DE69132292T2 - Verfahren zur herstellung von camptothecin und analogen camptothecinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von camptothecin und analogen camptothecinenInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Parallelsynthese von Camptothecin und Camptothecinanaloga über neue Zwischenprodukte mit hohen Ausbeuten zur Verfügung.
- Camptothecin (Chem. Abstracts Registry No. 7689-03-4) ist eine in der Natur vorkommende Verbindung, die in Camptotheca acuminata (Nyssaceae) gefunden worden ist, die antileukämische Eigenschaften und Antitumoreigenschaften aufweist. Es sind zahlreiche Camptothecinanaloga mit ähnlichen Eigenschaften bekannt. Beispiele hierfür sind in dem US- Patent Nr. 4894456 von Wall et al. und in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0325247 von Yaegashi et al. beschrieben.
- Es sind eine Anzahl von Synthesen für Camptothecin bekannt. Verschiedene Wege finden sich Natural Products Chemistry, Band 2, Seiten 358-361 (K. Nakanishi, T. Goto, S. Itô, S. Natori und S. Nozoe als die Herausgeber) und in J. Cai und C. Hutchinson, Camptothecin, The Alkaloids, Band XXI, Seiten 101-137 (Academic Press 1983). Die Biosynthese von Camptothecin ist in Natural Products Chemistry, Band 3, Seiten 573-574 (K. Nakanishi et al. als die Herausgeber), beschrieben.
- Ein kürzlicher Syntheseweg ist in dem US Patent Nr. 4894456 von Wall et al. (siehe auch die darin zitierte Literatur) angegeben.
- Ein Problem der bekannten Methoden zum Synthetisieren von Camptothecin besteht darin, daß sie weitgehend lineare Synthesen darstellen. Solche Synthesen führen wegen des schrittweisen Verlusts an Produkt während jeder Stufe der Gesamtsynthese zu niedrigen Ausbeuten. Parallelsynthesen (das heißt eine Strategie, bei der zwei Synthesewege getrennt beschritten und die Produkte hiervon zum Endprodukt vereinigt werden) bieten höhere Ausbeuten. Jedoch stehen nur wenige solcher Synthesen für Camptothecin zur Verfügung.
- Dementsprechend liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Methode der Parallelsynthese zum Herstellen von Camptothecin und Analoga hiervon bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der nachfolgenden Formel I
- zur Verfügung, worin
- R ein Niederalkyl, vorzugsweise ein Ethyl, und
- R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen (zum Beispiel Chlor) bedeuten. R&sub1; ist vorzugsweise Wasserstoff.
- R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Diniederalkylamino, Cyano, Formyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Aminomethyl, Azido, Amido, Hydrazino oder irgendeine der 20 Standardaminosäuren, die über das Aminostickstoffatom an den Ring A gebunden ist (die Numerierung in der Formel I entspricht dem Le Men-Taylor-Numerierungssystem, und die Ringe sind in der üblichen Weise mit Buchstaben bezeichnet; siehe oben J. Cai und C. Hutchinson, Seite 102), oder irgendwelche zwei aufeinanderfolgende Substituenten, die aus R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ausgewählt sind, bedeuten Methylendioxy.
- Mindestens zwei der Reste R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; können Wasserstoff bedeuten, und bei einer bevorzugten Ausführungsform stellen R&sub2;, R&sub3;, und R&sub5; Wasserstoff dar.
- Es ist bevorzugt: R&sub2; ist Wasserstoff oder Amino; R&sub3; ist Wasserstoff oder Hydroxy; R&sub4; ist Wasserstoff; und R&sub5; ist Wasserstoff.
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I gemäß dem unten angegebenen Schema A hergestellt, worin Y Wasserstoff sowie R und R&sub1; bis R&sub5; die oben in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben sowie X Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, und W Halogen, vorzugsweise Chlor, darstellen. Schema A
- Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-8, vorzugsweise mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Hexyl und Octyl. Diese Definition trifft auch für einen Niederalkylrest in dem Niederalkoxy-, Niederalkylthio- und Diniederalkylaminorest zu. Somit sind Beispiele für Niederalkoxyreste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, s-Butoxy und Isohexoxy. Beispiele für Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, t-Butylthio und Hexylthio. Beispiele für Diniederalkylaminoreste sind Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino, Di-(n-butyl)amino und Dipentylamino.
