JPH08333371A - 光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH08333371A JPH08333371A JP14182195A JP14182195A JPH08333371A JP H08333371 A JPH08333371 A JP H08333371A JP 14182195 A JP14182195 A JP 14182195A JP 14182195 A JP14182195 A JP 14182195A JP H08333371 A JPH08333371 A JP H08333371A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 光学活性なフルオロエチルカンプトテシン誘
導体を製造する際の光学活性な中間体の製造方法及びそ
の原料を提供する。 【構成】 次の式（２* ） で表される光学活性な化合物の製造方法及びその原料で
ある下記の式（１） 【化２】 で表される４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリ
ジン誘導体に関する。
導体を製造する際の光学活性な中間体の製造方法及びそ
の原料を提供する。 【構成】 次の式（２* ） で表される光学活性な化合物の製造方法及びその原料で
ある下記の式（１） 【化２】 で表される４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリ
ジン誘導体に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍作用を有する光学
活性なフルオロエチルカンプトテシン誘導体の合成中間
体として重要な式（２* ）
活性なフルオロエチルカンプトテシン誘導体の合成中間
体として重要な式（２* ）
【０００２】
【化５】
【０００３】で表される旋光度が＋を示す光学活性な４
−（２−フルオロエチル）ピラノインドリシン誘導体の
製造方法に関する。
−（２−フルオロエチル）ピラノインドリシン誘導体の
製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗腫瘍
剤として有用なカンプトテシン誘導体には２０位不斉４
級炭素に起因する２種類の光学異性体が存在し、抗腫瘍
効果を示すのは＋の旋光度を示すＳ体のみであることが
知られている。またカンプトテシン誘導体の重要な製造
中間体である４−エチル−１，４，７，８−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシピラノインドリジン誘導体も既にＷ
ａｎｉら（J.Med.Chem.,30,2317(1987).），寺沢ら（特
開昭６３−１５２３８２号）により光学活性体合成の報
告がされている。
剤として有用なカンプトテシン誘導体には２０位不斉４
級炭素に起因する２種類の光学異性体が存在し、抗腫瘍
効果を示すのは＋の旋光度を示すＳ体のみであることが
知られている。またカンプトテシン誘導体の重要な製造
中間体である４−エチル−１，４，７，８−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシピラノインドリジン誘導体も既にＷ
ａｎｉら（J.Med.Chem.,30,2317(1987).），寺沢ら（特
開昭６３−１５２３８２号）により光学活性体合成の報
告がされている。
【０００５】フルオロエチルカンプトテシン誘導体は、
本発明者らが合成した、２０位のエチルにかわり２−フ
ルオロエチル基を有する優れた抗腫瘍活性を示す新規な
カンプトテシン誘導体である（特開平５−１７４７９
号）。同化合物も他のカンプトテシン誘導体と同様に＋
の旋光度を示す光学活性体が抗腫瘍活性を示す。しかし
その製造中間体である、４位にエチル基以外の置換基を
有する１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
ピラノインドリジン誘導体の光学活性体の合成に関する
報告はなく、また前述のＷａｎｉや寺沢の方法では光学
分割の際の再結晶を再現性良く行うのは困難であった。
本発明者らが合成した、２０位のエチルにかわり２−フ
ルオロエチル基を有する優れた抗腫瘍活性を示す新規な
カンプトテシン誘導体である（特開平５−１７４７９
号）。同化合物も他のカンプトテシン誘導体と同様に＋
の旋光度を示す光学活性体が抗腫瘍活性を示す。しかし
その製造中間体である、４位にエチル基以外の置換基を
有する１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
ピラノインドリジン誘導体の光学活性体の合成に関する
報告はなく、また前述のＷａｎｉや寺沢の方法では光学
分割の際の再結晶を再現性良く行うのは困難であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる問題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、４−（２−フルオ
ロエチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシピラノインドリジン誘導体をＤ−（＋）−Ｎ−（シ
ンナミル）プロリルエステルに誘導することで容易にか
つ再現性良く光学分割が可能であることを見い出し、＋
の旋光度を示す光学活性な４−（２−フルオロエチル−
１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ
インドリジン誘導体を純度良く合成することが可能とな
り本発明を完成した。
を解決すべく鋭意研究を行った結果、４−（２−フルオ
ロエチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシピラノインドリジン誘導体をＤ−（＋）−Ｎ−（シ
ンナミル）プロリルエステルに誘導することで容易にか
つ再現性良く光学分割が可能であることを見い出し、＋
の旋光度を示す光学活性な４−（２−フルオロエチル−
１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ
インドリジン誘導体を純度良く合成することが可能とな
