JPH04504861A

JPH04504861A - Ｎ―ノル中間体を介するノルテバイン、ノルモルフィン、ノルオキシモルフォン鏡像異性体の全合成

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Publication number: JPH04504861A
Application number: JP3500396A
Authority: JP
Inventors: ライス，ケネル　クラレ; ニューマン，アミイ　ハウク
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1990-10-16
Publication date: 1992-08-27
Anticipated expiration: 2012-12-24
Also published as: CA2067200C; GR3030101T3; DE69033035T2; WO1991005768A1; CA2067200A1; DK0496830T3; AU6742690A; ES2129395T3; DE69033035D1; EP0496830B1; EP0496830A4; EP0496830A1; JP2694156B2; AU642447B2; ATE178329T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−ノル中間体を介するノルテパイン、ノルモルフイン、ノルオキシモルフオン鏡像異性体の全合成発明の分野本発明は、後の図中におけるようなノルジヒドロコデイノン（４）に由来する全合成に関し、重要な局面は、（４）をノルテバイン（１２）、ノルオキシモルフオン（１９）　、ノルコディン（３９）　、ノルモル“フィン（４２）及び誘導体に転化するため該ノルジヒドロコデイノン中間体をあまね（利用した容易な方法が開発されたということである。

（＋）−及び（−）−ノルジヒドロコディノンの両方は初期のライスの特許により等しく入手できるが、この開示は、天然（−）−及び非天然（＋）−立体化学系の両化合物の合成に適切であり、関係する。

背景先のライスの特許、米国特許第４３６８３２６号及び第４５２１８０１号は、ノルジヒドロコデイノン（４）のどちらかの鏡像異性体の全合成、及びＮ−メチル誘導体、ジヒドロコデイノン（５）〔コディン（６）、モルフイン（７）及びテバイン（８）の合成に関係した有益な中間体である〕へのこの化合物の連続的転化を開示している；　（参照チャート１．天然立体化学で説明されている）。

後者の三化合物は、アヘンから得られた単なる原料材料であり、麻酔剤、麻酔剤アンタゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニスト薬剤の製造に価値がある。

麻酔剤アンタゴニスト、ナロキソン（２０）、ナルトレキソン（２１）、ナルメフェン（２２）及びアゴニスト−アンタゴニスト　ナルメフェン（２６）の標準的製造方法において、（−）−テバイン（（−）−８）はアヘンからの抽出により得られ、出発材料として利用される。（−）−コディンはまた、これらの化合物のための可能な出発材料として提案されてきた。

天然テバイン及びコディンの両方が窒素原子にメチル置換基を有するので、メチル基の除去およびシクロアルキルメチル基またはアリル基での置き換え、および他の構造的変性が必要である。というのは望まれる薬理的側面を最終生成物において得るためである。例えば、麻酔剤アンタゴニストの合成において、天然テバインは１４−ヒドロキシコデイノンに連続して酸化され、１４−ヒドロキシジヒドロコデイノンに還元され、オキシモルフオンに脱メチル化される。その後、メチル基は以下の順序により除去される二３．１４−ジアセトキシ誘導体にアセチル化し、臭化シアンまたはクロロホルメートエステルで反応し、最終的に適当なアリルハライドでアルキル化されるノルオキシモルフオンに加水分解される。

工業化されている方法の主な欠点は、アシル化反応、臭化シアンまたはホスゲン誘導クロロホルメート（毒性および他の点では危険な試薬である）での反応、及び加水分解段階を含むＮ−メチル基の多段階除去である。標準的方法で使用されたＮ−シアノの加水分解は、望まれるノルオキシモルフオンの部分的破壊を生じる過剰量の２５％硫酸を用いて加熱を長引かせる必要がある。

要約本発明はノルジヒドロコデイノン（４）、コディン、モルフイン及びテバインの全合成における早期中間体（チャート１）が窒素原子上に置換基なしで中間体により多数の用途の広いＮ−ノル　中間体に添加される方法である。これらの化合物は、薬としての実用に一般に使用される多数の重要な薬剤（天然アヘン剤の立体化学を有する）の＊躯体として役立つものである。

このように、本方法はこれらの薬剤の全合成のためのテバインの必要性を除く。

ノルジヒドロコデイノンは、（＋）−または（−）−鏡像体のどちらかとして全合成により直接入手できるので、任意の入手方法は天然または非天然アヘン剤類のどちらかを提供する。Ｎ−ノル中間体は、望まれるＮ−置換生成物を与えるため、いずれの段階でもＮ−アルキル化されつるので、該方法は古典的経路よりさらに用途が広く、Ｎ−説メチル化段階かにより先行技術と異なる。というのも、メチル基を導入しく４→５．チャートｌ）、その後、テバインの変換後に除去する必要がないのである。これは実質的な多数の段階および作業の必要性および原料材料を除去することにより、より短縮、より経済的な方法となる。さらに、該方法の各段階は非常に高収量を与え、各分離された中間体は、単に結晶化および洗浄により純粋または非常に純粋に近い状態で得られる。

具体例の詳細な説明好ましい方法の説明は次のとおりである（チャート２〜７）。

鏡像体のどちらかとして無水ノルジヒドロコデイノン（４）は、トリアルキルオルトホルメート、相当する短鎖アルキルアルコール、例えばメタノール、及び５ −スルホサリチル酸、メタンスルホン酸または他の有機酸の混合物で処理されて、ケタール（９）及びエノールエーテル（１０）の混合物を与える。テトラヒドロフランは添加され、混合物をエノールエーテル（１０）に完全に転化するため蒸留し、９０％の収量で分離されうる。転化はまた、強塩基、例えばカリウム　ターシャリーーブトキシド、または他の有機塩基の添加によりなし遂げられうる。

