KR20070104424A

KR20070104424A - 캄토테신 서브유닛의 신규한 합성법

Info

Publication number: KR20070104424A
Application number: KR1020077019083A
Authority: KR
Inventors: 레네 페터스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-02-22
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2007-10-25
Also published as: CN101128467B; KR100916175B1; US7423152B2; CA2597388A1; WO2006089657A1; IL185015A; JP2008531487A; TWI314932B; IL185015A0; CN101128467A; ATE531719T1; MX2007010033A; EP1856124A1; US20060189807A1; TW200640935A; EP1856124B1; JP4861340B2

Abstract

본 발명은 캄포테신 (CPT)의 제조에 있어서 핵심 중간체인 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 신규한 항암 약물 개발을 위한 매력적이고 유망한 선도 구조로서의 기능을 계속하고 있다.

Description

캄토테신 서브유닛의 신규한 합성법{NEW SYNTHESIS OF A CAMPTOTHECIN SUBUNIT}

1958년 Wani 및 Wall에 의해 중국 나무 캄토테카 아쿠미나타 (Camptotheca accuminata)로부터 분리된 알칼로이드 캄토테신 (CPT, 3)은 강력한 항증식 활성을 나타낸다 (M. E. Wall in Chronicles of Drug Discovery, D. Lednicer (Ed.), Am. Chem. Soc: Washington D.C., 1993; Vol. 3, p. 327). 이것이 발견되고 8년 후에 역시 Wani 및 Wall에 의해 결정된 5환 골격 구조는 매우 친전자성의 α-히드록시-δ-락톤 고리 (반응식 1, 고리 E)를 포함하고, 상기 고리는 3차 알콜의 형태의 단 하나의 입체중심을 포함한다.

[반응식 1]

CPT의 결점에도 불구하고, 염기성 및 중성 매질 중 개방 사슬 카르복실레이트 형태 (반응식 1, 4)로의 빠른 가수분해로 인하여, 이는 신규한 항암 약물의 개발을 위한 매력적이고 유망한 선도 구조로서 계속 기능하고 있다 (예를 들어 [C. J. Thomas, N. J. Rahier, S. M. Hecht, Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 15851604]참고).

캄포테신 및 이의 유도체의 실질적 합성법을 개발하기 위한 각종 시도에도 불구하고, 현재까지는 실질적으로 유효한 합성법이 이용가능하지 않다. 이는 현재 공지된 합성법의 수율이 매우 낮고 고가이거나, 시약이 시판되지 않거나 매우 독성이어서 건강 위험 및 환경 문제를 야기할 수 있는 이유에 주로 기인한다. 대부분의 현재 합성 경로의 또다른 주요 결점은 일련의 반응 동안 칼럼 크로마토그래피에 대한 광범위한 필요성이다.

본 발명은 CPT 제조의 핵심 중간체 및 이의 유도체인, 2환 "DE-절편" (명명법을 위해서는 반응식 1 참조)에 대한 신규한 합성 경로를 제공함으로서 상기 문제를 해결한다. 본 발명에 따른 합성법은 간단하고, 쉽게 이용가능하며 무해한 출발 물질 및 시약에 기초한 것이며, 카르보닐 화학 구조를 직접 이용한다. 또한, 본 발명에 따른 합성법은 귀찮은 크로마토그래피를 피하여 목적 생성물의 개선된 수율을 제공한다.

특히, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 여기서

a) 화학식 HNR²R³의 아민의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제공하고,

b) 에틸-염기의 존재 하에 상기 화학식 (II)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하고,

c) 상기 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하고,

d) 오존의 존재 하에 상기 화학식 (V)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고,

e) 화학식 (VII)의 화합물 및 염기의 존재 하에 상기 화학식 (VI)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,

f) 디(C₁-C₆)-알킬포름아미드 디(C₁-C₆)-알킬아세탈 또는 화학식 (R⁷R⁸N)₃-CH의 화합물의 존재 하에 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고,

g) 아세트산암모늄의 존재 하에 상기 화학식 (IX)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제공하고,

h) 알칼리 금속 보로히드라이드 및 희 토금속 염의 존재 하에 상기 화학식 (X)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며,

j) 진한 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (XI)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제공한다:

[상기 식 중,

R, R¹, R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬 및 (C₃-C₇)-시클로알킬을 나타내며;

R⁵ 및 R⁶은 모두 동일하거나 상이한 (C₁-C₆)-알킬, 또는 아릴기임].

본원에서 사용시 용어 "(C₁-C₆)-알킬"은 탄소수 1 ∼ 6, 바람직하게는 1 ∼ 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 말한다.

본원에서 사용시 용어 "(C₃-C₁₂)-알킬"은 탄소수 3 ∼ 12, 바람직하게는 3 ∼ 10의 직쇄, 분지쇄, 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 포화 탄화수소를 말한다. 바람직하게는 상기 "(C₃-C₁₂)-알킬"은 3차 탄소 원자를 통해 결합된다. 바람직한 예는 tert-부틸 및 아다만틸이다.

본원에서 사용시 용어 (C₃-C₇)-시클로알킬은 탄소수 3 ∼ 7, 바람직하게는 5 또는 6의 모노시클릭, 포화 탄화수소, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 말한다.

본원에서 사용시 용어 "아릴"은 탄소수 6 ∼ 14, 바람직하게는 6 ∼ 10의 모노, 비- 또는 트리시클릭, 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 말한다.

본원에서 사용시 용어 "에틸-염기"는 염기성 유기금속 화합물 (예를 들어, 그리냐드-시약 (EtMgHal), 여기서 "Hal"은 할라이드를 의미하고, 바람직하게는 EtMgBr임); 또는 에틸-알칼리 금속 화합물 (예컨대, EtLi); 또는 혼합된 유기금속 화합물 (예컨대, Et₃AlLi 또는 Et₃ZnLi)을 말한다.

상기 반응 단계 e)에서 언급된 "염기"는 알칼리 금속 카르보네이트 또는 -히드라이드, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃; 또는 NaH 또는 KH를 말한다. Cs₂CO₃를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 반응 단계 h)에서 사용된 용어 "알칼리 금속 보로히드라이드"는 바람직하게는 LiBH₄ 또는 NaBH₄를 말한다. NaBH₄를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

상기 반응 단계 h)에서 사용된 용어 "희 토금속 염"은 희 토금속의 통상의 염, 바람직하게는 할라이드, 예컨대 클로라이드 및 브로마이드; 또는 트리플레이트를 말한다. 특히 바람직한 것은 EuCl₃ 또는 CeCl₃를 사용하는 것이다.

상기 반응 단계 j)에서 사용된 용어 "무기산"은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 무기산, 예컨대 HCl, HBr, HNO₃, H₂SO₄ 등을 나타낸다. 본 발명에 따르면, HCl을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

부호

또는

는 R⁴ 또는 R^4'기가 이중 결합에 결합되는 경우 (Z) 또는 (E)-입체구조로 존재할 수 있음을 의미한다.

본원에서 하기 반응 단계 cc)에서 사용되는 용어 "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드"는 LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)₂ 또는 Ba(OH)₂를 말한다. LiOH를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본원에서 하기 반응 단계 dd)에서 사용되는 용어 "3차 아민"은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 염기성 아민, 바람직하게는 트리알킬 아민을 말한다. 상기 3차 아민의 예는 에틸 디-이소프로필아민, 트리에틸 아민 등이다.

