JPH11503156A - カンプトテシン誘導体（ｃｐｔ−１１）および関連化合物を製造するための新規な中間体および方法 - Google Patents

カンプトテシン誘導体（ｃｐｔ−１１）および関連化合物を製造するための新規な中間体および方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、イリノテカン、および式(Ｉ)で示される他の化合物のごときカンテプトテシン誘導体を合成するための新規な中間体を開示し、特許請求する。式(III)で示されるマッピシンを製造するための新規な方法のごとき、関連する方法および化合物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 カンプトテシン誘導体(ＣＰＴ-１１)および関連化合物を製造するための 新規な中間体および方法 発明の分野 本発明は、イリノテカン(irinotecan)のごときカンプトテシン誘導体、および ＣＰＴ-１１の合成に関連する他の化合物を合成するための新規な中間体および 製法を開示し、特許請求する。また、マッピシン(mappicine)の新規な製法のご とき関連する製法および化合物も開示する。 情報の開示 本書類中でラベル１４ＣＰＴを付した化合物は、M．Shamma、D．A．Smithers, V．St．George，Tetrahedron，1973，1949-1954に言及されている。 この化合物、１４ＣＰＴの不斉合成は(著者によってグループ化した)以下の書 類に報告されている： グループ１． H．Terasawa，M．Sugimori，A．Ejima，H．Tagawa，Chem．Pharm．Bull．，19 89，37，3382-3385. A．Ejima，H．Terasawa，M．Sugimori，H．Tagawa，J．C．S．Perkin I，1990 ,27-31. H．Tagawa，H．Terasawa，A．Ejima，米国特許第4,778,891号(1988年10月18日 ) H．Tagawa，H．Terasawa，A．Ejima，欧州特許220601号(1986年10月14日) グループ２． M．C．Wani，A．W．Nicholas，M．E．Wall，J．Med．Chem.，1987，2317-2319 . M．C．Wani，A．W．Nicholas，M．E．Wall，米国特許第5,053,512号(1990年10 月1日) M．E．Wall，M．C．Wani，A．W．Nicholas，G．Manikumar，米国特許第4,894, 456号(1990年1月16日) M．E．Wall，M．C．Wani，A．W．Nicholas，およびG．Manikumar，WO90/03169 号(1988年9月28日) 背景 イリノテカン(irinotecan)のごときカンプトテシン誘導体は有効な抗ガン剤で ある。本発明は、イリノテカンまたはＣＰＴ-１１を包含する種々のカンプトテ シン誘導体、およびマッピシン(mappicine)のような他の有用な化合物の効率的 な合成法を記載する。 発明の概要 本発明は、本明細書中のチャート、式および図に示すごとき化合物、方法、反 応物および試薬を含む。該化合物、方法、反応物および試薬は、ＣＰＴ-１１の ごときカンプトテシン誘導体およびマッピシンのごとき他の関連化合物の製造に 有用である。 本明細書中において記載し、標識する化合物から選択される特定の化合物は、 チャート中で２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ、６Ｇ、７ＧＧ、７ＧＡ、８ＧＧ、８ＧＡ 、８ＧＢ、９ＧＧ、９ＧＡ、１０Ｇ、１０Ｇ(Ｓ)、１０Ｇ(Ｒ)、１１Ｇ、１１Ｇ (Ｓ)、１１Ｇ(Ｒ)、１２ＧＡ-１、１２Ｇ-１(Ｓ)、１２ＧＡ-１(Ｒ)、１２ＧＡ- ２、１２ＧＡ-２(Ｓ)、１２ＧＡ-２(Ｒ)、１２ＧＢ-１、１２ＧＢ-１(Ｓ)、１２ ＧＢ-１(Ｒ)、１２ＧＢ-２、１２ＧＢ-２(Ｓ)、１２ＧＢ-２(Ｒ)、１２Ｇ、１２ Ｇ(Ｓ)、１２Ｇ(Ｒ)、１３Ｇ、１３Ｇ(Ｓ)、または１３Ｇ(Ｒ)と標識する化合物 であり、 ここに、Ｒ1は低級アルキルを包含するいずれかの所望により置換されていて もよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアル キル、アルケニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、またはベンジ ルおよび置換ベンジルを包含する置換アルキルアリールであり； Ｒ2はＨ、 ａ）Ｃl-8アルキルを包含する所望により置換されていてもよいアルキル、 Ｃ1-6アルキルーアリール、Ｃ1-8アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルおよび非 置換ベンジルを包含するアルキルアリール、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3、または ｃ）-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3であり、ここに各Ｒ7は互いに独立しており； Ｒ3はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリ ールおよびアルキルアリールを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 ルキル、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する置換アルキルアリールで あり； Ｒ4はＨ、低級アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロ アルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、アルキルアリールを包含する 所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、またはベンジルおよび置換ベ ンジルを包含する置換アルキルアリールであり； Ｒ5はＨ、低級アルキル、アリール、置換アリールを包含する所望により置換 されていてもよいＣ1-8アルキルであるか、あるいは２個のＲ5基は結合してシク ロペンタンまたはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよく ； Ｒ6は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、エチルを包含する低級 アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、ベンジルおよび置換ベ ンジルを包含する置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル -Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり； Ｒ7は独立してＨ、低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンまたはシクロ ヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよく； Ｒ8はｔ-ブチルを包含する低級アルキルを包含する所望により置換されていて もよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアル キル、アルケニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、またはベンジ ルおよび置換ベンジルを包含する置換アルキルアリールである。 本明細書中において記載し、標識する化合物から選択される本発明の他の特定 の化合物は、２ＣＰＴ、３ＣＰＴ、４ＣＰＴ、５ＣＰＴ、６ＣＰＴ、７ＣＴＰ、 ７ＣＰＴＡ、８ＣＰＴＧ、８ＣＰＴＡ、８ＣＰＴＡＢ、９ＣＰＴＧ、９ＣＰＴＡ 、９ＣＰＴＢ、１０ＣＰＴ、１０ＣＰＴ(Ｓ)、１０ＣＰＴ(Ｒ)、１１ＣＰＴ、１ １ＣＰＴ(Ｓ)、１１ＣＰＴ(Ｒ)、１２ＣＰＴＡ-１、１２ＣＰＴＡ-１(Ｓ)、１２ ＣＰＴＡ-１(Ｒ)、１２ＣＰＴＡ-２、１２ＣＰＴＡ-２(Ｓ)、１２ＣＰＴＡ-２( Ｒ)、１２ＣＰＴＢ-１、１２ＣＰＴＢ-１(Ｓ)、１２ＣＰＴＢ-１(Ｒ)、１２ＣＰ ＴＢ-２、１２ＣＰＴＢ-２(Ｓ)、１２ＣＰＴＢ-２(Ｒ)、１２ＣＰＴ、１２ＣＰ Ｔ(Ｓ)、１２ＣＰＴ(Ｒ)、１３ＣＰＴ、１３ＣＰＴ(Ｓ)、および１３ＣＰＴ(Ｒ) であり、式中、Ｒ1-Ｒ9は前記定義に同じである。 本発明の他の特定の化合物は、１３ＭＧがＲ6、すなわちＣ1-2アルキルを有し 、変数が前記の変数と同一定義を有する以外は、６ＭＧ、７ＭＧ、８ＭＧ、９Ｍ Ｇ、１０ＭＧ、１１ＭＧ、１２ＭＧ、１３ＭＧとして明細書中に記載し、標識さ れている化合物から選択される。 本発明の他の特定の化合物は、５ＭＭ、６ＭＭ、７ＭＭ、８ＭＭ、９ＭＭ、１ ０ＭＭ、１１ＭＭまたは１２ＭＭとして明細書中に記載され、標識されている化 合物から選択される。 化合物に加えて、「工程」と標識した種々の方法も本発明において記載し、特 許請求する。これらの工程には、工程２、工程３、工程４、工程５、工程５ａ、 工程５ｂ、工程６、工程７ＧＧ、工程７ＧＡ、工程８ＧＧ、工程８ＧＡ、工程８ ＧＢ、工程９ＧＧ、工程９ＧＡ、工程９ＧＢ、工程１０ＧＧ、工程１０ＧＡ、工 程１０分割、工程１１、工程１２、工程１３もしくは工程１４、または２以上の 工程を合したこれらのいずれかの組合せを含むチャートＧとして本明細書中に記 載し、標識する。 また記載し、特許請求するのは、工程７Ｇ、工程７Ａ、工程８Ｇ、工程８Ａ、 工程８Ｂ、工程９Ｇ、工程９Ａ、工程９Ｂ、工程１０Ｇ、工程１０Ａ、工程１１ 、工程１２、工程１３もしくは工程１４または２以上の工程を合したそれらの組 合せを含むチャートＣＰＴとして明細書中に記載し、標識した工程である。 また記載し、特許請求するのは、工程５、工程６、工程７、工程８、工程９、 工程１０、工程１１、工程１２もしくは工程１３、または２以上の工程を合した それらの組合せを含むチャートＭ-Ｇとして明細書中に記載し、標識した工程で ある。 また記載し、特許請求するのは、工程５、工程６、工程７、工程８、工程９、 工程１０、工程１１、工程１２もしくは工程１３、または２以上の工程を合した それらの組合せを含むチャートＭ-Ｍとして明細書中に記載し、標識した工程で ある。 本発明のさらなる説明および好ましい具体例の説明 発明の詳細な説明 本発明の化合物は２つの方法；記載化学名によって、および種々の化学基を示 す構造を参照することによって同定される。適当な状況においては、適切な立体 化学も記載するか、または構造で示すかのいずれかによって記載する。幾つかの 場合においては、分子が２個のキラル中心を有する場合においては、他のキラル 中心の立体化学を教示することなく１個のキラル中心の立体化学のみを示し、他 のキラル中心の立体化学は非分割またはラセミ体である。記載するすべての温度 は「°」または「℃」で示すか、または示さない℃である。「分」はｍまたは分 で記載し得る。「時間」はＨまたはｈで記載し得る。略語は標準的なものである か、または特記せずとも化学者に自明である。いずれかの方法で他の化合物に化 合物を加えるか、または曝す場合には、それは、それらの化合物と「混合する」 と記載し得る。通常、化合物を混合する目的は、１以上の混合化合物内の化学反 応を促進することである。また、以下の用語も使用し得る。 「所望により置換されていてもよい」；「置換された」または「所望により置 換されていてもよい」なる語は、通常、「Ｃ1-8アルキル」の前に最初に出現す るが、すべてのｒ基のすべての変形を修飾すると理解されるべきである。該語は 、ハロゲン、低級アルキル、モノ-もしくはジ(低級アルキル)-置換低級アルキル 、(低級アルキル)チオ、ハロゲン-置換低級アルキル、アミノ-置換低級アルキル 、 モノ-もしくはジ(低級アルキル)-置換アミノ、低級アルケニル、低級アルキニル 、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール(低級アルキル)、ヒド ロキシ、シアノ、アミノ、モノ-もしくはジ(低級アルキル)アミノ、またはニト ロなでで置換された基を意味するべきである。当業者であれば、かかる明らかな 置換基を何時、如何にして製造するかが理解できるであろう。 「アルキル」；(Ｃn-Ｃmアルキル)なる挿入句は、(Ｃ1-Ｃ8)で示される化合物 が１ないし８個の炭素の化合物およびそれらの異性体形を包含するよう意味する 。種々の炭素基は、脂肪族炭化水素基であって、メチル、エチル、ｎ-プロピル 、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペン チル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、ｎ-ヘプチル、イソヘプチル 、およびｎ-オクチルならびにそれらの異性体形のごとき分岐または非分岐形を 包含する。 「ｎ-アルキル」；(Ｃn-Ｃmｎ−アルキル)なる挿入句は、(Ｃ1-Ｃ8)で示され る化合物が直鎖非分岐形の１ないし８個の炭素の化合物を含むように包含する。 「低級アルキル」；低級アルキルなる語は、１ないし６個の炭素原子を有する 分岐または非分岐の飽和炭化水素基をいう。かかる基の代表的なものは、メチル 、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチ ル、ｔ-ブチル、ペンチル異性化物、ヘキサル異性化物などである。 「低級アルキル」チオ；(低級アルキル)チオなる語は、硫黄原子を介して親分 子基に結合した、前記定義に同じの低級アルキル基をいう。典型的な(低級アル キル)チオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ｉｓｏ-プロピルチ オなどが包含される。 「アルコキシ」；アルコキシは-ＯＲ1によって表され、ここに、Ｒ1が(Ｃ1-Ｃ8 )アルキルである場合、酸素によって残りの分子に結合したアルキル基をいい、 それには、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ 、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、ｎ-ペントキシ、イソペント キシ、ｎ-ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ-ヘプトキシ、イソヘプトキシおよび ｎ-オクトキシなどのごとき分岐形または非分岐形が包含される。 「低級アルコキシ」；「低級アルコキシ」なる語は、酸素原子を介して親分子 基に結合した、前記定義に同じのアルキル基を意味する。かかる基の代表的なも のには、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどが包含される。 「アルケニル」；アルケニルとは、少なくとも１個の二重結合を有する脂肪族 不飽和炭化水素の基をいい、それには、エテニル、(-ＣＨ=ＣＨ2)、１-メチル- １-エテニル、１-プロペニル、(-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ2)、２-プロペニル、１-ブテ ニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-ブテニル、１-ペンテニル、ア リル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、１-メチル-４-ペンテニル、３-メチル- １-ペンテニル、３-メチル-アリル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセ ニル、４-ヘキセニル、１-メチル-４-ヘキセニル、３-メチル-１-ヘキセニル、 ３-メチル-２-ヘキセニル、１-ヘプテニル、２-ヘプテニル、３-ヘプテニル、４ -ヘプテニル、１-メチル-４-ヘプテニル、３-メチル-１-ヘプテニル、３-メチル -２-ヘプテニル、１-オクテニル、２-オクテニルまたは３-オクテニルなどのご とき分岐および非分岐の両方の形態が包含される。 「アルキニル」；アルキニルとは、少なくも１個の炭素-炭素三重結合を含む 一価の分岐または非分岐の炭化水素基をいい、例えば、エチニル、プロピニルな どである。 「シクロアルキル」；挿入語(Ｃn-mシクロアルキル)とは、(Ｃ3-10)で示され る化合物がその環状鎖中に３ないし１０個の炭素の飽和環状炭化水素の基を含む ように包含する。該語は、シクロプロピル、２-メチルシクロプロピル、２,２- ジメチルシクロプロピル、２,３-ジエチルシクロプロピル、２-ブチルシクロプ ロピル、シクロブチル、２-メチルシクロブチル、３-プロピルシクロブチル、シ クロペンチル、２,２-ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ ル、シクロオクチルおよびシクロデシルなどのごとき、アルキル-置換シクロア ルキルも包含し得る。これらの各基は適当に置換されていてもよい。 「ヘテロアルキル」；「ヘテロアルキル」とは、１、２または３個の隣接しな い炭素原子が、窒素、硫黄および酸素のごときヘテロ原子によって置き換えられ た場合のみの前記のアルキルをいう。 「アリール」；(Ｃ6-12)アリールとは、６ないし１２個の炭素原子の基本構造 の、１または２個の縮合または非縮合の芳香族環をいい、それは所望により１な いし３個のヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、トリフルオロメ チル、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されていてもよい。「アリール」の 例は：フェニル、ｍ-メチルフェニル、ｐ-トリフルオロメチルフェニル、α-ナ フチル、β-ナフチル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)トリル、(ｏ-、ｍ-、ｐ-)エチルフェニ ル、２-エチル-トリル、４-エチル-ｏ−トリル、５-エチル-ｍ-トリル、(ｏ-、 ｍ-もしくはｐ-)プロピルフェニル、２-プロピル-(o-、ｍ-もしくはｐ-)-トリル 、４-イソプロピル-２,６-キシリル、３-プロピル-４-エチルフェニル、(２,３, ４-、２,３，６-もしくは２,４,５-)トリメチルフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ -)フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-トリフルオロメチル)フェニル、４- フルオロ-２,５-キシリル、(２,４-、２,５-、２,６-、３,４-もしくは３,５-) ジフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-)クロロフェニル、２-クロロ-ｐ-ト リル、(３-、４-、５-もしくは６-)クロロ-ｏ-トリル、４-クロロ-２-プロピル フェニル、２-イソプロピル-４-クロロフェニル、４-クロロ-３-フルオロフェニ ル、(３-もしくは４-)クロロ-２-フルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-)ト リフルオロフェニル、(ｏ-、ｍ-もしくはｐ-)エトキシフェニル、(４-もしくは ５-)クロロ-２-メトキシ-フェニル、および２,４-ジクロロ(５-もしくは６-)メ チルフェニルなどである。これらの各基は適当に置換されていてもよい。 「アルキルアリール」；アルキルアリールとは、前記した６ないし１２個の炭 素原子のアリール基で置換された、１ないし８個の炭素原子のアルキル鎖および その異性体形をいう。 「複素環」；複素環の例には：(２-、３-もしくは４-)ピリジル、イミダゾリ ル、インドリル、含Ｎ-ホルミルーインドリル、含Ｎ-Ｃ2-Ｃ5アルキル-Ｃ(Ｏ)-イ ンドリル、[１,２,４]-トリアゾリル、(２-、４-、５-)ピリミジニル、(２-,３- )チエニル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル 、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ ジ ニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジ ニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、 チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノ リニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル 、プリル、フェナジル、カルバゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエニル、 インドリル、イソ-キノリルなどが包含される。これらの各基は適当に置換され ていてもよい。 「ヘテロアリール」；ヘテロアリールとは、５-１２個の環炭素の１または２ 個の環構造をいい、１の環の最小単位は芳香族であって、１、２または３個の隣 接しない炭素原子が窒素、硫黄および酸素のごときヘテロ原子によって置き換え られた場合のみをいう。例には、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、 ２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル 、５-ピリミジニル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、３-ピラジニル、２- キノリル、３-キノリル、１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル 、２-キナゾリニル、４-キナゾリニル、２-キノキサリニル、１-フタラジニル、 ２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリ ル、５-イソオキサゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル、２ -オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-チアゾリル、４-チア ゾリル、５-チアゾリル、２-インドリル、３-インドリル、３-インダゾリル、２ -ベンゾオキサゾリル、２-ベンゾチアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、２-ベン ゾフラニル、３-ベンゾフラニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３ -チエニル、２-ピロリル、３-ピロリル、１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、 １,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-チアジアゾール-３-イル、１, ２,４-チアジアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-ト リアゾール-５-イル、１,２,３,４-テトラゾール-５−イル、５-オキサゾリル、 １-ピロリル、１-ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール-１-イル、１,２,４-ト リアゾール-１-イル、１-テトラゾリル、１-インドリル、１-インダゾリル、２- イソインドリル、１-プリニル、３-イソチアゾリル、４-イソチアゾリルおよび ５- イソチアゾリルが包含され得る。これらの各基は適当に置換されていてもよい。 「キラリティー」；本発明の化合物が１以上のキラル中心を包含し得、および シス-／トランス-および／またはＲ-およびＳ-異性体形ならびにそれらの混合物 を包含する光学活性形で存在し得ることは当業者に明らかであろう。本発明の範 囲には、これらのすべての形態が包含され、純粋形としての、あるいはシス-お よび／またはトランス-異性体形を含むエナンチオマーまたはジアステレオマー の混合物としての光学活性形を包含する、化合物のエナンチオマーまたはジアス テレオマー形などのすべての形態を包含する。化合物の治療特性は、特定の化合 物の立体化学に依存してより大きい程度、またはより小さい程度となり得る。分 割は、光学的に活性なジベンゾイル酒石酸、カンファスルホン酸、ビス-o-トル オイル酒石酸、酒石酸およびジアセチル酒石酸のごとき分割剤を用いてなし得る 。 「光学的に純粋」とは、しばしば「％ｅｅ」として示す。 本発明の方法および化合物 以下の方法は、チャート中に定義する化合物および式を示す。 チャートＧの方法、反応物および化合物 反応の一般的説明 以下に記載する方法についての全ての変数は、「発明の概要」および「定義」 で前記定義したものと同様である。より好ましい置換基を以下に開示する。 工程１．(シトラジン酸→１Ｇ) 出発物質、ジクロロイソニコチン酸は公知化合物であり、市販のシトラジン酸 から容易に調製される。 調製方法および許容し得る条件の範囲は公知であって、以下の参照に含まれて いる：M.E．Baizer，M．Dub，S．Gister，N．G．Steinberg，J．Am.Pharm.Assoc ，1956，45，478-480；このタイプの反応におけるテトラアルキルアンモニ ウムおよび第四級アミンの塩の使用は、Chemical Abstracts，CA 97，216024お よびE．Schroetter，H．Schick，H．Niedrich，P．OehmeおよびL．Piescheによ る西独特許DD154,538号に記載されている。また、W．H．LeveltおよびJ．P.Wiba ut，Rec．Trav．Chem，1929，44，466も参照されたし。 好ましい方法においては、シトラジン酸を塩化オキシリン酸および塩化テトラ アルキルアンモニウムまたは第四級アミン塩酸塩、最も好ましくは塩化テトラメ チルアンモニウムとともに１２０ないし１４０℃の温度に約１２ないし２４時間 加熱する。ついで、その混合物を水と反応させて生成物、１ＣＰＴを得る。 工程２．(１Ｇ→２Ｇ) ２,６-ジクロロイソニコチン酸を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランま たは１,２-ジメトキシエタンのごときエーテル溶媒中に溶解するか、または懸濁 し、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン溶液中の過剰量のハロゲン化エ チルマグネシウムまたはエチルリチウムと、約-３０ないし約１０℃の温度にて 反応させる。過剰量のハロゲン化エチルマグネシウムまたはエチルリチウムを、 希塩酸のごとき希酸との反応によってか、または最初にギ酸メチルのごときエス テルまたはアセトンのごときケトンと反応させ、つづいて塩酸のごとき希酸と反 応させるかによって分解させる。 別法として、該２,６-ジクロロイソニコチン酸は、塩化チオニルまたは五塩化 リンと反応させることによって酸塩化物に変換し、ついでワインレブ(Weinreb) アミドに変換することもできる。S，NahmおよびS．M．Weinreb，Tet．Lett，198 1,3815-3818を参照されたし。ついで、ワインレブ・アミドをジエチルエーテル 、テトラヒドロフランもしくは１,２-ジメトキシエタンのごときエーテル溶媒中 に溶解し、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン溶液中の過剰量のハロゲ ン化エチルマグネシウムまたはエチルリチウムと約-３０ないし約１０℃の温度 にて反応させる。ついで、希塩酸のごとき希酸との中間錯体の反応後に生成物を 単離する。