CZ297862B6 - Meziprodukty a zpusob výroby derivátu camptothecinu (CPT-11) a príbuzných sloucenin - Google Patents

Meziprodukty a zpusob výroby derivátu camptothecinu (CPT-11) a príbuzných sloucenin Download PDF

Info

Publication number
CZ297862B6
CZ297862B6 CZ0311097A CZ311097A CZ297862B6 CZ 297862 B6 CZ297862 B6 CZ 297862B6 CZ 0311097 A CZ0311097 A CZ 0311097A CZ 311097 A CZ311097 A CZ 311097A CZ 297862 B6 CZ297862 B6 CZ 297862B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
formula
represented
Prior art date
Application number
CZ0311097A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ311097A3 (cs
Inventor
E. Henegar@Kevin
C. Sih@John
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ311097A3 publication Critical patent/CZ311097A3/cs
Publication of CZ297862B6 publication Critical patent/CZ297862B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Vynález popisuje meziprodukty a zpusoby syntézy derivátu camptothecinu, napríklad irinotecanu a dalsí slouceniny související se syntézou CPT-11. Jsoutaké popsány související zpusoby a slouceniny, napríklad nový zpusob prípravy mappicinu.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových meziproduktů a způsobů syntézy derivátů camptothecinu jako například irinotecanu a dalších sloučenin souvisejících se syntézou CPT-11. Popisuje rovněž příbuzné způsoby a sloučeniny, například nový způsob výroby mappicinu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina uváděná v tomto dokumentu pod označením 14CPT je zmíněna v M. Shamma, D. A. Smithers, V. St. George, Tetrahedron, 1973, 1949-1954.
Asymetrická syntéza této sloučeniny, 14 CPT, je uvedena v následujících dokumentech (členěno podle autorů):
Skupina 1
H. Terasawa, M. Sugimori, A. Ejima, H. Tagawa, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 3382-3385.
A. Ejima, H. Terasawa, M. Sugimori, H. Tagawa, J. C. S. Perkin I, 1990, 27-31.
H. Tagawa, H. Terasawa, A. Ejima, Patent US 4 778 891 (18. října 1988).
H. Tagawa, H. Terasawa, A. Ejima, EP 220601 (14. října 1986).
Skupina 2
M. C. Wani, A. W. Nicholas, Μ. E. Wall, J. Med. Chem. 1987, 2317-2319.
M. C. Wani, A. W. Nicholas, Μ. E. Wall, Patent US 5 053 512 (1. října 1990).
Patent US 4 894 456 (16. ledna 1990).
Μ. E. Wall, M. C. Wani, A. W. Nicholas and G. Manikumar, WO 90/03169 (28. října 1988).
Podstata vynálezu
Deriváty camptothecinu, například irinotecan, jsou účinné protirakovinové léky. Vynález popisuje účinný způsob umělé syntézy různých derivátů camptothecinu, včetně irinotecanu nebo CPT-11 a dalších užitečných látek, například mappicinu.
Vynález zahrnuje sloučeniny, způsoby, reakce a činidla popsané v tomto dokumentu schématy, vzorci a obrázky. Tyto sloučeniny, způsoby, reakce a činidla jsou vhodné pro výrobu derivátů camptothecinu, například CPT-11 a dalších příbuzných látek, například mappicinu.
Specifické sloučeniny vybrané ze sloučenin popsaných a označených v popisu jsou sloučeniny označené ve schématech jako 2G, 3G, 4G, 5G, 6G, 7GG, 7GA, 8GG, 8GA, 8GB, 9GG, 9GA, 10G, 10G(S), 10G(R), 11G, 11G(S), 11G(R), 12GA-1, 12GA-1(S), 12GA-1(R), 12GA-2, 12GA-2(S), 12GA-2(R), 12GB-1, 12GB-1(S), 12GB-1(R), 12GB-2, 12GB-2(S), 12GB-2(R), 12G, 12G(S), 12G(R), 13G, 13G(S), nebo 13G(R), kde Ri je volitelně substituovaný C]-C8 alkyl, včetně nižšího alkylu, C3-C10 cykloalkyl, nižší alkyl -C3-Cw cykloalkyl, alkenyl, aryl, substituovaný aryl, alkylaryl nebo substituovaný alkylaryl, včetně benzylu a substituovaného benzylu;
kde R2 je H,
a) vhodně substituovaný alkyl, včetně Cj-C8 alkylu, alkylaryl, včetně C]-C6 alkyl-arylu, C]—C8 alkyl-C6aiyl, substituovaný benzyl a nesubstituovaný benzyl;
- 1 CZ 297862 B6
b) —C(O)—R3, nebo
c) -C(R7)2-O-R3 kde skupiny R7 jsou vzájemně nezávislé;
kde R3 je H, vhodně substituovaný Ci-C8 alkyl, věetně nižšího alkylu, cykloalkyl, alkenyl, aryl, substituovaný aryl a alkylaryl, nebo substituovaný alkylaryl, včetně benzylu a substituovaného benzylu;
kde R4 je H, vhodně substituovaný C^-Cg alkyl, včetně nižšího alkylu, C3-C]cykloalkyl, nižší alkyl-C3-Cio cykloalkyl, alkenyl, aryl, substituovaný aryl, alkylaryl, nebo substituovaný alkylaryl, včetně benzylu a substituovaného benzylu;
kde R5 je H, vhodně substituovaný Cj-C8 alkyl, včetně nižšího alkylu, aryl, substituovaný aryl, nebo dvě R5 skupiny mohou být sloučeny za vzniku cyklopentanu nebo cyklohexanu, nebo jejich substituovaných derivátů;
kde Rf, je vhodně substituovaný C|-C8 alkyl, nižší alkyl, včetně ethylu, aryl, substituovaný aryl, alkylaryl, substituovaný alkylaryl, benzyl a substituovaný benzyl včetně, C3-C]0 cykloalkyl, nižší alkyl-C3-Cio cykloalkyl, heteroaryl, nebo substituovaný heteroaryl, kde R7 je nezávisle H, vhodně substituovaný Cj-Cg alkyl, nižší alkyl včetně, aryl, substituovaný aryl, alkylaryl, substituovaný alkylaryl, nebo dvě R7 skupiny mohou být sloučeny za vzniku cyklopentanu nebo cyklohexanu nebo jejich substituovaných derivátů, kde R8 je vhodně substituovaný Ci-C6 alkyl, nižší alkyl včetně, terc.butyl včetně C3-Ci0 cykloalkyl, nižší alkyl-C3-Cjo cykloalkyl, alkenyl, aryl, substituovaný aryl, alkylaryl nebo substituovaný alkylaryl, benzyl a substituovaný benzyl včetně.
Další specifické sloučeniny podle vynálezu vybrané ze sloučenin popsaných a označených v popisu jsou 2CPT, 3CPT, 4CPT, 5CPT, 6CPT, 7CPT, 7CPTA, 8CPTG, 8CPTA, 8CPTAB, 9CPTG, 9CPTA, 9CPTB, 10CPT, 10CPT(S), 10CPT(R), 11CPT, 11CPT(S), 11CPT(R), 12CPTA-1, 12CPTA-1(S), 12CPTA-1(R), 12CPTA-2, 12CPTA-2(S), 12CPTA-2(R),
12CPTB-1, 12CPTB-1(S), 12CPTB-1(R), 12CPTB-2, 12CPTB-2(S), 12CPTB-2(R), 12CPT, 12CPT(S), 12CPT(R), 13CPT, 13CPT(S), a 13CPT(R) kde R,-R9 je definováno výše.
Další specifické sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze sloučenin popsaných a označených v popisu jako 6MG, 7MG, 8MG, 9MG, 10MG, 11MG, 12MG, 13MG s výjimkou toho, kde 13MG má Rb, který je Ci-C2 alkyl, kde tyto proměnné jsou definovány stejně jako proměnné výše uvedené.
Další specifické sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze sloučenin popsaných a označených ve specifikaci jako 5MM, 6MM, 7MM, 8MM, 9MM, 10MM, 11MM nebo 12MM.
Kromě těchto sloučenin vynález také popisuje a uplatňuje nárok na různé způsoby označené jako kroky. Tyto kroky zahrnuté v krocích popsaných a označených ve specifikaci jako schéma G zahrnují; krok 2, nebo krok 3, nebo krok 4, nebo krok 5, nebo krok 5a, nebo krok 5b, nebo krok 6, nebo krok 7GG, nebo krok 7GA, nebo krok 8GG, nebo krok 8GA, nebo krok 8GB, nebo krok 9GG, nebo krok 9GA, nebo krok 9GB, nebo krok 10GG, nebo krok 10GA, nebo krok 10 rozlišení, nebo krok 11, nebo krok 12, nebo krok 13, nebo krok 14 nebo jakoukoli jejich kombinaci zahrnující dva či více kroků.
Vynález rovněž popisuje a uplatňuje nárok na ty kroky popsané a označené ve specifikaci jako schéma CPT zahrnující; krok 7G, nebo krok 7A, nebo krok 8G, nebo krok 8A, nebo krok 8B, nebo krok 9A, nebo krok 9B, nebo krok 10G, nebo krok 10A, nebo krok 11, nebo krok 12, nebo krok 13, nebo krok 14 nebo jakoukoli jejich kombinaci zahrnující dva či více kroků.
Vynález rovněž popisuje a uplatňuje nárok na ty kroky popsané a označené ve specifikaci jako schéma M-G zahrnující; krok 5, nebo krok 6, nebo krok 7, nebo krok 8, nebo krok 9, nebo krok
-2CZ 297862 B6
10, nebo krok 11, nebo krok 12, nebo krok 13, nebo jakoukoli jejich kombinaci zahrnující dva či více kroků.
Vynález rovněž popisuje a uplatňuje nárok na ty kroky popsané a označené ve specifikaci jako schéma M-M zahrnující; krok 5, nebo krok 6, nebo krok 7, nebo krok 8, nebo krok 9, nebo krok 10, nebo krok 11, nebo krok 12, nebo krok 13, nebo jakoukoli jejich kombinaci zahrnující dva či více kroků.
Dalším postupem podle vynálezu se získá sloučenina vzorce 11 MG nebo 14G, smícháním sloučeniny vzorce 10MG nebo 13G se silnou kyselinou; sloučenina vzorce 10MG se získá smícháním sloučeniny vzorce 9MG s akrylátovým esterem v přítomnosti báze, v polárním aprotickém rozpouštědle; a sloučenina vzorce 12MG se získá podstoupením sloučeniny vzorce 11MM Friedlandově typu kondenzační reakce a volitelně odstraněním odstupující skupiny.
Sloučeniny podle vynálezujsou identifikovány dvojím způsobem: jednak popisnými jmény ajednak odkazem na struktury udávající různé chemické entity. V příslušných situacích je také popsána vlastní stereochemie buď názvem, nebo strukturou. V některých případech, kdy molekula má dvě chirální centra je označena pouze stereochemie jednoho chirálního centra, pokud není stereochemie dalšího chirálního centra známa, stereochemie dalšího chirálního centra je nevyřešena neboje racemická. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia, ať už jsou označeny „°“ nebo „°C“ nebo bez označení. Minuty jsou psány m nebo min. Hodiny jsou psány H nebo h. Zkratky jsou pro chemika standardní nebo zřejmé pokud není uvedeno jinak. Jestliže jsou sloučeniny přidány nebo vystaveny nějakým způsobem jiným sloučeninám je uvedeno, že jsou „ míchány“ s těmito sloučeninami. Obvykle je účelem míchání látek podpora chemických reakcí mezi jednou nebo více míchanými látkami. Následující termíny mohou být rovněž použity:
VOLITELNĚ SUBSTITUOVANÝ. Termín „substituovaný“ nebo „volitelně substituovaný“ se obvykle objevuje jako první před „C|-Csalkyl“, ale měl by být chápán tak, aby modifikoval všechny variace všech R skupin. Tento termín znamená skupinu nebo zbytek, který je substituovaný. Substituentem může být halogen, nižší alkyl, mono- nebo di(nižším alkylem)substituovaný nižší alkyl, (nižší alkyl)thio, halogen-substituovaný nižší alkyl, amino-substituovaný nižší alkyl, mono- nebo di(nižším alkylem)substituovaná amino skupina, nižší alkenyl, nižší alkinyl, halogen, nižší alkoxy, aryloxy, aryl(nižší alkyl), hydroxy, kyano, amino, mono- a di(nižší alkyl)amino, nebo nitroskupina. Odborník v dané oblasti by měl vědět, kdy a jak provést tyto zřejmé substituce.
ALKYL. V závorce uvedený termín (Cn-Cmalkyl) je všeobsažný, tzn., že látka (Ci-C8) by zahrnovala sloučeniny o 1 až 8 uhlících ajejich izomerické vzorce. Různé uhlíkaté zbytky jsou alifatické uhlovodíkové zbytky a zahrnují rozvětvené a nerozvětvené formy jako methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc.butyl, n-pentyl, izopentyl, n-hexyl, izohexyl, n-heptyl, izoheptyl a n-oktyl ajejich izomemí formy.
n-ALKYL. V závorce uvedený termín (Cn-Cm n-alkyl) je všeobsažný, tzn., že sloučenina (C]-C8) by zahrnovala sloučeniny o 1 až 8 uhlících v rovných nerozvětvených řetězcích.
NIŽŠÍ ALKYL. Pojem „nižší alkyl“ se vztahuje k rozvětveným a nerozvětveným nasyceným uhlovodíkovým zbytkům obsahujícím 1 až 6 uhlíkových atomů. Typickými příklady těchto skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, izoformy pentylu, izoformy hexylu a podobně.
(NIŽŠÍ ALKYL)THIO. Pojem „(nižší alkyl)thio“ se vztahuje k nižší alkyl skupině, jak je definováno výše, navázané na výchozí část molekuly přes atom síry. Typické (nižší alkyl)thio skupiny zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, izo-propylthio a podobně.
-3 CZ 297862 B6
ALKOXY. Alkoxy je reprezentována skupinou -ORi kde Ri je (C|—C8)alkyl odpovídající alkylovému zbytku, který je navázán ke zbytku molekuly přes kyslík a zahrnuje rozvětvené a nerozvětvené skupiny jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy, izopentoxy, n-hexoxy, izohexoxy, n-heptoxy, izoheptoxy, n-oktoxy a podobně.
NIŽŠÍ ALKOXY. Pojem „nižší alkoxy“ označuje alkyl skupinu, jak byla výše definována, navázanou k patentovému zbytku molekuly přes kyslík. Typické příklady těchto skupin jsou methoxy, ethoxy, butoxy a podobně.
