ES2308452T3 - Procedimiento para la sintesis de deserpidina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de deserpidina (Ia) (Ver fórmula) que comprende las siguientes etapas: a) desmetilación de lactona de ácido resérpico (II) (Ver fórmula) para dar lactona de ácido resérpico 11-O-desmetílico (III) (Ver fórmula) b) transformar el compuesto (III) en un compuesto de fórmula (IV) (Ver fórmula) en la que R'' es un grupo saliente y reducir el compuesto (IV) a lactona de ácido deserpídico (V) (Ver fórmula) c) hidrólisis de lactona de ácido deserpídico (V) a deserpidato de metilo (VI) (Ver fórmula) d) esterificación de deserpidato de metilo (VI) con ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico para dar deserpidina (Ia).
Description
Procedimiento para la síntesis de
deserpidina.
La presente invención se refiere a alcaloides de
indol, en particular a un procedimiento para la síntesis de
deserpidina.
Se aisló reserpina (Ib) por primera vez en 1952
a partir de extractos de Rauwolfia serpentina por Schlitter
(Muller y col., Experientia 1952, 8, 338) y se identificó como
principal responsable de la actividad hipotensora de los extractos
de Rauwolfia spp.
Se aisló deserpidina (Ia) por primera vez en
1955 a partir de raíces de Rauwolfia canescens por Hofmann
(Stoll y Hofmann, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 820).
A lo largo de los años, la reserpina y los
alcaloides de indol relacionados, tales como deserpidina, han
desempeñado un importante papel en el tratamiento de trastornos de
hipertensión, nerviosos y mentales. Aun cuando la deserpidina tiene
un perfil farmacológico interesante, su uso siempre ha estado
limitado en comparación con reserpina debido a su escasa
disponibilidad en la naturaleza. De hecho, la concentración de
deserpidina en la parte cortical de las raíces es de
aproximadamente 0,003-0,005%, mientras que la
concentración de reserpina es de aproximadamente
0,1-0,2%.
Deserpidina se relaciona estructuralmente con
reserpina (Ib) y rescinamina (Ic).
Comparada con reserpina, a la deserpidina le
falta el grupo metoxi en la posición 11. Comparada con rescinamina,
a la deserpidina le falta el grupo metoxi en la posición 11, y está
esterificada en la posición 18 con un resto
3,4,5-trimetoxibenzoico en lugar de un resto
3,4.5-trimetoxicinámico.
Teóricamente, la conversión de reserpina a
deserpidina se podría llevar a cabo por medio de desmetoxilación de
la posición 11. Según procedimientos conocidos de química orgánica,
el camino más fácil podría ser indistintamente la desmetoxilación
directa de reserpina o la conversión del grupo metoxi 11 en grupo
hidroxi, seguida de la reducción del anillo fenólico a anillo
bencénico.
Es conocido por los expertos en la técnica que
la polifuncionalización de reserpina, rescinamina y reserpato de
metilo (Id)
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no permite la
O-desmetilación selectiva del grupo hidroxi en la
posición 11. Los procedimientos conocidos para desmetoxilación en
11 directa u O-desmetilación en 11 carecen de
selectividad espacial y/o selectividad
química.
Se ha encontrado ahora que estos problemas se
pueden superar usando lactona de ácido resérpico como precursor.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis de deserpidina que comprende
desmetilación de lactona de ácido resérpico, conversión del anillo
fenólico en anillo bencénico y reesterificación del grupo hidroxi
18.
Con más detalle, el procedimiento comprende las
siguientes etapas:
- a)
- desmetilación de lactona de ácido resérpico (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
- para dar lactona de ácido resérpico 11-O-desmetílico (III)
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- conversión del compuesto (III) en lactona de ácido deserpídico (V)
- c)
- hidrólisis de lactona de ácido deserpídico (V) a deserpidato de metilo (VI)
- d)
- esterificación de deserpidato de metilo (VI) con ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico para dar deserpidina (Ia)
La lactona de ácido resérpico es un compuesto
conocido y se puede preparar convenientemente mediante hidrólisis
de reserpina o rescinamina, o una mezcla de las mismas, con metóxido
sódico a reserpato de metilo (Id).
que se cicla a continuación a la
correspondiente lactona con un procedimiento similar al que ha sido
reseñado por Woodward (R.B. Woodward y col., Tetraedron 1958, 2,
1-57). Alternativamente, reserpina y rescinamina
pueden ser convertidos directamente en sus correspondientes
lactonas según la bibliografía (H.B. MacPhillamy y col., J. Am.
Chem. Soc. 1955, 77,
4335-4343).