短鎖アルコール、例えばメタノール中、エノールエーテル（１０）をハロゲン化試薬、好ましくは臭素化試薬、例えばＮ−ブロモアセトアミド、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、５−スルホサリチル酸で処理することは、臭化水素として結晶性ブロモケタール（１１）を８８％収量で与える。

化合物（１１）を強有機塩基、例えばジメチルスルホキシドまたは水素化ナトリウム中のカリウム　ターシャリー−ブトキシド、非プロトン性有機溶媒中のナトリウムアミドで処理することは、９７％収量のノルテバイン（１２）を与える。

いずれの短鎖アルコール、例えばメタノールからの結晶化、または他の適当な精製技術の後、自然な位置で形成された過ぎ酸でのノルテバイン（１２）の酸化は、９０％の収量で純粋な１４−ヒドロキシノルコデイノン（１３）を与える。化合物（１３）の触媒的水素化（一般にパラジウムを用いる）は、はとんど純粋に近い粗ノルオキシコディン（１８）を定量的収量で穏やかに与える。

この水素化におけるホルムアルデヒｉの添加は、臨床的に使用されるアゴニスト　ペルコダン（１７）を提供する。標準的方法によるペルコダン（１７）の〇− 説ヅメチル化また、有効な麻酔剤アゴニストとして臨床的に使用されるヌモルファン（１６）を与える。

化合物（１８）のＢＢｒｓによる短時間処理（〇−説ヅメチル化または他の標準的〇−説メチル化方法は、ノルオキシモルフオン（１９）を与える。

ペルコダン（１７）及びヌモルファン（１６）はまた、標準的方法を使用して化合物（１８）及び（１９）のそれぞれをＮ−メチル化することにより入手できる。

ノルオキシモルフオン（１９）は、ナロキソン（２０）　、ナルトレキラン（２１）　、ナルメフェン（２２）、天然の立体化学系における全ての重要な麻酔剤アンタゴニストの主に重要な山部体である（チャート３）。標準的方法によるアリルまたはシクロプロピルメチルプロミドでの花台物（１９）のＮ−アルキル化は、ナロキソン及びナルトレキランのそれぞれを与える。

これらの化合物はまた、ノルオキシコドン（１８）を化合物（２３）及び（２４）にアルキル化し、続いて、Ｂ　Ｂ　ｒ　ｓまたは他の適当な試薬で〇−説ヅメチル化ることにより得られる（チャート３）。その後、標準的な実験計画に従ったメチレントリフェニルホスホランでのナルトレキラン（２１）の反応は、ナルメフェン（２２）を与える。一般的にいずれの立体選択的還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリの水素化ホウ素での１４−ヒドロキシノルコデイノン（１３）の立体選択的還元は、イソコディン誘導体を除外して１４ −ヒドロキシノルコディン（１４）を与える（チャート２）。化合物（１４）の触媒的水素化（代表的にはパラジウムを用いる）は、定量的収量の１４−ヒドロキシツルージヒドロコディン（１５）を提供する。

チャート４に示されたように、（１５）から（２５）のＮ−シクロブチル−メチル化に引続き、（２５）の〇−説ヅメチル化、臨床的に有益なアゴニスト−アンタゴニスト薬剤のナルブフィン（２６，ヌバイン）を与える。

代わりに、１４−ヒドロキシジヒドロノルモルフイン（２７）　ヘ（７）　（１５）　（７）Ｏ−説メチル化に続イテ、Ｎ−シクロブチル化はナルブフィンを与える。

薬理的研兜において役立つ有効な麻酔剤アゴニストフｔキシイはまた、予めフォキシイ（２９）に添加される前に、（−）　−（１４）からホルムアルデヒドの存在下、（２８）への水素化により得られる（チャート５）。

（１４）から（１５）への水素化に引続き（１５）のＮ−メチル化により、フｔキシイへの同様な中間体（２８）を与える。

有効な麻酔剤アンタゴニスト　シクロフオキシイ（３０）は、（”Ｆ　）で標識されるとき、陽電子放出断層撮影により生体の脳中のアヘン剤レセプターを標識するための非常に有益な薬剤であるとして最近示された。

この化合物は、（１５）から（３１）へＮ−シクロプロピル化され、相当する６ −α−ナルトレキソール（３２）に〇−説ヅメチル化れ、先行技術で予め記載されたように処理されて容易に入手できる。代わりに、Ｎ−シクロプロピルメチル誘導体への（２７）の転化は、同様の中間体ナルトレキソールを与える。予め、ナルトレキソールはナルトレキランの水素化ホウ素還元により製造され、相当する６−β−異性体を除去するためにクロマトグラフィ分別を必要とする。

本発明の付加的な利用は、ノルテバイン（１２）の適当な鏡像体の単純なアルキル化または還元的アルキル化〔チャート６に示された〕により、天然または非天然のどちらかで全合成により容易に入手できるテバイン（８）を含むＮ−アルキルノルテパインを与えることである。

例えば、シクロプロピルメチルプロミドでのノルテバインの処理は、シクロブロピルメチルノルテパイン（３１８）、ジブレノルフィン（３４）の合成に有益な中間体、舌下投与により有効なアゴニスト　アンタゴニスト薬剤の状態を与える。

有効なアンタゴニスト　ジブレノルフィン（３５）はまた、天然の立体化学系でのみ示された先行技術の方法によりＮ−シクロブロピルメチルノルテパインから製造されうる。

本発明は、臨床的に使用される１４−ヒドロキシモルフィナン及び他の（−）− テバイン誘導体、例えば（３４）及び（３５）、並びにアヘンから誘導された他の重要な化合物の非常に実用的なテバイン無しの全合成であることは明らかである。該方法はテバインを通した全合成よりも、より短縮され、より柔軟性があり、また、非天然のアヘン剤類（アヘン誘導体から得られない）、有効な鎮咳薬の幾つかの合成に適当である。