ALKENYL. Alkenyl odpovídá zbytku alifatického nenasyceného uhlovodíku obsahujícímu přinejmenším jednu dvojnou vazbu a zahrnujícímu jak rozvětvené, tak nerozvětvené formy jako je ethenyl, (-CH=CH2), 1-methyl-l-ethenyl, 1-propenyl, (-CH2-CH=CH2), 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-l-butenyl, 1-pentenyl, allyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl,
1- methyM-pentenyl, 3-methyl-l-pentenyl, 3-methyl-allyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, l-methyl-4-hexenyl, 3-methyl-l-hexenyl, 3-methyl-2-hexenyl, 1-heptenyl,
2- heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, l-methyl-4-heptenyl, 3-methyl-l-heptenyl, 3-methyl-2heptenyl, 1-oktenyl, 2-oktenyl nebo 3-oktenyl a podobně.
ALKINYL. Alkinyl odpovídá jednomocnému rozvětvenému nebo nerozvětvenému uhlovodíkovému zbytku obsahujícímu přinejmenším jednu trojnou vazbu (-OC-) například ethinyl, propinyl a podobně.
CYKLOALKYL. V závorce uvedený termín (Cn-m cykloalkyl) je všeobsažný tzn., že sloučenina (C3-C10) by zahrnovala zbytky nasyceného cyklického uhlovodíku obsahujícího 3 až 10 uhlíků v jeho cyklickém řetězci. Pojem může také zahrnovat alkylem substituovaný cykloalkyl, například cyklopropyl, 2-methylcyklopropyl, 2,2-dimethylcyklopropyl, 2,3-diethylcyklopropyl, 2-butylcyklopropyl, cyklobutyl, 2-methylcyklobutyl, 3-propylcyklobutyl, cyklopentyl, 2,2—dimethylcyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl a podobně. Každý z těchto zbytků může být vhodně substituován.
HETEROALKYL. „Heteroalkyl“ odpovídá pouze těm alkylům popsaným výše, kde jeden, dva nebo tři nesousedící uhlíkové atomy jsou nahrazeny heteroatomy, například dusíkem, sírou a kyslíkem.
ARYL. (C6-Ci2)aryl odpovídá 6 až 12 uhlíkové základní struktuře, jednomu nebo dvěma kondenzovaným nebo nekondenzovaným aromatickým kruhům, které mohou být volitelně substituovány nebo substituovány jednou až třemi hydroxy, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, trifluormethyl, fluoro, chloro nebo bromo skupinami. Příklady „arylů“ jsou: fenyl, m-methylfenyl, p-trifluormethylfenyl, a-naftyl, β-naftyl, (0-, m-, p—)tolyl, (0-, m-, p-)ethylfenyl, 2-ethyltolyl, 4-ethyl-o-tolyl, 5-ethyl-m-tolyl, (0-, m- nebo p-)propylfenyl, 2-propyl(o-, m- nebo p-)-tolyl,
4- izopropyl-2,6-xylyl, 3-propyl-4-ethylfenyl, (2,3,4-, 2,3,6- nebo 2,4,5-)trimethylfenyl, (0-, m- nebo p-)fluorenyl, (0-, m- nebo p-)trifluormethylfenyl, 4-fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, nebo 3,5-)difluorfenyl, (0-, m- nebo p-)chlorfenyl, 2-chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- nebo 6-)chlor-o-tolyl, 4-chlor-2-propylfenyl, 2-izopropyl-4-chlorfenyl, 4-chlor-3-fluorfenyl, (3nebo 4-)chlor-2-fluorfenyl, (0-, m- nebo p-)trifluorfenyl, (0-, m-, p-)ethoxyfenyl, (4- nebo
5- )chlor-2-methoxyfenyl a 2,4-dichlor(5- nebo 6-)methylfenyl a podobně. Každý z těchto zbytků může být vhodně substituován.
ALKYLARYL. Alkylaryl odpovídá alkylovému řetězci obsahujícímu 1 až 8 uhlíkových atomů a jejich izomemím formám, které jsou substituovány aryl skupinami o 6 až 12 uhlících jak je popsáno o výše.
HETEROCYKLY. Příklady heterocyklických zbytků zahrnují: (2-, 3-, nebo 4—)pyridyl, imidazolyl, indolyl, Nin-formyl-indolyl, Nm-C2-C5alkyl-C(O)-indolyl, [1,2,4]-triazolyl, (2-, 4-, 5-)pyrimidinyl, (2-, 3-)thienyl, piperidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl,
-4CZ 297862 B6 pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolidinyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, puryl, fenazyl, karbazolyl, thienyl a benzothienyl, thienyl, indolyl, izo-chinolyl a podobně.
Každý z těchto zbytků může být vhodně substituován.
HETEROARYL. Heteroaryl odpovídá jedné nebo dvěma kruhovým strukturám s 5 až 12 atomy v kruhu, kde minimálně jeden kruh je aromatický, kde pouze jeden, dva nebo tři nesousedící uhlíkové atomy jsou nahrazeny heteroatomy, například dusíkem, sírou a kyslíkem. Příklady mohou zahrnovat: pyridin, thiofen, furan, pyrimidin, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 1-izochinolyl, 3-izochinolyl, 4-izochinolyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl, 2-chinoxalinyl, 1-ftalazinyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 3-indazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, l,2,3,4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 1-pyrrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 1-tetrazolyl, 1-indolyl, 1-indazolyl, 2-izoindolyl, 1-purinyl, 3-izothiazolyl, 4-izothiazolyl a 5-izothiazolyl. Každý z těchto zbytků může být vhodně substituován.
CHIRALITA. Odborníkům zdané oblasti bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirální centrum a mohou existovat v opticky aktivních formách zahrnujících cis-/trans- a/nebo R- a S- izomemí formy a jejich směsi. Rozsah vynálezu zahrnuje všechny tyto formy, enantiomemí nebo diastereomemí formy těchto látek, včetně opticky aktivních forem, v čisté podobě nebo jako směsi enantiomerů nebo diastereomerů včetně cis-/transizomemích forem. Léčebné vlastnosti těchto sloučenin mohou více nebo méně záviset na stereochemii určité sloučeniny. Rozlišení může být provedeno s použitím štěpících činidel, například užitím opticky aktivní kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny bis— o-toluoylvinné, kyseliny vinné a kyseliny diacetylvinné.
OPTICKÁ ČISTOTA. Optická čistota je někdy vyjádřena jako „%ee“.
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené postupy se týkají sloučenin a vzorců uvedených ve schématech.
Způsoby, reakce a sloučeniny schématu G
Obecný popis reakcí
Všechny proměnné pro níže uvedené jsou definovány výše. Výhodnější substituenty jsou uvedeny níže.
Krok 1. (Kyselina citrazinová -> 1 G)
Výchozí materiál, kyselina dichlorizonikotinová, je známá sloučenina a je snadno připravitelná z komerčně dostupné kyseliny citrazinové.
Metoda přípravy a rozsah vhodných podmínek jsou známy a uvedeny v následujících odkazech: Μ. E. Baizer, M. Dub, S. Gister, N. G. Steinberg, J. Am. Pharm. Assoc, 1956, 45, 478^180; Použití tetraalkylamoniových solí a solí terciárních aminů v tomto typu reakce popisuje Chemical Abstracts, CA 97, 216024 a East German patent, DD 154,538 E. Schroetter, H. Schick,
-5CZ 297862 B6
H. Niedrich, P. Oehme a L. Piesche, Viz také W. H. Levelt a J. P. Wibaut, Rec. Trav. Chem, 1929, 44, 466.
Ve výhodné metodě je kyselina citrazinová zahřívána s fosforoxychloridem a tetraalkylamonium chloridem nebo hydrochloridem terciárního aminu, nejlépe tetramethylamonium chloridem, na teplotu mezi 120 až 140 °C po dobu asi 12 až 24 hodin. Směs se potom nechá reagovat s vodou za vzniku produktu, 1CPT.
Krok 2. (1G->2G)
2,6-dichlorizonikotinová kyselina se rozpustí nebo suspenduje v etherickém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan a nechá se reagovat s přebytkem ethylmagnezium halogenidu nebo s ethyllithiem v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě mezi asi -30 až +10 °C. Přebytek ethylmagnezium halogenidu nebo ethyllithia se rozloží reakcí se zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo reakcí nejdříve s esterem, například methyl esterem kyseliny mravenčí nebo ketonem, například acetonem, a následně reakcí se zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.
Alternativně, 2,6-dichlorizonikotinová kyselina může být převedena na chlorid kyseliny reakcí s thionylchloridem nebo chloridem fosforečným a potom převedena na Weinrebův amid. Viz, S. nahm a S. M. Weinreb, Tet. Lett, 1981, 3815-3818. Weinrebův amid se potom rozpustí v etherickém rozpouštědle jako například diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu a nechá se reagovat s přebytkem ethylmagnezium halogenidu nebo ethyllithiem v diethyletherovém nebo tetrahydrofuranovém roztoku při teplotě mezi asi -30 až +10 °C. Produkt se potom vyizoluje po reakci intermediátního komplexu se zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou. Rb je výhodně nižší alkyl, včetně Ci-C4alkylu a ethylu, aryl a substituovaný aryl, alkylaryl a substituovaný alkylaryl, včetně benzylu a substituovaného benzylu, C3-C]0 cykloalkyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přednostně Ci-C4 alkyl, ethyl, benzyl.
Krok 3. (2G-+3G)
Alkylketon, popsáno ve schématu G, strana 1, jako 2G, se nechá reagovat s alkoholem nebo diolem za přítomnosti trimethylchlorsilanu. Alkoholy mohou být dioly, například ethylenglykol,
I, 3-propandiol, nebo 2,2-dimethyl-l,3-propandiol nebo alkoholy, například methanol. Alkohol je výhodně ethylenglykol. Když se použije ethylenglykol, vznikne ethylen ketal, ostatní ketaly mohou být získány s ostatními alkoholy. Může být přidáno rozpouštědlo, například dichlormethan. Reakce běží při teplotě mezi asi 0 a asi 60 °C, výhodně při 40 °C. Rf, je výhodně nižší alkyl, včetně C|-C4 alkylu a ethylu, aryl a substituovaný aryl, alkylaryl a substituovaný alkylaryl, včetně benzylu a substituovaného benzylu, C3-Ci -cykloalkyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přednostně Ci-C4 alkyl, ethyl, benzyl.
Krok 4. (3G—>4G)
Sloučenina ve schématu G, strana 1, označená jako 3G, reaguje s alkoxidem sodným nebo draselným buď v nadbytku alkoholu, nebo v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu. Reakce může probíhat při teplotě mezi asi 20 až 80 °C. Alkoxid nebo výhodná Ri skupina ve schématu G může být jakákoli z výše uvedených, nižší alkyl, cykloalkyl, C3-Cio cykloalkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, včetně benzylu a substituovaného benzylu. Výhodnějšími skupinami Rj jsou methyl a benzyl.
Krok 5a (volitelný) a Krok 5b (4G->5G)
Krok 5a. Metalační reakce řízené do polohy ortho byly přehledně uvedeny, viz. V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, Vol. 90, strana 879-933, uvedeny v odkazech.
-6CZ 297862 B6
Sloučenina ve schématu G, str. 1 označená jako 4G se rozpustí v rozpouštědle a nechá se reagovat s alkyllithiovou bází nebo aryllithiovou bází za vzniku pyridylového aniontu. Vzniklý aniont se potom nechá reagovat s elektrofílem a produkt se vyizoluje po další reakci se zředěnou kyselinou. Vhodná rozpouštědla pro reakci jsou ethery jako například diethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan nebo uhlovodíky, například toluen, hexan, heptan, cyklohexan, izooktan, nebo směsi kteréhokoli z nich nebo podobná rozpouštědla.
Alkyllithium může být methyllithium, n-butyllithium, sekundární butyllithium, nebo terc-butyllithium Reakční teplota může být mezi asi -40 až 50 °C. Elektrofil může být alkylhalogenid, například methyljodid, dimethylsulfát, chlormethylmethylether, benzylchlormethylether, nebo benzylbromid; aldehydy nebo ketony jako formaldehyd, aceton, benzaldehyd nebo jiné podobné sloučeniny; nebo amidy jako formamidy včetně dimethylformamidu, N-formylpiperidinu, N-formylmorfolinu nebo N-methylformanilidu nebo podobných formamidů. Kyselina použitá k izolaci produktu může být kyselina chlorovodíková, octová, sírová nebo jiné střední až silné kyseliny.
Rozpouštědlo je výhodně heptan, výhodnou bází je n-butyllithium a výhodným amidem je N-formylpiperidin. Reakce výhodně běží mezi asi -5 až +5 °C. Čištění produktu může být dokončeno krystalizací, chromatografií nebo vznikne bisulfitické adiční sloučeniny, která může být rozložena reakcí buď s kyselinou, nebo bází.
Všimněte si, že krok 5a může být vynechán, krok 5b může být použit bez kroku 5a za tvorby 5G.
Krok 5b.
Aldehyd kroku 5a je redukován na alkohol hydridickým redukčním činidlem, například tetrahydridoboritanem sodným. Reakce může být uskutečněna s použitím alkoholu, například methanolu nebo 2-propanolu jako rozpouštědla nebo může být uskutečněna za podmínek dvoufázové reakce, kde jednou fází je voda a druhá fáze je organická, složená z heptanu, dichlormethanu nebo methyl terc-butyletheru nebo jejich směsí a podobnými rozpouštědly. Je možné přidat katalyzátor fázového přechodu, například tetrabutylamoniumchlorid, ale není to nezbytné.
Krok 5a a krok 5b. (4 G—>5 G)
R2 ve schématu G může být výhodně H nebo a) jakýkoliv volitelně substituovaný C]-C8alkyl, alkylaryl, C]-C8alkylaryl včetně Ci-C8alkyl-Cearylu, substituovaný benzyl a nesubstituovaný benzyl; b) -C(O)-R3, nebo c) -C(R7)2-O-R3, kde R7 jsou vzájemně nezávislé; a kde R3 a R7 jsou definovány výše v oddílu „Podstata vynálezu“. Tato série reakcí probíhá podle schématu G strana 2, krok 6, bezprostředně pouze když R2 je b) -C(O)-R3, nebo c) -C(R7)2-O-R3, kde R7 jsou vzájemně nezávislé. Jestliže R2 je H nebo jakýkoliv volitelně substituovaný Ci 8alkyl, alkylaryl, Ci_8alkyl-aryl, včetně C|_8alkyl-C6aryl, substituovaný benzyl a nesubstituovaný benzyl; pak reakce probíhá podle schématu M-G a schématu M-M a výsledkem může být mappicin nebo jeho analoga.
Krok 6. (5 G—>6 G) (schéma G - pokračování)
Alkohol se nechá reagovat s bází a alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle za vzniku produktu. Báze mohou být hydridy, například hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo alkoxidové báze, například terc-butoxid draselný.