り本発明を完成した。
【０００７】次に本発明を詳しく説明する。
【０００８】光学活性な式（２* ）で表される化合物
は、たとえば反応式１に示す方法で製造することができ
る。式（２）の化合物に、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中でピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在
下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮
合剤を用い、Ｄ−（＋）−Ｎ−（シンナミル）プロリン
を反応させることにより、２種類のジアステレオマー混
合物である式（１）の化合物を製造することができる。
反応は通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８
０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間で行われる。２種類のジアステレオマーはカラム
クロマトグラフィー、あるいはメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等の溶媒で再結晶することにより
容易に分離することができる。各々のジアステレオマー
を水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ア
セトニトリル等の溶媒中で水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム炭酸カリウム、過酸化カリウム
等の塩基を用いて加水分解し、ついで塩酸、硫酸、酢酸
等の酸で処理することにより、光学活性な式（２* ）の
化合物を製造することができる。反応は通常、−７８℃
〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で１０分間〜
４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
は、たとえば反応式１に示す方法で製造することができ
る。式（２）の化合物に、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等の溶媒中でピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在
下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮
合剤を用い、Ｄ−（＋）−Ｎ−（シンナミル）プロリン
を反応させることにより、２種類のジアステレオマー混
合物である式（１）の化合物を製造することができる。
反応は通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８
０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２
４時間で行われる。２種類のジアステレオマーはカラム
クロマトグラフィー、あるいはメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等の溶媒で再結晶することにより
容易に分離することができる。各々のジアステレオマー
を水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、ア
セトニトリル等の溶媒中で水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム炭酸カリウム、過酸化カリウム
等の塩基を用いて加水分解し、ついで塩酸、硫酸、酢酸
等の酸で処理することにより、光学活性な式（２* ）の
化合物を製造することができる。反応は通常、−７８℃
〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜８０℃で１０分間〜
４８時間、好ましくは３０分間〜２４時間で行われる。
【０００９】反応式１
【００１０】
【化６】
【００１１】
【発明の効果】式（１）で表される化合物はカラムクロ
マトグラフィーにより異性体が分離可能であるばかりで
なく、不要な異性体が結晶化しないため１回の再結晶で
純度良くかつ再現性良く必要な異性体を得ることができ
る。
マトグラフィーにより異性体が分離可能であるばかりで
なく、不要な異性体が結晶化しないため１回の再結晶で
純度良くかつ再現性良く必要な異性体を得ることができ
る。
【００１２】本発明により得られる化合物（２* )は反
応式２に示したように脱ケタール化して化合物（３* )
に変換した後、アミノケトン類とフリートレンダー縮合
を行うことで抗腫瘍活性を有する＋の旋光度を示す光学
活性なフルオロエチルカンプトテシン誘導体（４* ）に
導くことができる。
応式２に示したように脱ケタール化して化合物（３* )
に変換した後、アミノケトン類とフリートレンダー縮合
を行うことで抗腫瘍活性を有する＋の旋光度を示す光学
活性なフルオロエチルカンプトテシン誘導体（４* ）に
導くことができる。
【００１３】反応式２
【００１４】
【化７】
【００１５】次に実施例、及び参考例を挙げ、本発明を
さらに詳しく説明する。
さらに詳しく説明する。
【００１６】
実施例１４−［Ｒ−（＋）−１−（シンナミル）ピロリジン−２
−カルボニルオキシ］−６，６−（エチレンジオキシ）
−４−（２−フルオロエチル）−１，４，７，８−テト
ラヒドロピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０
−（６Ｈ）−ジオンの合成、及びジアステレオ異性体の
分離 Ａ法：６，６−（エチレンジオキシ）−４−（２−フル
オロエチル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０
（６Ｈ）−ジオン１６５ｍｇ、Ｄ−（＋）−Ｎ−（シン
ナミル）プロリン１３７ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１１５ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン２０ｍｇ、及び無水テトラヒドロフ
