JP2694156B2 - Ｎ−ノル中間体を介するノルテバイン、ノルモルフィン、ノルオキシモルフォン鏡像異性体の全合成 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、後の図中におけるようなノルジヒドロコデ
イノン（４）に由来する全合成に関し、重要な局面は、
（４）をノルテバイン（12）、ノルオキシモルフォン
（19）、ノルコデイン（39）、ノルモルフィン（42）及
び誘導体に転化するため該ノルジヒドロコデイノン中間
体をあまねく利用した容易な方法が開発されたというこ
とである。

（＋）−及び（−）−ノルジヒドロコデノインの両方
は初期のライスの特許により等しく入手できるが、この
開示は、天然（−）−及び非天然（＋）−立体化学系の
両化合物の合成に適切であり、関係する。

背景 先のライスの特許、米国特許第4368326号及び第45216
01号は、ノルジヒドロコデイノン（４）のどちらかの鏡
像異性体の全合成、及びＮ−メチル誘導体、ジヒドロコ
デイノン（５）〔コデイン（６）、モルフィン（７）及
びテバイン（８）の合成に関係した有益な中間体であ
る〕へのこの化合物の連続的転化を開示している；（参
照チャート1,天然立体化学で説明されている）。

後者の三化合物は、アヘンから得られる単なる原料材
料であり、麻酔剤、麻酔剤アンタゴニスト及びアゴニス
ト−アンタゴニスト薬剤の製造に価値がある。

麻酔剤アンタゴニスト、ナロキソン（20）、ナルトレ
キソン（21）、ナルメフェン（22）及びアゴニスト−ア
ンタドニスト ナイブフィン（26）の標準的製造方法に
おいて、（−）−デバイン〔（−）−８〕はアヘンから
の抽出により得られ、出発材料として利用される。
（−）−コデインはまた、これらの化合物のための可能
な出発材料として提案されてきた。

天然テバイン及びコデインの両方が窒素原子にメチル
置換基を有するので、メチル基の除去およびシクロアル
キルメチル基またはアリル基での置き換え、および他の
構造的変性が必要である。というのは望まれる薬理的側
面を最終生成物において得るためである。例えば、麻酔
剤アンタゴニストの合成において、天然テバインは14−
ヒドロキシコデイノンに連続して酸化され、14−ヒドロ
キシジヒドロコデイノンに還元され、オキシモルフォン
に脱メチル化される。その後、メチル基は以下の順序に
より除去される:3,14−ジアセトキシ誘導体にアセチル
化し、臭化シアンまたはクロロホルメートエステルで反
応し、最終的に適当なアリルハライドでアルキル化され
るノルオキシモルフォンに加水分解される。

工業化されている方法の主な欠点は、アシル化反応、
臭化シアンまたはホスゲン誘導クロロホルメート（毒性
および他の点では危険な試薬である）での反応、及び加
水分解段階を含むＮ−メチル基の多段階除去である。標
準的方法で使用されたＮ−シアノの加水分解は、望まれ
るノルオキシモルフォンの部分的破壊を生じる過剰量の
25％硫酸を用いて加熱を長引かせる必要がある。

要約 本発明はノルジヒドロコデイノン（４）、コデイン、
モルフィン及びテバインの全合成における早期中間体
（チャート１）が窒素原子上に置換基なしで中間体によ
り多数の用途の広いＮ−ノル 中間体に添加される方法
である。これらの化合物は、薬としての実用に一般に使
用される多数の重要な薬剤（天然アヘン剤の立体化学を
有する）の前駆体として役立つものである。

このように、本発明はこれらの薬剤の全合成のための
デバインの必要性を除く。ノルジヒドロコデイノンは、
（＋）−または（−）−鏡像体のどちらかとして全合成
により直接入手できるので、任意の入手方法は天然また
は非天然アヘン剤類のどちらかを提供する。Ｎ−ノル中
間体は、望まれるＮ−置換生成物を与えるため、いずれ
の段階でもＮ−アルキル化されうるので、該方法は古典
的経路よりさらに用途が広く、Ｎ−脱メチル化段階が除
かれるために実質的により短縮される。

全合成に対して、本発明はデバインを利用しないこと
により先行技術と異なる。というのも、メチル基を導入
し（４→5,チャート１）、その後、テバインの変換後に
除去する必要がないのである。これは実質的な多数の段
階および作業の必要性および原料材料を除去することに
より、より短縮、より経済的な方法となる。さらに、該
方法の各段階は非常に高収量を与え、各分離された中間
体は、単に結晶化および洗浄により純粋または非常に純
粋に近い状態で得られる。

具体例の詳細な説明 好ましい方法の説明は次のとおりである（チャート２
〜７）。

鏡像体のどちらかとして無水ノルジヒドロコデイノン
（４）は、トリアルキルオルトホルメート、相当する短
鎖アルキルアルコール、例えばメタノール、及び５−ス
ルホサリチル酸、エタンスルホン酸または他の有機酸の
混合物で処理されて、ケタール（９）及びエノールエー
テル（10）の混合物を与える。テトラヒドロフランは添
加され、混合物をエノールエーテル（10）に完全に添加
するため蒸留し、90％の収量で分離されうる。転化はま
た、強塩基、例えばカリウム ターシャリー−ブトキシ
ド、または他の有機塩基の添加によりなし遂げられう
る。