- Der hier benutzte Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf einen Substituenten, der Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein kann.
- Substituenten an dem Ring "A" der hier beschriebenen Verbindungen können miteinander verbunden sein und einen bifunktionellen Substituenten, zum Beispiel eine Methylendioxygruppe, bilden. Methylendioxysubstituenten können an irgendwelche zwei aufeinanderfolgende Stellungen in dem Ring A gebunden sein, zum Beispiel in der 9,10-Stellung, der 10,11- Stellung oder der 11,12-Stellung.
- Substituenten, die Standardaminosäuren darstellen, können irgendwelche der 20 Aminosäuren sein, die üblicherweise in natürlich vorkommenden Proteinen gefunden werden, und sie sind im Stand der Technik gut bekannt. Sie ergeben einen Substituenten der Formel -NHCHRCOOH, wobei R die Seitenkette irgendeiner der 20 Standardaminosäuren bedeutet. Die Aminosäuren können irgendeine Konfiguration haben, weisen aber vorzugsweise eine L-Konfiguration auf.
- Eine Verbindung der allgemeinen Formen I wird gemäß dem unten angegebenen Schema A durch Alkylieren eines Pyridons der Formel III mit einem Chlormethylchinolin der Formel II hergestellt, um eine Verbindung der Formel IV zu erhalten, wobei dann anschließend die Verbindung der Formel IV zur Verbindung der Formen I cyclisiert wird. Schema A
- Im Schema A bedeutet Y Wasserstoff, R und R&sub1; bis R&sub5; haben die in Verbindung mit der obigen Formel I angegebenen Bedeutungen, X stellt ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, dar, und W bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor.
- Die Ausgangsstoffe des Schemas A, die Verbindungen der Formeln II und III, werden gemäß den unten angegebenen Schemata B und C hergestellt.
- Das Pyridon der Formel III kann mit einem Halogenmethylchinolin der Formel II alkyliert werden, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem polaren protischen Lösungsmittel (wie Isopropylalkohol, Ethanol, Methanol), einem aprotischen Lösungsmittel (wie 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid) oder alternativ in einer wässrigen Lösung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators. Die Reaktion wird vorzugsweise unter schwachbasischen Bedingungen durchgeführt, um den Angriff auf das Pyridinringsauerstoffatom zu minimieren. Die Reaktion kann als Einzelstufe oder bequem in zwei Stufen erfolgen, wobei zuerst durch Zugabe eines Erdalkalimetallsalzes (zum Beispiel von Kalium-t-butoxid) bei etwa Raumtemperatur das Anion des Pyridons gebildet wird und dann eine Zugabe des Halogenmethylchinolins zur Reaktionslösung sowie Erhitzen der Lösung auf etwa 60 bis etwa 100ºC während 4-24 Stunden erfolgen.
- Die Verbindung der Formel IV kann durch eine intramolekulare Heck-Reaktion zur Verbindung der Formel I cyclisiert werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (zum Beispiel von Palladiumacetat) unter basischen Bedingungen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acitonitril oder Dimethylformamid. Vorzugsweise wird ein Phasentransferkatalysator, wie ein Tetraalkylammoniumhalogenidsalz zugefügt. Die Reaktion soll in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Argon, stattfinden. Das Reaktionsgemisch kann während etwa 1-24 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 100ºC erhitzt werden. Abweichungen von diesen Bedingungen sind aus der Literatur über die Heck- Reaktion ersichtlich; siehe zum Beispiel R. Grigg et al., Tetrahedron, Band 46 (1990), Seiten 4003-4008.
- Die Verbindungen der Formel II können gemäß dem unten angegebenen Schema B hergestellt werden, worin R&sub1; bis R&sub5; die in Verbindung mit der obigen Formel I angegebenen Bedeutungen haben sowie X Brom oder Iod, vorzugsweise Iod, darstellt. Schema B
- Die Ausgangsverbindungen im Schema B, die Verbindungen der Formel V, werden nach bekannten Techniken, zum Beispiel durch Chlorierung eines Chinolins, erhalten; siehe beispielsweise Progress in Heterocyclic Chemistry, Band 2, Seite 180 (H. Suschitzky und E. Scriven als Herausgeber, 1990). Alternativ können die Verbindungen der Formel V aus dem substituierten Acetanilid erhalten werden, wie von O. Meth-Cohn et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1981), Seite 1520, beschrieben ist.
