JPH06504062A - カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の製造方法 - Google Patents

カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の製造方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カンプトテシン及びカンプトテシン類似体の製造方法産業上の利用分野 本発明は、新規中間体を介するカンプトテシン及びカンプトテシン類似体の平行 合成を高収率で提供するものである。
従来の技術 カンプトテシン〔ケミカルアブストラフ１へ　レジストリー（Ｃｈｅｍ、　Ａｂ ｓｔｒａｃｔｓ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ）Ｎｏ、７６８９−０３−４　）は、ヌマミ ズキ科　（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ）　（ヌマミズキ）に 存在する自然に発生する化合物で、抗白血病及び抗腫瘍特性を有する。類似した 特性を有する多くのカンプトテシン類似体か知られており、例えは、ウオール（ Ｗａｌｌ、）らの米国特許第４．８９４．４５６号及びヤエガシらの欧州特許出 願第０３２５２４７号に開示されている。
カンプトテシンに関する多くの合成か知られている。いくつ二ノ、ティー（Ｔ） 、ゴトー、ニス（Ｓ）、イト−、ニス（Ｓ）。
ナトリ及びニス（Ｓ）、ノゾエらによる）及びジュー。カイ（Ｊ、　Ｃａ１）及 びシー、フッチンソン（Ｃ，Ｈｕｔｃ旧ｎ５ｏｎ）　、　カンプトテシンに、ア ルカロイド（Ｔｈｅ　Ａｉｋａｌｏｉｄｓ）、第ＸＸＩ巻。
１０１〜１３７　（アカデミツク　プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）　 １９８３）５７３〜５４７〔ケー（Ｋ）、ナカニシらによる〕に記載されている 。最近の合成方法はウオール（Ｗａｌｌ）らの米国特許第４．８９４゜４５６号 に開示されている（この中の参考文献も参照）。
カンプトテシンを合成する従来方法の問題点は、はとんど多くか一次（ｌｉｎｅ ａｒ）合成であることである。かかる合成は、最終生成物か低収率となり、これ は、全体の合成における各段階中の生成物の逐次損失のためである。平行（Ｐａ ｒａｌｌｅｌ）合成（すなわち、２つの合成路か別々に実施され、これらの生成 物を化合させて最終生成物を形成する方法）は、高収率であるが、カンプトテシ ンに対してはかかる合成は、わずかなものしか存効でない。
従って、本発明の目的は、カンプトテシン及びこの類似体を製造する平行合成方 法を提供するものである。
本発明の要旨 本発明は、次の一般式Ｉ （式中、Ｒは低級アルキルで、好ましくはエチル、Ｒ１はＨ１低級アルキル、低 級アルコキシ又はハロ（例えばクロロ）で、好ましくはＨ，Ｒ２、Ｒ−、Ｒ４及 びＲ６は、各々独立してＨ１アミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ シ、低級アルキルチす、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、メチレンジオキシ 、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチル、アジド、アミ ド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合した２０個の標準ア ミノ酸の任意のもの〔式■中の番号は、ル　メン−ティラー（Ｌｅ　Ｍｅｎ　− Ｔａｙｌｏｒ）番号付はシステムによるもので、環は従来方法により文字入れし た。ジュー。カイ（Ｊ、　Ｃａ１）及びシー、ハッチフラン（Ｃ。
Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ）上記の１０２　）　）で表わされる化合物の製造方法を 提供するものである。
Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４及びＲ３の少なくとも２個はＨてあり、好適例においてはＲ２ ，Ｒ４及びＲ６はＨである。
好ましくは、Ｒ２はＨ又はアミノ、Ｒ１はＨ又はヒドロキシ、Ｒ１はＨてＲ６は Ｈである。
本発明において、式Ｉの化合物は、下記の機構Ａに従って製造され、ＹはＨ，Ｒ ，〜Ｒ５は上記式Ｉと関連して与えられ、Ｘはハロゲンで好ましくはブロモ又は ヨード、Ｗはハロゲンで好ましくはクロロである。
機構Δ へ （旧　（ＩＩＩ） （ＩＶ） 発明の詳細な説明 ここで、“低級アルキノビという語は１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を 存する直鎖又は分岐アルキル基を意味し、例えはメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチル、ヘギシル及びオクチルかある。この定 義は低級アルキル部分たけてなく、低級アルコキシ、低級アルキルチオ及びシ（ 低級アルキル）アミノ基にも適用される。従って、低級アルコキシ基の例として は、メトキシ、エトキシ、プロポキン、第二級ブｌ−キシ及びイソへキシオキシ 基かあり、低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、第三級 ブ千ルチす及びヘシルチオ基かあり、ジ（低級アルキル）アミノ基の例としては 、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ（ｎ−ブチル） アミノ及びジエチルアミノ基かある。
ここで使用する゛ハロ”及び°゛ハロゲンの語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又 はヨー１−である置換体を言及するものである。
ここで開示している化合物のＡ”環上の置換体は、接合して、例えはメチレンジ オキシ基のような二官能価の置換体を形成する。メチレンジオキソ置換体は、Ａ 環中の任意の２ケ所の逐次位置に結合し、例えはこれは、９とｌ０１１０と１１ 、又は１１と１２位である。
標準アミノ酸である置換体は、自然に発生するプロティン中に通常見い出される 任意の２０個のアミノ酸であり、従来からよ・：知られているものである。これ らは、式−ＮＨＣＨＲＣＯＯＨて表わされる置換体を提供し、Ｒは２０個の標準 アミノ酸のうち任意のものの側鎖である。アミノ酸は、任意に立体配置のもので よいが、好ましくは（Ｌ）立体配置のものかよい。
式■の化合物は、下記の機構Ａに従って製造され、式■のピリジンを式■のクロ ロメチルキノリンでアルキル化することにより式■の化合物を製造し、次いて式 ■の化合物を環化することにより式Ｉの化合物を得る。
機構Δ 機構へにおいて、ＹはＨ，Ｒ及びＲ３−Ｒ６は上記式■と関連して与えられ、Ｘ はハロゲンで好ましくはブロモ又はヨード、Ｗはハロゲンで好ましくはクロロで ある。
機構Ａの出発物質である式■及び式■の化合物は下記の機構Ｂ及びＣに従って製 造される。
式■のピリドンは、例えは極性のプロトン性溶媒（例；イソプロピルアルコール 、エタノール、メタノール）、非プロトン性溶媒（例：ｌ、２−ツメ１−キシエ タン、テトうしドロフラン、トルエン、アセＩ〜ニトリル又はジメチルホルムア ミド）のような適切な溶媒中で、又は代わりに相間移動触媒か存在する水溶液中 で、式■のハロメチルキノリンてアルキル化される。かかる反応は、好ましくは 、マイルドな塩素性条件下で実施し１、：第１はピリドン環酸素の攻撃を最小に するためである。この反応は慴一工程で実施され、又は好首尾に２つの工程で実 施され得る。後者は、まずほぼ室温でアルカリ土類塩（例えばカリウム第三級− ブトキッド）の添加によりピリドンのアニオンをフォー　ミンクし、次いてハロ メチルキノリンを反応溶液に添加し、この溶液を約６０″Ｃ〜約１００℃で４〜 ２４時間加熱する。