短鎖アルコール、例えばメタノール中、エノールエー
テル（10）をハロゲン化試薬、好ましくは臭素化試薬、
例えばＮ−ブロモアセトアミド、および有機酸、例えば
メタンスルホン酸、５−スルホサリチル酸で処理するこ
ととは、臭化水素として結晶性ブロモケタール（11）を
88％収量で与える。

化合物（11）を強有機塩基、例えばジメチルスルホキ
シドまたは水素化ナトリウム中のカリウム ターシャリ
ー−ブトキシド、非プロトン性有機溶媒中のナトリウム
アミドで処理することは、97％収量のノルテバイン（1
2）を与える。

いずれの短鎖アルコール、例えばメタノールからの結
晶化、または他の適当な精製技術の後、自然な位置で形
成された過ぎ酸でのノルテバイン（12）の酸化は、90％
の収量で純粋な14−ヒドロキシノルコデイノン（13）を
与える。化合物（13）の触媒的水素化（一般にパラジウ
ムを用いる）は、ほとんど純粋に近い粗ノルオキシコデ
イン（18）を定量的収量で穏やかに与える。

この水素化におけるホルムアルデヒドの添加は、臨床
的に使用されるアルゴニスト ペルコダン（17）を提供
する。標準的方法によるペルコダン（17）のＯ−脱メチ
ル化はまた、有効な麻酔剤アルゴニストとして臨床的に
使用されるヌモルファン（16）を与える。

化合物（18）のBBr₃による短時間処理（Ｏ−脱メチル
化）または他の標準的Ｏ−脱メチル化方法は、ノルオキ
シモルフォン（19）を与える。

ペルコダン（17）及びヌモルファン（16）はまた、標
準的方法を使用して化合物（18）及び（19）のそれぞれ
をＮ−メチル化することにより入手できる。

ノルオキシモルフォン（19）は、ナロキソン（20）、
ナルトレキソン（21）、ナルメフェン（22）、天然の立
体化学系における全ての重要な麻酔剤アンタゴニストの
主に重要な前駆体である（チャート３）。標準的方法に
よるアリルまたはシクロプロピルメチルブロミドでの化
合物（19）のＮ−アルキル化は、ナロキソン及びナルト
レキトンのそれぞれを与える。

これらの化合物はまた、ノルオキシコドン（18）を化
合物（23）及び（24）にアルキル化し、続いて、BBr₃ま
た他の適当な試薬でＯ−脱メチル化することにより得ら
れる（チャート３）。その後、標準的な実験計画に従っ
たメチレントリフェニルホスホランでのナルトレキソン
（21）の反応は、ナルメフェン（22）を与える。一般的
にいずれの立体選択的還元剤、好ましくは水素化ホウ素
ナトリウムのようなアルカリの水素化ホウ素での14−ヒ
ドロキシノルコデイノン（13）の立体選択的還元は、イ
ソコデイン誘導体を除外して14−ヒドロキシノルコデイ
ン（14）を与える（チャート２）。化合物（14）の触媒
的水素化（代表的にはパラジウムを用いる）は、定量的
収量の14−ヒドロキシノル−ジヒドロコデイン（15）を
提供する。

チャート４に示されたように、（15）から（25）のＮ
−シクロブチル−メチル化に引続き、（25）のＯ−脱メ
チル化は、臨床的に有益なアゴニスト−アンタゴニスト
薬剤のナルブフィン（26,ヌバイン）を与える。代わり
に、14−ヒドロキシジヒドロノルモルフィン（27）への
（15）のＯ−脱メチル化に続いて、Ｎ−シクロブチル化
はナルブフィンを与える。

薬理的研究において役立つ有効な麻酔剤アゴニストフ
ォキシィはまた、予めフォキシィ（29）に添加される前
に、（−）−（14）からホルムアルデヒドの存在下、
（28）への水素化により得られる（チャート５）。（1
4）から（15）への水素化に引続き（15）のＮ−メチル
化により、フォキシィへの同様な中間体（28）を与え
る。

有効な麻酔剤アンタゴニスト シクロフォキシィ（3
0）は、〔¹⁸F〕で標識されるとき、陽電子放出断層撮影
により生体の脳中のアヘン剤レセプターを標識するため
の非常に有益な薬剤であるとして最近示された。この化
合物は、（15）から（31）へＮ−シクロプロピル化さ
れ、相当する６−α−ナルトレキソール（32）にＯ−脱
メチル化され、先行技術で予め記載されたように処理さ
れて容易に入手できる。代わりに、Ｎ−シクロプロピル
メチル誘導体への（27）の転化は、同様の中間体ナルト
レキソールを与える。予め、ナルトレキソールはナルト
レキソンの水素化ホウ素還元により製造され、相当する
６−β−異性体を除去するためにクロマトグラフィ分別
を必要とする。

本発明の付加的な利用は、ノルテバイン（12）の適当
な鏡像体の単純なアルキル化または還元的アルキル化
〔チャート６に示された〕により、天然または非天然の
どちらかで全合成により容易に入手できるテバイン
（８）を含むＮ−アルキルノルテバインを与えることで
ある。