- Der Halogenrest an dem Carboxaldehyd der Formel V wird gegen Iod oder Brom (vorzugsweise Iod) ausgetauscht, um den Carboxaldehyd der Formel VI herzustellen. Die Austauschreaktion kann in Acetonitril in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, wie HCl, durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur zwischen etwa 70 bis etwa 90ºC während mindestens etwa 4 Stunden durchgeführt werden.
- Der Carboxaldehyd der Formel VI wird dann reduziert, um das Hydroxymethylchinolin der Formel VII zu bilden. Die Reaktion erfolgt mit einem milden Reduktionsmittel, um ein Reduzieren des Chinolinrings zu vermeiden, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 25ºC in einem alkoholischen Lösungsmittel. Ein alternativer Weg zum Herstellen einer Verbindung der Formel VII wird in N. Narasimham et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, Seiten 1368-1369, beschrieben.
- Eine Verbindung der Formel II wird aus dem Hydroxymethylchinolin der Formel VII gemäß üblichen Verfahren in einem Lösungsmittel hergestellt, in dem die Reaktionspartner löslich sind, zum Beispiel in Dimethylformamid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, um eine höhere Ausbeute zu erhalten.
- In einer Alternative zum Schema B kann eine Verbindung der Formel II in der Weise hergestellt werden, wie sie in Lyle et al., J. Org. Chem., Band 24 (1972), Seiten 3967-3968, beschrieben ist.
- Die Verbindungen der obigen Formel III werden vorzugsweise gemäß dem nachfolgenden Schema C hergestellt, in dem R die in Verbindung mit der obigen Formel I angegebene Bedeutung hat sowie R&sub6; und R&sub7; Niederalkylreste, vorzugsweise Methyl, R&sub8; einen Niederalkylrest, vorzugsweise Ethyl, Y Chlor oder Wasserstoff und Z ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, darstellen. Schema C
- Die Ausgangsstoffe für das Schema C, die Verbindungen der Formel VIII, können gemäß bekannter Techniken hergestellt werden. Beispielsweise ist die Synthese des 2-Methoxy--3-pyridincarboxaldehyds in D. Comins und M. Killpack, J. Org. Chem., Band 55 (1990), Seiten 69-73, beschrieben.
- Im Schema C wird der Carboxaldehyd der Formel VIII halogeniert, um den 4-Halogen-3-pyridincarboxaldehyd der Formel IX herzustellen. Die Halogenierung in der 4-Stellung kann durch Umsetzen des Carboxaldehyds der Formel VIII mit einem lithiierten Diamin, zum Beispiel mit lithiiertem N,N,N'-Trimethylethylendiamin, in Dimethoxyyethan oder Tetrahydrofuran, um den Aldehyd zu schützen, und direkte nachfolgende C-4-Lithiierung und dann durch Lithiieren der C-4-Stellung des Pyridins mit einem geeigneten Lithiierungsmittel, wie n- Butyllithium, durchgeführt werden; siehe oben D. Comins und M. Killpack. Das C-4-lithiierte Pyridinzwischenprodukt wird vorzugsweise durch Zugeben des Zwischenprodukts zu einer Lösung von Iod oder Brom in einem polaren oder nichtpolaren organischen Lösungsmittel halogeniert, vorzugsweise bei einer Temperatur, die mindestens etwa -70ºC beträgt.
- Die Verbindung der Formel IX wird in einem alkoholischen Säuremedium in Gegenwart eines Trialkylsilans reduziert, um das Alkoxymethylpyridin der Formel X zu erhalten. Die Säure soll eine starke Säure, wie Schwefel- oder Trifluoressigsäure, sein. Es sollen mindestens 2 Moläquivalente eines geeigneten Alkohols (zum Beispiel von Methanol, Ethanol oder t-Butanol) anwesend sein, um den Aldehyd in den Ether zu überführen. Bezüglich der Bedingungen und Variationen dieser Reaktion kann auf die Literatur über die Silanreduktion von Aldehyden Bezug genommen werden; siehe beispiels M. Doyle et al., J. Am. Chem. Soc., Band 94, Nr. 10 (1972), Seiten 3659- 3661.