Vhodným rozpouštědlem jsou etherická rozpouštědla, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan nebo alkoholy, například terc-butanol. Teplota může být mezi přibližně 15 až 80 °C. Výhodnou bází je terc-butoxid draselný a výhodnými rozpouštědly jsou THF nebo MTBE při teplotě výhodně mezi asi 20 až 40 °C.
-7CZ 297862 B6
Jinak reakce může být uskutečněna za podmínek fázového přechodu s použitím vody a organického rozpouštědla, například dichlormethanu nebo uhlovodíků, například hexanu, heptanu nebo toluenu nebo podobných rozpouštědel. Báze může být hydroxid, například hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný. Může být přidán katalyzátor fázového přechodu, například tetrabutylamonium chlorid a výhodné teplotní rozmezí je přibližně mezi 10 až 30 °C.
Alternativní kroky
Existují dvě rozdílné reakce kroku 7, série 7GG a 7GA; tři rozdílné reakce kroku 8, série 8GG, 8GA, 8GB; tři rozdílné reakce kroku 9, série 9GG, 9GA, 9GB a dvě rozdílné reakce kroku 10, série 10GG a 10GA následované krokem 10, rozlišovacím postupem. Viz schéma G, strana 2, 3,
4.
Krok 7GG a krok 10GA. (6G to 7GG) a (9GA to 10G)
Reakce karbonylace arylhalogenidů katalyzované kovovým palladiem jsou dobře známy, viz.
J. K. Stille and P. Wong, J. Org. Chem., 1975, 40, 532-534, ale arylchloridy obecně mají nižší reaktivitu při těchto reakcích. Na rozdíl od jednoduchých arylchloridů, 2-chlorpyridiny jsou známy tím, že snadno podléhají inzerčním reakcím s kovovým palladiem. Jsou známy různé kondenzační reakce 2-chlorpyridinů katalyzované kovovým palladiem, ale karbonylace 2-chlorpyridinů katalyzovaná kovovým palladiem dosud v literatuře popsána nebyla.
Sloučeniny reprezentované 6G reagují s oxidem uhelnatým a alkoholem v přítomnosti rozpustné palladnaté soli (například octanu palladnatého), fosfinového ligandu (například 1,3-bisdifenylfosfínopropanu) a báze, například octanu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného, triethylaminu nebo tri-n-butylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo acetonitrilu.
Výhodná R3 skupina ve schématu G strana 2 a 3 může být jakákoliv z výše definovaných, H, nižší alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aryl a arylalkyl včetně skupin benzyl a substituovaný benzyl. R3 skupiny jsou výhodně methyl a benzyl.
Výhodná R4 skupina alkoholu ve schématu G str. 2 a 3 může být jakákoliv z výše definovaných, H, nižší alkyl, cykloalkyl, alkenyl, aryl a arylalkyl včetně skupin benzyl a substituovaný benzyl. Výhodnou R4 skupinou je n-propyl. Teplotní rozsah je mezi asi 50 až 100 °C.
Výhodnou R7 skupinou je nezávisle H, nižší alkyl, aryl, alkylaryl, substituovaný aryl, substituovaný alkylaryl, nebo dvě R7 skupiny mohou být sloučeniny za tvorby cyklopentanu nebo cyklohexanu nebo jejich substituovaných derivátů.
Některé odkazy popisující inzertní reakce zmíněné výše v kroku 7 jsou a) K. Isobe and
5. Kawaguchi, Heterocycles, 1981, 16, 1603-1612; b) N. Sáto, A. Hayakawa, and R. Takeuchi, J. Het. Chem. 1990, 503-506; c) M. Ishikura, M. Kamada, and M. Terashima, Synthesis, 1984, 936-938; a d) K. Isobe, K. Nanjo, Y. Nakamura, and S. Kawaguchi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1986, 59,2141-2149.
Krok 7 GA a krok 8 GG. (6G to 7GA) také pro (7GG to 8GG)
Ketal je hydrolyzován reakcí s vodou za přítomnosti silné kyseliny, například kyselina trifluoroctové. Koncentrace kyseliny trifluoroctové může být mezi asi 50 a 90 % a reakční teplota mezi asi 15 až 30 °C. Jinak ketal může být odstraněn výměnnou reakcí s ketonem, například acetonem nebo 2-butanonem katalyzovanou silnou kyselinou, například kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselým iontoměničem, například pryskyřicí amberlyst A15. Výhodná teplota pro výměnnou reakci je asi refluxní teplota ketonu.
-8CZ 297862 B6
Krok 8 GA. (7GA -> 8GA)
Sloučenina 8GA je rozpuštěna v rozpouštědle a reaguje s vinyllithiem nebo s vinylmagneziumhalogenidem. Vhodnými rozpouštědly jsou ethery, například diethylether, tetrahydrofuran,
I, 2-dimethoxyethan nebo methyl-terc-butylether, buď samotné, nebo ve směsích, nebo jako směsi s uhlovodíky, například toluenem, heptanem nebo cyklohexanem. Reakční teplota může být mezi asi -78 až 25 °C. Produkt je izolován po další reakci se zředěnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo octovou. Výhodným činidlem je vinylmagneziumbromid v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle při teplotě od asi -40 až 25 °C po němž následuje zastavení reakce kyselinou chlorovodíkovou. Výhodnou skupinou R5 je nezávisle H, nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl nebo dvě R5 skupiny mohou být sloučeny za tvorby cyklopentanu nebo cyklohexanu nebo jejich substituovaných derivátů.
Krok 8GB a krok 9GG. (7GA -> 8 GB a 8 GG -> 9 GG)
Wittigova reakce je prováděna reakcí ketonu s roztokem ylidu připraveným z methyltrifenylfosfoniové soli, výhodně bromidu a silné báze, například n-butyllithia, terc-butoxidu draselného nebo bis-trimethylsilylamidu draselného v rozpouštědle, například diethyletheru, tetrahydrofuranu, 1,2-ďimethoxyethanu nebo dimethylformamidu. Výhodnou bází je bis-trimethylsilylamid draselný a výhodným rozpouštědlem je dimethylformamid. Reakční teplota je mezi asi -5 až 25 °C. Reakční doba je mezi asi 5 min a 2 hodinami.
Krok 9GA. (8GA -> 9GA)
9GA je rozpuštěn v rozpouštědle a reaguje s ozonem za tvorby meziproduktu. V závislosti na složení rozpouštědla, meziprodukt může být ozonid nebo směsí hydroperoxidů. Meziprodukt reaguje s vhodným redukčním činidlem za tvorby produktu, buď přímo, nebo postupně přes aldehyd. Teplota pro reakci může být mezi asi -78 až 25 °C. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou chlorované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, 1,2-dichlorethan nebo jiné vícenásobně chlorované deriváty, ethanu nebo ethylenu, buď samotné, jako směs, nebo jako směsi s alkoholy, například methanolem. Výhodným rozpouštědlem je směs dichlormethanu a methanolu při teplotě od asi -78 až -40 °C pro počáteční reakci s ozonem a teplotě asi 0 až 25 °C pro redukci meziproduktu. Výhodným redukčním činidlem je tetrahydridoboritan sodný.
Krok 9GB a krok 10GG. (8 GB -> 9 GA a 9GG -> 10 GG)
Alken je přeměněn na diol osmylací za standardních podmínek, viz V. Van Rheenem, R. C. Kelley, and D. Y. Cha, Tet. Lett., 1976, 1973, s katalytickým oxidem osmičelým a stechiometrickým kooxidantem jako například trimethylamin-N-oxidem nebo N-methylmorfolin-N-oxidem v buď vodném THF, nebo výhodně v terc-butanolu jako rozpouštědle. Reakční teplota může být mezi asi 15 až 50 °C, výhodně přibližně 40 °C po dobu 12 až 48 hodin.
Alternativní volbou k racemické osmylaci je použití asymetrické osmylace popsané Sharplessem, pro přeměnu 9CPT přímo na 10G (R) nebo (S). Specifické odkazy pro Sharplessovu asymetrickou osmylaci jsou: G. A. Crispino, A. Makita, Z.-M. Wang, K. B. Sharpless, Tet. Lett., 1994, 543-546. G. A. Crispino, K.-S. Jeong, H. C. Kolb, Z.-M. Wang, D. Xu, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1993, 3785-3786 a mnoho odkazů citovaných v tomto díle.
K. B. Sharpless, W. K. Amberg, Patent US 5 227 543.
K. B. Sharpless, M. Beller, B. Blackbum, Y. Kawanami, H.-L. Kwong, Y. Ogino, T. Shibata, T. Ukita, L. Wang, PCT WO 92/20677.
J. Hartung, K. B. Sharpless, PCT WO 93/07142.
-9CZ 297862 B6
Krok 10. Štěpení na enantiomery (10G -> 10G (R nebo S))
Racemický diol jako 10G může být podroben účinku acetylačního činidla, například vinylacetátu, izopropenylacetátu, acetanhydridu nebo ethylacetátu v organickém rozpouštědle v přítomnosti lipázy. Možná rozpouštědla zahrnují ether nebo hexan a lipáza může být cepaica jako Pseudomonas cepaica. Použitím tohoto postupu lze získat samostatný octanový izomer a samostatný izomer diolu. Reakce je obvykle prováděna mezi 25 a 45 °C při substrátové koncentraci 15 až 40 mg/ml. Produkty této reakce mohou být odděleny krystalizaci s použitím běžných organických rozpouštědel nebo konvenční chromatografíi na silikagelu. Optická čistota (% ee) každého enantiomeru může být určena pomocí NMR s chirálními posuvovými činidly nebo chirální HPLC analýzou.
Kroky 11-14.
Následující reakce mohou být prováděny se samostatným enantiomerem nebo racemickou směsí nebo směsí enantiomerů o jiných vzájemných poměrech. Produkt těchto reakcí závisí na výchozích látkách. Schéma G strana 4 a 5 a následující kroky se týkají samostatného enantiomeru jako vhodného příkladu. Jednoduchý enantiomer je obvykle uváděn velkými písmeny „R“ nebo „S“. Jedním příkladem je „10G (R)“. Racemická směs je obvykle označována číslem, které je následováno velkým písmenem „G“, příkladem je „10G“ viz schéma G. Reakce podle vynálezu nejsou ovšem limitovány tím, co je zobrazeno ve schématech, např. schéma G neukazuje reakci kroků 11-13 pro racemické směsi, aleje naznačeno ve schématu a popsáno. Podobně řady „R“ nejsou tak zcela ukázány jako řada „S“. Schémata jsou pouze popisnými pomůckami a nereprezentují celý vynález.
Krok 11. (10G-> 11G)
Diol může být oxidován na hydroxyaldehyd oxidací za Swemových podmínek, například dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu při teplotním rozmezí od asi -78 až 25 °C. Jinak může být oxidace provedena roztokem chlornanu sodného katalyzovaná pomocí TEMPO nebo substituovaným TEMPO, například 4-acetoxy-TEMPO v dvoufázovém systému složeném z vody a aprotického rozpouštědla, například dichlormethanu. Reakční teplota je výhodně mezi asi -5 až +25 °C a reakční doba je mezi asi 30 minutami a 2 hodinami.
Swemovy podmínky jsou popsány v A. J. Mancuso and D. Swem Synthesis, 1981, 165-185. Dvoufázový systém sestávající z vody a aprotického rozpouštědla je popsán vP. L. Anelli, C. Biffi, F. Montanari, and S. Quici, J. Org. Chem., 1987, 52, 2559-2562. Zahrnuto v odkazu.
Krok 12. (11G —> 12G)
Několik změn bylo použito kpřeměně hydroxyaldehydu 11G na 12G. Při prvním postupuje hydroxyaldehyd 11G oxidován na hydroxykyselinu 12GA-1 chloritanem sodným. Hydroxykyselina pak může být přeměněna na 12G reakcí s trimethylsilyljodidem v jedné nádobě. Výhodou tohoto postupu je jednostupňová přeměna 11G na 12G. Viz schéma G, strana 5 krok 12, dráha A, část 2, cesta A. Nevýhodou této jednostupňové přeměny je relativně nízký výtěžek a proměnná reakční doba.
Postup s vyšším výtěžkem nejdříve odstraní benzylskupinu buď hydrogenací, nebo reakcí s bromidem boritým a pak methoxyskupinu reakcí s trimethylsilyl jodidem. Viz schéma G, strana 5, krok 12, dráha A, část 2, cesta b-1 a b-2. Samozřejmě, že pořadí kroků vedoucích k odbourání chránící skupiny by mohlo být opačné.
Druhá metoda pro přeměnu 11G na 12G mění pořadí oxidace a odbourávání chránící skupiny. Viz schéma G, strana 5, krok 12, dráha B. Benzyl skupina je odstraněna hydrogenací za vzniku
-10CZ 297862 B6 laktolu. Laktol je pak oxidován chlornanem sodným za katalýzy TEMPO. Štěpení methoxy skupiny je provedeno stejně jako s trimethylsilyl jodidem výše. Viz schéma G, strana 5, krok 12, dráha B, části 1, 2, a 3. Výhodou tohoto pořadí je vyhnutí se oxidace chloritanem sodným a rizika s tím spojeného.
Dráhy A a B jsou popsány detailněji níže, dráha B je upřednostňována. Viz schéma G, strana 4 a 5.
Krok 12. Dráha A. (11G -> 12G Dráha A)
Dráha A má dvě části, část 1 a část 2. Část 2 následuje po části 1. Část 2 dráhy A má také 2 cesty, cestu a a cestu b. Cesta a dráhy A, část 2, má pouze jeden krok. Cesta b dráhy A část 2 má dva kroky. Viz. schéma G, strana 4, všimněte si, že je ukázán pouze jeden stereoizomer, další stereoizomery a racemické směsi jsou navrženy.
Části.
Oxidace za tvorby hydroxykyseliny je provedena přednostně chloritanem sodným za podmínek popsaných v literatuře. Viz. B. S. Bal, W. E. Childers, H. W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 2091-2096. Další přísady jako peroxid vodíku nebo kyselina sulfaminová byly také použity k zabránění vzniku oxidu chloričitého. Produktem je 12 GA-1.
Část 2.
Cesta a.
Jednostupňové odstranění skupin benzyl a methyl je provedeno trimethylsilyljodidem, který je buď předem připraven, nebo je generován in sítu z trimethylsilylchloridu a jodidu sodného v dichlormethanu nebo acetonitrilu. Viz. T. Morita, Y. Okamoto, H. Sakurai, J. C. S. Chem. Comm., 1978, 874-875, and Μ. E. Jung and M. A. Lyster, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 968. Pyridin může být přidán, ale není vyžadován. Reakční teplota se pohybuje mezi asi 15 až 50 °C po dobu 12 až 48 hodin. Produktem je 12 G.