好ましいＲ6は、Ｃ1-4アルキルおよびエチルを包含する低級アルキル 、アリールおよび置換アリール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキ ル アリールおよび置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール または置換ヘテロアリールであり、好ましくはＣ1-4アルキル、エチル、ベンジ ルである。 工程３．(２Ｇ→３Ｇ) チャートＧ第１頁に２Ｇとして示すアルキルケトンを、トリメチルクロロシラ ン存在下にてアルコールまたはジオールと反応させる。アルコールは、エチレン グリコール、１,３-ペンタンジオールまたは２,２-ジメチル-１,３-プロパンジ オールのごときジオールか、またはメタノールのごときアルコールとすることが できる。好ましいアルコールは、エチレングリコールである。エチレングリコー ルを使用する場合にはエチレンケタールが生成され、他のケタールも他のアルコ ールで生成し得る。塩化メチレンのごとき溶媒を添加し得る。反応は、約０ない し約６０℃、好ましくは約４０℃の温度にて行う。好ましいＲ6は、Ｃ1-4アルキ ルおよびエチルを包含する低級アルキル、アリールおよび置換アリール、ベンジ ルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールおよび置換アルキルアリール 、Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、 好ましくはＣ1-4アルキル、エチル、ベンジルである。 工程４．(３Ｇ→４Ｇ) チャートＧ第１頁中に３Ｇと標識した化合物を、過剰量のアルコールか、また はテトラヒドロフランもしくは１,２-ジメトキシエタンのごとき溶媒のいずれか の中で、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドと反応させる。その反応は、約 ２０ないし８０℃の温度にて行い得る。アルコキシド、またはチャートＧの好ま しいＲ1基は、以前に定義した低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ3-10シクロア ルキル、アルケニル、アリール、ならびにベンジルおよび置換ベンジルを含むア リールアルキル基のいずれかとすることができる。より好ましいＲ1基はメチル およびベンジルである。 工程５ａ(任意)および工程５ｂ．(４Ｇ→５Ｇ) 工程５ａ．オルト-指向性金属化反応は概説されている。本明細書の一部とみ なして参照とするV．Snieckus，Chem．Rev．,1990，Vol．90，pp．879-933を参 照されたし。 チャートＧ第１頁において４Ｇと標識した化合物を溶媒に溶解し、アルキルリ チウム塩基またはアリールリチウム塩基と反応させてピリジルアニオンを形成さ せる。ついで、得られたアニオンを求電子試薬と反応させ、希酸とさらに反応さ せた後に生成物を単離する。この反応に適当な溶媒はジエチルエーテル、テトラ ヒドロフランもしくは１,２-ジメトキシエタンのごときエーテル、またはトルエ ン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくはイソオクタンのごとき炭化水 素、またはそれらのいずれかの混合物または同様の溶媒である。 アルキルリチウムは、メチルリチウム、ｎ-ブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリ チウムまたはｔ-ブチルリチウムとすることができる。反応温度は約-４０ないし 約５０℃とすることができる。求電子試薬は、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル、ク ロロメチルメチルエーテル、ベンジルクロロメチルエーテルまたは臭化ベンジル のごときハロゲン化アルキル；ホルムアルデヒド、アセトン、ベンズアルデヒド または他の同様の化合物のごときアルデヒドまたはケトン；あるいは、ジメチル ホルムアルデヒド、Ｎ-ホルミルピペリジンまたはＮ-ホルミルモルホリンを包含 するホルムアミド、またはＮ-メチルホルムアニリドまたは同様のホルムアミド とすることができる。生成物単離に使用する酸は、塩酸、酢酸、硫酸または他の 中程度または強力な酸とすることができる。 好ましい溶媒はヘプタンであり、好ましい塩基はｎ-ブチルリチウムであって 、好ましいアミドはＮ-ホルミルピペリジンである。該反応は、好ましくは、約- ５ないし５℃にて行う。生成物の精製は、結晶化、クロマトグラフィーによって か、または酸もしくは塩基のいずれかとの反応によって分解し得る二硫化付加物 の形成を介してなし得る。 工程５ａを省略し得ること、工程５ｂは工程５ａなくして使用して５Ｇを生成 し得ることは注記する。 工程５ｂ． 工程５ａのアルデヒドは、水素化ホウ素ナトリウムのごとき水素化物還元剤を 用いてアルコールに還元する。該反応は、溶媒としてメタノールまたは２-プロ パノールのごときアルコールを用いるか、または水と、ヘプタン、塩化メチレン もしくはメチルｔ-ブチルエーテル、またはこれらおよび同様の溶媒の混合物よ りなる有機相とを用いた二相条件下にて行い得る。塩化テトラブチルアンモニウ ムのごとき相間移動触媒を添加し得るが、必須ではない。 工程５ａおよび工程５ｂ．(４Ｇ→５Ｇ) チャートＧに示す好ましいＲ2は、Ｈ、またはａ）いずれかの所望により置換 されていてもよいＣ1-8アルキル、アルキルアリール、Ｃ1-8アルキル-Ｃ6アリー ルを包含するＣ1-8アルキル-アリール、置換ベンジルおよび非置換ベンジル； ｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3、またはｃ)-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3(ここに、各Ｒ7は互いに独立し； Ｒ3およびＲ7は「発明の概要」における前記定義に同じ)とすることができる。 この一連の反応は、Ｒ2がｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3またはｃ）-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3(ここに 、各Ｒ7は互いに独立している)である場合のすぐ下側のチャートＧ第２頁、工程 ６で進行する。Ｒ2がＨ、またはいずれかの所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、アルキルアリール、Ｃ1-8アルキル-Ｃ6アリールを包含するＣ1-8ア ルキル-アリール、置換ベンジルおよび非置換ベンジルである場合には； 反応はチャートＭ-ＧおよびチャートＭ-Ｍにしたがって進行し、マッピシンまた はマッピシンアナログを生成し得る。 工程６．(５Ｇ→６Ｇ)(チャートＧ-続き) アルコールを、適当な溶媒中の塩基およびアルキル化剤と反応させて生成物を 得る。塩基は、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのごとき水素化物、ま たはカリウムｔ-ブトキシドのごときアルコキシド塩基とすることができる。 適当な溶媒は、テトラヒドロフランもしくは１,２-ジメトキシエタンのごとき エーテル溶媒、またはｔ-ブタノールのごときアルコールである。温度は、約１ ５ないし約８０℃とすることができる。好ましい塩基は、カリウムｔ-ブトキシ ドであって、好ましい溶媒は、好ましくは約２０℃ないし約４０℃のＴＨＦまた はＭＴＢＥである。 別法として、該反応は水、および塩化メチレンまたはヘキサン、ヘプタンもし くはトルエンのごとき有機溶媒または同様の溶媒を使用した、相間移動条件下に て行い得る。該塩基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのごとき水酸 化物、または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムとすることができる。塩化テ トラブチルアンモニウムのごとき相間移動触媒を添加することができ、好ましい 温度範囲は約１０℃ないし約３０℃である。 別工程 ２つの異なる工程７反応：シリーズ７ＧＧおよび７ＧＡ；３つの異なる工程８ 反応：シリーズ８ＧＧ、８ＧＡ、８ＧＢ；３つの異なる工程９反応：シリーズ９ ＧＧ、９ＧＡ、９ＧＢ；および２つの異なる工程１０：シリーズ１０ＧＧおよび １０ＧＡ、つづく工程１０分割方法が存在する。チャートＧ、第２、３、４頁を 参照されたし。 工程７ＧＧおよび工程１０ＧＡ．(６Ｇ→７ＧＧ)および(９ＧＡ→１０Ｇ) パラジウム-０によって触媒するアリールハロゲン化物のカルボニル化反応は よく知られている。J．K．StilleおよびP．K．Wong，J．Org．Chem．，1975，40 ,532-534を参照されたし。しかし、塩化アリールは一般的にこれらの反応におい て低い反応性を有している。単純な塩化アリールとは反対に、２-クロロピリジ ンはパラジウム-０で構造鈍感挿入反応を起こすことが知られている。パラジウ ム-０によって触媒される２-クロロピリジンの種々のカップリング反応は公知で あるが、パラジウム-０によって触媒される２-クロロピリジンのカルボニル化反 応は文献に報告されていない。 ６Ｇによって表される化合物は、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル のごとき極性非プロトン性溶媒中の、(酢酸パラジウムのごとき)無水パラジウム II塩、(１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパンのごとき)ホスフィンリガンド 、および、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ト リエチルアミンまたはトリｎ-ブチルアミンのごとき塩基存在下にて、一酸化炭 素およびアルコールと反応する。 チャートＧ第２および３頁に示す好ましいＲ3基は、前記に定義した、Ｈ、低 級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、およびベンジルおよび置 換ベンジルを包含するアリールアルキルのいずれかの基とすることができる。よ り好ましいＲ3基はメチルおよびベンジルである。 チャートＧ第２および３頁に示すアルコールの好ましいＲ4基は、前記に定義 した、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、およびベン ジルおよび置換ベンジルを包含するアリールアルキルのいずれかの基とすること ができる。より好ましいＲ4基は、ｎ-プロピルである。温度範囲は約５０ないし 約１００℃である。 好ましいＲ7基は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、アルキルアリー ル、置換アリール、置換アルキルアリールで、あるいは２個のＲ7基は結合して シクロペンタンもしくはシクロヘキサンまたはそれらの置換誘導体を形成するこ ともできる。 前記工程７に言及した挿入反応を説明する幾つかの参照は：ａ）K．Isobeおよ びS．Kawaguchi，Heterocycles，1981，16，1603-1612；ｂ）N．Sato，A.Hayaka waおよびR．Takeuchi，J．Het．Chem．，1990，503-506;ｃ）M．Ishikura,M．Ka madaおよびM．Terashima，Synthesis，1984，936-938;およびｄ）K．Isobe,K．N anjo，Y．NakamuraおよびS．Kawaguchi，Bul，Chem，Soc．Japan，1986，59,214 1-2149である。 工程７ＧＡおよび工程８ＧＧ．(７ＧＧ→８ＧＧ)にも関する(６Ｇ→７ＧＡ) トリフルオロ酢酸のごとき強酸が存在する水中の反応によってケタールを加水 分解する。トリフルオロ酢酸濃度は、約５０％ないし９０％とすることができ、 反応温度は約１５℃ないし約３０℃とすることができる。別法として、ｐ-トル エンスルホン酸のごとき強酸によってか、またはアンバーリスト(amberlyst)Ａ- １５樹脂のごとき酸性イオン交換樹脂により触媒するアセトンまたは２-ブタノ ンのごときケトンを用いた交換反応によって該ケタールは除去し得る。該交換反 応の好ましい温度は、およそケトンの還流温度である。 工程８ＧＡ．(７ＧＡ→８ＧＡ) 化合物８ＧＡを溶媒中に溶解し、ハロゲン化ビニルリチウムまたはビニルマグ ネシウムと反応させる。適当な溶媒は、単独または混合物としてのジエチルエー テル、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシエタンまたはＭＴＢＥのごときエ ーテル、またはトルエン、ヘプタンもしくはシクロヘキサンのごとき炭化水素と の混合物である。反応温度は約-７８℃ないし約２５℃とすることができる。生 成物は、塩酸、硫酸または酢酸のごとき希酸とさらに反応させた後に単離する。 好ましい試薬は、約-４０ないし約２５℃の温度の溶媒としてのテトラヒドロフ ラン中の臭化ビニルマグネシウムであり、つづいて塩酸でクエンチする。好まし いＲ5は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、置換アリールであり、ある いは２個のＲ5は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキサンまたはそれら の置換誘導体を形成することもできる。 工程８ＧＡおよび工程９ＧＧ．(７ＧＡ→８ＧＢおよび８ＧＧ→９ＧＧ) ウィティッヒ(Wittig)反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１, ２-ジメトキシエタンまたはＤＭＦのごとき溶媒中、メチルトリフェニルホスホ ニウム塩、好ましくはブロマイドおよびｎ-ブチルリチウム、カリウムｔ-ブトキ シドまたはカリウムビストリメチルシリルアミドのごとき強塩基から調製したイ リド溶液とケトンを反応させることによって行う。好ましい塩基はカリウムビス トリメチルシリルアミドであって、好ましい溶媒はＤＭＦである。反応温度は、 約-５℃ないし約２５℃である。反応時間は約５分ないし約２時間である。 工程９ＧＡ．(８ＧＡ→９ＧＡ) ９ＧＡを溶媒に溶解し、オゾンと反応させて中間体を生成する。溶媒組成に依 存して、この中間体は、オゾニドまたは過酸化水素の混合物となり得る。直接か 、またはアルデヒドの中間体生成反応(intermediacy)を介する段階かのいずれか で、該中間体を適当な還元剤と反応させて生成物を生成する。該反応の温度は、 約-７８℃ないし約２５℃とし得る。反応に適当な溶媒は塩化メチレン、クロロ ホルム、四塩化炭素、１,２-ジクロロエタンのごとき塩化炭化水素、または他の 多塩化エタンまたはエチレンの誘導体を単独または混合物、あるいはメタノール のごときアルコールとの混合物である。好ましい溶媒は、オゾンとの初期反応に ついては約-７８℃ないし約-４０℃の温度の、中間体の還元については約０℃な いし２５℃の温度の塩化メチレンおよびメタノールの混合物である。好ましい還 元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。 工程９ＧＢおよび工程１０ＧＧ．(８ＧＢ→９ＧＡおよび９ＧＧ→１０ＧＧ) 水性ＴＨＦ、または好ましくは溶媒としてのｔ-ブタノールのいずれかの中の 触媒性四酸化オスミウムとトリメチルアミンＮ-オキシドまたはＮ-メチルモルホ リン-Ｎ-オキシドのごとき化学量論的共酸化剤を用いる標準条件(V．VanRheenen ,R．C．KelleyおよびD．Y．Cha，Tet．Lett．，1976，1973を参照されたし)下の オスミル化(osmylation)によってアルケンをジオールに変換する。反応温度は、 約１５℃ないし約５０℃、好ましくは約４０℃にて約１２-４８時間とすること ができる。 ラセミ体オスミル化の別法は、９ＣＰＴを直接１０Ｇ(Ｒ)または(Ｓ)に変換す るSharplessによって記載されている不斉オスミル化の使用である。Sharpless不 斉オスミル化に関する特定の参照は：G．A．Crispino，A．Makita，Z．-M．Wang ,K．B．Sharpless，Tet．Lett.，1994，543-546，G．A．Crispino，K．-S．Jeon g,H．C．Ko1b，Z．-Ｍ．Wang，D．Xu，K．B．Sharpless，J．Org．Chem．，1993 ,3785-3786ならびに本明細書に引用する多くの参照である。 K．B．Sharpless，W．K．Amberg，米国特許第5,227,543号 K．B．Sharpless，M．Beller，B．Blackburn，Y．Kawanami，H．-L．Kwong，Y.O gino，T．Shibata，T．Ukita，L．Wang，PCT WO92/20677号 J．Hartung，K．B．Sharpless，PCT WO93/07142号 工程１０．分割(１０Ｇ→１０Ｇ(ＲまたはＳ)) １０Ｇのようなラセミ体ジオールは、リパーゼ存在下の有機溶媒中の酢酸ビニ ル、酢酸イソプロペニル、無水酢酸または酢酸エチルのようなアセチル化試薬で 処理することができる。可能な溶媒には、エーテルまたはヘキサンが含まれ、リ パーゼはPseudomonas cepaicaのようなcepaica由来とすることができる。この方 法を使用すれば、単一のアセテートアイソマーおよび単一のジオールアイソマー を得ることができる。該反応は、通常、１５-４０ｍｇ／ｍＬの基質濃度で、２ ５℃ないし４５℃にて行う。反応生成物は、通常の有機溶媒を使用した結晶化に よってか、またはシリカゲルクロマトグラフィーによって分離することができる 。各エナンチオマーの光学純度(％ｅｅ)は、キラルシフト試薬を使用したＮＭＲ 、またはキラルＨＰＬＣ分析によって決定することができる。 工程１１-１４． 以下の反応は単一のエナンチオマー、またはラセミ体混合物もしくは他の比率 のエナンチオマー混合物を使用して行い得る。反応生成物は出発物質に依存する であろう。チャートＧ第４および５頁および以下の工程は、簡便および例示的方 法によって単一のエナンチオマーを意味する。単一エナンチオマーは、通常、接 頭文字「Ｒ」または「Ｓ」によって示される。１つの例は「１０Ｇ(Ｒ)」である 。ラセミ体混合物は、通常、数字につづく接頭文字「Ｇ」によって示される。１ つの例は「１０Ｇ」である。チャートＧを参照されたし。この発明の反応は、勿 論、チャートに示すものに限定されるものではなく、例えば、チャートＧはラセ ミ体混合物について工程１１ないし１３の反応を示していないが、それはチャー ト中に含まれ、本明細書中に記載されている。同様にして、「Ｒ」シリーズは「 Ｓ」シリーズと同様に完全に示されていない。チャートは単なる説明補助のみの もの であって、完全な発明を表していない。 工程１１．(１０Ｇ→１１Ｇ) ジオールは、塩化メチレンのごとき非プロトン性溶媒中、ＤＭＳＯ、塩化オキ サリルおよびトリエチルアミンのごときスベルン(Swern)型条件下の酸化を用い て、約-７８℃ないし約２５℃の温度範囲で、ヒドロキシアルデヒドに酸化し得 る。別法として、該酸化は、水と塩化メチレンのごとき非プロトン性溶媒よりな る二相系中、ＴＥＭＰＯまたは４-アセトキシ-ＴＥＭＰＯのごとき置換ＴＥＭＰ Ｏによって触媒した次亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。反応温度 は、好ましくは約-５℃ないし約２５℃であり、反応時間は約３０分ないし約２ 時間である。 スベルン型条件は、A．J．MancusoおよびD．Swern，Synthesis，1981，165-18 5に記載されている。水と非プロトン性溶媒からなる二相系は、(本明細書の一部 とみなして参照とする)P．L．Anelli，C．Biffi，F．MontanariおよびS．Quici, J．Org．Chem．，1987，52，2559-2562に記載されている。 工程１２．(１１Ｇ→１２Ｇ) 幾つかの変形を用いてヒドロキシアルデヒド１１Ｇが１２Ｇに変換されている 。第一の方法において、ヒドロキシアルデヒド１１Ｇを次亜塩素酸ナトリウムで ヒドロキシ酸１２ＧＡ-１に酸化する。ついで、１つのポットにて、ヨウ化トリ メチルシリルとの反応により、該ヒドロキシ酸を１２Ｇに変換することができる 。この方法の利点は、１１Ｇから１２Ｇへの一工程変換である。チャートＧ第５ 頁、工程１２、経路Ａ、パート２、経路ａを参照されたし。この一工程変換の不 利な点は、比較的低収率であること、および変動し得る反応時間である。 高収率方法は、水素添加または三臭化ホウ素との反応のいずれかによって最初 にベンジル基を除去し、ついでヨウ化トリメチルシリルとの反応によってメトキ シ基を除去する。チャートＧ第５頁、工程１２、経路Ａ、パート２、経路ｂ-１ およびｂ-２を参照されたし。明らかに、脱保護工程の順序は逆転し得る。 １１Ｇを１２Ｇへ変換する第２の方法は、酸化および脱保護工程の順序を変化 させる。チャートＧ第５頁、工程１２、経路Ｂを参照されたし。水素化によって ベンジル基を除去して、ラクトールを得る。ついで、ＴＥＭＰＯによって触媒し た次亜塩素酸ナトリウムで該ラクトールを酸化する。メトキシ基の切断は、ヨウ 化トリメチルシリルを用いて前記と同様に行う。チャートＧ第５頁、工程１２、 経路Ｂ、パート１、２および３を参照されたし。この一連反応の利点は次亜塩素 酸ナトリウム酸化およびそれに関連する危険を回避できることである。 経路ＡおよびＢを以下にさらに詳細に説明するが、経路Ｂが好ましい。チャー トＧ第４および５頁を参照されたし。 工程１２．経路Ａ．(１１Ｇ→１２Ｇ、経路Ａ) 経路Ａは２つのパート、パート１およびパート２を有する。パート２はパート １に続く。経路Ａのパート２も２つの経路、経路ａおよび経路ｂを有する。経路 Ａ、パート２の経路ａは１つの工程しか有していない。経路Ａの経路ｂは２つの 工程を有している。１つの立体異性体のみを示し、他の立体異性体およびラセミ 体混合物を示唆することを注記するチャートＧ第４頁を参照されたし。 パート１． ヒドロキシ酸を形成するための酸化は、文献記載の条件を使用し、好ましくは 次亜塩素酸ナトリウムで行う。B．S．Bal，W．E．Chil1ders，H．W．Pinnick,Te trahedron，1981，2091-2096を参照されたし。過酸化水素またはスルファミン酸 のごとき他の付加物を用いて、二酸化塩素の形成が防がれている。これにより１ ２ＧＡ-１が生成する。 パート２． 経路ａ． ベンジルおよびメチル基の一工程除去は、塩化メチレンまたはアセトニトリル 中の塩化トリメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムからイン・サイチュで行うか 生成したヨウ化トリメチルシリルで行う。T．Morita，Y．Okamoto，H．Sakurai, J．C．S．Chem．Comm．，1978，874-875およびM．E．JungおよびM．A．Lyster,J ．Am．Chem．Soc．，1977，99，968を参照されたし。ピリジンは添加し得るが、 要しない。反応温度は約１５℃ないし５０℃にて、１２ないし４８時間である。 これにより１２Ｇが生成する。 経路ｂ． 経路ｂ-１のパート１．ベンジルおよびメチル基の２工程除去は２つの方法で 行うことができる。ベンジル基は、触媒、好ましくは炭素上支持パラジウム触媒 または他の多孔性基質またはパラジウムブラック上の水素化によって除去する。 溶媒は、好ましくはアルコールであり、最も好ましくはメタノールである。該反 応は、約１気圧ないし約４気圧の水素雰囲気下、約１５℃ないし約４０℃にて約 ２ないし４時間行う。 別法として、該ベンジル基は、約-５℃ないし約２０℃の塩化メチレンのごと き溶媒中、三臭化ホウ素と約３０分ないし約２時間反応させることによって除去 することができる。別法として１２ＧＢ-２とも標識される１２ＧＡ-２が生成す る。 経路ｂ-２のパート２．１２Ｇを得るためのメトキシ基の切断は、前記のごと くヨウ化トリメチルシリルで行い得る。（この工程は以下の経路Ｂの第３工程と 同一である） 工程１２．経路Ｂ．(１１Ｇ→１２Ｇ、経路Ｂ) 経路Ｂは３つの工程を有する。 パート１．ベンジルまたは他の適当な基は、触媒、好ましくは炭素上支持パラ ジウム触媒または他の多孔性基質、またはパラジウムブラック上の水素化によっ て除去する。溶媒は、好ましくはアルコールであり、最も好ましくはメタノール である。該反応は、約１気圧ないし約４気圧の水素雰囲気下、約１５℃ないし約 ４０℃にて、約１２時間ないし約９６時間行う。これによって１２ＧＢ-１が生 成する。 パート２．ついで、ラクトールをヒドロキシアルデヒドの形成と同一条件下に て酸化する：-７８℃ないし約２５℃の範囲の温度の塩化メチレンのごとき非プ ロトン性溶媒中のＤＭＳＯ、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンのごときス ベルン条件下のいずれかの酸化を使用する。 別法として、該酸化は、水と塩化メチレンのごとき非プロトン性溶媒よりなる 二相系中、ＴＥＭＰＯまたは４-アセトキシ-ＴＥＭＰＯのごとき置換ＴＥＭＰＯ によって触媒した次亜塩素酸ナトリウム溶液を用いて行う。反応温度は、約-５ ℃ないし約２５℃であって、反応時間は約３０分ないし約２時間である。これに より、別法として１２ＧＢ-１と標識される１２ＧＢ-２が生成する。 パート３．メチル基の除去は、塩化メチレンまたはアセトニトリル中、塩化ト リメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムからイン・サイチュで行うか生成する、 ヨウ化トリメチルシリルを用いて行う。条件は前記と同様である。これにより、 １２Ｇが生成する。 工程１３．(１２Ｇ→１３Ｇ) １２Ｇは、ジメチルスルフォキシド、ＤＭＦまたはアセトニトリルのごとき極 性非プロトン性溶媒中の、水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブ トキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはジイソプロピ ルエチルアミンのごとき第四級アミンのごとき塩基存在下、約２０℃ないし１０ ０℃にて、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルまたはｔ-ブチルアクリレート のごときアクリル酸エステルと反応させる。チャートＧ第５頁を参照されたし。 好ましい条件は、約５０℃にて、ＤＭＳＯ中でｔ-ブチルアクリレートと炭酸セ シウムとを反応させることである。生成物はトルエン溶媒和物として単離し得る 。これにより、ケトエステル、化合物１３Ｇを得る。 工程１４．(１３Ｇ→１４Ｇ) 主として、または独占的にエノール形で存在し得るケトエステルは、約８０℃ ないし約１１０℃の温度にてトリフルオロ酢酸のごとき強酸と約１０分ないし約 ６時間反応させることによって１４Ｇに変換する。トルエンのごとき溶媒を添加 してもよい。好ましい条件は、１００-１１０℃にて１-４時間のトルエンおよび トリフルオロ酢酸の混合物である。 チャートの説明中に引用したすべての参照は、出典明示して本明細書の一部と みなす。前記した方法および置換する適当な出発物質を使用すれば、当業者であ れば誰でも、本発明の化合物および反応物を生成することができる。本発明の１ つの具体例をチャートＣＰＴ-１１の反応物、方法および構造によって説明する 。この具体例は単なる説明であって、いかなる場合においても本発明を制限する ものではない。 チャートＣＰＴ-１１の方法、反応物および化合物 工程１．(シトラジン酸→１ＣＰＴ) シトラジン酸(１５２.０ｇ、０.９８モル)および塩化テトラメチルアンモニウ ム(１０７.７１ｇ、１.０モル)をオキシ塩化リン(４５０ｇ、２７３ｍＬ、２.９ モル)中に懸濁し、１３０℃浴中にて加熱した。その固形物をわずかな発熱反応( 初期温度は約７５℃に達した)で溶解し、清澄な茶色溶液を得た。その反応物を １３０℃にて１８時間加熱し、ついで１４５℃にて２時間加熱した。その混合物 を室温に冷却し、氷２ｋｇに注入し、２時間撹拌した。その固形物を酢酸エチル １.５１に溶解した。