- Die Verbindung der Formel X wird mit einem Lithiierungsmittel, wie n-Butyllithium, in der C-4-Stellung lithiiert und dann mit einer Verbindung der Formel XI, zum Beispiel einem Alkyl-α-ketobutyrat (wie Methyl-α-butyrat, Ethyl-α-ketobutyrat, t-Butyl-α-ketobutyrat) umgesetzt, um die Verbindung der Formel XII in im wesentlichen der gleichen Weise herzu stellen, wie sie von R. Lyle et al., J. Org. Chem., Band 38 (1973), Seiten 3268-3271, beschrieben worden ist. Die Reaktion kann in Tetrahydrofuran- oder einem Etherlösungsmittel bei einer Temperatur, die mindestens -50ºC beträgt, durchgeführt werden, wobei das Alkyl-α-ketobutyrat der Reaktionslösung als ein einziger aliquoter Teil zugegeben wird.
- Die Verbindung der Formel XII wird dann cyclisiert, um die Verbindung der Formel III zu erhalten. Die Cyclisierung kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel XII mit Brom- oder Iodtrimethylsilan (vorzugsweise mit Iodtrimethylsilan) in einem neutralen oder polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden, gefolgt von einer Reaktion mit einer Lösung einer starken Säure, um die Ether zu spalten und die Verbindung der Formel III zu erhalten (der Ring bildet sich spontan beim Spalten der Ether). Das Brom- oder Iodtrimethylsilan wird vorzugsweise in situ gemäß bekannter Techniken erzeugt, zum Beispiel durch die Umsetzung von Chlortrimethylsilan mit einem Halogensalz oder mit elementarem Halogen; siehe A. Schmidt, Aldrichimica Acta, Band 14 (1981), Seiten 31-38.
- Wenn in der Verbindung der Formel III der Rest Y Halogen bedeutet, kann die Verbindung gemäß irgendeiner geeigneten Technik, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einer Wasserstoffatmosphäre unter Druck (zum Beispiel bei mindestens 3 Atmosphären), hydriert werden; siehe allgemein J. March, Advanced Organic Chemistry (3. Auflage 1985), Seiten 510 und 511.
- Alternativ zum Schema C kann eine Verbindung der Formel III, in der Y Wasserstoff bedeutet, in der Weise hergestellt werden, wie sie in D. Comins, Doktorarbeit, Universität von New Hampshire, Durham, NH, 1977, Seiten 25-29, sowie in Lyle et al., J. Org. Chem., Band 38 (1973), Seiten 3268-3271, beschrieben ist.
- Zur Vereinfachung wird hier die Diskussion ohne Bezugnahme auf die Stereoisomerie geführt. Jedoch weisen die Verbindungen der Formel I an der C-20-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Synthese von sowohl (i) racemischen Gemischen der Verbindung der Formel I als auch von (ii) enantiomeren Formen der Verbindung der Formel I, insbesondere der 20-(S)- Form. Die Auftrennung von Racematen in die enantiomeren Formen kann in Verbindung mit der letzten Stufe des Verfahrens oder in vorhergehenden Stufen im Zusammenhang mit der Synthese eines Zwischenprodukts mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom nach bekannten Verfahren erfolgen.
- Beispielsweise kann das Racemat mit einem optisch aktiven Reaktionspartner in ein diasteriomeres Paar überführt und nachfolgend dieses Paar in die enantiomeren Formen aufgetrennt werden.
- Spezielle Beispiele für Verbindungen, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind 9-Metoxycamptothecin, 9-Hydroxycamptothecin, 9-Nitrocamptothecin, 9-Aminocamptothecin, 10-Hydroxycamptothecin, 10-Nitrocamptothecin, 10-Aminocamptothecin, 10-Chlorcamptothecin, 10-Methylcamptothecin, 11-Methoxycamptothecin, 11- Hydroxycamptothecin, 11-Nitrocamptothecin, 11-Aminocamptothecin, 11-Formylcamptothecin, 11-Cyanocamptothecin, 12- Methoxycamptothecin, 12-Hydroxycamptothecin, 12-Nitrocamptothecin, 10,11-Dihydroxycamptothecin, 10,11-Dimethoxycamptothecin, 7-Methyl-10-fluorcamptothecin, 7-Methyl-10-chlorcamptothecin, 7-Methyl-9,12-dimethoxycamptothecin, 9,10,11- trimethoxycamptothecin, 10,11-Methylendioxycamptothecin und 9,10,11,12-Tetramethylcamptothecin.