Cesta b.
Část 1 cesty b-1. Dvoustupňové odstranění skupin benzyl a methyl může být provedeno dvojím způsobem. Benzyl skupina je odstraněna hydrogenací na katalyzátoru, výhodně palladia na uhlíku jako nosiči nebo na jiném porézním substrátu, nebo palladiové černi. Rozpouštědlo je výhodně alkohol, nejlépe methanol. Reakce se provádí při asi 15 až 40 °C v atmosféře vodíku za tlaku asi 1 až 4 atmosfér po dobu asi 2 hodin.
Jinak, benzyl skupina může být odstraněna reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle jako například dichlormethanu při -5 až 20 °C po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin. Vzniká 12 GA-2, střídavě označováno 12 GB-2.
Část 2 cesty b-2. Štěpení methoxy skupiny za tvorby 12G může být dokončeno trimethylsilyljodidem, jak je popsáno výše. (Tento krok je stejný jako třetí krok dráhy B níže.)
Krok 12. Dráha B. (11G -> 12G, dráha B)
Dráha B má 3 kroky.
Část 1. Benzyl nebo jiná vhodná skupina je odstraněna hydrogenací na katalyzátoru, výhodně palladia na uhlíku jako nosiči nebo jiném porézním substrátu, nebo palladiové černi. Rozpouštědlo je výhodně alkohol, nejlépe methanol. Reakce je prováděna při asi 15 až 40 °C v atmosféře vodíku za tlaku asi 1 až 4 atmosféry po dobu 12 až 96 hodin. Vzniká 12 GB-1.
- 11 CZ 297862 B6
Část 2. Laktol je pak oxidován za stejných podmínek za tvorby hydroxyaldehydu: použitím oxidace za Swemových podmínek, například DMSO, oxalylchloridu a triethylaminu v aprotickém rozpouštědle, například dichlormethanu při teplotě v rozsahu od asi -78 až 25 °C.
Jinak, oxidace je prováděna roztokem chlornanu sodného za katalýzy TEMPO nebo substituovaným TEMPO, například 4-acetoxy-TEMPO v dvoufázovém systému sestávajícím z vody a aprotického rozpouštědla, například dichlormethanu. Reakční teplota je mezi asi -5 až +25 °C a reakční doba je mezi asi 30 minutami a 2 hodinami. Vzniká 12 GB-2 střídavě označovaná 12 GB-1.
Část 3. Odstranění methyl skupiny je provedeno trimethylsilyljodidem, buď předem připraveným nebo vzniklým in šitu z trimethylsilylchloridu a jodidu sodného v dichlormethanu nebo acetonitrilu. Podmínky jsou popsány výše. Vzniká 12 G.
Krok 13. (12G —> 13G)
12G reaguje s esterem kyseliny akiylové, například methyl, ethyl nebo terc-butylakrylátem v přítomnosti báze, například hydridu draselného, hydridu sodného, terc-butoxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu česného nebo terciárních aminů, například diizopropylethylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu, DMF nebo acetonitrilu při teplotě mezi asi 20 až 100 °C. Viz schéma G, strana 5. Výhodnými podmínkami jsou reakce s terc-butylakrylátem a uhličitanem česným v dimethylsulfoxidu při asi 50 °C. Produkt může být izolován jako toluenový solvát. Vzniká ketoester, sloučeniny 13G.
Krok 14. (13G —> 14G)
Ketoester, který může existovat zejména a výlučně v enol formě, je přeměněn na 14G reakcí se silnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou při teplotě asi 80 až 110 °C po dobu asi 10 minut až 6 hodin. Může se přidat rozpouštědlo jako například toluen. Výhodnými podmínkami jsou směs toluenu a kyseliny trifluoroctové při 100 až 110 °C po dobu 1 až 4 hodin.
Všechny odkazy uvedené v popisu schémat jsou začleněny pomocí odkazu. Použitím postupů popsaných výše a nahrazením vhodných výchozích sloučenin by odborník v dané oblasti měl být schopen vytvořit sloučeniny a reakce podle vynálezu. Jedno provedení vynálezu je popsáno reakcemi, způsoby a strukturami schématu CPT-11. Toto provedení pouze ilustruje vynález.
Způsoby, reakce a sloučeniny schématu CPT-11
Krok 1. (kyselina citrazinová -> 1CPT)
Kyselina citrazinová (152,0 g, 0,98 mol) a tetramethylamoniumchlorid (107,71 g, 1,02 mol) byly suspendovány v oxychloridu fosforečném (450 g, 273 ml, 2,9 mol) a zahřívány v lázni o teplotě 130 °C. Pevné částice se rozpustily za slabého zahřátí, když vnitřní teplota dosáhla asi 75 °C, za vzniku čirého hnědého roztoku. Reakční směs byla zahřívána na 130 °C po dobu 18 hodin, a pak na 145 °C po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu vlitím na 2 kg ledu a míchána po dobu 2 hodin. Pevná látka byla rozpuštěna v 1,5 1 ethylacetátu. Organický roztok byl vysušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen za vzniku 146,9 g (78%) světle hnědé tuhé látky. Teplota tání 195 až 197 °C (s rozkladem), (lit. 'teplota tání 205 až 207 °C). 'HNMR (300,13 MHz, DMSO-í/6) δ 7,80 (s, 2H).
13C NMR (75,47 MHz, DMSO-4,) δ 122,87, 144,60, 150,13, 163,66.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 192, nalezeno m/z 192.
- 12CZ 297862 B6
Odkazy.
1. Μ. E. Baizer, M. Dub, S. Gister, N. G. Steinberg, J. Am. Pharm. Assoc, 1956, 45, 478-480.
2. Použití tetraalkylamoniových solí v tomto typu reakce je popsáno v patentu DDR 154538.
Krok 2. (1CPT -> 2CPT)
1CPT (6,6 g, 0,034 mol) byl smíchán s 82 ml THF a směs byla ochlazena na -40 °C. V průběhu 15 minut byl přidán ethylmagneziumchlorid (52 ml, 104 mmol, 2M v THF) za udržování vnitřní reakční teploty na méně než -30 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a výsledná tmavě hnědá směs byla ponechána, aby se zahřála na 0 °C a při této teplotě míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla znovu ochlazena na -25 °C a byl přidán methylformiát (3,2 ml, 52 mmol). Po 15 minutách při -25 °C bylo přidáno 20 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a směs byla ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu. Fáze byly odděleny a spodní vodná fáze byla extrahována 3x 10 ml THF. Smíchané THF fáze byly promyty 2 x směsi 15 ml IN NaOH a 15 ml nasyceného NaCl, a pak jednou 15 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a pak zkoncentrována na olej. Byl přidán toluen (50 ml) a směs byla zkoncentrována na olej a tento postup byl zopakován za vzniku 6,01 g (84%) hnědého oleje, který byl zkrystalizován ve vakuu.
Teplota tání 60 až 63 °C.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,88 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 7,61 (s, 2H). 13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,50, 32,61, 120,88, 147,66, 151,83, 197,15. Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 204, nalezeno m/z 204.
Krok 3. (2CPT -> 3CPT)
2CPT (90,2 g, 0,44 mol), ethylenglykol (650 ml) a trimethylsilylchlorid (140 ml, 1,1 mol) byly smíchány a míchány při laboratorní teplotě. Ve směsi se postupně vytvořily bílé krystaly. Po asi 12 hodinách byla reakce skončena. Reakční směs byla zneutralizována přídavkem 1 1 IN roztoku NaOH a extrahována 3 x 250ml směsi ethylacetát/heptan (1:1). Organické extrakty byly smíchány, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Krystalický zbytek byl vysušen ve vysokém vakuu za vzniku 109,71 g (100%) produktu.
Teplota tání 91 °C.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,80 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,78 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,27 (s, 2H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,45, 32,77, 65,10, 108,94, 120,30, 150,57, 158,06. Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 248, nalezeno m/z 248.
Krok 4. (3CPT 4CPT)
3CPT (57,5 g, 0,23mol) byla rozpuštěna v methanolu (170 ml). Byl přidán methoxid sodný (80 ml, 0,35 mol, 25 hmotnostních % roztok v methanolu) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v olejové lázni při teplotě 85 °C. Po 20 hodinách se reakční směs nechala vychladnout na laboratorní teplotu a pak se reakce zastavila přídavkem 250 ml vody. Dvoufázová směs byla zředěna 200 ml dichlormethanu a rozdělena. Vodná fáze byla extrahována dvěma dalšími 100 ml dávkami dichlormethanu. Organické extrakty byly smíchány, vysušeny MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány na jantarově žlutý olej, který po naočkování zkrystalizoval jako světle žlutá pevná látka s výtěžkem 50,43 g (89%).
Teplota tání 47 °C.
’H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,85 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,98 (s, 1H). 13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,62, 32,53, 54,04, 64,79, 106,25, 109,23, 113,83, 148,33, 157,27, 163,94.
-13CZ 297862 B6
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 243, nalezeno m/z 244 (m+l).
Krok 5. (4CPT -> 5CPT)
4CPT (73,05 g, 0,299 mol) byla rozpuštěna v 1400 ml heptanu a ochlazena na -10 °C. Bylo přidáno n-butyllithium (294 ml, 0,588 mol, 2,5M v hexanu) v průběhu 10 minut při udržování vnitřní teploty nižší než 5 °C. Oranžová směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut poté, co bylo dokončeno přidávání butyllithia. Směs pak byla ochlazena na -30 °C a byl přidán N-formylpiperidin (66,0 ml, 0,588 mol). Směs se ponechala ohřát na 0 °C a při této teplotě se míchala po dobu 1 hodiny. Reakce v tmavě červené směsi byla zastavena přídavkem 600 ml 1MHC1. Fáze byly odděleny a vodná fáze extrahována 2 x 250 ml methyl-terc.butyletheru. Organická fáze byly smíchány za vzniku roztoku 5aCPT. Část tohoto roztoku byla chromatografována na oxidu křemičitém použitím směsi hexan/ethylacetát v poměru 4:1 za vzniku čištěného vzorku 5aCPT pro charakterizaci.
Voda (250 ml), tetrabutylamoniumchlorid (8,3 g, 0,029 mol) a tetrahydridoboritan sodný (11,3 g, 0,29 mol) byly přidány k roztoku 5aCPT a směs byla intenzívně míchána při laboratorní teplotě. Po 18 hodinách byla redukce skončena. Bylo přidáno 20 ml acetonu a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 30 minut. Vodná fáze byla odstraněna a organická fáze byla jednou promyta 500 ml vody. Organická fáze byla odpařena na olej. Tento olej byl chromatografován na 800 g oxidu křemičitého směsí hexan/ethylacetát v poměru 4:1. Výtěžek produktu byl 57,30 g, 71%. 15,0 g (20 %) v podstatě čisté 4CPT bylo regenerováno.
5aCPT 'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 2,03 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,32, 33,28, 54,81, 64,78, 109,66, 114,67, 117,20, 150,83, 157,52, 161,75, 190,80.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 271, nalezeno m/z 271.
5CPT
Teplota tání 49 až 56 °C.
Ή NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,87 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,46, 33,01, 54,50, 56,16, 64,98, 110,25, 114,53, 119,15, 147,39, 154,50, 163,00.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 273, nalezeno m/z 273.
Krok 6. (5CPT. -> 6CPT, SCHÉMA CPT, strana 2)
5CPT (503,98 g, 1,841 mol) byla rozpuštěna v 1330 ml THF v 12 1 baňce vybavené mechanickým míchadlem, přikapávací nálevkou a termočlánkem s adaptérem. Do baňky bylo přidáno 1188 ml 20% roztoku terc.butoxidu draselného v THF při udržování teploty směsi menší než 30 °C. Směs byla míchána po dobu 30 minut, pak byl přidán přikapávací nálevkou benzylbromid (230,0 ml, 2,117 mol) při udržování teploty směsi menší než 30 °C. Po skončení přídavku benzylbromidu byla směs míchána při 20 až 30 °C po dobu 1 hodiny.
Po jedné hodině bylo přidáno 38 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu a směs byla míchána při 20 až 30 °C po dobu 30 minut. Pak bylo přidáno 276 ml 1M HC1 a 2 1 ethylacetátu a fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta 3x11 vody a pak odpařena na olej. Výtěžek produktu: 663,5 g, 99,3 %.
-14CZ 297862 B6 *H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,82 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H),
3,82 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,23 (m, 5H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,50, 32,96, 54,47, 62,83, 64,73, 73,20, 110,12, 114,8, 116,42, 127,54, 127,76, 128,24, 138,43, 147,91, 155,62, 163,74.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 363, nalezeno m/z 364 (m+1).
Existují dvě možné rozdílné reakce Kroku 7, série G a A, a tři rozdílné možné reakce Kroku 8. Viz. Schéma CPT, str. 2.
Krok 7G.(6CPT. 7CPTG)
6CPT (66,45 g, 183 mmol), octan palladnatý (2,05 g, 9,13 mmol), DPPP (4,14 g, 10,0 mmol), uhličitan draselný (37,86 g, 274 mmol), n-propanol (665 ml) a dimethylformamid (332 ml) byly vsazeny do baňky. Baňka byla promyta dusíkem a pak oxidem uhelnatým. Směs byla zahřívána na 90 °C v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazena a odplyněna. Pevné látky byly odstraněny filtrací přes celit a celit byl promyt 350 ml tetrahydrofuranu. Filtrát a roztok po promytí byly smíchány a poté zkoncentrovány na objem asi 400 ml. Byla přidána voda (700 ml) a MTBE (700 ml). Vodná fáze byla oddělena a extrahována 350 ml methyl-terc.butyletheru. Smíchané methyl-terc.butyletherové roztoky byly extrahovány 4 x 350 ml vody, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku 68,03 g (89%) světle oranžového oleje po sloupcové chromatografii (silikagel: zrnitost 230^100, eluent: 80:20 heptan/ethylacetát).
Ή NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,98 (q, J = 7,4 Hz, 3H), 4,77 (m, 2H), 1,93 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,82 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,5, 10,42, 22,02, 33,08, 54,07, 63,08, 64,72, 66,98, 73,29, 110,26, 117,05, 122,14, 127,51, 127,99, 128,22, 138,45, 144,70, 153,62, 163,88, 165,29.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 415, nalezeno m/z 416 (m+1).
Krok 7A. (6CPT. -> 7CPTA)
6CPT (50,0 g, 0,137 mol) byla rozpuštěna v 50% vodném roztoku kyseliny trifluoroctové (250 ml) a míchána při laboratorní teplotě po dobu 48 hodin. Byla přidána voda (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Smíchané organické fáze byly promývány nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) dokud nebyl odstraněn zbytkový trifluoracetát, a pak promyty vodou (200 ml). Organická vrstva byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována za vzniku 42,6 g (97%) produktu.
