 여과 및 농도는 0.491g(99% 화학적 수율)의 9CPTA를 수득하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 351, 실측치 m/z.
단계 9B. (8CPTB→ 9CPTA)
단계 9G에 기술된 유사한 시약 및 조건을 사용한다.
단계 10G. (9CPTG→10CPTG)
9CPTG(100.0g, 0.271몰), 트리메틸아민 N-옥시드 디하이드레이트(90.24g, 0.81몰) 및 오스뮴 테트라옥시드(0.68g, 2.7밀리몰) 및 300ml의 3급-부탄올을 플라스크에 채웠다. 혼합물을 40℃로 가열하였다. 24시간후에, 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 300ml의 물 및 110g의 소디움 메타비설파이트를 가했고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 200ml의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 1시간동안 50g의 70 내지 230메쉬 실리카로 교반하였다. 실리카를 여과하였고, 100ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 30분동안100g의 마그네솔로 교반한다음 슬러리를 50g의 마그네솔상에서 여과하였다. 여과물을 혼합하였고, 오일로 농축하였다. 200ml의 톨루엔 및 800ml의 헵탄을 가했고, 혼합물을 18시간동안 -20℃에서 결정화하였다. 고형물을 여과하였고, 200ml의 헵탄으로 세척하였다. 10CPT의 수득물은 83.5g이었다. 부가의 10CPT는 크로마토그래피에 의해 여과물 및 세척물로부터 회수될 수 있었다.
Figure pct00022
Figure pct00023
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 403, 실측치 m/z 404(m+1).
단계 10A. (9CPTA→ 10CPTA)
9CPTA(2.13g, 6.0밀리몰)을 퍼징관 및 자기 교반기를 구비한 플라스크에서 1-프로판올(25ml) 및 DMF(50ml)에 용해하였다. 고형 탄산칼륨(1.24g, 9.0밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트(67mg, 0.3밀리몰) 및 DPPP(124mg, 0.3밀리몰)을 용기에 채운 다음 일산화탄소로 퍼징하였고, 15시간동안 85℃로 가열하였다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 질소로 퍼징하였다. 용액을 셀라이트상에서 여과하였고, 셀라이트를 에틸 아세테이트(3 ×50ml)로 세척하였다. 혼합된 여과물 및 세척물을 진공하에서 오일로 농축하였다. 오일을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 생성된 용액을 물(50ml)로 세척한다음 진공하에서 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 230 내지 400메쉬, 1:4의 에틸 아세테이트:헥산 용출제)로 분리하여 1.40g(58%)의 10CPT를 수득하였다.
단계 10을 수행한 후에, 광학 이성체를 분해할 수 있고, 이것은 반응식에서 단계 10 분해로 지칭되었다. 반응식 CPT-4를 참고로 한다.
단계 10분해
200ml의 메틸 3급-부틸 에테르중에 현탁된 10CPT(8.0g, 20mmol)에 8.0g의 PS-30 촉매(동일 중량의 셀라이트 521상에 고정된 슈도모나스 세파이카 리파제) 및 1.8ml(20mmol)의 비닐 아세테이트를 가했다. 생성된 현탁액을 24시간동안 실온에서 자기적으로 교반했다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 촉매를 메틸 3급-부틸 에테르 100ml로 3회 세척하였고, 진공하에서 유기 용매를 약 25ml로 농축하였다. 용액을 0 내지 5℃로 유지하였고, 생성된 고형물을 여과시켜 수집하였고, 헥산 25ml로 2회 세척하여 2.75g의 10CPT(s-거울상이성체)을 수득하였다(클로로포름중 [a]D 25= +3.250(>99% ee HPLC 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼, 90:10 헥산이소프로판올, 1ml/분, 254nm)).
단계 11(10CPT→ 11CPT)
10CPT(0.565g, 1.4밀리몰), 4-아세톡시-TEMPO(0.006g, 0.028밀리몰), 브롬화칼륨(0.0167g, 0.14밀리몰) 및 중탄산나트륨(0.0153g, 0.182밀리몰)를 플라스크에 채웠다. 염화메틸렌(7ml) 및 물(1ml)을 가했고, 혼합물을 실온에서 5분동안 교반하였다. 차아염소산나트륨(1.6ml, 0.95M)을 수동펌프를 통해 약 40분동안 가했다. 첨가의 종결시에 5%의 소디움 메타비설파이트 수용액을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 수성상을 분리하였고, 5ml의 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조하였고, 증발하여 0.601g의 갈색 시럽을 수득하였다. 화학적 수율은 거의 100%이다.
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 401, 실측치 m/z 402(m+1).