ラン３ｍｌを混合し、アルゴン気流下、室温で１時間撹
拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物を少量の塩
化メチレンで洗浄した。濾液、及び洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：トルエン：ア
セトニトリル＝１：１）で精製した。前半部より白色結
晶の異性体Ａ（１０１ｍｇ）を得た。後半部より白色泡
状の異性体Ｂ（６４ｍｇ）及び異性体ＡとＢの混合物を
得た。混合物をさらにプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒：トルエン：アセトニトリル＝１：１）で精製し、異
性体Ａを３３ｍｇ、異性体Ｂを２７ｍｇ得た。
−カルボニルオキシ］−６，６−（エチレンジオキシ）
−４−（２−フルオロエチル）−１，４，７，８−テト
ラヒドロピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０
−（６Ｈ）−ジオンの合成、及びジアステレオ異性体の
分離 Ａ法：６，６−（エチレンジオキシ）−４−（２−フル
オロエチル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１０
（６Ｈ）−ジオン１６５ｍｇ、Ｄ−（＋）−Ｎ−（シン
ナミル）プロリン１３７ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド１１５ｍｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン２０ｍｇ、及び無水テトラヒドロフ
ラン３ｍｌを混合し、アルゴン気流下、室温で１時間撹
拌した。反応液中の不溶物を濾去し、不溶物を少量の塩
化メチレンで洗浄した。濾液、及び洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：トルエン：ア
セトニトリル＝１：１）で精製した。前半部より白色結
晶の異性体Ａ（１０１ｍｇ）を得た。後半部より白色泡
状の異性体Ｂ（６４ｍｇ）及び異性体ＡとＢの混合物を
得た。混合物をさらにプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒：トルエン：アセトニトリル＝１：１）で精製し、異
性体Ａを３３ｍｇ、異性体Ｂを２７ｍｇ得た。
【００１７】Ｂ法：６，６−（エチレンジオキシ）−４
−（２−フルオロエチル）−１，４，７，８−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジ
ン−３，１０（６Ｈ）−ジオン７６５ｍｇ、Ｄ−（＋）
−Ｎ−（シンナミル）プロリン６３４ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド５３３ｍｇ、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン７０ｍｇ、及び無
水テトラヒドロフラン１２ｍｌを混合し、アルゴン気流
下、室温で２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣を塩化メチレン４０ｍｌに溶
解し、水、０．１規定塩酸、水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノールで再
結晶し、白色針状の異性体Ａを５４５ｍｇ得た。
−（２−フルオロエチル）−１，４，７，８−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジ
ン−３，１０（６Ｈ）−ジオン７６５ｍｇ、Ｄ−（＋）
−Ｎ−（シンナミル）プロリン６３４ｍｇ、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド５３３ｍｇ、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン７０ｍｇ、及び無
水テトラヒドロフラン１２ｍｌを混合し、アルゴン気流
下、室温で２時間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣を塩化メチレン４０ｍｌに溶
解し、水、０．１規定塩酸、水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノールで再
結晶し、白色針状の異性体Ａを５４５ｍｇ得た。
【００１８】異性体Ａ 融点：１８２〜１８５℃ 元素分析値：Ｃ29Ｈ29ＦＮ2 Ｏ8 として 計算値（％）：Ｃ，６３．０４；Ｈ，５．２９；Ｎ，
５．０７ 実測値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．３０；Ｎ，
５．１１ ［α］D 23 ＝＋１４１°（ｃ＝０．５１、クロロホル
ム）。
５．０７ 実測値（％）：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．３０；Ｎ，
５．１１ ［α］D 23 ＝＋１４１°（ｃ＝０．５１、クロロホル
ム）。
【００１９】実施例２（＋）−６，６−（エチレンジオキシ）−４−（２−フ
ルオロエチル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１
０−（６Ｈ）−ジオンの合成 実施例１で得た異性体Ａ５２０ｍｇをメタノール１１ｍ
ｌに懸濁し、水酸化リチウム・１水和物１１８ｍｇの水
溶液（５．５ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮してメタノールを除き、残渣を１規定塩酸で
ｐＨ＝１とし、クロロホルム（１５ｍｌ）を加え室温で
３時間撹拌した。反応液のクロロホルム層を分取し水層
をクロロホルム（１５ｍｌ）で抽出した。クロロホルム
層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣の白色樹脂状物質を酢酸エチルで結晶化し、白色針
状の目的物を１１４ｍｇ得た。
ルオロエチル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，１
