JP4861340B2 - カンプトセシンサブユニットの新規の合成法 - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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Description
{式中、
R、R1、R7及びR8は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R3及びR4は、独立に、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルを表し;且つ
R5及びR6は、両方とも同一であるか又は異なる(C1−C6)−アルキル、或いはアリール基である}。
{式中、
R2'は、上記のR2の意味を有し;
R3'は、上記のR3の意味を有し;
R4'は、上記のR4の意味を有し;
−OR9は、
R10及びR10'は、独立に、アリール基、又は(C3−C12)アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される;
R11は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;且つ
R12及びR12'は、独立に、アリール基を表す}。
{式中、
R2'、R3'、R4'、R10、R10'、R11、R12及びR12'は上記の意味を有し;且つ
−OR18は、
{式中、
R、R1、R2、R3、R5及びR6は、エチルであり;且つ
R4、R7及びR8は、メチルである}。
上記の一般的な反応順序は、式(I)のシュウ酸ジアルキルから出発し、これは、段階a)及びb)に対する変更した文献の手順を適用して、2つの段階にわたって式(III)のα−ケトアミドを調製するのに用いられる(M.A.Ciufolini,F.Roschangar,Targets in Heterocyclic Systems,2000,4,25−55)。反応段階a)は、上記の本明細書中で規定した式HNR2R3の任意のアミンを用いて、実施することができる。好ましくは、反応段階a)は、40℃〜140℃、より好ましくは80℃〜100℃の温度で実施する。
上記の不斉バージョンは、主に、上記のラセミアプローチに基づいている。第一の反応段階は、それらが、式(VI)の化合物の各(S)−鏡像体の立体選択的な合成を必要とする点において異なる。これは、文献から分かる条件に従って、2−オキソ酪酸(2)を助剤試薬としての式R9OHのキラルアルコールと反応させることによる式(IIIa)の鏡像異性的に純粋なα−ケトエステルの調製を伴う反応段階aa)から出発して達成される(D.L.Comins,M.F.Baevsky,H.Hong,J.Am.Chem.Soc.1992,114,10971−10972)。この反応は、ベンゼン、トルエン、メシチレン又はキシレンなどの芳香族溶媒の存在下で、且つ硫酸又はパラ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で実施される。ベンゼン及びパラートルエンスルホン酸の使用が、特に好ましい。反応段階aa)は、80℃〜160℃、好ましくは80℃〜130℃の温度で起こる。
本発明の式(1)、(1a)又は(1b)の化合物の合成の後に、ラセミ、(R)−又は(S)−カンプトセシン、又はそれらの誘導体を得るための最終反応段階は、Mitsunobu−アルキル化及びその後のHeck−環化により、式(1)、(1a)又は(1b)の化合物のキノリン誘導体へのカップリング(5、スキーム2)を必要とする(D.L.Comins,H.Hong,J.K.Saha,G.Jinkua,J.Org.Chem 1994,59,5120−5121;又は、D.L.Comins,H.Hong,J.K.Saha,G.Jinkua,Tetrahedron Lett 1994,35,5331−5334)。この手順は、一般的に、Mitsunobu−アルキル化及びHeck−環化に適した条件下で実施することができ、これらは、当業者に周知である。
b)式(C)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、独立に、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−C6)アルキル;−O−(C1−C6)アルキル;−S−(C1−C6)アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノ(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ;ニトロ;トリフルオロメチルから選択され;且つ
R13及びR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、6員不飽和環状炭化水素を形成することもでき、ここで、1又は2個の炭素原子は、窒素により任意に置換され、そして窒素は非置換であるか、又は(C1−C6)アルキルにより一回置換される}。
b)式(C−1)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A−1)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、上記で与えた意味を有する}。
b)式(C−2)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A−2)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、上記で与えた意味を有する}。