대안적 반응
경로 A 또는 경로 B로 지칭되는 단계 12에 대한 두개의 다른 반응 루트가 있다. 경로 A는 2부분을 갖는다. 경로 A 파트 2의 제 2 부분은 두개의 반응 루트 즉, 경로 a(1단계 절차) 및 경로 b(2단계 절차)를 갖는다. 경로 B는 총 3부분을 갖는다. 경로 A, 파트 2, 경로 B-1를 통해 생성된 제 2 중간체, 12GA-2는 경로 B, 파트 2를 통해 생성된 제 2 중간체(12GB-2)와 동일하다. 경로 B의 제 3 부분은 경로 A, 파트 2, 경로 b-2와 동일하다. 반응식 CPT-5를 참고로 한다.
단계 12경로 A, 파트 1. (11CPT→ 12CPT A-1)
6ml의 3급-부탄올중의 11CPT(0.206g, 0.5밀리몰) 용액을 2ml의 물중의 NaH2PO4(0.035g) 용액과 혼합하였고, 0℃로 냉각하였다. 50% 과산화수소 용액(0.043ml)을 가한다음 0.5ml의 물중의 아염소산나트륨(0.076g, 0.675밀리몰) 용액을 한번에 모두 가했다. 5분후에, 1.8ml의 10% 소디움 메타비설파이트 수용액을 첨가하여 반응을 급냉하였다. 혼합물을 물과 염화메틸렌사이에서 분배시키고, 수성상을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 증발시켜 0.200g(93%)의 생성물 12CPT A-1를 수득하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 417, 실측치 m/z 418(m+1).
단계 12, 경로 A, 파트 2, 경로 a.(1단계) (12 CPT A-1→ 12CPT)
5ml의 아세토니트릴중의 12A-1 CPT(0.17g, 0.40밀리몰) 및 피리딘(0.05ml, 0.6밀리몰) 용액을 실온에서 교반했다. 트리메틸실릴 요오다이드(0.2ml, 1.4밀리몰)을 가했고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 45℃에서 48시간동안 가열하였다. 염산(5ml, 6N)을 가했고, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 5ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였고, 혼합된 추출물을 5% 중아황산나트륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨상에서 건조하였고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카상에서 95:5의 염화메틸렌/메탄올로 크로마토그래피하여 0.083g(69%)의 생성물을 밝은 황색유로서 수득하였다.
Figure pct00029
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 295, 실측치 m/z 296(m+1).
단계 12, 경로 A, 파트 2, 경로 b-1. (12 CPT A-1→ 12CPT A-2)
50ml의 메탄올중의 하이드록시산 12 CPT A-1(2.64g, 6.3밀리몰) 용액을 실온에서 2시간동안 대기압에서 수소의 대기하에서 탄소(0.264g)상의 10% 팔라듐과 함께 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하였고, 10ml의 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물 및 세척물을 증발하여 생성물(1.82g, 93%)을 밝은 황색의매우 점성질 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
단계 12, 경로 A, 파트 2, 경로 b-2. (12 CPT A-2→ 12CPT)
30ml 아세토니트릴중의 하이드록시락톤 12 CPT A-2(1.93g, 6.2밀리몰) 및 요오드화나트륨(1.86g, 12.4밀리몰) 용액을 0℃에서 교반하였다. 트리메틸실릴 요오다이드(1.6ml, 12.4밀리몰)을 가했고, 혼합물을 교반하였고, 12시간동안 실온으로 가온시켰다. 부가적인 요오드화나트룸(0.9g, 6.2밀리몰) 및 트리메틸실릴 클로라이드(0.8ml, 6.2밀리몰)을 가했고, 6시간이상동안 교반을 계속하였다. 1N 염산(10ml) 및 소디움 메타비설파이트(0.6g)를 가했고, 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(30ml)를 가했고, 수성상을 부가적인 30ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물로 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조하였고, 증발시켜 백색 황색 고형물(1.84g, 100%)로서 생성물을 수득하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 295, 실측치 m/z 296(m+1).
단계 12, 경로 B, 파트 1. (11 CPT→ 12CPT B-1)
하이드록시알데히드 11 CPT(2.62g, 6.6mole)를 30ml의 메탄올중에 용해하였고, 대기압하에서 질소의 대기하에서 탄소상 10% 팔라듐(0.26g)과 함께 교반하였다. 96시간후에 반응을 종결하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고, 10ml의 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여과물 및 세척물을 증발하여 1.97g(96%)의 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
단계 12, 경로 B, 파트 2. (12 CPT B-1→12CPT B-2)
37ml의 염화메틸렌중의 락톨 12 CPT B-1(1.94g, 6.2밀리몰) 용액을 3ml 물 중의 TEMPO(0.04g, 0.25밀리몰), 중탄산나트륨(0.081g, 0.96밀리몰) 및 브롬화칼륨 (0.088g, 0.74밀리몰) 용액으로 실온에서 교반하였다. 차아염소산나트륨 용액(12%, 약 12ml)을 30분 동안 적가했다. 중아황산나트륨(1.09g)을 첨가하여 과량의 차아염소산나트륨을 분해시켰다. 수성상을 염화메틸렌(10ml)으로 추출하였고, 혼합된 유기상을 물(10ml)로 1회 세척하였고, 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 오일로서 생성물(1.90g, 99%)을 수득하였고, 이는 정치시 고형화되었다.
