ES2333462T3 - Procedimiento para la preparacion de 7-etil-10-hidroxi camptotecina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 7-etil-10-hidroxi camptotecina. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina que comprende las etapas de: (a) cargar un recipiente de reacción con una mezcla de reacción que comprende (4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi- 1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona, 1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona, un catalizador y un disolvente de reacción; (b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura de reacción mayor de 100ºC, en donde dicho calentamiento se efectúa en menos de 45 minutos; (c) dejar que finalice la reacción; (d) añadir un disolvente de cristalización; y (e) aislar el producto cristalino.
Description
Procedimiento para la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina, que es un compuesto intermedio importante en la
preparación de derivados de camptotecina, especialmente irinotecan,
empleados como productos farmacéuticos.
El hidrocloruro de irinotecan, hidrocloruro de
(S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4'-6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato
o hidrocloruro de
7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carboniloxicamptotecina,
que tiene la fórmula I
es un análogo de camptotecina y un
inhibidor de topoisomerasa I. Su forma trihidratada ha sido aprobada
en 1996 en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de
colon, pero también es de interés para el tratamiento de otros
cánceres, tales como cánceres de pulmón, estómago y
páncreas.
\vskip1.000000\baselineskip
El irinotecan se prepara normalmente por vía
semisintética a partir de camptotecina natural, que se extrae de un
árbol chino, Camptotheca acuminata. La Patente US No.
4.604.463 describe varios derivados de camptotecina, incluyendo
irinotecan, sus sales farmacéuticamente aceptables y su preparación
a partir de camptotecina natural. La Patente US No. 6.121.451 y la
WO 96/31513 describen compuestos intermedios y un procedimiento para
la síntesis de derivados de camptotecina, por ejemplo hidrocloruro
de irinotecan, incluyendo la vía de síntesis al material de partida,
7-etil-10-hidroxi
camptotecina.
Sawada et al., Chem. Pharm. Bull.
39(6), 1446-1454 (1991) describen la
preparación de hidrocloruro de irinotecan trihidratado a partir de
camptotecina natural en cinco etapas y con un rendimiento global del
20% aproximadamente.
Henegar et al. describen la síntesis
asimétrica práctica de un compuesto intermedio clave para la
síntesis de irinotecan y otros análogos de camptotecina.
La camptotecina natural contiene impurezas que
son difíciles de separar. La purificación por métodos
cromatográficos se menciona, por ejemplo, en US 4.473.692, en donde
se prepara
7-etil-10-hidroxi
camptotecina a partir de
7-etilcamptotecina-1-óxido. La
disponibilidad de camptotecina natural puede también limitar la
producción de irinotecan.
Sintéticamente se puede obtener un producto, en
donde existen menos impurezas y que son más fáciles de separar. En
US 6.121.451 se ha presentado una vía de síntesis a
7-etil-10-hidroxi
camptotecina. El producto obtenido ha sido empleado sin purificación
para la preparación de irinotecan. El irinotecan en bruto así
producido se purifica mediante un método cromatográfico, que no es
aplicable a escala industrial. En WO 02/066416 y EP 1 378 505 se
describe el método para la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina mediante reacción de
4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona
y
1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona
en tolueno:AcOH, 1:1, tras lo cual la mezcla de reacción se
condensa, se añade tolueno y la mezcla se condensa de nuevo. Con el
residuo se prepara una suspensión espesa en acetona, se filtra y se
lava con acetona. El producto se obtuvo como un sólido de color
negro. El rendimiento fue de 89% y la pureza de 97,7%. Wall et
al. han descrito en términos generales la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina racémica en US 4.894.456 y formas enantioméricamente
enriquecidas en US 5.053.512, pero no se ofrecen ejemplos de la
preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina.
Por los motivos antes mencionados existe la
necesidad de producir
7-etil-10-hidroxi
camptotecina por vía sintética mediante un método aplicable
inicialmente para asegurar la disponibilidad de material en bruto de
alta calidad para la preparación de irinotecan.
El inventor ha observado ahora que se puede
obtener
7-etil-10-hidroxi
camptotecina pura en alto rendimiento, si se emplean temperaturas de
reacción más elevadas y un calentamiento más rápido a dicha
temperatura. El producto se puede aislar por cristalización y se
obtiene producto puro sin recristalización u otros métodos de
purificación. Igualmente, se puede obtener, sin métodos de
purificación específicos, irinotecan altamente puro empleando
7-etil-10-hidroxi
camptotecina de la invención como material de partida.
La presente invención está dirigida a un
procedimiento para la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina a partir de
4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona
(irinotriona) y
1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona
(AHPP). La temperatura de reacción es mayor de 100ºC y el
calentamiento a la temperatura de reacción se consigue en menos de
45 minutos. Se ha observado que si la temperatura de reacción se
encuentra por encima de 100ºC y el calentamiento a esa temperatura
de reacción se efectúa de manera rápida, el producto obtenido es de
fácil cristalización directamente en la mezcla de reacción y no es
necesario una destilación hasta sequedad o recristalización o
purificación adicional, por ejemplo por métodos cromatográficos como
los utilizados en el estado de la técnica, para conseguir el
producto en alto rendimiento y pureza. El procedimiento de la
invención también requiere la adición de un disolvente de
cristalización después de terminada la reacción, y el aislamiento
del producto cristalino.