N,N−ジエチル−オキサルアミド酸(oxalamic acid)エチルエステル(8)の合成
30.00gのジエチルシュウ酸塩(7、203.2mmol)に、室温で42.2mLのジエチルアミン(406.4mmol、2.0当量)を添加した。無色透明の溶液を加熱して、還流し(油浴温度:90℃)、反応をHPLCにより観察した。2.5時間後に、得られた黄オレンジ色の液体を室温まで冷却して、全ての揮発性化合物(エタノール、ジエチルアミン)を、ロータリーエバポレーター中で除去し(5O℃、10mbar)、黄色の液体として粗生成物を得た(35.073g、100重量%)。高真空蒸留(0.08mbarでbp 85℃)を用いて精製をし、無色の液体として表題の化合物を得た(30.22g、174.4mmol、86重量%)。
N,N−ジエチル−2−オキソブチルアミド(9)の合成
63.95mLのエチルマグネシウム臭化物溶液(191.8mmol、1.10当量)を、182.6mLのジエチルエーテルで希釈した。溶液を−15℃まで冷却し、60.4mLのジエチルエーテル中の実施例1で得られた30.20gの化合物(8)の溶液(174.4mmol)を液滴により添加した。得られた粘性の懸濁液を、−15℃で更に75分間撹拌した。その後、14.96mLの酢酸(261.6mmol、1.5当量)の添加により、反応を急冷した。次いで、5mLの水を添加して全ての塩を溶解し、冷却槽を取り除いた。15分後に、この混合物を、200mLのpH−7−緩衝液で2回洗い、有機相を20gの硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、40mLのジエチルエーテルで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に(40℃/10mbar)、粗生成物(26.33g、96重量%)を黄色の液体として得た。高真空蒸留(2.5mbarでbp 86℃)を用いて精製をし、無色の液体として、表題の化合物を得た(18.66g、118.7mmol、68重量%)。
2−エチル−2−ヒドロキシ−3−メチル−ペンタ−3−エン酸ジエチルアミド(10)の合成
262mLのジイソプロピルエーテル中の実施例2で得られた13.10gの化合物(9)の予冷した溶液(−78℃)(83.2mmol)のカニューレによるゆっくりな添加の前に、500mLの1−メチル−1−プロペニルマグネシウム臭化物溶液(250.0mmol、3.0当量)を−78℃に冷却した。60分後に、250mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を250mLのジクロロメタンで3回抽出した。混合有機相を25gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、50mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の除去の後に(40℃、10mbar)、粗生成物(18.05g、102重量%)を黄色の液体として得、これを高真空蒸留(0.28mbarでbp 65℃)により精製し、E/Z異性体(E/Z=5.1:1)の形態の淡黄色の液体として、表題の化合物を得た(8.145g、38.18mmol)。(E)−異性体の分析試料を、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)によるカラムクロマトグラフィーにより得た。
2−N,N−トリエチル−2−ヒドロキシ−3−オキソ−ブチルアミド(11)の合成
−78℃の400mLのジクロロメタン中の実施例3で得られた8.000gの化合物(10)の撹拌溶液(37.50mmol)に、青色が現れるまで、オゾンを通気(bubble)した(150L/h)。その後、10分間その溶液にアルゴンを通気した。その後、28mLのジメチルスルフィド(375mmol、10.0当量)を添加し、その溶液を一晩室温までゆっくりと温めた。この混合物を、250mLの水で3回洗った。有機相を20gの硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。固体を40mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後(40℃/10mbar)、粗生成物(7.85g、104重量%)を黄色の油として得た。
5−ジエチルカルバモイル−5−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(12)の合成
100mLのエタノール中の実施例4で得られた2.500gの化合物(11)(12.42mmol)及び9.73mLのマロン酸ジエチル(62.10mmol、5.0当量)の溶液に、室温で16.27gの炭酸セシウム(49.68mmol、4.0当量)を添加した。26時間後に、黄色の懸濁液を0℃まで冷却し、200mLの塩酸水溶液(0.5M、65.25mmol、5.0当量)を、60分かけて液滴により添加した。その後、95mLのエタノールをロータリーエバポレーター中で除去し(50℃、5mbar)、次いで200mLの酢酸エチルを添加した。有機相を150mLの生理食塩水で洗い、20gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、40mLの酢酸エチルで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後(50℃、5mbar)、揮発性成分をKugelrohr装置中で除去した(55℃、0.08mbar)。粗生成物(6.758g、183重量%)を、黄色の液体として得た。