例えば、シクロプロピルメチルブロミドでのノルテバ
インの処理は、シクロプロピルメチルノルテバイン（3
3）、ブプレノルフィン（34）の合成に有益な中間体、
舌下投与により有効なアゴニスト アンタゴニスト薬剤
の状態を与える。

有効なアンタゴニスト ジプレノルフィン（35）はま
た、天然の立体化学系でのみ示された先行技術の方法に
よりＮ−シクロプロピルメチルノルテバインから製造さ
れうる。

本発明は、臨床的に使用される14−ヒドロキシモルフ
ィナン及び他の（−）−テバイン誘導体、例えば（34）
及び（35）、並びにアヘンから誘導された他の重要な化
合物の非常に実用的なテバイン無しの全合成であること
は明らかである。該方法はテバインを通した全合成より
も、より短縮され、より柔軟性があり、また、非天然の
アヘン剤類（アヘン誘導体から得られない）、有効な鎮
咳剤の幾つかの合成に適当である。

薬剤の半合成製品のための天然チアミンを利用する応用
方法 上記で検討したように、本発明は全合成により薬物的
に有効な薬剤の製造のためにテバインの必要性を無くし
た。しかし、本方法は半合成ノルテバインを介してアヘ
ン誘導性の出発材料から薬剤を合成するのに適当であ
る。そのため、ノルテバインは本発明における中間体で
あり、他者により開発された方法論の存在は、天然テバ
インから（−）−ノルテバインの容易で高収量の合成を
可能にする。

本発明はまた、コデイン（６）、モルフィン（７）及
び、天然及び非天然アヘン剤の両方においてノルコデイ
ン（39）及びノルモルフィン（42）を介する関連化合物
を製造するのに使用されうる。この順序（チャート７）
において、ノルブロモケタール（11）は強塩基、例えば
カリウム ターシャリー−ブトキシドのような有機塩
基、または水酸化ナトリウムまたはナトリウムアミン
で、エーテルまたは炭化溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン中、処理され、ノルコデイノンケタール（37）を与
える。ノルコデイノン（38）に加水分解し、引続き、例
えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは他のアルカリブト
キシドで還元することにより、ノルコデイン（38）を与
える。BBr₃でのノルコデインのＯ−脱メチル化はノルモ
ルフィン（42）を与える。

（39）及び（42）のＮ−メチル化はコデイン（６）及
びモルフィン（７）のそれぞれを、天然または非天然異
性体のどちらかとして、（11）の絶対配置に依存して提
供する。コデインはまた、ホルムアルデヒド及び水素化
ホウ素ナトリウムまたはシアノボロハイドライドでの処
理によりノルコデイン（38）から得られる。コデインは
また、ホルムアルデヒド及びボロハイドライドでノルコ
デインを還元的アルキル化することにより得られる。

（39）及び（42）の利用例として、ナロルフィン３−
Ｏ−メチルエーテル（40）及びナロルフィン（41,ナリ
ン）は標準条件下、アリルブロミドでのアルキル化によ
り得られる。BBr₃での（40）の処理はまた、臨床的に使
用される麻酔剤アンタドニストであるナロルフィン（4
1）を与える。

実施例 融点はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）融点装
置で測定され、そして正確である。元素分析はAttranti
c Microlabs社（Atranta,Georgia）により行われる。赤
外スペクトルはベックマン（Beckman）IR4230分光光度
計により測定され、マススペクトル（化学イオン化,N
H₃）はFinnegan1015分光計（NH₃−CI）により得られ、
そしてI_N−NMRはVarian XL300またはVarian 200N MR分
光計により得られる。旋光度はPerkin−Elmerモデル241
旋光分析計で測定される。シリカゲルGFプレート（Anal
tech,Newark,Del.）は薄層クロマトグラフィ（TLC）に
使用され、そして６−ftメチルシリコンカラムを有する
Hewlett Packard 5880Aガスクロマトグラフィは毛細管
ガスクロマトグラフィ（GC）に使用されうる。幾つかの
場合に、非水性溶液の酸性化は、湿ったpH指示薬スティ
ック（E.Merck）に一部を適用することにより監視され
る。TLC及びGCは合成の間、純度の判定基準として全鏡
像体化合物を比較するため使用される。全ての合成され
た生成物をRf値およびそれらの基準（−）−鏡像体と同
一の保持時間を有する。各（＋）−鏡像体で得られた他
の全スペクトルデータは、反対の旋光度を除いた基準
（−）−鏡像体の旋光度と同一である。

天然または非天然アヘン剤類への本発明の適用 （＋）−ノルジヒドロコデイノン〔（＋）−４〕で始
まる以下の実施例は、非天然（＋）−アヘン剤類におけ
る本発明を説明しているが、（＋）−類に限定すること
を決して意味していない。炭素窒素骨格の天然アヘン剤
の絶対配置を有する（−）−化合物の合成のため、該方
法を正確に繰り返して（−）−ノルジヒドロコデイノン
〔（−）−４〕を使用することが単に必要である。この
方法において、上記の（−）−鏡像体は、古典的経路に
よりアヘンから製造された基準試料とあらゆる点で同一
であるものを得る。明らかに、天然（−）−テバインの
Ｎ−脱メチル化により製造された（−）−ノルテバイン
は、全合成により製造された同一物質の代わりに利用さ
れうる。