본 발명의 바람직한 구체예는 화학식 (1a)의 화합물의 제조를 위한, 상기 기재한 방법이고, 여기서

aa) 화학식 R⁹OH의 키랄 2차 알콜의 존재 하에 화학식 (2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IIIa)의 에스테르를 제공하고,

bb) 상기 화학식 (IIIa)의 에스테르를 화학식 (IVa)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (Va)의 화합물을 제공하고,

cc) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 존재 하에, 임의로 과산화수소의 존재 하에 화학식 (Va)의 화합물로부터 에스테르를 분해하여 화학식 (Vb)의 화합물을 제공하고,

dd) 3차 아민 및 염화티오닐의 존재 하에 상기 화학식 (Vb)의 화합물을 더 반응시킨 후, 화학식 HNR^2'R^3'의 아민을 첨가하여 화학식 (Vc)의 화합물을 제공하고,

앞서 기재한 반응 단계 d) ∼ j)에 따라 추가의 반응을 수행하여 화학식 (1a)의 화합물을 제공한다:

[상기 식 중,

R^2'는 상기 정의된 R²의 의미를 갖고;

R^3'는 상기 정의된 R³의 의미를 갖고;

R^4'는 상기 정의된 R⁴의 의미를 갖고;

-OR⁹는

을 나타내고,

R¹⁰ 및 R^10'는 독립적으로 페닐로 치환되거나 비치환된 (C₃-C₁₂)알킬기, 또는 아릴기를 나타내고;

R¹¹은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬을 나타내고;

R¹² 및 R^12'는 독립적으로 아릴기를 나타냄].

상기 기재한, 화학식 (Va)의 화합물의 화학식 (Vb)의 화합물을 거친 화학식 (Vc)의 화합물로의 전환은, 화학식 (Vb)의 중간체 없이 화학식 (Va)의 화합물을 화학식 (Vc)의 화합물로 직접 전환하는 1 단계 반응으로 수행할 수도 있다. 상기 반응 순서의 변형은 유기 화학자의 일반적 기술에 속한다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, -OR⁹가

;또는

를 나타내는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, -OR⁹가

또는

를 나타내는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는,

R^2' 및 R^3'가 에틸이고;

R^4'가 수소 또는 메틸이고;

-OR⁹가

인 상기 기재한 방법이다.

상기 기재한 비대칭 반응은 화학식 (1a) (하기 1b로 나타냄)의 화합물의 거울상체를 제공하기 위하여, 알콜 R⁹OH (하기 R¹⁸OH로 나타냄)의 거울상체를 사용하여 수행할 수도 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (1b)의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재한 방법이고, 여기서

aaa) 화학식 R¹⁸OH의 키랄 2차 알콜의 존재 하에 화학식 (2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IIIb)의 에스테르를 제공하고,

bbb) 상기 화학식 (IIIb)의 에스테르를 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IVa)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (Vd)의 화합물을 제공하고,

ccc) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 존재 하에, 임의로 과산화수소의 존재 하에 화학식 (Vd)의 화합물로부터 에스테르를 분해하여 화학식 (Ve)의 화합물을 제공하며,

ddd) 3차 아민 및 염화티오닐의 존재 하에 상기 화학식 (Ve)의 화합물을 더 반응시킨 후, 상기 정의된 바와 같은 화학식 HNR^2'R^3'의 아민을 첨가하여 화학식 (Vf)의 화합물을 제공하며, 앞서 기재한 반응 단계 d) ∼ j)에 따라 추가의 반응을 수행하여 화학식 (1b)의 화합물을 제공한다:

[상기 식 중,

R^2', R^3', R^4' R¹⁰, R^10', R¹¹, R¹² 및 R^12'는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고;

-OR¹⁸은

또는

를 나타냄].

상기 기재한, 화학식 (Vd)의 화합물의 화학식 (Ve)의 화합물을 거친 화학식 (Vf)의 화합물로의 전환은, 화학식 (Ve)의 중간체 없이 화학식 (Vd)의 화합물을 화학식 (Vf)의 화합물로 직접 전환하는 1 단계 반응으로 수행할 수도 있다. 상기 반응 순서의 변형은 유기 화학자의 통상의 기술에 속한다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, -OR¹⁸이

;또는

를 나타내는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, -OR¹⁸이

또는

를 나타내는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는

R, R¹, R², R³, R⁵ 및 R⁶가 에틸이고;

R⁴, R⁷ 및 R⁸이 메틸

인 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 b)의 에틸-염기가 에틸 마그네슘 브로마이드인 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 b)가 -30 ∼ 0℃의 온도에서 디에틸 에테르 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 c)가 -78 ∼ 40℃의 온도에서 디이소프로필 에테르 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 d)가 -90 ∼ -50℃의 온도에서 디메틸 설파이드의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 e)가 0 ∼ 40℃의 온도에서 탄산세슘의 존재 하에 에탄올 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 f)가 0 ∼ 40℃의 온도에서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 존재 하에 디메틸포름아미드 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 g)가 60 ∼ 100℃의 온도에서 디메틸포름아미드 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 h)가 0 ∼ 40℃의 온도에서 나트륨 보로히드라이드 및 염화세륨의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 h)가 과량의 나트륨 보로히드라이드의 존재 하에 에탄올 중 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 j)가 0 ∼ 40℃의 온도에서 디메톡시에탄 중 진한 염산의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 cc)가 100 ∼ 120℃의 온도에서 압력관 내의 메탄올 중 수성 수산화리튬의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 cc)가 과산화수소의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구체예는, 반응 단계 dd)가 -40 ∼ 0℃의 온도에서 에틸 디이소프로필아민 및 염화티오닐의 존재 하에 수행되는 상기 기재한 방법이다.

본 발명에 따르면, 상기 방법은 일반적으로 하기 명세서에 따라 수행하며, 여기서 달리 명시하지 않는 한, 모든 치환기 및 정의는 본원에서 앞서 기재한 의미를 갖는다.

화학식 (1)의 화합물에 대한 라세미 접근법:

상기 기재한 일반적 반응 순서에서는 화학식 (I)의 디알킬 옥살레이트로부터 출발하여, 이를 사용하여, 단계 a) 및 b)에 대한 변형된 문헌 절차를 적용하는 2단계에 걸쳐 화학식 (III)의 α-케토아미드를 제조한다 (M. A. Ciufolini, F.Roschangar, Targets in Heterocyclic Systems, 2000, 4, 25-55). 반응 단계 a)는 본원에서 앞서 정의된 화학식 HNR²R³의 임의의 아민을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응 단계 a)는 40 ∼ 140℃, 더 바람직하게는 80 ∼ 100℃의 온도에서 수행한다.

반응 단계 b)는 -78 ∼ 35℃, 바람직하게는 -40℃ ∼ 실온, 및 더 바람직하게는 -30 ∼ 0℃의 온도에서, 유기 용매, 예컨대 알칸 또는 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란 중, 본원에서 앞서 정의된 에틸 염기의 존재 하에 수행한다.

잇따른 단계 c)의 그리냐드 첨가 동안, 화학식 (IV)의 (E/Z)-1-메틸-1-알케닐 마그네슘 브로마이드, 바람직하게는 (E/Z)-1-메틸-1-프로페닐-1-마그네슘 브로마이드를 적절한 유기 용매, 바람직하게는 에테르, 더 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르에 -100℃ ∼ 실온, 바람직하게는 -78 ∼ 0℃, 더 바람직하게는 -30 ∼ 0℃의 온도에서 첨가한다.

반응 단계 d)에서, 화학식 (V)의 화합물의 C=C 이중 결합의 가오존 분해는 화학식 (VI)의 α-히드록시-β-케토 아미드를 원활히 제공한다. 이러한 반응은 극성 유기 용매, 바람직하게는 메탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 순수 아세트산 또는 아세트산의 수성 혼합물 중, -100℃ ∼ 실온, 바람직하게는 -90 ∼ -50℃의 온도에서 수행한다. 아세트산을 사용하는 경우, 반응은 10 ∼ 20℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 가오존 반응의 5원 시클릭 중간체는 바람직하게는 환원 분해 조건 하에, 더 바람직하게는 트리페닐포스핀 또는 디메틸 설파이드를 사용하여, 당업자에게 공지된 방법에 따라 분해한다.