5−ジエチルカルバモイル−4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−エチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(13)の合成
3.0mLのジメチルホルムアミド中の実施例5で得られた500.0mgの化合物(12)(22.73mmol) の溶液に、室温で、3.0mLのトリス(ジメチルアミノ)メタン(17.3mmol、10.3当量)を添加した。反応混合物の色は、オレンジ色から茶色、更には緑色へと変化した。17時間後に、この混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、25mLの塩酸水溶液(1.0M)で洗い、50mLの塩水で再び3回洗った。有機相を2gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを4mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後(50℃、5mbar)、粗生成物をオレンジ色の油として得(627.0mg、106重量%)、これを高真空ロータリーエバポレーター(50℃、0.5mbar)中で、残留ジメチルホルムアミドから解放し、オレンジ色の結晶として、表題の化合物を得た(536.0mg、1.517mmol、90重量%)。
Mp:105℃;
DMFDMAを用いた、5−ジエチルカルバモイル−4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−エチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(13)の代替合成
40mLのジメチルホルムアミド中の実施例5で得られた6.758gの化合物(12)の溶液(22.73mmol)に、室温で、40mLのジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA、285.1mmol、12.5当量)を添加した。反応混合物の色は、オレンジ色から茶色、更には緑色に変化した。2.5時間後に、この混合物を、150mLのジクロロメタンで希釈し、150mLの塩酸水溶液(1.0M)で洗い、その後150mLの塩水で3回洗った。有機相を、20gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、40mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後(50℃、5mbar)、粗生成物を赤茶色の液体として得た。
1−エチル−3,4−ジオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド(14)の合成
85mLのジメチルホルムアミド中の実施例6又は7で得られた10.63gの化合物(13)の溶液(29、30.17mmol)に、室温で、23.7gの酢酸アンモニウム(301.7mmol、10.0当量)を添加し、光沢のある赤色の溶液を生成し、これを80℃まで加熱した。19.25時間後に、混合物を150mLのジクロロメタンで希釈し、連続的に130mLの水、130mLの塩酸水溶液(0.5M)で洗い、その後、130mLの塩水で3回洗った。有機相を、20gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを40mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後(50℃、5mbar)、粗生成物を赤色の液体として得た(6.611g、79重量%)。全ての揮発性成分を、Kugelrohr蒸留装置中で除去した。残渣を、18時間室温において、12mLのヘプタン/メチルtert−ブチルエーテル(1:1)、次いで8mLのヘプタン/メチルtert−ブチルエーテル(1:1)、最後に10mLのメチルtert−ブチルエーテルでトリチュレーションすることにより精製し、紫色の結晶として表題の化合物を得た(1.797g、6.46mmol、21重量%)。
Mp:177℃;
N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシメチル−2−オキソ−l,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−ブチルアミド(15)の合成
40mLのエタノール中の実施例8で得られた1.000gの化合物(14)の溶液(3.595mmol)に、室温で、2.215g塩化セシウム(III)(粉砕、8.99mmol、2.5当量)を添加した。この懸濁液を、10分間超音波槽に置き、次いで水浴により15℃まで冷却した。2.40gのホウ化水素ナトリウム(61.1mmol、17当量)を、3時間で6回に分けて添加した。室温で2時間後に、懸濁液を800mLの飽和炭酸水素ナトリウム/塩水(1:1)に注ぎ、5回の400mLのジクロロメタン/エタノール(4:1)による抽出の前に、混合物を13時間激しく撹拌した。混合した有機抽出物を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた(50℃、5mbar)。粗生成物を、赤紫色の固体として得(879.6mg、87重量%)、これを5.25mLのジクロロメタン/メチルtert−ブチルエーテル(2:1)を用いたトリチュレーションにより精製し、白色の固体として表題の化合物を得た(623.2mg、2.21mmol、61重量%)。