実施例１ （＋）−8,14−ジヒドロノルテバイン，〔（＋）−10〕 ８ミリリットルのメタノールに溶解された22.8gの５
−スルホサリチル酸（90ミリモル）の溶液を、８ミリリ
ットルのメタノールに溶解された38gのトリメチルオル
トホルメート（352ミリモル）に添加し、還流しながら
５分間、アルゴン環境下で撹拌させる。30ミリリットル
のメタノールに溶解された22.8g（64ミリモル）の無水
（＋）−ノルジヒドロコデイノン〔（＋）−４）〕の溶
液を一定速度で、還流反応混合物に滴下漏斗で１時間か
けて滴下する。添加があまりに遅いとき、出発材料の不
溶性塩を結晶化し、この塩が低い溶解度を持つため反応
は終了まで行かないだろう。滴化漏斗を10ミリリットル
の乾性THFですすぎ、反応混合物を還流しながら30分間
（塩基性留分のGC分析が出発材料、及び90％ケタールと
10％の8,14−ジヒドロテバインの混合物の完全な損失を
示す時間）撹拌する。

コンデンサーは分別蒸留装置に置き換えられ、30ミリ
リットルのメタノールは蒸留により除去される。反応混
合物は分離された結晶〔（10）の５−スルホサリチル酸
塩）として濁った。乾燥THFは滴下漏斗により蒸留の速
度で添加される。300ミリリットルTHFの蒸留後、GC（RT
＝4.90,220℃）及びTFC分析は、反応が終了したことを
示す。反応混合物はアルゴン環境下、０℃で150ミリリ
ットルの勢い良く撹拌された10％NaOHに注がれ、そし
て、５分間撹拌される。反応フラスコは30ミリリットル
THFで洗浄される。真空で残留THFは除去され、引続きCH
Cl₃の100ミリリットルで１回及び50ミリリットルで２回
抽出され、その後、50ミリリットルのH₂Oで１回、一緒
に合わせた有機抽出物を洗浄し、真空で揮発性物質を除
去して、茶色のシロップを生じる。

酢酸エチルからの結晶化は、（＋）−10の17.09g（90
％）を与える;mp148.5−150.5℃（mp lit 152−−152.5
℃）はTLCにより（−）−鏡像体と同種または同一であ
り、TLC及びGC分析（220℃）により同種である。

C₁₈H₂₁NO₃の分析： 計算値 C,72.26;H,7.02;N,4.64 実験値 C,72.16;H,7.12;N,4.64 〔α〕_D ²⁸＋217.6（c,1.27,CHCl₃）。

実施例２ （＋）−７−ブロモノルジヒドロコデイノンジメチルケ
タール臭化水素 〔（＋）−11〕.HBr 400ミリリットルのメタノールに溶解された27.0gの
（＋）−10（90ミリモル）の溶液を、アルゴン環境下、
０℃で機械的に撹拌させる。75ミリリットルのメタノー
ルに溶解された9.45ミリリットルのメタンスルホン酸
（126ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃で1
0分間撹拌し、Ｎ−ブロモアセタミド（NB;11.2g,81ミリ
モル）をゆっくり反応混合物に滴下する。

20分間撹拌した後、1.0gのNBA（6.3ミリモル）を添加
し、引続き、20分間撹拌によりさらに250mgのNBA（1.8
ミリモル）を添加する。さらに10分間撹拌した後、反応
はGC及びTLC分析により終了する。pH9.5へのNH₃ガスで
の飽和に引続き、真空でのメタノールの除去により、黄
色シロップを生じる。

混合物は200ミリリットルの20％NH₄OHで処理し、100
ミリリットルのCHCl₃で３回抽出する。有機層は100ミリ
リットルの20％NH₄OH/H₂Oで洗浄され、シロップに蒸発
される。トルエンの蒸留に引続き、イソオクタンによる
高真空での乾燥で、37.55gのオフホワイトの泡状物を与
え、それはGC分析により純度95％である。この材料は40
ミリリットルの温メタノールで溶解し、調製されたばか
りのHBr/メタノールで酸性化される。０℃への冷却は、
38.1gの白色結晶性（＋）−11.HBr（88％）,mp232℃を
与える。

C₁₉H₂₄NO₄.HBrの分析： 計算値 C,46.47;H,4.09;N,2.58 実験値 C,46.30;H,5.18;N,2.80 〔α〕_D ²⁸＋116.0（C,1.06,CHCl₃）。

実施例３ （＋）−ノルデバイン，〔（＋）−12〕 カリウム ターシャリー−ブトキシド（9.0g,83.2ミ
リモル）及び40ミリリットルのDMSOの混合物に０℃で、
5.0gの（＋）−11塩基（10.4ミリモル）を添加し、室温
で撹拌させる。オレンジ色の反応混合物を穏やかに45℃
に温め、30分後、GC分析は出発材料の完全な損失を示
す。

２時間後、2.25gのカリウム ターシャリー−ブトキ
シドを添加し（20.8ミリモル）、そして反応は15分で終
了する。反応混合物を０℃に冷却し、100ミリリットル
のH₂Oで冷却し、100ミリリットルのCHCl₃で３回抽出す
る。有機層は50ミリリットルのH₂Oで洗浄され、黄色の
シロップを蒸発される。メタノールの添加および蒸発は
結晶性生成物を与える： 2.87g（97％）,mp157〜158℃,lit.Bartels−Keith,J.
Chem.Soc.（Ｃ）,1966,617−624,（−）−12のmp157〜1
59℃。

