JP4841542B2 - デセルピジンの半合成法 - Google Patents

Description

本発明は、インドールアルカロイド、特にデセルピジンの合成方法に関する。

背景技術
レセルピン（Ｉｂ）：

は、１９５２年に初めて、Schlitterによって、インドジャボク（Rauwolfia serpentina）の抽出物から単離され（Muller et.al, Experientia 1952, 8, 338）、ラウウォリフィア属抽出物の降圧機能（ipotensive activity）の主因であることが特定された。

デセルピジン（Ｉａ）：

は、１９５５年に初めて、Hofmannによって、ラウウォルフィア・カネスケンス（Rauwolfia canescens）の根から単離された（Stoll and Hofmann,J.Am.Chem. Soc. 1955,77, 820）。

長年にわたって、レセルピンとデセルピジンのような同類のインドールアルカロイドとは、高血圧、神経及び精神疾患の処置に重要な役目を演じてきた。デセルピジンが、興味深い薬理学的特性を有しているとしても、現実に入手可能性が低いことから、その使用はレセルピンに比較して常に限られていた。事実、根の皮質部分におけるデセルピジンの力価は約０．０００３〜０．００５％であるが、一方、レセルピンの力価は約０．１〜０．２％である。

デセルピジンは、構造的に、レセルピン（Ｉｂ）及びレシナミン（Ｉｃ）：

に関係付けられる。

レセルピンと比較して、デセルピジンは、１１位にメトキシ基を欠く。レシナミンと比較して、デセルピジンは、１１位にメトキシ基を欠き、１８位が３，４，５−トリメトキシケイ皮酸残基の代わりに３，４，５− トリメトキシ安息香酸残基でエステル化されている。

理論的には、レセルピンのデセルピジンへの変換は、１１位の脱メトキシ化を介して行うことができる。既知の有機化学の方法によれば、最も簡単なやり方は、レセルピンを直接、脱メトキシ化することか、１１位のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、次いでフェノール環をベンゼン環に還元することのいずれかである。

当業者には、レセルピン、レシナミン及びメチルレセルパート（Ｉｄ）：

の多官能化が、１１位の水酸基のＯ−デメチル化を選択的に与えないことを知られている。１１位の直接の脱メトキシ化又は１１位のＯ−デメチル化の既知の方法は、位置選択性及び／又は化学選択性を欠く。

これらの問題は、レセルピン酸ラクトンを前駆体として使用することにより克服できることが見出された。

発明の詳細な説明
本発明は、レセルピン酸ラクトンの脱メチル化、フェノール環のベンゼン環への変換及び１８位のヒドロキシ基の再エステル化を含むデセルピジンの合成方法に関する。

より詳細には、本方法は、下記の工程：
（ａ）レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）：

の脱メチル化により、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）：

を得る工程；
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を、デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）：

に変換する工程；
（ｃ）デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）を、メチルデセルピダート（ＶＩ）：

に加水分解する工程；
（ｄ）メチルデセルピダート（ＶＩ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸を用いてエステル化し、デセルピジン（Ｉａ）：

を得る工程
を含む。

レセルピン酸ラクトンは、既知の化合物であり、レセルピン若しくはレシナミン、又はそれらの混合物をナトリウムメトキシドで加水分解して、メチルレセルパート（Ｉｄ）：

とし、その後、Woodward（R. B. Woodward et al, Tetrahedron 1958,2, 1-57）によって報告されたものと類似の手順で、対応するラクトンに環化することによって、都合よく調製することができる。あるいは、文献（H. B. MacPhillamy et. al., J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 4335-4343）に従って、レセルピン及びレシナミンを直接、それらの対応するラクトンに変換することができる。

選択的なレセルピン酸ラクトン（工程（ａ））は、ラクトンの安定性は確保されていることを条件として、従来の脱メチル化剤（好ましくは、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン及びヨウ化水素酸から選択される）を用いて、熟練した化学者にとって容易に最適化することができる反応条件下で実施することができる。報告例中で記載されたように、三臭化ホウ素の使用が特に好ましい。

工程（ｂ）は、フェノールをベンゼンに還元するのに適切な方法によって実施することができる。好ましくは、この工程は、化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＶ）の化合物に変換し、式（ＩＶ）を還元する。