０−（６Ｈ）−ジオンの合成 実施例１で得た異性体Ａ５２０ｍｇをメタノール１１ｍ
ｌに懸濁し、水酸化リチウム・１水和物１１８ｍｇの水
溶液（５．５ｍｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反
応液を濃縮してメタノールを除き、残渣を１規定塩酸で
ｐＨ＝１とし、クロロホルム（１５ｍｌ）を加え室温で
３時間撹拌した。反応液のクロロホルム層を分取し水層
をクロロホルム（１５ｍｌ）で抽出した。クロロホルム
層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。
残渣の白色樹脂状物質を酢酸エチルで結晶化し、白色針
状の目的物を１１４ｍｇ得た。
【００２０】融点：１７８．５〜１７９℃ 元素分析値：Ｃ15Ｈ16ＦＮＯ6 として 計算値（％）：Ｃ，５５．３９；Ｈ，４．９６；Ｎ，
４．３１ 実測値（％）：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．０７；Ｎ，
４．４７ ［α］D 23 ＝＋１０５°（ｃ＝０．５５、クロロホル
ム） 本化合物の光学純度を溶媒和試薬［（＋）−２，２，２
−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール］
を用いてＨ−ＮＭＲにより測定した結果、９５％ｅ．
ｅ．以上であった。
４．３１ 実測値（％）：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．０７；Ｎ，
４．４７ ［α］D 23 ＝＋１０５°（ｃ＝０．５５、クロロホル
ム） 本化合物の光学純度を溶媒和試薬［（＋）−２，２，２
−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール］
を用いてＨ−ＮＭＲにより測定した結果、９５％ｅ．
ｅ．以上であった。
【００２１】参考例１（＋）−４−（２−フルオロエチル）−１，４，７，８
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］
インドリジン−３，６，１０−トリオンの合成 実施例２で得た化合物１７９ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温で１
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の微黄色油状物を
酢酸エチルで結晶化し、白色粉末の目的物を１３７ｍｇ
得た。
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ［３，４−ｆ］
インドリジン−３，６，１０−トリオンの合成 実施例２で得た化合物１７９ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液２ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温で１
時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣の微黄色油状物を
酢酸エチルで結晶化し、白色粉末の目的物を１３７ｍｇ
得た。
【００２２】融点：１９１〜１９４℃（分解） 元素分析値：Ｃ13Ｈ12ＦＮＯ5 として 計算値（％）：Ｃ，５５．５２；Ｈ，４．３０；Ｎ，
４．９８ 実測値（％）：Ｃ，５５．２４；Ｈ，４．２７；Ｎ，
４．９４ ［α］D 24 ＝＋１４１°（ｃ＝０．２６、クロロホル
ム） 本化合物の光学純度を溶媒和試薬［（＋）−２，２，２
−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール］
を用いてＨ−ＮＭＲにより測定した結果、９５％ｅ．
ｅ．以上であった。
４．９８ 実測値（％）：Ｃ，５５．２４；Ｈ，４．２７；Ｎ，
４．９４ ［α］D 24 ＝＋１４１°（ｃ＝０．２６、クロロホル
ム） 本化合物の光学純度を溶媒和試薬［（＋）−２，２，２
−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノール］
を用いてＨ−ＮＭＲにより測定した結果、９５％ｅ．
ｅ．以上であった。
【００２３】参考例２（＋）−９−エトキシ−１１−エチル−４−（２−フル
オロエチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２１ｍｇ、２−アミノ−５−エト
キシプロピオフェノン１６ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸２ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し、１時間加熱還
流した。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、淡褐色固体の目的物を２３ｍｇ得た。
オロエチル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２１ｍｇ、２−アミノ−５−エト
キシプロピオフェノン１６ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸２ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し、１時間加熱還
流した。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、淡褐色固体の目的物を２３ｍｇ得た。
【００２４】融点：２４３〜２４５℃（分解） 元素分析値：Ｃ24Ｈ23ＦＮ2 Ｏ5 として 計算値（％）：Ｃ，６５．７５；Ｈ，５．２９；Ｎ，
６．３９ 実測値（％）：Ｃ，６５．５７；Ｈ，５．２９；Ｎ，
６．３５ ［α］D 26 ＝＋４０．５°（ｃ＝０．２４、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）。
６．３９ 実測値（％）：Ｃ，６５．５７；Ｈ，５．２９；Ｎ，
６．３５ ［α］D 26 ＝＋４０．５°（ｃ＝０．２４、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）。
【００２５】参考例３（＋）−１１−エチル−４−（２−フルオロエチル）−