CF₁₈H₁₉NO₃の分析： 計算値 C,72.74;H,6.39;N,4.71 実験値 C,72.60;H,6.48;N,4.65 〔α〕_D ²⁸＋235.2（C,1.08,CHCl₃）。

実施例４ （＋）−14−ヒドロキシノルコデイノン， 〔（＋）−13〕（＋）−ノルテバイン〔（＋）−12〕
（14.8g,50ミリモル）を、6.5ミリリットルの88％ぎ酸
及び26ミリリットルの0.7％の硫酸の溶液に添加し、引
続き、7.2ミリリットルの30％H₂Oを添加する。得られた
異種の反応混合物は同質、及び金のような茶色になり、
室温で48時間撹拌させる。120ミリリットルの10％Na₂CO
₃（pH9.5）での中和は結晶性材料を与え、該材料はろ過
され、そして50ミリリットルのH₂O及び100ミリリットル
のメタノールで洗浄されて12.1g（81％）のクリーム色
の結晶性生成物を与える。水性ろ液はNaClで飽和され、
100ミリリットルのCHCl₃/メタノール（9:1）で４回抽出
される。真空で抽出物を蒸発し、メタノールで結晶化し
て、1.3g（９％）の結晶性生成物を生じる。一緒に合わ
された材料の再結晶化は、TLCにより同種である13.4g
（90％）の生成物を与える。

C₁₇H₁₇NO₄,3/4H₂Oの分析： 計算値 C,65.29;H,5.92;N,4.47 実験値 C,65.12;H,6.02;N,4.45 〔α〕_D ²⁵＋171.73（10.4,CHCl₃）。

実施例５ （＋）−ノルオキシコドン，〔（＋）−18〕 90ミリリットルの10％氷酢酸（重量／重量）に溶解さ
れた（−）−13（4.5g,15ミリモル）及び500mgの５％Pd
/BaSO₄の溶媒的水素化は、セライト上にろ過され、100
ミリリットルの氷酢酸及び100ミリリットルの10％氷酢
酸でフィルターパッドを洗浄する。pH9.5へのNH₄OHでの
ろ液の中和および50ミリリットルのCHCl₃で３回、50ミ
リリットルのCHCl₃/メタノール（9:1）で３回抽出し、
引続き、真空で揮発性物質を除去することにより、白色
粉末4.5g（100％粗生成物）を生じ、該粉末はGC分析に
より純度98.8％である。

メタノール中のHI塩の製造による精製に引続き、メタ
ノール／エーテルでの再結晶により、（＋）−18のHI塩
を与え、これはTLCにより同種である。

C₁₇H₁₉NO₄.HIの分析： 計算値 C,47.58;H,4.66;N,3.26 実験値 C,47.55;H,4.74;N,3.23 〔α〕_D ²⁵＋100.4（C,0.55,メタノール）。

実施例６ （＋）−ノルオキシモルフォン，〔（＋）−19〕 （＋）−18のＯ−脱メチル化は、1.5ミリリットルのC
HCl₃中に150mgの（＋）−18（0.5ミリモル）を溶解し、
該溶液を1.5ミリリットルのCHCl₃に溶解されたBBr₃（0.
3ミリリットル,30ミリモル）の撹拌混合物に０℃で添加
して行われる。薄い黄色の異種反応混合物を０℃で20分
間、及び室温で40分間、撹拌する。反応は4gの氷/2ミリ
リットルのNH₄OH（pH9.5）上に注がれて静められ、０℃
で30分間撹拌される。

白色結晶性材料はろ過され、10ミリリットルの冷水お
よび10ミリリットルの冷CHCl₃で洗浄し、真空で一晩乾
燥する。結晶性（＋）−19,80mg（60％収量）はTLCによ
り基準の（−）−ノルオキシモルフォンに同種および同
一であり、融点ｄ＞260℃，融点（−）−ノルオキシモ
ルフォンｄ＞260℃,MS（CI）Ｍ＋1 288,（HCl塩）であ
る。

（＋）−19のHCl塩はメタノール中で形成され、TLCに
より同種であり、融点＞260℃の（＋）−19,HClを与え
る。

〔α〕_D ²²＋126.95（C,0.82,メタノール）。

実施例７ （＋）−ナロキソン−３−Ｏ−メチルエーテル.HCl
〔（＋）−23.HCl〕 2.1gの（＋）−18（７ミリモル）、21ミリリットルの
乾燥DMFおよび4.9gの無水K₂CO₃（35ミリモル）の混合物
を０℃で撹拌させる。アリルブロミド（0.7ミリリット
ル,8ミリモル）を添加し、異種の反応混合物を０℃で10
分間および室温で1.5時間撹拌させる。無機材料を吸引
ろ過により除去し、全量50ミリリットルのCHCl₃で繰り
返し洗浄する。その後、ろ過を10ミリリットルの10％Na
₂CO₃で３回、10ミリリットルのH₂Oで１回洗浄し、真空
で透明なシロップに蒸発させ、その後、50℃の真空ポン
プで乾燥させて、2.2gの白色の泡状物（92％粗生成物）
を生じる。