잇따른 반응 단계 e)는 화학식 (VIII)의 α,β-불포화-γ-락톤을 제공하는, 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 말로네이트의 직렬 뇌베나겔(Knoevenagel) 축합/락톤화 반응이다. 상기 반응은 적절한 용매, 예컨대 저급 알콜, 알칸 또는 에테르 중 본원에서 앞서 정의한 알칼리 금속 카르보네이트 또는 히드라이드의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로퓨란을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 반응 단계 e)는 -20 ∼ 80℃, 바람직하게는 0 ∼ 40℃의 온도에서 일어난다.

반응 단계 f)는 화학식 (IX)의 각 에나민을 제공하는, 화학식 (VIII)의 화합물과 디메틸 포름아미드 중 트리스(디알킬아미노)메탄, 바람직하게는 트리스(디메틸아미노)메탄의 축합 반응이다. 본 발명에 따른 대안적 반응으로서, 디알킬포름아미드 디알킬아세탈, 바람직하게는 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMFDMA)를 사용하여 더 고가의 트리스(디메틸아미노)메탄을 대체한다. 상기 반응 단계 f)는 -20 ∼ 100℃, 바람직하게는 0 ∼ 40℃에서 일어난다.

반응 단계 g)에서, 화학식 (IX)의 조 화합물을 실온 ∼ 160℃, 바람직하게는 60 ∼ 100℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 아세트산 중 아세트산암모늄과 반응시켜 화학식 (X)의 피리돈을 제공한다.

반응 단계 h)는 화학식 (XI)의 디올을 제공하는, 화학식 (X)의 화합물 중 락톤 고리의 화학선택적 환원 반응이다. 상기 반응은 관련되나 상이한 기질에 대하여 Ciufolini 등에 의해 앞서 기재된 조건 (M. A. Ciufolini, F. Roschangar, Tetrahedron 1997, 53, 11049-11060)을 변경함으로써 수행한다. 본원에서 앞서 기재한 알칼리 금속 보로히드라이드, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드에 의한 환원은 상기 정의한 바와 같은 희 토금속에 의한 루이스산 활성화를 필요로 한다. 염화물, 바람직하게는 염화세륨, 및 과량의 나트륨 보로히드라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 환원은 상기 조건 하에서조차도 완결되지 않았고, 조 생성물은 여전히 2 ∼ 5%의 양쪽 락톨 부분입체이성질체를 포함하였으며, 이를 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르 (2:1)를 사용하여 트리터레이션(trituration)함으로써 효과적으로 제거하였다. 염화세륨이 없는 경우, 반응은 매우 느리게 진행되어, 화학식 (X)의 출발 물질이 대부분 분해되었다. 상기 반응 단계 h)는 -20 ∼ 80℃, 바람직하게는 0 ∼ 40℃의 온도에서 일어난다.

최종 단계 j)는 화학식 (1)의 α-히드록시락톤을 생성하는 고리화 반응이다. 상기 반응은 바람직하게는 에테르성 용매, 바람직하게는 디메톡시에탄, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로퓨란 및 디옥산 중 진한 무기산의 존재 하에 실온에서 수행한다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 디메톡시에탄 중 진한 염산을 사용하는 것이다. 상기 반응의 부 생성물은 각각의 암모늄 할라이드이고, 이는 고리화 반응 동안 NR²R³-기, 특히 디에틸암모늄 클로라이드의 분해로부터 발생한다. 상기 부 생성물은 메탄올로 트리터레이션함으로써 제거하여, 크로마토그래피로 정제할 필요 없이 화학식 (1)의 정제된 라세미 화합물 ("DE 분획")을 생성할 수 있다. 상기 반응 단계 j)는 -20 ∼ 80℃, 바람직하게는 0 ∼ 40℃의 온도에서 일어난다.

비대칭 접근법: 화학식 ( 1a )의 화합물의 합성:

앞서 기재한 비대칭 방법은 주로 상기 기재한 라세미 접근법에 기초한 것이다. 첫번째 반응 단계는 이들이 화학식 (VI)의 화합물의 각각의 (S)-거울상체의 입체선택적 합성을 필요로하는 점에서 상이한 것이다. 이는 반응 단계 aa)로부터 출발하여 문헌 [D. L. Comins, M. F. Baevsky, H. Hong, J. Am . Chem . Soc. 1992, 114, 10971-10972]로부터 공지된 조건에 따라 2-옥소부티르산 (2)와 보조 시약으로서의 화학식 R⁹OH의 키랄 알콜, 바람직하게는 (-)-8-페닐멘톨을 반응시킴으로써 화학식 (IIIa)의 순수 거울상체 α-케토에스테르를 제조하여 달성한다. 상기 반응은 벤젠, 톨루엔, 메시틸렌 또는 크실렌과 같은 방향족 용매의 존재 하에, 황산 또는 파라-톨루엔 설폰산과 같은 산의 존재 하에 수행한다. 벤젠 및 파라-톨루엔 설폰산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 상기 반응 단계 aa)는 80 ∼ 160℃, 바람직하게는 80 ∼ 130℃의 온도에서 일어난다.

하기 입체결정 반응 단계 bb)는 화학식 (IVa)의 알케닐 마그네슘 브로마이드, 바람직하게는 이소프로페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하는 부분입체선택적 그리냐드 첨가 단계이다. 상기 단계 c)에서의 그리냐드 첨가와 유사하게, 본 반응 단계도 -100℃ ∼ 실온, 바람직하게는 -90 ∼ -60℃의 온도, 뿐만 아니라 적절한 유기 용매 (예컨대, 에테르, 알칸 또는 방향족 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 톨루엔)를 필요로 한다.

잇따른 반응 단계 cc)는 수성 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 (예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화바륨, 바람직하게는 수산화리튬)의 존재 하에, 그리고 과산화수소의 존재 하에 보조제 (화학식 R⁹OH의 키랄 알콜)의 분해 단계이다. 상기 반응은 오토클레이브 중 실온 ∼ 180℃, 바람직하게는 80 ∼ 130℃, 더 바람직하게는 100 ∼ 120℃의 온도로 가열하는 것을 필요로 한다. 생성되는 화학식 (Vb)의 카르복실산과 보조제의 분리를 pH-의존적 추출에 의해 달성하여, 고가의 키랄 보조제의 손쉬운 재순환을 가능하게 하여 이를 여러 번 재사용할 수 있다.

단계 dd)에 따른 화학식 (Vc)의 아미드의 잇따른 형성은 피롤리돈으로부터 유도된 관련 α-히드록시 아미드의 형성에 대한 공지된 프로토콜에 기초한 것이다 (L. Tan, C.-y. Chen, W. Chen, L. Frey, A. O. King, R. D. Tillyer, F. Xu, D. Zhao, E. J. J. Grabowski, P. J. Reider, P. O'Shea, P. Dagneau, X. Wang, Tetrahedron 2002, 58, 7403-7410). 공지된 절차와는 다르게, 상기 아미드 형성은, 바람직하게는 3차 아민, 더 바람직하게는 에틸 디-이소프로필아민에 의하여, 염화티오닐에 노출시키기 이전에 화학식 (Vb)의 카르복실산의 탈수소화를 필요로 한다. 상기 반응은 -78 ∼ 20℃, 바람직하게는 -40 ∼ 0℃의 온도에서 일어난다. 화학식 HNR^2'R^3'의 2차 아민의 잇따른 첨가는 -20 ∼ 40℃, 바람직하게는 -10 ∼ 30℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는 상기 반응은 저급 알콜 또는 알킬 할라이드와 같은 극성 유기 용매, 더 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행된다.

화학식 (Vc)의 화합물의 화학식 (Ia)의 화합물로의 잇따른 반응은 반응 단계 d) ∼ j)에 대하여 상기 기재한 반응 조건에 따라 수행될 수 있다.

