ES2241211T3 - Productos intermedios para preparar camptotecina y analogos de camptotecina. - Google Patents

Productos intermedios para preparar camptotecina y analogos de camptotecina.

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA I: FABRICADOS SEGUN EL SIGUIENTE ESQUEMA: DONDE R PUEDE SER ALQUILO INFERIOR; R 1 PUEDE SER H, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR O HALO; R 2 , R 3 , R 4 Y R 5 PUEDEN SER CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE H, AMINO, HIDROXILO, ALQUILO INFERIOR, ALCOXI INFERIOR, ALQUILTIO INFERIOR, DI(ALQUILO INFERIOR)AMINO, CIANO, METILENDIOXI, FORMILO, NITRO, HALO, TRIFLUOROMETILO, AMINOMETILO, AZIDO, AMIDO, HIDRAZINO, O CUALQUIERA DE LOS VEINTE AMINOACIDOS ESTANDAR UNIDOS AL ANILLO A A TRAVES DE UN ATOMO AMINO - NITROGENO; Y ES H Y W Y X SON HALOGENO. ASIMISMO, SE DESCRIBEN NUEVOS PROCEDIMIENTOS PARA FABRICAR MATERIALES DE PARTIDA PARA EL ESQUEMA INDICADO ANTERIORMENTE, Y NUEVOS INTERMEDIARIOS EMPLEADOS EN DICHOS PROCEDIMIENTOS.

Description

Productos intermedios para preparar camptotecina y análogos de camptotecina.
Campo de la invención
La presente invención proporciona un enantiómero de 7-oxopirido[5,4-c]-2-oxo-3-alquil inferior-3-hidroxi-3,6-dihidropirano de fórmula (III) en la presente que es útil en la síntesis paralela de camptotecina y análogos de camptotecina vía nuevos intermedios con alto rendimiento. La síntesis se describe en la solicitud principal EP 92 903 792.7.
Antecedentes de la invención
La camptotecina (Chem. Abstracts Nº de registro No. 7689-03-4) es un compuesto de origen natural que se encuentra en Camptotheca acuminata (Nyssaceae) que tiene propiedades antileucémicas y antitumorales. Se conocen numerosos análogos de camptotecina con propiedades similares, siendo ejemplos de ellos los descritos en la Patente de los EE.UU. Nº 4.894.456, expedida a Wall y col. y en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.325.247, por Yaegashi y col.
Se conocen varias síntesis para la camptotecina. Se analizan diversas rutas en Natural Products Chemistry, vol. 2, 358-361 (compilado por K. Nakanishi, T. Goto, S. Itô, S. Natori y S. Nozoe) y en J. Cai y C. Hutchinson, Camptothecin, en The Alkaloids, vol. XXI, 101-137 (Academic Press 1983). La biosíntesis de camptotecina está descrita en Natural Products Chemistry, vol. 3, 573-574 (compilado por K. Nakanishi y col.). Se describe una ruta sintética reciente en la Patente de los EE.UU. Nº 4.894.456, expedida a Wall y col. (véanse también las referencias allí citadas).
Un problema que se presenta con los métodos previos de síntesis de camptotecina es que son síntesis principalmente lineales. Tales síntesis proporcionan bajo rendimientos del producto final debido a la pérdida secuencial de producto durante cada etapa en la síntesis total. Las síntesis paralelas (es decir, una estrategia en la que se siguen dos rutas sintéticas separadamente y se combinan sus productos para formar el producto final) proporcionan rendimientos más altos, pero pocas de dichas síntesis han sido asequibles para camptotecina. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método de síntesis paralela para fabricar camptotecina y sus análogos.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en un método para producir compuestos de Fórmula I siguiente:
1
en la que:
R puede ser alquilo inferior, preferiblemente etilo.
R_{1} puede ser H, alquilo inferior, alcoxi inferior o halo (p.ej., cloro). Preferiblemente, R_{1} es H.
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser, independientemente cada uno, H, amino, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, di(alquil inferior)amino, ciano, metilendioxi, formilo, nitro, halo, trifluorometilo, aminometilo, azido, amido, hidrazino, o cualquiera de los veinte aminoácidos fundamentales unidos al anillo A a través del átomo de nitrógeno de amino (la numeración en la Fórmula I sigue el sistema de numeración de Le Men-Taylor y los anillos llevan letras asignadas de la manera convencional. Véase J. Cai y C. Hutchinson, supra en la pág. 102).