Mp:193℃;
4−エチル−4−ヒドロキシ−1,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3,8−ジオン(16)の合成
11.2mLのジメトキシエタン中の実施例9で得られた560.0mgの化合物(15)の懸濁液(1.983mmol)に、0℃で、1.68mLの濃塩酸水溶液(36.5%)(19.83mmol、10.0当量)を液滴により添加した。15分後に氷浴を取り除き、三相混合物を激しく撹拌した。4時間後に、混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固した(27℃、5mbar、その後1mbar)。粗生成物を、淡黄色の半固体として得た(805.4mg、194重量%)。333.3mgの粗生成物を、室温で18時間、0.7mLのメタノールを用いてトリチュレーションすることにより精製し、白色の結晶として表題の化合物を得た(168.7mg、0.425mmol、98重量%)。
Mp:227℃(分解)。
2−オキソ−酪酸(1R,2R,5R)−5−メチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−シクロヘキシルエステル(17)の合成
48mLのベンゼン中の2.28gの2−オキソ酪酸(2、22.11mmol、1.3当量)、4.04gの(−)−8−フェニルメントール(18、17.02mmol、1.0当量)及び169.9mgのパラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.884mmol、0.52当量)の溶液を加熱して、20時間35分還流した。室温まで冷却した後、この溶液を、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、その後50mLの水と50mLの塩水で洗った。有機相を、5gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、10mLのベンゼンで洗った。有機相をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し(40℃、20mbar)、無色の固体として表題の化合物を得た(4.98g、92重量%)。
[α]D 20(c=0.827g/dL、CHCl3)=+1.3;
(2S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブト−3−エン酸(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−シクロヘキシルエステル(19)の合成
168mLのテトラヒドロフラン中の実施例11で得られた4.200gの化合物(17)の溶液(13.27mmol)に、−78℃で、39.8mLのイソプロペニルマグネシウム臭化物(19.91mmol、1.5当量)を液滴により添加した。更に50分後、110mLの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、反応混合物を急冷し、110mLの酢酸エチルで2回抽出した。混合有機相を、110mLの塩水で洗い、15gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、30mLの酢酸エチルで洗った。有気相を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し(40℃、8mbar)、黄色の油として表題の化合物を得た(4.790g、101重量%、dr=93:7)
[α]D 20(c=0.615g/dL、CHCl3)=−44.0;
(5)−2−エチル−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブト−3−エン酸(20)の合成
40mLのメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)中の実施例12で得られた3.025gの化合物(19)の溶液(8.435mmol)を、16.9mLの水酸化リチウム水溶液(1.0M、16.9mmol、2.0当量)で処理した。得られた無色の懸濁液を、18.5時間で110℃まで加熱し、わずかに茶色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応混合物を、150mLのメチルtert−ブチルエーテルと150mLの水酸化リチウム水溶液で希釈した。水相を、150mLのメチルtert−ブチルエーテルでもう一度抽出し、助剤である(−)−8−フェニルメントールを除去した。その後、水相を10%の硫酸水素カリウム水溶液の添加により、pH2に調整した。水相を、100mLのクロロホルム/エタノール(4:1)の混合物で4回抽出した。混合有機相を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し(40℃、10mbar)、黄色の固体として表題の化合物を得た(931.4mg、77重量%)。
[α]D 20(c=0.251g/dL、CHCl3)=−11.9;
mp:77℃;
(S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブト−3−エン酸ジエチルアミド(21)の合成