본원에 기재한 반응 단계 aaa) ∼ ddd)는, 화학식 R⁹OH의 각 키랄 알콜의 두번째 거울상체 형태 (이 거울상체 형태는 R¹⁸OH로 나타냄)를 사용하는 것에 의해서만 반응 단계 aa) ∼ dd)와 상이하다. 따라서, 반응 aaa) ∼ ddd)의 반응 조건은 일반적으로 상기 기재한 단계 aa) ∼ dd)의 조건에 따라 수행할 수 있다.

캄포테신 및 이의 유도체의 잇따른 합성

본 발명에 따른 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물의 합성에 이어서, 라세미, (R)- 또는 (S)- 캄포테신, 또는 이의 유도체를 수득하기 위한 최종 반응 단계는 Mitsunobu -알킬화 및 잇따른 Heck -고리화를 통하여 화학식 (1), (1a) 또는 (1b)의 화합물을 퀴놀린 유도체 (반응식 2, 5)로 커플링하는 것을 필요로 한다 (D.L. Comins, H. Hong, J.K. Saha, G. Jinkua, J. Org . Chem 1994, 59, 5120-5121; 또는 D.L. Comins, H. Hong, J.K. Saha, G. Jinkua, Tetrahedron Lett 1994, 35, 5331-5334). 상기 절차는 일반적으로 상기 Mitsunobu -알킬화 및 상기 Heck-고리화에 적절한 조건 하에 수행하고, 이는 당업자에게 잘 공지되어 있다.

상기 반응에 적절한 반응 조건의 하나의 바람직한 예는 반응식 2에 기재한 합성 경로에 의해 기재되어 있다. 반응식 2에 따른 합성은 (S)-캄포테신을 형성하나, 이는 또한 라세미 경로로서 수행하여 (rac)-캄포테신을 제공할 수 있거나, (1b)로부터 출발하여 (R)-캄포테신을 제공할 수 있다. 상기 변형은 당업자가 일반적으로 알고 있는 것이므로 상세하게 더 예시할 필요가 없다.

[반응식 2]

화학식 (3)의 "AB-고리"는 임의로 치환될 수 있다. 이는 당업자가 알고 있는 것이며 본 발명에 따른 방법을 사용하여 "AB-고리"가 더 치환된 화학식 (3)의 유도체를 제조할 수 있다.

결과적으로 본 발명의 추가의 구체예는 상기 화학식 (1a)의 화합물을 하기 단계에 의해 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A)의 해당 화합물을 제공하는 단계:

[상기 식 중,

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C₁-C₆)알킬; -O-(C₁-C₆)알킬; -S-(C₁-C₆)알킬; 히드록실; 아미노; 모노(C₁-C₆)알킬 아미노; 디(C₁-C₆)알킬 아미노; 니트로; 트리플루오로메틸 중에서 선택되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 또한 비치환되거나 (C₁-C₆) 알킬로 1회 치환된, 6원, 불포화 시클릭 탄화수소 (여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 질소로 대체됨)를 형성할 수 있음].

본 발명의 또다른 구체예는 하기 단계에 의해 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (A-1)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C-1)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A-1)의 해당 화합물을 제공하는 단계:

[상기 식 중, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 상기 기재한 의미를 가짐].

본 발명의 또다른 구체예는 하기 단계에 의해 상기 화학식 (1b)의 화합물을 화학식 (A-2)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1b)의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C-2)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C-2)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A-2)의 해당 화합물을 제공하는 단계:

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (3a)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (1b)의 화합물을 화학식 (3b)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (1b)의 화합물을 화학식 (3c)의 화합물로 전환시키는 상기 기재한 방법이다:

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (A)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (A-1)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (A-2)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (3a)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (3)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (3b)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

본 발명의 또다른 구체예는 화학식 (3c)의 화합물의 제조에 있어서 상기 기재한 방법의 용도이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 본 발명의 의미로부터 벗어나지 않고 변형을 가할 수 있음이 이해된다.

달리 명시하지 않는 한, 하기 약어를 사용한다:

min 분

h 시간

rt 실온

NMR 핵 자기 공명

GC 기체 크로마토그래피

TLC 박층 크로마토그래피

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

dr 부분입체이성질체 비율

er 거울상체 비율

ee 거울상체 과량

mp 융점

실시예 1

N,N - 디에틸 - 옥살라믹산 에틸 에스테르 ( 8 )의 합성

디에틸옥살레이트 (7,203.2 mmol) 30.00 ｇ에, 실온에서 디에틸아민 (406.4 mmol, 2.0 당량) 42.2 ㎖를 첨가하였다. 무색 투명한 용액을 가열 환류하고 (유조 온도: 90℃), HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 2.5시간 후, 생성되는 황색-오렌지색 액체를 실온으로 냉각하고, 회전 증발기 (50℃, 10 mbar) 중 모든 휘발성 화합물 (에탄올, 디에틸아민)을 제거하여 조 생성물 (35.073 ｇ, 100 중 량%)을 황색 액체로서 제공하였다. 고압 증류 (0.08 mbar에서 bp 85℃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.22 ｇ, 174.4 mmol, 86 중량%)을 무색 액체로서 제공하였다.

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.43 (q, 2H, = J 7.2 Hz), 3.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ppm.

실시예 2

N,N - 디에틸 -2-옥소 부티르아미드 ( 9 )의 합성

에틸 마그네슘 브로마이드 용액 (191.8 mmol, 1.10 당량) 63.95 ㎖를 디에틸에테르 182.6 ㎖로 희석하였다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 디에틸에테르 60.4 ㎖ 중 실시예 1로부터 수득한 화합물 (8) (174.4 mmol) 30.20 ｇ을 적가하였다. 생성되는 점성 현탁액을 -15℃에서 추가의 75분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (261.6 mmol, 1.5 당량) 14.96 ㎖를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 그 후, 물 35 ㎖를 첨가하여 모든 염을 용해하고, 냉각조를 제거하였다. 15분 후, 혼합물을 200 ㎖의 pH 7의 완충제로 2회 세정하고 유기상을 황산나트륨 20 ｇ으로 건조하며 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸에테르 40 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (40℃/10 mbar) 중 용매를 증발시킨 후, 조 생성물 (26.33 ｇ, 96 중량%)을 황색 액체로서 수득하였다. 고압 증류 (2.5 mbar에서 bp 86℃)를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (18.66 ｇ, 118.7 mmol, 68 중량%)을 무색 액체로서 제공하였다.

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.78 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.12 - 1.18 (m, 9H, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz) ppm.

실시예 3

2-에틸-2-히드록시-3- 메틸 - 펜트 -3- 에논산 디에틸아미드 ( 10 )의 합성

1-메틸-1-프로페닐 마그네슘 브로마이드 용액 (250.0 mmol, 3.0 당량) 500 ㎖를 -78℃로 냉각시킨 후, 디이소프로필에테르 262 ㎖ 중 실시예 2 로부터 수득한 화합물 (9) (83.2 mmol) 13.10 ｇ의 예비 냉각된 용액 (-78℃)을 카눌라를 통해 서서히 첨가하였다. 60분 후, 포화 수성 염화암모늄 250 ㎖을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 250 ㎖로 3회 추출하였다. 배합된 유기상을 황산나트륨 25 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 50 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (4O℃, 10 mbar) 중 용매의 제거 후, 조 생성물 (18.05 ｇ, 102 중량%)을 황색 액체로서 수득하였고, 이를 고압 증류 (0.28 mbar에서 bp 65℃)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.145 ｇ, 38.18 mmol)을 E/Z 이성질체 (E/Z = 5.1:1)의 형태의 담황색 액체로서 제공하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 (E)-이성질체의 분석 샘플을 수득하였다.

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.68 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.40 (m, 4H), 1.96 (dq, 1H, J = 13.8 Hz, J = 7.5 Hz), 1.87 (dq, 1H, J = 13.7 Hz, J = 7.2 Hz), 1.67 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.57 (br. s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ppm;

(E) 이성질체의 ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.0, 137.7, 120.1, 78.5, 41.4, 41.2, 28.1, 13.5, 13.3, 12.8, 12.4, 8.0 ppm.