Figure pct00036
Figure pct00037
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z, 실측치 m/z.
단계 12, 경로 B, 파트 3. (12 CPT B-2→ 12CPT)
이 단계는 단계 12와 동일하고, 사용된 절차는 단계 12와 동일하다.
단계 13, 경로 A, 파트 2, 경로 b-2. (12CPT→ 13CPT)
12CPT(10.1g, 0.339몰), 탄산세슘(22.0g, 0.067몰), 3급-부틸 아크릴레이트(25ml, 0.169몰) 및 DMSO(150ml)를 19시간동안 47 내지 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하였고, 20ml의 농축 염산 및 180ml의 물을 가했다. 혼합물을 전체 500ml의 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 4:1(부피/부피) 혼합물로 4회 추출하였다. 혼합된 추출물을 물로 3회 세척한다음 오일로 증발시켰다. 200ml의 톨루엔을 가했고, 용액을 농축하여 결정질의 1:1 톨루엔 용매화물로서 13CPT용매화물(11.5g, 67%)를 수득하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
단계 14. (13CPT→ 14CPT)
13CPT-톨루엔 용매화물(70.3g, 0.153몰)을 1400ml 톨루엔 및 140ml 트리플루오로아세트산중에 용해하였고, 110℃에서 2시간동안 가열하였다. 용액을 냉각하였고, 진공하에서 약 350ml로 농축하였다. 에틸 아세테이트(1ℓ)를 가했고, 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 여과하여 갈색 결정성 고형물로서 14CPT(37.92g, 93.4%)를 수득하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
공칭 질량 스펙트럼 계산치 m/z 263, 실측치 m/z 264(m+1).
부가적으로 개시된 반응
하기의 반응식중의 하기의 반응, 절차 및 화학식은 또한 본 발명에 포함된다.
[반응식 1]
Figure pct00043
하기의 참고문헌은 상기 부가적으로 개시된 반응을 이해하는데 유용할 것이다. 천연 캄프토테신으로부터 u-503의 제법은 미야사카(T. Miyasaka), 사와다(S, Sawada), 노카타(K. Nokata) 및 무타이(M. Mutai)의 미국 특허 제 4,473,692호(1984년 9월 25일)에 기술되어 있다. U-503으로부터 U-440의 관련 제법은 미야사카, 사와다, 노카타, 시구노 및 무타이의 미국 특허 제 4,604,463호(1986년 8월 5일)에 기술되어 있다. U-440의 CPT-11로의 전환은 사와다, 오카지마, 아이야마, 노카타, 푸루타, 요코후라, 시구노, 야마구치 및 미야사카의 문헌[Chem. Pharm. Bull, 1991, Volume 39, pp. 1446-1454]에 기술되어 있다.
상기 부가적으로 개시된 반응 반응식에 나타낸 반응은 하기에 기술된다.
U-503 및 U-404의 제법
U-727 및 U-772를 약 18 내지 24시간동안 톨루엔 및 아세트산의 혼합물중에서 95℃ 내지 100℃에서 반응시킨다. 톨루엔 및 아세트산을 증류에 의해 제거하여 U-503을 수득하고, 이는 U-440으로 정제없이 전환된다.
미정제된 U-503을 피리딘중에 용해시키고, 염화메틸렌중에 용해된 4-피페리디노피페리딘카바밀 클로라이드와 20℃ 내지 25℃에서 반응시킨다. 염화메틸렌 및 피리딘을 증류시켜 제거하고, 조 U-440을 염화메틸렌중에 재용해시키고, 포화 중탄산 수용액으로 처리한다. 다음으로 U-440을 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고, 염화메틸렌 및 에탄올의 혼합물로부터 결정화시켜 결정성 고형물로서 분리한다.
U-503. U-727(1.05g, 4.0밀리몰), U-772(0.62g, 3.8밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.02g)을 톨루엔(10ml) 및 아세트산(10ml)과 혼합하였고, 95℃ 내지 100℃에서 18 내지 24시간동안 가열하였다. U-503은 반응하는 동안에 점차적으로 침전한다. 반응이 종결할때 톨루엔 및 아세트산을 감압하에서 증류시켜 제거하여 고형물 덩어리로서 U-503을 수득한다.
U-440. 피리딘(15ml)을 미정제된 U-503에 가하고, 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 15분동안 교반하여 U-503을 용해시킨다. 염화메틸렌(5ml)중에 용해된 4-피페리디노피페리딘카바밀 클로라이드(1.32g, 5.7밀리몰) 용액을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하여 반응을 종결한다. 혼합물을 감압하에서 건조시까지 증류한다. 톨루엔(20ml)을 가하고, 혼합물을 감압하에서 거의 건조할때까지 증류한다.