粗生成物を最小量の温２−プロパノールを溶解し、HC
l/2−プロパノールでpH＜２に酸性化する。２−プロパ
ノール中で結晶化および再結晶は、2.8gの（＋）−23.H
Cl（86％）（mp248〜250℃）を与える。

C₂₀H₂₃NO₄.HCl.1/2H₂Oの分析： 計算値 C,62.12;H,6.21;N,3.62 実験値 C,62.34;H,6.49;N,3.62 〔α〕_D ²²＋176.11（C,0.95,メタノール）。

実施例８ （＋）−ナロキソン〔（＋）−20〕 680mgの（＋）−23.HCl（1.8ミリモル）の遊離塩基へ
の転化は通常の方法で行われる。乾燥、泡状の遊離塩基
は５ミリリットルのCHCl₃に溶解され、５ミリリットル
のCHCl₃に溶解された1.0ミリリットルのBBr₃（10.7ミリ
モル）の撹拌溶液に０℃で滴下する。滴下漏斗を２ミリ
リットルのCHCl₃で洗浄し、反応混合物を０℃で40分
間、その後、室温で20分間撹拌させる。反応は15gの氷/
4ミリリットルのNH₄OH（pH9）の上に注がれて静めら
れ、０℃で30分間、勢いよく撹拌される。有機層を除去
し、水層を10ミリリットルのCHCl₃で４回抽出する。有
機留分を合わせて、10ミリリットルの塩水で２回そし
て、10ミリリットルのH₂Oで２回洗浄する。揮発性物質
は真空で除去されて、450ミリリットルの白色固体（80
％粗生成物）を与える。粗生成物は結晶化され、温酢酸
エチルから再結晶されて、300mgの結晶性（＋）−20（6
0％）〔mp167〜168℃〕を与える。

遊離塩基は、最小量の２−プロパノールに溶解し、HC
l/2−プロパノールでpH＜２に酸性化することにより塩
化水素塩に転化される。無水エタノール中で再結晶化は
白色結晶として（＋）−20:HCl（mp206〜210℃,lit.Mer
ck Index,10th ed.,1983）または（−）−20:HCl（mp20
0〜250℃）を与える。

C₁₉H₂₁NO₄:HCl:2H₂Oの分析： 計算値 C,57.10;H,6.51;N,3.50 実験値 C,57.07;H,6.37;N,3.37 〔α〕_D ²²＋148.6（0.97,メタノール）。

実施例９ （＋）−ナルトレキソン−３−Ｏ−メチルエーテル． HCl.1イソプロパノール〔（＋）−24〕 5.57gの（＋）−18（18.5ミリモル）、50ミリリット
ルの乾燥DMF及び13.0gの無水K₂CO₃（92.5ミリモル）の
異種溶液は０℃で撹拌される。ブロモメチルシクロプロ
パン（2.2ミリリットル,22ミリモル）を添加し、異種の
反応混合物を０℃で10分間、その後、室温で24時間撹拌
させる。無機材料を吸引ろ過により除去し、200ミリリ
ットルのCHCl₃で洗浄する。ろ過を100ミリリットルの10
％水性Na₂CO₃で３回および100ミリリットルのH₂Oで洗浄
し、揮発性物質を真空で除去する。トルエンの蒸留およ
び50℃での高真空での乾燥は、白色泡状の生成物5.9g
（90％粗生成物）を与える。

遊離塩基は、最小量の温２−プロパノールに溶解し、
HCl/2−プロパノールでpH2に酸性化することにより塩化
水素塩に転化される。結晶化および再結晶化は7.0g（84
％）の（＋）−24.HCl.1イソプロパノール白色結晶性塩
（mp235〜238℃）を与える。

C₂₁H₂₅NO₄:HCl:3/2H₂Oの分析： 計算値 C,60.23;H,6.93;N,3.34 実験値 C,60.41;H,6.89;N,3.34 実施例10 （＋）−ナルトレキソン〔（＋）−21〕 2.35gの（＋）−24.HClイソプロパノールの遊離塩基
への転化は、10％水性Na₂CO₃からCHCl₃に抽出されるこ
とにより行われ、2.1gの白色泡状遊離塩基を与える。該
遊離塩基は18ミリリットルのCHCl₃に溶解され、3Aモレ
クラシーブ上で乾燥され、3.5ミリリットルのBBr₃（Hg
上で蒸留されたばかり）及び18ミリリットルのCHCl₃の
撹拌溶液に、０℃で滴下される。

滴下漏斗を７ミリリットルのCHCl₃で洗浄し、反応混
合物を０℃で20分間、及び室温で45分間撹拌させる。

反応は53gの氷/18ミリリットルのNH₄OH（pH9.5）の上
で静められ、水性NH₄OH/CHCl₃で反応フラスコを洗浄し
た後、０℃で30分間撹拌させる。水性混合物を30ミリリ
ットルのCHCl₃で４回抽出し、有機層を30ミリリットル
のH₂Oで２回そして、50ミリリットルの塩水で２回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質は真空で除去
され、1.8gの白色泡状物（88％粗生成物）を与える。酢
酸エチル中の結晶化および再結晶は、1.15gの（＋）−2
1白色結晶（57％）〔融点155℃〕を与える。