薬剤の半合成製品のための天然チアミンを利用する応用方法上記で検討したように、本発明は全合成により薬物的に有効な薬剤の製造のためにテパインの必要性を無（した。しかし、本方法は半合成ノルテバインを介してアヘン誘導性の出発材料から薬剤を合成するのに適当である。

そのため、ノルテバインは本発明における中間体であり、他者により開発された方法論の存在は、天然テバインから（−）−ノルテバインの容易で高収量の合成を可能にする。

本発明はまた、コディン（６）、モルフイン（７）及び、天然及び非天然アヘン剤の両方においてノルコディン（３９）及びノルモルフイン（４２）を介する関連化合物を製造するのに使用されつる。この順序（チャート７）において、ノルブロモケタール（１１）は強塩基、例えばカリウム　ターシャリーーブトキシドのような有機塩基、または水酸化ナトリウムまたはナトリウムアミドで、エーテルまたは炭化水素溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、処理され、ノルコデイノンケタール（３７）を与える。ノルコディン（３８）に加水分解し、引続き、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは他のアルカリブトキシドで還元することにより、ノルコディン（３９）を与える。ＢＢｒｓでのノルコディンの〇−説メチル化はノルモルフイン（４２）を与える。

（３９）及び（４２）のＮ−メチル化はコディン（６）及びモルフイン（７）のそれぞれを、天然または非天然異性体のどちらかとして、（１１）の絶対配置に依存して提供する。コディンはまた、ホルムアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロハイドライドでの処理によりノルコディン（３８）から得られる。

コディンはまた、ホルムアルデヒド及びボロハイドライドでノルコディンを還元的アルキル化することにより得られる。

（３９）及び（４２）の利用例として、テロルフィン３−０−メチルエーテル（４０）及びナロルフィン（４１，ナリン）は標準条件下、アリルブロミ・ドでのアルキル化により得られる。ＢＢｒｓでの（４０）の処理はまた、臨床的に使用される麻酔剤アンタゴニストであるナロルフィン（４１）を与える。

実施例融点はトーマスーフーパ−（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）融点装置で測定され、そして正確である。元素分析はＡｔｒａｎｔｉｃＭｉｃｒｏｌａｂｓ社（Ａｔｒａｎｔａ、　Ｇｅｏｒｇｉａ）により行われる。赤外スペクトルはベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｉ　Ｒ４２８０分光光度計により測定され、マススペクトル（化学イオン化。

ＮＨ，）はＦｉｎｎｅｇａｎｌ　Ｏ１５分光計（ＮＨ，−ＣＩ）により得られ、そしてｔ、−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ　ＸＬ　３００またはＶａｒｉａｎ　２０ＯＮ　Ｍ　Ｒ分光計により得られる。旋光度はＰｅｒｋｉｎ−８１ｍｅｒモデル２４１旋光分析計で測定される。シリカゲルＯＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、　Ｎｅｗａｒｋ、　Ｄｅｌ、）は薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用され、そして６−ｆｔメチルシリコンカラムを有するＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ　５８８０Ａガスクロマトグラフイは毛細管ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）に使用される。幾つかの場合に、非水性溶液の酸性化は、湿ったｐＨ指示薬スティック（Ｂ、　Ｍｅｒｃｋ）に一部を適用することにより監視される。ＴＬＣ及びＧＣは命成の間、純度の判定基準として全鏡像体化合物を比較するため使用される。

全ての合成された生成物はＲｆ値およびそれらの基準（＝）−鏡像体と同一の保持時間を育する。各（＋）−鏡像体で得られた他の全スペクトルデータは、反対の旋光度を除いた基準（−）−鏡像体の旋光度と同一である。

天然または非天然アヘン剤類への本発明の適用（＋）−ノルジヒドロコデイノン（（＋）−４）で始まる以下の実施例は、非天然（＋）−アヘン剤類における本発明を説明しているが、（＋）−類に限定することを決して意味していない。炭素窒素骨格の天然アヘン剤の絶対配置を有する（−）−化合物の合成のため、該方法を正確に繰り返して（−）−ノルジヒドロコデイノン（（−）−４）を使用することが単に必要である。この方法において、上記の（−）−鏡像体は、古典的経路によりアヘンから製造された基準試料とあらゆる点で同一であるものを得る。明らかに、天然（−）−テバインのＮ−説メチル化により製造された（−） −ノルテバインは、全合成により製造された同一物質の代わりに利用さく＋）− ８，１４−ジヒドロノルテパイン。

（（＋）−１０）８ミリリツトルのメタノールに溶解された２２．８ｇの５−スルホサリチル酸（９０ミリモル）の溶液を、８ミリリツトルのメタノールに溶解された３８ｇのトリメチルオルトホルメート（３５２ミリモル）に添加し、還流しながら５分間、アルゴン環境下で攪拌させる。３０ミリリツトルのメタノールに溶解された２２．８ｇ（６４ミリモル）の無水（＋）−ノルジヒドロコディノン（（＋）−４）の溶液を一定速度で、還流反応混合物に滴下漏斗で１時間かけて滴下する。添加があまりに遅いとき、出発材料の不溶性塩を結晶化し、この塩が低い溶解度を持つため反応は終了まで行かないだろう。滴下漏斗を１０ミリリツトルの乾性ＴＨＦですすぎ、反応混合物を還流しながら３０分間（塩基性留分のＧＣ分析が出発材料、及び９０％ケタールと１０％の８，１４−ジヒドロテパインの混合物の完全な損失を示す時間）攪拌する。

コンデンサーは分別蒸留装置に置き換えられ、３０ミリリツトルのメタノールは蒸留により除去される。反応混合物は分離された結晶（（１０）の５−スルホサリチル酸塩）として濁った。乾燥ＴＨＦは滴下漏斗により蒸留の速度で添加される。３００ミリリツトルＴＨＦの蒸留後、ＧＣＣＲＴ＝４．９０，２２０”Ｃ）及びＴＬｃ分析は、反応が終了したことを示す。反応混合物はアルゴン環境下、０℃で１５０ミリリツトルの勢い良く攪拌された１０％ＮａＯＨに注がれ、そして、５分間攪拌される。反応フラスコは３０ミリリツトルＴＨＦで洗浄される。

