JP2008531487A

JP2008531487A - カンプトセシンサブユニットの新規の合成法

Info

Publication number: JP2008531487A
Application number: JP2007555511A
Authority: JP
Inventors: ペータース，レーネ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-02-22
Filing date: 2006-02-14
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2026-02-14
Also published as: TWI314932B; IL185015A0; US7423152B2; EP1856124B1; CA2597388A1; IL185015A; KR100916175B1; US20060189807A1; EP1856124A1; MX2007010033A; JP4861340B2; TW200640935A; WO2006089657A1; ATE531719T1; KR20070104424A; CN101128467A; CN101128467B

Abstract

本発明は、カンプトセシン（ＣＰＴ）の製造における重要な中間体である、式（１）の化合物の製造のための方法を提供する。この化合物は、新規の抗癌剤の開発のための魅力的で有望なリード構造として役立ち続ける。

Description

アルカロイドであるカンプトセシン（ＣＰＴ、３）は、１９５８年にＷａｎｉ及びＷａｌｌによって、中国の木であるカンプトテカ・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａａｃｃｕｍｉｎａｔａ）から単離され、強力な抗増殖活性を示す（Ｍ．Ｅ．ＷａｌｌｉｎＣｈｒｏｎｉｃｌｅｓｏｆＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｄ．Ｌｅｄｎｉｃｅｒ（Ｅｄ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．：ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤ．Ｃ．，１９９３；Ｖｏｌ．３，ｐ．３２７）。五環性骨格の構造（これも、その発見から８年後にＷａｎｉ及びＷａｌｌにより決定された）は、高い求電子性α−ヒドロキシ−δ−ラクトン環（Ｅ環、スキーム１）を含み、それは三級アルコールの形態の立体中心のみを含む。

塩基性及び中性媒体における、鎖式カルボン酸塩形態（４、スキーム１）への急速な加水分解によるその欠点に関わらず、ＣＰＴは、新規の抗癌剤の開発のための魅力的で有望なリード（ｌｅａｄ）構造として役立ち続けている（例えば、Ｃ．Ｊ．Ｔｈｏｍａｓ，Ｎ．Ｊ．Ｒａｈｉｅｒ，Ｓ．Ｍ．Ｈｅｃｈｔ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２，１５８５１６０４を参照のこと）。

カンプトセシン及びその誘導体の実用的な合成法を開発する試みが多くなされてきたにも関わらず、今までに、新規の効率的な合成法は得られていない。これは主に、現在知られている合成アプローチが、非常に低い収率、高価な又は商業的に入手可能でない試薬、或いは健康被害及び環境問題を引き起こし得る高い毒性の試薬のいずれかに苦しんでいることによる。最新の合成経路の別の主な欠点は、反応順序の間のカラムクロマトグラフィーに対する大きな必要性である。

本発明は、ＣＰＴ及びその誘導体の製造における重要な中間体である二環式「ＤＥ−フラグメント」（命名法に対するｓ．スキーム１）のための新規の合成経路を提供することによりこの問題に対処する。本発明の合成法は、単純で、容易に入手可能で且つ無害の出発物質及び試薬に基づいており、直接的なカルボニル化学を利用する。更に、本発明の合成法は、面倒なクロマトグラフィーを回避し、従って、所望の生成物の向上した収率を提供する。

具体的には、本発明は、式（１）の化合物を製造するための方法あって、

ａ）式（Ｉ）の化合物を

式ＨＮＲ²Ｒ³のアミンの存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得

ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、エチル塩基の存在下で更に反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得、

ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖ）の化合物を得

ｄ）式（Ｖ）の化合物を、オゾンの存在下で更に反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得

ｅ）式（ＶＩ）の化合物を、化合物（ＶＩＩ）の化合物

及び塩基の存在下で更に反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得

ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルホルムアミドジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアセタール又は式（Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ）₃−ＣＨの化合物の存在下で更に反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得

ｇ）式（ＩＸ）の化合物を、酢酸アンモニウムの存在下で更に反応させて、式（Ｘ）の化合物を得

ｈ）式（Ｘ）の化合物を、水素化ホウ素アルカリ金属及び希土類金属塩の存在下で更に反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得

ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、濃縮鉱酸の存在下で更に反応させて、式（１）の化合物を得る、前記方法を提供する；
｛式中、
Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁷及びＲ⁸は、互いに独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルを表し；且つ
Ｒ⁵及びＲ⁶は、両方とも同一であるか又は異なる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、或いはアリール基である｝。

本明細書中で用いる場合、用語「（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。

本明細書中で用いる場合、用語「（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−アルキル」は、３〜１２個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、直鎖、分岐、単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素を意味する。好ましくは、「（Ｃ₃−Ｃ₁₂）−アルキル」は、第三炭素原子により結合する。好ましい例は、ｔｅｒｔ−ブチル又はアダマンチルである。

本明細書中で用いる場合、用語「（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは５又は６個の炭素原子を有する、単環式飽和炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。

本明細書中で用いる場合、用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式、三環式、芳香族炭化水素、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル又はアントラセニルを意味する。

本明細書中で用いる場合、用語「エチル塩基」は、塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬（ＥｔＭｇＨａｌ）（ここで、「Ｈａｌ」は、ハロゲン化物を意味する）、好ましくはＥｔＭｇＢｒ；又はエチルアルカリ金属化合物、例えばＥｔＬｉ；又は混合有機金属化合物、例えばＥｔ₃ＡｌＬｉ又はＥｔ₃ＺｎＬｉを指す。

上記の反応段階ｅ）で言及される「塩基」は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又は水素化物、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃又はＣｓ₂ＣＯ₃；又はＮａＨ又はＫＨを意味する。Ｃｓ₂ＣＯ₃の使用が、特に好ましい。

上記の反応段階ｈ）で用いる場合、用語「水素化ホウ素アルカリ金属」は、好ましくはＬｉＢＨ₄又はＮａＢＨ₄を意味する。ＮａＢＨ₄の使用が、特に好ましい。

上記の反応段階ｈ）で用いる場合、用語「希土類金属塩」は、希土類金属の通常の塩、好ましくはハロゲン化物、例えば塩化物及び臭化物；トリフレートを意味する。ＥｕＣｌ₃又はＣｅＣｌ₃の使用が、特に好ましい。

上記の反応段階ｊ）で用いる場合、用語「鉱酸」は、当業者に周知であり、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄などを表す。本発明によると、ＨＣｌの使用が、特に好ましい。