미정제된 U440을 염화메틸렌(25ml)중에 용해하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(5ml)을 가하고, 혼합물을 5분동안 실온에서 교반한다. 상을 정치시키고, 염화메틸렌상을 제거한다. 수성상을 염화메틸렌(10ml)으로 추출한다. 염화메틸렌상을 혼합하고, 증류하여 조 고형물 U-440을 수득한다.
조 고형물 U-440을 95:5의 염화메틸렌-메탄올(부피/부피, 10ml)중에 용해하고, 30g의 230 내지 400메쉬 실리카로 채워진 칼럼상에서 95:5의 염화메틸렌-메탄올(부피/부피)로 용출하면서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고, 대기압하에서 약 10ml의 부피로 증류하였다. 생성물 결정화는 증류의 말기에 일어날 수 있다. 에탄올(15ml)을 가하고, 슬러리를 24시간동안 -20℃로 유지한다. 생성물을 여과하고, 에탄올(10ml)로 세척하고, 건조하여 1.34g(16CPT로부터 62%의 화학적 수율)의 U-140을 수득한다.
반응식 M-M 및 M-G의 절차, 반응 및 화합물
마피신 합성에 대한 키랄 환원 및 관련된 화합물은 반응식 M-G 및 M-M에 도시되어 있다. 이들 화합물의 전구체는 반응식 G의 초기 반응으로 기술된다.
키랄 2차 알콜을 제조하기 위해 케톤의 환원에 대해 이용가능한 다수의 시약이 있다. 마피신 반응식에 나타낸 중간체와 구조가 유사한 아릴-알킬 케톤은 특히 키랄 환원에 대해 이로운 물질이다. 이러한 환원반응에 유효한 시약중에는 노요리(R. Noyori)의 비나프톨-리튬 알루미늄 하이드라이드 착체1, 이쓰노(Itsuno)에 의해 개발된 보란 및 키랄 아미노 알콜의 착체2, 키랄 옥사아자보로리딘에 의해 촉매화된 보란 환원제3및 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 다본 알콜의 착체4가 있다.
상기의 반응 생성물 및 중간체는 프리들랜더 형 축합의 변형물로 반응되어 하기 반응식에 나타낸 것과 같은 목적하는 생성물을 제조할 수 있다.
1. 노요리, 도미노(I. Tomino) 및 다니모토(Y. Tanimoto)의 문헌[J.Am.Chem. Soc, 1979, 101, 3129]; 노요리의 미국 특허 제 4,284,581 호].
2. 이쓰노, 이토(K. Ito), 히라오(A.Hirao) 및 나카하마(S.Nakahama)의 문헌[J.Chem.Soc. Chem. Comm., 1983, 469]; 이쓰노, 나카노(M.Nakano), 미야자키(K.Miyazaki), 마스다(H.Masuda), 이토, 히라오 및 나카하마의 문헌[J.Chem.Soc.Perkin I, 1985, 2039].
3. 코레이(E.J. Corey), 박시(R.K.Bakshi) 및 시바테(S.Shibate)의 문헌[J.Am. Chem. Soc. 1987, 5551].
4. 코헨(N.Cohen), 로프레스티(R.J.Lopresti), 뉴콤(C.Neukom) 및소세이(G.Saucey)의 문헌[J.Org.Chem. 1980, 45, 582].
하기는 반응식 M-G 및 M-M을 나타내는 반응에 대한 조건을 상세히 나타내는 특정 실례이다.