真空で残留ＴＨＦは除去され、引続きＣＨ（、ｉｌの１００ミリリツトルで１回及び５０ミリリツトルで２回抽出され、その後、５０ミリリツトルのＨ２Ｏで１回、−緒に合わせた有機抽出物を洗浄し、真空で揮発性物質を除去して、茶色のシロップを生じる。

酢酸エチルからの結晶化は、（＋）−１０の１７．０９ｇ（９０％）を与える；ｍｐ１４８．５−１５０．５℃（ｍｐ　ｌｉｔ　１５２−−１５２．５℃）はＴＬＣにより（−）−鏡像体と同種または同一であり、ＴＬＣ及びＧＣ分析（２２０℃）により同種である。

Ｃ＋ｓＨｚｒＮ　Ｏ、の分析：計算値　Ｃ，７２，２６，Ｈ，７，０２；　Ｎ、　４．６４実験値　Ｃ，７２，１６；Ｈ，７，１２，Ｎ、　４．６４（ａ）　ｏ　”＋２１７．６　（ｃ、　１．２７．　ＣＨＣｉ　ｍ　）。

実施例２（＋）−７−プロモツルジヒドロコデイノンジメチルケタール臭化水素。

（（＋）−１１）、ＨＢｒ４００ミリリツトルのメタノールに溶解された２７゜０ｇの（＋）　−１０（９０ミリモル）の溶液を、アルゴン環境下、０℃で機械的に攪拌させる。７５ミリリツトルのメタノールに溶解された９、４５ミリリツトルのメタンスルホン酸（１２６ミリモル）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、Ｎ−ブロモアセタミド（ＮＢ：１１．２ｇ、８１ミリモル）をゆっくり反応混合物に滴下する。

２０分間攪拌した後、１．０ｇのＮＢＡ　（８，３ミリモル）を添加し、引続き、２０分間攪拌によりさらに２５０ｍｇのＮＢＡ（１，８ミリモル）を添加する。さらに１０分間攪拌した後、反応はＧＣ及びＴＬＣ分析により終了する。ｐＨ９，５へのＮＨ，ガスでの飽和に引続き、真空でのメタノールの除去により、黄色シロップを生じる。

混合物は２００ミリリツトルの２０％ＮＨ４０Ｈで処現し、１００ミリリツトルのＣＨＣｆ　ｓで３回抽出する。

有機層は１００ミリリツトルの２０％ＮＨ，ＯＨ／８゜０で洗浄され、シロップに蒸発される。トルエンの蒸留に引続き、イソオクタンによる高真空での乾燥で、３７．５５ｇのオフホワイトの泡状物を与え、それはＧＣ分析により純度９５％である。この材料は４０ミリリツトルの温メタノールに溶解し、調製されたばかりのＨＢｒ／メタノールで酸性化される。０°Ｃへの冷却は、３８．１ｇの白色結晶性（＋）　−１１，ＨＢｒ　（８８％）、ｍｐ２３２℃を与える。

Ｃ＋＊ＨｘａＮＯａ　、ＨＢ　ｒの分析：計算値　Ｃ，４６，４７；Ｈ，４，０９；　Ｎ、　２．５８実験値　Ｃ，４６，３０，Ｈ，５，１８；　Ｎ、　２．８０〔α）Ｄ　”＋１１６．０　（Ｃ，１，０６，ＣＨＣｉ、）　。

実施例３（＋）−ノルテバイン、（（＋）−１２）カリウム　ターシャリーーブトキシド（９，０ｇ。

８３．２ミリモル）及び４０ミリリツトルのＤＭＳＯの混合物に０℃で、５．０ｇの（＋）−１１塩基（１０゜４ミリモル）を添加し、室温で攪拌させる。オレンジ色の反応混合物を穏やかに４５℃に温め、３０分後、ＧＣ分析は出発材料の完全な損失を示す。

２時間後、２．２５ｇのカリウム　ターシャリーーブトキシドを添加しく２０．８ミリモル）、そして反応は１５分で終了する。反応混合物を０℃に冷却し、１００ミリリツトルのＨ２Ｏで冷却し、１００ミリリツトルのＣＨＣＪＩで３回抽出する。有機層は５０ミリリツトルのＨ，Ｏで洗浄され、黄色のシロップに蒸発される。メタノールの添加および蒸発は結晶性生成物を与える＝２．８７ｇ（９７％）、ｍｐ１５７〜１５８℃、　ｌｆｔ。

Ｂａｒｔｅｌｓ−Ｋｅｉｔｈ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　（Ｃ）、　１９６６．６１７−６２４゜（−）−１２のｍｐ　１５７〜１５９℃。

ＣＦ　＋ｓＨ＋ｓＮ　Ｏｓの分析：計算値　Ｃ，７２，７４；Ｈ，６，３９；　Ｎ、　４．７１実験値　Ｃ，７２，６０；Ｈ，６，４Ｂ、　Ｎ、　４．６５（（Ｚ）　Ｄ　”＋２３５．２　（Ｃ，１，０８，ＣＨＣＩＩ　ｓ　）。

実施例４（＋）−１４−ヒドロキシノルコデイノン。

（（＋）　−１３）　（＋）　− リモル）を、６．５ミリリツトルの８８％ぎ酸及び２６ミリリツトルの０．７％の硫酸の溶液に添加し、引続き、７．２ミリリツトルの３０％ＨｔＯを添加する。得られた異種の反応混合物は同質、及び金のような茶色になり、室温で４８時間攪拌させる。１２０ミリリツトルの１゜％Ｎ　ａ　＊　ｃ　ｏ　＊　（ｐ　Ｈ９、ｓ　）での中和は結晶性材料を与え、該材料はろ過され、そして５０ミリリツトルのＨ８０及び１００ミリリツトルのメタノールで洗浄されて１２．１ｇ（８１％）のクリーム色の結晶性生成物を与える。水性ろ液はＮａＣｆで飽和され、１００ミリリツトルのＣＨＣ！Ｉ／ＨＣｌ−ル（９：　１）で４回抽出される。真空で抽出物を蒸発し、メタノールで結晶化して、１．３ｇ（９％）の結晶性生成物を生じる。−緒に合わされた材料の再結晶化は、ＴＬＣにより同種である１３゜４ｇ（９０％）の生成物を与える。