La desmetilación selectiva de lactona de ácido
resérpico (etapa a) se puede llevar a cabo con agentes desmetilantes
convencionales, que se seleccionan preferiblemente entre tribromuro
de boro, yodotrimetilsilano y ácido yodhídrico en condiciones de
reacción que pueden ser fácilmente optimizadas por un químico
experto en la técnica, a condición de que se asegure la estabilidad
de la lactona. El uso de tribromuro de boro es particularmente
preferido, como se describe en el ejemplo reseñado.
La etapa b) se puede llevar a cabo con
procedimientos adecuados para reducir fenol a benceno.
Preferiblemente esta etapa se lleva a cabo transformando el
compuesto (III) en un compuesto de fórmula (IV)
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en el que R' es un grupo
saliente
y reduciendo
(IV).
Entre los grupos salientes, se prefieren ésteres
sulfónicos, tales como grupos tosilato o mesilato, isoureido (bajo
las condiciones que se describen por Vowinkel en E. Vowinkel y col.,
Chem. Ber. 1974, 107, 907-914), por ejemplo los que
se obtienen mediante tratamiento con diciclohexilcarbodiimida o
diisopropilcarbodiimida, o el grupo
(5-fenil-tetrazolil)oxi (que
se obtiene mediante tratamiento con
1-cloro-5-fenil-tetrazol
bajo las condiciones que se describen por W.J. Musliner y col., J.
Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4271-4273). Se prefiere
particularmente el grupo tosilato, según se describe en el ejemplo
reseñado.
El agente reductor se selecciona, por ejemplo,
entre níquel Raney, paladio sobre carbón vegetal y platino. Hay que
usar níquel Raney para reducir ésteres sulfónicos, mientras que se
prefiere paladio sobre carbón vegetal para la reducción de
isoureas, por ejemplo las que se obtienen con
dicicolhexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida.
La hidrólisis de lactona de ácido deserpídico a
deserpidato de metilo (etapa c) se puede llevar a cabo con metóxido
sódico en alcoholes y la esterificación del deserpidato de metilo a
deserpidina (etapa d) se puede llevar a cabo bajo condiciones
análogas a las que se reseñan en la bibliografía (H.B. MacPhillamy y
col., J. Am. Chem. Soc., 1995, 77, 4335-4343; M.
Lounasmaa y col., Heterocycles 1985, 23, 371-375;
R.H. Levin y col., J. Org. Chem. 1973, 38,
1983-1986).
Por lo tanto, el uso de lactona de ácido
resérpico como precursor permite superar los problemas de
selectividad espacial y química de los procedimientos conocidos. De
hecho, en la lactona, la conformación de los sustituyentes 16- 17-
y 18- es tal que el grupo metoxi 17 está en posición axial, mientras
que en los precursores está en la posición ecuatorial. La
conformación axial protege al grupo metoxi del ataque de los
reactivos desmetilantes y permite la desmetilación selectiva de la
posición 11 con respecto a la posición 17. El procedimiento de la
invención proporciona un rendimiento mínimo de 40%.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle.
Ejemplo
1
Se hirvió a reflujo una suspensión de reserpina
(1 g, 0,16 mmol) en una solución de metóxido de sodio (0,150 g, 4,8
mmol) en metanol (50 ml) hasta la desaparición del material de
partida (1 h), a continuación se enfrió y se concentró bajo vacío a
un tercio del volumen. Se diluyó la solución con agua (60 ml) y se
ajustó el pH a 1 con ácido clorhídrico concentrado. La solución
acuosa se lavó a continuación repetidamente con éter etílico. La
fase acuosa se alcalinizó a continuación con amoníaco concentrado y
se extrajo repetidamente con cloruro de metileno (4 x 30 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo vacío para dar un residuo amorfo (0,66 g), que se
usó para la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Se siguió el mismo procedimiento partiendo de
cantidades equivalentes de rescinamina.
\newpage
Ejemplo
2
Se añadió reserpina (4,1 g, 6,74 mmol) bajo
agitación a una solución de isopropóxido de aluminio (10,5 g, 51,4
mmol) en xileno (175 ml) y la mezcla resultante se hirvió a reflujo
bajo nitrógeno durante 6 horas. La lactona de ácido resérpico
precipitada desde la solución se filtró y se lavó con benceno (3 x
40 ml), seguido de éter etílico (4 x 40 ml). El residuo se
recristalizó desde CHCl_{3} produciendo 2,07 g (5,45 mmol, 81%)
del producto deseado. Se aplicó el mismo procedimiento a
rescinamina.