실시예 4

2- N,N - 트리에틸 -2-히드록시-3-옥소- 부티르아미드 ( 11 )의 합성

디클로로메탄 400 ㎖ 중 실시예 3으로부터 수득한 화합물 (10) (37.50 mmol) 8.000 ｇ의 교반 용액을 통해 -78℃에서 청색이 나타날 때까지 오존 기포를 일으켰다 (150 ℓ/h). 이어서, 용액을 통해 10분 동안 아르곤 기포를 일으켰다. 이어서 디메틸설파이드 (375 mmol, 10.0 당량)를 첨가하고 용액을 밤새 실온까지 서서히 승온되게 하였다. 혼합물을 물 250 ㎖로 3회 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 20 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 40 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (40℃/10 mbar) 중 용매의 증발 후, 조 생성물 (7.85 ｇ, 104 중량%)을 황색 오일로서 수득하였다.

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.19 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.29 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.01 (dq, 1H, J = 14.7 Hz, J = 7.4 Hz), 1.96 (dq, 1H, J = 15.3 Hz, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 208.2, 170.2, 84.8, 43.1, 42.9, 28.9, 26.1, 15.0, 13.6, 8.6 ppm.

실시예 5

5- 디에틸카르바모일 -5-에틸-4- 메틸 -2-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3-카르복실 에틸 에스테르 ( 12 )의 합성

에탄올 100 ㎖ 중 실시예 4로부터 수득한 화합물 (11) (12.42 mmol) 2.500 ｇ 및 디에틸말로네이트 (62.10 mmol, 5.0 당량) 9.73 ㎖의 용액에 실온에서 탄산세슘 (49.68 mmol, 4.0 당량) 16.27 ｇ을 첨가하였다. 26시간 후, 황색 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 수성 염산 (0.5 M, 65.25 mmol, 5.0 당량) 200 ㎖를 60분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 중 에탄올 95 ㎖를 제거한 후, 에틸아세테이트 200 ㎖를 첨가하였다. 유기상을 염수 150 ㎖로 2회 세정하고, 황산나트륨 20 ｇ으로 건조하며 여과하였다. 필터 케이크를 에틸아세테이트 40 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 중 용매의 증발 후, Kugelrohr 장치 (55℃, 0.08 mbar) 중 휘발성 성분을 제거하였다. 조 생성물 (6.758 ｇ, 183 중량%)을 황색 액체로서 수득하였다.

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.58 (m, 1H), 3.12-3.48 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (dq, 1H, J = 14.4 Hz, J = 7.1 Hz), 2.00 (dq, 1H, J = 14.4 Hz, J = 7.3 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.21 (m, 3H), 1.15 (m, 3H), 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 177.0, 166.5, 164.8, 160.5, 119.0, 90.9, 60.8, 42.2, 42.1, 29.1, 14.5, 13.8, 13.4, 11.8, 6.5 ppm.

실시예 6

5- 디에틸카르바모일 -4-(( E )-2-디메틸아미노-비닐)-5-에틸-2-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르 ( 13 )의 합성

디메틸 포름아미드 3.0 ㎖ 중 실시예 5로부터 수득한 화합물 (12) (22.73 mmol)의 용액 500.0 ㎎에 실온에서 트리스(디메틸아미노)메탄 (17.3 mmol, 10.3 당량) 3.0 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 오렌지색으로부터 갈색으로 그리고 녹색으로 더 변하였다. 17 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 수성 염산 (1.0 M) 25 ㎖로 세정하며, 염수 50 ㎖로 3회 더 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 2 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 4 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 중 용매의 증발 후, 조 생성물을 오렌지색 오일 (627.0 ㎎, 106 중량%)로서 수득하고, 이를 고압 회전 증발기 (50℃, 0.5 mbar) 중 잔류 디메틸 포름아미드로부터 유리하여 표제 생성물 (536.0 ㎎, 1.517 mmol, 90 중량%)을 오렌지색 결정으로서 제공하였다.

Mp: 105℃;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (br., 1H), 6.47 (br., 1H), 4.32 (m, 2H), 3.52 (dq, 1H, J = 13.2 Hz, J = 6.6 Hz), 3.18 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.41 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.0 Hz), 2.03 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.1 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 171.8, 169.6, 168.0, 164.4, 154.3, 99.3, 91.9, 87.7, 60.1, 45.7, 43.0, 42.4, 36.8, 34.6, 14.4, 14.0, 12.3, 7.3 ppm.

실시예 7

DMFDMA 을 사용한 5- 디에틸카르바모일 -4-(( E )-2-디메틸아미노-비닐)-5-에틸-2-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르 ( 13 )의 대안적 합성

디메틸 포름아미드 40 ㎖ 중 실시예 5로부터 수득한 화합물 (12) (22.73 mmol) 6.785 ｇ의 용액에 실온에서 디메틸 포름아미드 디메틸아세탈 (DMFDMA, 285.1 mmol, 12.5 당량) 40 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 오렌지색에서 갈색으로 그리고 녹색으로 더 변하였다. 2.5 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 150 ㎖로 희석하고, 수성 염산 (1.0M) 150 ㎖로 세정하며, 이어서 염수 150 ㎖로 3회 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 2O ｇ으로 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 40 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 중 용매의 증발 후, 조 생성물을 적갈색 액체로서 수득하였다.

실시예 8

1-에틸-3,4- 디옥소 -1,3,4,5- 테트라히드로 - 푸로[3,4- c ]피리딘 -1- 카르복실산 디에틸아미드 ( 14 )의 합성

디메틸 포름아미드 85 ㎖ 중 실시예 6 또는 7로부터 수득한 화합물 (13) (29, 30.17 mmol) 10.63 ｇ의 용액에 실온에서 아세트산암모늄 (301.7 mmol, 10.0 당량) 23.7 ｇ을 첨가하여 광택이 있는 적색 용액을 형성시키고, 이를 80℃로 가열하였다. 19.25시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 150 ㎖로 희석하고, 이어서 물 130 ㎖, 수성 염산 (0.5 M) 130 ㎖로 세정하며, 이어서 염수 130 ㎖로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 20 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 40 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 중 용매의 증발 후, 조 생성물을 적색 액체 (6.611 ｇ, 79 중량%)로서 수득하였다. Kugelrohr 증류 장치 중 모든 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 헵탄/메틸-tert-부틸 에테르 (1:1) 12 ㎖, 그 후 헵탄/메틸 tert-부틸 에테르 (1:1) 8 ㎖ 및 마지막으로 메틸 tert-부틸 에테르 10 ㎖에 의해 실온에서 18시간 동안 트리터레이션에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.797 ｇ, 6.46 mmol, 21 중량%)을 보라색 결정으로서 제공하였다.

Mp: 177℃;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 13.03 (br. s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.94 (dq, 1H, J = 13.7 Hz, J = 7.4 Hz), 3.50 (dq, 1H, J = 13.4 Hz, J = 7.0 Hz), 3.28 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.2 Hz), 3.17 (dq, 1H, J = 13.6 Hz, J = 7.0 Hz), 2.39 (dq, 1H, J = 14.5 Hz, J = 7.4 Hz), 2.09 (dq, 1H, J = 14.4 Hz, J = 7.3 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 169.2, 166.6, 166.2, 160.3, 141.9, 112.7, 104.5, 89.0, 42.7, 31.7, 14.7, 12.4, 7.6 ppm.