30mLのジクロロメタン中の実施例14で得た1.000gの化合物(20)の溶液(6.95mmol)に、−15℃で、2.5mLのN−エチルジイソプロピルアミン(14.60mmol、2.1当量)を液滴により添加し、更に8分後に1.53mLの塩化チオニル(20.85mmol、3.0当量)を液滴により添加した。50分後に、20mLのジクロロメタン中の7.22mLのジエチルアミン(69.5mmol、10.0当量)の溶液を、注射器ポンプ(追加時間:60分)を用いて、液滴により添加した。反応混合物を、一晩で室温までゆっくりと温めた。反応混合物を、50mLのジクロロメタンで希釈し、その後、50mLの塩酸水溶液(1.0M)で洗った。有機相を、5gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。固体を、10mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に(40℃/10mbar)、粗生成物(1.36g、98重量%)を、黄色の油として得、これを、ヘプタン/酢酸エチル(9:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として表題の化合物を得た(0.900g、4.515mmol、65重量%、er=93.4:6.6)。
[α]D 20(c=0.990g/dL、CHCl3)=+63.3;
(S)−2−N,N−トリエチル−2−ヒドロキシ−3−オキソ−ブチルアミド(22)の合成
−78℃の29.8mLのジクロロメタン中の実施例15で得られた595.0mgの化合物(21)の撹拌溶液(2.985mmol)に、青色が現れるまで、オゾンを通気した(150L/h)。その後、溶液に、20分間アルゴンを通気した。その後、2.21mLのジメチルスルフィド(200.7mmol、10.0当量)を添加し、溶液を一晩で室温までゆっくり温めた。混合物を、20mLの水で3回洗った。有機相を、5gの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。固体を、10mLのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に(24℃/10mbar)、黄色の油として、表題の化合物を得た(587.3mg、98重量%)。
[α]D 20(c=g/dL、CHCl3)=+77.1。他の分析データは、実施例4のラセミ形態に従う。
(S)−5−ジエチルカルバモイル−5−エチル−4−メチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(23)の合成
実施例5に記載の手順に従って、23mLのエタノール中の実施例16で得られた587.3mgの化合物(22)(2.918mmol)及び2.29mLマロン酸ジエチル(14.59mmol、5.0当量)を、3.822gの炭酸セシウム(11.67mmol、4.0当量)で処理し、 黄色の液体として粗生成物を得た(1.224g、141重量%)(er=94.15:5.85)。
[α]D 20(c=1.025g/dL、CHCl3)=−134.8。他の分析データは、実施例5のラセミ形態に従う。
(S)−5−ジエチルカルバモイル−4−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)−5−エチル−2−オキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−カルボン酸エチルエステル(24)の合成
実施例6に記載の手順に従い、7.3mLのジエチルホルムアミド中の実施例17で得られた1.220gの化合物(23)(4.103mmol)を、7.55mLのトリス(ジメチルアミノ)メタン(42.26mmol、10.3当量)で処理し、オレンジ色の油として粗生成物を得た(1.463mg、101重量%)。
[α]D 20(c=1.020g/dL、CHCl3)=−238.9。他の分析データは、実施例6のラセミ形態に従う。
(S)−l−エチル−3,4−ジオキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ−フロ[3,4−c]ピリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド(25)の合成
実施例8に記載の手順に従って、11.7mLのジメチルホルムアミド中の実施例18で得た1.462gの化合物(24)(4.148mmol)を、3.263gの酢酸アンモニウム(41.48mmol、10.0当量)で処理し、赤色の液体として粗生成物を得た(3.175g、275重量%)。全ての揮発性成分を、Kugelrohr蒸留装置(50℃、0.05mbar)中で除去した。残渣を、4.8mLのメチルtert−ブチルエーテルを用いた室温における18時間のトリチュレーションにより精製し、黄色の結晶として、表題の化合物を得た(329.2mg、1.18mmol、29重量%、er=93.26:6.74)。
mp:199度;
[α]D 20(c=0.364g/dL、CHCl3)=−67.9。
他の分析データは、実施例8のラセミ形態に従う。
(S)−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−ブチルアミド(26)の合成