式■の化合物は、分子内へツク（Ｈｅｃｋ）反応により環化して、式Ｉの化合物 を得る。この反応は、パラジウム触媒（例えばパラジウムアセテ−１−）の存在 下、アセトニトリル又はジメチルボルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒 中で塩素性条件下において実施する。テトラアルキルアンモニウムハライド塩の ような相間移動触媒を含むことか好ましい。反応は、アルゴン下のような不活性 雰囲気下で実施すべきである。反応混合物を約り０℃〜約１００°Ｃて約１〜２ ４時間加熱する。かかる条件に関するバリエーションは、ヘッダ（ｎｅｃｋ）反 応に関する文献から明らかである。例えはアール・グリラグ（Ｒ，Ｇｒｉｇｇ） らによるテ１〜ラヘトロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）４６．４００３〜４００ ８　（１９９０）を参照。
式■の化合物は、下記の機構Ｂに従って製造され、Ｒ１−Ｒ６は上記式■に関連 して与えられ、Ｘはブロモ又はヨードて好ましくはヨードかよい。
機構旦 （■） 機構Ｂの出発物質である式Ｖの化合物は、例えばキノリンの塩素化のような従来 方法により製造できる。例えばプロダレスイン　ヘテロサイクリック　ケミスト リー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　１ｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）　２．１８０　（−Ｉ−イチ、サスチソキ−（Ｈ，５ｕｓｃｈｉｔｚｋｙ）及 びイー・スクリーヘン（Ｅ、　５ｃｒｉｖｅｎ）らによる著、１９９０）参照。
代わりに、式Ｖの化合物を、オー、メチコーン（０、Ｍｅｔｈｃｏｈｎ）らによ るジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエティー（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ）、 パーキントランス（ＰｅｒｉｎＴｒａｎｓ）、１　１９８１．１５２０に記載さ れたように、置換されたアセトアニリドから製造できる。
式Ｖのカルボキシアルデヒド上のハロ基は、ヨード又はブロモ（好ましくはヨー ド）と交換されて、式■のカルボキシアルデヒドを製造する。こき交換反応はア セトニトリル中で触媒量のＨＣＩのような強酸の存在下、反応混合物を約７０″ Ｃ〜約９０″Ｃで少なくとも４時間加熱することにより実施できる。
次いて式■のカルホキジアルデヒドを還元して、式■のヒドロキシメチルギノリ ンを製造する。この反応は、ギノリン環を還元しないように、マイルドな還元剤 を用いて、温度約ｏ′ｃ〜約２５°Ｃて、アルコール溶媒中において実施する。
式■の化合物を製造する他の方法は、エヌ・ナラジンハム（Ｎ、　Ｎａｒａｓｉ ｍｈａｍ）らのジャーナルすブケミカルソサエティー（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏ ｅ）。
ケミカルコミュン（Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ）　、　１９８５．１３６８〜１ ３６９に開示されている。
式■の化合物は、式■のヒドロギシメチルキノリンがら、従来方法に従い、反応 体か可溶であるジメチルホルムアミドのような溶媒中で製造される。反応を、好 ましくは、より低い温度で実施して、高収率が得られるようにする。
上記式■の化合物は、好ましくは下記の機構Ｃに従って製造され、式中、Ｒは上 記式Ｉと関連して与えられ、Ｒ８及びＲ７は低級アルキルで好ましくはメチル、 Ｒ８は低級アルキルで好ましくはエチル、ＹはＣ１又はＨｌ及びＺはハロて好ま しくはブロモ又はヨー１−である。
機構旦 （■）（ＩＸ） （Ｘ）　（ＸＩ） 機構Ｃの出発物質である式■の化合物は、従来方法に従って製造できる。。例え は、２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドの合成は、ディー、カミ ンズ（Ｄ、　Ｃｏｍ１ｎｓ）及びエム、キルバック（Ｍ、　Ｋ１１ｌｐａｃｋ） のジャーナルオブオルガニックケミストリー（Ｊ　、　Ｏｃｇ、　Ｃｈｅｍ）　 ５５．６９〜７３　（１９９０）に開示されている。
機構Ｃにおいて、式■のカルボキシアルデヒドをハロゲン化して、式■の４−ハ ロー３−ピリジンカルボキシアルデヒドを製造する。４−位でのハロゲン化は、 式■のカルボキシアルデヒドを、リチウム化Ｎ、Ｎ、Ｎ’　−）リメチルエチレ ンジアミンのようなリチウム化した（　１ｉｔｈｉａｔｅｄ）ジアミンと、ジメ トキシエタン又はテトラヒドロフラン中で反応させて実施して、アルデヒドを保 護し、連続して実施されるＣ−４リチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｉｏ口）に向かう ようにする。次いてピリジンのＣ−４位を、ｎ−ブチルリチウムのような適切な リチウム化剤でリチウム化することにより実施される。上記のディー・カミンズ （Ｄ。
Ｃｏｍ１ｎｓ）及びエム・キルパック（Ｍ、に１ｌｌｐａｃｋ）の文献参照。
Ｃ−４リチウＩ、化ピリジン中間体は、好ましくは、この中間体を極性又は非極 性の有機溶媒中において、ヨウ素又は臭素の溶液に、好ましくは少なくとも約− ７０°Ｃ程度の低い温度で添加することにより、ハロゲン化される。
式■の化合物を、トリアルキルシランの存在下、アルコール性酸性媒体中で還元 して、式Ｘのアルコキシメチルピリジンを製造する。酸は、硫酸又はトリフルオ ロ酢酸のような強酸でなければならない。少な（とも約２モル当量の適切なアル コール（例えはメタノール、エタノール、第三級ブタノール）を含有させて、ア ルデヒドをエーテルに転化させなければばない。かかる反応に関する条件及びバ リエーションは、アルデヒドのシラン還元に関する文献を参照てきる。例えは、 エム　トイル（Ｍ、　Ｄｏｙｌｅ）らのジャーナルオブアメリカンケミカルソサ イエテ、（−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　５ａｃ）　９４　：　ｔｏ、　３６ ５９〜３６６１　（１９７２）参照。
式Ｘの化合物はＣ−４位で、ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム化剤でリチウ ム化され、次いて例えば、アルカルα−ケトブチレート ケトブチレート、第三級−ブチルα−ケトブチレート）のような式ＸＩの化合物 と反応させて、式Ｘ■の化合物を製造する。
これは、アール、ライタ（Ｒ．　Ｌｙｌｅ）らのジャーナルオプオルガニックケ ミストリ−（Ｊ．　Ｏｃｇ．　Ｃｈｅｍ）、　３８．　３２６８　〜３２７１　 （１９７３）に、その方法が記載されている。この反応は、テトラヒドロフラン 又はエーテル溶媒中において温度か少なくとも約−５０°Ｃ程度の低い温度で実 施され、アルキルα−ケトブチレートをこの反応溶液にシングルアリコート（ａ ｌｉｑｕｏｔ）で添加する。
次いで、式Ｘ■の化合物を環化して、弐■の化合物を製造する。環化は、式Ｘ■ の化合物をブロモ−又はヨードトリメチルシラン（好ましくはヨードトリメチル シラン）と、アセトニトリルのような中性又は極性の非プロトン性溶媒中におい て反応させ、次いて、強酸溶液と反応させてエーテルを開裂させ、式■の化合物 を製造する（環は、エーテルの開裂で自然的に形成される）。ブロモ−又はヨー ドトリメチルシランは、従来の方法に従って現場で製造されるのか好ましく、例 えばクロロトリメチルシランとハロゲン塩又は元素のハロゲンとの反応によるも のかある。ニーツユミツト（Ａ．　Ｓｃｈｍｉｄｔ）のアルドリシミ力アクタ（ Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）　１４．　３１〜３８　（１９８１）参 照。