Al menos dos de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser H, y en una realización preferida R_{2}, R_{4} y R_{5} son H.
Preferiblemente: R_{2} es H o amino; R_{3} es H o hidroxi; R_{4} es H y R_{5} es H.
Se puede producir un compuesto de Fórmula I de acuerdo con el Esquema A siguiente, en el que Y es H, R y R_{1} a R_{5} son como se han definido para Fórmula I anterior, X es halógeno, preferiblemente bromo o yodo y W es halógeno, preferiblemente cloro.
Esquema A
2
3
Tal como se utiliza aquí, la expresión "alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 8, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, hexilo y octilo. Esta definición se aplica también a un resto alquilo inferior en los grupos alcoxi inferior, alquil inferior-tio y di(alquil inferior)amino. Así, ejemplos de grupos alcoxi inferior son metoxi, etoxi, propoxi, sec-butoxi e isohexoxi; ejemplos de grupos alquilo inferior-tio son metiltio, etiltio, terc-butiltio y hexiltio; y ejemplos de grupos di(alquil inferior)amino son dimetilamino, dietil-amino, diisopropilamino, di(n-butil)amino y dipentilamino.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utilizan aquí, se refieren a un sustituyente que puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Los sustituyentes en el anillo "A" de los compuestos descritos aquí pueden estar unidos entre sí para formar un sustituyente bifuncional tal como el grupo metilendioxi. Los sustituyentes metilendioxi puede estar unidos a dos posiciones consecutivas cualesquiera en el anillo A, por ejemplo, las posiciones 9,10, 10,11 ú 11,12.
Los sustituyentes que son aminoácidos fundamentales pueden ser cualesquiera de los veinte aminoácidos encontrados normalmente en las proteínas naturales, y son bien conocidos en la técnica. Éstos proporcionan un sustituyente de fórmula -NHCHRCOOH, siendo R la cadena lateral de cualquiera de los veinte aminoácidos fundamentales. Los aminoácidos pueden tener cualquier configuración, pero preferiblemente tienen configuración (L).
Un compuesto de Fórmula I se produce de acuerdo con el Esquema A siguiente sometiendo a alquilación una piridona de Fórmula III con una clorometilquinolina de Fórmula II para producir un compuesto de Fórmula IV, y después sometiendo a ciclación el compuesto de Fórmula IV para dar el compuesto de Fórmula I.
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Esquema A
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En el Esquema A: Y es H; R y R_{1} a R_{5} son como se han definido en relación con la Fórmula I anterior; X es halógeno, preferiblemente bromo o cloro; y W es halógeno, preferiblemente cloro.
Los materiales de partida del Esquema A, los compuestos de Fórmula II y III, se preparan de acuerdo con los Esquemas B y C siguientes.
La piridona de Fórmula III se puede alquilar con una halometilquinolina de Fórmula II en un disolvente adecuado, tal como un disolvente prótico polar (p.ej., alcohol isopropílico, etanol, metanol), un disolvente aprótico (p.ej., 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o dimetilformamida) o alternativamente en una solución acuosa en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en condiciones débilmente básicas, para minimizar el ataque sobre el oxígeno del anillo de piridona. La reacción se puede llevar a cabo en una sola etapa, o convenientemente se puede llevar a cabo en dos etapas, formando primero el anión de la piridona por adición de una sal de metal alcalino-térreo (p.ej., terc-butóxido de potasio) a temperatura aproximadamente ambiental, y añadiendo después la halometilquinolina a la solución de la reacción y calentando la solución entre aproximadamente 60º y aproximadamente 100ºC durante 4 a 24 horas.
El compuesto de Fórmula IV se puede ciclar para dar el compuesto de Fórmula I por una reacción intramolecular de Heck. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio (p.ej., acetato de paladio) en condiciones básicas en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo o dimetilformamida. Preferiblemente se incluye un catalizador de transferencia de fase tal como una sal de haluro de tetraalquilamonio. La reacción se llevará a cabo en una atmósfera inerte, tal como en argón. La mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura entre aproximadamente 50º y aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. Las variaciones en estas condiciones serán evidentes a partir de la bibliografía científica sobre la reacción de Heck. Véase, p.ej., R. Grigg y col. Tetrahedron 46, 4003-4008 (1990).