記号

は、基Ｒ⁴又はＲ^4'が、二重結合に結合している場合に、（Ｚ）−又は（Ｅ）−立体配置で存在し得ることを意味する。

反応段階ｃｃ）において本明細書中で言及される場合、用語「アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物」は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）₂又はＢａ（ＯＨ）₂を意味する。ＬｉＯＨの使用が、特に好ましい。

反応段階ｄｄ）において本明細書中で用いる場合、用語「三級アミン」は、当業者に周知であり、塩基性アミン、好ましくはトリアルキルアミンを意味する。このような三級アミンの例は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどである。

本発明の好ましい実施態様は、式（１ａ）の化合物の製造のための、上記の方法であって、

ａａ）式（２）の化合物を

式Ｒ⁹ＯＨのキラル二級アルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩａ）のエステルを得

ｂｂ）式（ＩＩＩａ）のエステルを、式（ＩＶａ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖａ）の化合物を得

ｃｃ）式（Ｖａ）の化合物からのエステル開裂を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物の存在下で、任意に過酸化水素の存在下で実施し、式（Ｖｂ）の化合物を得

ｄｄ）式（Ｖｂ）の化合物を、式ＨＮＲ^2'Ｒ^3'のアミンの添加の前に、三級アミン及び塩化チオニルの存在下で更に反応させて、式（Ｖｃ）の化合物を得

更なる反応を、上記の反応段階ｄ）〜ｊ）に従って実施し、式（１ａ）の化合物を得る、前記方法
｛式中、
Ｒ^2'は、上記のＲ²の意味を有し；
Ｒ^3'は、上記のＲ³の意味を有し；
Ｒ^4'は、上記のＲ⁴の意味を有し；
−ＯＲ⁹は、

を表し；且つ
Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、独立に、アリール基、又は（Ｃ₃−Ｃ₁₂）アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される；
Ｒ¹¹は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；且つ
Ｒ¹²及びＲ^12'は、独立に、アリール基を表す｝。

上記の式（Ｖｂ）の化合物を経由した、式（Ｖａ）の化合物の式（Ｖｃ）の化合物への変換は、式（Ｖｂ）の中間体を用いずに、式（Ｖａ）の化合物から式（Ｖｃ）の化合物へ直接的に、１つの反応段階において実施することもできる。上記の反応順序のこのような変更は、有機化学者の通常の技術の範囲内である。

本発明の別の好ましい実施態様は、上記の方法である
｛式中、−ＯＲ⁹は

を表す｝。

を表す｝。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法である
｛式中、
Ｒ^2'及びＲ^3'は、エチルであり；
Ｒ^4'は、水素又はメチルであり；且つ
−ＯＲ⁹は

である｝。

上記の不斉反応は、アルコールＲ⁹ＯＨの鏡像体（以下で、Ｒ¹⁸ＯＨと呼ばれる）を用いて実施し、式（１ａ）の鏡像体（以下で、１ｂと呼ばれる）を提供することができる。

従って、本発明の更に別の実施態様は、式（１ｂ）の化合物の製造のための、上記の方法であって、

ａａａ）式（２）の化合物を

式Ｒ¹⁸ＯＨのキラル二級アルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩｂ）のエステルを得

ｂｂｂ）式（ＩＩＩｂ）のエステルを、上記の式（ＩＶａ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖｄ）の化合物を得

ｃｃｃ）式（Ｖｄ）の化合物からのエステル開裂を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物の存在下で、任意に過酸化水素の存在下で実施し、式（Ｖｅ）の化合物を得

ｄｄｄ）式（Ｖｅ）の化合物を、上記の式ＨＮＲ^2'Ｒ^3'のアミンの添加の前に、三級アミン及び塩化チオニルの存在下で更に反応させて、式（Ｖｆ）の化合物を得

更なる反応を、請求項１に記載の反応段階ｄ）〜ｊ）に従って実施し、式（１ｂ）の化合物を得る、前記方法
｛式中、
Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^4'、Ｒ¹⁰、Ｒ^10'、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ^12'は上記の意味を有し；且つ
−ＯＲ¹⁸は、

を表す｝。

上記の式（Ｖｅ）の化合物を経由した、式（Ｖｄ）の化合物の式（Ｖｆ）の化合物への変換は、式（Ｖｅ）の中間体を用いずに、式（Ｖｄ）の化合物から式（Ｖｆ）の化合物へ直接的に、１つの反応段階において実施することもできる。上記の反応順序のこのような変更は、有機化学者の通常の技術の範囲内である。

本発明の別の好ましい実施態様は、上記の方法である
｛式中、−ＯＲ¹⁸は

を表す｝。

を表す｝。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法である
｛式中、
Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、エチルであり；且つ
Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＲ⁸は、メチルである｝。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｂ）のエチル塩基は、エチルマグネシウム臭化物である。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｂ）は、−３０℃〜０℃の温度において、ジエチルエーテル中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｃ）は、−７８℃〜−４０℃の温度において、ジイソプロピルエーテル中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｄ）は、−９０℃〜−５０℃の温度において、硫化ジメチルの存在下で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｅ）は、０℃〜４０℃の温度において、炭酸セシウムの存在下で、エタノール中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｆ）は、０℃〜４０℃の温度において、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの存在下で、ジメチルホルムアミド中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｇ）は、６０℃〜１００℃の温度においてジメチルホルムアミド中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｈ）は、０℃〜４０℃の温度において、水素化ホウ素ナトリウムと塩化セシウムの存在下で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｈ）は、過剰の水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、エタノール中で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｊ）は、０℃〜４０℃の温度において、ジメトキシエタン中で、濃縮塩酸の存在下において実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｃｃ）は、１００℃〜１２０℃の温度において、圧力管の中で、メタノール中において、水酸化リチウム水溶液の存在下で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｃｃ）は、過酸化水素の存在下で実施する。

本発明の更に別の好ましい実施態様は、上記の方法であり、ここで、反応段階ｄｄ）は、−４０℃〜０℃の温度において、エチルジイソプロピルアミンと塩化チオニルの存在下で実施する。

本明細書中で規定した段階ａａａ）〜ｄｄｄ）の反応は、一般的に、上記の段階ａａ）〜ｄｄ）の反応に従って実施することができる。

本発明によると、上記の方法は、一般的に、以下の明細事項に従って実施することができる。ここで、特に明記しない限り、置換基及び定義は、上記明細書中で与えた意味を有する。