Se disolvió isoperóxido de aluminio (0,747 g,
3,65 mmol) bajo nitrógeno en xileno (11,0 ml). Se añadió reserpato
de metilo (0,200 g, 0,483 mmol) y la mezcla de reacción se hirvió a
reflujo con agitación. El éster se disolvió rápidamente y la
lactona empezó a separarse como un sólido blanco después de 5'.
Después de 2 h bajo reflujo, se separó el producto mediante
filtración y se lavó con xileno (3 x 20 ml), y éter (3 x 20 ml). El
residuo se recristalizó desde CHCl_{3} produciendo 0,168 g (0,440
mmol, 91%) del producto deseado.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 10,5 (bs, 1H, NH), 7,18 (d, 1H, J=8,4 Hz,
H-9), 6,77 (d, 1H, J=2,3 Hz,
H-12), 6,58 (dd, 1H, J_{1}=8,4 Hz,
J_{2}=2,3 Hz, H-10) 4,75 (m, 1H,
J=4,3 Hz), 4,10 (t, 1H, J= 5 Hz,
H-17), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,45 (d, 1H, J=12,0
Hz, H-3), 3,35 (s, 3H, OMe), 2,90 (dd, 1H,
J_{1}=11,0 Hz, J_{2}= 5,2 Hz),
2,76-2,63 (m, 1H), 2,62-2,45 (m,
5H), 2,43-2,24 (m, 3H), 2,00 (m, 1H,
J_{1}=15,0 Hz, J_{2}=8,6 Hz), 1,73 (m, 1H), 1,56
(m, 1H, J_{1}=15,0 Hz, J_{2}=4,1 Hz,
H-19);
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 100
MHz) \delta 178,3, 155,7, 137,5, 135,2, 121,9, 118,6, 108,5,
106,7, 95,5, 77,7, 77,1, 58,8, 57,1, 55,9, 54,9, 53,2, 45,5, 35,4,
31,3, 27,7, 26,4, 22,2.
Ejemplo
3
Se suspendió lactona de ácido resérpico (0,210
g, 0,550 mmol) bajo argón en CH_{2}Cl_{2} anhidro (8,0 ml) y la
mezcla se enfrió a 0ºC. Después de 15' se añadió tribromuro de boro
(1,4 ml, 1,37 mmol, solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) y la
solución se volvió de color rojo ladrillo. Después de 5 h se enfrió
bruscamente la reacción con solución saturada de NaHCO_{3} y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se recogieron las fases acuosas y se
extrajeron de nuevo con AcOEt (3 x 15,0 ml). Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron. Se filtró la fase acuosa, se redisolvió el
precipitado en una mezcla de THF/MeOH 1:1, y se añadió a la solución
orgánica previamente obtenida. Después de filtración y
concentración bajo vacío se cromatografió el residuo sólido (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 15:1, luego 16:1) para dar el
producto deseado (0,187 g, 0,51 mmol, 92%).
RMN ^{1}H (THF-d_{8}, 400
MHz) \delta 9,38 (bs, 1H, NH), 7,54 (bs, 1H, OH), 7,07 (d, 1H,
J=8,4 Hz, H-9), 6,59 (d, 1H, J=2,2
Hz, H-12), 6,44 (dd, 1H, J_{1}=8,4 Hz,
J_{2}=2,2 Hz, H-10), 4,63 (t, 1H,
J=4,3 Hz, H-18), 4,03 (t, 1H, J= 5,2
Hz, H-17), 3,61 (d, 1H, H-3), 3,40
(s, 3H, OMe), 2,90 (m, 1H), 2,86-2,46 (m, 7H), 2,38
(m, 1H), 2,22 (dd, 1H, J_{1}=13,5 Hz, J_{2}=2,0
Hz), 2,11 (m, 1H, J_{1}=14,9 Hz, J_{2}=8,5 Hz),
1,86 (m, 1H), 1,61 (dd, 1H, J_{1}=14,8 Hz,
J_{2}=3,9 Hz, H-19);
RMN ^{13}C (THF-d_{8}, 100
MHz) \delta 176,6, 153,2, 138,0, 133,9, 121,3, 117,5, 108,4,
106,9, 96,6, 78,2, 76,7, 58,9, 56,2, 54,6, 53,1, 35,8, 31,8, 27,9,
26,2, 22,1.