- Verbindungen der Formel I haben eine Antitumor- und Antileukämiewirkung. Zusätzlich sind Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; Halogen bedeutet, als Zwischenprodukte für, unter anderem, die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; Niederalkyl bedeutet, wertvoll.
- In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "mg" Milligramm, "m" bedeutet molar, "ml" bedeutet Milliliter, "mmol" bedeutet Millimol, "Bu" bedeutet Butyl, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran, "h" bedeutet Stunden, "min" bedeutet Minuten, "C" bedeutet Grad Celsius, "p.s.i." bedeutet Pfund pro Quadratinch, "DMF" bedeutet Dimethylformamid, "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie und "PLC" bedeutet präparative Dünnschichtchromatographie.
- In den folgenden Beispielen werden die Zahlen 1 bis 6 als Hintergrundinformation angegeben und sind nur zum Zwecke der Bezugnahme vorgesehen.
- Eine Lösung von t-Butyllithium (1,7 m in Pentan; 48,5 ml; 83,0 mmol) in 150 ml THF wurde bei -78ºC während 5 min mit 6-Chlor-2-methoxypyridin (8,94 ml; 75,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78ºC gerührt. Dann wurde Dimethylformamin (7,55 ml; 97 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur während 1,5 h gerührt. Nach dem Zusatz von Eisessig (8,6 ml; 150 mmol) ließ man das Reaktionsgemisch sich während eines Zeitraums von 30 min auf Raumtemperatur erwärmen, worauf es mit Ether (200 ml) verdünnt wurde. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; (100 ml) und Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen sowie über MgSO&sub4; getrocknet. Das Konzentrieren führte zu dem Rohprodukt als hellgelbem Feststoff, der aus Hexanen umkristallisiert wurde und 9,6 g (75%) 6-Chlor-2- methoxy-3-pyridincarboxaldehyd als weißen Feststoff, F. 80-81 ºC (F. 62-64ºC) ergab (siehe R. S. Dainter, H. Suschitzky, B. J. Wakefield, Tetrahedron Lett. 1984, Band 25, Seite 5693). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,31 (s, 1H); 8,07 (d, 1H, J = Hz); 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz); 4,09 (s, 3H); IR (Nujol) 1685, 1580, 1565, 1270, 1140, 1090, 1005, 905, 820, 755 cm&supmin;¹.
- Eine Lösung von N,N,N'-Trimethylethylendiamin (2,46 ml; 19,23 mmol) in 15 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde bei -23ºC mit n-BuLi (9,22 ml; 19,23 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 20 min bei -23ºC gerührt. Das Gemisch wurde bei -23ºC mittels einer doppelspitzigen Nadel in eine Lösung von 6-Chlor-2-methoxy-3- pyridincarboxaldehyd (3,0 g; 17,5 mmol) in 40 ml 1,2- Dimethoxyethan überführt. Nach 15-minütigem Rühren wurde n- BuLi (12,6 ml; 26,2 mmol) zugegeben, und das dunkle Gemisch wurde weitere 2 h bei -23ºC gerührt. Die Lösung wurde bei -78ºC mittels einer doppelspitzigen Nadel in eine Lösung von Iod (8,04 g; 31,7 mmol) in 40 ml 1,2-Dimethoxyethan überführt. Nach 30-minütigem Rühren bei -78ºC wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ das Reaktionsgemisch sich während 20 min erwärmen. Dann wurde es mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Ether (2 · 30 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden nacheinander mit 30 ml-Portionen von 10%igem wässrigem Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen sowie über MgSO&sub4; getrocknet. Das Konzentrieren führte zu 4,62 g (89%) des Rohprodukts, das mit 50 ml Hexanen versetzt wurde. Das Gemisch wurde gerührt und über Nacht bei 5ºC stehengelassen. Die Filtration ergab 2,67 g 6-Chlor-4-iod-2-methoxy-3-pyridin carboxaldehyd als gelben Feststoff: F. 120-124ºC. Das Konzentrieren der Hexanwaschlösungen und Reinigen des Rückstands durch radiale präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 5% Ethylacetat/Hexane) ergab zusätzlich 1,41 g des Produkts (F. 120-124ºC), wodurch sich die Gesamtausbeute der Verbindung auf 78% erhöhte. Das Umkristallisieren aus Hexanen führte zu einer analytischen Probe in Form eines hellgelben Feststoffs: F. 129-130ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,16 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 4,7 (s, 1H); IR (Nujol) 1690, 1350, 1260, 1095, 1010, 900, 840 cm&supmin;¹.