式■の化合物中、Ｙかハロの場合には、化合物は、任意の適当な方法により水素 化される。好ましくは、パラジウム触媒の存在下、水素雰囲気において加圧（例 えば、少なくとも３気圧）で触媒による水素化か好ましい。一般に、ジエー．マ ーチ（Ｊ。
Ｍａｒｃｈ）のアドバンスト　オルガニック　ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｙ）５１０　〜５１１　（第３巻．　１９８５ ）参照。
機慣Ｃの代わりに、ＹかＨの場合の式■の化合物は、ディー。
カミンズ（Ｄ．　Ｃｏｍｉｎｓ）　、ビーエイチ．ディー、テシス（Ｐｈ．　Ｄ 　。
Ｔｈｅｓｉｓ）、＝．−ハンプシャー大学、ダーラム（Ｄｕｒｈａｍ）、ニュー ハンプシャー州、２５〜２９　（１９７７）に記載の方法、及びライタ（Ｌｙｌ ｅ’）らによるジャーナルオブオニガニック　ケミストリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　 Ｃｈｅｍ）、　３８．　３２６８　〜３２７１　（１９７３）に記載の方法によ り製造されることかできる。
ここでの説明は、立体異性についての説明をすることなく、簡単に説明した。し かし、式■の化合物は、Ｃ−２０位に不斉炭素原子を存する。従って、本発明は （ｉ）弐Ｉの化合物のラセミ混合物及び（１ｉ）式■の化合物のエナンチオマー 型、特に２０−（Ｓ）型の双方の合成に関するものである。ラセミ体のエナンチ オマー型への分割は、プロセスの最後の工程に関連して、又は不斉炭素原子を有 する中間体の合成を含む直前工程において従来より既知の方法で実施され得る。
例えば、ラセミ体は、光学活性試薬により、ノアストレオマ一対に転換でき、次 いてシアストレオマ一対かエナンチオマー型に分割する。
本発明の方法により製造できる化合物の特定例には、９−メトキシ−カンプトテ シン、９−ヒドロキシ−カンプトテシン、９−二ｉ−ローカンプトテシン、９− アミノ−カンプトテシン、１０−ヒドロキシ−カンプトテシン、１０−ニトロ− カンプトテシン、ｌＯ−アミノ−カンプトテシン、１０−クロロ−カンプトテシ ン、１０−メチル−カンプトテシン、１１−メトキシーカンブトテンニ／、１１ −ヒトロキシーカンブＩ・テシン、１１−ニトローカンブ１ーテンン、＋１−ア ミノ−カンプトテシン、１１−ホルミルーカンブトテンン、１１−ンアノーカン ブトテンン、１２−メトキシーカンブ１〜テシン、１２−ヒトロキシーカンプ１ 〜テシン、１２−ニトローカンブトテソン、１０．　１１−ジヒドロキシ−カン プトテシン、１０、　１１−ジメトギンーカンブトテシン、７−メチル−１０− フルオロ−カンプトテシン、７−メチル−ＩＯ−クロロ−カンプトテシン、７− メチル−９，１２−ジメトキシ−カンプトテシン、９。
＋０．１１４リメトキシーカンブトテシン、１０，　１１−メチレンジオキシ− カンプトテシン及び９．　＋０．　１１．　１２−テトラメチル−カンプトテシ ンが含まれる。
式■の化合物は抗白血病及び抗腫瘍活性を有する。更に、Ｒ１かハロの場合の式 ■の化合物は、Ｒ１か低級アルキルである式Ｉの化合物を製造するのに、特に、 中間体として有効である。
当業者には、式Ｉの化合物において更なる変化が認識され得るが〔例えばジェー ．カイ（Ｊ．　Ｃａｉ）及びシー、ノ１ツチフラン（　Ｃ　、　Ｈｕｔｃｈｉｎ ｓｏｎ）の上記のもの参照１、この変化は、本発明のコンセプトから離れずかつ ここで開示している新方法に悪影響を与えないものである。
例において、“ｍｇ”はミリグラム、“Ｍ”はモル、ｍｌはミリリットル、“ｍ ｍｏｌ”はミリモル、“Ｂｕ”はブチル“ＴＨＦ”はテトラヒドロフラン、“ｈ ”は時間、“ｍｌ口は分、Ｃ”は摂氏“ｐ．ｓ．ｉ”は平方インチ当たりのポン ド、“ＤＭＦ”は、ジメチルホルム、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィー、“ ＰＬＣ”は分取薄層クロマトグラフィーを意味する。
例　１ ６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド１５０　ｍｌの ＴＨＦ中に第三級ブチルリチウム（ペンタン中で１．７Ｍ、４８、５　ｍｌ　、 ８３．０　ｍｍｏｌ）か溶解した溶液に、−７８°Ｃて、６−クロロ−２−メト キシピリジン（８．９４　ｍｌ、７５．０　ｍｍｏｌ）を５分間に渡り添加した 、かかる反応混合物を、−７８°Ｃて、１時間攪拌し、次いでジメチルホルムア ミド（７．５５　ｍｌ　、９７　ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を同じ温 度て１．５時間攪拌した。氷酢酸（８．６ｍｌ、１５０　ｍｍｏｌ’）を添加し た後、反応混合物を３０分間かけて室温まで温め、次いてエーテル（２００ｍｌ ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ＊水（１００ｍｌ）及びブライン（１０ ０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。
濃縮することにより、薄黄色の固体の粗生成物か得られ、これをヘキサンで再結 晶し、白色の固体の６−クロロ−２−メトキシ−３−ビリンンカーポギシアルデ ヒドを９．６ｇ（７５％）得た：融点８０〜８１′Ｃ（融点６２〜６４°Ｃ）　 Ｃダインター、アール、ニス（Ｄａｉｎｔｅｒ。
Ｒ，Ｓ）：サスチッキー、エイチ（Ｓｕｓｃｈｉｔｚｋｙ、　Ｈ）　；ウェーク フィールド、ヒー　ジエ−，（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ、Ｂｊ、）らによるテトラヘ ドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ）、　１９８４．２５．５６ ９３参照）　。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）６１０．３１　（ｓ、 　ＩＨ）、８．０７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、７．０３　（ｄ、ＩＨ ，Ｊ＝９　Ｈｚ）、４．０９　（ｓ、３Ｈ）：　［Ｒ（ヌジョール）１６８５゜ ＋５８０．１５６５．１２７０．１１４０．１０９０．１００５．９０５．８２ ０．７５５　ｃｍ　−’。
１５　ｍｌの１．２−ジメトキシエタン中にＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレン ジアミン（２，４６ｍｌ、　１９．２３　ｍｍｏｌ）が溶解した溶液に、−２３ °Ｃて、ｎ−ＢＵＬｉ　（９，２２ｍｌ、　１９．２３　ｍｍｏｌ）を添加し、 かかる溶液を、＝２３°Ｃて、２０分間攪拌した。この混合物を、二重先端ニー ドル（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ　ｎｅｅｄｌｅ）を用いて、４０ｍ１の１． ２−ジメトキシエタン中に６−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジンカルポキシ アルデヒＦ　（３，０ｇ、　１７．５　ｍｍｏｌ）か溶解した溶液に、−２３° Ｃて移行した。
１５分間攪拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１２，６ｍｌ、　２６．２　ｍｍｏｌ）を 添加し、暗色の混合物を更に２時間、−２３°Ｃで攪拌した。この溶液を、二重 先端ニードルを用いて、４０　ｍｌの１．２−ジメトキシエタン中にヨウ素（８ ，０４ｇ、　３１．７　ｍｍｏｌ）が溶解した溶液に、−７８°Ｃて移行した。