C₂₀H₂₃NO₄:1/4酢酸エチルの分析： 計算値 C,69.44;H,6.88;N,3.85 実験値 C,69.42;H,6.88;N,4.00 〔α〕_D ²²＋194.51（C,0.82,メタノール）。

実施例11 （＋）−ナルメフェン.HCl 〔（＋）−22.HCl〕 この化合物は、（−）−異性体のためにHahn等著、J.
Med.Chem.,1975,Vol.18,pp 259−262,に記載されたよう
に（＋）−ナルトレキソン〔（＋）−21〕から製造され
る。（＋）−化合物はmp186〜187℃、（−）−ナルメフ
ェンはmp187〜189℃（GC分析は純度100％,RT＝7.42,220
℃を示す）を示す。

塩化水素塩は２−プロパノール中、HCl/2−プロパノ
ール（pH2）で製造され、２−プロパノール中、結晶化
および再結晶化されて、（＋）−ナルメフェン.HCl〔融
点199〜200℃,Lit,Hahn等著、J.Med.Chem.,1975,Vol.1
8,pp 259−262,に記載〕、（−）−ナルメフェン.HCl
〔融点197〜198℃〕を与える。

C₂₁H₂₅NO₃.HCl.1/2H₂Oの分析： 計算値 C,65.47;H,7.41;N,3.45 実験値 C,65.52;H,7.07;N,3.63 〔Ｃ〕²²＋1.43.7（C,1.05,メタノール）、無水物に補
正＋147.2。

〔α〕_D ²²基準（−）−145.4（C,1.04,メタノー
ル）。

実施例12 （＋）−ノルコデイノンジメチルケタール〔（＋）−3
7〕 2.5gの（＋）−11の遊離塩基（2.13g泡状物,4.26ミリ
モル）への転化は、20％のNH₄OHで行われ、引続き、エ
ーテル抽出が乾燥により行われる。42ミリリットルの乾
燥THF中に溶解された遊離塩基の溶液に、1.15gのカリウ
ム ターシャリー−ブトキシド（8.5ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温で、アルゴン環境下、24時間撹拌
させる。GC分析は、反応が終了したことを示す（RT＝5.
17,220℃）;THFは真空で除去され、15ミリリットルのH₂
Oが添加される。（＋）−37は白色羽毛状の二水素化物
（NMR分析で示されたように）〔1.60g（100％）、mp113
〜114℃,lit.,Bartels−keith著、J.Chem.Soc.（Ｃ），
1966,617−624〕として分離され、（−）37は融点113〜
114℃である。

C₁₉H₂₃NO₄.3/4H₂Oの分析： 計算値 C,66.58;H,7.14;N,4.08 実験値 C,66.48;H,7.23;H,4.00 〔α〕_D ²²＋215.9（C,1.09,CHCl₃）。

実施例13 （＋）−ノルコデイン〔（＋）−６〕 15ミリリットルの3NのHCOOH中に溶解された1.0gの
（＋）−37（３ミリモル）の溶液（15ミリリットルの水
の全量に2.35gの88％HCOOHを溶解）を、室温で20分間
（GC分析は出発材料の完全な損失を示す時間）撹拌させ
る。反応混合物を、０℃で固体NaHCO₃の滴下でpH5.5〜
6.0に中和する^１。

水素化ホウ素ナトリウム（90mg,3.4ミリモル）を添加
し、反応混合物を20分間撹拌させる。反応混合物を終了
させるため、６ミリリットルの1.0Nの水酸化ナトリウム
を添加し、10ミリリットルのCHCl₃で３回抽出し、引続
き、真空で溶媒を除去することにより、２−プロパノー
ル中で結晶化された白色泡状物を生じ、（＋）−６〔75
0mg（90％）、mp178〜181℃〕を与え、（−）−６のｄ
−基準試料はmp181〜183℃である。

C₁₇H₁₉NO₃の分析： 計算値 C,71.60;H,6.66;N,4.91 実験値 C,71.45;H,6.76;N,4.84 〔α〕_D ²²＋115.23（C,1.09,CHCl₃）。

^１中間体ノルコデイノン〔（＋）−38〕に溶媒の抽出
および蒸発により白色泡状物として分離されうることを
注記する。

実施例14 （＋）−ナロルフィン−Ｏ−メチルエーテル〔（＋）−
40〕 ６ミリリットルの乾燥DMF中に溶解された540mgの
（＋）−ノルコデイン〔（＋）−39〕（1.9ミリモル）
の溶液に、1.33gのK₂CO₃（9.5ミリモル）及び0.19ミリ
リットルのアリルブロミド（2.1ミイモル）を0.℃で添
加する。反応混合物を０℃で10分間、その後、室温で50
分間撹拌させる。無機材料を吸引ろ過により除去し、10
ミリリットルのCHCl₃で洗浄する。

揮発性物質を真空で濾液から除去し、該ろ液は10ミリ
リットルの10％Na₂CO₃から10ミリリットルのCHCl₃で３
回抽出され、引続き、10ミリリットルの水で有機層を洗
浄し、溶媒を蒸発させる。

エーテルからの結晶化は、TLCにより同種とされた445
mgの白色結晶性（＋）−40（72％）〔融点91〜93℃、li
t.,J.Am.Chem.Soc.,1942,64:869〕を与え、（−）40はm
p93℃である。