式（１）の化合物へのラセミアプローチ：
上記の一般的な反応順序は、式（Ｉ）のシュウ酸ジアルキルから出発し、これは、段階ａ）及びｂ）に対する変更した文献の手順を適用して、２つの段階にわたって式（ＩＩＩ）のα−ケトアミドを調製するのに用いられる（Ｍ．Ａ．Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉ，Ｆ．Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ，ＴａｒｇｅｔｓｉｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＳｙｓｔｅｍｓ，２０００，４，２５−５５）。反応段階ａ）は、上記の本明細書中で規定した式ＨＮＲ²Ｒ³の任意のアミンを用いて、実施することができる。好ましくは、反応段階ａ）は、４０℃〜１４０℃、より好ましくは８０℃〜１００℃の温度で実施する。

反応段階ｂ）は、上記の本明細書中で規定したエチル塩基の存在下において、有機溶媒、例えばアルカン又はエーテル、好ましくはジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜３５℃、好ましくは−４０℃〜室温、より好ましくは−３０℃〜０℃の温度において実施する。

段階ｃ）のその後のグリニャール試薬の添加の間に、式（ＩＶ）の（Ｅ／Ｚ)−１−メチル−１−アルケニル−マグネシウム臭化物、好ましくは（Ｅ／Ｚ)−１−メチル−１−プロペニル−マグネシウム臭化物を、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜０℃、より好ましくは−３０℃〜０℃の温度で、適切な有機溶媒中に、好ましくはエーテル中に、より好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に添加する。

反応段階ｄ）において、式（Ｖ）の化合物中のＣ＝Ｃ二重結合のオゾン分解は、式（ＶＩ）のα−ヒドロキシ−β−ケトアミドを円滑に提供する。この反応は、極性有機溶媒中で、好ましくはメタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル又は純粋な酢酸又は酢酸の水性混合物中で、−１００℃〜室温、好ましくは−９０℃〜−５０℃の温度において実施する。酢酸を用いる場合、反応は、好ましくは１０℃〜２０℃の温度で実施する。オゾン分解反応の５員環状中間体は、当業者に周知の方法により、好ましくは還元開裂の条件下で、より好ましくはトリフェニルホスフィン又は硫化ジメチルを用いて開裂される。

その後の反応段階ｅ）は、式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩ）のマロン酸エステルとのタンデム型のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合／ラクトン化反応であり、式（ＶＩＩＩ）のα，β−不飽和γ−ラクトンを提供する。この反応は、好ましくは、上記の本願明細書中で規定したアルカリ金属炭酸塩又は水素化物の存在下において、適切な有機溶媒、例えば低級アルコール、アルカン又はエーテル中で実施する。メタノール、エタノール又はテトラヒドロフランの使用が、特に好ましい。反応段階ｅ）は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度で起こる。

反応段階ｆ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の、ジメチルホルムアミド中のトリス（ジアルキルアミノ）メタン、好ましくはトリス（ジメチルアミノ）メタンとの縮合反応であり、式（ＩＸ）のそれぞれのエナミンを提供する。本発明の代用の反応として、ジアルキルホルムアミドジアルキルアセタール、好ましくはジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）を用いて、より効果的なトリス（ジメチルアミノ）メタンを置換することができる。反応段階ｆ）は、−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度で起こる。

反応段階ｇ）において、式（ＩＸ）の粗化合物は、ジメチルホルムアミド又は酢酸中の酢酸アンモニウムと、室温〜１６０℃、好ましくは６０℃〜１００℃の温度で更に反応させて、式（Ｘ）のピリドンを得る。

反応段階ｈ）は、式（Ｘ）の化合物中のラクトン環の化学選択的還元であり、式（ＸＩ）のジオールを得る。この反応は、関連するが異なる基質のための、Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉｅｔａｌにより以前報告された条件の変更により達成される（Ｍ．Ａ．Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉ，Ｆ．Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９７，５３，１１０４９−１１０６０）。上記の本明細書中で規定した水素化ホウ素アルカリ金属、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、上記に規定した希土類金属塩によるルイス酸活性化を必要とする。塩化物、好ましくは塩化セシウム、及び過剰の水素化ホウ素ナトリウムの使用が、特に好ましい。この還元は、これらの条件下でも完全には進まず、粗生成物は未だ２〜５％の両方のラクトールジアステレオマーを含み、これらは、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２：１）を用いたトリチュレーションにより効率良く除去された。塩化セシウムを用いずに、反応は非常にゆっくりと進行し、大部分は式（Ｘ）の出発物質の分解が生じた。反応段階ｈ）は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度で起こる。

最後の反応段階ｊ）は、結晶化反応であり、式（Ｉ）のα−ヒドロキシラクトンが生じる。この反応は、好ましくは、室温で、エーテル溶媒中、好ましくはジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン中の濃縮鉱酸の存在下において実施する。本発明によると、ジメトキシエタン中の濃縮塩酸の使用が、特に好ましい。この反応の副生成物は、結晶化反応の間にＮＲ²Ｒ³基開裂から生じる各ハロゲン化アンモニウムであり、特に塩化ジエチルアンモニウムである。このような副生成物は、メタノールを用いたトリチュレーションにより除去することができ、任意のクロマトグラフィー精製をせずに、式（１）（「ＤＥフラグメント」）の精製ラセミ化合物が得られる。反応段階ｊ）は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃の温度で起こる。

不斉アプローチ：式（１ａ）の化合物の合成：
上記の不斉バージョンは、主に、上記のラセミアプローチに基づいている。第一の反応段階は、それらが、式（ＶＩ）の化合物の各（Ｓ）−鏡像体の立体選択的な合成を必要とする点において異なる。これは、文献から分かる条件に従って、２−オキソ酪酸（２）を助剤試薬としての式Ｒ⁹ＯＨのキラルアルコールと反応させることによる式（ＩＩＩａ）の鏡像異性的に純粋なα−ケトエステルの調製を伴う反応段階ａａ）から出発して達成される（Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ，Ｍ．Ｆ．Ｂａｅｖｓｋｙ，Ｈ．Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，１０９７１−１０９７２）。この反応は、ベンゼン、トルエン、メシチレン又はキシレンなどの芳香族溶媒の存在下で、且つ硫酸又はパラ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で実施される。ベンゼン及びパラートルエンスルホン酸の使用が、特に好ましい。反応段階ａａ）は、８０℃〜１６０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃の温度で起こる。

その後の立体決定（ｓｔｅｒｅｏｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ）反応段階ｂｂ）は、式（ＩＶａ）のアルケニルマグネシウム臭化物、好ましくはイソプロペニルマグネシウム臭化物を用いる、ジアステレオ選択的グリニャール付加である。上記の段階ｃ）におけるグリニャール付加反応のように、この反応も、−１００℃〜室温、好ましくは−９０℃〜−６０℃の温度、並びに適切な有機溶媒、例えばエーテル、アルカン又は芳香族溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はトルエンを必要とする。テトラヒドロフランの使用が、特に好ましい。

その後の反応段階ｃｃ）は、含水アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化バリウム、好ましくは水酸化リチウムの存在下での、且つ過酸化水素の存在下での助剤（式Ｒ⁹ＯＨのキラルアルコール）の開裂である。この反応は、適切な溶媒、例えば低級アルコール及びエーテル、又はそれらの混合物中、好ましくはメタノール中で起こる。この反応は、オートクレーブ中での、室温〜１８０℃、好ましくは８０℃〜１３０℃、より好ましくは１００℃〜１２０℃の温度までの加熱を必要とする。得られる式（Ｖｂ）のカルボン酸及び助剤の分離は、ｐＨ依存性抽出により達成され、高価なキラル助剤の簡易な再利用を可能にし、このキラル助剤は数回再利用することができる。

段階ｄｄ）の式（Ｖｃ）のアミドのその後の形成は、ピロリジンから得られる関連のα−ヒドロキシアミドの形成のための既知のプロトコルに基づいている（Ｌ．Ｔａｎ，Ｃ．−ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｆｒｅｙ，Ａ．Ｏ．Ｋｉｎｇ，Ｒ．Ｄ．Ｔｉｌｌｙｅｒ，Ｆ．Ｘｕ，Ｄ．Ｚｈａｏ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｏ'Ｓｈｅａ，Ｐ．Ｄａｇｎｅａｕ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００２，５８，７４０３−７４１０）。既知の手順とは対照的に、このアミド形成は、塩化チオニルへの曝露の前に、好ましくは三級アミンにより、より好ましくはエチルジイソプロピルアミンによる、式（Ｖｂ）のカルボン酸の脱プロトン化を必要とする。この反応は、−７８℃〜２０℃、好ましくは−４０℃〜０℃の温度で起こる。式ＨＮＲ^2'Ｒ^3'の二級アミンのその後の添加は、−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃の温度で起こる。好ましくは、この反応は、低級アルコール又はハロゲン化アルキルのような極性有機溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で実施する。

式（Ｖｃ）の化合物の式（１ａ）の化合物への更なる反応は、反応段階ｄ）〜ｊ）のための上記の反応条件に従って実施することができる。

本明細書中で規定した段階ａａａ）〜ｄｄｄ）の反応は、式Ｒ⁹ＯＨの各キラルアルコールの第二の鏡像異性形態（この鏡像異性形態は、Ｒ¹⁸ＯＨと呼ばれる）を用いることにより、上記で規定した反応段階ａａ）〜ｄｄ）のみと異なる。従って、反応ａａａ）〜ｄｄｄ）の反応条件は、一般的に、上記の段階ａａ）〜ｄｄ）の反応条件に従って実施することができる。

カンプトセシン及びその誘導体のその後の合成
本発明の式（１）、（１ａ）又は（１ｂ）の化合物の合成の後に、ラセミ、（Ｒ）−又は（Ｓ）−カンプトセシン、又はそれらの誘導体を得るための最終反応段階は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−アルキル化及びその後のＨｅｃｋ−環化により、式（１）、（１ａ）又は（１ｂ）の化合物のキノリン誘導体へのカップリング（５、スキーム２）を必要とする（Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ，Ｈ．Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｋ．Ｓａｈａ，Ｇ．Ｊｉｎｋｕａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ１９９４，５９，５１２０−５１２１；又は、Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ，Ｈ．Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｋ．Ｓａｈａ，Ｇ．Ｊｉｎｋｕａ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ１９９４，３５，５３３１−５３３４）。この手順は、一般的に、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−アルキル化及びＨｅｃｋ−環化に適した条件下で実施することができ、これらは、当業者に周知である。

この反応に適した反応条件の１つの好ましい例は、スキーム２に記載されている合成経路により与えられる。スキーム２の合成法は、（Ｓ）−カンプトセシンをもたらすが、ラセミ経路のように実施して（ｒａｃ）−カンプトセシンを調製することもでき、或いは（１ｂ）から出発して、（Ｒ）−カンプトセシンを提供するもできる。このような変更は、当業者の知識の範囲内であり、従って全ての詳細を更に例示することを必要としないことが理解される。

式（３）の「ＡＢ−環」は、任意に置換することができる。本発明の方法を、「ＡＢ−環」が更に置換された式（３）の誘導体の製造にも用いることができることは、当業者の通常の知識の範囲内である。

結果として、本発明の更なる実施態様は、式（１ａ）の化合物を、以下の段階により式（Ａ）の化合物に変換する上記の方法である：

ａ）式（１ａ）の化合物を、式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ；ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ；ニトロ；トリフルオロメチルから選択され；且つ
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に、６員不飽和環状炭化水素を形成することもでき、ここで、１又は２個の炭素原子は、窒素により任意に置換され、そして窒素は非置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより一回置換される｝。

本発明の更に別の実施態様は、式（１）の化合物を、以下の段階により式（Ａ−１）の化合物に変換する上記の方法である：

ａ）式（１）の化合物を、上記で規定した式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ−１）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ−１）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ−１）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、上記で与えた意味を有する｝。

本発明の更に別の実施態様は、式（１ｂ）の化合物を、以下の段階により式（Ａ−２）の化合物に変換する上記の方法である：

ａ）式（１ｂ）の化合物を、上記で規定した式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ−２）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ−２）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ−２）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、上記で与えた意味を有する｝。

本発明の更に別の実施態様は、式（１ａ）の化合物を、式（３ａ）の化合物に変換する上記の方法である

本発明の更に別の実施態様は、式（１ａ）の化合物を、式（３）の化合物に変換する上記の方法である

本発明の更に別の実施態様は、式（１ｂ）の化合物を、式（３ｂ）の化合物に変換する上記の方法である

本発明の更に別の実施態様は、式（１ａ）の化合物を、式（３ｃ）の化合物に変換する上記の方法である

本発明の更に別の実施態様は、式（Ａ）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（Ａ−１）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（Ａ−２）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（３ａ）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（３）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（３ｂ）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