Los compuestos de Fórmula II se pueden preparar de acuerdo con el Esquema B siguiente, donde R_{1} a R_{5} son como se han definido en relación con la Fórmula I anterior, y X es bromo o yodo, preferiblemente yodo.
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Esquema B
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Los materiales de partida del Esquema B, los compuestos de Fórmula V, se preparan por técnicas conocidas, tales como cloración de una quinolina. Véase, p.ej., Progress in Heterocyclic Chemistry 2, 180 (compilado por H. Suschitzky y E. Scriven, 1990). Alternativamente, los compuestos de Fórmula V se pueden preparar a partir de la acetanilida sustituida como describe O. Meth-Cohn y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1981, 1520.
El grupo halo sobre el carboxaldehído de Fórmula V se intercambia con un yodo o bromo (preferiblemente yodo) para producir el carboxaldehído de Fórmula VI. La reacción de intercambio se puede llevar a cabo en acetonitrilo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido fuerte, tal como HCl, calentando la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 70º a aproximadamente 90ºC durante al menos aproximadamente 4 horas.
El carboxaldehído de Fórmula VI se reduce luego para producir la hidroximetilquinolina de Fórmula VII. La reacción se lleva a cabo con un agente reductor suave para evitar reducir el anillo de quinolina, a una temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente 25ºC, en un disolvente alcohólico. Se describe una ruta alternativa para producir un compuesto de Fórmula VII en N. Narashimham y col., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 1368-1369.
Se produce un compuesto de Fórmula II a partir de la hidroximetilquinolina de Fórmula VII de acuerdo con procedimientos convencionales en un disolvente en el que sean solubles los agentes reaccionantes, tal como dimetilformamida. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a temperaturas bajas para dar un alto rendimiento.
Los compuestos de Fórmula III anterior se preparan preferiblemente de acuerdo con el Esquema C siguiente, en el que R es como se ha definido en relación con la Fórmula I anterior, R_{6} y R_{7} son alquilo inferior, preferiblemente metilo, R_{8} es alquilo inferior, preferiblemente etilo, Y es Cl o H, y Z es halo, preferiblemente bromo o yodo.
Esquema C
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Los materiales de partida para el Esquema C, los compuestos de Fórmula VIII, se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas. Por ejemplo, la síntesis de 2-metoxi-3-piridincarboxaldehído está descrita por D. Comins y M. Killpack, J. Org. Chem. 55, 69-73 (1990).
En el Esquema C, el carboxaldehído de Fórmula VIII se halogena para producir 4-halo-3-piridincarboxaldehído de Fórmula IX. La halogenación en la posición 4 se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el carboxaldehído de Fórmula VIII con una diamina litiada, tal como N,N,N'-trimetiletilendiamina litiada, en dimetoxietano o tetrahidrofurano para proteger el aldehído y dirigir la subsiguiente litiación en C-4, y litiando después la posición C-4 de la piridina con un reactivo litiante adecuado, tal como n-butil-litio. Véase D. Comins y M. Killpack, supra. Preferiblemente el intermedio de piridina litiado en posición C-4 se halogena añadiendo el intermedio a una solución de yodo o bromo en un disolvente orgánico polar o no polar, preferiblemente a una temperatura de al menos aproximadamente -70ºC.
El compuesto de Fórmula IX se reduce en un medio ácido alcohólico en presencia de un trialquilsilano para dar la alcoximetilpiridina de Fórmula X. El ácido tendrá que ser un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico o trifluoroacético. Se tendrán que incluir al menos aproximadamente 2 equivalentes molares de un alcohol adecuado (p.ej., metanol, etanol, terc-butanol) para convertir el aldehído en el éter. Se puede hacer referencia a la bibliografía sobre la reducción de aldehído con silano para conocer condiciones y variaciones en esta reacción Véase, p.ej., M. Doyle y col., J. Am. Chem. Soc. 94:10, 3659-3661 (1972).
El compuesto de Fórmula X se litia en la posición C-4 con un agente litiante tal como n-butil-litio, y después se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula XI tal como un \alpha-cetobutirato de alquilo (p.ej., \alpha-cetobutirato de metilo, \alpha-cetobutirato de etilo, \alpha-cetobutirato de terc-butilo) para producir el compuesto de Fórmula XII esencialmente de la manera descrita por R. Lyle y col., J. Org. Chem. 38, 3268-3271 (1973). La reacción se puede llevar a cabo en tetrahidrofurano o éter como disolvente a una temperatura de al menos tan poco como aproximadamente -50ºC, agregándose el \alpha-cetobutirato de alquilo a la solución de reacción como una sola alícuota.