Ｃ＋ｔＨ＋ｖＮＯ４，３／４Ｈｚ　Ｏ（Ｄ分析：計算値　Ｃ，６５，２９：Ｈ，５，９２；　Ｎ、　４．４７実験値　Ｃ，６５，１２；Ｈ，６，０２；　Ｎ、　４．４５（ａ）　ｒ、　”＋１７１．７３　（１０，４，ＣＨＣｌ　、　）。

実施例５（＋）−ノルオキシコドン、（（＋）−１８）９０ミリリツトルの１０％氷酢酸（重量／重量）に溶解された（−）−１３（４，５ｇ、１５ミリモル）及び５００ｍｇの５％Ｐ　ｄ　／　Ｂ　ａ　Ｓ　Ｏ、の触媒的水素化は、セライト上にろ過され、１００ミリリツトルの氷酢酸及び１００ミリリツトルの１０％氷酢酸でフィルターパッドを洗浄する。ｐＨ９，５へのＮＨ，ＯＨでのろ液の中和および５０ミリリツトルのＣＨＣｌＦ２で３回、５０ミリリツトルのＣＨＣＩ！　ｓ　／メタノール（９：　１）で３回抽出し、引続き、真空で揮発性物質を除去することにより、白色粉末４．５ｇ（１００％粗生成物）を生じ、該粉末はＧＣ分析により純度９８．８％である。

メタノール中のＨ１塩の製造による精製に゛引続き、メタノール／エーテルでの再結晶により、（＋）−１８のＨ１塩を与え、これはＴＬＣにより同種である。

Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＯ４，ＨＩｏ分析：計算値　Ｃ，４７，５８；Ｈ，４，６６；　Ｎ、　３．２６実験値　Ｃ，４７，５５；Ｈ，４，７４；　Ｎ、　３．２３〔α〕。”＋１００．４　（Ｃ，０，５５，メタノール）。

実施例６（＋）−ノルオキシモルフオン、（（＋）−１９）（＋）−１８の〇−説メチル化は、１．５ミリリツトルのＣＨＣｉ　ｍ中に１５０ｍｇの（＋）　−１８（０，５ミリモル）を溶解し、該溶液を１．５ミリリツトルのＣＭＣＩ！ｌに溶解されたＢＢｒｍ　（０，３ミリリツトル。

３０ミリモル）の攪拌混合物に０℃で添加して行われる。

薄い黄色の異種反応混合物を０℃で２０分間、及び室温で４０分間、攪拌する。

反応は４ｇの氷／２ミリリフドルのＮＨ４ＯＨ（ｐＨ９，５）上に注がれて静められ、０°Ｃで３０分間攪拌される。

白色結晶性材料はろ過され、１０ミリリツトルの冷水および１０ミリリツトルの冷ＣＨＣｆ、で洗浄し、真空で一晩乾燥する。結晶性（＋）　−１’９．　８０ｍｇ　（６０％収量）はＴＬＣにより基準の（−）−ノルオキシモルフオンに同種および同一であり、融点・ｄ＞２６０℃。

融点（−）−ノルオキシモルフオン　ｄ＞２６０℃、ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋１　２８８．（ＨＣｊｌ’塩）である。

（＋）−１９のＨＣｌ塩はメタノール中で形成され、ＴＬＣにより同種であり、融点〉２６０℃の（＋）−１９，ＨＣｆを与える。

〔α）　Ｄ　”＋１２６．９５　（Ｃ，０，８２，メタノール）。

実施例７（＋）−ナロキランー３−〇−メチルエーテル、ＨＣｌ（（＋）−２１８ＣＩり２．１ｇの（＋）　−１８（７ミリモル）、２１ミリリツトルの乾燥ＤＭＦおよび４．９ｇの無水ＫｘＣＯｓ（３５ミリモル）の混合物を０℃で攪拌させる。アリルプロミド（０，７ミリリツトル、８ミリモル）を添加し、異種の反応混合物を０℃で１０分間および室温で１．５時間攪拌させる。無機材料を吸引ろ過により除去し、全量５０ミリリツトルのＣＨＣｉｇで繰り返し洗浄する。

その後、ろ液を１０ミリリツトルの１０％Ｎａ、ＣＯ５−で３回、１０ミリリツトルのＨ２０で１回洗浄し、真空で透明なシロップに蒸発させ、その後、５０℃ の真空ポンプで乾燥させて、２．２ｇの白色の泡状物（９２％粗生成物）を生じる。

粗生成物を最小量の温２−プロパツールに溶解し、ＨＣＩｔ／２−プロパツールでｐ）ｌ＜２に酸性化する。２−プロパツール中で結晶化および再結晶は、２．８ｇの（＋）−２３，Ｈ（，４７（８６％）　（ｍｐ　２４８〜２５０℃）を与える。

Ｃ３゜Ｈ２１Ｎ　Ｏ４、ＨＣｌ　、１　／　２　Ｈｚ　Ｏの分析：計算値　Ｃ，６２，１２；Ｈ，６，２１；　Ｎ、　３．６２実験値　Ｃ，６２，３４；Ｈ，６，４９，Ｎ、　３．６２〔α〕。”＋　１７６．１１　（Ｃ、０，９５，メタノール）。