−７８°Ｃて３０扮間攪拌した後、冷却浴を除去し、この反応混合物を２０分間 温め、次いて水で急冷した。この混合物をエーテル（２ｘ３０　ｍｌ）で抽出し 、混合（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）有機層を、３０　ｍ１部の１０％Ｎａ２５Ｊｚ水、 水及びブラインを用いて連続して洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥した。濃縮すること により、４．６２ｇ（８９％）の粗生成物が得られ、これに５０ｍ１のへキサン を添加した。この混合物を攪拌し、５°Ｃて一晩静置した。濾過することにより 、黄色の固体の２．６７ｇの６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリ ジンカルボキシアルデヒドを得た：融点１２０〜１２４°Ｃ０ヘキサン洗液の濃 縮及び放射状分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、５％エチルアセテート ／ヘキサン）による残留物の精製により更に１．４１ｇの生成物（融点１２０〜 １２４°Ｃ）が得られ、化合物の全敗率は７８％まで上昇した。ヘキサンでの再 結晶により、光黄色の固体の分析サンプルを得た：融点１２９〜１３０″ｃ０’ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）δ１０．１６　（ｓ、　ＩＮ）、　７． ５９　（ｓ、　ＩＨ）。
４．０７　（ｓ、ＩＨ）；　［Ｒ（ヌジョール）１６９０．　１３５０．　１２ ６０．　１０９５．　１０１０、　９００．８４０　ｃｍ−’。
例３ ２−クロロ−４−ヨード−６−メドキシー５−（メトキシメチル）ピリジン ６−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（ １，０７ｇ、３．６０　ｍｍｏｌ）　、）リエチルシラン（０，８６ｍｌ、５． ４０ｍｍｏｌ）及びメタノール（０，４３ｍｌ、　１０．６　ｍｍｏｌ）の混合 物に、ｏ”ｃて、トリフルオロ酢酸（２，２ｍｌ、　２８．６　ｍｍｏｌ）を添 加し、得られた溶液を、２５°Ｃて、１４時間攪拌した。エーテル（３０ｍｌ） で希釈した後、水層が塩基性になるまて飽和ＮａＨＣＯ＊を添加した。この水層 をエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、混合エーテル層を、水（１０ｍｌ）及びブラ イン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）　した。濃縮することにより 、粗生成物が得られ、これを放射ＰＬＣ（シリカゲル、５９ｆｉエチル　アセテ ート／ヘキサン）により精製し、白色の固体の２−クロロ−４−ヨード−６−メ ドキシー５−（メトキシメチル）ピリジン（１，０５ｇ、９３９６）を得た：融 点６９〜７２°Ｃ０ヘキサンでの再結晶により、分析サンプルを得た。融点７４ 〜７５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６７．４０　（ｓ、　ＩＨ）、　４ ．５３　（ｓ、　２Ｈ）。
３．９６　（ｓ、３Ｈ１３，４２（ｓ、　３Ｈ）：　ＩＲ（ヌジョール）１５５ ０．　１３００゜１＋１５．　１０９０．１０２０．９４０．９０５．８３０． ７２０　ｃｍ　−’。
５０ｍ１のＴＨＦ中に２−クロロ−４−ヨード−６−メドキシー５−（メトキシ メチル）ピリジン（２，２８ｇ、　７３０　ｍｍｏｌ）が溶解した溶液に、ｎ− ＢｕＬｉ（３，４６ｍｌ、　８．０３　ｍｍｏｌ）を５分間に渡って添加し、得 られた溶液を、−９０°Ｃて、３０分間撹拌した。エチルα−ケトブチＬ−−ト （１，２５ｍｌ、９．４５　ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、−９０’Ｃて 、３０分間攪拌し、次いてこれを周囲温度で２０分間温め、飽和ＮＨ，ＣＩを用 いて急冷した。減圧下てほとんとの溶媒を除去した後、残留物を４０ｍ１のエー テル中に入れ、希釈ＮａＨＣＯ，（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）を用い て洗浄し、Ｍｇ５Ｏｎて乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を放射ＰＬ Ｃ（１０％アセトン／ヘキサン）により精製して、薄黄色の粘稠な油のエチル− ２−ヒドロキソ−２−（６’−クロロ−２゛−メトキシ−３′−メトキシメチル −４−ピリジル）ブチレ−ｈ（１，５３ｇ、　６６９６’）を得た。’ＨＮＩＪ Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６７．０７　（ｓ、ｌＨｌ　４．７５　（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝１２　ｔ（ｚ’＞、４．４７　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ　＝Ｉ２　Ｈｚｌ　４．２４　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６　Ｈｚ）、４．１７ （ｑ、ＩＨ，Ｊ　＝６Ｈｚ）、３．９６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．３７　（ｓ、 ３Ｈ）、２．１６（ｍ、　２Ｈ）、１．２４　（ｔ、　３Ｈ。
Ｊ　＝６　Ｈｚ）；　［Ｒ（フィルＬ’）　３４００．　１７３５．　１５８０ ．　１５５５．　１３０５゜１２３５、　１１３０．　１０９０．　１０２０． 　９０５．　８３０．　７３０　ｃｍ−’。
上記例４て調製したヒドロキシエステル（１，５３ｇ、　４．８２　ｍｍｏｌ） 及びヨウ化ナトリウム（２，８９ｇ、　１９．３　ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨｓＣＮ （３５ｍｌ）中に入れて攪拌した混合物に、２５°Ｃてクロロトリメチルシラン （２，４５ｍｌ、　１９．３　ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、還流し ながら４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、残留物に１００　ｍｌの６ＮＨＣ Ｉを添加した。４時間縁やかに還流しなから加熱した後、この混合物を２５°Ｃ で一晩攪拌し、次いで６回５％ＣＨ，ＯＨを含有する３０　ｍ１部のＣＨＣＩｚ で抽出した。この混合有機抽出物をＮａｔＳｔＯｓを含有する４０　ｍｌの半飽 和ＮａＣｌ、次いて４０ｍ１の飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＮａｚＳＯａで乾燥し た後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を放射ＰＬＣ（シリカゲル、５％Ｃｆ（− ＯＲ／　ＣＨＣＩｇ）で精製して、オフホワイトの固体の９−クロロ−７−オキ ソピリド［５，４−ｃ）−２−才キソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６− シヒドロピラン（７４３ｍＢＢ、　６３９６）を得た。融点２０５〜２ｏ７°Ｃ ，ＣＨＣｌ、　／Ｃ）１．ＯＨての再結晶により、白色固体の分析用の純粋なサ ンプルを得た。’ＨＮＭＲ（３００ＱＨｚ、　ＣＤＣｌ３　ＤＭＳＯ−δ６）δ ６．７９　（ｓ、　ＩＨ）、　５．４９　（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ　＝１５Ｈｚ’） 、　５．１３　（ｄ、　Ｉｆ（、Ｊ＝１５　Ｈｚ）、　１．７８　（ｑ、　２Ｈ ，Ｊ＝６　Ｈｚ）、　０．９３（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、ＩＲ（ヌジョー ル）　３４５０．　１７４０．　１６４０．　＋６００゜１５６０、１３２０． １２２５．１１４０．１０３５．９９５．９４０　ｃｍ　”。