Después se somete a ciclación el compuesto de Fórmula XII para dar el compuesto de Fórmula III. La ciclación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula XII con bromo- o yodo-trimetilsilano (preferiblemente yodo-trimetilsilano) en un disolvente aprótico polar o neutro tal como acetonitrilo, seguida de reacción con una solución de ácido fuerte para escindir los éteres y producir el compuesto de Fórmula III (formándose espontáneamente el anillo tras la escisión de los éteres). Preferiblemente se genera el bromo- o yodo-trimetilsilano in situ de acuerdo con técnicas conocidas, tales como la reacción de clorotrimetilsilano con una sal de halógeno o con halógeno elemental. Véase A. Schmidt, Aldrichimica Acta 14, 31-38 (1981).
Cuando Y es halo en el compuesto de Fórmula III, el compuesto puede hidrogenarse por cualquier técnica adecuada, preferiblemente por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio en una atmósfera de hidrógeno bajo presión (p.ej., al menos tres atmósferas). Véase generalmente J. March, Advanced Organic Chemistry, 510-511 (3ª ed. 1985).
Como alternativas al Esquema C, un compuesto de Fórmula III, en el que Y es H, se puede preparar de la manera descrita por D. Comins, Tesis Doctoral, Universidad de New Hampshire, Durham, MH, en las págs. 25-29 (1977), y como describen Lyle y col., J. Org. Chem. 38, 3268-3271 (1973).
Para simplificar, la discusión que se da aquí no hace referencia a estereoisomería. Sin embargo, los compuestos de Fórmula I tienen un átomo de carbono asimétrico en la posición C-20. Así, la presente invención se refiere a la síntesis de formas enantiómeras del compuesto de Fórmula I, en particular la forma 20-(S). La resolución de los racematos de los compuestos de Fórmula III en formas enantiómeras se puede hacer por procedimientos conocidos. Por ejemplo, el racemato se puede convertir con un reactivo ópticamente activo en un par diastereómero, y el par diastereómero puede separarse subsiguientemente en las formas enantiómeras.
Ejemplos específicos de los compuestos que se pueden preparar incluyen 9-metoxi-camptotecina, 9-hidroxi-camptotecina, 9-nitro-camptotecina, 9-amino-camptotecina, 10-hidroxi-camptotecina, 10-nitro-camptotecina, 10-amino-camptotecina, 10-cloro-camptotecina, 10-metil-camptotecina, 11-metoxi-camptotecina, 11-hidroxi-camptotecina, 11-nitro-camptotecina, 11-amino-camptotecina, 11-formil-camptotecina, 11-ciano-camptotecina, 12-metoxi-camptotecina, 12-hidroxi-camptotecina, 12-nitro-camptotecina, 10,11-dihidroxi-camptotecina, 10,11-dimetoxi-camptotecina, 7-metil-10-fluoro-camptotecina, 7-metil-10-cloro-camptotecina, 7-metil-9,12-dimetoxi-camptotecina, 9,10,11-trimetoxi-camptotecina, 10,11-metilendioxi-camptotecina y 9,10,11,12-tetrametil-camptotecina.
Los compuestos de Fórmula I tienen actividad antitumoral y antileucémica. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I en la que R_{1} es halo son útiles como intermedios, entre otras cosas, para producir compuestos de Fórmula I en la que R_{1} es alquilo inferior.
En los Ejemplos que siguen, "mg" significa miligramos, "M" significa molar, "ml" significa mililitro(s), "mmol" significa milimol(es), "Bu" significa butilo, "THF" significa tetrahidrofurano, "h" significa hora(s), "min" significa minuto(s), "C" significa centígrados, "p.s.i." significa libras por pulgada al cuadrado, "DMF" significa dimetilformamida, "CCF" significa cromatografía en capa fina y "CCP" significa cromatografía en capa preparativa.
Los Ejemplos describen la producción de una mezcla racémica de un compuesto de la presente invención. Los Ejemplos son solamente ilustrativos.