実施例８（＋）−ナロキラン（（＋）−２０）８　８　０ｍｇ　の　（＋）−２３，ＨＣｊ？　（１，８ミ　リ　モル）の遊離塩基への転化は通常の方法で行われる。乾燥、泡状の遊離塩基は５ミリリツトルのＣＨＣｊｉ’　ｓに溶解され、５ミリリツトルのｃＨｃｚｓに溶解された１、０ミリリツトルのＢＢｒｍ　（１０，７ミリモル）の攪拌溶液に０℃で滴下する。滴下漏斗を２ミリリツトルのＣＨＣｌ、で洗浄し、反応混合物を０℃で４０分間、その後、室温で２０分間攪拌させる。反応は１５ｇの氷／４ミリリットルのＮＨ，ＯＨ（ｐＨ９）の上に注がれて静められ、０℃で３０分間、勢いよく攪拌される。有機層を除去し、水層を１０ミリリツトルのＣＨＣｌ　ｓで４回抽出する。育種留分を合わせて、１０ミリリツトルの塩水で２回そして、１０ミリリツトルのＨ，Ｏで２回洗浄する。

揮発性物質は真空で除去されて、４５０ミリリツトルの白色固体（８０％粗生成物）を与える。粗生成物は結晶化され、温酢酸エチルから再結晶されて、３００ｍｇの結晶性（＋）−２０（６０％）（ｍｐ１６７〜１８８℃）を与える。

遊離塩基は、最小量の２−プロパツールに溶解し、Ｈ（、ｊ’／２−プロパツールでｐＨ＜２に酸性化することにより塩化水素塩に転化される。無水エタノール中の再結晶化は白色結晶として（＋）−２０：ＨＣｆ　（ｍｐ２０６〜２１０℃ 、　ｌｆｔ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、　１０ｔｈ　ｅｄ、、　１９８３）または（−）　−２０：ＨＣｌ　（ｍｐ２００〜２０５℃）を与える。

Ｃ＋＊Ｈｘ＋ＮＯｎ　：　ＨＣｉ：　２Ｈ＊　Ｏ（Ｄ分析：計算値　Ｃ，５７，１０；Ｈ，６，５１；　Ｎ、　３．５０実験値　Ｃ，５７，０７，Ｈ，６，３７；　Ｎ、　３．３７〔α）　ｏ　”＋　１４８．６　（０，９７，メタノール）。

実施例９（＋）−ナルトレキラン−３−０−メチルエーテル。

ＨＣｉ’、１イソプロパツール（（＋）−２４：１５．５７ｇの（＋）−１８（１８，５ミリモル）、５０ミリリツトルの乾燥ＤＭＦ及び１３．０ｇの無水に！　Ｃｏｇ　（９２，５ミリモル）の異種溶液は０℃で攪拌される。ブロモメチルシクロプロパン（２，２ミリリ、トル、２２ミリモル）を添加し、異種の反応混合物を０℃で１０分間、その後、室温で２４時間攪拌させる。

無機材料を吸引ろ過により除去し、２００ミリリツトルのＣＨＣｆｌで洗浄する。ろ液を１００ミリリツトルの１０％水性Ｎ　ａ　ｚ　ＣＯｓで３回および１００ミリリツトルのＨｌｏで洗浄し、揮発性物質を真空で除去する。トルエンの蒸留および５０℃での高真空での乾燥は、白色泡状の生成物５．９ｇ（９０％粗生成物）を与える。

遊離塩基は、最小量の温２−プロパツールに溶解し、より塩化水素塩に転化される。結晶化および再結晶化は７．０ｇ（８４％）の（＋）−２４，ＨＣｌ　１イソプロパツ一ル白色結晶性塩（ｍｐ　２３５〜２３８℃）を与える。

Ｃ！ＩＨ！ｌＮＯ４：　ＨＣｌ２　：　３／２Ｈ！　Ｏの分析：計算値　Ｃ，６０，２３；Ｈ，６，９３；　Ｎ、　３．３４実験値　Ｃ，６０，４１；Ｈ，６，８９；　Ｎ、　３．３４実施例１０（＋）−ナルトレキラン（（＋）　−２１）２．８５ｇの（＋）−２４，ＨＣｆイソプロパツールの遊離塩基への転化は、１０％水性Ｎ　ａ　ｚ　ＣＯｓからＣＨ（、Ｊ’ｌに抽出されることにより行われ、２．１ｇの白色泡状遊離塩基を与える。該遊離塩基は１８ミリリツトルのＣＨＣｌ！！に溶解され、３人モレクラシーブ上で乾燥され、３．５ミリリツトルのＢ　Ｂ　ｒ　ｓ　（Ｈｇ上で蒸留されたばかり）及び１８ミリリツトルのＣＨＣｌ７．の攪拌溶液に、０℃で滴下される。

滴下漏斗を７ミリリツトルのＣＨＣｌ７．で洗浄し、反応混合物を０℃で２０分間、及び室温で４５分間攪拌させる。

反応は５３ｇの氷／１８ミリリットルのＮＨ，０Ｈ（ｐＨ９，５）の上で静められ、水性ＮＨ，ＯＨ／ＣＨＣｌ、で反応フラスコを洗浄した後、０℃で３０分間攪拌させる。水性混合物を３０ミリリツトルのＣＨＣｌ、で４回抽出し、存機層を３０ミリリツトルのＨｚＯで２回そして、５０ミリリツトルの塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質は真空で除去されて、１．８ｇの白色泡状物（８８％粗生成物）を与える。酢酸エチル中の結晶化および再結晶は、１．１５ｇの（＋）−２１白色結晶（５７％）〔融点１５５℃〕を与える。

Ｃ８゜Ｈ２８ＮＯ４：　１／４酢酸エチルの分析：計算値　Ｃ，６９，４４，Ｈ，ｅ、ａｓ；　Ｎ、　３．８５実験値　Ｃ，６９，４２，Ｈ，６，８８；　Ｎ、　４．００〔α）　ｏ　”＋１９４．５１　（Ｃ、０，８２，メタノール）。