−３，６−シヒドロビラン ーＦ記例５て調製したクロロピリジン（４００ｍｇ、　１．６４　ｍｍｏｌ）と 酢酸ナトリウム（４００ｍｇ、　４．８６　ｍｍｏｌ）との混合物を、２５ｍ１ のエタノール中で、１０％ＰＤ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて、４２　ｐｓｉで４ 時間水素化した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、固形物をＣＨ，Ｏ Ｈで洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を放射ＰＬＣ（シリカゲル、５％ｃｏｉ ｏｕ　／Ｃ）Ｉｃ１．）、により精製して、白色の固体の純生成物（２５６ｍｇ 、　７５％）を得た：融点２３０〜２３２°ＣａＣＨＣｌ３　／ＣＨ，Ｏｌ（て の再結晶により分析サンプルを得た：融点２３２℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＨＣｌ５／ＤＭＳＯ−δ６）δ７．３０　（ｄ 、　１）１．　Ｊ　＝６　Ｈｚ）。
６．４９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝６　Ｈｚ）、　５．４２　（ｄ、　ＩＦ（、Ｊ　 ＝１８　Ｈｚ）、　５．１２　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ二１８　Ｈｚ）、　１．７９軸、　２Ｈ）、　０．９１　（ｔ、　３Ｈ ，Ｊ＝６　Ｈｚ）：　［Ｒ（ヌジョール’）　３３００．　１７５０．　１６４ ０．　１６２０．　１５５５．　１０６５．　＋０３０゜９９５、８０５　ｃｍ 情。
８　ｍｌのＴＨＦ中に０．４６　ｍｌ（３，３０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルア ミンを溶解した溶液に、０°Ｃて、１．５３　ｍｌ（３，３０ｍｍｏｌ）のｎ− ＢｕＬｉを滴下した。２０分後、この溶液を一７８°Ｃまて冷却し、２−クロロ キノリン（４９１ｍｇ、３．０　ｍｍｏｌ）を整然と添加した。得られた混合物 を、〜７８°Ｃまて、３０分間攪拌し、次いてジメチルホルムアミド（０，３９ ｍｌ、５．０４　ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を、同じ温度で、更に３ ０分間攪拌した。氷酢酸（１ｍｌ）を用いて一７８°Ｃて急冷した後、この混合 物を室温まで温め、エーテル（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ ｓ溶液（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）て洗浄し、ＭｇＳして乾燥した。
濃縮により、薄黄色の固体（融点１４５〜１４９°Ｃ）の２−クロロ−３−キノ リンカルボキシアルデヒド（５３０ｍｇ、　９２％）が得られ、この物質は精製 することなく次の工程で直接用いられる。酢酸エチルでの再結晶により薄黄色の 針状の純化合物を得た：融点１４９〜１５０″Ｃ［融点１４８〜１４９℃と、メ チ−コーン、オー（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、　０）　；ナーレ、ビー（Ｎａｒｈｅ 、Ｂ）：タルノウスキー、ビー（Ｔａｒｎｏｗｓｋｉ、　Ｂ）らによるジャーナ ルオフ　ケミカル　フサイエティー。パーキントランス（ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ ｓ）、［、１９８１，１５２０に記載されている］　、　’ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ。
ＣＤＣ１３）δ１０．５７　（ｓ、　ＩＨ）、　８．７７　（ｓ、　ＩＨ）、８ ．０８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９Ｈｚ）、　８．０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９　Ｈ ｚ）、　７．９０　（ｔ、Ｉｔ（、Ｊ＝９　Ｈｚ）、７．６７　ｃｔ。
ＩＨＪ＝９　Ｈｚ）：　ＩＲ（ヌジョール）１６８５．１５７５．１０４５．７ ６０．７４５ｃｍ−’。
文献記載の方法に従い〔メチコーン、オー（Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、　０）　；オ ーへ、ビー（Ｎａｒｈｅ　Ｂ）：　タルノウスキー、ビー（Ｔａｒｎｏｗｓｋｉ 。
Ｂ）：　らによるジャーナル　オフ　ケミカルソサイエティー（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ）パーキントランス（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ）、１１９ ８１．１５２０参照１、オキシ塩化燐（２４，Ｏｍｌ、２６０　ｍｍｏｌ）を、 ジメチルホルムアミｌ”（７，２０ｍｌ、　９３．０　ｍｍｏｌ）の氷で冷却し た溶液に滴下し、濃赤色溶液を、０°Ｃて、３０分間攪拌した。アセトアニ’Ｊ 　Ｉ”（５，０ｇ。
３７．０　ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を０℃で３０分間攪拌し、 次いて７５°Ｃて、１６時間加熱した。冷却した混合物を２５０　ｍｌの氷水に 注入し、０〜５°Ｃて３０分間攪拌した。生成物を濾過し、水で洗浄し、酢酸エ チルで再結晶して、５．２ｇ　（７４％）の薄黄色の固体の２−クロロ−３−キ ノリンカルボキシアルデヒドを得た。融点１４７〜１４９℃。
例９ １００　ｍｌのＣｌ−１，ｃＮ中に、上記例７又は８により調製したアルデヒド （５，０ｇ、　２６．２　ｍｍｏｌ）ヨウ化ナトリウム（１０、Ｏｇ、　６６． ７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣＬ（ｌ　ｍｌ）か溶解した混合物を、還流しなから４． ５時間加熱した。真空下で、はとんどの溶媒を除去した後、水性ＮａｚＣＯｓを 混合物か塩基性になるまで添加し、得られた生成物を濾過して、水で洗浄した。
粗生成物を、９５％エタノールで再結晶して、６、５１ｇ（８８９６）のオフホ ワイトの毛羽たった剣状の２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒドを得 た：融点１５６〜１５７°Ｃ［融点１５０〜１５２°Ｃと、メチコーン、オーＱ ｌｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、　Ｏ）　：ナーヘ、ヒー（Ｎａｒｈｅ、Ｂ）：　トラノウ スキー、ビー（Ｔｒａｎｏｗｓｋｉ、　Ｂ）：ハイニス。アール（Ｈａｙｅｓ、 　Ｒ）：キーザド、ニー（Ｋｅｙｚａｄ、　Ａ）。
ラバティ、ニス（Ｒｈａｖａｔｉ、　Ｓ）：　ロピンソ：／、　ニー（Ｒｏｂｉ ｎｓｏｎ、　Ａ）らによるジャーナル　才ブ　ケミカル　ソザイエティ−（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、　５ｏｃｌパーキン　トランス　（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ）　［ １９８１゜２５０９　に記載）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　６１０．２９　（ｓ、　１Ｎ）、 　８．５７　（ｓ、　ＩＨ）。