Ejemplo 1 2-Hidroxi-2-(6'-cloro-2'-metoxi-3'-metoximetil-4-'-piridil)butirato de etilo
A una solución de 2-cloro-4-yodo-6-metoxi-5-(metoxi-metil)piridina (2,28 g, 7,30 mmol) en 50 ml de THF a -90ºC se añadió n-BuLi (3,46 ml, 8,03 mmol) a lo largo de 5 min y la solución resultante se agitó a -90ºC durante 30 min. Se añadió \alpha-cetobutirato de etilo (1,25 ml, 9,45 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -90ºC durante 30 min, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 min y la reacción se extinguió con NH_{4}Cl saturado. Después de separar la mayor parte del disolvente a presión reducida, el residuo se recogió en 40 ml de éter, se lavó con NaHCO_{3} diluido (15 ml) y salmuera (15 ml), y se secó sobre MgSO_{4}. Al evaporar el disolvente a vacío y purificar el residuo por CCP radial (10% de acetona/hexano) dio 2-hidroxi-2-(6'-cloro-2'-metoxi-3'-metoximetil-4'-piridil)butirato de etilo (1,53 g, 66%) como un aceite viscoso amarillo claro. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07 (s, 1H), 4,75 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,47 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,24 (q, 1H, J = 6 Hz), 4,17 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 6 Hz); IR (película) 3400, 1735, 1580, 1555, 1305, 1235, 1130, 1090, 1020, 905, 830,
730 cm^{-1}.
Ejemplo 2 9-Cloro-7-oxopirido[5,4-c]-2-oxo-3-etil-3-hidroxi-3,6-dihidropirano
A una mezcla agitada del hidroxi-éster preparado en el Ejemplo 1 anterior (1,53 g, 4,82 mmol) y yoduro de sodio (2,89 g, 19,3 mmol) en CH_{3}CN seco (35 ml) a 25ºC se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (2,45 ml, 19,3 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 4 h, el disolvente se separó a presión reducida, y se añadieron al residuo 100 ml de HCl 6 N. Después de calentar a reflujo suave durante 4 h, la mezcla se agitó a 25ºC durante una noche, después se extrajo con 6 porciones de 30 ml de CHCl_{3} que contenía 5% de CH_{3}OH. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 ml de NaCl semisaturado que contenía Na_{2}S_{2}O_{3}, seguido por 40 ml de NaCl saturado. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por CCP radial (gel de sílice, 5% de CH_{3}OH/CHCl_{3}) para dar 9-cloro-7-oxopirido[5,4-c]-2-oxo-3-etil-3-hidroxi-3,6-dihidropirano (743 mg, 63%) como un sólido blanquecino: p.f. 205-207ºC. Al recristalizar en CHCl_{3}/CH_{3}OH se obtuvo una muestra analíticamente pura como un sólido blanco: p.f. 207-208ºC. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3} DMSO-d_{6}) \delta 6,79 (s, 1H), 5,49 (d, 1H, J = 15 Hz), 5,13 (d, 1H, J = 15 Hz), 1,78 (q, 2H, J = 6 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 9 Hz), IR (nujol) 3450, 1740, 1640, 1600, 1560, 1320, 1225, 1140, 1035, 995, 940 cm^{-1}.
Ejemplo 3 7-Oxopirido[5,4-c]-2-oxo-3-etil-3-hidroxi-3,6-dihidropirano
Una mezcla de la cloropiridona preparada en el Ejemplo 2 anterior (400 mg, 1,64 mmol) y acetato de sodio (400 mg, 4,86 mmol) en 25 ml de etanol se hidrogenó sobre paladio al 10%/C (100 mg) a aproximadamente 3 kg/cm^{2} (42 psi) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de celite y los sólidos se lavaron con CH_{3}OH. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CCP radial (gel de sílice, 5% de CH_{3}OH/CHCl_{3}) para dar el producto puro (256 mg, 75%) como un sólido blanco: p.f. 230-232ºC (con descomposición). Al recristalizar en CHCl_{3}/CH_{3}OH se obtuvo una muestra analítica: p.f. 232ºC (con descomposición). ^{1}H NMR (300 MHz, CHCl_{3}/DMSO-d_{6}) \delta 7,30 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 18 Hz), 5,12 (d, 1H, J = 18 Hz), 1,79 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 6 Hz); IR (nujol) 3300, 1750, 1640, 1620, 1555, 1065, 1030, 995, 805 cm^{-1}.

Claims (3)

1. La forma enantiómera 4-(S) del compuesto de Fórmula III:
11
en la que R es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1-8 átomos de carbono e Y es H.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, propilo, n-butilo y terc-butilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que R es etilo.
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