その有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発 させて明茶色固形物１４６.９ｇ(７８％)を得た。 融点１９５-１９７℃(分解)(文献1；融点２０５−２０７℃) 1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，2H) 13C NMR(75.47MHz，DMSO-d6)δ122.87，144.60，150.13，163.66 名目上質量分析；計算値m/z 192，実測値m/z 192 工程２．(１ＣＰＴ→２ＣＰＴ) １ＣＰＴ(６.６ｇ、０.０３４モル)をＴＨＦ８２ｍｌと混合し、この混合物を -４０℃に冷却した。-３０℃未満に初期反応温度を維持しつつ、塩化エチルマグ ネシウム(５２ｍｌ、１０４ミリモル、ＴＨＦ中の２Ｍ)を約１５分間の工程にわ たって添加した。冷却浴を取り除き、得られた暗茶色混合物を放置して０℃まで 温め、０℃にて１時間撹拌した。その反応混合物を-２５℃まで再冷却し、ギ酸 メチル(３.２ｍｌ、５２ミリモル)を添加した。-２５℃にて１５分後に、６Ｍ塩 酸２０ｍｌを添加し、その混合物を放置して室温まで温めた。相を分離させ、そ の下層の水性層をＴＨＦ３×１０mlで抽出した。合したＴＨＦ相を１Ｎ ＮａＯ Ｈ１５ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ１５ｍｌの混合物で２回洗浄し、ついで飽和Ｎa Ｃl溶液１５ｍｌで１回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、つ いで濃縮して油性物とした。トルエン(５０ｍｌ)を添加し、その混合物を濃縮し て油性物とし、このプロセスを反復して、真空下にて晶析した茶色油性物６.０ １ｇ(８４％)を得た。 融点：６０-６３℃ 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.17(t，J=7.1Hz，3H)，2.88(q，J=6.6Hz，2H),7 .61(s，2H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.50，32.61，120.88，147.66，151.83，197.15 名目上質量分析；計算値m/z 204，実測値m/z 204 工程３．(２ＣＰＴ→３ＣＰＴ) ２ＣＰＴ(９０.２ｇ、０.４４モル)、エチレングリコール(６５０ｍｌ)および 塩化トリメチルシリル(１４０ｍｌ、１.１モル)を混合し、室温にて撹拌した。 該混合物中に白色結晶が徐々に形成した。約１２時間後に反応が完了した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液１Ｌを添加することによりその反応物を中和し、１：１酢酸エチ ル／ヘプタン３×２５０ｍｌで抽出した。その有機抽出物を合し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、蒸発させた。結晶残渣を高真空下にて乾燥して、生成物１０９. ７１ｇ(１００％)を得た。 融点９１℃ 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.80(t，J=7.4Hz，3H)，1.78(q，J=7.4Hz，2H), 3.72(t，J=7.0Hz，2H)，3.99(t，J=7.0Hz，2H)，7.27(s，2H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.45，32.77，65.10，108.94，120.30，150.57,1 58.06 名目上質量分析；計算値m/z 248，実測値m/z 248 工程４．(３ＣＰＴ→４ＣＰＴ) ３ＣＰＴ(５７.５ｇ、０.２３モル)をメタノール(１７０ｍｌ)に溶解した。ナ トリウムメトキシド(８０ｍｌ、０.３５モル、メタノール中の２５重量％溶液) を添加し、反応物をその８５℃油浴中で還流させた。２０時間後にその反応混合 物を放置して室温まで冷却し、ついで水２５０ｍｌでクエンチした。二相混合物 を塩化メチレン２００ｍｌで希釈し、分配させた。その水性相を２のさらなる塩 化メチレン１００ｍｌ部で抽出した。その有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、種晶で結晶化する琥珀色油性物まで濃縮し、明黄色固形物として ５０.４３ｇ(８９％)を得た。 融点４７℃ 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.88(t，J=7.4Hz，3H)，1.85(q，J=7.5Hz，2H),3 .78(t，J=6.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.02(t，J=7.1Hz，2H)，6.73(s，1H),6.98 (s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.62，32.53，54.04，64.79，106.25，109.23,11 3.83，148.33，157.27，163.94 名目上質量分析；計算値m/z 243，実測値m/z 244(m+1) 工程５．(４ＣＰＴ→５ＣＰＴ) ４ＣＰＴ(７３.０５ｇ、０.２９９モル)をヘプタン１４００ｍｌ中に溶解し、 -１０℃まで冷却した。ｎ-ブチルリチウム(２９４ｍｌ、０.５８８モル、ヘキサ ン中の２.５Ｍ)を、＜５℃の初期温度に維持しつつ、１０分間にわたって添加し た。ブチルリチウム添加が完了した後、その橙色混合物を０℃にて３０分間撹拌 した。ついで、その混合物を-３０℃まで冷却し、Ｎ-ホルミルピペリジン(６６. ０ｍｌ、０.５８８モル)を添加した。その混合物を放置して０℃まで温め、０℃ にて１時間撹拌した。その深赤色混合物を、１Ｎ ＨＣｌ６００ｍｌを添加する ことによってクエンチした。相を分離させ、その水性相をＭＴＢＥ２×２５０ｍｌ で抽出した。その有機相を合して５ａＣＰＴの溶液を得た。この溶液の一部分を シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出 して、特徴付け用の５ａＣＰＴの精製試料を得た。 水(２５０ｍｌ)、塩化テトラブチルアンモニウム(８.３ｇ、０.０２９モル)、 および水素化ホウ素ナトリウム(１１.３ｇ、０.２９モル)を５ａＣＰＴの溶液に 添加し、その混合物を室温にて激しく撹拌した。約１８時間後に還元が完了した 。アセトン２０ｍｌを添加し、その混合物を室温にて３０分間撹拌した。その水 性相を除去し、その有機相を水５００ｍｌで１回洗浄した。その有機相を蒸発さ せて油性物とした。その油性物をシリカゲル８００ｇ上のクロマトグラフィーに 付し、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出した。得られた生成物は５７.３０ｇ 、７１％化学収率であった。実質的に純粋な４ＣＰＴ１５.０ｇ(２０％)も回収 した。 ５ａＣＰＴ 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δO.96(t，J=9.0Hz，3H)，2.03(q，J=9.0Hz，2H),3 .75(m，2H)，4.00(m，2H)，4.00(s，3H)，7.13(s，1H)，10.44(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.32，33.28，54.81，64.78，109.66，114.67,11 7.20，150.83，157.52，161.75，190.80 名目上質量分析；計算値m/z 271，実測値m/z 271 ５ＣＰＴ 融点４９−５６℃ 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.84(t，J=7.5Hz，3H)，1.87(q，J=7.0Hz，2H),3 .74(m，2H)，3.92(s，3H)，3.97(m，2H)，4.72(s，1H)，7.05(s,1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.46，33.01，54.50，56.16，64.98，110.25,114 .53，119.15，147.39，154.50，163.00 名目上質量分析；計算値m/z 273，実測値m/z 273 工程６．(５ＣＰＴ→６ＣＰＴ、チャートＣＰＴ第２頁) 機械スターラー、添加漏斗、およびアダプター一体型温度計を備えた１２１フ ラスコ中のＴＨＦ１３３０ｍｌ中に５ＣＰＴ（５０３.９８ｇ、１.８４１モル) を添加した。ＴＨＦ中のカリウムｔ-ブトキシドの２０％溶液１１８８ｍｌを、 初期温度を３０℃未満に維持しつつフラスコに添加した。その混合物を３０分間 撹拌し、ついで、初期温度を３０℃未満に維持しつつ、添加漏斗を介して臭化ベ ンジル(２３０.０ｍｌ、２.１１７モル)を添加した。臭化ベンジルの添加が完了 した後に、その混合物を２０-３０℃にて１時間撹拌した。１時間後に、４０％ ジメチルアミン水溶液３８ｍｌを添加し、その混合物を２０-３０℃にて３０分 間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ２７６ｍｌおよび酢酸エチル２１を添加し、相を分離 させた。その有機相を水３×１ｌで洗浄し、ついで蒸発させて油性物とした。得 られた生成物：６６３.５ｇ、９９.３％化学収率 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.75(t，J=7.4Hz，3H)，1.82(q，J=7.4Hz，2H),3 .61(m，2H)，3.82(s，3H)，3.85(m，2H)，4.48(s，2H)，4.57(s，2H)，6.97(s,1 H)，7.23(m，5H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.50，32.96，54.47，62.83，64.73，73.20,110. 12，114.8，116.42，127.54，127.76，128.24，138.43，147.91，155.62,163.74 名目上質量分析；計算値m/z 363，実測値m/z 364(m+1) ２つの異なる可能な工程７反応、シリーズＧおよびＡ、ならびに、３つの異な る可能な工程８反応が存在する。チャートＣＰＴ第２頁を参照されたし。 工程７Ｇ．(６ＣＰＴ→７ＣＰＴＧ) ６ＣＰＴ(６６.４５ｇ、１８３ミリモル)、酢酸パラジウム(２.０５ｇ、９.１ ３ミリモル)、ＤＰＰＰ(４.１４ｇ、１０.０ミリモル)、炭酸カリウム(３７.８ ６ｇ、２７４ミリモル)、ｎ-プロパノール(６６５ｍｌ)およびＤＭＦ(３３２ｍｌ )をフラスコに満たした。そのフラスコを窒素置換し、ついで一酸化炭素置換し た。 その混合物を一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて約１６時間加熱した。その反応物 を冷却し、解放した。セライトを介した濾過によって固形物を除去し、セライト をＴＨＦ３５０ｍｌで洗浄した。合した濾液および洗浄液を濃縮して約４００ｍ ｌ容積とした。水(７００ｍｌ)およびＭＴＢＥ(７００ｍｌ)を添加した。水性相 を分離し、ＭＴＢＥ３５０ｍｌで抽出した。合したＭＴＢＥ溶液を水４×３５０ ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィ ー(シリカゲル：２３０-４００メッシュ、溶出液：８０：２０ヘプタン／酢酸エ チル)に付した後に、明橙色油性物６８.０３ｇ(８９％化学収率)を得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.87(t，J=7.4Hz，3H)，0.98(t，J=7.4Hz，3H),1 .77(m，2H)，1.93(q，J=7.4Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.94(m，2H)，3.99(s，3H), 4.26(t，J=6.7Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.74(s，2H)，7.29(m，5H)，7.82(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.5，10.42，22.02，33.08，54.07，63.08，64.7 2,66.98，73.29，110.26，117.05，122.14，127.51，127.99，128.22，138.45,1 44.70，153.62，163.88，165.29 名目上質量分析；計算値m/z 415，実測値m/z 416(m+1) 工程７Ａ．(６ＣＰＴ→７ＣＰＴＡ) ６ＣＰＴ(５０.０ｇ、０.１３７モル)を５０％トリフルオロ酢酸水溶液(２５ ０ｍｌ)に溶解し、室温にて４８時間撹拌した。水(２００ｍｌ)および酢酸エチ ル(２００ｍｌ)を添加した。相を分離させ、その水性相を酢酸エチル(３×２０ ０ｍｌ)で抽出した。残渣ＴＦＡが除去されるまで、合した有機物を飽和重炭酸 ナトリウム溶液(５００ｍｌ)で洗浄し、ついで水(２００ｍｌ)で洗浄した。その 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物４２.６ｇ( ９７％)を得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.04(t，7.2Hz，3H)，2.71(q，7.2Hz，2H)，3.95 (s，3H)，4.47(s，2H)，4.56(s，2H)，6.77(s，1H)，7.29(m，5H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.39，36.15，54.56，63.16，73.43，113.35, 115.73，127.86，127.97，128.51，137.50，147.81，153.07，161.38，204.47 名目上質量分析；計算値m/z 319，実測値m/z 320(m+1) ３つの可能な異なる工程８反応、シリーズＧ、ＡおよびＢが存在する。チャー トＣＰＴ第２および３頁を参照されたし。 工程８Ｇ．(７ＣＰＴＧ→８ＣＰＴＧ) ７ＣＰＴＧ(６８.０２ｇ、１６３.７ミリモル)を５０％ＴＦＡ水溶液３８４ｍl 中に室温にて溶解した。その混合物を室温にて２１時間撹拌した。水８８０ｍｌ を添加し、その混合物を酢酸エチル２×５００ｍｌで抽出した。有機相を合し、 水２×５００ｍｌで洗浄し、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。つ いで、その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて生成物５９.８６ｇ( ９８.４％)を明黄色油性物として得た。 1H NMR(300.13MHz,CDCl3)δ0.96(m，6H)，1.72(m，2H)，2.68(q，J=7.2Hz，2H ),3.96(s，3H)，4.23(t，J=6.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.58(s，2H)，7.24(m，5 H),7.48(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.55，10.41，21.99，36.21，54.13，63.83，67. 22，73.56，115.50，121.49，127.86，127.97，128.19，128.37，137.32，144.8 7,150.96，161.31，164.54 名目上質量分析；計算値m/z 371，実測値m/z 372(m+1) 工程８Ａ．(７ＣＰＴＡ→８ＣＰＴＡ) ７ＣＰＴＡ(１.００ｇ、３.１３ミリモル)をＴＨＦ５ｍｌ中に溶解し、窒素下 にて-４０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム(２.９ｍｌ、４.４ミリモル 、ＴＨＦ中の１.５Ｍ)を添加した。その反応物を-４０℃にて１時間維持し、つ いで放置して室温まで温めた。室温にて１時間後に、その反応混合物を飽和塩化 アンモニウム水溶液(１０ｍｌ)でクエンチし、酢酸エチル(１０ｍｌ)で希釈した 。その水性層を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、これを以前の有機層と合し、硫酸 ナ トリウム上で乾燥した。濾過し、濃縮して明琥珀色油性物１.０９８ｇ(１００％ 化学収率)を得た。 1H NMR(300.133MHz，CDCl3)δ0.87(t，J=7.32Hz，3H)，1.79-2.00(m，2H),3.9 3(s，3H)，4.54(s，2H)，4.83(s，2H)，5.16(dd，J=0.99Hz，10.59Hz，1H),5.25 (dd，J=0.99，17.23Hz，1H)，6.01(dd，J=10.59，17.23Hz，1H)，6.94(s,1H)，7 .30-7.37(m，5H) 13C NMR(75.468MHz，CDCl3)δ7.7，34.2，54.5，62.6，72.4，78.0，114.0,11 5.6，115.9，127.9，128.0，137.2，143.0，148.2，159.2，163.1 名目上質量分析；計算値m/z 347，実測値m/z 348(m+1) ３つの異なる可能な工程９反応、シリーズＧ、ＡおよびＢが存在する。チャー トＣＰＴ第３頁を参照されたし。 工程９Ｇ．(８ＣＰＴＧ→９ＣＴＰＧ) 臭化メチルトリフェニルホスホニウム(２.１４ｇ、６.０ミリモル)をＤＭＦ１ ５ｍｌ中に溶解し、室温にて撹拌した。カリウムビス-トリメチルシリルアミド 溶液(１０ｍｌ、５.０ミリモル、トルエン中の０.５Ｍ)を添加し、白色固形物が 懸濁した黄色溶液を室温にて１０分間撹拌した。ＴＨＦ５ｍｌ中の８ＣＰＴＧ( １.４８ｇ、４.０ミリモル）の溶液を一度に全部添加すると、深赤色となり、こ れは迅速に茶色に褪せた。その混合物を１０分間撹拌した。すべての８ＣＰＴＧ が消費されるまでさらなるイリド溶液を添加した。１Ｎ ＨＣｌ１０ｍｌを添加 することにより、その反応をクエンチした。ＭＴＢＥ２０ｍｌを添加し、相を分 離させた。その水性相をＭＴＢＥ２×２０ｍｌで抽出した。合した有機相を水３ ×２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて約１５ｍｌの容積 とした(僅かなトリフェニルホスフィンオキシドが晶析した)。その溶液をシリカ (約２０ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出 して生成物１.３９ｇ(９２％化学収率)を得た。 1H NMR(300.13MHz,CDCl3)δ0.85(m，6H)，1.59(m，2H)，2.20(q，J=7.4Hz，2H ), 3.89(s，3H)，4.12(t，J=6.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.42(s，2H)，4.89(s，1H) ,5.06(s，1H)，7.17(m，5H)，7.35(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ10.43，12.07，22.02，30.23，53.95，63.79,67. 00，73.03，114.66，118.67，121.40，127.60，127.90，128.26，138.21,144.49 ，147.58，155.33，163.11，165.25 名目上質量分析；計算値m/z 369，実測値m/z 369 工程９Ａ．(８ＣＰＴＡ→９ＣＰＴＡ) ８ＣＰＴＡ(０.５００ｇ、１.４３ミリモル)を１：１メタノール：塩化メチレ ン４０ｍｌに溶解し、-７０℃まで冷却し、ついで酸素で１５分間パージした。 ベルスバッハ(Welsbach)オゾン発生機からのオゾン流を、溶液が青色に変化する まで、溶液を通過させた。ついで、その溶液を酸素で５分間パージして過剰量の オゾンを除去し、ついで窒素で１０分間パージした。ついで、-７８℃の溶液を 、５０％水性メタノール５ｍｌ中の溶液として、水素化ホウ素ナトリウム(０.２ ５０ｇ、６.６１ミリモル)で処理した。１５分後に、１時間の工程にわたりその 反応物を放置して室温に温めた。室温にて１時間後に、その反応物を１Ｍ ＨＣ ｌ溶液(１０ｍｌ)でクエンチし、分配させた。水性相を塩化メチレンの１０ｍｌ および２０ｍｌ部で抽出し、これを初期有機層と合して、硫酸ナトリウム上で乾 燥した。濾過し、濃縮して９ＣＰＴＡ０.４９１ｇ(９９％化学収率)を得た。 1H NMR(300.133MHz，CDCl3)δ0.82(t，J=7.20Hz，3H)，1.86(dd，J=7.20Hz,14 .71Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.96(s，3H)，4.19-4.31(m，2H)，4.28(s，2H),4.59 (s，2H)，7.20(s，1H)，7.40-7.29(m，5H) 13C NMR(75.468MHz，CDCl3)δ7.61，35.44，54.50，62.97，73.40，75.26,84. 72，113.71，114.13，127.91，128.18，128.35，137.48，148.56，158.01,163.4 6 名目上質量分析 計算値m/z 351，実測値m/z 工程９Ｂ．(８ＣＰＴＡ→９ＣＰＴＡ) 工程９ＣＰＴＧ記載と同様の試薬および条件を使用する。 工程１０Ｇ．(９ＣＰＴＧ→１０ＣＰＴＧ) ９ＣＰＴＧ(１００.０ｇ、０.２７１モル)、トリメチルアミンＮ-オキシド二 水和物(９０.２４ｇ、０.８１モル)および四酸化オスミウム(０.６８ｇ、２.７ ミリモル)およびｔ-ブタノール３００ｍｌをフラスコに満たした。その混合物を ４０℃に加熱した。２４時間後に、その混合物を２０-２５℃まで冷却した。水 ３００ｍｌおよびメタ亜硫酸ナトリウム１１０ｇを添加し、その混合物を室温に て３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル４×２００ｍｌで抽出した。その 有機相を合し、７０-２３０メッシュのシリカ５０ｇと一緒に１時間撹拌した。 そのシリカを濾過し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。濾液をマグネソール(m agnesol)１００ｇと一緒に３０分間撹拌し、ついでそのスラリーをマグネソール ５０ｇ上で濾過した。その濾液を合し、濃縮して油性物とした。トルエン２００ ｍｌおよびヘプタン８００ｍｌを添加し、その混合物を-２０℃にて１８時間晶 析させた。固形物を濾過し、ヘプタン２００ｍｌで洗浄した。１０ＣＰＴの収量 は８３.５ｇであった。さらなる１０ＣＰＴはクロマトグラフィーによって、濾 液および洗浄液から回収し得る。 1H NMR(300.13MHZ，CDCl3)δ0.74(t，J=7.4Hz，3H)，1.03(t，J=7.4Hz，3H),1 .80(m，4H)，3.69(d，J=11.2Hz，1H)，3.86(d，J=11.2Hz，1H)，4.01(s，3H),4. 31(t，J=6.7Hz，2H)，4.88(d，J=10.7Hz，1H)，4.96(d，J=10.7Hz，1H)，7.33(m ，5H)，7.64(s，1H) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.55，10.41，22.01，31.71，54.16，62.95，67.1 3,70.86，72.69，80.12，117.83，122.25，128.00，128.42，137.14，144.74,15 5.82，163.16，165.23 名目上質量分析；計算値m/z 403，実測値m/z 404(m+1) 工程１０Ａ．(９ＣＰＴＡ→１０ＣＰＴＡ) ９ＣＰＴＡ(２.１３ｇ、６.０ミリモル)を、パージ線および磁気スターラーを 備えたフラスコ中の１-プロパノール(２５ｍｌ)およびＤＭＦ(５０ｍｌ)に溶解 した。固形炭酸カリウム(１.２４ｇ、９.０ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(６ ７ｍｇ、０.３ミリモル)およびＤＰＰＰ(１２４ｍｇ、０.３ミリモル)を容器に 満たし、ついでこれを一酸化炭素置換し、８５℃に１５時間加熱した。ついで、 その反応混合物を室温まで冷却し、窒素置換した。その溶液をセライト上で濾過 し、そのセライトを酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で洗浄した。合した濾液および洗 浄液を真空下にて濃縮して油性物とした。その油性物を酢酸エチル(１００ｍｌ) で希釈し、得られた溶液を水(５０ｍｌ)で洗浄し、ついで真空下にて濃縮した。 生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル２３０-４００メッシュ、１：４ 酢酸エチル：ヘキサン溶出液)によって単離し、１０ＣＰＴ１.４０ｇ(５８％)を 得た。 工程１０を行った後に、光学異性体を分割し得る。これは工程１０分割のごと くチャートに示す。チャートＣＰＴ第４頁を参照されたし。 工程１０分割 tert-ブチルメチルエーテル２００ｍｌ中に懸濁した１０ＣＰＴ(８.０ｇ、２ ０ミリモル)に、ＰＳ-３０触媒(同重量のセライト５２１上に固定化したＰseudo monas cepaicaのリパーゼ)８.０ｇおよび酢酸ビニル１.８５ｍｌ(２０ミリモル) を添加した。得られた懸濁液を室温にて２４時間機械的に撹拌した。濾過によっ て触媒を除去し、その触媒をメチルtert-ブチルエーテル(３×１００ｍｌ)で洗浄 し、その有機溶媒を真空下にて濃縮して約２５ｍｌとした。その溶液を０-５℃ に維持し、得られた固形物を濾過によって採取し、ヘキサン(３×２５ｍｌ)で洗 浄して、１０ＣＰＴ(ｓ-エナンチオマー)２.７５ｇを得た。 クロロホルム中[ａ]D 25＝＋３.２５°(〉99% ee HPLC Chiralpak ADカラム、90:1 0ヘキサン-イソプロパノール、1ml/分、254nm) 工程１１．(１０ＣＰＴ→１１ＣＰＴ) １０ＣＰＴ(０.５６５ｇ、１.４ミリモル)、４-アセトキシ-ＴＥＭＰＯ(０.０ ０６ｇ、０.０２８ミリモル)、臭化カリウム(０.０１６７g、０.１４ミリモル) および重炭酸ナトリウム(０.０１５３ｇ、０.１８２ミリモル)をフラスコに満た した。塩化メチレン(７ｍｌ)および水(１ｍｌ)を添加し、その混合物を室温にて ５分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウムの溶液(１.６ｍｌ、０.９５Ｍ)をシリン ジポンプを介して約４０分間にわたって添加した。この添加の最後に、５％メタ 重亜硫酸水溶液を添加することによって反応をクエンチした。その水性相を分離 し、塩化メチレン２×５ｍｌで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾 燥し、蒸発させて茶色シロップ０.６０１ｇを得た。化学収率は実質的に１００ ％であった。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.91(t，J=7.5Hz，3H)，1.03(t，J=7.5Hz，3H),1 .83(m，2H)，2.10(m，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，J=6.6Hz，2H)，4.55(s，2H), 4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.87(d，J=11.7Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.78(s，1H),9 .62(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.24，10.43，22.02，29.72，54.30，63.2，67.2 4,73.12，82.37，117.45，122.48，128.23，128.55，136.67，145.05，150.55,1 62.88，164.93，200.14 名目上質量分析；計算値m/z 401，実測値m/z 402(m＋1) 別法反応 工程１２については、経路Ａまたは経路Ｂと呼ばれる２つの異なる反応経路が 存在する。