９−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノ−５−メチ
ルプロピオフェノン１３ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
２ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し５時間加熱還流し
た。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンついでエー
テルで洗浄後、クロロホルム−エタノールで再結晶し、
白色粉末の目的物を１８ｍｇ得た。
９−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，
４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−
３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノ−５−メチ
ルプロピオフェノン１３ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
２ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し５時間加熱還流し
た。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンついでエー
テルで洗浄後、クロロホルム−エタノールで再結晶し、
白色粉末の目的物を１８ｍｇ得た。
【００２６】融点：２３２〜２３５℃（分解） Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ+ ） ［α］D 24 ＝＋５１．２°（ｃ＝０．２５、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）。
ム：メタノール＝４：１）。
【００２７】参考例４（＋）−９，１１−ジエチル−４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１
４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノ−５−エチ
ルプロピオフェノン１４ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
４ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し６時間加熱還流し
た。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンついでエー
テルで洗浄後、クロロホルム−エタノールで再結晶し、
白色粉末の目的物を１８ｍｇ得た。
ル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：
６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１
４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノ−５−エチ
ルプロピオフェノン１４ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
４ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し６時間加熱還流し
た。冷後、析出した結晶を濾取し、アセトンついでエー
テルで洗浄後、クロロホルム−エタノールで再結晶し、
白色粉末の目的物を１８ｍｇ得た。
【００２８】融点：２３９〜２４２℃（分解） 元素分析値：Ｃ24Ｈ23ＦＮ2 Ｏ4 ・１／２Ｈ2 Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６６．８１；Ｈ，５．６１；Ｎ，
６．４９ 実測値（％）：Ｃ，６６．９２；Ｈ，５．３７；Ｎ，
６．５７ ［α］D 25 ＝＋４６．７°（ｃ＝０．２１、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）。
６．４９ 実測値（％）：Ｃ，６６．９２；Ｈ，５．３７；Ｎ，
６．５７ ［α］D 25 ＝＋４６．７°（ｃ＝０．２１、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）。
【００２９】参考例５４−（２−フルオロエチル）−４−ヒドロキシ−１１−
メチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリ
ジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノアセトフェ
ノン１１ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇ、及びト
ルエン３ｍｌを混合し共沸脱水しながら８時間加熱還流
した。室温で１夜放置後、析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄した。濾取した結晶をクロロホルム−エタノ
ール混液に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を約３ｍｌ
に減圧濃縮し析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し
て淡黄色粉末の目的物を１６ｍｇ得た。
メチル−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリ
ジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、２−アミノアセトフェ
ノン１１ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２ｍｇ、及びト
ルエン３ｍｌを混合し共沸脱水しながら８時間加熱還流
した。室温で１夜放置後、析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄した。濾取した結晶をクロロホルム−エタノ