- Zu einem Gemisch aus 6-Chlor-4-iod-2-methoxy-3-pyridincarboxaldehyd (1,07 g; 3,60 mmol), Triethylsilan (0,86 ml; 5,40 mmol) und Methanol (0,43 ml; 10,6 mmol) wurde bei 0ºC Trifluoressigsäure (2,2 ml; 28,6 mmol) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 14 h bei 25ºC gerührt. Nach dem Verdünnen mit Ether (30 ml) wurde eine gesättigte NaHCO&sub3;- Lösung hinzugefügt, bis die wässrige Phase basisch wurde. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (10 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Wasser (10 ml) und Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen sowie getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Konzentrieren führte zu dem Rohprodukt, das durch radiale PLC (Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde und 2-Chlor-4-iod-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-pyridin als weißen Feststoff (1,05 g; 93%) ergab: F. 69-72ºC. Durch Umkristallisieren aus Hexanen erhielt man eine analytische Probe: F. 74-75ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 6 7,40 (S, 1H); 4,53 (s, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); IR (Nujol) 1550, 1300, 1115, 1090, 1020, 940, 905, 830, 720 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-iod-6-methoxy-5-(methoxymethyl)-pyridin (2,28 g; 7,30 mmol) in 50 ml THF wurde bei -90ºC während 5 min n-BuLi (3,46 ml; 8,03 mmol) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 30 min bei -90ºC gerührt. Es wurde α-Ketobuttersäureethylester (1,25 ml; 9,45 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei -90ºC gerührt. Dann ließ man es sich während 20 min bei Umgebungsbedingungen erwärmen und schreckte es mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung ab. Nach dem Entfernen des größten Teils des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 40 ml Ether aufgenommen, mit verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen sowie über MgSO&sub4; getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen des Rückstands durch radiale PLC (10% Aceton/Hexane) ergab 2- Hydroxy-2-(6'-chlor-2'-methoxy-3'-methoxymethyl-4'-pyridyl)- buttersäureethylester (1,53 g; 66%) als hellgelbes viskoses Öl. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,07 (s, 1H); 4,75 (d, 1H, J = 12 Hz); 4,47 (d, 1H, J = 12 Hz); 4,24 (q, 1H, J = 6 Hz); 4,17 (q, 1H, J = 6 Hz); 3,96 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,24 (t, 3H, J = 6 Hz); IR (Film) 3400, 1735, 1580, 1555, 1305, 1235, 1130, 1090, 1020, 905, 830, 730 cm&supmin;¹.
- Ein gerührtes Gemisch aus dem im obigen Beispiel 4 hergestellten Hydroxyester (1,53 g; 4,82 mmol) und Natriumiodid (2,89 g; 19,3 mmol) in trockenem CH&sub3;CN (35 ml) wurde bei 25ºC tropfenweise mit Chlortrimethylsilan (2,45 ml; 19,3 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Es wurden 100 ml 6 n HCl dem Rückstand zugefügt. Nach einem 4-stündigen leichten Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch über Nacht bei 25ºC gerührt und dann mit 6 Portionen von je 30 ml CHCl&sub3;, das 5% CH&sub3;OH enthielt, extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 40 ml halbgesättigter NaCl-Lösung, die Na&sub2;S&sub2;O&sub3; enthielt, und nachfolgend mit 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wurde durch radiale PLC (Silicagel, 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) gereinigt. Man erhielt 9-Chlor-7-oxopyrido[5,4- c]-2-oxo-3-ethyl-3-hydroxy-3,6-dihydropyran (743 mg, 63%) als grauweißen Feststoff: F. 205-207ºC. Das Umkristallisieren aus CHCl&sub3;/CH&sub3;OH ergab eine analytisch reine Probe als weißen Feststoff: F. 207-208ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3; DMSO-d6) δ 6,79 (s, 1H); 5,49 (d, 1H, J = 15 Hz); 5,13 (d, 1H, J = 15 Hz); 1,78 (q, 2H, J = 6 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 9 Hz); IR (Nujol) 3450, 1740, 1640, 1600, 1560, 1320, 1225, 1140, 1035, 995, 940 cm&supmin;¹.