5MM. 4CPT(10.0g, 41.0mmol)을 500ml의 헵탄중에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각하였고, 헥산(2.10M, 51.2mmol)중 24.4ml의 n-BuLi를 가하면서 반응온도를 0℃로 유지하였다. 밝은 오렌지색 슬러리를 0℃에서 1.75시간동안 교반하였다. 디메틸설페이트(4.8ml, 51.2mmol)를 가하면서 반응온도를 10℃미만으로 유지하였다. 반응을 0℃에서 2시간동안 교반한다음 추가로 1시간동안 교반하기 전에 1.5ml의 농축 NH4OH로 처리하였다. 물(40ml) 및 EtOAc(75ml)를 가했다. 15분 후에, 상을 분리하였고, 수성상을 50ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, Na2SO4상에서 건조, 여과하여 적색유로 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피(CH2Cl2)에 의한 정제로 투명한 무색유로서 5MM(6.97g, 66%)를 수득하였다: MS(EI) m/z
Figure pct00044
6MM. 5MM(12.0g, 46mmol)을 25ml의 수성 TFA(64% 부피/부피)중에 용해하고, 40℃로 가열하였다. 4시간후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 50ml의 H2O 및 75ml의2:1(부피/부피)의 EtOAc:헵탄으로 급냉시켰다. 상을 분배하였고, 수성상을 40ml 부분의 2:1 EtOAc:헵탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, 200ml의 9%(중량/부피)수성 NaHCO3로 세척하여 중화하였다. 상들을 분배시키고, 수성상을 50ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하였고, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 10g의 황색유를 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 직접 사용하였다. 작은 분액을 특성화하기 위해 정제하였다: MS(EI) m/z 213, 215; MS(CI) m/z(-NH3 +)
Figure pct00045
6bMM. 조 6MM(10g, 약 46mmol)을 100ml의 MeOH중에 용해하였고, 0℃로 냉각하였다. 20ml의 50% 수성 MeOH중 2.18g의 NaBH4(58mmol)의 새로 제조된 용액을 한번에 모두 가했다. 20분 후에, 반응을 50ml의 수성 HCl(1M, 50mmol)로 급냉시킨다음 100ml의 CH2Cl2및 10ml의 물로 희석하였다. 상들이 분리되었으며, 수성상을 3 x 50ml 부분의 CH2Cl2로 추출하였다. 상을 분배하고, 수성상을 50ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 백색 고형물로 농축하였다. 고형물을 헥산으로부터 재결정화하여 긴 침상(needle)형으로서 7MM(8.54g, 5MM로부터 85%)을 수득하였다:
Figure pct00046
7MM. 7MM(4.00, 18.5mmol) 및 수소화나트륨(1.55g, 64.6mmol)을 40ml의 THF로 30분동안 교반하였다. 벤질 브로마이드(2.3ml, 18.9mmol)를 가했고, 혼합물을 8시간 동안 실온에서 가했다. 포화 염화암모늄 수용액(10ml), 10ml의 물 및 20ml의 CH2Cl2를 가했다. 상들을 분배시키고, 수성상의 pH를 1M HCl로 조절하여 중화한 후 20ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 건조(Na2SO4), 여과하여 황색유로 농축하였다. 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 투명한 오일로서
Figure pct00047
8MM. 8MM(4.00g, 13.1mmol), 아세트산칼륨(1.92g, 19.6mmol), 팔라듐 아세테이트(0.147g, 0.65mmol) 및 DPPP(0.268g, 0.65mmol)을 80ml의 DMF 및 40ml의 n-프로판올로 교반하였다. 플라스크를 CO로 퍼징시킨다음 CO의 대기하에서 85℃로 가열하였다. 25분후에 혼합물을 냉각하였고, 질소로 퍼징하였다. 용액을 셀라이트상에서 여과하였고, 여과물을 농축한다음 80ml의 물과 160ml의 MTBE 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가로 50ml의 MTBE로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 25ml의 물로 4회 세척하였고, 건조(Ma2SO4), 여과 및 농축하였다. 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 무색 오일로서
Figure pct00048
Figure pct00049
9MM. 30ml의 CH3CN중의 요오드화나트륨(1.89g, 12.6mmol) 및 8MM(3.00g, 8.4mmol) 용액을 0℃로 냉각하였고, 트리메틸실릴 클로라이드(1.6ml, 12.6mmol)을 가했다. 15분후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 24시간후에 4.2ml의 6M HCl, 5.3ml의 포화 염화나트륨 용액, 10.6ml의 H2O, 0.4ml의 38% Na2S2O5(수성) 및 20ml의 EtOAc를 연속적으로 가하여 반응을 급냉시켰다. 실온에서 30분동안 교반한후, 상을 분리하였고, 수성상을 10ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 용액을 혼합하였고, 7ml의 포화 NaHCO3및 0.25ml의 38%의 수성 중아황산나트륨으로 세척하였다. 15분동안 교반한 후에, 상을 분리하였고, 유기용액을 10ml의 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 용액을 Na2SO4상에서 건조한다음 여과 및 농축하여 왁스상 황백색 고형물로서 2.80g(97%)의 9MM를 수득하였다: MS(EI) m/z 343, 344; MS(CI)