８．１２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、７．９８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９　 Ｈｚ）　７．８８　（ｔ、　ＩＮ。
Ｊ　＝９　Ｈｚ’）、　７．６８　（ｔ、ｌ）１．　Ｊ　＝９　Ｈｚ）；　ＩＲ （ヌジョール’）　１６８０゜１６１０、１５７０．１５５５．１３１５．１０ ２０．１００５．７５０．７４０　ｃｍ−’。
４０　ｍｌのＣＨ，ＯＨ中に２−ヨード−３−キノリンカルボキシアルデヒド（ ５９５ｍｇ、２．１０　ｍｍｏｌ）か溶解した溶液を攪拌し、０°Ｃて、この溶 液にＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．３１　ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を０ °Ｃて３０分間攪拌した。最初の容量の約１／２にこの混合物を濃縮した後、水 （３０ｍｌ）を添加し、この混合物を５℃で一晩静置した。固形物を濾過し、粗 生成物（５７０ｍｇ、９５％）をメタノールで再結晶して、無色の針状の３−ヒ ドロキシメチル−２−ヨードキノリン（５０５ｍｇ、８４％）を得た：融点１８ ９〜１９０℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　δ８．１９　（ｓ、　ＩＨ）、　７ ．９９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９　Ｈｚ）、　７．８７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９ 　Ｈｚ）、　７．６８　（ｍ、　１８）、　７．５８　（ｔ。
ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、　５．４５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝６　Ｈ２）、　４ ．６６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝６　Ｈｚ）；　［Ｒ（ヌジョール’）　３３５０ ．１５８０．　１３２０．１１２５．１０６０，９９５゜７５５、７２０　ｃｍ 　−’。
１０　ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に、上記例１０により調製した３−ヒドロキシメチル −２−ヨードキノリン（３５０ｍｇ、　１．２３　ｍｍｏｌ）及びトリフェニル ホスフィン（４８３ｍｇ、　１．８４　ｍｍｏｌ）が溶解した溶液を攪拌し、− ２３°Ｃで、この混合物にＮ−クロロスクシンイミド（２４６ｍｇ、　１．８４ ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を一２３°Ｃで１時間攪拌した。４０ｍ１の 希釈した水性ＮａＨＣＯｓを添加した後、混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）　 、次いてエーテル（２ｘ　１５　ｍｌ）で抽出した。この混合有機抽出物を、２ ０　ｍ１部の希釈Ｎａ１（ＣＯ，％水及びブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥した。濃縮し、次いで放射ＰＬＣ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘ キサン）により残留物を精製して、３１２　ｍｇ（８４％）の白色の結晶性固体 の３−クロロメチル−２−ヨードキノリンを得た：融点１３８〜１４０°Ｃ０ヘ キサンで再結晶し、無色の針状の分析サンプルを得た：融点１３９〜１４０°Ｃ ０’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ８．１７　（Ｓ、　ＩＩ（）、 　８．０７　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝９　Ｈｚ）、　７．８４　（ｄ、　ＩＨ， Ｊ　＝９　Ｈｚ）、　７．７５　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）。
７．６２　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　＝９１１ｚ）、４．８０　（ｓ、ＩＨ）；　ＩＲ（ ヌジョール）１５８５、＋５５５．　１２６０．　１０１０．７８０．７５５． ７１０　ｃｍ−’。
４ｍｌの乾燥イソプロピルアルコール中に、４５　ｍｇ（０，４０ｍｍｏｌ）の カリウム第三級ブトキシドを含有した溶液に、２５°Ｃで、５５　ｍｇ（０，２ ６ｍｍｏｌ）の上記例６で調製した７−オキソピリド［５，４−ｃ］−２−才キ ソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−シヒドロビランを添加し、この混合 物を２５°Ｃて３０分間攪拌した。白色の懸濁液となるまで１ｍｌのＣＨ，ＯＨ 中に、上記例１１て調製した３−クロロメチル−２−ヨードキノリンが溶解した 溶液を滴下した。得られた溶液を７５°Ｃて２４時間加熱した。反応混合物を飽 和Ｎ１（４Ｃ１で急冷した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（ ２０ｍｌ）に入れ、ブラインで洗浄した（２Ｘ　１０　ｍｌ）。放射ＰＬＣ（２ ％ＣＨ、ＯＨ／ＣＨＣｌ　、　）により、残留物を濃縮精製して、白色の固体と して生成物（９９ｍｇ、　８０％）を得た・融点１７１−１７４°Ｃ１酢酸エチ ル／ヘキサンで再結晶し、分析サンプルを得た：融点１７４°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６８．０５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、 　７．７０−７．８０　（ｍ、　３Ｈ）、　７．５５−７．６１　（ｍ、　２Ｈ ）、　６．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）。
５．６３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５　Ｈｚ）、　５．４３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝ １５　Ｈｚ）、　５．２７　（ｄ。
ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）、　５．２２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝９　Ｈｚ）：　［ Ｒ（ヌジョール）３３５０、　＋７５０．１６５０．１５９０．　＋５６５．１ １６０．１１４０．１０００．７５０　ｃＦ’。
上記例１２て調製した８−（２’−ヨード−３′−キノリルメチル）−７−オキ ソピリド（５，４−Ｃ）−２−才キソー３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６− シヒドロピラン（７６０ｍｇ。