本発明の更に別の実施態様は、式（３ｃ）の化合物の製造における上記の方法の使用である。

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供される。本発明の精神から逸脱せずに変更がなされ得ることが理解される。

特に明記しない限り、以下の省略が用いられる：

実施例１：
Ｎ，Ｎ−ジエチル−オキサルアミド酸（ｏｘａｌａｍｉｃａｃｉｄ）エチルエステル（８）の合成
３０．００ｇのジエチルシュウ酸塩（７、２０３．２ｍｍｏｌ）に、室温で４２．２ｍＬのジエチルアミン（４０６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。無色透明の溶液を加熱して、還流し（油浴温度：９０℃）、反応をＨＰＬＣにより観察した。２．５時間後に、得られた黄オレンジ色の液体を室温まで冷却して、全ての揮発性化合物（エタノール、ジエチルアミン）を、ロータリーエバポレーター中で除去し（５Ｏ℃、１０ｍｂａｒ）、黄色の液体として粗生成物を得た（３５．０７３ｇ、１００重量％）。高真空蒸留（０．０８ｍｂａｒでｂｐ８５℃）を用いて精製をし、無色の液体として表題の化合物を得た（３０．２２ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ、８６重量％）。

実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−オキソブチルアミド（９）の合成
６３．９５ｍＬのエチルマグネシウム臭化物溶液（１９１．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、１８２．６ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。溶液を−１５℃まで冷却し、６０．４ｍＬのジエチルエーテル中の実施例１で得られた３０．２０ｇの化合物（８）の溶液（１７４．４ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。得られた粘性の懸濁液を、−１５℃で更に７５分間撹拌した。その後、１４．９６ｍＬの酢酸（２６１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の添加により、反応を急冷した。次いで、５ｍＬの水を添加して全ての塩を溶解し、冷却槽を取り除いた。１５分後に、この混合物を、２００ｍＬのｐＨ−７−緩衝液で２回洗い、有機相を２０ｇの硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、４０ｍＬのジエチルエーテルで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に（４０℃／１０ｍｂａｒ）、粗生成物（２６．３３ｇ、９６重量％）を黄色の液体として得た。高真空蒸留（２．５ｍｂａｒでｂｐ８６℃）を用いて精製をし、無色の液体として、表題の化合物を得た（１８．６６ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ、６８重量％）。

実施例３
２−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタ−３−エン酸ジエチルアミド（１０）の合成
２６２ｍＬのジイソプロピルエーテル中の実施例２で得られた１３．１０ｇの化合物（９）の予冷した溶液（−７８℃）（８３．２ｍｍｏｌ）のカニューレによるゆっくりな添加の前に、５００ｍＬの１−メチル−１−プロペニルマグネシウム臭化物溶液（２５０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を−７８℃に冷却した。６０分後に、２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を２５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。混合有機相を２５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、５０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の除去の後に（４０℃、１０ｍｂａｒ）、粗生成物（１８．０５ｇ、１０２重量％）を黄色の液体として得、これを高真空蒸留（０．２８ｍｂａｒでｂｐ６５℃）により精製し、Ｅ／Ｚ異性体（Ｅ／Ｚ＝５．１：１）の形態の淡黄色の液体として、表題の化合物を得た（８．１４５ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ）。（Ｅ）−異性体の分析試料を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）によるカラムクロマトグラフィーにより得た。

実施例４
２−Ｎ，Ｎ−トリエチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−ブチルアミド（１１）の合成
−７８℃の４００ｍＬのジクロロメタン中の実施例３で得られた８．０００ｇの化合物（１０）の撹拌溶液（３７．５０ｍｍｏｌ）に、青色が現れるまで、オゾンを通気（ｂｕｂｂｌｅ）した（１５０Ｌ／ｈ）。その後、１０分間その溶液にアルゴンを通気した。その後、２８ｍＬのジメチルスルフィド（３７５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、その溶液を一晩室温までゆっくりと温めた。この混合物を、２５０ｍＬの水で３回洗った。有機相を２０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。固体を４０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後（４０℃／１０ｍｂａｒ）、粗生成物（７．８５ｇ、１０４重量％）を黄色の油として得た。

実施例５
５−ジエチルカルバモイル−５−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（１２）の合成
１００ｍＬのエタノール中の実施例４で得られた２．５００ｇの化合物（１１）（１２．４２ｍｍｏｌ）及び９．７３ｍＬのマロン酸ジエチル（６２．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、室温で１６．２７ｇの炭酸セシウム（４９．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。２６時間後に、黄色の懸濁液を０℃まで冷却し、２００ｍＬの塩酸水溶液（０．５Ｍ、６５．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、６０分かけて液滴により添加した。その後、９５ｍＬのエタノールをロータリーエバポレーター中で除去し（５０℃、５ｍｂａｒ）、次いで２００ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機相を１５０ｍＬの生理食塩水で洗い、２０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、４０ｍＬの酢酸エチルで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後（５０℃、５ｍｂａｒ）、揮発性成分をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置中で除去した（５５℃、０．０８ｍｂａｒ）。粗生成物（６．７５８ｇ、１８３重量％）を、黄色の液体として得た。

実施例６
５−ジエチルカルバモイル−４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−エチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（１３）の合成
３．０ｍＬのジメチルホルムアミド中の実施例５で得られた５００．０ｍｇの化合物（１２）（２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、３．０ｍＬのトリス（ジメチルアミノ）メタン（１７．３ｍｍｏｌ、１０．３当量）を添加した。反応混合物の色は、オレンジ色から茶色、更には緑色へと変化した。１７時間後に、この混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２５ｍＬの塩酸水溶液（１．０Ｍ）で洗い、５０ｍＬの塩水で再び３回洗った。有機相を２ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを４ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後（５０℃、５ｍｂａｒ）、粗生成物をオレンジ色の油として得（６２７．０ｍｇ、１０６重量％）、これを高真空ロータリーエバポレーター（５０℃、０．５ｍｂａｒ）中で、残留ジメチルホルムアミドから解放し、オレンジ色の結晶として、表題の化合物を得た（５３６．０ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ、９０重量％）。
Ｍｐ：１０５℃；

実施例７
ＤＭＦＤＭＡを用いた、５−ジエチルカルバモイル−４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−エチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（１３）の代替合成
４０ｍＬのジメチルホルムアミド中の実施例５で得られた６．７５８ｇの化合物（１２）の溶液（２２．７３ｍｍｏｌ）に、室温で、４０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ、２８５．１ｍｍｏｌ、１２．５当量）を添加した。反応混合物の色は、オレンジ色から茶色、更には緑色に変化した。２．５時間後に、この混合物を、１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１５０ｍＬの塩酸水溶液（１．０Ｍ）で洗い、その後１５０ｍＬの塩水で３回洗った。有機相を、２０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、４０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後（５０℃、５ｍｂａｒ）、粗生成物を赤茶色の液体として得た。