Figure pct00050
10MM. 9MM(3.22g, 9.4mmol), 탄산세슘(6.12g, 18.8mmol), 3급-부틸 아크릴레이트(13.5ml, 92.3mmol) 및 50ml의 DMSO의 혼합물을 질소 대기하에서 65℃로 가열하였다. 3시간후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각한다음 60ml의 0.5M HCl로 천천히 급냉시켜 초기 반응온도를 15℃이하로 유지하였다. 혼합물을 30ml의 1:4 EtOAc:톨루엔(부피/부피)로 희석하였고, 분배하였다. 수성상을 30ml의 상기 용매로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하였고, 30ml의 물로 3회 세척하였고, Na2SO4상에서 건조하였고, 여과하여 4.57g의 황색유를 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 거품성 회백색 고형물로서 3.28g의 10MM(85%)을 수득하였다: MS(EI) m/z 411,
Figure pct00051
11MM. 10MM(0.25g, 0.61mmol), 트리플루오로아세트산(0.45ml) 및 톨루엔(18ml)의 용액을 75℃로 가열했다. 24시간후에, 용액을 회전식 증발기를 통해 진한 오일로 농축하였다. 오일을 20ml의 톨루엔으로 희석하였고, 진한 오일로 농축하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 거품성 황색 고형물로서 0.138g의 11MM(73%)을 수득하였다: MS(EI) m/z; MS(CI) m/z(-NH3 +);1H NMR(300.14MHz, CDCl3)δ 7.27-7.18(m,5H), 70.4(s,1H), 4.43-4.38(m,2H), 4.23-4.13(m,3H), 2.80(t, J=6.9Hz), 2.9(s,3H), 1.75-1.47(m.2H),
Figure pct00052
12MM. 11MM(0.135g, 0.43mmol), N-Boc o-아미노벤즈알데히드(0.14g,0.63mmol), p-톨루엔설폰산(0.010g, 0.06mmol), 빙초산(5ml) 및 톨루엔(25ml)의 용액을 100℃로 가열하였다. 36시간후에 용액을 진공하에서 건조하여 농축시켰다. 잔여물을 25ml의 톨루엔중에 용해한다음 0.333g의 적갈색 고형물로 농축하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 2% MeOH)에 의해 정제시켜 거품성 황색 고형물로서 0.123g의 12MM(72%)을 수득하였다: MS(EI) m/z 396, 398; MS(CI) -m/z(-NH3 +) 397, 399;1H NMR(300.14MHz, CDCl3)δ 8.33(s,1H), 8.22(d,J=8.5Hz,1H), 7.90(d,J=8.1Hz,1H), 7.80(t,J=7Hz,1H), 7.64-7.57(m,2H), 7.38-7.29(m, 5H), 5.28(s,2H), 4.64-4.54(m,2H), 4.32(d,J=12Hz,1H), 2.25(s,3H), 1.99-1.67(m,1H), 1.02(t,J=7.3Hz);13C NMR(75.47 MHz)δ 161.51, 153.51, 151.30, 148.78, 142.67, 138.12, 130.67, 130.12, 129.56, 128.64, 128.33, 127.98, 127.76, 127.60, 127.29, 126.87, 99.51, 78.18, 70.81, 49.91, 29.08, 11.09, 10.19
반응식에 대하여
본 발명의 설명에 유용한 반응식은 본원에서 간단하게 기술되고, 하기에 나타나 있다. 상세한 설명은 앞서 제공된 바와 같다. 반응식 G는 반응중에 포함된 일반 구조식을 나타내는 일반적인 설명이다. 화합물 4G의 생성후에, 실행될 수 있는 두가지 크게 다른 반응 경로가 있다. 한가지 경로는 반응의 G와 연속되며 캄프토테신 또는 관련 화합물을 생성한다. 나머지 경로, 반응식 M-G는 마피신 또는 관련 화합물을 생성한다.
반응식 CPT-11은 캄프토테신을 생성하는 특정 반응 및 중간체를 나타내는 반응식 G의 한 특정 양태이다. 반응식 M-M은 마피신을 생성하는 특정 반응 및 중간체를 나타내는 반응식 M의 한 특정 양태이다.
반응식 G 및 CPT-11중의 단계 10은 거울상이성체의 분해를 나타낸다. 단지 하나의 거울상이성체가 나타나 있지만, 나머지 거울상이성체는 또한 당해 기술의 숙련자들에게 명백한 적합한 출발물질을 사용하고, 필요한 변형을 이루어 분해될 수 있다. 그후 상기 절차들을 바람직한 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물 어느것에나 적용할 수 있다.
단지 하나의 비대칭성 중심이 존재할때, 적합한 변형이 요구되는 절차가 거울상이성체를 제조하는데 사용될 수 있다. 분자중 두개의 비대칭성 중심이 존재할때, 두개 중심중의 단지 하나의 입체화학이 도시될 수 있다. 분자중에 두개의 비대칭성 중심이 있을때, 본원의 절차는 일반적으로 단지 하나의 비대칭성 중심의 분해를 초래할 것이고, 두번째 중심은 보통 분해되지 않을 것이다. 당해 기술의 숙련자들에게 이용가능한 절차와 함께 본원의 절차에 적합한 변형을 이룸으로써 모든 4가지 입체 이성체의 완전한 분해가 두개의 비대칭성 중심을 갖는 분자에 대해 이루어질 수 있었다.
반응식 M-G 및 G-G는 배향을 나타내는 굵은 선을 갖는 하나의 거울상이성체를 나타내고; 나머지 거울상이성체는 당해 기술의 숙련자들에게 공지된 절차를 사용하여 제조되고 분리될 수 있었다. 다음으로, 절차는 선택된 거울상이성체 또는 거울상이성체의 혼합물 어느것에나 적용할 수 있다. 반응식 M-G 및 G-G로부터의 나머지 거울상이성체는 몇개의 청구항에 나타나 있고, 배향은 굵은선 또는 점선으로 나타내어진다.