‘H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 1,04 (t, 7,2 Hz, 3H), 2,71 (q, 7,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,29 (m, 5H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,39, 36,15, 54,56, 63,16, 73,43, 113,35, 115,73, 127,86, 127,97, 128,51, 137,50, 147,81, 153,07, 161,38, 204,47.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 319, nalezeno m/z 320 (m+1).
Existují tři možné rozdílné reakce Kroku 8, série G, A a B, viz. Schéma CPT, strana 2 a 3.
Krok 8G. (7CPTG 8CPTG)
7CPTG (68,02 g, 163,7 mmol) byla rozpuštěna při laboratorní teplotě v 384 ml 50% vodného roztoku trifluoracetátu. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 21 hodin. Bylo přidáno 880 ml vody a směs byla extrahována 2 x 500 ml ethylacetátu. Organické fáze byly
- 15CZ 297862 B6 smíchány a promyty 2 x 500 ml vody a pak zneutralizovány nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze pak byla vysušena síranem sodným a odpařena za vzniku
59,86 g (98,4 %) produktu v podobě světle žlutého oleje.
‘H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,96 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 2,68 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,48 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,55, 10,41, 21,99, 36,21, 54,13, 63,83, 67,22, 73,56, 115,50, 121,49, 127,86, 127,97, 128,19, 128,37, 137,32, 144,87, 150,96, 161,31, 164,54.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 371, nalezeno m/z 372 (m+1).
Krok 8A. (7CPTA —> 8CPTA)
7CPTA (1,00 g, 3,13 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml THF a ochlazena na -40 °C v atmosféře dusíku. Byl přidán vinylmagneziumbromid (2,9 ml, 4,4 mmol, 1,5M v THF). Reakce byla udržována při -40 °C po dobu 1 hodiny, a pak ponechána aby se ohřála na laboratorní teplotu. Po 1 hodině při laboratorní teplotě byla reakce zastavena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (10 ml) a zředěna ethylacetátem (10 ml). Vodná fáze byla extrahována 10 ml ethylacetátu, který byl smíchán s předešlou organickou fází, a vysušena síranem sodným. Po filtraci a zkoncentrování bylo získáno 1,098 g (100%) oleje světle jantarové barvy.
Ή NMR (300,133 MHz, CDC13): δ 0,87 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,79 - 2,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,16 (dd, J = 0,99 Hz, 10,59 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 0,99, 17,23 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 10,59, 17,23 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 5H).
13C NMR (75,468 MHz, CDC13) δ 7,7, 34,2, 54,5, 62,6, 72,4, 78,0, 114,0, 115,6, 115,9, 127,9, 128,0, 137,2, 143,0, 148,2, 159,2, 163,1.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 347, nalezeno m/z 348 (M+1).
Existují tři rozdílné možné reakce Kroku 9, série G, A a B, viz Schéma PCT, strana 3.
Krok 9G. (8CPTG -> 9CPTG)
Methyltrifenylfosfoniumbromid (2,14 g, 6,0 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml DMF a míchán při laboratorní teplotě. Byl přidán roztok bis-trimethylsilylamidu draselného (10 ml, 5,0 mmol, 0,5M v toluenu) a žlutý roztok se suspendovanou bílou pevnou látkou byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 10 minut. Jednorázově byl přidán roztok 8CPTG (1,48 g, 4,0 mmol) v 5 ml THF za vzniku tmavě červeného zbarvení, které rychle hnědlo. Směs byla míchána po dobu 10 minut. Byl přidáván pomocný ylidový roztok dokud nebyla všechna 8CPTG spotřebována. Reakce byla zastavena přídavkem 10 ml IN HC1. Bylo přidáno 20 ml MTBE a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 2 x 20 ml MTBE. Smíchané organické fáze byly promyty 3 x 20 ml vody, vysušena síranem sodným a odpařeny na objem asi 15 ml (slabá krystalizace trifenylfosfinoxidu). Roztok byl chromatografován na oxidu křemičitém (asi 20 g) pomocí směsi 4:1 hexan/ethylacetát za vzniku 1,39 g produktu (92%).
*H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,85 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 2,20 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,89 (s,3H), 4,12 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,35 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 10,43, 12,07, 22,02, 30,32, 53,95, 63,79, 67,00, 73,03, 114,66, 118,67, 121,40, 127,60, 127,90, 128,26, 138,21, 144,49, 147,58, 155,33, 163,11, 165,25.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 369, nalezeno m/z 369.
- 16CZ 297862 B6
Krok 9A. (8CPTA -> 9CPTA)
8CPTA (0,500 g, 1,43 mmol) byla rozpuštěna ve 40 ml směsi 1:1 methanokdichlormethan a ochlazena na -70 °C, a pak promývána kyslíkem po dobu 15 minut. Proud ozonu z Welsbachova ozonového generátoru procházel roztokem dokud roztok nezmodral. Roztok pak byl promýván kyslíkem po dobu 5 minut, aby se odstranil přebytek ozonu, a pak promýván po dobu 10 minut dusíkem. Na roztok se pak při -78 °C působilo roztokem tetrahydridoboritanu sodného (0,250 g, 6,61 mmol) rozpuštěného v 5 ml 50% vodného roztoku methanolu. Po 15 minutách se reakční směs ponechala ohřát na laboratorní teplotu v průběhu 1 hodiny. Po jedné hodině při laboratorní teplotě byla reakce zastavena 1M roztokem HC1 (10 ml) a rozdělena. Vodná fáze byla extrahována 20 ml a 10 ml dávkami dichlormethanu, které byly smíchány s původní organickou vrstvou a vysušeny síranem sodným. Zfiltrováním a zkoncentrováním vzniklo 0,491 g (99%) 9CPTA.
'H NMR (300,133 MHz, CDC13): δ 0,82 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,86 (dd, J = 7,20 Hz, 14,71 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,19 - 4,31 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 5H).
13C NMR (75,468 MHz, CDC13): δ 7,61, 35,44, 54,50, 62,97, 73,40, 75,26, 84,72, 113,71, 114,13, 127,91, 128,18, 128,35, 137,48, 148,56, 158,01, 163,46.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 351, nalezeno m/z.
Krok 9B. (8CPTB 9CPTA)
Použijte podobná činidla a podmínky jak jsou popsány v Kroku 9CPTG.
Krok 10G. (9CPTG —> 10CPTG)
9CPTG (100,0 g, 0,271 mol), dihydrát trimethylamin N-oxidu (90,24 g, 0,81 mol), oxid osmičelý (0,68 g, 2,7 mmol) a 300 ml terc.butanolu bylo nadávkováno do baňky. Směs byla zahřáta na 40 °C. Po 24 hodinách byla směs ochlazena na 20 až 25 °C. Bylo přidáno 300 ml vody a 110 g disiřičitanu sodného a směs byla míchána po dobu 30 minut při laboratorní teplotě. Směs byla extrahována 4 x 200 ml ethylacetátu. Organické fáze byly smíchány a pak míchány s 50 g oxidu křemičitého zrnitosti 70-230 po dobu 1 hodiny. Oxid křemičitý byl odfiltrován a promyt 100 ml ethylacetátu. Filtrát byl míchán se 100 g magnesolu po dobu 30 minut a pak byla tato suspenze filtrována přes 50 g magnesolu. Filtráty byly smíchány a zkoncentrovány na olej. Bylo přidáno 200 ml toluenu a 800 ml heptanu a směs byla ponechána ke krystalizací při teplotě -20 °C po dobu 18 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta 200 ml heptanu. Výtěžek byl 83,5 g 10CPT. Další 10CPT by mohl být regenerován z filtrátů a z výplachu pomocí chromatografíe.
*H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,80 (m, 4H), 3,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
13C NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,80 (m, 4H), 3,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,64 (s, 1H).
13C NMR (75,47, MHz, CDC13) δ 7,55, 10,41, 22,01, 31,71, 54,16, 62,95, 67,13, 70,86, 72,69, 80,12, 117,83, 122,25, 128,00, 128,42, 137,14, 144,74, 155,82, 163,16, 165,23.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 403, nalezeno m/z 404 (m+1).
Krok 10A. (9CPTA 10CPTA)
9CPTA (2,13 g, 6,0 mmol) bylo rozpuštěno v 1-propanolu (25 ml) a dimethylformamidu (50 ml) v baňce vybavené promývací trubičkou a magnetickým míchadlem. Pevný uhličitan draselný (1,24 g, 9,0 mmol), octan palladnatý (67 mg, 0,3 mmol) a DPPP (124 mg, 0,3 mmol) byly
-17CZ 297862 B6 nadávkovány do této nádoby a směs pak byla promývána oxidem uhelnatým a zahřívána na 85 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a promyta dusíkem. Roztok byl zfiltrován přes celit a celit byl promyt ethylacetátem (3 x 50 ml). Smíchaný filtrát a výplachy byly zkoncentrovány ve vakuu na olej. Olej byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a výsledný roztok byl promyt vodou (50 ml) a zkoncentrován ve vakuu. Produkt byl izolován pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, zrnitost 230-400, eluent 1:4 ethylacetát:hexan) za vzniku 1,40 g (58%) 10CPT.
Poté, co jsou uskutečněny Kroky 10, mohou být rozlišeny optické izomery. Toto je odkazováno na schémata jako Krok 10 - rozlišení, viz. Schéma CPT, strana 4.
Krok 10. Rozlišení.
K 10CPT (8,0 g, 20 mmol) suspendované v 200 ml methyl terc.butyletheru bylo přidáno 8,0 g katalyzátoru PS-30 (Pseudomonas cepaica lipasa imobilizovaná na Celitu 521 o stejné hmotnosti) a 1,85 ml (20 mmol) vinylacetátu. Výsledná suspenze byla magneticky míchána při laboratorní teplotě po dobu 24 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a promyt methyl terc.butyletherem (3 x 100 ml), a organické rozpouštědlo bylo zkoncentrováno ve vakuu na přibližně 25 ml. Roztok byl udržován při 0 až 5 °C, výsledná pevná látka byla zachycena filtrací a promyta hexanem (3x25 ml) za vzniku 2,75 g 10CPT (s-enantiomer), [a]D 25 - +3,25° v chloroformu (>99 % ee HPLC Chiralpak AD kolona, 90:10 hexan-izopropanol, 1 ml/min, 254 nm).
Krok 11. (10CPT —> 11CPT)
10CPT (0,565 g, 1,4 mmol), 4-acetoxy-TEMPO (0,006 g, 0,028 mmol), bromid draselný (0,0167 g, 0,14 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (0,0153 g, 0,182 mmol) byly nadávkovány do baňky. Byl přidán dichlormethan (7 ml) a voda (1 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 5 minut. Byl přidán roztok chlornanu sodného (1,6 ml, 0,95M) pomocí lineárního čerpadla v průběhu 40 minut. Po skončení dávkování byla reakce zastavena přídavkem 5% vodného roztoku disiřičitanu sodného. Vodná fáze byla oddělena a extrahována 2 x 5 ml dichlormethanu. Smíchané organické fáze byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku 0,601 g hnědého sirupu. Čistý výtěžek 100%.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,68 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,24, 10,43, 22,02 29,72, 54,30, 63,2, 67,24, 73,12, 82,37, 117,45, 122,48, 128,23, 128,55, 136,67, 145,05, 150,55, 162,88, 164,93,200,14.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 401, nalezeno m/z 402 (m+l).
Alternativní reakce.
Existují dvě rozdílné reakční cesty Kroků 12 nazvané Dráha A nebo Dráha B. Dráha A má dvě části. Druhá část Dráhy A, Část 2, má dvě reakční cesty, cestu a, jednostupňový proces, a cestu b, dvoustupňový proces. Dráha B má celkem tři části. Druhý meziprodukt, připravený přes dráhu A, Část 2, cestu b-1, 12 GA-2, je stejný jako druhý meziprodukt připravený přes dráhu B, Část 2, 12 GB-2. Třetí část Dráhy B je stejná jako druhý krok Dráhy A, Část 2, cesta b-2. Viz. Schéma CPT, strana 5.
Krok 12. Dráha A, Část 1. (11CPT -> 12CPT A-l)
Roztok 11 CPT (0,206 g, 0,5 mmol) v 6 ml terc.butanolu byl smíchán s roztokem NaH2PO4 (0,035 g) ve 2 ml vody a ochlazen na 0 °C. Byl přidán 50% roztok peroxidu vodíku (0,043 ml), pak jednorázově roztok chloritanu sodného (0,076 g, 0,675 mmol) v 0,5 ml vody. Po 5 minutách
-18CZ 297862 B6 byla reakce zastavena přídavkem 1,8 ml 10% vodného roztoku disiřičitanu sodného. Směs byla rozdělena mezi vodu a dichlormethan a vodná fáze byla extrahována 2 x díchlormethanem.
Spojené organické fáze byly odpařeny za vzniku 0,200 g (93%) produktu 12 CPT A-l.
’H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 1,02 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,90 (s, 1H).
,3C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,83, 10,41, 22,01, 32,15, 54,36, 62,62, 67,31, 72,95, 79,21, 117,39, 121,82, 128,21, 128,52, 136,52, 145,25, 152,55, 162,97, 165,01, 176,06.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 417, nalezeno m/z 418 (m+1).
Krok 12. Dráha A, Část 2, cesta a. (jeden krok) (12CPT A-l -> 12CPT)
Roztok 12A-1 CPT (0,17 g, 0,40 mmol) a pyridinu (0,05 ml, 0,6 mmol) v 5 ml acetonitrilu byl míchán při laboratorní teplotě. Byl přidán trimethylsilyljodid (0,2 ml, 1,4 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, pak zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 48 hodin. Byla přidána kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Směs byla extrahována 3 x 5 ml ethylacetátu a spojené extrakty byly promyty 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Ethylacetátový roztok byl vysušen síranem sodným a odpařen. Zbytek byl chromatografován na oxidu křemičitém směsí 95:5 dichlormethan za vzniku 0,083 g (69 %) produktu v podobě světle žlutého oleje.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 1,02 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,66, 10,33, 21,84, 31,88, 66,07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,45, 134,41, 149,99, 159,80, 173,26, 176,63.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 295, nalezeno m/z 296 (m+1).
Krok 12. Dráha A, Část 2, cesta b-1. (12CPT A-l -> 12CPT A-2)
Roztok hydroxykyseliny 12CPT A-l (2,64 g, 6,3 mmol) v 50 ml methanolu byl míchán s 10% palladiem na uhlíku (0,264 g) v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a promyt 10 ml methanolu. Spojené filtráty a výplachy byly odpařeny za vzniku produktu (1,82 g, 93%) v podobě světle žlutého, velmi viskózního oleje.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ d 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54,08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.