実施例８
１−エチル−３，４−ジオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（１４）の合成
８５ｍＬのジメチルホルムアミド中の実施例６又は７で得られた１０．６３ｇの化合物（１３）の溶液（２９、３０．１７ｍｍｏｌ）に、室温で、２３．７ｇの酢酸アンモニウム（３０１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、光沢のある赤色の溶液を生成し、これを８０℃まで加熱した。１９．２５時間後に、混合物を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、連続的に１３０ｍＬの水、１３０ｍＬの塩酸水溶液（０．５Ｍ）で洗い、その後、１３０ｍＬの塩水で３回洗った。有機相を、２０ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを４０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後（５０℃、５ｍｂａｒ）、粗生成物を赤色の液体として得た（６．６１１ｇ、７９重量％）。全ての揮発性成分を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留装置中で除去した。残渣を、１８時間室温において、１２ｍＬのヘプタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１）、次いで８ｍＬのヘプタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１：１）、最後に１０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレーションすることにより精製し、紫色の結晶として表題の化合物を得た（１．７９７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２１重量％）。
Ｍｐ：１７７℃；

実施例９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ブチルアミド（１５）の合成
４０ｍＬのエタノール中の実施例８で得られた１．０００ｇの化合物（１４）の溶液（３．５９５ｍｍｏｌ）に、室温で、２．２１５ｇ塩化セシウム（ＩＩＩ）（粉砕、８．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。この懸濁液を、１０分間超音波槽に置き、次いで水浴により１５℃まで冷却した。２．４０ｇのホウ化水素ナトリウム（６１．１ｍｍｏｌ、１７当量）を、３時間で６回に分けて添加した。室温で２時間後に、懸濁液を８００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム／塩水（１：１）に注ぎ、５回の４００ｍＬのジクロロメタン／エタノール（４：１）による抽出の前に、混合物を１３時間激しく撹拌した。混合した有機抽出物を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた（５０℃、５ｍｂａｒ）。粗生成物を、赤紫色の固体として得(８７９．６ｍｇ、８７重量％）、これを５．２５ｍＬのジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２：１）を用いたトリチュレーションにより精製し、白色の固体として表題の化合物を得た（６２３．２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、６１重量％）。
Ｍｐ：１９３℃；

実施例１０
４−エチル−４−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（１６）の合成
１１．２ｍＬのジメトキシエタン中の実施例９で得られた５６０．０ｍｇの化合物（１５）の懸濁液（１．９８３ｍｍｏｌ）に、０℃で、１．６８ｍＬの濃縮塩酸水溶液（３６．５％）（１９．８３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を液滴により添加した。１５分後に氷浴を取り除き、三相混合物を激しく撹拌した。４時間後に、混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固した（２７℃、５ｍｂａｒ、その後１ｍｂａｒ）。粗生成物を、淡黄色の半固体として得た（８０５．４ｍｇ、１９４重量％）。３３３．３ｍｇの粗生成物を、室温で１８時間、０．７ｍＬのメタノールを用いてトリチュレーションすることにより精製し、白色の結晶として表題の化合物を得た（１６８．７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、９８重量％）。
Ｍｐ：２２７℃（分解）。

実施例１１
２−オキソ−酪酸（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（１７）の合成
４８ｍＬのベンゼン中の２．２８ｇの２−オキソ酪酸（２、２２．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）、４．０４ｇの（−）−８−フェニルメントール（１８、１７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１６９．９ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８８４ｍｍｏｌ、０．５２当量）の溶液を加熱して、２０時間３５分還流した。室温まで冷却した後、この溶液を、５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、その後５０ｍＬの水と５０ｍＬの塩水で洗った。有機相を、５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、１０ｍＬのベンゼンで洗った。有機相をロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し（４０℃、２０ｍｂａｒ）、無色の固体として表題の化合物を得た（４．９８ｇ、９２重量％）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．８２７ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝＋１．３；

実施例１２
（２Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−３−エン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（１９）の合成
１６８ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１１で得られた４．２００ｇの化合物（１７）の溶液（１３．２７ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、３９．８ｍＬのイソプロペニルマグネシウム臭化物（１９．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を液滴により添加した。更に５０分後、１１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、反応混合物を急冷し、１１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を、１１０ｍＬの塩水で洗い、１５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを、３０ｍＬの酢酸エチルで洗った。有気相を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し（４０℃、８ｍｂａｒ）、黄色の油として表題の化合物を得た（４．７９０ｇ、１０１重量％、ｄｒ＝９３：７）
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．６１５ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−４４．０；

実施例１４
（５）−２−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−３−エン酸（２０）の合成
４０ｍＬのメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）中の実施例１２で得られた３．０２５ｇの化合物（１９）の溶液（８．４３５ｍｍｏｌ）を、１６．９ｍＬの水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、１６．９ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。得られた無色の懸濁液を、１８．５時間で１１０℃まで加熱し、わずかに茶色の溶液を得た。室温まで冷却した後、反応混合物を、１５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと１５０ｍＬの水酸化リチウム水溶液で希釈した。水相を、１５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでもう一度抽出し、助剤である（−）−８−フェニルメントールを除去した。その後、水相を１０％の硫酸水素カリウム水溶液の添加により、ｐＨ２に調整した。水相を、１００ｍＬのクロロホルム／エタノール（４：１）の混合物で４回抽出した。混合有機相を、ロータリーエバポレーター中で蒸発乾固し（４０℃、１０ｍｂａｒ）、黄色の固体として表題の化合物を得た（９３１．４ｍｇ、７７重量％）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．２５１ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−１１．９；
ｍｐ：７７℃；