La expresión calentamiento rápido significa que
la temperatura se sube a la temperatura de reacción en menos de 45
minutos aproximadamente incluso a escala industrial, que en este
caso puede suponer algunos kilos de producto y un volumen de
reacción de 40 a 100 litros aproximadamente.
Otro aspecto de la presente invención reside en
la preparación de irinotecan empleando
7-etil-10-hidroxi
camptotecina preparada por el método de la presente invención como
material de partida.
Se sabe que la camptotecina natural tiene la
configuración S en la posición 20. Los derivados sintéticos se
pueden preparar como compuestos racémicos o como sustancias
enantioméricamente puras y la invención incluye dichos compuestos
racémicos o sustancias enantioméricamente puras así como sus sales
farmacéuticamente aceptables. Después de la síntesis se puede
efectuar la resolución, o bien los enantiómeros deseados pueden ser
empleados como compuestos de partida.
La
7-etil-10-hidroxi
camptotecina se prepara por reacción de de
4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona
(irino-triona) y
1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona
(AHPP) en un disolvente adecuado, el cual puede ser una mezcla de
hidrocarburo aromático o alifático con un ácido orgánico, por
ejemplo, se puede emplear tolueno y ácido acético o xileno y ácido
acético. La relación del hidrocarburo con respecto al ácido no es
importante, pero ambos son necesarios en la reacción. También se
necesita un catalizador ácido adecuado. Se pueden emplear ácidos
sulfónicos, por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico.
La irino-triona se puede
preparar, por ejemplo, como se describe en US 4.981.968 o US
5.053.512 y la AHPP se puede preparar, por ejemplo, como se describe
en WO 02/066416.
La mezcla de reacción se calienta a la
temperatura de reacción la cual es por encima de 100ºC en menos de
45 minutos aproximadamente y se mantiene así durante un tiempo
suficiente para que se complete la reacción. En una modalidad de la
invención, como temperatura de reacción se emplea una temperatura de
reflujo de 103-105ºC aproximadamente. El tiempo de
reacción puede ser de 5 a 8 horas aproximadamente. Con preferencia,
la temperatura se sube a la temperatura de reacción en
10-30 minutos, con suma preferencia en
10-20 minutos. El tiempo depende de la cantidad de
los reactivos, incluso a escala piloto y escala industrial no deberá
ser mayor de 45 minutos aproximadamente.
Durante la reacción, después de alrededor de 2
horas se separa por destilación parte del agua formada en la
reacción como un azeótropo con los disolventes de la reacción. La
7-metil-10-hidroxi
camptotecina obtenida en la reacción será anhidra o estará
hidratada, dependiendo de la cantidad de agua separada en dicha
destilación. Una vez terminada la reacción, se añade un disolvente
de cristalización adecuado y la mezcla se somete a ebullición para
disolver la totalidad o al menos parte del producto y se enfría para
efectuar la cristalización. Disolventes de cristalización adecuados
son alcoholes alifáticos, ácidos orgánicos y nitrilos, por ejemplo,
se puede emplear ácido acético, butano, etanol, metanol,
2-propanol o acetonitrilo. Preferentemente se emplea
1-butanol o etanol como disolvente de la
cristalización. No son necesarias otras etapas de purificación
similares a la purificación cromatográfica como se utiliza en el
estado de la técnica. El producto cristalizado se aísla por
cualquier método adecuado conocido en la técnica, por ejemplo
mediante centrifugado o filtración. La pureza del producto, tal como
se mide por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC, como el
área % del pico principal) es de al menos 99,8%.
La temperatura de reacción y el tiempo durante
el cual se alcanza la temperatura son factores críticos para la
pureza del producto. Si se emplean temperaturas de 100ºC o
inferiores y/o tiempos más prolongados para alcanzar la temperatura,
se producen más impurezas. El uso de temperaturas más altas y de un
calentamiento más rápido mejora también el rendimiento de manera
importante. El calentamiento más rápido se utiliza a escala piloto y
también a escala industrial que, en la producción de irinotecan y
sus materiales de partida, como también
7-etil-10-hidroxi
camptotecina, puede ser pequeña, comenzando incluso desde decenas o
cientos de gramos de reactivos y aproximadamente 1.000 ml de
disolvente. La escala de producción habitual es de algunos
kilogramos del producto y un volumen de reacción de algunas decenas
de litros, por ejemplo 40 a 100 litros aproximadamente.
La
7-etil-10-hidroxi
camptotecina preparada por el método de la invención se puede
emplear en la producción de irinotecan de alta pureza mediante su
reacción con cloruro de
1,4'-dipiperidinil-1'-carbonilo,
por ejemplo como se describe en US 6.121.451.