Krok 12. Dráha A, Část 2, cesta b-2. (12 CPT A-2 -» 12 CPT)
Roztok hydroxylaktonu 12CPT A-2 (1,93 g, 6,2 mmol) a jodidu sodného (1,86 g, 12,4 mmol) v 30 ml acetonitrilu byl míchán při 0 °C. Byl přidán trimethylsilyljodid (1,6 ml, 12,4 mmol) a směs byla míchána a ponechána, aby se zahřála na laboratorní teplotu v průběhu 12 hodin. Byl přidán další jodid sodný (0,9 g, 6,2 mmol) a trimethylsilylchlorid (0,8 ml, 6,2 mmol) a míchání pokračovalo dalších 6 hodin. Byla přidána 1M kyselina chlorovodíková (10 ml) a disiřičitan sodný (0,6 g) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny. Byl přidán ethylacetát (30 ml) a vodná fáze byla extrahována dalšími 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty vodou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku produktu, v podobě světle žluté pevné látky (1,84 g, 100%).
-19CZ 297862 B6 *H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 1,02 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,66, 10,33, 21,84, 31,88, 66,07, 68,68, 72,32, 107,10, 124,45, 134,41, 149,99, 159,80, 173,26, 176,63.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 295, nalezeno m/z 296 (m+1).
Krok 12. Dráha B, Část 1. (11 CPT -> 12 CPT B-l)
Hydroxyaldehyd 11 CPT (2,62 g, 6,6 mol) byl rozpuštěn v 30 ml methanolu a míchán s 10% palladiem na uhlíku (0,26 g) v atmosféře vodíku za atmosférického tlaku. Reakce byla ukončena po 96 hodinách. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes celit a promyt 10 ml methanolu. Spojené filtráty a výplachy byly odpařeny za vzniku 1,97 g (96%) produktu v podobě bílé pevné látky.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,53, 10,36, 21,94, 31,70, 53,69, 58,31, 67,04, 70,68, 93,26, 116,57, 120,38, 143,54, 148,98, 158,48, 165,34.
Krok 12. Dráha A, Část 2. (12 CPT B-l 12 CPT B-2)
Roztok laktolu 12CPT B-l (1,94 g, 6,2 mmol) v 37 ml dichlormethanu byl míchán při laboratorní teplotě s roztokem TEMPO (0,04 g, 0,25 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (0,081 g, 0,96 mmol) a bromidu draselného (0,088 g, 0,74 mmol) v 3 ml vody. Roztok chlornanu sodného (12%, přibližně 12 ml) byl přidáván po kapkách v průběhu 30 minut. K odstranění přebytku chlornanu sodného byl přidán hydrogensiřičitan sodný (1,0 g). Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (10 ml) a spojené organické fáze byly jednou promyty vodou (10 ml) a vysušeny síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku (1,90 g, 99%) produktu v podobě stáním tuhnoucího oleje.
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ d 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,76 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,23 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H).
,3C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,49, 10,32, 21,89, 31,88, 54,08, 65,53, 67,22, 72,72, 114,79, 115,22, 146,01, 148,91, 158,50, 164,51, 173,53.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z, nalezeno m/z.
Krok 12. Dráha B, Část 3.(12 CPT B-2 12 CPT)
Tento krok a použité postupy jsou stejné jako v Kroku 12.
Krok 13, Dráha A, Část 2, cesta b-2. (12 CPT -> 13 CPT)
12CPT (10,1 g, 0,339 mol), uhličitan česný (22,0 g, 0,067 mol), terc.butylakrylát (25 ml, 0,169 mol) a DMSO (150 ml) byly míchány při 47 až 50 °C po dobu 19 hodin. Směs byla ochlazena a bylo přidáno 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 180 ml vody. Směs byla 4-krát extrahována celkem 500 ml směsi toluenu a ethylacetátu 4:1 (objem/objem). Smíchané extrakty byly promyty 3-krát vodou a pak odpařeny na olej. Bylo přidáno 200 ml toluenu a roztok byl zkoncentrován za vzniku 13 CPT solvátu, v podobě krystalického 1:1 toluenového solvátu (11,5 g, 67%).
*H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 5,16 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 5H).
-20CZ 297862 B6 13C NMR (75,47 MHz, CDC13) δ 7,64, 21,38, 28,20, 31,41, 49,27, 66,13, 72,50, 83,55, 97,80,
105,69, 118,59, 125,2, 128,14, 128,95, 137,78, 143,82, 149,48, 156,84, 159,26, 166,02, 173,60.
Krok 14. (13 CPT-> 14 CPT)
13CPT-toluenový solvát (70,3 g, 0,153 mol) byl rozpuštěn v 1400 ml toluenu a 140 ml kyseliny trifluoroctové a zahříván při 110 °C po dobu 2 hodin. Roztok byl ochlazen a zkoncentrován ve vakuu na asi 350 ml. Byl přidán ethylacetát (1 1) a směs byla ochlazena na -20 °C. Filtrací se získala 14CPT v podobě světle hnědé krystalické látky (37,92 g, 93,4 %).
'H NMR (300,13 MHz, CDC13) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,80 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), ’H NMR (300,13 MHz, DMSO-4) δ 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H).
13C NMR (75,47 MHz, DMSO-r/ň) δ 7,52, 30,31, 33,71, 42,56, 65,20, 71,92, 98,49, 123,81, 140,19, 149,05, 155,97, 172,03, 197,93.
Hmotnostní spektrum vypočteno m/z 263, nalezeno m/z 264 (m+1).
Další uvedené reakce
Následující reakce, způsoby a vzorce v níže uvedeném schématu jsou rovněž součástí tohoto vynálezu.
-21 CZ 297862 B6
(U-727) (U-503)
Ι,γ
PPC 0
...........»
U-908
H3,3H>0
Následující odkazy mohou být užitečné pro porozumění schématu DALŠÍ UVEDENÉ REAKCE, výše. Příprava u-503 z přírodního camptothecinu je popsána v patentu US 4 473 692 (Sep 25, 1984), T. Miyasaka, S. Sawada, K. Nokata, M. Mutai. Související příprava U-440 z U-503 je popsána v patentu US 4 604 463, (Aug 5, 1986), T. Miyasaka, S. Sawada, K. Nokata, E. Siguno,
-22CZ 297862 B6
M. Mutai. Přeměna U-440 na CPT-11 je popsána v: S. Sawada, S. Okajima, R. Aiyama,
K. Nokata, T. Furuta, T. Yokohura, E. Siguno, K. Yamaguchi, T. Miyasaka, Chem. Pharm. Bull,
1991, roč. 39, strany 1446-1454.
Reakce uvedené ve schématu Další uvedené reakce jsou popsány níže.
Příprava U-503 a U-440
U-727 a U-772 reagují při teplotě 95 až 100 °C ve směsi toluenu a kyseliny octové po dobu asi 18 až 24 hodin. Toluen a kyselina octová se odstraní destilací za vzniku U-503, která se přemění bez přečištění na U-440.
Nepřečištěná U-503 se rozpustí v pyridinu a nechá se reagovat při 20 až 25 °C s 4-piperidinopiperidinkarbamylchloridem rozpuštěným v dichlormethanu. Dichlormethan a pyridin se odstraní destilací a surová U-440 se znovu rozpustí v dichlormethanu a působí se na ni nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. U-440 je pak chromatografována na silikagelu elucí směsi dichlormethan a methanolu a izolována jako krystalická pevná látka, krystalizaci ze směsi dichlormethanu a ethanolu.
U-503. U-727 (1,05 g, 4,0 mmol), U-772 (0,62 g, 3,8 mmol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,02 g) se smísí s toluenem (10 ml) a kyselinou octovou (10 ml) a zahřívá se po dobu 18 až 24 hodin při 95 až 100 °C. Během reakce se postupně sráží U-503. Po skončení reakce se odstraní toluen a kyselina octová destilací za sníženého tlaku za vzniku U-503 v podobě pevné hmoty.
U-440. K nepřečištěnému U-503 se přidá pyridin (15 ml) a směs se míchá po dobu 15 minut při 20 až 25 °C, aby se rozpustil U-503. Přidá se roztok 4-piperidinopiperidinkarbamylchloridu (1,32 g, 5,7 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny k ukončení reakce. Směs se destiluje za sníženého tlaku dosucha. Přidá se toluen (20 ml) a směs se destiluje za sníženého tlaku téměř dosucha.
Nepřečištěný U-440 se rozpustí v dichlormethanu (25 ml), přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a směs se míchá při laboratorní teplotě 5 minut. Fáze se nechají usadit a fáze dichlormethanu se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (10 ml). Dichlormethanové fáze se spojí a destilují se za vzniku surové pevné UM40.
Surová pevná látka U-440 se rozpustí ve směsi 95:5 dichlormethan-methanol (objem/objem, 10 ml) a chromatografuje se na koloně naplněné 30 g oxidu křemičitého, zrnitosti 230-400, pomocí směsi 95:5 dichlormethan-methanol (objem/objem). Produkty obsahující frakce se smísí a destilují se na objem asi 10 ml za atmosférického tlaku. Na konci destilace se může objevit krystalizace některého produktu. Přidá se ethanol (15 ml) a suspenze se ponechá stát při -20 °C 24 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje ethanolem (10 ml) a vysuší za vzniku 1,34 g (62% počítáno z 16CPT) U-140.
Postupy, reakce a sloučeniny schématu M-M a M-G
Chirální redukce pro syntézu mappicinu a příbuzných sloučenin ukázaná ve SCHÉMATU M-G a M-M. Prekurzory těchto látek jsou popsány v uvedených reakcích Schématu G výše.
Existuje mnoho činidel vhodných pro redukci ketonů za vzniku chirálních sekundárních alkoholů. Aryl-alkyl ketony podobné svojí strukturou meziproduktům znázorněným v mappicinových schématech jsou nej výhodnějšími substráty pro chirální redukci. Mezi činidly, která jsou účinná pro tento typ redukce jsou Noyoriův komplex binaftol-tetrahydridohlinitan lithný1, komplexy boranu a chirálních aminoalkoholů vyvinuté Itsunou2, boranové redukce katalyzované chirálními oxazaborolidiny3, a komplexy tetrahydridohlinitanu lithného a darvon alkoholu4.
-23 CZ 297862 B6
Reakční produkty a meziprodukt z výše uvedeného může pak reagovat ve zřejmých variantách
Friedlanderova typu kondenzace za vzniku požadovaných produktů, jako jsou ty znázorněné ve schématech níže.
1. R. Noyori, I. Tomino, and Y. Tanimoto, J. Am. Chem. Soc, 1979, 101, 3129; R. Noyori, patent US 4 284 581.
2. S. Itsuno, K. Ito, A. Hirao, and S. Nakahama, J. Chem. Soc.Chem. Comm., 1983, 469; S. Itsuno, M. Nakano, K. Miyazaki, H. Masuda, K. Ito, A. Hirao, and S. Nakahama, J. Chem. Soc. Perkin I, 1985, 2039.
3. E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibate, J. Am. Chem. Soc. 1987, 5551.
4. N. Cohen, R. J. Lopresti, C. Neukom, G. Saucey, J. Org. Chem. 1980, 45, 582.
Dále je detailně popsán jeden specifický příklad, podmínky reakcí znázorněné ve Schématech M-G a M-M.
5MM. 4CPT (10,0 g, 41,0 mmol) byla rozpuštěna v 500 ml heptanu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 24,4 ml n-BuLi v hexanu (2,10 M, 51,2 mmol) při udržování reakční teploty 0 °C. Jasně oranžová suspenze byla míchána při 0 °C po dobu 1,75 hodiny. Byl přidán dimethylsulfát (4,8 ml, 51,2 mmol) při udržování reakční teploty pod 10 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C 2 hodiny, a pak se podrobila účinku 1,5 ml koncentrovaného NH4OH před tím, než byla míchána další 1 hodinu. Byla přidána voda (40 ml) a EtOAc (75 ml). Po 15 minutách se fáze oddělily a vodná fáze byla extrahována 3 x 50 ml EtOAc. Organické extrakty byly smíchány, vysušeny Na2SO4, filtrovány a zkoncentrovány na červený olej. Přečištění zábleskovou chromatografií (CH2C12) poskytlo 5MM (6,97 g, 66%) v podobě čirého, bezbarvého oleje: MS (El) m/z 257, 259; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 258, 260; ’H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 7,08 (s, IH), 4,05 - 4,01 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 7,4, 14,9 Hz), 0,91 (t, J = 7,4 Hz); 13C NMR (75,47 MHz) δ 162,9, 153,3, 144,9, 116,9, 114,4, 110,1, 64,5, 54,2, 31,5, 12,0, 7,4.
6MM. 5MM (12,0 g, 46 mmol) byla rozpuštěna v 25 ml vodného roztoku TFA (64% objem/objem) a zahřáta na 40 °C. Po 4 hodinách byla reakční směs ochlazena a reakce zastavena přídavkem 50 ml H2O a 75 ml 2:1 (objem/objem) EtOAc:heptan. Fáze byly rozděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 40 ml směsi 2:1 EtOAc:heptan. Organické extrakty byly smíchány a zneutralizovány promytím 200 ml 9% (hmotnost/objem) vodného roztoku NaHCO3. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 50 ml EtOAc. Organické fáze byly smíchány, vysušeny (Na2SO4), filtrovány a zkoncentrovány za vzniku 10 g nažloutlého oleje. Surový produkt byl přímo použit pro další reakcí. Malá část byla čištěna pro charakterizaci: MS (El) m/z 213, 215; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 214, 216; ]H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 6,88 (s, IH), 3,99 (s, 3H), 2,82 (dd, J = 7,2, 14,5 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz); 13C NMR (75,47 MHz) δ 204,2, 162,6, 150,5, 145,5, 116,3, 113,0, 54,4, 35,9, 11,8, 7,6.
6bMM. Surová 6MM (10 g, přibližně 46 mmol) byla rozpuštěna ve 100 ml MeOH a ochlazena na 0 °C. Jednorázově byl přidán čerstvě připravený roztok 2,18 g NaBH4 (58 mmol) ve 20 ml 50% vodného roztoku MeOH. Po 20 minutách byla reakce zastavena přídavkem 50 ml vodného roztoku HC1 (1M, 50 mmol) a pak zředěna 100 ml CH2C12 a 10 ml vody. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 50 ml CH2C12. Organické extrakty byly zkoncentrovány na bílou pevnou látku. Tato pevná látka byla rekrystalizována z hexanu za vzniku 7MM (8,54 g, 85% počítáno na 5MM) v podobě dlouhých jehlic: teplota tání = 97,0 až 97,5 °C; MS (El) m/z 215, 217; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 216, 218; ’H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 7,05 (s, IH), 4,85- 4,81 (m, IH), 3,95 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,76- 1,63 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz); 13C NMR (75,47 MHz) δ 161,8, 155,6, 145,4, 115,0, 113,1, 71,0, 54,1,30,4, 10,5, 9,8.