実施例１５
（Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−３−エン酸ジエチルアミド（２１）の合成
３０ｍＬのジクロロメタン中の実施例１４で得た１．０００ｇの化合物（２０）の溶液（６．９５ｍｍｏｌ）に、−１５℃で、２．５ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４．６０ｍｍｏｌ、２．１当量）を液滴により添加し、更に８分後に１．５３ｍＬの塩化チオニル（２０．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を液滴により添加した。５０分後に、２０ｍＬのジクロロメタン中の７．２２ｍＬのジエチルアミン（６９．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を、注射器ポンプ（追加時間：６０分）を用いて、液滴により添加した。反応混合物を、一晩で室温までゆっくりと温めた。反応混合物を、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、その後、５０ｍＬの塩酸水溶液（１．０Ｍ）で洗った。有機相を、５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。固体を、１０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に（４０℃／１０ｍｂａｒ）、粗生成物(１．３６ｇ、９８重量％）を、黄色の油として得、これを、ヘプタン／酢酸エチル（９：１）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として表題の化合物を得た（０．９００ｇ、４．５１５ｍｍｏｌ、６５重量％、ｅｒ＝９３．４：６．６）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．９９０ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝＋６３．３；

実施例１６
（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−トリエチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ−ブチルアミド（２２）の合成
−７８℃の２９．８ｍＬのジクロロメタン中の実施例１５で得られた５９５．０ｍｇの化合物（２１）の撹拌溶液（２．９８５ｍｍｏｌ）に、青色が現れるまで、オゾンを通気した（１５０Ｌ／ｈ）。その後、溶液に、２０分間アルゴンを通気した。その後、２．２１ｍＬのジメチルスルフィド（２００．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、溶液を一晩で室温までゆっくり温めた。混合物を、２０ｍＬの水で３回洗った。有機相を、５ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。固体を、１０ｍＬのジクロロメタンで洗った。ロータリーエバポレーター中での溶媒の蒸発の後に（２４℃／１０ｍｂａｒ）、黄色の油として、表題の化合物を得た（５８７．３ｍｇ、９８重量％）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝＋７７．１。他の分析データは、実施例４のラセミ形態に従う。

実施例１７
（Ｓ）−５−ジエチルカルバモイル−５−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（２３）の合成
実施例５に記載の手順に従って、２３ｍＬのエタノール中の実施例１６で得られた５８７．３ｍｇの化合物（２２）（２．９１８ｍｍｏｌ）及び２．２９ｍＬマロン酸ジエチル（１４．５９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、３．８２２ｇの炭酸セシウム（１１．６７ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、黄色の液体として粗生成物を得た（１．２２４ｇ、１４１重量％）（ｅｒ＝９４．１５：５．８５）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝１．０２５ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−１３４．８。他の分析データは、実施例５のラセミ形態に従う。

実施例１８
（Ｓ）−５−ジエチルカルバモイル−４−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−エチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（２４）の合成
実施例６に記載の手順に従い、７．３ｍＬのジエチルホルムアミド中の実施例１７で得られた１．２２０ｇの化合物（２３）（４．１０３ｍｍｏｌ）を、７．５５ｍＬのトリス（ジメチルアミノ）メタン（４２．２６ｍｍｏｌ、１０．３当量）で処理し、オレンジ色の油として粗生成物を得た（１．４６３ｍｇ、１０１重量％）。
［α］_D ²⁰（ｃ＝１．０２０ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−２３８．９。他の分析データは、実施例６のラセミ形態に従う。

実施例１９
（Ｓ）−ｌ−エチル−３，４−ジオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（２５）の合成
実施例８に記載の手順に従って、１１．７ｍＬのジメチルホルムアミド中の実施例１８で得た１．４６２ｇの化合物（２４）（４．１４８ｍｍｏｌ）を、３．２６３ｇの酢酸アンモニウム（４１．４８ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理し、赤色の液体として粗生成物を得た（３．１７５ｇ、２７５重量％）。全ての揮発性成分を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留装置（５０℃、０．０５ｍｂａｒ）中で除去した。残渣を、４．８ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いた室温における１８時間のトリチュレーションにより精製し、黄色の結晶として、表題の化合物を得た（３２９．２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２９重量％、ｅｒ＝９３．２６：６．７４）。
ｍｐ：１９９度；
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．３６４ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−６７．９。
他の分析データは、実施例８のラセミ形態に従う。

実施例２０
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−ブチルアミド（２６）の合成
実施例９に記載の手順に従って、２８ｍＬのエタノール中の実施例１９で得られた６９４．０ｍｇの化合物（２５）（２．４９４ｍｍｏｌ）を、１．５３７ｇの塩化セシウム（ＩＩＩ）（粉砕、６．２３５ｍｍｏｌ、２．５当量）及び１．０８１ｇの水素化ホウ素ナトリウム（２７．４ｍｍｏｌ、１１当量）で処理し、ベージュ色の固体として粗生成物を得（５７６．０ｍｇ、８２重量％）、これを、６０℃の１０ｍＬのメタノールに再び溶かした。この溶液を、８８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／塩水（１：１）に注ぎ、得られた懸濁液を、８８ｍＬのジクロロメタン／エタノール混合物（４：１）で５回抽出する前に、更に２４時間撹拌した。混合した有機抽出物を、ロータリーエバポレーター中で蒸発させ（５０℃、５ｍｂａｒ）、オフホワイト色の固体として表題の化合物を得た（４６１．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６６重量％）。
ｍｐ：１７４℃（分解）；
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．２５３ｇ／ｄＬ、ＣＨＣｌ₃）＝−８１．８。
他の分析データは、実施例９のラセミ形態に従う。

実施例２１
（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−３，８−ジオン（２７）の合成
実施例１０に記載の手順に従い、９．２ｍＬのジメトキシエタン中の実施例２０で得られた４６１．０ｍｇの化合物（２６）（１．６３３ｍｍｏｌ）を、１．３８ｍＬの濃縮塩酸水溶液（３６．５％、１６．３３ｍｍｏｌ、１０．０当量）で処理し、淡黄色の固体として粗生成物を得た（７２２．８ｍｇ、２１２重量％）、これを、一晩室温で２．２ｍＬのメタノールと共に撹拌した。この混合物をろ過し、表題の化合物を、更に２．２ｍＬのメタノールで洗い、白色の結晶として精製した生成物を得た（１１７．４ｍｇ、３４重量％、ｅｒ＝９５．０：５．０キラルＨＰＬＣにより）。
ｍｐ：２２６℃（分解）；
［α］_D ²⁰（ｃ＝０．１６８ｇ／ｄＬ、ＭｅＯＨ）＝＋１０２．６（ｅｒ＝９８．１：１．９を有する試料に関して）。
他の分析データは、実施例１０のラセミ形態に従う。

Claims

式（１）の化合物を製造するための方法であって、

ａ）式（Ｉ）の化合物を

式ＨＮＲ²Ｒ³のアミンの存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得

ｂ）式（ＩＩ）の化合物を、エチル塩基の存在下で更に反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得、

ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖ）の化合物を得

ｄ）式（Ｖ）の化合物を、オゾンの存在下で更に反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得

ｅ）式（ＶＩ）の化合物を、化合物（ＶＩＩ）の化合物

及び塩基の存在下で更に反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得

ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルホルムアミドジ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルアセタール又は式（Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ）₃−ＣＨの化合物の存在下で更に反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得

ｇ）式（ＩＸ）の化合物を、酢酸アンモニウムの存在下で更に反応させて、式（Ｘ）の化合物を得

ｈ）式（Ｘ）の化合物を、水素化ホウ素アルカリ金属及び希土類金属塩の存在下で更に反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得

ｊ）式（ＸＩ）の化合物を、濃縮鉱酸の存在下で更に反応させて、式（１）の化合物を得る、前記方法；
｛式中、
Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁷及びＲ⁸は、互いに独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルを表し；且つ
Ｒ⁵及びＲ⁶は、両方とも同一であるか又は異なる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、或いはアリール基である｝。
式（１ａ）の化合物の製造のための、請求項１に記載の方法であって、

ａａ）式（２）の化合物を

式Ｒ⁹ＯＨのキラル二級アルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩａ）のエステルを得

ｂｂ）式（ＩＩＩａ）のエステルを、式（ＩＶａ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖａ）の化合物を得

ｃｃ）式（Ｖａ）の化合物からのエステル開裂を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物の存在下で、任意に過酸化水素の存在下で実施し、式（Ｖｂ）の化合物を得

ｄｄ）式（Ｖｂ）の化合物を、式ＨＮＲ^2'Ｒ^3'のアミンの添加の前に、三級アミン及び塩化チオニルの存在下で更に反応させて、式（Ｖｃ）の化合物を得

更なる反応を、請求項１に記載の反応段階ｄ）〜ｊ）に従って実施し、式（１ａ）の化合物を得る、前記方法
｛式中、
Ｒ^2'は、請求項１に記載のＲ²の意味を有し；
Ｒ^3'は、請求項１に記載のＲ³の意味を有し；
Ｒ^4'は、請求項１に記載のＲ⁴の意味を有し；
−ＯＲ⁹は、

を表し；且つ
Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、独立に、アリール基、又は（Ｃ₃−Ｃ₁₂）アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される；
Ｒ¹¹は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；且つ
Ｒ¹²及びＲ^12'は、独立に、アリール基を表す｝。
−ＯＲ⁹が

を表す、請求項２に記載の方法。
−ＯＲ⁹が

を表す、請求項２に記載の方法。
式（１ｂ）の化合物の製造のための、請求項１に記載の方法であって

ａａａ）式（２）の化合物を

式Ｒ¹⁸ＯＨのキラル二級アルコールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩｂ）のエステルを得

ｂｂｂ）式（ＩＩＩｂ）のエステルを、請求項２に記載の式（ＩＶａ）の化合物と更に反応させて

式（Ｖｄ）の化合物を得

ｃｃｃ）式（Ｖｄ）の化合物からのエステル開裂を、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物の存在下で、任意に過酸化水素の存在下で実施し、式（Ｖｅ）の化合物を得

ｄｄｄ）式（Ｖｅ）の化合物を、請求項２に記載の式ＨＮＲ^2'Ｒ^3'のアミンの添加の前に、三級アミン及び塩化チオニルの存在下で更に反応させて、式（Ｖｆ）の化合物を得

更なる反応を、上記の反応段階ｄ）〜ｊ）に従って実施し、式（１ｂ）の化合物を得る、前記方法
｛式中、
Ｒ^2'は、請求項２に記載の意味を有し；
Ｒ^3'は、請求項２に記載の意味を有し；
Ｒ^4'は、請求項２に記載の意味を有し；
−ＯＲ¹⁸は、

を表し；且つ
Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、独立に、アリール基、又は（Ｃ₃−Ｃ₁₂）アルキル基を表し、これは非置換であるか又はフェニルにより置換される；
Ｒ¹¹は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；且つ
Ｒ¹²及びＲ^12'は、独立に、アリール基を表す｝。
Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、エチルであり；且つ
Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＲ⁸は、メチルである、
請求項１に記載の方法。
Ｒ^2'及びＲ^3'は、エチルであり；
Ｒ^4'は、メチルであり；且つ
−ＯＲ⁹は、

である、請求項２に記載の方法。
式（１ａ）の化合物を、以下の段階により式（Ａ）の化合物に変換する、請求項２に記載の方法：

ａ）式（１ａ）の化合物を、式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、独立に、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；ヒドロキシル；アミノ；モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ；ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ；ニトロ；トリフルオロメチルから選択され；且つ
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に、６員不飽和環状炭化水素を形成することもでき、ここで、１又は２個の炭素原子は、窒素により任意に置換され、そして窒素は非置換であるか、又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルにより一回置換される｝。
式（１）の化合物を、以下の段階により式（Ａ−１）の化合物に変換する、請求項１に記載の方法：

ａ）式（１）の化合物を、請求項８に記載の式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ−１）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ−１）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ−１）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、請求項８で与えた意味を有する｝。
式（１ｂ）の化合物を、以下の段階により式（Ａ−２）の化合物に変換する、請求項５に記載の方法：

ａ）式（１ｂ）の化合物を、請求項８に記載の式（Ｂ）の化合物と、

ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）、エチルジフェニルホスフィン（ＥｔＰＰｈ₂）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の存在下で更に反応させて、式（Ｃ−２）の化合物を得ること

及び
ｂ）式（Ｃ−２）の化合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ₃Ｐ）、テトラブチルアンモニウム臭化物（Ｂｕ₄ＮＢｒ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で更に反応させて、対応する式（Ａ−２）の化合物を得ること
｛式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、請求項８で与えた意味を有する｝。
式（１ａ）の化合物を、式（３ａ）の化合物に変換する、請求項８に記載の方法
式（１ａ）の化合物を、式（３）の化合物に変換する、請求項８に記載の方法
請求項８に記載の式（Ａ）の化合物の製造における、請求項２に記載の方法の使用。
請求項９に記載の式（Ａ−１）の化合物の製造における、請求項１に記載の方法の使用。
請求項１０に記載の式（Ａ−２）の化合物の製造における、請求項５に記載の方法の使用。
請求項１２に記載の式（３）の化合物の製造における、請求項２に記載の方法の使用。
請求項１１に記載の式（３ａ）の化合物の製造における、請求項２に記載の方法の使用。
上記の本明細書中に記載の発明。