실시예 9

N,N - 디에틸 -2-히드록시-2-(3- 히드록시메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-4- 일-부티르아미드 ( 15 )의 합성

에탄올 40 ㎖ 중 실시예 8로부터 수득한 화합물 (14) (3.595 mmol) 1.000 ｇ의 용액에 실온에서 염화세륨(III) (연마됨, 8.99 mmol, 2.5 당량) 2.215 ｇ을 첨가하였다. 현탁액을 초음파 바스(ultrasonic bath) 내에 10분 동안 넣어둔 후 수조에 의해 15℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (61.1 mmol, 17 당량) 2.40 ｇ을 3시간에 걸쳐 6회 분량으로 첨가하였다. 실온에서 추가의 2시간 후, 현탁액을 포화 수성 탄산수소나트륨/염수 (1:1) 800 ㎖에 붓고 혼합물을 13시간 동안 격렬하게 교반한 후 디클로로메탄/에탄올 (4:1)로 5회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 내에서 증발시켰다. 조 생성물을 자주색-적색 고체 (879.6 ㎎, 87 중량%)로서 수득하고, 이를 디클로로메탄/메틸 tert-부틸 에테르 (2:1) 5.25 ㎖를 사용하여 트리터레이션에 의해 정제하여 표제 화합물 (623.2 ㎎, 2.21 mmol, 61 중량%)을 백색 고체로서 제공하였다.

Mp: 193℃;

¹ H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.68 (br. s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 6.06 (s, 1H), 4.68 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.05-3.40 (m, 4H), 2.07 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.3 Hz), 1.86 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.74 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.68 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 171.5, 163.3, 152.5, 132.3, 126.8, 103.8, 77.9, 55.6, 40.9, 32.8, 12.6, 12.2, 7.5 ppm.

실시예 10

4-에틸-4-히드록시-1,7- 디히드로 -4H- 피라노 [3,4-c]피리딘-3,8- 디온 ( 16 )의 합성

디메톡시에탄 11.2 ㎖ 중 실시예 9로부터 수득한 화합물 (15) (1.983 mmol) 560.0 ㎎의 현탁액에 0℃에서 진한 수성 염산 (36.5%) (19.83 mmol, 10.0 당량) 1.68 ㎖를 첨가하였다. 얼음조를 15분 후 제거하고, 3상 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 회전 증발기 (27℃, 5 mbar, 그 후 1 mbar) 내에서 증발 건조시켰다. 조 생성물을 담황색 반고체 (805.4 ㎎, 194 중량%)로서 수득하였다. 조 생성물 333.3 ㎎을 실온에서 18시간 동안 메탄올 0.7 ㎖를 사용하여 트리터레이션에 의해 정제하여 표제 화합물 (168.7 ㎎, 0.425 mmol, 98 중 량%)을 백색 결정으로서 제공하였다.

Mp: 227℃(분해).

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃/MeOH (1 : 1)): δ 7.18 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 1.65 (m, 2H), 0.76 (t, 3H, J = 7.3 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, DMSO): δ 171.9, 158.2, 149.2, 134.0, 118.4, 101.4, 71.3, 64.5, 29.8, 7.0 ppm.

실시예 11

2-옥소-부티르산 ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)- 시클로헥실 에스테르 ( 17 )의 합성

벤젠 48 ㎖ 중 2-옥소부티르산 (2, 22.11 mmol, 1.3 당량) 2.28 ｇ, (-)-8-페닐멘톨 (18, 17.02 mmol, 1.0 당량) 4.04 ｇ 및 파라-톨루엔설폰산 모노히드레이트 (0.884 mmol, 0.52 당량) 169.9 ㎎의 용액을 20시간 35분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖로 2회 세정하고, 이어서 물 50 ㎖ 및 염수 50 ㎖로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 5 ｇ으로 건조하고 여과시켰다. 필터 케이크를 벤젠 10 ㎖로 세정하였다. 유기상을 회전 증발기 (40℃, 20 mbar) 중 증발 건조시켜 표제 화합물 (4.98 ｇ, 92 중량%)을 무색 고체로서 제공하였다.

[α] _D ²⁰ (c = 0.827 ｇ/㎗, CHCl₃) = +1.3;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.19-7.27 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 4.95 (td, 1H, J = 10.7 Hz, J = 4.5 Hz), 2.36 (dq, 1H, J = 19.4 Hz, J = 7.1 Hz), 2.19 (dq, 1H, J = 19.4 Hz, J = 7.1 Hz), 2.14 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10-1.40 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz) ppm.

실시예 12

( 2S )-2-에틸-2-히드록시-3- 메틸 - 부트 -3- 에논산 ( 1R,2S,5R )-5- 메틸 -2-(1- 메틸 -1-페닐-에틸)- 시클로헥실 에스테르 ( 19 )의 합성

테트라히드로퓨란 168 ㎖ 중 실시예 11로부터 수득한 화합물 (17) (13.27 mmol) 4.200 ｇ의 용액에, -78℃에서 이소프로페닐마그네슘 브로마이드 (19.91 mmol, 1.5 당량) 39.8 ㎖를 적가하였다. 추가로 50분 후, 포화 염화암모늄 수용액 110 ㎖를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 110 ㎖로 2회 추출하였다. 배합된 유기상을 염수 110 ㎖로 세정하고, 황산나트륨 15 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 30 ㎖로 세정하였다. 유기상을 회전 증발기 (40℃, 8 mbar) 중 증발 건조시켜 표제 화합물 (4.790 ｇ, 101 중량%, dr = 93 : 7)을 황색 오일로서 제공하였다.

[α] _D ²⁰ (c = 0.615 ｇ/㎗, CHCl₃) = -44.0;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.15-7.29 (m, 5H), 5.11 (br. s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.84 (td, 1H, J = 10.8 Hz, J = 4.2 Hz), 2.83 (br. s, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.90-1.80 (m, 8H), 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 173.9, 151.0, 144.5, 128.2, 125.4, 125.4, 113.1, 79.7, 77.8, 49.9, 41.0, 39.9, 34.5, 31.4, 28.8, 27.3, 27.1, 26.4, 21.7, 19.3, 7.8 ppm.

실시예 14

( S )-2-에틸-2-히드록시-3- 메틸 - 부트 -3- 에논산 ( 20 )의 합성

메탄올/테트라히드로퓨란 (1:1) 40 ㎖ 중 실시예 12로부터 수득한 화합물 (19) (8.435 mmol) 3.025 ｇ의 용액을 수성 수산화리튬 (1.0 M, 16.9 mmol, 2.0 당량) 16.9 ㎖로 처리하였다. 생성되는 무색 현탁액을 18.5시간 동안 110℃로 가열하여 약간 갈색의 용액을 제공하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 150 ㎖ 및 수성 수산화리튬 150 ㎖로 희석하였다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르 150 ㎖로 한번 더 추출하여 보조 (-)-8-페닐멘톨을 제거하였다. 이어서, 10% 수성 황산수소칼륨을 첨가하여 수성상의 pH를 2로 조절하였다. 수성상을 클로로포름/에탄올 (4:1)의 혼합물 100 ㎖로 4회 추출하였다. 배합된 유기상을 증발 건조기 (40℃, 10 mbar) 내에서 증발 건조시켜 표제 화합물 (931.4 ㎎, 77 중량%)을 황색 고체로서 수득하였다.

[α l _D ²⁰ (c = 0.251 ｇ/㎗, CHCl₃) = -11.9;

mp: 77℃;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.26 (s, 1H), 5.06 (br. s, 1H), 2.04 (dq, 1H, J = 14.2 Hz, J = 7.2 Hz), 2.04 (dq, 1H, J = 14.3 Hz, J = 7.4 Hz), 1.85 (s, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 179.4, 144.3, 113.5, 79.9, 29.1, 19.1, 7.7 ppm.