- Ein Gemisch aus dem im obigen Beispiel 5 hergestellten Chlorpyridon (400 ml; 1,64 mmol) und Natriumacetat (400 mg; 4,86 mmol) in 25 ml Ethanol wurde 4 h bei 42 psi über 10% Pd/C (100 mg) hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und die Feststoffe wurden mit CH&sub3;OH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch radiale PLC (Silicagel, 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) gereinigt und ergab das reine Produkt (256 mg, 75%) als weißen Feststoff: F. 230-232ºC (Zers.).
- Das Umkristallisieren aus CHCl&sub3;/CH&sub3;OH führte zu einer analytischen Probe: F. 232ºC (Zers.). ¹H NMR (300 MHz, CHCl&sub3;/DMSO-d6) δ 7,30 (d, 1H, J = 6 Hz; 6,49 (d, 1H, J = 6 Hz); 5,42 (d, 1H, J = 18 Hz); 5,12 (d, 1H, J = 18 Hz); 1,79 (m, 2H); 0,91 (t, 3H, J = 6 Hz); IR (Nujol) 3300, 1750, 1640, 1620, 1555, 1065, 1030, 995, 805 cm&supmin;¹.
- Zu einer Lösung von 0,46 ml (3,30 mmol) Diisopropylamin in 8 ml THF wurden bei 0ºC tropfenweise 1,53 ml (3,30 mmol) n-BuLi gegeben. Nach 20 min wurde die Lösung auf -78ºC abgekühlt und vorsichtig mit 2-Chlorchinolin (491 mg; 3,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei -78ºC gerührt. Nach tropfenweisem Zugeben von Dimethylformamid (0,39 ml; 5,04 mmol) wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abschrecken mit Eisessig (1 ml) bei -78ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ether (30 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen sowie über MgSO&sub4; getrocknet. Das Konzentrieren ergab 2-Chlor-3-chinolincarboxaldehyd (530 mg, 92%) als hellgelben Feststoff (F. 145-149ºC), der direkt ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. Das Umkristallisieren aus Ethylacetat führte zu der reinen Verbindung in Form von hellgelben Nadeln: F. 149-150ºC (F. 148-149 ºC, wie von O. Meth-Cohn, B. Narhe und B. Tarnowski berichtet; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I [1981], Seite 1520). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,57 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz); 8,0 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,90 (t, 1H, J = 9 Hz); 7,67 (t, 1H, J = 9 Hz); IR (Nujol) 1685, 1575, 1045, 760, 745 cm&supmin;¹.
- Gemäß einem Verfahren in der Literatur (siehe O. Meth-Cohn, B. Narhe, B. Tarnowski; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1981), Seite 1520) wurde Phosphoroxychlorid (24,0 ml; 260 mmol) tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von Dimethylformamid (7,20 ml; 93,0 mmol) gegeben. Die tiefrote Lösung wurde 30 min bei 0ºC gerührt. Es wurde vorsichtig Acetanilid (5,0 g; 37,0 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0ºC gerührt und dann 16 h auf 75ºC erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 250 ml Eiswasser gegossen und 30 min bei 0-5 ºC gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 5,2 g (74 %) 2-Chlor-3-chinolincarboxaldehyd als hellgelben Feststoff: F. 147-149ºC.