수소원자 및 그들의 결합은 보통 하기의 반응식 또는 본원에 사용된 화학식에 나타나지는 않는다. 가끔 탄소원자는 단지 결합에 의해 표시되며 문자 "c"로 표시되지 않는다.
다양한 반응식은 하기와 같다.
[반응식 G-1]
Figure pct00053
[반응식 G-2]
Figure pct00054
[반응식 G-3]
Figure pct00055
[반응식 G-4]
Figure pct00056
[반응식 G-5]
Figure pct00057
[반응식 CPT-1]
Figure pct00058
[반응식 CPT-2]
Figure pct00059
[반응식 CPT-3]
Figure pct00060
[반응식 CPT-4]
Figure pct00061
[반응식 CPT-5]
Figure pct00062
[반응식 M-G-1]
Figure pct00063
[반응식 M-G-2]
Figure pct00064
[반응식 M-M-1]
Figure pct00065
[반응식 M-M-2]
Figure pct00066

Claims (34)

  1. 하기 화학식 2G, 3G, 4G, 5G, 6G, 6MG, 6bMG, 7GG, 7GA, 7MG, 8GG, 8GA, 8GB, 8MG, 9GG, 9GA, 9MG, 10G, 10G에 상응하는 10G(S) 및 10G(R), 10MG, 11G(S), 11G(S)에 상응하는 11G 및 11G(R), 11MG, 12GA-1(S), 12GA-1(S)에 상응하는 12GA-1 및 12GA-1(R), 12GA-2, 12GA-2에 상응하는 12GA-2(S) 및 12GA-2(R), 12GB-1(S), 12GB-1(S)에 상응하는 12GB-1 및 12GB-1(R), 12GB-2(S), 12GB-2(S)에 상응하는 12GB-2 및 12GB-2(R), 12G(S), 12G(S)에 상응하는 12G 및 12G(R), 12MG, 13G(S), 13G(S)에 상응하는 13G 및 13G(R), 및 13MG의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 2G]
    Figure pct00067
    [화학식 3G]
    Figure pct00068
    [화학식 4G]
    Figure pct00069
    [화학식 5G]
    Figure pct00070
    [화학식 6G]
    Figure pct00071
    [화학식 6MG]
    Figure pct00072
    [화학식 6bMG]
    Figure pct00073
    [화학식 7GG]
    Figure pct00074
    [화학식 7GA]
    Figure pct00075
    [화학식 7MG]
    Figure pct00076
    [화학식 8GG]
    Figure pct00077
    [화학식 8GA]
    Figure pct00078
    [화학식 8GB]
    Figure pct00079
    [화학식 8MG]
    Figure pct00080
    [화학식 9GG]
    Figure pct00081
    [화학식 9GA]
    Figure pct00082
    [화학식 9MG]
    Figure pct00083
    [화학식 10G]
    Figure pct00084
    [화학식 10MG]
    Figure pct00085
    [화학식 11G(S)]
    Figure pct00086
    [화학식 11MG]
    Figure pct00087
    [화학식 12GA-1(S)]
    Figure pct00088
    [화학식 12GA-2]
    Figure pct00089
    [화학식 12GB-1(S)]
    Figure pct00090
    [화학식 12GB-2(S)]
    Figure pct00091
    [화학식 12G(S)]
    Figure pct00092
    [화학식 12MG]
    Figure pct00093
    [화학식 13G(S)]
    Figure pct00094
    [화학식 13MG]
    Figure pct00095
    이때, R1은 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, C1-C6알킬-C3-C10시클로알킬, C2-C8알케닐, C6-C12아릴 또는 C1-C8알킬-C6-C12아릴이고;
    R2는 H이거나,
    a) 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬-C6-C12아릴,
    b) -C(O)-R3, 또는
    c) -C(R7)2-O-R3(여기서 각각의 R7은 서로 독립적이다)이고;
    R3는 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, C2-C8알케닐, C6-C12아릴 또는 C1-C8알킬-C6-C12아릴이고;
    R4는 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, C1-C6알킬-C3-C10시클로알킬, C2-C8알케닐, C6-C12아릴 또는 C1-C8알킬-C6-C12아릴이고;
    R5는 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬 또는 C6-C12아릴이거나, 또는 두개의 R5기는 결합되어 비치환되거나 치환된 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성할 수 있고;
    R6는 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C6-C12아릴, C1-C8알킬-C6-C12아릴, C3-C10시클로알킬, C1-C6알킬-C3-C10시클로알킬, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로 부터 선택된 하나, 두개 또는 세개의 비인접한 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
    R7은 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C6-C12아릴, C1-C8알킬-C6-C12아릴이거나, 또는 두개의 R7기는 결합되어 비치환되거나 치환된 시클로펜탄 또는 시클로헥산을 형성할 수 있고,
    R8은 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬, C1-C6알킬-C3-C10시클로알킬, C2-C8알케닐, C6-C12아릴 또는 C1-C8알킬-C6-C12아릴이고;
    상기에서, "치환된"은 할로겐, C1-C6알킬, 모노 또는 디(C1-C6알킬)-치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로-치환된 C1-C6알킬, 아미노-치환된 C1-C6알킬, 모노 또는 디(C1-C6알킬)-치환된 아미노, C2-C8알케닐, C2-C3알키닐, C1-C6알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴-C1-C6알킬, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 또는 니트로로 치환된 것을 의미하고;
    단, 화학식 12G(S)의 화합물에 있어서, R4가 H이면 R6은 에틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 2G로 표시되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3G로 표시되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 4G로 표시되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 6G 또는 6MG로 표시되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 7GG, 7GA 또는 7MG로 표시되는 화합물.