La invención será ilustrada ahora de forma más
clara por los siguientes ejemplos no limitativos los cuales se
ofrecen simplemente como ejemplos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplean 100 g de
(4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona,
68 g de
1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona,
7,2 g de ácido p-toluenosulfónico, 800 ml de tolueno
y 600 ml de ácido acético. La mezcla se calienta a reflujo
(alrededor de 103ºC) en 20 minutos aproximadamente y se refluye
durante 2 horas, tras lo cual se separan por destilación 300 ml. La
mezcla se refluye durante 3 horas más. Se añade
1-butanol (2.400 ml) a 80-90ºC. La
mezcla se refluye durante 10-15 minutos. La mezcla
se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas
aproximadamente. El producto cristalino se filtra y se lava con
1-butanol (100 ml) y etanol (600 ml).
El producto ligeramente amarillento se seca bajo
presión reducida a 60-70ºC.
El rendimiento es de 141 g (90,5%).
La pureza según HPLC es de 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan en un recipiente de reacción 25 g de
(4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona,
17 g de
1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona,
2,5 g de ácido p-toluenosulfónico, 150 ml de tolueno
y 200 ml de ácido acético. La mezcla se calienta a reflujo
(aproximadamente 103ºC) en 15 minutos. La mezcla se refluye durante
2 horas y luego se separan 50 ml por destilación. La mezcla se
refluye durante 3 horas más. Se añade etanol (400 ml) a
60-70ºC. La mezcla se refluye durante
10-15 minutos. La mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se agita durante 20 horas aproximadamente. La mezcla se
enfría a 0 \pm 5ºC y se agita durante 2 horas aproximadamente. El
producto cristalino se filtra y se lava con etanol (15 ml).
El producto se seca bajo presión reducida a
40-50ºC.
El rendimiento es de 35,5 g (91,0%).
La pureza según HPLC es de 99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un recipiente de reacción se cargan
7-etil-10-hidroxi
camptotecina* H_{2}O (10 g) y piridina (120 ml). Se añade una
solución de hidrocloruro de cloruro de
[1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo
(9,6 g, 1,4 eqv) y trietilamina (8,5 ml, 2,5 eqv) en cloruro de
metileno (150 ml). La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se destila hasta sequedad bajo presión reducida.
Se añade agua (150 ml) y el pH se ajusta a 4,0 con ácido clorhídrico
(5%) a 80ºC aproximadamente. La mezcla se enfría a
0-5ºC y se agita durante 20 horas aproximadamente.
El compuesto cristalino se filtra y se lava con agua. El producto se
seca bajo presión reducida. El rendimiento es de 13,2 g (80%).
\newpage
En un recipiente de reacción se cargan
7-etil-10-hidroxi
camptotecina (4,5 g) y piridina (60 ml). A 30-40ºC
se añade una solución de hidrocloruro de cloruro de
[1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo
(3,44 g) y trietilamina (4,8 ml) en 75 ml cloruro de metileno. La
mezcla se agita durante 1,5 horas a 30-40ºC. Se
añade 4-piperidino piperidina (0,58 g) y la mezcla
se agita durante 0,5 horas. Se separa por destilación cloruro de
metileno y piridina hasta que el volumen de residuo es de 25 ml
aproximadamente. Se añade acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se
calienta a 60ºC aproximadamente. La mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se añaden 15 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5%. La
mezcla se agita durante 20 horas aproximadamente a temperatura
ambiente. La mezcla se enfría a 0\pm5ºC. El compuesto cristalino
se filtra y se lava con una mezcla de acetonitrilo:agua 10:1 (10 ml)
y acetonitrilo (10 ml). El producto se seca bajo presión reducida.
El rendimiento es de 6,4 g (90%).
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de
7-etil-10-hidroxi
camptotecina que comprende las etapas de:
(a) cargar un recipiente de reacción con una
mezcla de reacción que comprende
(4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona,
1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona,
un catalizador y un disolvente de reacción;
(b) calentar la mezcla de reacción a una
temperatura de reacción mayor de 100ºC, en donde dicho calentamiento
se efectúa en menos de 45 minutos;
(c) dejar que finalice la reacción;
(d) añadir un disolvente de cristalización;
y
(e) aislar el producto cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el calentamiento de la mezcla de reacción en la etapa b) se
efectúa en 10 a 30 minutos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el calentamiento de la mezcla de reacción en la etapa b) se
efectúa en 10 a 20 minutos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, el
cual se lleva a cabo a escala de producción.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la temperatura de reacción es la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende además separar por destilación parte o la totalidad del
agua formada en la reacción.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la
7-etil-10-hidroxi
camptotecina preparada tiene una pureza, medida por Cromatografía
Líquida de Alta Resolución (HPLC), mayor de o igual a 99,8%.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el volumen del disolvente de reacción es de al menos
1.000 ml.
1.000 ml.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el disolvente de cristalización en la etapa d) es etanol o
1-butanol.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de
reaccionar
7-etil-10-hidroxi
camptotecina con cloruro de
[1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo
para producir irinotecan.
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