（式中、Ｒ’は、脱離基である）

脱離基のなかでも、スルホン酸エステル、例えばトシラート又はメシラート、イソウレイド基（Vowinkel によるE. Vowinkel et al., Chem. Ber. 1974,107, 907-914に記載の条件下）が好ましく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド若しくはジイソプロピルカルボジイミド、又は（５−フェニル−テトラゾリル）オキソ基（W. J. Musliner et al.J. Am. Chem. Soc. 1959,81, 4271-4273に記載の条件下で１−クロロ−５−フェニル−テトラゾールによる処理で得られる）での処理により得られるものである。特に好ましくは、報告例に記載されたようにトシラート基である。

還元剤は、例えば、ラネーニッケル、パラジウム担持チャコール及び白金から選択される。 ラネーニッケルは、スルホン酸エステルを還元するのに使用しなければならず、一方、パラジウム担持チャコールは、イソウレア、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピルカルボジイミドによって得られるものの還元に好ましい。

デセルピジン酸ラクトンのメチルデセルピダートへの加水分解（工程（ｃ））は、アルコール中、ナトリウムメトキシドで実施することができ、メチルデセルピダートのデセルピジンへのエステル化（工程（ｄ））は、文献（H. B. MacPhillamy et al., J.Am. Chem. Soc., 1955,77, 4335-4343 ; M. Lounasmaa et. al. , Heterocycles 1985, 23,371-375 ; R. H. Levin et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 1983-1986）に報告された条件と類似の条件で実施することができる。

したがって、レセルピン酸ラクトンの前駆体としての使用は、既知の方法の位置選択性及び化学選択性の問題を克服を可能にする。

事実、ラクトンにおいて、１６、１７及び１８位の置換基、例えば１７位のメトキシ基のコンフォメーションはアキシアル配座であるが、前駆体ではエクアトリアル配座であり、アキシアルコンフォメーションは、メトキシ基を脱メチル化剤から保護し、１７位に対して１１位での選択的脱メチル化を可能にする。本発明の方法は、最低でも収率４０％を与える。

下記の例により、本発明をより詳細に説明する。

実施例
例１．メチルレセルパートの合成
ナトリウムメトキシド（０．１５０ｇ、４．８mmol）のメタノール（５０ml）溶液中のレセルピン（１ｇ、０．１６mmol）の懸濁液を、出発物質が消失するまで還流させ（１時間）、次いで冷却し、減圧下で、体積が３分の１になるまで濃縮した。溶液を水（６０ml）で希釈し、濃塩酸でｐＨを１に調整した。次いで、水溶液を繰り返しエチルエーテルで洗浄した。次いで水相を濃アンモニアでアルカリ化し、塩化メチレン（４Ｘ３０ml）で繰り返し抽出した。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無定形の残渣（０．６６ｇ）を得て、精製することなく、次工程で使用した。

当量のレシナミンから出発して同様の工程をたどった。

例２．レセルピン酸ラクトンの合成
（Ａ）レセルピンより
レセルピン（４．１ｇ、６．７４mmol）を、キシレン（１７５ml）中のアルミニウムイソプロポキシド（１０．５ｇ、５１．４mmol）の溶液に、撹拌下で添加し、得られた混合物を、６時間、窒素下で還流させた。溶液から沈殿したレセルピン酸ラクトンをろ過し、ベンゼン（３Ｘ４０ml）、次いでエチルエーテル（４Ｘ４０ml）で洗浄した。残渣を、ＣＨＣｌ₃から再結晶し、２．０７ｇ（５．４５mmol、８１％）の所望の生成物を得た。レシナミンについても同様の手順を適用した。

（Ｂ）メチルレセルパートより
アルミニウムイソペルオキシド（０．７４７ｇ、３．６５mmol）を、窒素下に、キシレン（１１．０ml）中に溶解させた。メチルレセルパート（０．２００ｇ、０．４８３mmol）を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流させた。エステルを手早く溶解させて、ラクトンが５'後に白色固体として単離し始めた。還流下で２時間後に、生成物をろ過により単離して、キシレン（３Ｘ２０ml）及びエーテル（３Ｘ２０ml）で洗浄した。残渣をＣＨＣｌ₃から再結晶して、所望の生成物０．１６８ｇ（０．４４０mmol、９１％）を得た。