Ejemplo
4
Se disolvió lactona de ácido resérpico
11-O-desmetílico (0,700 g, 1,90
mmol) bajo nitrógeno en 65 ml de THF anhidro, a continuación se
añadió trietilamina (1,86 ml, 13,32 mmol). La mezcla de reacción se
hizo reaccionar durante 10', se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (1,09 g, 5,71 mmol), se hirvió a
reflujo a continuación durante 42 h. Se evaporó la mezcla de
reacción bajo vacío y se cromatografió el residuo (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 17:1), para dar 0,75 g del compuesto
deseado (0,75 g, 1,44 mmol, 76%).
RMN ^{1}H (THF-d_{8}, 400
MHz) \delta 9,99 (bs, 1H, NH), 7,63 (2H, Ar), 7,31 (2H, Ar), 7,15
(d, 1H, J=8,4 Hz, H-9), 6,90 (d, 1H,
J=2,2 Hz, H-12), 6,47 (dd, 1H,
J_{1}=8,4 Hz, J_{2}=2,2 Hz,
H-10), 4,64 (t, 1H, J=4,1 Hz,
H-18), 4,03 (t, 1H, J=5,2 Hz,
H-17), 3,62 (d, 1H, J=11,8 Hz,
H-3), 3,39 (s, 3H, OMe), 2,91 (m, 1H),
2,84-2,43 (m, 7H), 2,38 (m, 4H, 1Me y 1H), 2,22 (dd,
1H, J_{1}=13,5 Hz, J_{2}=2,0 Hz), 2,10 (m, 1H,
J_{1}=15,0 Hz, J_{2}=8,5 Hz), 1,86 (m, 1H), 1,60
(dd, 1H, J_{1}=15,0 Hz, J_{2}=4,0 Hz,
H-19);
RMN ^{13}C (THF-d_{8}, 100
MHz) \delta 176,7, 144,9, 136,2, 133,5, 129,6, 128,7, 126,3,
117,4, 113,2, 107,5, 105,0, 78,2, 76,7, 58,8, 56,3, 54,5, 52,9,
45,7, 35,7, 31,7, 29,9, 27,9, 26,2, 21,9, 20,8.
Ejemplo
5
Se introdujo Ni-Raney (4,86 g,
húmedo), previamente lavado con H_{2}O (dos veces), MeOH (dos
veces) y EtOH (una vez) en un reactor de hidrogenación bajo argón,
seguido por lactona de ácido resérpico
11-O-p-toluensulfonilo-11-O-desmetílico
(0,300 g, 0,58 mmol) disuelta en 14 ml de THF anhidro y 16 ml de
EtOH. Se llevó a cabo la hidrogenación bajo una presión de 344,7
KPa. Después de 8 h la solución se filtró a través de Celite, se
lavó con CHCl_{3} (6 x 40 ml) y 100 ml de MeOH. Se evaporó el
disolvente bajo vacío y se cromatografió el residuo (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1), para dar 0,17 g del compuesto deseado
(0,170 g, 0,49 mmol, 85%).
RMN ^{1}H (THF-d_{8}, 400
MHz) \delta 9,80 (bs, 1H, NH), 7,32 (d, 1H, J=7,8 Hz,
H-9), 7,20 (d, 1H, J=7,6 Hz,
H-12), 6,98-6,87 (m, 2H, Ar,
H-10, H-11), 4,04 (t, 1H, J=
5,2 Hz, H-17), 3,66 (d, 1H, J=11,8 Hz,
H-3), 3,40 (s, 3H, OMe), 2,94 (m, 1H), 2,84 (m, 1H),
2,78-2,33 (m, 7H), 2,28 (dd, 1H,
J_{1}=13,7 Hz, J_{2}=2,0 Hz), 2,12 (m, 1H,
J_{1}=15,0 Hz, J_{2}=8,5 Hz), 1,89 (m, 1H), 1,62
(dd, 1H, J_{1}=14,8 Hz, J_{2}=4,0 Hz,
H-19);
RMN ^{13}C (THF-d_{8}, 100
MHz) \delta 176,7, 136,9, 136,1, 127,6, 120,2, 118,3, 117,4,
110,5, 107,2, 78,2, 76,7, 58,9, 56,2, 54,6, 53,1, 45,7, 35,8, 31,7,
27,9, 26,2, 22,1.