7MM 7MM (4,00, 18,5 mmol) a hydrid sodný (1,55 g, 64,6 mmol) byly míchány s 40 ml THF po dobu 30 minut. Byl přidán benzylbromid (2,3 ml, 18,9 mmol) a směs byla míchána po dobu
-24CZ 297862 B6 hodin při laboratorní teplotě. Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (10 ml), 10 ml vody a 20 ml CH2CI2. Fáze byly rozděleny a vodná fáze byla zneutralizována 1M HC1 a poté extrahována 3 x 20 ml CH2CI2. Organické fáze byly spojeny, vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zahuštěny na žlutý olej. Flash chromatografie na silikagelu poskytla 8MM (5,09 g, 90%) v podobě čirého oleje: MS (El) m/z 305, 307; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 306, 308; 'H NMR (300,14 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 7,32 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 2H), 4,26 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,83 - 1,62 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ’3CNMR (75,47 MHz) δ 162,0, 154,0, 145,6, 137,9, 128,4, 127,8, 127,7, 116,3, 113,8, 78,0, 71,0, 54,2, 29,5, 10,5, 10,1.
8MM 8MM (4,00 g, 13,1 mmol), octan draselný (1,92 g, 19,6 mmol), octan palladnatý (0,147 g, 0,65 mmol) a DPPP (0,268 g, 0,65 mmol) byly míchány s 80 ml DMF a 40 ml n-propanolu. Baňka byla promývána CO a pak zahřívána na 85 °C v atmosféře CO. Po 25 hodinách byla směs ochlazena a promyta dusíkem. Roztok byl přefiltrován přes celit a filtrát byl zkoncentrován a pak vytřepán do směsi 80 ml vody a 160 ml MTBE. Vodná fáze byla dále extrahována 3 x 50 ml MTBE. Organické extrakty byly smíchány, promyty 4 x 25 ml vody, vysušeny (Na2SO4), zfiltrovány a zkoncentrovány. Přečištění pomocí zábleskové chromatografie za použití CH2C12 jako eluentu poskytlo 9MM (4,14 g, 89%) v podobě čirého bezbarvého oleje: MS (El) m/z 358; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 358, 360; 'H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 7,88 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m,5H), 4,57- 4,53 (m, 1H), 4,48 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 2H), 4,25 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 3H), 1,78 - 1,64 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, J = 7,4 Hz); 13C NMR (75,47 MHz) δ 165,5, 162,3, 151,5, 142,8, 138,0, 128,3, 127,8, 127,7, 122,9, 116,5, 78,1, 70,9, 66,8, 53,8, 29,5, 22,0, 11,3, 10,4, 10,2.
9MM Roztok jodidu sodného (1,98 g, 12,6 mmol) a 8MM (3,00 g, 8,4 mmol) ve 30 ml CH3CN byl ochlazen na 0 °C a byl přidán trimethylsilylchlorid (1,6 ml, 12,6 mmol). Po 15 minutách byla reakční směs ponechána, aby se ohřála na laboratorní teplotu. Po 24 hodinách byla reakce zastavena postupným přídavkem 4,2 ml 6M HC1, 5,3 ml nasyceného roztoku NaCl, 10,6 ml H2O, 0,4 ml 38% Na2S2O5 (aq.) a 20 ml EtOAc. Směs byla míchána 30 minut při laboratorní teplotě, pak byly fáze rozděleny a vodná fáze byla extrahována 3 x 10 ml EtOAc. Organické roztoky byly smíchány a promyty 7 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a 0,25 ml 38% vodného NaHSO3. Směs byla míchána 15 minut, fáze byly separovány a organický roztok byl promyt 2 x 10 ml nasyceného vodného roztoku NaCl. Roztok byl vysušen Na2SO4, pak zfiltrován a zkoncentrován za vzniku 2,80 g (97%) 9MM v podobě voskovité žlutobílé pevné látky: MS (El) m/z 343, 344; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 345; ]H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 9,82 (rozšířený s), 7,39 - 7,29 (m, 6H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,35 -4,26 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,87- 1,75 (m, 3H), 1,71-1,57 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 6H); 13C NMR (75,47 MHz) δ 162,42, 161,28, 150,41, 137,63, 133,04, 130,54, 128,40, 127,87, 108,01, 77,76, 71,13, 67,95, 28,80, 21,84, 12,04, 10,29, 10,06.
10MM Směs 9MM (3,22 g, 9,4 mmol), uhličitanu česného (6,12 g, 18,8 mmol), terc.butylakrylátu (13,5 ml, 92,3 mmol), a 50 ml DMSO byla zahřívána na 65 °C v dusíkové atmosféře. Po 3 hodinách byla reakční směs ochlazena na 0 °C a potom byla reakce pomalu zastavena 60 ml 0,5 M HC1, přitom byla vnitřní reakční teplota udržována na nebo pod 15 °C. Směs byla zředěna 30 ml 1:4 EtOAc:toluen (objem/objem) a separována. Vodná fáze byla extrahována 2 x 30 ml výše zmíněného rozpouštědla. Organické extrakty byly spojeny a promyty 3 x 30 ml vody, vysušeny Na2SO4, zfiltrovány a zahuštěny na 4,57 g žlutého oleje. Přečištění kolonovou chromatografií poskytlo 3,28 g 10MM ve formě pěnovité, ne zcela bílé, pevné látky (85%); MS (El) m/z 411, 412; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 412, 413; *H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 9,91 (br s), 7,39 7,29 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,52 - 4,48 (m, 2H), 4,26 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,73 - 1,53 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 13C NMR (75,47 MHz) δ 166,61, 160,77, 160,28, 150,69, 140,25, 137,89, 128,35, 127,77, 127,69, 126,63, 103,99, 99,13, 82,95, 78,02, 70,88, 49,08, 29,01, 28,25, 27,87, 11,84, 10,07.
-25CZ 297862 B6
11MM Roztok 10MM (0,25 g, 0,61 mmol), kyseliny trifluoroctové (0,45 ml) a toluenu (18 ml) byl zahříván na 75 °C. Po 24 hodinách byl roztok zkoncentrován na rotační odparce na hustý olej. Olej byl zředěn 20 ml toluenu a zkoncentrován na hustý olej. Olej byl přečištěn zábleskovou chromatografíi (5% MeOH v CH2C12) za vzniku 0,138 g 1 IMM v podobě pěnovité, žluté, pevné látky (73%): MS (El) w/z; MS (Cl) m/z (-NH3 +); ’H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 7,27 - 7,18 (m, 5H), 7,04 (s, IH), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 4,3 - 4,13 (m, 3H), 2,80 (t, J = 6,9 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,75 - 1,47 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 13C NMR (75,47 MHz) δ 196,91, 161,48, 150,48, 137,67, 136,95, 132,94, 128,36, 127,71, 102,40, 77,77, 70,97, 41,92, 33,69, 28,90, 12,41, 9,98.
12MM. Roztok 1 IMM (0,135 g, 0,43 mmol), N-Boc o-aminobenzaldehydu (0,14 g, 0,63 mmol), kyseliny p-toluensulfonové (0,010 g, 0,06 mmol), ledové kyseliny octové (5 ml) a toluenu (25 ml) byl zahříván na 100 °C. Po 36 hodinách byl roztok zahuštěn za vakua do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 25 ml toluenu a potom zkoncentrován na 0,333 g červenohnědé pevné látky. Materiál byl přečištěn zábleskovou chromatografíi (2% MeOH v CH2C12) za získání 0,123 g 12MM ve formě pěnovité žluté pevné látky (72%): MS (El) m/z 396, 398; MS (Cl) m/z (-NH3 +) 397, 399; ’H NMR (300,14 MHz, CDC13) δ 8,33 (s, IH), 8,22 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,80 (t, J = 7 Hz, IH), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,32 (d, J= 12 Hz, IH), 2,25 (s, 3H), 1,99- 1,67 (m, IH), 1,02 (t, J = 7,3 Hz); 13C NMR (75,47 MHz) δ 161,51, 153,51, 151,30, 148,78, 142,67, 138,12, 130,67, 130,12, 129,56, 128,64, 128,33, 127,98, 127,76, 127,60, 127,29, 126,87, 99,51, 78,18, 70,81, 49,91,29,08, 11,99, 10,19.
Schémata
Schémata užitečná pro popis vynálezu jsou zde ve zkratce popsána a jsou uvedeny na dalších stranách. Detailní popis je proveden výše.
Schéma G je obecným popisem ukazujícím generické struktury obsažené v reakcích. Po vzniku sloučeniny označené 4G existují dvě zcela rozdílné reakční cesty, které mohou být uskutečněny. Jedna cesta pokračuje schématem G a případně vede ke vzniku camptothecinu nebo příbuzných sloučenin. Jiná cesta, schéma M-G, případně vede ke vzniku mappicinu nebo příbuzných sloučenin.
Schéma CPT-11 je jedním druhem specifického provedení schématu G, které představuje specifické reakce a meziprodukty vedoucí ke vzniku camptothecinu. Schéma M-M je jedním druhem specifického provedení schématu M, které představuje specifické reakce a meziprodukty vedoucí ke vzniku mappicinu.
Krok 10 ve schématech G a CPT-11 ukazuje rozlišení enantiomerů. Ačkoli je znázorněn pouze jeden enantiomer, druhý enantiomer by také mohl být rozlišen použitím vhodných výchozích látek a provedením nezbytných modifikací, které by byly zřejmé každému odborníkovi v tomto oboru. Způsoby by pak mohly být použitelné na jakýkoliv enantiomer nebo směsi enantiomerů, které by byly požadovány.
Jestliže je přítomno pouze jedno asymetrické centrum, způsoby s vhodnými modifikacemi podle potřeby, mohou být použity k přípravě obou enantiomerů. Jestliže jsou přítomna dvě asymetrická centra, může být znázorněna stereochemie pouze jednoho z těchto dvou center. Jestliže existují v molekule dvě asymetrická centra, způsoby zde uvedené obecně vedou k rozlišení pouze jednoho asymetrického centra, druhé centrum bude většinou nerozlišeno. Provedením vhodných modifikací postupů zde uvedených v kombinaci s postupy dostupnými odborníkovi v tomto oboru, by mohlo být provedeno u molekul nesoucích dvě asymetrická centra úplné rozlišení všech čtyř stereoizomerů.
Schémata M-G a G-G znázorňují jeden enantiomer, s orientací vyznačenou tučně, ačkoliv druhý enantiomer by mohl být připraven a izolován stejně použitím postupů známých odborníkovi
-26CZ 297862 B6 v tomto oboru. Způsoby by pak byly použitelné na jakýkoliv vybraný enantiomer nebo směs enantiomerů. Další enantiomery schémat M-G a G-G jsou znázorněny v některých z nároků, kde je orientace znázorněna buď tučně, nebo tečkované.
Vodíkové atomy a jejich vazby nejsou obvykle v následujících schématech ani ve vzorcích zde uvedených znázorňovány. Uhlíkové atomy jsou občas naznačeny pouze vazbami a nikoliv písmenem „c“.
Následující různá schémata.
-27CZ 297862 B6
Schéma G, strana 1
(4G)
Krok 6
(6G) (5MG) (Schéma M 6) (Schéma G,str.2)
-28CZ 297862 B6
Schéma G, strana 2
Krok 8 G G
---► 8GG
(6G) (7GA)
Krok 8 G A
---->
8GA
-29CZ 297862 B6
Schéma G, strana 3
(9GG)
(0GB)
Krok 10 G A
G
-30CZ 297862 B6
Schéma G, strana 4
štěpení na enantiomery
(10G(R)) \ krok 12 (A neboB) \ krok 13 krok 14
Krok 10 štěpení na enantiomery
>
(1OG(S)) (11G (5))
-31 CZ 297862 B6
Schéma G, strana 5
(13GÍS)) (14G(S))
-32CZ 297862 B6
Schéma CPT, strana 1
co2h krok 1
COaH (i C P T)
( 2 C P t) krok 3
(scpt)
MM (Schéma M
(5 C P T)
6CPT
-33CZ 297862 B6
Schéma CPT, strana 2
-34CZ 297862 B6
Schéma CPT, strana 3
(scptb)
-35CZ 297862 B6
Schéma CPT, strana 4
(10CPT)
0 3 ‘XL/JU
3Η\ΛχΟΗ
ί < krok 11 Or
krok 10 V krok 12 (A nebo B)
Rozlišení (1OCPT(R)) \ M krok 13
\ krok 14 (obměna na další straně) ' krok 10 Rozlišení
o (14CPT(R)) H krok 12
(1OCPT(S>) (11 CPT(S))
-36CZ 297862 B6
Schéma CPT, strana 5
(13 C P T (S)) (14 CPT($))
-37CZ 297862 B6
Schéma M-G, strana 1 (5 MG)
(7 MG)
-38CZ 297862 B6
Schéma M-G, strana 2
-39CZ 297862 B6
Schéma M-M, strana 1
(6 MM)
-40CZ 297862 B6
Schéma M-M, strana 2
(Mappicin)
-41 CZ 297862 B6

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin obecných vzorců 2G, 3G, 4G, 5G, 6G, 6MG, 6bMG, 7GG, 7GA, 7MG, 8GG, 8GA, 8GB, 8MG, 9GG, 9GA, 9MG, 10G, 10G(S), 10G(R), 10MG, 11G, 11G(S), 11MG, 12GA-1(S), 12GA-2, 12GB-1(S), 12GB-2(S), 12G(S), 12MG, 13Gnebo 13MG (3G) (2G) (5G) (6G) (7GA)
    -42CZ 297862 B6 (9GG) (8GB) (10G)
    -43 CZ 297862 B6 (13G(S)) (6 MG) (óbMG) (7 MG)
    -44CZ 297862 B6 (9 MG) nebo kterákoliv sloučenina obecných vzorců 10G(R) a 10G(S) odpovídající 10G, 11G(R) odpovídající 11G(S), 12GA-1 a 12GA-1(R) odpovídající 12GA-1(S), 12GA-2(S) a 12GA-2(R) odpovídající 12GA-2, 12GB-1 a 12GB-1(R) odpovídající 12GB-1(S), 12GB-2 a 12GB-2(R) 5 odpovídající 12GB-2(S), 12G a 12G(R) odpovídající 12G(S) a 13G(S) a 13G(R) a 13G odpovídající 13S(S), kde R, je případně substituovaný C!-C8 alkyl, C3-C]0 cykloalkyl, C]-C6alkyl-C3-Ci0 cykloalkyl, C2—C8 alkenyl, C6-Ci2 aryl, nebo C]-C8 alkyl-C6-Ci2aryl; kde R2 je H,
    a) případně substituovaný C]-C8 alkyl, Ci-C8 alkyl-C6-C]2 aryl;
    -45CZ 297862 B6
    b) -C(O)-R3, nebo
    c) —C(R7)2—O—R3, kde skupiny R7 jsou vzájemně nezávislé;
    kde R3 je H, případně substituovaný Ci-C8 alkyl, C3-Ci0 cykloalkyl, C2-C8 alkenyl, C6-Ci2 aryl, nebo Ci-C8 alkyl-C6-C]2 aryl;
    kde R4 je H, případně substituovaný Ci-Cg alkyl, C3-Cicykloalkyl, Ci-C6alkyl-C3-Cio cykloalkyl, C2-C8 alkenyl, C6-Ci2 aryl nebo C]-C8 alkyl-C6-C]2 aryl;
    kde R5 je H, případně substituovaný Cj-C8 alkyl, C6-C|2 aryl, nebo dvě R5 skupiny mohou být sloučeny za tvorby případně substituovaného cyklopentanu nebo cyklohexanu;
    kde Ré je případně substituovaný Cj-Cg alkyl, Cf,-C12 aryl, Ci-C8 alkyl-C6-Ci2 aryl, C3-C10 cykloalkyl, Ci-C6alkyl-C3-Cio cykloalkyl, 5 až 12 členný heteroaryl, přičemž jsou 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které spolu nesousedí, vybrané z N, S nebo O;
    kde R7 je H, případně substituovaný Ci-C8 alkyl, C(1-C|2 aryl nebo Ci-Cg alkyl-C6-C12aryl, nebo dvě R7 skupiny mohou být sloučeny za vzniku případně substituovaného cyklopentanu nebo cyklohexanu, a kde Rg je případně substituovaný Ci-C8 alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C]-C6 alkyl-C3-Ci0 cykloalkyl, C2—C8 alkenyl, C^—C32 aryl, C3—C8 alkyl C^—Cj2 aryl;
    a kterýkoliv případný substituent je halogen, Cj-Ce alkyl, mono- nebo di-Ci-C6 alkyl- substituovaný C]-C6 alkyl, C]-C6 alkylthio, halogen-C]-C6 alkyl, amino substituovaný C;-C6 alkyl, mono- nebo di- Ci-C6 alkylamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C]-C6 alkoxy, C6-C]2 arylC|—C5 alkyl, hydroxy, kyano, amino nebo nitro;
    s výhradou že pro sloučeniny 12G(S) platí že Re není ethyl, když R4 je H.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem2G.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem3G.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem4G.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 6G nebo6MG.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 7GG, 7GA nebo 7MG.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 8GG, 8GA, 8GB nebo 8MG.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 9GG.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 9GA.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 9MG.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem10G.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem10MG.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem11G.