例３．１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトンの合成
レセルピン酸ラクトン（０．２１０ｇ、０．５５０mmol）を、アルゴン下に、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（８．０ml）中に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。１５’後、三臭化ホウ素を添加し（１．４ml、１．３７mmol、１．０M溶液、ＣＨ₂Ｃｌ₂中）、溶液は赤れんが色に変わった。５時間後、反応をＮａＨＣＯ₃飽和溶液でクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。水相を集めて、再びＡｃＯＥｔ（３Ｘ１５．０ml）で抽出した。有機相をあわせて、乾燥させた。水相をろ過し、沈殿物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合物（１：１）に再溶解させ、先に得られた有機溶液に添加した。ろ過及び減圧下での濃縮後、固体の残渣をクロマトグラフィーに付して（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ=１５：１、次いで１６：１）、所望の生成物（０．１８７ｇ、０．５１mmol、９２％）を得た。

例４．１１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトンの合成
１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（０．７００ｇ、１．９０mmol）を、窒素下に、６５mlの無水ＴＨＦに溶解させ、次いでトリエチルアミンを添加した（１．８６ml、１３．３２mmol）。反応混合物を１０'間反応させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、５．７１mmol）を添加し、次いで４２時間還流させた。反応混合物を、減圧下で、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１７：１）に付し、０．７５ｇの所望の化合物（０．７５ｇ、１．４４mmol７６％）を得た。

例５．デセルピジン酸ラクトンの合成
あらかじめＨ₂Ｏ（２回）、ＭｅＯＨ（２回）及びＥｔＯＨ（１回）で洗浄したラネーニッケル（４．８６ｇ、湿潤）、次いで１４mlの無水ＴＨＦ及び１６．０mlのＥｔＯＨに溶解させた１１−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（０．３００ｇ、０．５８mmol）を、アルゴン下に、水素化反応器に導入した。水素化を、５０psiの圧力下で実施した。８時間後、セライトを介して溶液をろ過し、ＣＨＣｌ₃（６Ｘ４０ml）及び１００mlのＭｅＯＨで浄した。減圧下に、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）に付し、０．１７ｇの所望の化合物（０．１７０ｇ、０．４９mmol、８５％）を得た。

例６．メチルデセルピダートの合成
デセルピジン酸ラクトン（０．１４０ｇ、０．３９８mmol）を、窒素下に、２７．０mlの無水ＭｅＯＨに溶解させた。この懸濁液に、ＭｅＯＮａ（０．０３２ｇ、０．５９７mmol）を添加し、次いで混合物を９０'間還流下に反応させた。反応を０．２mlの氷酢酸を添加してクエンチし、溶媒を減圧下に留去した。生成物を０．２ＭＮａＯＨ溶液に再溶解させて、ＣＨＣｌ₃（４Ｘ２５ml）で抽出し、有機相を乾燥させて、ろ過した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝１０：１）に付し、０．１７ｇの所望の生成物（０．１７０ｇ、０．３８mmol、９５％）を得た。

例７．デセルピジンの合成
メチルデセルピダート（０．５ｇ、１．３０mmol）を、窒素下に、乾燥ピリジン（４．０ml）に溶解させた．。ベンゼン（２ml）中に３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（０．５ｇ、２．１７mmol）を溶解させ、次いでゆっくりと反応混合物に滴下した。反応を、撹拌下に、５日間、５℃に保持し、次いで５０mlの水でクエンチした。この溶液に、１０mlのＨ₂Ｏ中の濃ＮＨ_３（２ml）の混合物を添加した。次いで溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ２５ml）で抽出し、有機相を乾燥させて、ろ過した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣を、アセトンから再結晶させ、０．１６８ｇ（０．４４０mmol、９１％）の所望の生成物を得た。

Claims (5)

1. デセルピジン（Ｉａ）：
   

   

   の製造方法であって、
   （ａ）レセルピン酸ラクトン（ＩＩ）：
   

   

   を、脱メチル化して、１１−Ｏ−デメチルレセルピン酸ラクトン（ＩＩＩ）：
   

   

   を得る工程；
   （ｂ）化合物（ＩＩＩ）を、式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ’は、脱離基である）の化合物に変換し、化合物（ＩＶ）を、デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）：
   

   

   に還元する工程；
   （ｃ）デセルピジン酸ラクトン（Ｖ）を、メチルデセルピダート（ＶＩ）：
   

   

   に加水分解する工程；
   （ｄ）メチルデセルピダート（ＶＩ）を、３，４，５−トリメトキシ安息香酸でエステル化して、デセルピジン（Ｉａ）を得る工程
   を含む、方法。
2. Ｒ’基が、ｐ−トルエンスルホナートである、請求項１記載の方法。
3. 化合物（ＩＶ）の還元が、ラネーニッケルを用いて実施される、請求項２記載の方法。
4. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物。
5. 式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ’は、ｐ−トルエンスルホナートである）の化合物。