実施例１１（＋）−ナルメフェン、　ＨＣｊ７Ｃ（＋）−２２，ＨＣｆ）この化合物は、（−）−異性体のためにＨａｈｎ等著、Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７５．　Ｖｏｌ、１８．　ｐｐ２５９−２６２．に記載されたように（＋）−ナルトレキラン（（＋）　−２１）から製造される。（＋）−化合物はｍｐ　１８６〜１８７℃、（−）−ナルメフェンはｍ　ｐ　１８７〜１８９℃（ＧＣ分析は純度１００％、ＲＴ＝７．４２．２２０℃を示す）を示す。

塩化水素塩は２−プロパツール中、ＨＣｉ！／２−プロパツール（ｐＨ２）で製造され、２−プロパツール中、結晶化および再結晶化されて、（＋）−ナルメフェン、ＨＣｆ　（融点１９９〜２００℃。

Ｌｉｔ、　Ｈａｈｎ等著、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９７５．　Ｖｏｌ、１８゜ｐｐ　２５９−２６２．に記載〕、（−）−ナルメフェン、ＨＣｆ〔融点１９７〜１９８℃〕を与える。

ＣｚｒＨｚｓＮＯｓ　、　ＨＣｌ　、１　／　２　Ｈｚ　Ｏの分析：計算値　Ｃ，６５，４７，Ｈ，７，４１；　Ｎ、　３．４５実験値　Ｃ，６５，５２，Ｈ，７，０７；　Ｎ、　３．６３（Ｃ）　”＋１．４３．７（Ｃ，１，０５，メタノール）、無水物に補正＋１４７．２゜〔α〕Ｄ２２　基Ｑ！　（−）　−１４５，４（Ｃ，１，０４，メタノ（＋）− ノルコデイノンジメチルケタール（（＋）−３７）２．５ｇの（＋）−１１の遊離塩基（２，１３ｇ泡状物、４．ｚｅミリモル）への転化は、２０％のＮＨ，ＯＨで行われ、引続き、エーテル抽出が乾燥により行われる。４２ミリリツトルの乾燥ＴＨＦ中に溶解された遊離塩基の溶液に、１．１５ｇのカリウム　ターシャリーーブトキシド（８，５ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で、アルゴン環境下、２４時間攪拌させる。

ＧＣ分析は、反応が終了したことを示す（ＲＴ＝５．１７，２２０℃）；ＴＨＦは真空で除去され、１５ミリリツトルのＨ，Ｏが添加される。（＋）−３７は白色羽毛状の二水素化物（ＮＭＲ分析で示されたように’＞（１，６０ｇ（１００％）、ｍｐＨ３〜１１４℃、１ｉｔ、、Ｂａｒｔｅｌｓ−Ｋｅｉｔｈ著、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）。

１９６６．６１７−６２４　）として分離され、（−）３７は融点１１３〜１１４℃である。

ＣｚＨｚ＊ＮＯ＜　、３／４Ｈ２０の分析：計算値　Ｃ，６６，５８；Ｈ，７，１４；　Ｎ、　４．０８実験値　Ｃ，６６，４９，Ｈ，７，２３；　Ｎ、　４．００Ｃａ〕ｏ　”＋２１５．９　（Ｃ，１，０９，ＣＨＣｆｓ　）。

実施例１３（＋）−ノルコディン（（＋）−６）１５ミリリツトルの３ＮのＨＣＯＯＨ中に溶解された１、０ｇの（＋）−３７（３ミリモル）の溶液（１５ミリリツトルの水の全量に２．３５ｇの８８％ＨＣＯＯＨを溶解）を、室温で２０分間（ＧＣ分析は出発材料の完全な損失を示す時間）攪拌させる。反応混合物を、０″Ｃで固体Ｎ　ａ　ＨＣＯｓの滴下でｐＨ５，５〜６．０に中和する１゜水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、３．４ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌させる。反応混合物を終了させるため、６ミリリツトルの１．ＯＮの水酸化ナトリウムを添加し、１０ミリリツトルのＣＨＣｆ　＊で３回抽出し、引続き、真空で溶媒を除去することにより、２−プロパツール中で結晶化された白色泡状物を生じ、（＋）　−６（７５ｏｍｇ　（９０％）、ｍｐ１７８〜１８１℃〕を与え、（−）−６のｄ−基準試料はｍｐ　１８１〜１８３℃である。

Ｃ＋ｖＨ＋ｓＮ　Ｏｓの分析：計算値　Ｃ，７１，６０；Ｈ，６，６６、Ｎ、　４．９１実験値　Ｃ，７１，４５，Ｈ，６，７６、Ｎ、　４．８４（α）　ｏ　”＋１１５．２３（Ｃ，１，０９，ＣＨＣｌ！ｓ　）。

１中間体ノルコディノン（（＋）−３８）が溶媒の抽出および蒸発により白色泡状物として分離されうろことを注記する。

実施例１４（＋）−ナロルフィンー〇−メチルエーテル（（＋）　−４０）６ミリリツトルの乾燥ＤＭＦ中に溶解された５　４０ｍｇの（＋）−ノルコディン（（＋）　−３９）（１，９ミｌＪ％ル）　ｃｏ溶液に、１　、　３３　ｇ（ＤＫｚ　Ｃｏｔ（９，５ミリモル）及び０．１９ミリリツトルのアリルプロミド（２，１ミリモル）を０℃で添加する。反応混合物を０℃で１０分間、その後、室温で５０分間攪拌させる。無機材料を吸引ろ過により除去し、１０ミリリツトルのＣＨＣｌ　ｓで洗浄する。

揮発性物質を真空で濾液から除去し、該ろ液はｌｏミリリットルの１０％Ｎ　ａ　２　ＣＯｓ　から１０ミリリツトルのＣＨＣｆｌで３回抽出され、引続き、１０ミリリツトルの水で有機層を洗浄し、溶媒を蒸発させる。