실시예 15

( S )-2-에틸-2-히드록시-3- 메틸 - 부트 -3- 에논산 디에틸아미드 ( 21 )의 합성

디클로로메탄 30 ㎖ 중 실시예 14로부터 수득한 화합물 (20) (6.95 mmol) 1.000 ｇ의 용액에 -15℃에서 N-에틸디이소프로필아민 (14.60 mmol, 2.1 당량) 2.5 ㎖를 적가하고 추가의 8분 후 염화티오닐 (20.85 mmol, 3.0 당량) 1.53 ㎖를 적가하였다. 50분 후, 디클로로메탄 20 ㎖ 중 디에틸아민 (69.5 mmol, 10.0 당량) 7.22 ㎖의 용액을 시린지 펌프를 사용하여 적가하였다 (첨가 시간: 60분). 반응 혼합물을 밤새 실온까지 서서히 승온되게 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50 ㎖로 희석하고, 그 후 수성 염산 (1.0M) 50 ㎖로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨 5 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 10 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (40℃/10 mbar) 중 용매의 증발 후, 조 생성물 (1.36 ｇ, 98 중량%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.900 ｇ, 4.515 mmol, 65 중량%, er = 93.4 : 6.6)을 황색 오일로서 제공하였다.

[α l _D ²⁰ (c = 0.990 ｇ/㎗, CHCl₃) = +63.3;

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.27 (s, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.00 (dq, 1H, J = 13.9 Hz, J = 7.4 Hz), 1.91 (dq, 1H, J = 14.0, Hz, J = 6.9 Hz), 1.71 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz) ppm;

¹³ C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 172.3, 146.9, 111.5, 77.5, 41.4, 41.1, 28.2, 18.9, 13.1, 12.2, 7.8 ppm.

실시예 16

( S )-2- N,N - 트리에틸 -2-히드록시-3-옥소-부티르아미드 ( 22 )의 합성

디클로로메탄 29.8 ㎖ 중 실시예 15로부터 수득한 화합물 (21) (2.985 mmol) 595.0 ㎎의 교반 용액을 통해 -78℃에서 청색이 나타날 때까지 오존 기포를 일으켰다 (150 ℓ/h). 이어서, 용액을 통해 20분 동안 아르곤 기포를 일으켰다. 이어서, 디메틸설파이드 (200.7 mmol, 10.0 당량) 2.21 ㎖를 첨가하고 용액을 밤새 실온까지 승온되게 하였다. 혼합물을 물 20 ㎖로 3회 세정하였다. 유기상 을 황산나트륨 5 ｇ으로 건조하고 여과하였다. 고체를 디클로로메탄 10 ㎖로 세정하였다. 회전 증발기 (24℃/10 mbar) 중 용매의 증발 후, 표제 화합물 (587.3 ㎎, 98 중량%)을 황색 오일로서 수득하였다.

[α l _D ²⁰ (c = ｇ/㎗, CHCl₃) = +77.1. 다른 분석 데이타는 실시예 4의 라세미 형태에 따른 것이다.

실시예 17

( S) -5- 디에틸카르바모일 -5-에틸-4- 메틸 -2-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르 ( 23 )의 합성

실시예 5에 기재한 절차에 따라, 에탄올 23 ㎖ 중 실시예 16으로부터 수득한 화합물 (22) (2.918 mmol) 587.3 ㎎ 및 디에틸말로네이트 (14.59 mmol, 5.0 당량) 2.29 ㎖를 탄산세슘 (11.67 mmol, 4.0 당량) 3.822 ｇ으로 처리하여 조 생성물 (1.224 ｇ, 141 중량%)을 황색 액체 (er = 94.15 : 5.85)로서 제공하였다.

[α l _D ²⁰ (c = 1.025 ｇ/㎗, CHCl₃) = -134.8. 다른 분석 데이타는 실시예 5의 라세미 형태에 따른 것이다.

실시예 18

( S )-5- 디에틸카르바모일 -4(( E )-2-디메틸아미노-비닐)-5-에틸-2-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르 ( 24 )의 합성

실시예 6에 기재한 절차에 따라, 디메틸 포름아미드 7.3 ㎖ 중 실시예 17로 부터 수득한 화합물 (23) (4.103 mmol) 1.220 ｇ을 트리스(디메틸아미노)메탄 (42.26 mmol, 10.3 당량) 7.55 ㎖로 처리하여 조 생성물을 오렌지색 오일 (1.463 ㎎, 101 중량%)로서 제공하였다.

[α l _D ²⁰ (c = 1.020 ｇ/㎗, CHCl₃) = -238.9. 다른 분석 데이타는 실시예 6의 라세미 형태에 따른 것이다.

실시예 19

( S )-1-에틸-3,4- 디옥소 -1,3,4,5- 테트라히드로 - 푸로[3,4- c ]피리딘 -1- 카르복실 산 디에틸아미드 ( 25 )의 합성

실시예 8에 기재한 절차에 따라, 디메틸 포름아미드 11.7 ㎖ 중 실시예 18로부터 수득한 화합물 (24) (4.148 mmol) 1.462 ｇ을 아세트산암모늄 (41.48 mmol, 10.0 당량) 3.263 ｇ으로 처리하여 조 생성물을 적색 액체 (3.175 ｇ, 275 중량%)로서 제공하였다. 모든 휘발성 성분을 Kugelrohr 증류 장치 (50℃, 0.05 mbar)내에서 제거하였다. 잔류물 (402.8 ㎎, 35 중량%)을 메틸 tert-부틸 에테르 4.8 ㎖로 실온에서 18시간 동안 트리터레이션에 의해 정제하여 표제 화합물 (329.2 ㎎, 1.18 mmol, 29 중량%, er = 93.26 : 6.74)을 황색 결정으로서 제공하였다.

mp: 199℃;

[α l _D ²⁰ (c = 0.364 ｇ/㎗, CHCl₃) = -67.9.

다른 분석 데이타는 실시예 8의 라세미 형태에 따른 것이다.

실시예 20

( S )- N,N - 디에틸 -2-히드록시-2-(3- 히드록시메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘- 4-일)- 부티르아미드 ( 26 )의 합성

실시예 9에 기재한 절차에 따라, 에탄올 28 ㎖ 중 실시예 19로부터 수득한 화합물 (25) (2.494 mmol) 694.0 ㎎을 염화세륨(III) (연마됨, 6.235 mmol, 2.5 당량) 1.537 ｇ 및 나트륨 보로히드라이드 (27.4 mmol, 11 당량) 1.081 ｇ으로 처리하여 조 생성물을 베이지색 고체 (576.0 ㎎, 82 중량%)로서 제공하고, 이를 60℃에서 메탄올 10 ㎖에 재용해하였다. 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨/염수 (1:1) 88 ㎖에 붓고, 생성되는 현탁액을 추가의 24시간 동안 교반한 후 디클로로메탄/에탄올 혼합물 (4:1)로 5회 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 회전 증발기 (50℃, 5 mbar) 내에서 증발시켜 표제 화합물 (461.5 ㎎, 1.63 mmol, 66 중량%)을 오프-화이트색(off-white) 고체로서 제공하였다.

mp: 174℃ (분해);

[α l _D ²⁰ (c = 0.253 ｇ/㎗, CHCl₃) = -81.8.

다른 분석 데이타는 실시예 9의 라세미 형태에 따른 것이다.

실시예 21

( S )-4-에틸-4-히드록시-1,7- 디히드로 -4H- 피라노[3,4-c]피리딘 -3,8- 디온 ( 27 )의 합성

실시예 10에 기재한 절차에 따라, 디메톡시에탄 9.2 ㎖ 중 실시예 20으로부 터 수득한 화합물 (26) (1.633 mmol) 461.0 ㎎을 진한 수성 염산 (36.5%, 16.33 mmol, 10.0 당량) 1.38 ㎖로 처리하여 조 생성물을 담황색 고체 (722.8 ㎎, 212 중량%)로서 제공하고, 이를 밤새 실온에서 메탄올 2.2 ㎖와 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고 표제 화합물을 추가의 메탄올 2.2 ㎖로 세정하여 정제된 생성물을 백색 결정 (117.4 ㎎, 34 중량%, 키랄 HPLC에 의해 er = 95.0 : 5.0)으로서 제공하였다.

mp: 226℃ (분해)

[α l _D ²⁰ (c = 0.168 ｇ/㎗, MeOH) = +102.6 (샘플에 대하여 er = 98.1 : 1.9).