  7. 화학식 8GG, 8GA, 8GB 또는 8MG로 표시되는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 9GG로 표시되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 9GA로 표시되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 10G로 표시되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화학식 11G로 표시되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 12GA-1로 표시되는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화학식 12GB-1로 표시되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    화학식 12GA-2 또는 12GB-2로 표시되는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    화학식 12G로 표시되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    화학식 13G로 표시되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    화학식 9MG로 표시되는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    화학식 10MG로 표시되는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    화학식 11MG로 표시되는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    화학식 12MG로 표시되는 화합물.
  21. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    R1은 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이고;
    R3은 벤질이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 모노 또는 디(C1-C6알킬)-치환된 C1-C6알킬, C1-C6알킬티오, 할로-치환된 C1-C6알킬, 아미노-치환된 C1-C6알킬, 모노 또는 디(C1-C6알킬)-치환된 아미노, C2-C8알케닐, C2-C3알키닐, C1-C6알콕시, C6-C12아릴옥시, C6-C12아릴-C1-C6알킬, 하이드록시, 시아노, 아미노, 모노 또는 디(C1-C6알킬)아미노, 또는 니트로로 치환된 벤질이고;
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R6및 R8은 서로 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    R7은 H인 화합물.
  22. 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    R1은 CH3이고; R2는 CH3이고; R3은 벤질이고; R4는 n-프로필이고; R6은 에틸이고; R7은 H이고, R8은 CH3인 화합물.
  23. 일라이드 용액중의 화학식 8GG의 화합물을 용매와 혼합시킴으로써, 위티그(Wittig) 반응으로서 화학식 9GG의 화합물을 제조하는 방법.
  24. 화학식 8GA의 화합물을 용매 및 오존과 혼합하고, 그 생성된 중간체를 직접 환원시키거나 중간체를 거쳐 환원시킴으로써, 화학식 9GA의 화합물을 제조하는 방법.
  25. 화학식 9GG의 화합물을 오스밀화(osmylation)시킴으로써, 화학식 10GG의 화합물을 제조하는 방법.
  26. 화학식 9GA의 화합물을 극성 비양성자성 용매중에서 가용성 팔라듐 II 염,포스핀 리간드 및 염기의 존재하에서 일산화탄소 및 알콜과 혼합함으로써, 화학식 10GG의 화합물을 제조하는 방법.
  27. 라세미체 디올을 아세틸화제로 처리함으로써, 화학식 10G의 화합물을 분리하는 방법.
  28. 화학식 10G 또는 11G의 화합물을 a) 스웨언(Swern) 타입 조건 또는 b) 물과 비양성자성 용매를 포함하는 2상 시스템하에서 산화시킴으로써, 화학식 11G 또는 12GA-1의 화합물을 제조하는 방법.
  29. 화학식 12GB-1의 화합물을 산화시킴으로써, 화학식 12GA-2 또는 12GB-2의 화합물을 제조하는 방법.
  30. 화학식 8MG, 12GA-1, 12GA-2 또는 12GB-2의 화합물을 트리메틸실릴 요오다이드와 혼합시킴으로써, 화학식 9MG 또는 12G의 화합물(이때, R4가 H이면, R6은 에틸일 수 있다)을 제조하는 방법.
  31. 화학식 12G의 화합물을 염기의 존재하에서 아크릴레이트 에스테르와 혼합함으로써, 화학식 13G의 화합물을 제조하는 방법.
  32. 화학식 10MG 또는 13G의 화합물을 강산과 혼합함으로써, 화학식 11MG 또는 14G의 화합물을 제조하는 방법.
  33. 화학식 9MG의 화합물을 극성 비양성자성 용매중에서 염기의 존재하에서 아크릴레이트 에스테르와 혼합함으로써, 화학식 10MG의 화합물을 제조하는 방법.
  34. 화학식 11MM의 화합물을 프리들랜더(Friedlander) 형 축합반응에 적용하고, 선택적으로 (예를 들어 마피신(mappicine)을 제조하기 위해) 이탈기를 제거함으로써, 화학식 12MG의 화합물을 제조하는 방법.
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