エーテルからの結晶化は、ＴＬＣにより同種とされた４　４５ｍｇの白色結晶性（＋）−４０（７２％）〔融点９１〜９３℃、１ｉｔ、、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　１９４２゜６４：８６９）を与え、（−）４０はｍｐ９３℃ である。

Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ　Ｏｓの分析：計算値　Ｃ，７３，８６；Ｈ，７，０７；　Ｎ、　４．３１実験値　Ｃ，７３，７６、Ｈ，７，１３，Ｎ、　４．２８（α）　ｏ　”＋１３０．４０　（Ｃ，０，９９，ＣＨＣＩＩ　ｓ　）。

実施例１５　゛（＋）−ナロルフィン（（＋）　−４１）１．５ミリリツトルのＣＨＣｆｌに溶解された２３５ｍｇの（＋）−４０（０，７２ミリモル）の溶液を１分かけて、１３ミリリツトルのＣＨＣｆｌに溶解された０゜４４ミリリツトルのＢＢｒ、の溶液（Ｈｇ上で蒸留されたばかりの４゜３ミリモル）に０℃で滴下する。滴下漏斗を１ミリリツトルのＣＨＣ１＊で洗浄し、反応混合物を０℃で２０分間および室温で２０分間攪拌する。

黄色の異種の反応混合物を６ｇの氷／３ミリリットルのＮＨａ　ＯＨ（ｐＨ９，５）上に注ぎ、Ｏ”Ｃで４５分間攪拌される。揮発性物質を真空で除去し、５ミリリツトルのＣＨＣｆ　ｓで溶解され、１０ミリリツトルの１０％ＮＨ４０Ｈで２回洗浄された粘着性の生成物を生じる。

その後、水層を１０ミリリツトルのＣＨＣｆ　ｓで５回洗浄し、合わせたＣ　ＨＣＩＩ　＊留分を１０ミリリツトルのＨｚＯで１回洗浄する。溶媒の蒸発およびトルエンの蒸留はエーテル中で結晶化された３　００ｍｇの粗生成物を生じ、２００ｍｇの（＋）　−４１（８９％）（ｍｐ１８８〜１９１℃、ｌｉｔ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、　１０ｔｈ　ｅｄ、、　１９８３）を与え、（−）−４１はｍｐ２０８〜２０９℃である。

２−プロパツール中の塩化水素塩の形成およびメタノール中での再結晶による精製は、塩として１５０ｍｇ（４５％）の純粋な（＋）−４１（融点ｄ　＞　２６０　ｒ　１１ｔ、　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、　Ｌｏｔｈ　ｅｄ、、　１９８３）、（−）−４１：Ｈ（、ｉ　ｄ　２６９℃〕を与える。

（ａ）　”＋９９．９１：　（Ｃ，１，０６，メ９　／−ル）。

以下の請求の範囲の構造中、それらの製造方法および用途における化合物は天然〔一般に（−）〕及び非天然〔一般に（＋）〕の立体化学的系の両方から製造されることが理解されている。

Ｏ＝補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年４月１６日１

Claims

【特許請求の範囲】

１．アヘン含有麻酔薬、アゴニスト−アンタゴニスト薬剤およびその立体異性体の製造のための中間体を製造する方法において、以下の段階：（ａ）ノルジヒドロコデイノンを有機酸およびトリアルキルオルトホルメートと短鎖アルコールＲＯＨ（Ｒは炭素原子数１ないし４のアルキル基を表わす）中、不活性雰囲気下で還流して、次式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）で表わされるジアルキルケタール及び次式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされるデルタ−６−エノールエーテルとのアルコール性混合物を生成し、（ｂ）該混合物中のアルキルケタール（Ｉ）をデルタ−６−エノールエーテル（ＩＩ）に完全に転化し、（ｃ）段階（ｂ）のデルタ−６−エノールエーテル（ＩＩ）を有機酸及びハロゲン化剤と反応させて、次式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（Ｘはハロゲンを表わす）で表わされる７−ハロ−ジアルキルケタールのハロゲン化水素塩を生成することを含む方法。
２．更にノルテパインを製造するために、前記７−ハロジアルキルケタール（ＩＩＩ）を非プロトン性溶媒中で塩基と反応させることにより脱ハロゲン化することを含む請求項１記載の方法。
３．段階（ｂ）が乾燥非プロトン性溶媒を該混合物に連続的に添加し、該アルコール性溶媒、および該転化の間に形成されたアルコールを蒸留により除表することにより行われる請求項１記載の方法。
４．段階（ｂ）が塩基の添加により行われる請求項１記載の方法。
５．前記塩基がカリウムターシャリー−ブトキシドである請求項４記載の方法。
６．前記塩基が有機物である請求項４記載の方法。
７．さらに前記ノルテバインを酸化して１４−ヒドロキシノルコデインを生成することを含む請求項２記載の方法。
８．ノルテバインの１４−ヒドロキシコデイノンヘの酸化が過ぎ酸との反応により実施される請求項１記載の方法。
９．更に前記７−ハロジアルキルエーテルをエーテルまたは炭化水素溶媒中で塩基との反応により脱ハロゲン化してノルコデインケタールを生成することを含む請求項１記載の方法。
１０．前記溶媒がテトラヒドロフランであり、前記塩基がカリウムターシャリー −ブトキシドである請求項９記載の方法。
１１．更に、前記ノルコデインケタールをノルコデインに加水分解し、そして前記ノルコデインを還元することによりノルコデインを生成することを含む請求項９記載の方法。
１２．前記還元がアルカリブトキシドとの反応による請求項１１記載の方法。
１３．ノルジヒドロコデイノン（ＩＩＩ）の光学活性結晶性（＋）７−ブロモジアルキルケタール、およびその塩。
１４．（−）−１４−ヒドロキシコデイノン。