다른 분석 데이타는 실시예 10의 라세미 형태에 따른 것이다.

Claims

화학식 (1)의 화합물의 제조 방법으로서, 여기서

a) 화학식 HNR²R³의 아민의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제공하고,

b) 에틸-염기의 존재 하에 상기 화학식 (II)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하고,

c) 상기 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제공하고,

d) 오존의 존재 하에 상기 화학식 (V)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고,

e) 화학식 (VII)의 화합물 및 염기의 존재 하에 상기 화학식 (VI)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하고,

f) 디(C₁-C₆)-알킬포름아미드 디(C₁-C₆)-알킬아세탈 또는 화학식 (R⁷R⁸N)₃-CH의 화합물의 존재 하에 상기 화학식 (VIII)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 제공하고,

g) 아세트산암모늄의 존재 하에 상기 화학식 (IX)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제공하고,

h) 알칼리 금속 보로히드라이드 및 희 토금속 염의 존재 하에 상기 화학식 (X)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 제공하며,

j) 진한 무기산의 존재 하에 상기 화학식 (XI)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제공하는 방법:

[상기 식 중,

R, R¹, R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 (C₁-C₆)-알킬 및 (C₃-C₇)-시클로알킬을 나타내며;

R⁵ 및 R⁶은 모두 동일하거나 상이한 (C₁-C₆)-알킬, 또는 아릴기임].
제 1 항에 있어서, 화학식 (1a)의 화합물의 제조 방법으로서, 여기서

aa) 화학식 R⁹OH의 키랄 2차 알콜의 존재 하에 화학식 (2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IIIa)의 에스테르를 제공하고,

bb) 상기 화학식 (IIIa)의 에스테르를 화학식 (IVa)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (Va)의 화합물을 제공하고,

cc) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 존재 하에, 임의로 과산화수소의 존재 하에 화학식 (Va)의 화합물로부터 에스테르를 분해하여 화학식 (Vb)의 화합물을 제공하며,

dd) 3차 아민 및 염화티오닐의 존재 하에 상기 화학식 (Vb)의 화합물을 더 반응시킨 후, 화학식 HNR^2'R^3'의 아민을 첨가하여 화학식 (Vc)의 화합물을 제공하고,

제 1 항에 따른 반응 단계 d) ∼ j)에 따라 추가의 반응을 수행하여 화학식 (1a)의 화합물을 제공하는 방법:

[상기 식 중,

R^2'는 제 1 항에 따른 R²의 의미를 갖고;

R^3'는 제 1 항에 따른 R³의 의미를 갖고;

R^4'는 제 1 항에 따른 R⁴의 의미를 갖고;

-OR⁹는

을 나타내고,

R¹⁰ 및 R^10'는 독립적으로 페닐로 치환되거나 비치환된 (C₃-C₁₂)알킬기, 또는 아릴기를 나타내고;

R¹¹은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬을 나타내며;

R¹² 및 R^12'는 독립적으로 아릴기를 나타냄].
제 2 항에 있어서, -OR⁹가

;또는

를 나타내는 방법.
제 2 항에 있어서, -OR⁹가

또는

를 나타내는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 (1b)의 화합물의 제조 방법으로서, 여기서

aaa) 화학식 R¹⁸OH의 키랄 2차 알콜의 존재 하에 화학식 (2)의 화합물을 반응시켜 화학식 (IIIb)의 에스테르를 제공하고,

bbb) 상기 화학식 (IIIb)의 에스테르를 제 2 항에 따른 화학식 (IVa)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (Vd)의 화합물을 제공하고,

ccc) 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 존재 하에, 임의로 과산화수소의 존재 하에 화학식 (Vd)의 화합물로부터 에스테르를 분해하여 화학식 (Ve) 의 화합물을 제공하며,

ddd) 3차 아민 및 염화티오닐의 존재 하에 상기 화학식 (Ve)의 화합물을 더 반응시킨 후, 제 2 항에 따른 화학식 HNR^2'R^3'의 아민을 첨가하여 화학식 (Vf)의 화합물을 제공하며, 제 1 항에 따른 반응 단계 d) ∼ j)에 따라 추가의 반응을 수행하여 화학식 (1b)의 화합물을 제공하는 방법:

[상기 식 중,

R^2'는 제 2 항에 따른 의미를 갖고;

R^3'는 제 2 항에 따른 의미를 갖고;

R^4'는 제 2 항에 따른 의미를 갖고;

-OR¹⁸은

또는

를 나타내고,

R¹⁰ 및 R^10'는 독립적으로 페닐로 치환되거나 비치환된 (C₃-C₁₂)알킬기, 또는 아릴기를 나타내고;

R¹¹은 수소 또는 (C₁-C₆)알킬을 나타내며;

R¹² 및 R^12'는 독립적으로 아릴기를 나타냄].
제 1 항에 있어서,

R, R¹, R², R³, R⁵ 및 R⁶이 에틸이고;

R⁴, R⁷ 및 R⁸이 메틸

인 방법.
제 2 항에 있어서,

R^2' 및 R^3'가 에틸이고;

R^4'가 메틸이며;

-OR⁹가

인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (1a)의 화합물을 하기 단계에 의해 화학식 (A)의 화합물로 전환시키는 방법:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A)의 해당 화합물을 제공하는 단계:

[상기 식 중,

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; (C₁-C₆)알킬; -O-(C₁-C₆)알킬; -S-(C₁-C₆)알킬; 히드록실; 아미노; 모노(C₁-C₆)알킬 아미노; 디(C₁-C₆)알킬 아미노; 니트로; 트리플루오로메틸 중에서 선택되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 또한 비치환되거나 (C₁-C₆) 알킬로 1회 치환된, 6원, 불포화 시클릭 탄화수소 (여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 질소로 대체됨)를 형성할 수도 있음].
제 1 항에 있어서, 하기 단계에 의해 화학식 (1)의 화합물을 화학식 (A-1)의 화합물로 전환시키는 방법:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1)의 화합물을 제 8 항에 따른 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C-1)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C-1)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A-1)의 해당 화합물을 제공하는 단계:

[상기 식 중, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 제 8 항에 기재한 의미를 가짐].
제 5 항에 있어서, 하기 단계에 의해 상기 화학식 (1b)의 화합물을 화학식 (A-2)의 화합물로 전환시키는 방법:

a) 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 에틸디페닐포스핀 (EtPPh₂) 및 디메틸아세트아미드 (DMA)의 존재 하에 상기 화학식 (1b)의 화합물을 제 8 항에 따른 화학식 (B)의 화합물과 더 반응시켜 화학식 (C-2)의 화합물을 제공하는 단계

및

b) 아세트산팔라듐(II) (Pd(OAc)₂), 아세트산칼륨 (KOAc), 트리페닐포스핀 (Ph₃P), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (Bu₄NBr) 및 아세토니트릴 (MeCN)의 존재 하에 상기 화학식 (C-2)의 화합물을 더 반응시켜 화학식 (A-2)의 해당 화합물을 제공 하는 단계:

[상기 식 중, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 제 8 항에 기재된 의미를 가짐].
제 8 항에 있어서, 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (3a)의 화합물로 전환시키는 방법:
제 8 항에 있어서, 화학식 (1a)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물로 전환시키는 방법:
제 8 항에 따른 화학식 (A)의 화합물의 제조에 있어서, 제 2 항에 따른 방법의 용도.
제 9 항에 따른 화학식 (A-1)의 화합물의 제조에 있어서, 제 1 항에 따른 방법의 용도.
제 10 항에 따른 화학식 (A-2)의 화합물의 제조에 있어서, 제 5 항에 따른 방법의 용도.
제 12 항에 따른 화학식 (3)의 화합물의 제조에 있어서, 제 2 항에 따른 방법의 용도.
제 11 항에 따른 화학식 (3a)의 화합물의 제조에 있어서, 제 2 항에 따른 방법의 용도.
앞서 기재된 본 발명.