    -46CZ 297862 B6
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 11MG.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 12GA-1.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 12GB-1.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 12GA-2 nebo 12GB-2.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 12G.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 12MG.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem 13G.
  21. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde
    Ri je C]-alkyl nebo C3-C6 alkyl;
    R3 je benzyl nebo substituovaný Cj-C8 alkyl, C3-Cio cykloalkyl, C2-C8 alkenyl, C6-Ci2 aryl, nebo Ci-C8 alkyl-C6-Ci2 aryl;
    R4 je H nebo C]-C6 alkyl;
    Re a Rs jsou nezávisle Cj-C6 alkyl nebo C6-C!2 aryl; nebo
    R7 je H.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2 až 20, kde R] je CH3, R2 je CH3, R3 je benzyl, R4 je n-propyl, Reje ethyl, R7 je H, a R8je CH3.
  23. 23. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 9GG podle nároku 1, vyznačující se tím, že se míchá sloučenina obecného vzorce 8GG v ylidovém roztoku a rozpouštědle, přičemž proběhne Wittigova reakce.
  24. 24. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 9GA podle nároku 1, vyznačující se tím, že se míchá sloučenina 8GA s rozpouštědlem a ozónem a redukuje se vzniklý meziprodukt buď přímo, nebo přes další meziprodukt.
  25. 25. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 10GG podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede osmylace sloučeniny 99GG.
  26. 26. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 10GG podle nároku 1, vyznačující se tím, že míchá sloučenina obecného vzorce 9GA s oxidem uhelnatým a alkoholem v přítomnosti rozpustné paladnaté soli, fosfínového ligandů a báze v polárním aprotickém rozpouštědle.
  27. 27. Způsob rozlišení sloučeniny obecného vzorce 10G podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat racemický diol s acetylačním činidlem.
  28. 28. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 1 IG nebo 12GA-1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede oxidace sloučeniny 10G nebo 11G, buď za podmínek Swemova typu, nebo ve dvoufázovém systému zahrnujícím vodu a aprotické rozpouštědlo.
  29. 29. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 12GA-2 nebo 12GB-2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede oxidace sloučeniny 12GB-1.
  30. 30. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 9MG nebo 12G podle nároku 1, kde R6 může být ethyl, pak R4 je H, vyznačující se tím, že se míchá sloučenina obecného vzorce 8MG, 12GA-1, 12GA-2 nebo 12GB-2 s trimethylsilyljodidem.
    -47CZ 297862 B6
  31. 31. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 13G podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenina vzorce 12G s esterem kyseliny akrylové v přítomnosti zásady.
  32. 32. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 11 MG nebo 14G podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenina vzorce 1OMG nebo 13 G se silnou kyselinou.
  33. 33. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 1 OMG podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smíchá sloučenina obecného vzorce 9MG s esterem kyseliny akrylové v přítomnosti zásady v polárním aprotickém rozpouštědle.
  34. 34. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 12MG podle nároku 1, vyznačující se se podrobí kondenzační reakci Friedlandova typu a případně se odstraní odstupující skupiny, přičemž vznikne například mappicin.
CZ0311097A 1995-04-07 1996-04-01 Meziprodukty a zpusob výroby derivátu camptothecinu (CPT-11) a príbuzných sloucenin CZ297862B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41964395A 1995-04-07 1995-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ311097A3 CZ311097A3 (cs) 1998-03-18
CZ297862B6 true CZ297862B6 (cs) 2007-04-18

Family

ID=23663114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0311097A CZ297862B6 (cs) 1995-04-07 1996-04-01 Meziprodukty a zpusob výroby derivátu camptothecinu (CPT-11) a príbuzných sloucenin

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6121451A (cs)
EP (1) EP0835257B1 (cs)
JP (2) JP4281075B2 (cs)
KR (1) KR100423627B1 (cs)
CN (5) CN1100058C (cs)
AT (1) ATE224899T1 (cs)
AU (1) AU717179B2 (cs)
CA (1) CA2214793C (cs)
CZ (1) CZ297862B6 (cs)
DE (1) DE69623960T2 (cs)
DK (1) DK0835257T3 (cs)
ES (1) ES2183943T3 (cs)
HK (2) HK1054236B (cs)
HU (1) HUP9801436A3 (cs)
IL (1) IL117684A (cs)
MX (1) MX9707706A (cs)
NO (2) NO320482B1 (cs)
NZ (1) NZ306664A (cs)
PL (2) PL186564B1 (cs)
PT (1) PT835257E (cs)
RU (1) RU2164917C2 (cs)
SI (1) SI0835257T1 (cs)
TW (1) TW438775B (cs)
WO (1) WO1996031513A1 (cs)
ZA (1) ZA962747B (cs)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG103322A1 (en) * 1996-10-30 2004-04-29 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof
KR20010052811A (ko) * 1998-10-07 2001-06-25 미우라 아끼라 1,2-이치환-2,3-에폭시프로판류의 광학이성체 혼합물과 그제조법 및 이것을 유효성분으로 하는 농약, 그리고 중간체
FR2794123B1 (fr) 1999-05-28 2001-07-27 Aventis Pharma Sa Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US6855294B2 (en) * 2000-11-22 2005-02-15 Resonance, Inc. Apparatus and methods for efficient generation of chlorine dioxide
TWI245768B (en) 2001-02-21 2005-12-21 Yakult Honsha Kk Process for synthesizing camptothecin related compound(s)
US6723853B2 (en) * 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
CA2482712A1 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Pharmacia Corporation Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
WO2004100897A2 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for the preparation of 7-alkyl-10-hydroxy-20(s)-camptothecin
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
KR20120073370A (ko) * 2003-09-17 2012-07-04 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 고분자 전구약물
CZ299593B6 (cs) 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
US20050197355A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Henegar Kevin E. Compounds useful in preparing camptothecin derivatives
US20050267141A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives
US20050272757A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof
WO2006016203A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
US20060046993A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
ES2333462T3 (es) * 2005-02-07 2010-02-22 Fermion Oy Procedimiento para la preparacion de 7-etil-10-hidroxi camptotecina.
EP1846371B1 (en) 2005-02-08 2013-07-31 Fermion Oy Process for producing [1,4']bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
JP5133704B2 (ja) 2005-02-08 2013-01-30 フェルミオン オサケ ユキチュア 製造方法
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
CN101583380B (zh) 2006-11-30 2013-07-10 尼克塔治疗公司 用于制备聚合物轭合物的方法
RU2009133793A (ru) * 2007-02-09 2011-03-20 Энзон Фармасьютикалз, Инк. (Us) Лечение резистентных или невосприимчивых форм рака конъюгатами 7-этил-10-гидроксикампотецина с множеством ответвлений цепи
CA2732278C (en) * 2008-07-31 2017-12-19 The Lubrizol Corporation Copolymers and lubricating compositions thereof
AU2009282413B2 (en) 2008-08-11 2014-07-17 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric alkanoate conjugates
WO2010025337A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ras associated cancer
DK2349346T3 (da) 2008-09-23 2019-10-07 Nektar Therapeutics Fremgangsmåde til metronomisk dosering med campothecinprodrugs
KR20110075029A (ko) * 2008-10-21 2011-07-05 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-하이드록시캄토테신의 다중-암 고분자 컨쥬게이트로 신경모세포종의 치료
WO2012032531A1 (en) * 2010-09-06 2012-03-15 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for the manufacture of irinotecan hydrochloride by total synthesis
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
HRP20191145T1 (hr) 2014-07-18 2019-10-04 Sanofi Postupak predviđanja ishoda liječenja s afliberceptom kod pacijenta za kojeg se sumnja da ima rak
ES2806624T3 (es) 2015-10-27 2021-02-18 California Pacific Medical Center Derivados de podofilotoxina y su uso
US10087194B2 (en) * 2015-10-27 2018-10-02 California Pacific Medical Center Podophyllotoxin derivatives and their use
JP7158023B2 (ja) 2016-03-15 2022-10-21 オリソン ヘノミクス エセ． アー． 固形腫瘍の治療における使用のための、ｌｓｄ１阻害剤の組合せ
CN105965710B (zh) * 2016-06-28 2019-03-22 常州大学 一种硅棒金钢线切割树脂板的制备方法及应用
US11434196B2 (en) 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone
CN112300184B (zh) * 2019-08-02 2022-12-06 华东师范大学 一种三元环化合物的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994029310A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5217499A (en) * 1975-07-31 1977-02-09 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of mappicine
DE3682874D1 (de) * 1985-10-21 1992-01-23 Daiichi Seiyaku Co Pyranoindolizinderivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5053512A (en) * 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5883255A (en) * 1990-10-31 1999-03-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones
GB9316352D0 (en) * 1993-08-06 1993-09-22 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin
GB9319944D0 (en) * 1993-09-28 1993-11-17 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 9-amino camptothecin

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994029310A1 (en) * 1993-06-10 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Process for asymmetric total synthesis of camptothecin

Also Published As

Publication number Publication date
CN100537538C (zh) 2009-09-09
PT835257E (pt) 2003-01-31
AU717179B2 (en) 2000-03-16
JPH11503156A (ja) 1999-03-23
CN1434037A (zh) 2003-08-06
NZ306664A (en) 1999-11-29
MX9707706A (es) 1997-12-31
PL186446B1 (pl) 2004-01-30
EP0835257A1 (en) 1998-04-15
DE69623960T2 (de) 2003-06-05
CN1434043A (zh) 2003-08-06
TW438775B (en) 2001-06-07
NO329776B1 (no) 2010-12-13
HK1054236A1 (zh) 2003-11-21
RU2164917C2 (ru) 2001-04-10
NO320482B1 (no) 2005-12-12
NO974608D0 (no) 1997-10-06
DK0835257T3 (da) 2003-02-03
IL117684A0 (en) 1996-07-23
CN1241926C (zh) 2006-02-15
HK1055119A1 (en) 2003-12-24
KR100423627B1 (ko) 2004-07-27
JP4281075B2 (ja) 2009-06-17
CA2214793A1 (en) 1996-10-10
EP0835257B1 (en) 2002-09-25
CN1434043B (zh) 2010-04-28
CN1181083A (zh) 1998-05-06
ZA962747B (en) 1998-04-06
CN100396682C (zh) 2008-06-25
PL322651A1 (en) 1998-02-16
AU5527896A (en) 1996-10-23
PL186564B1 (pl) 2004-01-30
KR19980703691A (ko) 1998-12-05
DE69623960D1 (de) 2002-10-31
HK1055118A1 (zh) 2003-12-24
HK1054236B (zh) 2010-02-05
ATE224899T1 (de) 2002-10-15
WO1996031513A1 (en) 1996-10-10
US6235907B1 (en) 2001-05-22
HUP9801436A3 (en) 1998-11-30
CN1434044A (zh) 2003-08-06
NO20050408L (no) 1997-12-08
US6444820B1 (en) 2002-09-03
CA2214793C (en) 2009-10-20
HK1009448A1 (en) 1999-09-10
CN1100058C (zh) 2003-01-29
HK1054234B (zh) 2010-12-24
NO974608L (no) 1997-12-08
JP2008069170A (ja) 2008-03-27
CZ311097A3 (cs) 1998-03-18
CN1434046A (zh) 2003-08-06
HUP9801436A2 (hu) 1998-10-28
SI0835257T1 (en) 2003-04-30
ES2183943T3 (es) 2003-04-01
HK1054234A1 (zh) 2003-11-21
US6121451A (en) 2000-09-19
IL117684A (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297862B6 (cs) Meziprodukty a zpusob výroby derivátu camptothecinu (CPT-11) a príbuzných sloucenin
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
KR101461291B1 (ko) 약학적 활성 화합물의 제조 방법
WO1995029919A1 (en) Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
EP1140933B1 (en) Process for preparing n6-substituted deaza-adenosine derivatives
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
HK1055118B (en) Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds
WO2019168025A1 (ja) モルヒナン誘導体の製造方法
JPH0680635A (ja) ２−ピリドン誘導体の製造法およびその合成中間体
HK1167136B (en) A process for the preparation of 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof
EP0912517A1 (en) Method of preparing phosphodiesterase iv inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120401