０、１６　ｍｍｏｌ）、ＫｔＣＯｓ（４４ｍｇ、　０．３２ｍｍｏｌ）　、臭化 テトラブチルアンモニウム（５２ｍｇ、　０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ ）ｚ　（３，６ｎ＋ｇ、　０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５ｍ１の乾燥ア セトニトリルに入れて、アルゴン下、９０°Ｃて５時間加熱した。この反応混合 物のＴＬＣ分析では、シングルスポットを示し、これは高いＵ、Ｖ、活性を呈し た。この混合物を冷却し、濃縮し、残留物ｌＯ％ＣＨ，ＯＨを含有する３０ｍ１ のＣ１（Ｃ１３に入れた。これを、２回１０−ｍ１部の飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄 した。有機層をＮａ２５Ｏａ上で乾燥し、濃縮した。暗色の残留物を、放射ＰＬ Ｃ（シリカゲル、４％ＣＨｓＯＨ／ＣＨＣｌ５）に課し、１７ｍｇのオレンジ色 の固体を得た。これをＮＭＲ分析にかけると、精製されてない（±）−カンプト テシン及び臭化テトラブチルアンモニウムの混合物てあった。水洗浄して濾過す ると、黄色の固体か得られ、これを放射ＰＬＣ（シリカゲル、４％ＣＨ、ＯＨ／ ＣＨＣ１３）で精製して、黄色の固体のく±）−カンプトテシン（２６ｍｇ。
４７９６）を得た：融点２７５〜２７７°Ｃ〔融点２７５〜２７７°Ｃと、ボル マン、アール（Ｖｏｌｍａｎ、　Ｒ）　；ダニシェフスキー　ニス　（Ｄａｎｉ ｓｈｅｆｓｋｙ、　ｓ）：　−ｒ−ッグラー　ジエ−（Ｅｇｇｌｅｒ　Ｊ）、ソ ロマン。
ディー、エム（Ｓｏｌｏｍａｎ、　Ｄ、Ｍ、）らによるジャーナル　オブ　アメ リカン　ケミカル　ソサイエティ−（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　 １９７１、９３．４０７４に記載）。
前記した例は、本発明の好適例であり、本発明はこれに限定されるものではない 。本発明は、次に示す請求の範囲により定められるもので、これと均等なものを も含むものである。
国際調査報告 一一一−−＾帥−篩−’−ｍ／１Ｊｓ９１／（ト）５９８ＰＣ’！’／１Ｊ５１ ９１１０９５９８ＡＣＣＯ？Ｇ’ＡＮＹＩＮＧ　５ＨＥＥＴ　Ｔｏ　ＰＣＴ／Ｘ ＳＡ／２１０−５ＵＰＰＬＥｌｌｒ０τ入り、　５ＨＥＥＴ　（２１１Ｉ１．　 Ｃｌａｉｍ＠１１１−２２　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｈ＠Ｌｏｍ＊ｔｈｙｌ　ｑｕｉ ｎｏｌｉｎｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｌｓｗｈｉｃｈ　ａｒ＠　ｉｎｔ＠ｒｍ＊ｄｉａ ｔ＠ｓ。
’ＪＸ、　Ｃ１ａｉｎｓ　３２　ａｎｄ　３３．　ｄｒａｖｎ　ｔｏ　ｉｎｔ會 ｎｍａｄｉａｔ拳　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｄｅｎｏｔｅｄａｓ　（工ｘ）。
ＶＩＬ　Ｃｌａｉｍ＠３２　ａｎｄ　３３．ｄｒａｖｎｔｏ　ｉｎｔｅｒｍｅｄ ｉａｔｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｄｅｎｏｔｅａａｓ　（Ｘｌ。
工ｎｔ＠ｒｍ＠ｄｉａｔ＠ｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｉｎ　ｗｈｉｃｈ 　ｉｔ　ｉｓ　ｍａｄｅ　ａｎｄ　ｕｓｅｄ　ａｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｉｎ　 Ｇｒｏｕｐ　Ｘ、　丁ｈ＠　Ｏｔｈ＠ｒ　Ｇｒｏｕｐｓ　ａｒ＠ｌ　ｄｒａｗｎ 　ｔｏ　ｏｔｈ＠ｒｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｐｒｏｃ＠ｓｓ＠ｓ　ａｎｄ　ｉｎｔ＠ ｒｍ＠ｄｉａｔ・ｌ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒは、低級アルキル； Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合し た２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）（式中、Ｘはハロゲン、Ｙは水素を示す）で表わされる化合物を環化す ることにより製造される式Ｉの化合物の製造方法。 ２．次の一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、次の一般 式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｗはハロゲンを 示す） で表わされるハロメチルキノリンでアルキル化することにより、上記一般式（Ｉ Ｖ）で表わされる化合物を得る請求項１記載の方法。 ３．次の一般式（ＸＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ６は低級アルキル； Ｒ７は低級アルキル； Ｒ８は低級アルキル； ＹはＨ又はＣｌを示すが、ＹがＣｌの場合は、上記一般式ＩＩＩで表わされる化 合物を水素化してＹを水素にする。）で表わされる化合物を環化することにより 上記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を得る請求項２記載の方法。 ４．次の一般式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｚはハロを示す） で表わされるアルコキシピリジンを、次の一般式（ＸＩ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ＸＩ）で表わされる化合物でアルキル化することにより、上記一 般式（ＸＩＩ）で表わされる化合物を得る請求項３記載の方法。 次の一般式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）で表わされる化合物を還元すること により上記一般式（Ｘ）で表わされる化合物を得る請求項４記載の方法。 ６．次の一般式（ＶＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で表わされるカルボキシアルデ ヒドをハロゲン化することにより、上記一般式（ＩＸ）で表わされる化合物を得 る請求項５記載の方法。 ７．次の一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒは、低級アルキル： Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合し た２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＶ）（式中、Ｘはハロゲン、Ｙは水素を示す）で表わされる化合物を、パラ ジウム触媒の存在下、塩基性条件下で極性の非プロトン性溶媒中において分子内 ヘック反応により、還化することにより製造される式Ｉの化合物の製造方法。 ８．上記パラジウム触媒が、酢酸パラジウムである請求項７記載の方法。 ９．上記極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド からなる群より選ばれる請求項７記載の方法。 １０．上記ヘック反応を、不活性雰四気下で実施する請求項７記載の方法。 １１．上記溶媒は、更に相間移動触媒を含有する請求項７記載の方法。 １２．次の一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘはハロゲン； Ｙは水素： Ｒは低級アルキル： Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合し た２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）で表わされるピリドンを次の一般式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ＩＩ）（式中のＷはハロゲンを示す） で表わされるハロメチルキノリンで、塩基性条件下、アルキル化することにより 製造される式ＩＶの化合物の製造方法。 １３．上記反応を、極性のプロトン性又は非プロトン性溶媒中で実施する請求項 １２記載の方法。 １４．上記反応を、水溶液中で実施する請求項１２記載の方法。 １５．Ｗはクロロ、Ｘはブロモ又はヨードである請求項１２記載の方法。 １６．次の一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒは、低級アルキル； Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合し た２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物は、次の一般式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）（式中、Ｙは水素を示す）で表わされるピリドンを、次の一般式（ ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ハロメチ ルキノリンでアルキル化して、次の一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＶ）で表わされる化合物を製造し、次いで上記一般式ＩＶで表わされ る化合物を環化することにより製造される式Ｉの化合物の製造方法。 １７．次の一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｘはハロゲン； Ｙは水素； Ｒは低級アルキル； Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ、又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合し た２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物。 １８．次の一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＷはハロ； Ｘはブロモ又はヨード； Ｒ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロ；及び Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、 メチレンジオキシ、ホルミル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノメチ ル、アジド、アミド、ヒドラジノ又はアミノ−窒素原子を介してＡ環に結合した ２０個の標準アミノ酸の任意のものを示す） で表わされる化合物。 １９．Ｘがヨードである請求項１８記載の化合物。 ２０．Ｒ１がＨである請求項１８記載の化合物。 ２１．Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５の少なくとも２つが水素である請求項１８記載 の化合物。 ２２．Ｒ２，Ｒ４及びＲ５が水素である請求項１８記載の化合物。 ２３．次の一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒは低級アルキル、Ｙは Ｈ又はＣｌを示す）で表わされる化合物は、次の一般式ＸＩＩ▲数式、化学式、 表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は低級アルキルを示す ）で表わされる化合物を、ブロモトリメチルシラン及びヨードトリメチルシラン からなる群より選ばれる化合物と反応させて、反応生成物を製造し、次いでこの 反応生成物を酸溶液と接触させて製造される式ＩＩＩの化合物の製造方法。 ２４．上記反応工程を、中性又は極性の非プロトン性溶媒中で実施する請求項２ ３記載の方法。 ２５．上記式ＸＩＩの化合物を、ヨードトリメチルシランと反応させる請求項２ ３記載の方法。 ２６．式ＩＩＩの化合物が９−クロロ−７−オキソピリド〔５，４−ｃ〕−２− オキソ−３−エチル−３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピランである請求項２ ３記載の方法。 ２７．９−クロロ−７−オキソピリド〔５，４−ｃ〕−２−オキソ−３−エチル −３−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロピラン化合物。 ２８．次の一般式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）で表わされるカルボキシアルデ ヒドから次の一般式ＸＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、ＹはＨ又はＣｌ、Ｒ，Ｒ ６，Ｒ７及びＲ８は低級アルキルを示す）で表わされる化合物を製造するにあた り、式ＶＩＩＩのカルボキシアルデヒドをハロゲン化して次の一般式ＩＸ▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｚはブロモ又はヨードから成る群 より選ばれる）で表わされる４−ハロ−ピリジンカルボキシアルデヒドを製造し 、次いで、式ＩＸの４−ハロ−ピリジンカルボキシアルデヒドを還元して次の一 般式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ７は低級アルキルを示す） で表わされるアルコキシメチルピリジンを製造し、次いで式Ｘのアルコキシメチ ルピリジンを次の一般式ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）で表わ される化合物でアルキル化する式ＸＩＩの化合物の製造方法。 ２９．式ＶＩＩＩのカルボキシアルデヒドをハロゲン化して式ＩＸの４−ハロ− ピリジンカルボキシアルデヒドを製造する工程は、（ａ）式ＶＩＩＩのカルボキ シアルデヒドを、リチウム化ジアミンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物の続い て実施されるＣ−４リチウム化に向かうようにし、 （ｂ）式ＶＩＩＩの化合物のＣ−４位をリチウム化し、（ｃ）式ＶＩＩＩの化合 物のＣ−４位をハロゲン化して式ＩＸの化合物を製造する請求項２８記載の方法 。 ３０．上記工程（ｃ）を、温度が少なくとも約−７０℃程度の低い温度で、極性 又は非極性有機溶媒中において実施する請求項２９記載の方法。 ３１．式ＩＸの４−ハロ−ピリジンカルボキシアルデヒドを還元する上記工程を 、トリアルキルシランの存在下、アルコール性酸性媒体中で実施し、式Ｘのアル コキシメチルピリジンを製造する請求項２８記載の方法。 ３２．上記アルコール性酸性媒体には、硫酸及びトリフルオロ酢酸から成る群よ り選ばれる酸が含まれる請求項３１記載の方法。 ３３．式Ｘのアルコキシメチルピリジンを、式ＸＩの化合物でアルキル化する上 記工程は、 （ａ）Ｃ−４位で式Ｘの化合物をリチウム化し、次いで（ｂ）式Ｘの化合物を式 ＸＩの化合物と反応させて式ＸＩＩの化合物を製造することにより実施される請 求項２８記載の方法。 ３４．次の一般式ＩＸ，式Ｘ及び式ＸＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は低級アルキル、ＹはＣｌ又は Ｈ及び Ｚはハロゲンを示す） て表わされる化合物から成る群より選ばれる化合物。 ３５．Ｚがブロモ又はヨードである請求項３４記載の化合物。
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