経路Ａは２つのパートを有する。経路Ａの第二パート、パート２は２ つの反応経路、経路ａ、１工程法および経路ｂ、２工程法を有する。経路Ｂは合 計３パートを有する。経路Ａ、パート２、経路ｂ-１を介して生成した第２中間 体、１２ＧＡ-２は、経路Ｂ、パート２を介して生成した第２中間体１２ＧＢ-２ と同一である。経路Ｂの第３パートは、経路Ａ、パート２、経路ｂ-２の第２工 程と同一である。チャートＣＰＴ第５頁を参照されたし。 工程１２、経路Ａ、パート１．(１１ＣＰＴ→１２ＣＰＴ Ａ-１) ｔ-ブタノール６ｍｌ中の１１ＣＰＴ(０.２０６ｇ、０.５ミリモル)の溶液を 水２ｍｌ中のＮａＨ2ＰＯ4(０.０３５ｇ)の溶液と混合し、０℃に冷却した。５ ０％過酸化水素溶液(０.０４３ｍl)を添加し、ついで水０.５ｍｌ中の亜塩素酸 ナトリウム(０.０７６ｇ、０.６７５ミリモル)の溶液を一度に全部添加した。５ 分後に、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液１.８ｍｌを添加することによっ てその反応をクエンチした。その混合物を水と塩化メチレンとの間に分配させ、 その水性相を塩化メチレンで２×抽出した。合した有機相を蒸発させて生成物１ ２ＣＰＴ Ａ-１ ０.２００ｇ(９３％)を得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.82(m，2H)，2.23(m，2H)，3.99( s，3H)，4.32(t，J=6.9Hz，2H)，4.53(d，J=11.7Hz，1H)，4.62(d，J=11.7Hz,1H )，4.68(d，J=11.7Hz，1H)，4.97(d，J=11.7Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.90(s，1H ) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.83，10.41，22.01，32.15，54.36，62.62，67.3 1,72.95，79.21，117.39，121.82，128.21，128.52，136.52，145.25，152.55,1 62.97，165.01，176.06 名目上質量分析；計算値m/z 417，実測値m/z 418(m+1) 工程１２、経路Ａ、パート２、経路ａ(１工程) (１２ＣＰＴ Ａ-１→１２Ｃ ＰＴ) アセトニトリル５ｍｌ中の１２Ａ-１ ＣＰＴ(０.１７ｇ、０.４０ミリモル)お よびピリジン(０.０５ｍｌ、０.０６ミリモル)の溶液を室温にて撹拌した。ヨウ 化トリメチルシリル(０.２ｍｌ、１.４ミリモル)を添加し、その混合物を室温に て一晩撹拌し、ついで４５℃にて４８時間加熱した。塩酸(５ｍｌ、６Ｎ)を添加 し、その混合物を室温にて１５分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル３×５ｍｌ で抽出し、合した抽出物を５％重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル 溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。その残渣をシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、９５：５塩化メチレン／メタノールで溶出して生成物０ .０８３ｇ(６９％)を明黄色油性物として得た。 1H NMR(300.13MHz,CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.80(m，4H)，4.36(t，J=6.0Hz、2H ),5.22(d，J=16.5Hz，1H)，5.60(d，J=16.5Hz，1H)，7.40(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.66，10.33，21.84，31.88，66.07，68.68,72.3 2，107.10，124.45，134.41，149.99，159.80，173.26，176.63 名目上質量分析；計算値m/z 295，実測値m/z 296(m+1) 工程１２、経路Ａ、パート２、経路ｂ-１．(１２ＣＰＴ Ａ-１→１２ＣＰＴ Ａ-２) メタノール５０ｍｌ中のヒドロキシ酸１２ＣＰＴ Ａ-１(２.６４ｇ、６.３ミ リモル)の溶液を１気圧下の水素雰囲気下、１０％炭素パラジウム(０.２６４ｇ) と室温にて２時間撹拌した。セライトを通す濾過によって触媒を除去し、メタノー ル１０ｍｌで洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて、生成物(１.８２ｇ 、９３％)を明黄色の非常に粘稠な油性物として得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δd0.88(t，J=7.5Hz，3H)，0.97(t,J=7.6Hz，3H),1 .76(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，J=6.9Hz，2H)，5.23(d，J=16.2Hz，1H),5.52 (d，J=16.2Hz，1H)，7.85(s，1H) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.49，10.32，21.89，31.88，54.08，65.53,67.22 ，72.72，114.79，115.22，146.01，148.91，158.50，164.51，173.53 工程１２、経路Ａ、パート２、経路ｂ-２．(１２ＣＰＴ Ａ−２→１２ＣＰＴ) アセトニトリル３０ｍｌ中のヒドロキシラクトン１２ＣＰＴ Ａ-２(１.９３ｇ 、６.２ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(１.８６ｇ、１２.４ミリモル)の溶液 を０℃にて撹拌した。ヨウ化トリメチルシリル(１.６ｍｌ、１２.４ミリモル)を 添加し、その混合物を撹拌し、１２時間にわたって室温に温めた。さらなるヨウ 化ナトリウム(０.９ｇ、６.２ミリモル)および塩化トリメチルシリル(０.８ｍｌ 、６.２ミリモル)を添加し、さらに６時間撹拌を続けた。１Ｎ 塩酸(１０ｍｌ) およびメタ重亜硫酸ナトリウム(０.６ｇ)を添加し、その混合物を室温にて１時 間撹拌した。酢酸エチル(３０ｍｌ)を添加し、水性相をさらなる酢酸エチル３０ｍ ｌ で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ て生成物を明黄色固形物(１.８４ｇ、１００％)として得た。 1H NMR(300.13MHz,CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.80(m，4H)，4.36(t，J=6.0Hz，2H ),5.22(d，J=16.5Hz，1H)，5.60(d，J=16.5Hz，1H)，7.40(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.66，10.33，21.84，31.88，66.07，68.68,72.3 2，107.10，124.45，134.41，149.99，159.80，173.26，176.63 名目上質量分析；計算値m/z 295，実測値m/z 296(m+1) 工程１２、経路Ｂ、パート１．(１１ＣＰＴ→１２ＣＰＴ Ｂ−１) ヒドロキシアルデヒド１１ＣＰＴ(２.６２ｇ、６.６モル)をメタノール３０ｍ ｌに溶解し、１気圧の水素雰囲気下、１０％炭素パラジウム(０.２６ｇ)と共に 撹拌した。９６時間後に反応が完了した。セライトを通す濾過によって触媒を除 去し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて生 成物１.９７ｇ(９６％)を白色固形物として得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.84(t，J=7.5Hz，3H)，0.95(t，J=7.4Hz，3H),1 .73(m，4H)，3.89(s，3H)，4.24(t，J=6.7Hz，2H)，4.57(d，J=12.7Hz，1H),4.7 3(d，J=17.2Hz，1H)，7.86(s，1H) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.53，10.36，21.94，31.70，53.69，58.31，67.0 4,70.68，93.26，116.57，120.38，143.54，148.98，158.48，165.34 工程１２、経路Ｂ、パート２．(１２ＣＰＴ Ｂ−１→１２ＣＰＴ Ｂ−２) 塩化メチレン３７ｍｌ中のラクトール１２ＣＰＴ Ｂ-１(１.９４ｇ、６.２ミ リモル)の溶液を、水３ｍｌ中のＴＥＭＰＯ(０.０４ｇ、０.２５ミリモル)、重 炭酸ナトリウム(０.０８１ｇ、０.９６ミリモル)、および臭化カリウム(０.０８８ ｇ、０.７４ミリモル)の溶液と共に室温にて撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム溶 液(１２％、ほぼ１２ｍｌ)を３０分間にわたって滴下した。重亜硫酸ナトリウム (１.０ｇ)を添加して、過剰量の次亜塩素酸ナトリウムを破壊した。水性相を塩 化メチレン(１０ｍｌ)で抽出し、合した有機相を水(１０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物(１.９０ｇ、９９％)を放置 すると固化する油性物として得た。 1H NMR(300.13MHz,CDCl3)δ0.88(t，J=7.5Hz，3H)，0.97(t，J=7.6Hz，3H),1. 76(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，J=6.9Hz，2H)，5.23(d，J=16.2Hz，1H),5.52( d，J=16.2Hz，1H)，7.85(s，1H) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.49，10.32，21.89，31.88，54.08，65.53,67.22 ，72.72，114.79，115.22，146.01，148.91，158.50，164.51，173.53 名目上質量分析；計算値m/z，実測値m/z 工程１２、経路Ｂ、パート３．(１２ＣＰＴ Ｂ−２→１２ＣＰＴ) この工程は工程１２に同一であり、用いる方法も工程１２と同一である。 工程１３、経路Ａ、パート２、経路ｂ-２．(１２ＣＰＴ→１３ＣＰＴ) １２ＣＰＴ(１０.１ｇ、０.３３９ミリモル)、炭酸セシウム（２２.０ｇ、０. ０６７ミリモル)、ｔ-ブチルアクリレート(２５ｍｌ、０.１６９モル)、および ＤＭＳＯ(１５０ｍｌ)を４７-５０℃にて１９時間撹拌した。その混合物を冷却 し、濃塩酸２０ｍｌおよび水１８０ｍｌを添加した。その混合物をトルエンおよ び酢酸エチルの４：１(v/v)混合液合計５００ｍｌで４回抽出した。合した抽出 物を水で３回抽出し、ついで蒸発させて油性物とした。トルエン２００ｍｌを添 加し、その溶液を濃縮して１３ＣＰＴ溶媒和物を結晶性の１：１トルエン溶媒和 物(１１.５ｇ、６７％)として得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.92(t，J=7.4Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.71-1.79 (m，2H)，2.28(s，3H)，4.59(s，2H)，5.16(d，J=17.8Hz，1H)，5.61(d，J=17.8 Hz,1H)，6.94(s，1H)，7.0-7.2(m，5H) 13C NMR(75.47MHz,CDCl3)δ7.64，21.38，28.20，31.41，49.27，66.13，72.5 0，83.55，97.80，105.69，118.59，125.22，128.14，128.95，137.78，143.82 ，149.48，156.84，159.26，166.02，173.60 工程１４．(１３ＣＰＴ→１４ＣＰＴ) １３ＣＰＴ-トルエン溶媒和物(７０.３ｇ、０.１５３モル)をトルエン１４００ ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１４０ｍｌに溶解し、１１０℃にて２時間加熱した 。その溶液を冷却し、真空下にて濃縮して約３５０ｍｌとした。酢酸エチル(１ ｌ)を添加し、その混合物を-２０℃に冷却した。濾過して１４ＣＰＴを明茶色結 晶性固形物(３７.９２ｇ、９３.４％)として得た。 1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.98(t，J=7.5Hz，3H)，1.80(q，J=6.0Hz，2H),2 .96(m，2H),4.36(t，J=6Hz，2H)，5.24(d，J=15Hz，1H)，5.66(d，J=15Hz，1H), 7.27(s，1H) 1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，J=7.3Hz，3H)，1.81(m，2H),2.89(t， J=6.3Hz，2H)，4.13(t，J=6.3Hz，2H)，5.34(d，J=17.1Hz，1H),5.41(d，J=17.1 Hz，1H)，6.86(s，1H) 13C NMR(75.47MHz，DMSO-d6)δ7.52，30.31，33.71，42.56，65.20，71.92,98 .49，123.81，140.19，149.05，156.97，172.03，197.93 名目上質量分析；計算値m/z 263，実測値m/z 264(m+1) さらなる開示反応 以下のチャート中の以下の反応、方法および式も本願発明に包含される。 以下の参照は前記の「さらなる開示反応」を理解するのに有用となり得る。天 然カンプトテシンからのｕ-５０３の調製は、米国特許第4,473,692号(1984年9月 25日)T．Miyasaka，S．Sawada，K．Nokata，M．Mutaiに記載されている。 Ｕ-５０３からのＵ-４４０の関連する調製は、米国特許第4,604,463号(1986年8 月5日)T．Miyasaka，S．Sawada，K．Nokata，E．Siguno，M．Mutaiに記載されて いる。ＣＰＴ-１１へのＵ-４４０の変換は:S．Sawada，S．Okajima，R．Aiyama,K ．Nokata，T．Furuta，T．Yokohura，E．Siguno，K．Yamaguchi，T．Miyasaka,C hem．Pharm．Bull，1991，Volume 39，pp．1446-1454に記載されている。 前記のさらなる開示反応チャートに示した反応を以下に記載する。 Ｕ-５０３およびＵ-４４０の調製 Ｕ-７２７およびＵ-７７２を、トルエンおよび酢酸の混合液中、９５ないし１ ００℃にて約１８-２４時間反応させる。蒸留によってトルエンおよび酢酸を除 去して、精製することなくＵ-４４０に変換するＵ-５０３を得る。 未精製Ｕ-５０３をピリジン中に溶解し、塩化メチレンに溶解した塩化４-ピペ リジノピペリジンカルバミルと２０ないし２５℃にて反応させる。塩化メチレン およびピリジンを蒸留によって除去し、粗製Ｕ-４４０を塩化メチレンに再溶解 し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理する。ついで、そのＵ-４４０をシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンおよびメタノールの混合液で 溶出し、塩化メチレンおよびエタノールの混合液からの結晶化によって結晶性固 形物として単離する。 Ｕ-５０３．Ｕ-７２７(１.０５ｇ、４.０ミリモル)、Ｕ-７７２(０.６２ｇ、 ３.８ミリモル)およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０.０２ｇ)をトルエン( １０ｍｌ)および酢酸(１０ｍｌ)と混合し、９５ないし１００℃にて１８-２４時 間加熱する。この反応工程の間にＵ-５０３が徐々に沈殿する。反応が完了した ら、減圧下の蒸留によってトルエンおよび酢酸を除去して、Ｕ-５０３を固形物 塊として得る。 Ｕ-４４０．ピリジン(１５ｍｌ)を未精製Ｕ-５０３に添加し、その混合物を２ ０ないし２５℃にて１５分間撹拌して、Ｕ-５０３を溶解する。塩化メチレン(５ ｍｌ)に溶解した塩化４-ピペリジノピペリジンカルバミル(１.３２ｇ、５.７ミ リモル)の溶液を添加する。その混合物を２０-２５℃にて２時間撹拌して反応を 完了させる。その混合物を蒸留して、減圧下にて乾固させる。トルエン(２０ｍ ｌ)を添加し、その混合物を蒸留して、減圧下にてほぼ乾燥させる。 未精製Ｕ-４４０を塩化メチレン(２５ｍｌ)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液(５ｍｌ)を添加し、その混合物を室温にて５分間撹拌する。相を静置し、 塩化メチレン相を取り出す。水性相を塩化メチレン(１０ｍｌ)で抽出する。その 塩化メチレン相を合し、蒸留して粗製固形物Ｕ-４４０を得る。 その粗製固形物Ｕ-４４０を９５：５塩化メチレン-メタノール(v/v、１０ｍｌ )中に溶解し、２３０-４００メッシュシリカ３０ｇを充填したカラム上のクロマ トグラフィーに付し、９５：５塩化メチレン-メタノール(v/v)で溶出する。生成 物含有フラクションを合し、１気圧下にて蒸留して約１０ｍｌの容量とする。蒸 留の最後に幾分かの生成物結晶化が生じ得る。エタノール(１５ｍｌ)を添加し、 スラリーを-２０℃にて２４時間放置する。その生成物を濾過し、エタノール(１ ０ｍｌ)で洗浄し、乾燥してＵ-１４０ １.３４ｇ(１６ＣＴＰから６２％化学収 量)を得る。 チャートＭ-ＭおよびＭ-Ｇの方法、反応および化合物 マッピシン合成および関連化合物のキラル還元を、チャートＭ-ＧおよびＭ-Ｍ に示す。これらの化合物の前駆体は、チャートＧの初期反応によって記載されて いる。 ケトンを還元してキラル第二級アルコールを生成するために利用し得る多種の 試薬が存在する。マッピシン・チャートに示す中間体に構造上類似するアリール- アルキルケトンは、キラル還元に特に好ましい基質である。このタイプの還元に 有効である試薬の中には、Noyoriビナフトール-水素化アルミニウムリチウム錯 体1、Itsunoによって開発されたボランとキラルアミノアルコールとの錯体2、キ ラル・オキサザボロリジンによって触媒されたボラン還元物3、および水素化ア ルミニウムリチウムとダーボン(darvon)アルコールの錯体4がある。 前記からの反応生成物および中間体は、ついでFriedlander型縮合の明らかな 変形で反応させて、以下のチャート中に示すもののごとき所望の生成物を生成す ることができる。 １．R．Noyori，I．TominoおよびY．Tanimoto，J．Am．Chem．Soc．，1979,10 1，3129；R．Noyori，米国特許第4,284,581号 ２．S．Itsuno，K．Ito，A．HiraoおよびS．Nakahama，J．Chem．Soc．Chem.C omm．，1983，469；S．Itsuno，M．Nakano，K．Miyazaki，H．Masuda，K．Ito,A ．HiraoおよびS．Nakahama，J．Chem．Soc．Perkin I，1985，2039. ３．E．J．Corey，R．K．Bakshi，S．Shibate,J．Am．Chem．Soc．1987，5551 . ４．N．Cohen，R．J．Lopresti，C．Neukom，G．Saucey，J．Org．Chem．1980 ,45，582. 以下に記載するのは、チャートＭ-ＧおよびＭ-Ｍに示す反応についての条件を 詳細に示す１つの特別の例である。 ５ＭＭ．４ＣＰＴ(１０.０ｇ、４１.０ミリモル)をヘプタン５００ｍｌに溶解 した。その溶液を０℃に冷却し、反応温度を０℃に維持しつつ、ヘキサン中のｎ -ＢｕＬｉ(２.１０Ｍ、５１.２ミリモル)２４.４ｍｌを添加した。その明橙色ス ラリーを０℃にて１.７５時間撹拌した。反応温度を１０℃未満に維持しつつ、 硫酸ジメチル(４.８ｍｌ、５１.２ミリモル)を添加した。その反応物を０℃にて ２時間撹拌し、ついでさらに１時間撹拌する前に濃ＮＨ4ＯＨ１.５ｍｌで処理し た。水(４０ｍｌ)およびＥtＯＡc(７５ｍｌ)を添加した。１５分後に、相を分配 させ、その水性相をＥtＯＡc３×５０ｍｌ部で抽出した。その有機抽出物を合し 、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して赤色油性物とした。フラッシュクロ マトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2)により精製して、５ＭＭ(６.９７ｇ、６６％)を透 明無色の油性物として得た： MS(EI)m/z 257，259； MS(CI)m/z(-NH3 +)258，260; 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.97(s，3H),3 .80-3.75(m，2H),2.28(s，3H)，1.93(dd，J=7.4，14.9Hz)，0.91(t，J=7.4Hz); 13C NMR(75.47MHz)δ162.9，153.3，144.9，116.9，114.4，110.1，64.5，54. 2,31.5，12.0，7.4 ６ＭＭ．５ＭＭ(１２.０ｇ、４６ミリモル)を水性ＴＦＡ(６４％v/v)２５ｍｌ に溶解し、４０℃に加熱した。４時間後に、その反応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ５ ０ｍｌおよび２：１(v/v)ＥtＯＡc：ヘプタン７５ｍｌでクエンチした。その相 を分配させ、２：１ ＥtＯＡc:ヘプタンの３×４０ｍｌ部で水性相を抽出した。 その有機抽出物を合し、９％(w/v)水性ＮａＨＣＯ3２００ｍｌで洗浄した。相を 分配させ、その水性相をＥtＯＡc３×５０ｍｌ部で抽出した。その有機相を合し 、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、濃縮して黄色がかった油性物１０ｇを得た。そ の粗製生成物を次の反応に直接用いた。少量部を特徴付けのために精製した： MS(EI)m/z213，215； MS(CI)m/z(-NH3 +)214，216; 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，3.99(s，3H)，2.82(dd，J=7.2,14. 5Hz)，2.16(s，3H)，1.19(t，J=7.2Hz)； 13C NMR(75.47MHz)δ204.2，162.6，150.5，145.5，116.3，113.0，54.4，35. 9,11.8，7.6 ６ｂＭＭ．粗製６ＭＭ(１０ｇ、ほぼ４６ミリモル)をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶 解し、０℃に冷却した。５０％水性ＭｅＯＨ２０ｍｌ中のＮａＢＨ4(５８ミリモ ル)の新たに調製した溶液を一度に全部添加した。２０分後に、希塩酸(１Ｍ、５ ０ミリモル)５０ｍｌで反応をクエンチし、ついでＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌおよび 水１０ｍｌで希釈した。相を分配させて、その水性相をＣＨ2Ｃｌ2３×５０ｍｌ部 で抽出した。その有機抽出物を濃縮して白色固形物とした。その固形材料をヘ キサンから再結晶化させて７ＭＭ(８.５４ｇ、５ＭＭから８５％)を長針状結晶 として得た： 融点＝97.0-97.5℃； MS(EI)m/z215，217； MS(CI)m/z(-NH3+)216，218； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.95(s，3H),2 .08(s，3H)，1.76-1.63(m，2H)，0.98(t，J=7.4Hz)； 13C NMR(75.47MHz)δ161.8，155.6，145.4，115.0，113.1，71.0，54.1，30.4 ,10.5，9.8 ７ＭＭ．７ＭＭ(４.００ｇ、１８.５ミリモル)および水素化ナトリウム(１.５ ５ｇ、６４.６ミリモル)をＴＨＦ４０ｍｌと３０分間撹拌した。臭化ベンジル( ２.３ｍｌ、１８.９ミリモル)を添加し、その混合物を室温にて８時間撹拌した 。飽和塩化アンモニウム溶液(１０ｍｌ)、水１０ｍｌ、およびＣＨ2Ｃｌ2２０ｍ ｌを添加した。相を分配させ、ＣＨ2Ｃｌ2３×２０ｍｌ部で抽出する前に、その 水性相のｐＨを１Ｍ ＨＣｌで調整して中性とした。その有機相を合し、乾燥(Ｎ ａ2ＳＯ4)し、濾過し、濃縮して黄色油性物とした。シリカゲル上のフラッシュ クロマトグラフィーに付して、８ＭＭ(５.０９ｇ、９０％)を清澄油性物として 得た： MS(EI)m/z 305，307； MS(CI)m/z(-NH3 +)306，308; 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，5H)，7.07(s，1H)，4.53-4.46(m,2 H)，4.26(d，J=11.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.09(s，3H)，1.83-1.62(m，1H),0. 98(t，J=7.3Hz，3H)； 13C NMR(75.47MHz)δ162.0，154.0，145.6，137.9，128.4，127.8，127.7,116 .3，113.8，78.0，71.0，54.2，29.5，10.5，10.1 ８ＭＭ．８ＭＭ(４.００ｇ、１３.１ミリモル)、酢酸カリウム(１.９２ｇ、 １９.６ミリモル)、酢酸パラジウム(０.１４７ｇ、０.６５ミリモル)およびＤＰ ＰＰ(０.２６８ｇ、０.６５ミリモル)をＤＭＦ８０ｍｌおよびｎ-プロパノール ４０ｍｌと撹拌した。フラスコをＣＯで充満し、ついでＣＯ雰囲気下にて８５℃ に加熱した。２５後に、その混合物を冷却し、窒素置換した。その溶液をセライ ト上で濾過し、その濾液を濃縮し、ついで水８０ｍｌとＭＴＢＥ１６０ｍｌとの 間に分配させた。その水性相をＭＴＢＥ３×５０ｍｌ部でさらに抽出した。その 有機抽出物を合し、水４×２５ｍｌ部で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、 濃縮した。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ って精製して、９ＭＭ(４.１４ｇ、８９％)を無色透明な油性物として得た： MS(EI)m/z 358; MS(CI)m/z(-NH3 +)358，360； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.38-7.28(m，5H)，4.57-4.53(m,1 H)，4.48(d，J=11.6Hz，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.25(d，J=11.6Hz，1H),4.09( s，3H)，2.18(s，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.78-1.64(m，2H)，1.06(t,J=7.4Hz) ，0.97(t，J=7.4Hz)； 13C NMR(75.47MHz)δ165.5，162.3，151.5，142.8，138.0，128.3，127.8,127 .7，122.9，116.5，78.1，70.9，66.8，53.8，29.5，22.0，11.3，10.4,10.2 ９ＭＭ．ＣＨ3ＣＮ３０ｍｌ中のヨウ化ナトリウム(１.８９ｇ、１２.