ール混液に溶解し、不溶物を濾去した。濾液を約３ｍｌ
に減圧濃縮し析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄し
て淡黄色粉末の目的物を１６ｍｇ得た。
【００３０】融点：２６０〜２６２℃（分解） 元素分析値：Ｃ21Ｈ17ＦＮ2 Ｏ4 ・１／２Ｈ2 Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．７８；Ｈ，４．６６；Ｎ，
７．１９ 実測値（％）：Ｃ，６４．５８；Ｈ，４．３５；Ｎ，
７．１３ 本化合物は難溶なため旋光度の測定が不能であった。
７．１９ 実測値（％）：Ｃ，６４．５８；Ｈ，４．３５；Ｎ，
７．１３ 本化合物は難溶なため旋光度の測定が不能であった。
【００３１】参考例６（＋）−４−クロロ−９−（２−フルオロエチル）−
２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ，ｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリ
ジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５
Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、８−アミノ−５−クロ
ロ−１−テトラロン１６ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
３ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し残渣に酢酸０．５ｍｌを加え１００
℃で５時間加熱撹拌した。冷後析出した結晶を濾取し、
アセトンで洗浄し、淡褐色粉末の目的物を１８ｍｇ得
た。
２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１Ｈ，１２Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ，ｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリ
ジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５
Ｈ）−ジオンの合成 参考例１で得た化合物２０ｍｇ、８−アミノ−５−クロ
ロ−１−テトラロン１６ｍｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
３ｍｇ、及びトルエン３ｍｌを混合し１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し残渣に酢酸０．５ｍｌを加え１００
℃で５時間加熱撹拌した。冷後析出した結晶を濾取し、
アセトンで洗浄し、淡褐色粉末の目的物を１８ｍｇ得
た。
【００３２】融点：３００℃以上 元素分析値：Ｃ23Ｈ18ＣｌＦＮ2 Ｏ4 として 計算値（％）：Ｃ，６２．６６；Ｈ，４．１２；Ｎ，
６．３５ 実測値（％）：Ｃ，６２．３７；Ｈ，４．０３；Ｎ，
６．２７ ［α］D 24 ＝＋５０．９°（ｃ＝０．１１、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）
６．３５ 実測値（％）：Ｃ，６２．３７；Ｈ，４．０３；Ｎ，
６．２７ ［α］D 24 ＝＋５０．９°（ｃ＝０．１１、クロロホル
ム：メタノール＝４：１）
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の式（１） 【化１】 で表される４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリ
ジン誘導体。 - 【請求項２】 次の式（２） 【化２】 で表される化合物にＤ−（＋）−Ｎ−（シンナミル）プ
ロリンを反応させ、次の式（１） 【化３】 で表される化合物とし、当該化合物からジアステレオマ
ーを分離し、これを加水分解することを特徴とする旋光
度が＋を示す光学活性な式（２* ） 【化４】 で表される化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14182195A JPH08333371A (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14182195A JPH08333371A (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08333371A true JPH08333371A (ja) | 1996-12-17 |
Family
ID=15300915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14182195A Pending JPH08333371A (ja) | 1995-06-08 | 1995-06-08 | 光学活性な４−（２−フルオロエチル）ピラノインドリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08333371A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100390177C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-05-28 | 复旦大学 | 6-氰基-7-甲基-1,1-(2,2-二甲基-1,3-亚丙二氧基)-5-氧-1,2,3,5-四氢吲哚哩啶(i)的制备方法 |
-
1995
- 1995-06-08 JP JP14182195A patent/JPH08333371A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100390177C (zh) * | 2004-11-25 | 2008-05-28 | 复旦大学 | 6-氰基-7-甲基-1,1-(2,2-二甲基-1,3-亚丙二氧基)-5-氧-1,2,3,5-四氢吲哚哩啶(i)的制备方法 |
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