C₂₀H₂₃NO₃の分析： 計算値 C,73.86;H,7.07;N,4.31 実験値 C,73.76;H,7.13;N,4.28 〔α〕_D ²⁵＋130.40（C,0.99,CHCl₃）。

実施例15 （＋）−ナロルフィン〔（＋）−41〕 1.5ミリリットルのCHCl₃に溶解された235mgの（＋）
−40（0.72ミリモル）の溶液を１分かけて、13ミリリッ
トルのCHCl₃に溶解された0.44ミリリットルのBBr₃の溶
液（Hg上で蒸留されたばかりの4.3ミリモル）に０℃で
滴下する。滴下漏斗を１ミリリットルのCHCl₃で洗浄
し、反応混合物を０℃で20分間および室温で20分間撹拌
する。

黄色の異種の反応混合物を6gの氷/3ミリリットルのNH
₄OH（pH9.5）上に注ぎ、０℃で45分間撹拌される。揮発
性物質を真空で除去し、５ミリリットルのCHCl₃で溶解
され、10ミリリットルの10％NH₄OHで２回洗浄された粘
着性の生成物を生じる。その後、水層を10ミリリットル
のCHCl₃で５回洗浄し、合わせたCHCl₃留分を10ミリリッ
トルのH₂Oで１回洗浄する。溶媒の蒸発およびトルエン
の蒸留はエーテル中で結晶化された300mgの粗生成物を
生じ、200mgの（＋）−41（89％）〔mp188〜191℃、li
t,Merck Index,10th ed.,1983〕を与え、（−）−41はm
p208〜209℃である。

２−プロパノール中の塩化水素塩の形成およびメタノ
ール中での再結晶による精製は、塩として150mg（45
％）の純粋な（＋）−41〔融点ｄ＞260,lit,Merck Inde
x,10th ed., 1983〕、（−）−41:HCl d 269℃〕を与え
る。

〔α〕²⁵＋99.91:（C,1.06,メタノール）。

以下の請求の範囲の構造中、それらの製造方法および
用途における化合物は天然〔一般に（−）〕及び非天然
〔一般に（＋）〕の立体化学的系の両方から製造される
ことが理解されている。

フロントページの続き (72)発明者 ニューマン，アミイ ハウク アメリカ合衆国，メリーランド 20910, シルバー スプリング，プラット プレ イス 10024 (56)参考文献 特開 昭60−226883（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−218392（ＪＰ，Ａ) 米国特許4472253（ＵＳ，Ａ) Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．（Ｃ），（1966）ｐ617−624 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．45（15) （1980）ｐ3135−3137

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アヘン含有麻酔薬、アゴニスト−アンタゴ
   ニスト薬剤及びその立体異性体の製造のための中間体を
   製造する方法において、以下の段階： （ａ）未置換のＮ原子を有するノルジヒドロコデイノン
   を有機酸及びトリアルキルオルトホルメートと短鎖アル
   コールROH（式中、Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキ
   ル基を表わす）中、不活性雰囲気下で還流して、次式
   （Ｉ）： で表わされるジアルキルケタール及び次式（II）： で表わされるデルタ−６−エノールエーテルとのアルコ
   ール性混合物を生成し、 （ｂ）前記混合物中のジアルキルケタール（Ｉ）をデル
   タ−６−エノールエーテル（II）に完全に転化し、 （ｃ）段階（ｂ）のデルタ−６−エノールエーテル（I
   I）を有機酸及びハロゲン化剤と反応させて、 次式（III）： （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされる７−
   ハロ−ジアルキルケタールのハロゲン化水素塩を生成す
   ることからなる方法であって、前記方法は前記Ｎ原子の
   置換なく実施される方法。
2. 【請求項２】更に、ノルテバインを製造するために、前
   記７−ハロ−ジアルキルケタール（III）を非プロトン
   性溶媒中で塩基と反応させることにより脱ハロゲン化す
   ることを含む請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】段階（ｂ）が、乾燥非プロトン性溶媒を前
   記混合物に連続的に添加し、前記アルコール性溶媒、及
   び前記転化の間に形成されたアルコールを蒸留により除
   去することにより行われる請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】段階（ｂ）が塩基の添加により行われる請
   求項１記載の方法。
5. 【請求項５】前記塩基がカリウム ターシャリー−ブト
   キシドである請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】前記塩基が有機塩基である請求項４記載の
   方法。
7. 【請求項７】更に、前記ノルテバインを酸化して14−ヒ
   ドロキシノルコデイノンを生成することを含む請求項２
   記載の方法。
8. 【請求項８】ノルテバインの14−ヒドロキシノルコデイ
   ノンへの前記酸化が過ぎ酸との反応により実施される請
   求項１記載の方法。
9. 【請求項９】更に、前記７−ハロ−ジアルキルケタール
   をエーテル又は炭化水素溶媒中で塩基との反応により脱
   ハロゲン化してノルコデイノンケタールを生成すること
   を含む請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】前記溶媒がテトラヒドロフランであり、
    そして前記塩基がカリウム、ターシャリー−ブトキシド
    である請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】更に、前記ノルコデイノンケタールをノ
    ルコデイノンに加水分解し、そして前記ノルゴデイノン
    を還元することによりノルコデイノンを生成することを
    含む請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】前記還元がアルカリブトキシドとの反応
    による請求項11記載の方法。