Ejemplo
6
Se disolvió lactona de ácido deserpídico (0,140
g, 0,398 mmol) bajo nitrógeno en 27,0 ml de MeOH anhidro. A esta
suspensión se añadió MeONa (0,032 g, 0,597 mmol), a continuación se
hizo reaccionar la mezcla bajo reflujo durante 90'. La reacción se
enfrió bruscamente añadiendo 0,2 ml de ácido acético glacial y se
evaporó el disolvente bajo vacío. El producto resultante se
redisolvió con una solución de NaOH 0,2 M y se extrajo con
CHCl_{3} (4 x 25 ml); la fase orgánica se secó y se filtró. Se
evaporó el disolvente bajo vacío y se cromatografió el residuo (gel
de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10:1), para dar 0,17 g del
producto deseado (0,170 g, 0,38 mmol, 95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,80
(bs, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,31 (d, 1H,
J=8,0 Hz), 7,14 (dt, 1H, J_{1}=6,8 Hz,
J_{2}=1,2 Hz), 7,09 (dt, 1H, J_{1}=7,6 Hz,
J_{2}=1,2 Hz), 4,46 (bs, 1H, H-3), 3,79
(s, 3H, OMe), 3,62-3,48 (m, 5H, 1OMe y 2H),
3,26-3,15 (m, 2H), 3,06-2,91 (m,
2H), 2,59-2,45 (m, 3H), 2,32-2,17
(m, 2H) 2,03-1,91 (m, 1H),
1,89-1,71(m, 3H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
173,7, 135,7, 132,1, 127,8, 121,7, 119,7, 118,3, 111,1, 108,3,
81,6, 75,3, 61,2, 53,9, 52,1, 51,5, 51,3, 49,5, 34,7, 33,0, 32,4,
24,5, 16,9.
Ejemplo
7
Se disolvió deserpidato de metilo (0,5 g, 1,30
mmol) bajo nitrógeno en piridina seca (4,0 ml). Se disolvió cloruro
de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (0,5 g, 2,17 mmol) en
benceno (2 ml), y se añadió lentamente gota a gota en la mezcla de
reacción. Se mantuvo la mezcla de reacción bajo agitación durante 5
días a 5ºC y a continuación se enfrió bruscamente con 50 ml de
agua. A esta solución se añadió una mezcla de NH_{3} concentrado
(2 ml) en 10 ml de H_{2}O. A continuación se extrajo la solución
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml) y la fase orgánica se secó y se
filtró. Se evaporó el disolvente bajo vacío y el residuo resultante
se recristalizó desde acetona, para dar 0,168 g (0,440 mmol, 91%)
del producto deseado.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,83
(bs, 1H, NH), 7,48 (1H), 7,33 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (1H),
7,17 (1H), 7,12 (1H), 5,07 (1H), 4,52 (bs, 1H, H-3),
3,90 (dd, 1H, J_{1}=12 Hz, J_{2}=9 Hz), 3,89 (s,
3H, OMe), 3,89 (s, 3H, OMe), 3,89 (s, 3H, OMe), 3,80 (s, 3H, OMe),
3,80 (s, 3H, OMe) 3,20 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H,
J_{1}=12 Hz, J_{2}=4 Hz), 2,98 (1H), 2,70 (dd, 1H,
J_{1}=12 Hz, J_{2}=5 Hz), 2,54 (1H), 2,47 (dd,
1H, J_{1}=12 Hz, J_{2}=2 Hz), 2,34 (m, 1H), 2,33
(1H), 2,04 (1H), 1,98 (1H), 1,90 (1H), 1,86 (1H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta
176,8 169,4, 163,8, 161,0, 159,4, 144,0, 141,6, 141,6, 141,4,
140,1, 137,4, 133,1, 133,0, 115,5, 115,5, 86,2, 85,5, 82,3, 75,4,
74,0, 72,1, 67,8, 65,3, 61,8, 57,2, 50,7, 39,8, 27,3, 20,3.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de
deserpidina (Ia)
que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- desmetilación de lactona de ácido resérpico (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- para dar lactona de ácido resérpico 11-O-desmetílico (III)
- b)
- transformar el compuesto (III) en un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R' es un grupo saliente
\newpage
- y reducir el compuesto (IV) a lactona de ácido deserpídico (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- hidrólisis de lactona de ácido deserpídico (V) a deserpidato de metilo (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- d) esterificación de deserpidato de metilo (VI) con ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico para dar deserpidina (Ia).
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que en el compuesto (IV) el grupo R' se selecciona entre un
sulfonato, un isoureido o un grupo
(5-fenil-tetrazolil)oxi.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el grupo R' es p-toluensulfonato o
metanosulfonato.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el grupo R' es p-toluensulfonato.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la reducción del compuesto (IV) se lleva a cabo con
níquel Raney.
6. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el grupo R' es un grupo isoureido.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la reducción del compuesto (IV) se lleva a cabo con
paladio sobre carbón vegetal.
8. El compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
9. Un compuesto de fórmula (IV)
en la que R' es
p-toluensulfonato.
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