６ミリモ ル)および８ＭＭ(３.００ｇ、８.４ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、塩化トリ メチルシリル(１.６ｍｌ、１２.６ミリモル)を添加した。１５分後に、その反応 混合物を放置して室温に温めた。２４時間後に、６Ｍ ＨＣｌ４.２ｍｌ、飽和塩 化ナトリウム溶液５.３ｍｌ、Ｈ2Ｏ １０.６ｍｌ、３８％Ｎａ2Ｓ2Ｏ5(水溶液) ０.４ｍｌおよびＥtＯＡc２０ｍｌを順次添加することによって、その反応をク エンチした。室温にて３０分間撹拌した後に、相を分離させ、その水性相をＥt ＯＡc３×１０ｍｌ部で抽出した。その有機溶液を合し、飽和ＮａＨＣＯ3７ｍｌ および３８％重亜硫酸ナトリウム水溶液０.２５ｍｌで洗浄した。１５分 間撹拌した後に、相を分離させ、その有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液２× １０ｍｌで洗浄した。その溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ついで濾過し、濃縮し て９ＭＭ２.８０ｇ(９７％)をワックス状黄-白色固形物として得た： MS(EI)m/z 343，344； MS(CI)m/z(-NH3 +)344，345； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ9.82(ブロード，s)，7.39-7.29(m，6H)，4.51-4. 46(m，1H)，4.35-4.26(m，2H)，2.14(s，3H)，1.87-1.75(m，3H)，1.71-1.57(m ，1H)，1.05-0.95(m，6H）； 13C NMR(75.47MHz)δ162.42，161.28，150.41，137.63，133.04，130.54,128. 40，127.87，108.01，77.76，71.13，67.95，28.80，21.84，12.04，10.29,10.0 6 １０ＭＭ．９ＭＭ(３.２２ｇ、９.４ミリモル)、炭酸セシウム(６.１２ｇ、１ ８.８ミリモル)、ｔ-ブチルアクリレート(１３.５ｍｌ、９２.３ミリモル)およ びＤＭＳＯ ５０ｍｌの混合物を窒素雰囲気下にて６５℃に加熱した。３時間後 に、その反応混合物を０℃に冷却し、ついで、全体を通して内部反応温度を１５ ℃以下に維持しつつ、０.５Ｍ ＨＣｌ６０ｍｌで徐々にクエンチした。その混合 物を１：４ＥtＯＡc：トルエン(v/v)３０ｍｌで希釈し、分配させた。その水性 相を前記溶媒２×３０ｍｌ部で抽出した。その有機抽出物を合し、水３×３０ｍｌ 部で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油性物４.５７ｇとし た。カラムクロマトグラフィーによって精製して、１０ＭＭ ３.２８ｇを泡状の 灰色がかった白色固形物(８５％)として得た： MS(EI)m/z 411，412； MS(CI)m/z(-NH3 +)412，413； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ9.91(br s)，7.39-7.29(m，5H)，6.91(s，1H),4. 67(s，2H)，4.52-4.48(m，2H)，4.26(d，J=11.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.87-1. 78(m，1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.59(s，9H)，0.97(t，J=7.4Hz，3H)； 13C NMR(75.47MHz)δ166.61，160.77，160.28，150.69，140.25，137.89, 128.35，127.77，127.69，126.63，103.99，99.13，82.95，78.02，70.88,49.08 ，29.01，28.25，27.87，11.84，10.07 １１ＭＭ．１０ＭＭ(０.２５ｇ、０.６１ミリモル)、トリフルオロ酢酸(０.４ ５ｍｌ)およびトルエン(１８ｍｌ)の溶液を７５℃に加熱した。２４時間後に、 その溶液をロータリーエバポレーターを介して濃縮し、粘稠な油性物とした。そ の油性物をトルエン２０ｍｌで希釈し、濃縮して粘稠な油性物とした。その油性 物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ)により精製し て、１１ＭＭ ０.１３８ｇを泡状黄色固形物(７３％)として得た： MS(EI)m/z； MS(CI)m/z(-NH3 +)； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.27-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，4.43-4.38(m,2 H)，4.23-4.13(m，3H)，2.80(t，J=6.9Hz)，2.09(s，3H)，1.75-1.47(m，2H),0. 86(t，J=7.4Hz，3H)； 13C NMR(75.47MHz)δ196.91，161.48，150.48，137.67，136.95，132.94,128. 36，127.71，102.44，77.77，70.97，41.92，33.69，28.90，12.41，9.98 １２ＭＭ．１１ＭＭ(０.１３５ｇ、０.４３ミリモル)、Ｎ-Ｂoc o-アミノベン ズアルデヒド(０.１４ｇ、０.６３ミリモル)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.０１ ０ｇ、０.０６ミリモル)、氷酢酸(５ｍｌ)およびトルエン(２５ｍｌ)の溶液を１ ００℃に加熱した。３６時間後に、その溶液を真空下にて濃縮乾固させた。その 残渣をトルエン２５ｍｌに溶解し、ついで濃縮して赤茶色固形物０.３３３ｇと した。その物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ) によって精製して、１２ＭＭ ０.１２３ｇを泡状黄色固形物(７２％)として得た: MS(EI)m/z 396，398； MS(CI)m/z(-NH3 +)397，399； 1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(d，J=8.5Hz，1H)，7.90(d,J= 8.1Hz，1H)，7.80(t，J=7Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.38-7.29(m，5H), 5.28(s，2H)，4.64-4.54(m，2H)，4.32(d，J=12Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.99-1. 67(m,1H)，1.02(t，J=7.3Hz)； 13C NMR(75.47MHz)δ161.51，153.51，151.30，148.78，142.67，138.12,130. 67，130.12，129.56，128.64，128.33，127.98，127.76，127.60，127.29,126.8 7，99.51，78.18，70.81，49.91，29.08，11.99，10.19 チャート 本発明を説明するのに有用なチャートをここに簡単に説明し、以下の頁に明ら かにする。詳細な説明は前記した。チャートＧは反応に関与する一般構造を示す 一般説明である。４Ｇと標識した化合物を生成した後、遂行し得る２つの全く異 なる反応経路が存在する。１の経路はチャートＧに続き、最後にカンプトテシン または関連化合物を生成する。もう１の経路、チャートＭ-Ｇは、最後にマッピ シンまたは関連化合物を生成する。 チャートＣＰＴ-１１は、カンプトテシンの生成を生じる特別の反応および中 間体を示すチャートＧの１種の特別の具体例である。チャートＭ-Ｍは、マッピ シンの生成を生じる特別の反応および中間体を示すチャートＭの１種の特別の具 体例である。 チャートＧおよびＣＰＴ-１１中の工程１０は、エナンチオマーの分割を示す 。１のエナンチオマーしか示されていないが、他のエナンチオマーも、適当な出 発物質を用い、当業者に自明の必要な修飾を施すことにより、分割し得る。つい で、いかなるエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物についてもはっきり した方法が望ましい。 １の不斉中心しか存在しない場合、該方法は、要するはっきりした修飾を用い て、いずれかのエナンチオマーを生成することができる。２の不斉中心が存在す る場合、２のうちの１のみの立体化学を示し得る。分子中に２の不斉中心が存在 する場合、本明細書の方法は、一般的に１のみの不斉中心の分割しか生じず、第 ２の中心は通常非分割であろう。当業者に入手可能な方法と結合して本明細書の 方法に適当な修飾を施すことにより、すべての４の立体化学の完全な分割が、２ の不斉中心を有する分子について達成し得る。 チャートＭ-ＧおよびＧ-Ｇは、太線が向きを示す１のエナンチオマーを示すが 、しかしながら；もう１のエナンチオマーも当業者に公知である方法を用いて、 まさに同様にして生成し、単離することができる。ついで、該方法はいかなるエ ナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物が選択されようとも適応する。チャ ートＭ-ＧおよびＧ-Ｇからの他のエナンチオマーも、太線または点線のいずれか で向きを示して幾つかの請求の範囲に示す。 水素原子、およびその結合は、通常、以下のチャートまたは本明細書で用いる いずれかの式には示していない。時として、炭素原子は「Ｃ」なる文字によって ではなく、結合によってのみ示している。 種々のチャートは以下のとおりである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/64 Ｃ０７Ｄ 213/64 213/79 213/79 405/04 ２１３ 405/04 ２１３ 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 491/052 491/052 491/14 491/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．明細書中、２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ、６Ｇ、６ＭＧ、６ｂＭＧ、７ＧＧ、 ７ＧＡ、７ＭＧ、８ＧＧ、８ＧＡ、８ＧＢ、８ＭＧ、９ＧＧ、９ＧＡ、９ＭＧ、 １０Ｇ、１０Ｇ(Ｓ)、１０Ｇ(Ｒ)、１０ＭＧ、１１Ｇ、１１Ｇ(Ｓ)、１１Ｇ(Ｒ) 、１１ＭＧ、１２ＧＡ-１、１２ＧＡ-１(Ｓ)、１２ＧＡ-１(Ｒ)、１２ＧＡ-２、 １２ＧＡ-２(Ｓ)、１２ＧＡ-２(Ｒ)、１２ＧＢ-１、１２ＧＢ-１(Ｓ)、１２ＧＢ -１(Ｒ)、１２ＧＢ-２、１２ＧＢ-２(Ｓ)、１２ＧＢ-２(Ｒ)、１２Ｇ、１２Ｇ( Ｓ)、１２Ｇ(Ｒ)、１２ＭＧ、１３Ｇ、１３Ｇ(Ｓ)、１３Ｇ(Ｒ)または１３ＭＧ ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アル ケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含す るアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ2はＨ、 ａ）Ｃ1-8アルキルを包含する所望により置換されていてもよいアルキル、 またはＣ1-8アルキル-アリール、Ｃ1-8アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルお よび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3、または ｃ）-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3（ここに、各Ｒ7は互いに独立している）であり； Ｒ3はＨ、低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アル キル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジル および置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールで あり； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ア ルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包 含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ5はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは２個のＲ5基は結合し てシクロペンタンまたはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成して もよく； Ｒ6は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、エチルを包含する低級 アルキル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低 級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール であり； Ｒ7は独立してＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていて もよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アル キルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンまたは シクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよく； Ｒ8はｔ-ブチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよ いＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル 、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを 包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールである］ として記載され、標識される化合物から選択される化合物。 ２．以下に示す式２Ｇ： ［式中、Ｒ6はエチルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含するアル キルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキ ル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである ］ によって表される請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ6が、エチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール 、またはベンジルもしくは置換低級アルキル-置換Ｃ6-アリールを包含する低級 アルキル-Ｃ6アリールである請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ6が、エチルを包含するＣ1-4アルキル、またはＣ6アリールである請求 項３記載の化合物。 ５．Ｒ6が、Ｃ1-2アルキルである請求項４記載の化合物。 ６．以下に示す式： によって表される請求項５記載の化合物。 ７．以下に示す式３Ｇ： ［式中、Ｒ6はエチルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含するアル キルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキ ル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである ］ によって表される請求項１記載の化合物。 ８．Ｒ6が、エチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル 、アリール、置換アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルである請求項７記載の化合物。 ９．Ｒ6が、エチルを包含する低級アルキル、またはＣ6アリールである請求項 ８記載の化合物。 １０．Ｒ6が、Ｃ1-3アルキルである請求項９記載の化合物。 １１．以下の式４ＣＰＴ： によって示される請求項１０記載の化合物。 １２．以下に示す式４Ｇおよび５Ｇ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、または置換ベンジルおよび非置換ベンジルを包 含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ2はＨ、 ａ）Ｃ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、置換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール、Ｃ1-6アル キル-アリール、またはＣ1-6アルキル-Ｃ6アリール、 ｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3、または ｃ）-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3(ここに、各Ｒ7は互いに独立している)であり； Ｒ6はエチルを包含する低級アルキル、アリール、置換アリール、またはベン ジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリー ル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリ ール、または置換ヘテロアリールである］ によって表される請求項１記載の化合物。 １３．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-10シクロア ルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、アリールもしくは 置換アリール、またはベンジルであり； Ｒ2がＨ、 ａ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルおよび非置換 ベンジルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル； ｂ）-Ｃ(Ｏ)-Ｒ3、または ｃ）-Ｃ(Ｒ7)2-Ｏ-Ｒ3(ここに、各Ｒ7は互いに独立しており；Ｒ3およびＲ7は 、Ｃ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいアルキル、Ｃ1-6ア ルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルおよび非置換ベンジルである)であり；また は Ｒ6がエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低 級アルキル-Ｃ6-アリール、またはベンジルである請求項１記載の化合物。 １４．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ2がＨまたはＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはＣ6アリールである請求項１３記 載の化合物。 １５．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ2がＨ、メチル、エチルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルである請求項１３記載の化合物。 １６．以下の式４ＣＰＴ： によって示される請求項１３記載の化合物。 １７．以下の式５ａＣＰＴ： によって示される請求項１３記載の化合物。 １７ａ．以下の式５ａＣＰＴ： によって示される請求項１３記載の化合物の重亜硫酸付加物。 １７ｂ．以下の式５ＣＰＴ： によって示される請求項１３記載の化合物。 １８．以下の式５ＭＭ： によって示される請求項１３記載の化合物。 １９．以下に示す式６Ｇ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、またはベンジルおよび置換 ベンジルを包含する置換アルキルアリールであり； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ールであり； Ｒ6はＨ、またはエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されて いてもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置 換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シ クロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または 置換ヘテロアリールであり；または Ｒ7は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルア リール、置換アルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシク ロペンタンもしくはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよ い］によって表される請求項１記載の化合物。 ２０．Ｒ1が低級アルキルであり、 Ｒ7が、独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、 Ｒ3が低級アルキル、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキル アリールまたは置換アルキルアリールであり；または Ｒ6が低級アルキルである請求項１９記載の化合物。 ２１．以下の式６ＣＰＴ： によって表される請求項２０記載の化合物。 ２２．以下に示す式７ＧＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ールであり； Ｒ4は低級アルキルを包含するＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級ア ルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、または ベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルア リールであり； Ｒ6はＨ、またはエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されて いてもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、また はベンジルおよび置換ベンジルを包含する置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロ アルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換 ヘテロアリールであり；または Ｒ7は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルア リール、置換アルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシク ロペンタンまたはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい ］ によって表される請求項１記載の化合物。 ２３．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、またはベンジルおよび 置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ4がＨ、低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ6がＨまたは低級アルキルであり；または Ｒ7が独立してＨまたは低級アルキルである請求項２２記載の化合物。 ２４．以下の式７ＣＰＴＧ： によって表される請求項２３記載の化合物。 ２５．以下に示す式７ＧＡ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、またはベンジルおよび置換 ベンジルを包含する置換アルキルアリールであり； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ールであり； Ｒ6はエチルを包含する低級アルキル、アリール、置換アリール、またはベン ジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリー ル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリ ール、または置換ヘテロアリールであり；または Ｒ7は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもし くはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ２６．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキルであり、 Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、またはベンジルお よび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであ り； Ｒ6が所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり；または Ｒ7が、独立して、Ｈ、または所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル である請求項２２記載の化合物。 ２７．以下の式７ＣＰＴＡ： によって表される請求項２３記載の化合物。 ２８．以下の式８ＧＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよ び置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり ； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ア ルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリールであり； Ｒ7は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、置換アリール、アルキルア リール、置換アルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシク ロペンタンもしくはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよ い］によって表される化合物。 ２９．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、 アリール、置換アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり； Ｒ7が独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい低級アルキルである請 求項２８記載の化合物。 ３０．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＨまたは低級アルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはアリールであり；または Ｒ7がＨまたはＣ1-3アルキルである請求項２９記載の化合物。 ３１．以下の式８ＣＰＴＧ： によって表される請求項３０記載の化合物。 ３２．以下の示す式８ＧＡ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよ び 置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ5は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリールであるか、あるいは２個のＲ5 基は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導 体を形成してもよく； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール； Ｒ7は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもし くはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ３３．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルである請求項３２記載の化合物。 ３４．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、また はアリールである請求項３３記載の化合物。 ３５．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキル、またはアリールである請求項３４記載 の化合物。 ３６．以下の式８ＣＰＴＡ： によって表される請求項３５記載の化合物。 ３７．以下に示す式８ＧＢ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびアルキルアリ ール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール；または Ｒ7は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもし くはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ３８．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり；または Ｒ7が独立して、Ｈ、または所望により置換されていてもよい低級アルキルで ある請求項３７記載の化合物。 ３９．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはＣ6アリールであり；または Ｒ7がＨである請求項３８記載の化合物。 ４０．以下の式８ＣＰＴＢ： によって表される請求項３９記載の化合物。 ４１．以下に示す式９ＧＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを含むＣ1-6アルキルを包含する所望により置換 されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10 シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび 置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低 級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー ル； Ｒ7は独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリー ル、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリールであるか、あるい は２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキサン、またはそれ らの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ４２．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、 アリール、置換アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり；または Ｒ7が独立してＨまたは低級アルキルである請求項４１記載の化合物。 ４３．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＨまたは低級アルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはアリールであり；または Ｒ7がＨである請求項４２記載の化合物。 ４４．以下の式９ＣＰＴＧ： によって表される請求項４３記載の化合物。 ４５．以下の式９ＧＡ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、またはベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアルキルまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール； Ｒ7は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもし くはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ４６．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルである請求項４５記載の化合物。 ４７．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはアリールである請求項４６記載 の化合物。 ４８．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルである請求項４７記載の化合物。 ４９．以下の式９ＣＰＴＡ： によって表される請求項４８記載の化合物。 ５０．以下の示す式１０Ｇ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル 、 シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび 置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを含むＣ1-6アルキルを包含する所望により置換 されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10 シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび 置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール； Ｒ7は独立して、Ｈ、または低級アルキルを包含する所望により置換されてい てもよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア ルキルアリールであるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもし くはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ５１．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり； Ｒ4がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -6 アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するＣ3ア ルキルＣ6アリールまたは置換Ｃ3アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり；または Ｒ7が独立してＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール であるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキ サン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい請求項５０記載の化合物。 ５２．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアル キルであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはアリールであり；または Ｒ7が独立してＨ、低級アルキルであるか、あるいは２個のＲ7基は結合して、 シクロペンタンもしくはシクロヘキサン、またはそれらの置換誘導体を形成して もよい請求項５１記載の化合物。 ５３．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＣ1-4アルキルであり； Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ7がＨである請求項５２記載の化合物。 ５４．以下の式１０ＣＰＴ： によって表される請求項５３記載の化合物。 ５５．以下の式１０ＣＰＴ(Ｒ)： によって表される請求項５４記載の化合物。 ５６．以下の式１０ＣＰＴ(Ｓ)： によって表される請求項５５記載の化合物。 ５７．以下に示す式１１Ｇ： ［式中、Ｒ1は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級アルキル、 Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、ア リール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキル アリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベ ンジルを包含するアルキルアルキルまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ア ルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール； Ｒ7は独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級ア ルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリールで あるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキサ ン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ５８．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり； Ｒ4がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -6 アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するＣ3ア ルキルＣ6アリールまたは置換Ｃ3アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり；または Ｒ7が独立してＨまたは低級アルキルである請求項５７記載の化合物。 ５９．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロ アルキルであり； Ｒ6が低級アルキルであり；または Ｒ7が独立してＨである請求項５８記載の化合物。 ６０．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＣ1-4アルキルであり； Ｒ6がエチルである請求項５９記載の化合物。 ６１．以下の式１１ＣＰＴ： によって表される請求項６０記載の化合物。 ６２．以下の式１１ＣＰＴ(Ｒ)： によって表される請求項６１記載の化合物。 ６３．以下の式１１ＣＰＴ(Ｓ)： によって表される請求項６２記載の化合物。 ６４．以下の示す式１２ＧＡ-１： ［式中、Ｒ1は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級アルキル、 Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、ア リール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキル アリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ3は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級アルキル、シクロ アルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベ ンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ア ルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6は所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、エチルを包含する低級 アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低 級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー ル； Ｒ7は独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、低級ア ルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリールで あるか、あるいは２個のＲ7基は結合してシクロペンタンもしくはシクロヘキサ ン、またはそれらの置換誘導体を形成してもよい］ によって表される請求項１記載の化合物。 ６５．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで あり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルであり； Ｒ7が独立して、Ｈまたは所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキルであ る請求項６４記載の化合物。 ６６．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはアリールであり；または Ｒ7が独立してＨまたはＣ1-3アルキルである請求項６５記載の化合物。 ６７．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ7がＨである請求項６６記載の化合物。 ６８．以下の式１２ＣＰＴＡ-１： によって表される請求項６７記載の化合物。 ６９．以下の式１２ＣＰＴＡ-１(Ｒ)： によって表される請求項６８記載の化合物。 ７０．以下の式１２ＣＰＴＡ-１(Ｓ)： によって表される請求項６９記載の化合物。 ７１．以下に示す式１２ＧＢ-１： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ア ルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含 するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール］によって表される請求項１記載の化合物。 ７２．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換 アリール、またはベンジルであり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、または置換ア リール、またはベンジルであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルである請求項７１記載の化合物。 ７３．Ｒ1がＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ4がＣ1-4低級アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-4アルキル、またはアリールである請求項７２記載 の化合物。 ７４．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ4がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルである請求項７３記載の化合物。 ７５．以下の式１２ＣＰＴＢ-１： によって表される請求項７４記載の化合物。 ７６．以下の式１２ＣＰＴＢ-１(Ｒ)： によって表される請求項７５記載の化合物。 ７７．以下の式１２ＣＰＴＢ-１(Ｓ)： によって表される請求項７６記載の化合物。 ７８．以下に示す式１２ＧＡ-２または式１２ＧＢ-２： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-6アル キルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロ アルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換 アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまた は置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール］によって表される請求項１記載の化合物。 ７９．Ｒ1が低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-6シクロ アルキル、アルケニル、アリール、または置換アリール、またはベンジルであり ； Ｒ4がＨ、低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換 アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6 アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級 アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6-アリール、またはベンジルであ る請求項７８記載の化合物。 ８０．Ｒ1がＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ4がＨ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ6がエチルを包含するＣ1-4アルキル、またはアリールである請求項７９記載 の化合物。 ８１．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルである請求項８０記載の化合物。 ８２．以下の式１２ＣＰＴＡ-２または１２ＣＰＴＢ-２： によって表される請求項８１記載の化合物。 ８３．以下の式１２ＣＰＴＡ-２(Ｒ)または１２ＣＰＴＢ-２(Ｒ)： によって表される請求項８２記載の化合物。 ８４．以下の式１２ＣＰＴＡ-２(Ｓ)または１２ＣＰＴＢ-２： によって表される請求項８３記載の化合物。 ８５．以下に示す式１２Ｇ： ［式中、Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていても よいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキ ル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール］によって表される請求項１記載の化合物。 ８６．Ｒ3が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアル キル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジ ルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリ ールであり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキ ル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリー ルであり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アルキル-Ｃ6 -アリール、またはベンジルである請求項８５記載の化合物。 ８７．Ｒ1がＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり； Ｒ4がＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-4アルキル、またはアリールである請求項８６記載 の化合物。 ８８．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ4がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がＣ1-3アルキルである請求項８７記載の化合物。 ８９．以下の式１２ＣＰＴ： によって表される請求項８８記載の化合物。 ９０．以下の式１２ＣＰＴ(Ｒ)： によって表される請求項８９記載の化合物。 ９１．以下の式１２ＣＰＴ(Ｓ)： によって表される請求項９０記載の化合物。 ９２．以下に示す式１３Ｇ： ［式中、Ｒ6はエチルを含むＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていて もよいＣ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベ ンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロ アルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換 ヘテロアリール；または Ｒ8はＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アルキ ル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル 、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアル キルアリールまたは置換アルキルアリール］ によって表される請求項１記載の化合物またはそれらの置換誘導体。 ９３．Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル 、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級アルキル-Ｃ6-アリール、置換低級アル キル-Ｃ6-アリール、またはベンジルであり；または Ｒ8が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、 アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包 含するＣ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールまたは置換Ｃ1-6アルキル-Ｃ1-6アリールで ある請求項９２記載の化合物。 ９４．Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、またはＣ1-6アリールであり；ま たは Ｒ8がエチルを包含する低級アルキル、またはＣ1-6アリールである請求項９３ 記載の化合物。 ９５．Ｒ6がブチルであり；または Ｒ8がエチルを包含する低級アルキル、またはＣ1-6アリールである請求項９４ 記載の化合物。 ９６．以下の式１３ＣＰＴ： によって表される請求項９５記載の化合物。 ９７．以下の式１３ＣＰＴ(Ｒ)： によって表される請求項９６記載の化合物。 ９８．以下の式１３ＣＰＴ(Ｓ)： によって表される請求項９７記載の化合物。 ９８ａ．請求項９２-９８いずれか１項記載の化合物のトルエン溶媒和物。 ９９．以下に示す式５ＭＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを含むＣ1-6アルキルを包含する所望により置換され ていてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シク ロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換 ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジル および非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロ アリール］によって表される請求項１記載の化合物。 １００．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-10シクロ アルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換 アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまた は置換アルキルアリールであり； Ｒ2がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、置換 アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまた は置換アルキルアリール、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロ アルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである請求項９９記載の 化合物。 １０１．Ｒ1が低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シク ロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換低級アルキルＣ6アリー ルであり； Ｒ2がＣ1-6アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およ びベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換 低級アルキルＣ6アリールである請求項１００記載の化合物。 １０２．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ2がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１０１記載の化合物。 １０３．以下の式５ＭＭ： によって表される請求項１０２記載の化合物。 １０４．以下に示す式６ＭＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベン ジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １０５．