JP2008529993A - 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン100g、1−(2−アミノ−5−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン68g、p−トルエンスルホン酸7.2g、トルエン800mLおよび酢酸600mLを反応容器に入れた。混合物を約20分間で還流(約103℃)まで加熱し、その後2時間還流させ、その後300mLを留去した。混合物をさらに3時間還流させた。80〜90℃で1−ブタノール(2400mL)を加えた。混合物を10〜15分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、約20時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、1−ブタノール(100mL)およびエタノール(600mL)で洗浄した。
わずかに黄色を帯びた生成物を60〜70℃で減圧下にて乾燥した。
収量は141g(90.5%)であった。
HPLCによる純度は99.9%であった。
(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン25g、1−(2−アミノ−5−ヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン17g、p−トルエンスルホン酸2.5g、トルエン150mLおよび酢酸200mLを反応容器に入れた。混合物を15分間で還流(約103℃)まで昇温した。混合物を2時間還流させ、その後、50mLを留去した。混合物をさらに3時間還流させた。60〜70℃でエタノール(400mL)を加えた。混合物を10〜15分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、約20時間攪拌した。混合物を0±5℃まで冷却し、約2時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、エタノール(15mL)で洗浄した。
生成物を40〜50℃で減圧下にて乾燥した。
収量は35.5g(91.0%)であった。
HPLCによる純度は99.9%であった。
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン・H2O(10g)およびピリジン(120mL)を反応容器に入れた。[1,4’]ビピペリジニル−1’−カルボニルクロリド塩酸塩(9.6g、1.4当量)およびトリエチルアミン(8.5mL、2.5当量)をジクロロメタン(150mL)に溶かした溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を乾固するまで減圧下にて蒸留した。水(150mL)を加え、約80℃で塩酸(5%)を加えてpHを4.0に調整した。混合物を0〜5℃まで冷却し、約20時間攪拌した。結晶性化合物を濾過し、水で洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥した。収量は13.2g(80%)であった。
7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(4.5g)およびピリジン(60mL)を反応容器に入れた。[1,4’]ビピペリジニル−1’−カルボニルクロリド塩酸塩(3.44g)およびトリエチルアミン(4.8mL)をジクロロメタン75mLに溶かした溶液を30〜40℃で加えた。混合物を30〜40℃で1.5時間攪拌した。4−ピペリジノピペリジン(0.58g)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。残留物の体積が約25mLになるまでジクロロメタンおよびピリジンを留去した。アセトニトリル(100mL)を添加し、混合物を約60℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、5%塩酸15mLを加えた。混合物を室温で約20時間攪拌した。混合物を0±5まで冷却した。結晶性化合物を濾過し、アセトニトリル:水(10:1)混合物(10mL)およびアセトニトリル(10mL)で洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥した。収量は6.4g(90%)であった。
Claims (10)
- 7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、
a)(4S)−4−エチル−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−3,6,10(4H)−トリオン、1−(2−アミノ−5−ヒドロキシフェニル)−プロパン−1−オン、触媒および反応溶媒を含む反応混合物を反応容器に入れる工程、
b)反応混合物を反応温度まで加熱する工程、
c)反応を完結させる工程、
d)結晶化溶媒を加える工程、および
e)結晶生成物を単離する工程
を含む製造方法。 - 工程b)における反応混合物の加熱が45分未満で完了する請求項1記載の方法。
- 工程b)における反応混合物の加熱が10〜30分で完了する請求項1記載の方法。
- 工程b)における反応混合物の加熱が10〜20分で完了する請求項1記載の方法。
- 生産規模で行われる請求項1記載の方法。
- 工程b)における反応温度が100℃より高い請求項1記載の方法。
- 反応温度が反応混合物の還流温度である請求項6記載の方法。
- さらに、反応において生成した水の一部または全部を留去することを含む請求項1記載の方法。
- 高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)によって測定される純度が99.8%以上である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン。
- さらに、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを[1,4’]ビピペリジニル−1’−カルボニルクロリドと反応させ、イリノテカンを生成する工程を含む請求項1記載の方法。
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