実施例9に記載の手順に従って、28mLのエタノール中の実施例19で得られた694.0mgの化合物(25)(2.494mmol)を、1.537gの塩化セシウム(III)(粉砕、6.235mmol、2.5当量)及び1.081gの水素化ホウ素ナトリウム(27.4mmol、11当量)で処理し、ベージュ色の固体として粗生成物を得(576.0mg、82重量%)、これを、60℃の10mLのメタノールに再び溶かした。この溶液を、88mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/塩水(1:1)に注ぎ、得られた懸濁液を、88mLのジクロロメタン/エタノール混合物(4:1)で5回抽出する前に、更に24時間撹拌した。混合した有機抽出物を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させ(50℃、5mbar)、オフホワイト色の固体として表題の化合物を得た(461.5mg、1.63mmol、66重量%)。
mp:174℃(分解);
[α]D 20(c=0.253g/dL、CHCl3)=−81.8。
他の分析データは、実施例9のラセミ形態に従う。
(S)−4−エチル−4−ヒドロキシ−1,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3,8−ジオン(27)の合成
実施例10に記載の手順に従い、9.2mLのジメトキシエタン中の実施例20で得られた461.0mgの化合物(26)(1.633mmol)を、1.38mLの濃塩酸水溶液(36.5%、16.33mmol、10.0当量)で処理し、 淡黄色の固体として粗生成物を得た(722.8mg、212重量%)、これを、一晩室温で2.2mLのメタノールと共に撹拌した。この混合物をろ過し、表題の化合物を、更に2.2mLのメタノールで洗い、白色の結晶として精製した生成物を得た(117.4mg、34重量%、er=95.0:5.0 キラルHPLCにより)。
mp:226℃(分解);
[α]D 20(c=0.168g/dL、MeOH)=+102.6(er=98.1:1.9を有する試料に関して)。
他の分析データは、実施例10のラセミ形態に従う。
Claims (12)
- 式(1)の化合物を製造するための方法であって、
{式中、
R、R1、R7及びR8は、互いに独立に、(C1−C6)−アルキルであり;
R2、R3及びR4は、独立に、(C1−C6)−アルキル及び(C3−C7)−シクロアルキルを表し;且つ
R5及びR6は、両方とも同一であるか又は異なる(C1−C6)−アルキル、或いはアリール基である}。 - 式(1a)の化合物の製造のための、請求項1に記載の方法であって、
{式中、
R2'は、請求項1に記載のR2の意味を有し;
R3'は、請求項1に記載のR3の意味を有し;
R4'は、請求項1に記載のR4の意味を有し;
−OR9は、
R10及びR10'は、独立に、アリール基、又は(C3−C12)アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される;
R11は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;且つ
R12及びR12'は、独立に、アリール基を表す}。 - 式(1b)の化合物の製造のための、請求項1に記載の方法であって
{式中、
R2'は、請求項2に記載の意味を有し;
R3'は、請求項2に記載の意味を有し;
R4'は、請求項2に記載の意味を有し;
−OR18は、
R10及びR10'は、独立に、アリール基、又は(C3−C12)アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される;
R11は、水素又は(C1−C6)アルキルであり;且つ
R12及びR12'は、独立に、アリール基を表す}。 - R、R1、R2、R3、R5及びR6は、エチルであり;且つ
R4、R7及びR8は、メチルである、
請求項1に記載の方法。 - 式(1a)の化合物を、以下の段階により式(A)の化合物に変換する、請求項2に記載の方法:
b)式(C)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、独立に、水素;ハロゲン;シアノ;(C1−C6)アルキル;−O−(C1−C6)アルキル;−S−(C1−C6)アルキル;ヒドロキシル;アミノ;モノ(C1−C6)アルキルアミノ;ジ(C1−C6)アルキルアミノ;ニトロ;トリフルオロメチルから選択され;且つ
R13及びR14は、それらが結合している炭素原子と一緒に、6員不飽和環状炭化水素を形成することもでき、ここで、1又は2個の炭素原子は、窒素により任意に置換され、そして窒素は非置換であるか、又は(C1−C6)アルキルにより一回置換される}。 - 式(1)の化合物を、以下の段階により式(A−1)の化合物に変換する、請求項1に記載の方法:
b)式(C−1)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A−1)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、請求項8で与えた意味を有する}。 - 式(1b)の化合物を、以下の段階により式(A−2)の化合物に変換する、請求項5に記載の方法:
b)式(C−2)の化合物を、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、酢酸カリウム(KOAc)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、テトラブチルアンモニウム臭化物(Bu4NBr)及びアセトニトリル(MeCN)の存在下で更に反応させて、対応する式(A−2)の化合物を得ること
{式中、
R13、R14、R15、R16及びR17は、請求項8で与えた意味を有する}。
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