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-10シクロ アルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換 アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアルキルまた は置換アルキルアリールであり； Ｒ2がＣ1-6アルキル、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する所望により置換 されていてもよいアルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリ ール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、ベンジル、置 換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、ヘ テロアリール、または置換ヘテロアリールである請求項１０４記載の化合物。 １０６．Ｒ1が低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シク ロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換 ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリールであり； Ｒ2がＣ1-4アルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級 アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6アリール、ベンジル、置換ベンジル である請求項１０５記載の化合物。 １０７．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ2がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１０６記載の化合物。 １０８．以下の式６ＭＭ： によって表される請求項１０７記載の化合物。 １０９．以下に示す式７ＭＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ2はＨ、Ｃ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジル および非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １１０．Ｒ1が低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シク ロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6 アリールであり； Ｒ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルおよび 非置換ベンジルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロア ルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置 換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリ ールであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル- Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級アル キル-Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールである請求項１０９記載の化合 物。 １１１．Ｒ1が低級アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルであり； Ｒ2がＣ1-4アルキルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキルであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級 アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6アリール、ベンジル、置換ベンジル である請求項１１０記載の化合物。 １１２．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ2がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がＨであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１１１記載の化合物。 １１３．以下の式６ｂＭＭ： によって表される請求項１１２記載の化合物。 １１４．以下の式７ＭＭ： によって表される請求項１１１記載の化合物。 １１５．以下に示す式８ＭＧ： ［式中、Ｒ1は低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8ア ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、置換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する アルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置換ベン ジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8アル キル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベンジル および置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １１６．Ｒ1がＣ1-6アルキル、低級アルキルを包含する所望により置換されて いてもよいＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロア ルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置 換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリ ールであり； Ｒ2がＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 アルキル、置換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ6 アリールであり； Ｒ3がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、ア ルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであ り； Ｒ4がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アル ケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを 包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、ア ルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルまたは置換ベンジル を包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールである 請求項１１５記載の化合物。 １１７．Ｒ1が所望により置換されていてもよい低級アルキル、またはＣ3-7シ クロアルキルであり； Ｒ2がＨ、Ｃ1-6アルキル、置換ベンジルおよび非置換ベンジルであり； Ｒ3がＨ、または所望により置換されていてもよい低級アルキル-Ｃ3-7シクロ アルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび 置換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6ア リールであり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリー ルまたは置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6ア リール、ベンジル、置換ベンジルである請求項１１６記載の化合物。 １１８．Ｒ1がＣ1-3アルキルであり； Ｒ2がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル-Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキル- Ｃ6アリールであり；または Ｒ4がＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１１７記載の化合物。 １１９．以下の式８ＭＭ： によって表される請求項１１８記載の化合物。 １２０．以下に示す式９ＭＧ： ［式中、Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていても よいＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル-アリール、Ｃ1-8アルキル-Ｃ6アリール、置 換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ール； Ｒ4はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ール；または Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １２１．Ｒ2がＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換ベン ジルおよび非置換ベンジルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ6アリールであり； Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまた は置換低級アルキル-Ｃ6アリールであり； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキルＣ6アリールまた は置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリー ル、置換Ｃ6アリール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6 -アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールである請求項１２０記載の化 合物。 １２２．Ｒ2がＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-4アルキルであり； Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキ ル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、ベンジルおよび置換ベンジル を包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであ り； Ｒ4がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまた は置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6ア リール、ベンジル、置換ベンジルである請求項１２１記載の化合物。 １２３．Ｒ2がＨまたはＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル-Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、ベンジルおよび置換 ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリ ールであり；または Ｒ4がＨまたはＣ1-3アルキルであり；または Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１２２記載の化合物。 １２４．以下の式９ＭＭ： によって表される請求項１２３記載の化合物。 １２５．以下に示す式１０ＭＧ： ［式中、Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていても よいＣ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置 換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキルアリ ール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール； Ｒ8はｔ-ブチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよ いＣ1-8アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-10シクロアルキル 、アルケニル、アリール、置換アリール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含す るアルキルアリールまたは置換アルキルアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １２６．Ｒ2が所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換ベンジル および非置換ベンジルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ6アリールであり； Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキ ル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまた は置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリー ル、置換Ｃ6アリール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6 -アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであり；または Ｒ8がｔ-ブチルを包含する低級アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキ ル-Ｃ3-10シクロアルキルである請求項１２５記載の化合物。 １２７．Ｒ2がＨまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置 換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6 アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであり； Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級 アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6アリール、ベンジル、置換ベンジル であり；または Ｒ8がｔ-ブチルを包含する低級アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキ ル-Ｃ3-10シクロアルキルである請求項１２６記載の化合物。 １２８．Ｒ2がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がＨ、低級アルキル-Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよ び置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6 アリールであり； Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルであり；または Ｒ8がｔ-ブチルを包含する低級アルキルである請求項１２７記載の化合物。 １２９．以下の式１０ＭＭ： によって表される請求項１２８記載の化合物。 １３０．以下に示す式１１ＭＧ： ［式中、Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていても よいＣ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置 換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、または低級アルキルを含むＣ1-6アルキルを包含する所望により置換 されていてもよいＣ1-8アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置 換アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールま たは置換アルキルアリール； Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １３１．Ｒ2がＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていて もよいＣ1-8アルキル、置換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するＣ1-6アル キル-Ｃ6アリールであり； Ｒ3がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -8 アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、アル ケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジルを 包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであり ；または Ｒ6がエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-7シクロアルキル、ア ルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジルおよび置換ベンジル を包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級アルキルＣ6アリールであ る請求項１３０記載の化合物。 １３２．Ｒ2がＣ1-4アルキルであり； Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキル-Ｃ3- 7 シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6ア リール、ベンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまた は置換低級アルキルＣ6アリールであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、低級 アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6アリール、ベンジル、置換ベンジル である請求項１３１記載の化合物。 １３３．Ｒ2がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルおよび置換ベンジルであり； Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１３２記載の化合物。 １３４．以下の式１１ＭＭ： によって表される請求項１３３記載の化合物。 １３５．以下に示す式１２ＭＧ： ［式中、Ｒ2はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていても よいＣ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル-アリール、Ｃ1-6アルキル-Ｃ6アリール、置 換ベンジルおよび非置換ベンジルを包含するアルキルアリール； Ｒ3はＨ、またはＣ1-6アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1-8 アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、置換アリール、および ベンジルおよび置換ベンジルを包含するアルキルアリールまたは置換アルキル アリール；または Ｒ6はエチルを含む低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよい Ｃ1-8アルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルア リール、ベンジル、置換ベンジル、Ｃ3-10シクロアルキル、低級アルキル-Ｃ3-1 0 シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール］ によって表される請求項１記載の化合物。 １３６．Ｒ2がＨ、または所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ1-6 アルキル-Ｃ6アリール、置換ベンジルおよび非置換ベンジルであり； Ｒ3がＨ、または低級アルキルを包含する所望により置換されていてもよいＣ1 -6 アルキル、シクロアルキル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベンジル および置換ベンジルを包含するＣ1-6アルキルＣ6アリールまたは置換Ｃ1-6アル キルＣ6アリールであり；または Ｒ6がエチルを包含する低級アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、低級アルキル- Ｃ3-7シクロアルキル、アルケニル、Ｃ6アリール、置換Ｃ6アリール、およびベ ンジルおよび置換ベンジルを包含する低級アルキル-Ｃ6アリールまたは置換低級 アルキルＣ6アリールである請求項１３５記載の化合物。 １３７．Ｒ2がＨまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ3がＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ベンジルおよび置 換ベンジルを包含するＣ1-6アルキル-Ｃ6アリール；または Ｒ6がエチルを包含する所望により置換されていてもよい低級アルキル、Ｃ6ア リール、置換Ｃ6アリール、低級アルキルＣ6アリール、置換低級アルキルＣ6ア リール、ベンジル、置換ベンジルである請求項１３６記載の化合物。 １３８．Ｒ2がＣ1-3アルキルであり； Ｒ3がベンジルまたは置換ベンジルであり； Ｒ6がエチルを包含するＣ1-3アルキルである請求項１３７記載の化合物。 １３９．以下の式１２ＭＭ： によって表される請求項１３８記載の化合物。 １４０．１）２,６-ジクロロイソニコチン酸と、グリニャール試薬またはアル キルリチウムのいずれかである求核試薬およびエーテル溶媒とを混合し、つづい て反応生成物を希酸に曝すか、または ２）２,６-ジクロロイソニコチン酸を酸塩化物に変換し、つづいてワインレブ (Weinreb)アミドに変換し、つづいてグリニャール試薬またはアルキルリチウム のいずれかである求核試薬およびエーテル溶媒と混合し、つづいて反応生成物を 希酸に曝すかのいずれかによる、式２Ｇに参照する請求項２記載の化合物の製法 。 １４１．該反応物を約-３０ないし約１０℃の温度に維持する請求項１４０記 載の製法。 １４２．生成した化合物が、式２ＣＰＴに参照して請求項６に記載されている 請求項１４１記載の製法。 １４３．式２Ｇに参照する請求項１４０記載の生成物で開始し、その生成物と 、トリメチルクロロシラン存在下にてアルコールまたはジオールとを混合するこ とによる、式３Ｇに参照して請求項７に記載されている化合物を製造するための 請求項１４０記載の製法。 １４４．該アルコールまたはジオールがエチレングリコールである請求項１４ ３記載の製法。 １４５．生成した化合物が請求項１１記載の式３ＣＰＴによって表される請求 項１４３記載の製法。 １４６．該アルコールまたはジオールがエチレングリコールであって、温度を 約０ないし約６０℃に維持する請求項１４３記載の製法。 １４７．式３Ｇで示される請求項１４３記載の生成物で開始し、その生成物を 溶媒中のナトリウムアルコキシドもしくはカリウムアルコキシドと混合すること による、式４Ｇ(式中、Ｒ2はＨである)で示される請求項１２記載の化合物を製 造するための請求項１４３記載の製法。 １４８．反応を約２０ないし約８０℃の温度に維持する請求項１４７記載の製 法。 １４９．式４Ｇ(式中、Ｒ2はＨである)で示される請求項１４７記載の生成物 で開始し、その生成物と溶媒およびアルキルリチウム塩基またはアリールリチウ ム塩基とを混合してピリジルアニオンを形成させ、ついでそれを求電子試薬と混 合し、ついでその生成物を酸と混合し、ついで最終生成物を単離することによる 、式５Ｇで示される請求項１２記載の化合物を製造するための請求項１４７記載 の製法。 １５０．該溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１,２-ジメ トキシエタン、またはトルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは イソオクタン、またはそれらいずれかの混合液から選択される請求項１４９記載 の製法。 １５１．アルキルリチウムがメチルリチウム、ｎ-ブチルリチウム、sec-ブチ ルリチウムまたはｔ-ブチルリチウム、またはそれらいずれかの混合液から選択 される請求項１４９記載の製法。 １５２．該求電子試薬がジメチルホルムアミド、Ｎ-ホルミルピペリジン、Ｎ- ホルミルモルホリンもしくはＮ-メチルホルムアニリド、または同様のホルムア ミドを包含するホルムアミド、またはそれらいずれかの混合物である請求項１４ ９記載の製法。 １５３．反応を約-４０ないし約５０℃の温度に維持する請求項１４９記載の 製法。 １５４．反応を約-５ないし約５℃の温度に維持する請求項１５３記載の製法 。 １５５．生成物を希酸と共に単離する請求項１５３記載の製法。 １５６．該希酸が塩酸、酢酸または硫酸のごとき中程度ないし強酸、またはそ れらいずれかの混合液から選択される請求項１５５記載の製法。 １５６ａ．重亜硫酸ナトリウムを請求項１５５記載の生成物と混合し、生成し た化合物が重亜硫酸付加物である請求項１５５記載の製法。 １５７．生成した化合物が式５ａＣＰＴによって表される請求項１５６記載の 製法。 １５７ａ．５ａＣＰＴ重亜硫酸付加物を酸または塩基とさらに混合して、式５ ａＣＰＴによって表される化合物を生成する請求項１５６ａ記載の製法。 １５８．式４Ｇ(式中、Ｒ2はＨである)で示される請求項１４７記載の生成物 、または式５Ｇで示される請求項１４９記載の生成物で開始し、その生成物を還 元剤と混合することによる、式４Ｇまたは５Ｇで示される請求項１２記載の化合 物を製造するための請求項１４７記載の製法。 １５９．該還元剤が水素化物である請求項１５８記載の製法。 １６０．該水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１５９記載の製法 。 １６１．該反応物をアルコール中または二相条件下にて混合する請求項１５８ 記載の製法。 １６２．該アルコールがメタノールまたは２-プロパノール、あるいは該二相 条件が水および有機相である請求項１６１記載の製法。 １６３．該有機相がヘプタン、塩化メチレンまたはメチルｔ-ブチルエーテル 、またはこれらの溶媒の混合液である請求項１６２記載の製法。 １６４．生成した化合物が、請求項１７記載の式５ＣＰＴによって表される請 求項１５８記載の製法。 １６５．生成した化合物が、請求項１８記載の式５ＭＭによって表される請求 項１５８記載の製法。 １６６．式５Ｇで示される請求項１５８記載の生成物で開始し、ａ）その生成 物を溶媒中の塩基およびアルキル化剤と混合するか、あるいはｂ）水および有機 溶媒を用いた相移動条件下にてその生成物を混合するかによる、式６Ｇで示され る請求項１９記載の化合物を製造するための請求項１５８記載の製法。 １６７．該塩基が水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのごとき水素化物、 またはカリウムｔ-ブトキシドのごときアルコキシド塩基、あるいはこれら塩基 の混合物である請求項１６６記載の製法。 １６８．該塩基がカリウムｔ-ブトキシドである請求項１６７記載の製法。 １６９．該溶媒が、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、メチルｔ-ブチルエーテル( ＭＴＢＥ)または１,２-ジメトキシエタンのごときエーテル性溶媒、またはｔ-ブ タノールのごときアルコールから選択される請求項１６７記載の製法。 １７０．該溶媒がＴＨＦまたはＭＴＢＥであって、温度が約２０ないし約４０ ℃である請求項１６９記載の製法。 １７１．該有機溶媒が塩化メチレン、またはヘキサン、ヘプタンもしくはトル エンのごとき炭化水素から選択され、該塩基が水酸化ナトリウムもしくは水酸化 カリウム、または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのごとき炭酸塩から選択 される請求項１６６記載の製法。 １７２．生成した化合物が、請求項２１記載の式６ＣＰＴによって表される請 求項１６６記載の製法。 １７３．式６Ｇで示される請求項１６４記載の生成物で開始し、極性非プロト ン性溶媒中、可溶性パラジウムII塩、ホスフィン・リガンドおよび塩基存在下に て、その生成物と一酸化炭素およびアルコールとを混合することによる、式７Ｇ または７ＧＧで示される請求項２２記載の化合物を製造するための請求項１６６ 記載の製法。 １７４．該可溶性パラジウムII塩が、酢酸パラジウムから選択される請求項１ ７３記載の製法。 １７５．ホスフィン・リガンドが１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパンか ら選択される請求項１７４記載の製法。 １７６．該塩基が、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、炭酸ナトリウムも しくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはトリｎ-ブチルアミンから選択 される請求項１７５記載の製法。 １７７．該極性非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミドまたはアセトニト リルから選択される請求項１７６記載の製法。 １７８．生成した化合物が請求項２４記載の式７ＣＰＴＧによって表される請 求項１７７記載の製法。 １７９．式６Ｇで示される請求項１７３記載の生成物で開始し、ついでａ）強 酸存在下にてその混合物と水とを混合するか、あるいはｂ）交換反応を用いてケ タールを除去するかによって該ケタールを除去することによる式７ＧＡによって 示される請求項２５記載の化合物を製造するための請求項１７３記載の製法。 １８０．製法温度が約１５ないし約８０℃である請求項１７９記載の製法。 １８１．酸濃度が約５０ないし９０％である請求項１８０記載の製法。 １８２．該強酸がトリフルオロ酢酸である請求項１８１記載の製法。 １８３．生成した化合物が、請求項２７記載の式７ＣＰＴＡによって表される 請求項１８２記載の製法。 １８４．該交換反応が、強酸によりまたは酸性イオン交換樹脂上で触媒される ケトンで進行する請求項１７９記載の製法。 １８５．該ケトンがアセトンまたは２-ブタノンであるか、または該酸性イオ ン交換樹脂がアンバーリスト(amberlyst)Ａ-１５樹脂のごとき樹脂である請求項 １８４記載の製法。 １８６．生成した化合物が、請求項２７記載の式７ＣＰＴＡによって表される 請求項１８５記載の製法。 １８７．式７Ｇまたは７ＧＧで示される請求項１７３記載の生成物で開始し、 ついで、ａ）強酸存在下にてその生成物と水とを混合するか、あるいはｂ）交換 反応を用いてケタールを除去するかによりケタールを除去することによる、式８ ＧＧで示される請求項２８記載の化合物を製造するための請求項１７９記載の製 法。 １８８．製法温度が約１５ないし約８０℃である請求項１８７記載の製法。 １８９．酸濃度が約５０ないし約９０％である請求項１８８記載の製法。 １９０．強酸がトリフルオロ酢酸である請求項１８９記載の製法。 １９１．生成した化合物が請求項３１記載の式８ＣＰＴＧによって表される請 求項１９０記載の製法。 １９２．交換反応が、強酸によってか、または酸性イオン交換樹脂上で触媒さ れるケトンで進行する請求項１８７記載の製法。 １９３．該ケトンがアセトンまたは２-ブタノンであるか、または酸性イオン 交換樹脂がアンバーリスト(amberlyst)Ａ-１５樹脂のごとき樹脂である請求項１ ９２記載の製法。 １９４．生成した化合物が請求項３１記載の式８ＣＰＴＧによって表される請 求項１９３記載の製法。 １９５．式７ＧＡで示される請求項１７９または請求項１８７記載の生成物で 開始し、その生成物を溶媒に溶解し、それをハロゲン化ビニルリチウムまたはハ ロゲン化ビニルマグネシウムと混合することによる、式８ＧＡで示される請求項 ３２記載の化合物を製造するための請求項１７９または請求項１８７記載の製法 。 １９６．該溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシ エタンまたはＭＴＢＥのごときエーテルの単独または混合液、またはトルエン、 ヘプタンもしくはシクロヘキサンのごとき炭化水素との混合液から選択される請 求項１９５記載の製法。 １９７．製法温度が約-７８ないし約２５℃である請求項１９６記載の製法。 １９８．生成物を希酸との反応後に単離する請求項１９７記載の製法。 １９９．希酸が塩酸、硫酸または酢酸である請求項１９８記載の製法。 ２００．生成した化合物が請求項３６記載の式８ＣＰＴＡによって表される請 求項１９９記載の製法。 ２０１．式７ＧＡで示される請求項１７９記載の生成物で開始し、その生成物 をイリド溶液およびウィティッヒ反応としての溶媒中で混合することによる、式 ８ＧＢで示される請求項３７記載の化合物を製造するための請求項１７９記載の 製法。 ２０２．イリド溶液を溶媒中のメチルトリフェニルホスホニウム塩および強塩 基から調製する請求項２０１記載の製法。 ２０３．該溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシ エタンまたはＤＭＦである請求項２０２記載の製法。 ２０４．該強塩基がｎ-ブチルリチウム、カリウムｔ-ブトキシドまたはカリウ ム-ビストリメチルシリルアミドから選択される請求項２０３記載の製法。 ２０５．該メチルトリフェニルホスホニウム塩が臭素塩であり、塩基がカリウ ム-ビストリメチルシリルアミドであって、溶媒がＤＭＦである請求項２０４記 載の製法。 ２０６．製法温度が約-５ないし約２５℃であって、反応を約５分ないし約２ 時間のいずれかの時間行う請求項２０５記載の製法。 ２０７．生成した化合物が、請求項４０記載の式８ＣＰＴＢによって表される 請求項２０６記載の製法。 ２０８．式８ＧＧで示される請求項１８７記載の生成物で開始し、その生成物 をイリド溶液およびウィティッヒ反応としての溶媒中で混合することによる、式 ９ＧＧで示される請求項４１記載の化合物を製造するための請求項１８７記載の 製法。 ２０９．イリド溶液を溶媒中のメチルトリフェニルホスホニウム塩および強塩 基から調製する請求項２０８記載の製法。 ２１０．該溶媒がジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２-ジメトキシ エタンまたはＤＭＦである請求項２０９記載の製法。 ２１１．該強塩基がｎ-ブチルリチウム、カリウムｔ-ブトキシドまたはカリウ ム-ビストリメチルシリルアミドから選択される請求項２１０記載の製法。 ２１２．該メチルトリフェニルホスホニウム塩が臭素塩であり、塩基がカリウ ム-ビストリメチルシリルアミドであって、溶媒がＤＭＦである請求項２１１記 載の製法。 ２１３．製法温度が約-５ないし約２５℃であって、反応を約５分ないし約２ 時間のいずれかの時間行う請求項２１２記載の製法。 ２１４．生成した化合物が、請求項４４記載の式９ＣＰＴＧによって表される 請求項２１３記載の製法。 ２１５．式８ＧＡで示される請求項１９５記載の生成物で開始し、その生成物 を溶媒およびオゾンと混合して中間体を生成し、その中間体を直接か、または中 間体を介してかのいずれかにより９ＧＡに還元することによる、式９ＧＡで示さ れる請求項４５記載の化合物を製造するための請求項１９５記載の製法。 ２１６．該溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２-ジクロロ エタンのごとき塩化炭化水素、または他の多重に塩化されたエタンまたはエチレ ンの誘導体の単独もしくは混合液、またはメタノールのごときアルコールとの混 合液である請求項１９５記載の製法。 ２１７．製法が約-７８ないし約-２５℃の温度である請求項２１６記載の製法 。 ２１８．還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである請求項２１７記載の製法。 ２１９．該溶媒が塩化メチレンおよびメタノールの混合液から選択され、温度 がオゾンとの初期反応については約-７８ないし約-４０℃であり、中間体の還元 については約０ないし２５℃の温度である請求項２１８記載の製法。 ２２０．生成した化合物が、請求項４９記載の式９ＣＰＴＡによって表される 請求項２１９記載の製法。 ２２１．式９ＧＧで示される請求項２０８記載の生成物で開始し、標準的条件 下のオスミル化によってジオールを変換することによる、式１０ＧＧで示される 請求項５０記載の化合物を製造するための請求項２０８記載の製法。 ２２２．製法温度が約１５ないし約５０℃である請求項２２１記載の製法。 ２２３．生成した化合物が、請求項５４記載の式１０ＣＰＴによって表される 請求項２２２記載の製法。 ２２４．式９ＧＧで示される請求項２０８記載の生成物で開始し、標準的条件 下のオスミル化によってジオールを変換することによる、式１０ＧＧで示される 請求項５０記載の化合物を製造するための請求項２０８記載の製法。 ２２５．製法温度が約１５ないし約５０℃である請求項２２４記載の製法。 ２２６．生成した化合物が、請求項５４記載の式１０ＣＰＴによって表される 請求項２２４記載の製法。 ２２７．式９ＧＡで示される請求項２１５記載の生成物で開始し、その生成物 を、極性非プロトン性溶媒中、可溶性パラジウムII塩、ホスフィン・リガンドお よび塩基存在下にて、一酸化炭素およびアルコールと混合することによる、式１ ０ＧＧで示される請求項５０記載の化合物を製造するための請求項２１５記載の 製法。 ２２８．該可溶性パラジウムII塩が酢酸パラジウムから選択される請求項２２ ７記載の製法。 ２２９．ホスフィン・リガンドが１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパンか ら選択される請求項２２８記載の製法。 ２３０．該塩基が酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、炭酸ナトリウムもし くは炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはトリｎ-ブチルアミンから選択さ れる請求項２２９記載の製法。 ２３１．該極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ ルから選択される請求項２３０記載の製法。 ２３２．生成した化合物が、請求項５４記載の式１０ＣＰＴによって表される 請求項２３１記載の製法。 ２３３．ラセミ体ジオールをアセチル化試薬で処理することによる、式１０Ｇ で示される請求項５０記載の化合物を分割する方法。 ２３４．該アセチル化試薬が適当なリパーゼを含む有機溶媒中の酢酸ビニル、 酢酸イソプロペニル、無水酢酸または酢酸エチルから選択される請求項２３３記 載の製法。 ２３５．有機溶媒がエーテルまたはヘキサンであって、リパーゼがPseudomona s由来である請求項２３４記載の製法。 ２３６．該リパーゼがPseudomonas cepaica由来である請求項２３４記載の製 法。 ２３７．該リパーゼがPseudomonas cepaica由来であって、製法を１５-４０ｍ ｇ／ｍｌの基質濃度、２５ないし４５℃で行い、分割された化合物が請求項５５ および５６記載の式１０ＣＰＴ(Ｒ)または１０ＣＰＴ(Ｓ)によって表される請 求項２３３記載の製法。 ２３８．ａ）スベルン型条件、またはｂ）水および非プロトン性溶媒を含む二 相系かのいずれかにて、式１０Ｇに参照する請求項５０記載の化合物をヒドロキ シアルデヒドに酸化することによる、式１１Ｇに参照する請求項５７記載の化合 物を製造する方法。 ２３９．スベルン型条件が非プロトン性溶媒中のＤＭＳＯ、塩化オキサリルお よびトリエチルアミンであって、温度が約-７８ないし約２５℃の範囲である請 求項２３８記載の製法。 ２４０．該非プロトン性溶媒が塩化メチレンである請求項２３９記載の製法。 ２４１．水および非プロトン性溶媒を含む二相系のうちの１の相がＴＥＭＰＯ または４-アセトキシ-ＴＥＭＰＯのごとき置換ＴＥＭＰＯによって触媒された次 亜塩素酸ナトリウム溶液であって、もう１の相が塩化メチレンである請求項２３ ８記載の製法。 ２４２．製法温度が約-５ないし約２５℃であって、反応させる時間を約３０ 分ないし約２時間のいずれかの時間とし得る請求項２４１記載の製法。 ２４３．請求項６２記載の１１ＣＰＴ(Ｒ)または請求項６３記載の１１ＣＰＴ (Ｓ)である、式１１ＣＰＴで示される請求項６１記載の化合物を製造するための 請求項２４２記載の製法。 ２４４．式１１Ｇで示される請求項２３８記載の生成物を酸化することによる 、式１２ＧＡ-１で示される請求項６４記載の化合物を製造するための請求項２ ３８記載の製法。 ２４５．該温度が約１０または２０℃であって、該反応時間が約１時間である 請求項２４２記載の製法。 ２４６．該酸化剤が亜塩素酸ナトリウムである請求項２４２記載の製法。 ２４７．請求項６８記載の式１２ＣＰＴＡ-１の化合物、請求項６９記載の式 １２ＣＰＴＡ-１(Ｒ)または請求項７０記載の式１２ＣＰＴＡ-１(Ｓ)を製造する ための請求項２４４記載の製法。 ２４８．式１１Ｇで示される請求項２３８記載の生成物から遊離基を除去する ことによる、式１２ＧＢ-１で示される請求項７１記載の化合物を製造するため の請求項２３８記載の製法。 ２４９．該遊離基が触媒上の水素化によって除去される請求項２４８記載の製 法。 ２５０．触媒がパラジウムである請求項２４９記載の製法。 ２５１．生成した化合物が、請求項７５記載の式１２ＣＰＴＢ-１、請求項７ ６記載の式１２ＣＰＴＢ-１(Ｒ)、または請求項７６記載の式１２ＣＰＴＢ-１( Ｓ)によって表される請求項２４８記載の製法。 ２５２．式１２ＧＡ-１で示される請求項２４４の生成物から遊離基を除去す ることによる、式１２ＧＡ-２または１２ＧＢ-２で示される請求項７８記載の化 合物を製造するための請求項２４４記載の製法。 ２５３．遊離基が触媒上の水素化によって除去される請求項２５２記載の製法 。 ２５４．触媒がパラジウムである請求項２５３記載の製法。 ２５５．生成した化合物が、請求項８２記載の式１２ＣＰＴＡ(Ｂ)-２、請求 項８３記載の式１２ＣＰＴＡ(Ｂ)-２(Ｒ)、または請求項８４記載の式１２ＣＰ ＴＡ(Ｂ)-２(Ｓ)によって表される請求項２５２記載の製法。 ２５６．式１２ＧＢ-１で示される請求項２４８記載の生成物からラクトール を酸化することによる、式１２ＧＡ-２または１２ＧＢ-２によって示される請求 項７８記載の化合物を製造するための請求項２４８記載の製法。 ２５７．ａ）スベルン型条件、またはｂ）水および非プロトン性溶媒を含む二 相系下にてラクトールを酸化する請求項２５６記載の製法。 ２５８．該スベルン型条件が、非プロトン性溶媒中のＤＭＳＯ、塩化オキサリ ルおよびトリエチルアミンであって、温度が約-７８ないし約２５℃の範囲であ る請求項２５７記載の製法。 ２５９．該非プロトン性溶媒が塩化メチレンである請求項２５８記載の製法。 ２６０．生成した化合物が、請求項８２記載の式１２ＣＰＴＡ(Ｂ)-２、請求 項８３記載の式１２ＣＰＴＡ(Ｂ)-２(Ｒ)、または請求項８４記載の式１２ＣＰ ＴＡ(Ｂ)-２(Ｓ)によって表される請求項２５６記載の製法。 ２６１．式１２ＧＡ-１で示される請求項２４４記載の生成物から遊離基を除 去し、その化合物とヨウ化トリメチルシリルとを混合することによる、式１２Ｇ で示される請求項８５記載の化合物を製造するための請求項２４４記載の製法。 ２６２．トリメチルシリルを、塩化メチレンまたはアセトニトリル中の塩化ト リメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムからイン・サイチュで行うか、または生 成し、製法温度が１２ないし４８時間のいずれかの時間の長さでの約１５ないし ５０℃である請求項２６１記載の製法。 ２６３．生成した化合物が、請求項８９記載の式１２ＣＰＴＡ、請求項９０記 載の式１２ＣＰＴ(Ｒ)、または請求項９１記載の式１２ＣＰＴ(Ｓ)によって表さ れる請求項２６１記載の製法。 ２６４．式１２ＧＡ-２または１２ＧＢ-２によって示される請求項２５２記載 の生成物から遊離基を除去し、その化合物とヨウ化トリメチルシリルとを混合す ることによる、式１２Ｇで示される請求項８５記載の化合物を製造するための請 求項２５２記載の製法。 ２６５．トリメチルシリルを、塩化メチレンまたはアセトニトリル中の塩化ト リメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムからイン・サイチュで行うか、または生 成し、製法温度が１２ないし４８時間のいずれかの時間の長さでの約１５ないし ５０℃である請求項２６４記載の製法。 ２６６．生成した化合物が、請求項８９記載の式１２ＣＰＴＡ、請求項９０記 載の式１２ＣＰＴ(Ｒ)、または請求項９１記載の式１２ＣＰＴ(Ｓ)によって表さ れる請求項２６５記載の製法。 ２６７．式１２Ｇに参照する請求項８５記載の化合物を塩基存在下にてアクリ ル酸エステルと混合することによる、式１３Ｇで示される請求項９２記載の化合 物を製造する方法。 ２６８．該アクリル酸エステルが、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ま たはｔ-ブチルアクリレートである請求項２６７記載の製法。 ２６９．該塩基が、ジメチルスルフォキシド、ＤＭＦまたはアセトニトリルの ごとき極性非プロトン性溶媒中の水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム ｔ-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはジイソ プロピルエチルアミンを包含する第三級アミンである請求項２６８記載の製法。 ２７０．該アクリル酸エステルがt-ブチルアクリレートであり、塩基がDMSO中 の炭酸セシウムであり、温度が約２０ないし約１００℃、好ましくは約５０℃で あって、生成した化合物が請求項９６記載の式１３ＣＰＴ、請求項９７記載の式 １３ＣＰＴ(Ｒ)、または請求項９８記載の式１３ＣＰＴ(Ｓ)によって表される請 求項２６７記載の製法。 ２７０シリーズ-ａ．変数が前記定義に同じであり、１３Ｇと強酸とを混合す ることによりケトエステルが式１４Ｇで示される化合物に変換される、式１４Ｇ で示される化合物を製造するための請求項２６７記載の製法。 ２７０シリーズ-ｂ．トルエンのごとき溶媒を酸、ケトエステル混合物に添加 する請求項２７０シリーズ-ａ記載の製法。 ２７０シリーズ-ｃ．溶媒がトルエンであって、酸がトリフルオロ酢酸である 請求項２７０シリーズ-ｂ記載の製法。 ２７１．求電子試薬が、硫酸ジメチル、ヨウ化メチル、臭化メチルまたはメチ ルトリフラートを包含するメチル化剤である請求項１４９記載の製法。 ２７２．反応物を約-４０ないし約５０℃の温度にて維持する請求項２７１記 載の製法。 ２７３．反応物を約-５ないし約５℃の温度にて維持する請求項２７１記載の 製法。 ２７４．生成物を希酸と共に単離する請求項２７１記載の製法。 ２７５．メチル化剤が硫酸ジメチルであって、希酸が塩酸、酢酸もしくは硫酸 、またはこれらの酸の混合液のごとき中程度ないし強酸から選択される請求項２ ７１記載の製法。 ２７６．生成した化合物が、式５ＭＭによって表される請求項２７１記載の製 法。 ２７７．式５ＭＧで示される請求項９９記載の化合物を脱ケタール化すること による、式６ＭＧで示される請求項１０４記載の化合物(５Ｇ−６ＭＧ)を製造す る方法。 ２７８．脱ケタール化工程が酸性条件下である請求項２７７記載の製法。 ２７９．製法の生成物が、式６ＭＭで示される請求項１０８記載の化合物であ る請求項２７８記載の製法。 ２８０．式６ＭＧで示される請求項２７７記載の製法の生成物を還元して、式 ７ＭＧ(式中、Ｒ3はＨである)で示される請求項１０９記載の化合物を生成する 請求項２７９記載の製法。 ２８１．生成した化合物が、請求項１１３、式６ｂＭＭ、ラセミ体またはいず れかの異性体で記載される請求項２８０記載の製法。 ２８２．式７ＭＧ(式中、Ｒ3はＨである)で示される請求項２７７記載の生成 物で開始し、その生成物と塩基およびアルキル化剤とを溶媒中にて混合すること による、式７ＭＧ(式中、Ｒ3はＨではない)で示される請求項１０９記載の化合 物を製造するための請求項２７７記載の製法。 ２８３．生成した化合物が、請求項１１４、式７ＭＭ、ラセミ体またはいずれ かの異性体で記載される請求項２８２記載の製法。 ２８４．塩基が水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのごとき水素化物か、 またはカリウムｔ-ブトキシドのごときアルコキシド塩基、またはこれらの塩基 の混合物であって、アルキル化剤がハロゲン化アルキルである請求項２８２記載 の製法。 ２８５．塩基がカリウムｔ-ブトキシドであって、アルキル化剤が臭化ベンジ ルである請求項２８４記載の製法。 ２８６．式７ＭＧで示される請求項２７６記載の生成物で開始し、その生成物 を、可溶性パラジウムII塩、ホスフィンリガンドおよび塩基存在下、極性非プロ トン性溶媒中にて一酸化炭素およびアルコールと混合することによる、式８ＭＧ で示される請求項１１５記載の化合物を製造するための請求項２８２記載の製法 。 ２８７．可溶性パラジウムII塩が酢酸パラジウムから選択される請求項２８６ 記載の製法。 ２８８．ホスフィン・リガンドが１,３-ビスジフェニルホスフィノプロパンか ら選択される請求項２８６記載の製法。 ２８９．塩基が酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、炭酸ナトリウムもしく は炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはトリｎ-ブチルアミンから選択され る請求項２８６記載の製法。 ２９０．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル から選択される請求項２８９記載の製法。 ２９１．該製法から生成した化合物が、請求項１１９、式８ＭＭ、いずれかの 異性体またはラセミ体で記載される請求項２８６記載の製法。 ２９２．式８ＭＧによって示される請求項２８６記載の生成物から遊離基を除 去し、その化合物とヨウ化トリメチルシリルとを混合することによる、式９ＭＧ で示される請求項１２０記載の化合物を製造するための請求項２８６記載の製法 。 ２９３．トリメチルシリルを、塩化メチレンまたはアセトニトリル中の塩化ト リメチルシリルおよびヨウ化ナトリウムからイン・サイチュで行うか、または生 成する請求項２９２記載の製法。 ２９４．製法温度が１２ないし４８時間のいずれかの長さの時間での約１５な いし５０℃である請求項２９２記載の製法。 ２９５．生成した化合物が、請求項１２４、式９ＭＭによって記載される請求 項２９２記載の製法。 ２９６．式９ＭＧで示される請求項２９２で生成した化合物を極性非プロトン 性溶媒中、塩基存在下にてアクリル酸エステルと混合することによる、請求項１ ２５、式１０ＭＧの化合物を製造するための請求項２９２記載の製法。 ２９７．該アクリル酸エステルが、アクリル酸メチル、アクリル酸エチルまた はｔ-ブチルアクリレートである請求項２９６記載の製法。 ２９８．該塩基が、ジメチルスルフォキシド、ＤＭＦまたはアセトニトリルの ごとき極性非プロトン性溶媒中の水素化カリウム、水素化ナトリウム、カリウム ｔ-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはジイソ プロピルエチルアミンを包含する第三級アミンである請求項２９６記載の製法。 ２９９．生成した化合物が、請求項１３４、式１０ＭＭ、ラセミ体または両方 の異性体によって表される請求項２９６記載の製法。 ３００．請求項２９６、式１０ＭＧで生成した化合物を強酸と混合することに よる、請求項１３０、式１１ＭＧで示される化合物を製造するための請求項２９ ６記載の製法。 ３０１．該強酸がトリフルオロ酢酸である請求項３００記載の製法。 ３０２．生成した化合物が、請求項１３４、式１１ＭＭ、ラセミ体および両方 の異性体によって表される請求項３００記載の製法。 ３０３．請求項３００、式１１ＭＭの生成物で出発し、明らかな中間体とのフ リードランダー型縮合反応工程を用いて、適当に修飾された式１２ＭＧおよび適 当に修飾された自明の中間体を含む自明の生成物を生成することによる、請求項 １３５、式１２ＭＧ記載の化合物を製造するための請求項３００記載の製法。 ３０４．フリードランダー型縮合反応で使用する適当に修飾された自明の中間 体が以下に示す化合物： である請求項３０３記載の製法。 ３０５．フリードランダー型縮合反応で使用する適当に修飾された自明の中間 体が以下に示す化合物： である請求項３０３記載の製法。 ３０６．生成した化合物が、式１２ＭＭ、ラセミ体または両方の異性体によっ て記載される化合物によって表される請求項３０４または３０５いずれか記載の 製法。 ３０７．請求項３０３記載の生成物で出発し、遊離基を除去することによる、 式１３ＭＧで示される化合物を製造するための請求項３０３記載の製法。 ３０８．該遊離基が、請求項３０３記載の生成物と触媒上の水素とを混合する ことによって除去される請求項３０７記載の製法。 ３０９．触媒がパラジウムである請求項３０８記載の製法。 ３１０．反応から生成した化合物がマッピシンである請求項３０９記載の製法 。 ３１１．請求項番号１７ａ。 ３１２．請求項番号１７ｂ。 ３１３．請求項番号９８ａ。 ３１４．請求項番号１５６ａ。 ３１５．請求項番号１５７ａ。 ３１６．請求項番号２７０シリーズ-ａ。 ３１７．請求項番号２７０シリーズ-ｂ。 ３１８．請求項番号２７０シリーズ-ｃ。 ３１９．明細書中に記載の新規な化合物。 ３２０．独立して行う請求項１−１３９のいずれか。 ３２１．開示中に記載の新規な製法。 ３２２．独立して行う請求項１４０-３１９のいずれか。 ３２３．２以上の逐次反応のいずれかの組合せの請求項１４０-３１８のいず れか。 ３２４．本明細書中に記載の発明。
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