- Ein Gemisch aus dem gemäß obigem Beispiel 7 oder 8 hergestellten Aldehyd (5,0 g; 26,2 mmol), Natriumiodid (10,0 g; 66,7 mmol) und konzentrierter HCl (1 ml) in 100 ml CH&sub3;CN wurde 4,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des größten Teils des Lösungsmittels im Vakuum wurde wässriges Na&sub2;CO&sub3; zugegeben, bis die Mischung basisch wurde, und das Produkt wurde abfiltriert sowie mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus 95-%igem Ethanol umkristallisiert und ergab 6,51 g (88%) 2-Iod-3-chinolincarboxaldehyd als grauweiße flockige Nadeln: F. 156-157ºC (F. 150-152ºC, wie berichtet in O. Meth-Cohn, B. Narhe, B. Tarnowski, R. Hayes, A. Keyzad, S. Rhavati, A. Robinson; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I [1981], Seite 2509). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,29 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,12 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,88 (t, 1H, J = 9 Hz); 7,68 (t, 1H, J = 9 Hz; IR (Nujol) 1680, 1610, 1570, 1555, 1315, 1020, 1005, 750, 740 cm&supmin;¹.
- Eine gerührte Lösung von 2-Iod-3-chinolincarboxaldehyd (595 mg; 2,10 mmol) in 40 ml CH&sub3;OH wurde bei 0ºC mit NaBH&sub4; (86 mg; 2,31 mmol) versetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 0ºC gerührt. Nach dem Konzentrieren des Gemisches auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens wurde Wasser (30 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht bei 5ºC stehengelassen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Rohprodukt (570 mg, 95%) wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3-Hydroxymethyl-2-iodchinolin (505 mg, 84 %) als farblose Nadeln: F. 189-190ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,19 (s, 1H; 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,87 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,68 (m, 1H); 7,58 (t, 1H, J = 9 Hz); 5,45 (t, 1H, J = 6 Hz); 4,66 (d, 2H, J = 6 Hz); IR (Nujol) 3350, 1580, 1320, 1125, 1060, 995, 755, 720 cm&supmin;¹.
- Zu einem gerührten Gemisch aus dem nach obigem Beispiel 10 hergestellten 3-Hydroxymethyl-2-iodchinolin (350 mg; 1,23 mmol) und Triphenylphosphin (483 mg; 1,84 mmol) in 10 ml trockenem DMF wurde bei -23ºC N-chlorsuccinimid (246 mg; 1,84 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -23ºC gerührt. Nach Zusatz von 40 ml verdünnter wässriger NaHCO&sub3;- Lösung wurde das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) und dann Ether 2 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 20 ml-Portionen verdünnter NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen sowie über MgSO&sub4; getrocknet. Das Konzentrieren und Reinigen des Rückstands durch radiale PLC (Kieselgel, 10% Ethylacetat/Hexane) ergab 312 mg (84%) 3-Chlormethyl-2- iodchinolin als weißen kristallinen Feststoff: F. 138-140ºC. Das Umkristallisieren aus Hexanen führte zu einer analytischen Probe in Form von farblosen Nadeln: F. 139-140 ºC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,17 (s, 1H) 8,07 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,75 (t, 1H, J = 9 Hz); 7,62 (t, 1H, J = 9 Hz); 4,80 (s, 1H); IR (Nujol) 1585, 1555, 1260, 1010, 780, 755, 710 cm&supmin;¹.
- Eine Lösung, die 45 mg (0,40 mmol) Kalium-t-butoxid in 4 ml trockenem Isopropylalkohol enthielt, wurde bei 25ºC mit 55 mg (0,26 mmol) des gemäß dem obigen Beispiel 6 hergestellten 7-Oxopyrido-[5,4-c]-2-oxo-3-ethyl-3-hydroxy-3,6-dihydropyran versetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei 25ºC gerührt. Eine Lösung des gemäß obigem Beispiel 11 hergestellten 3-Chlormethyl-2-iodchinolin (104 mg; 0,35 mmol) in 1 ml CH&sub3;OH wurde tropfenweise zu der weißen Suspension gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 24 h auf 75ºC erhitzt. Nach dem Abschrecken des Reaktionsgemisches mit gesättigtem Na&sub4;Cl wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) aufgenommen und mit Natriumchloridlösung (2 · 10 ml) gewaschen. Das Konzentrieren und Reinigen des Rückstands durch radiale PLC (2% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) ergab das Produkt (99 mg, 80%) als weißen Feststoff: F. 171-174ºC (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexane erhielt man eine analytische Probe: F. 174 ºC (Zers.). ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,70-7,80 (m, 3H); 7,55-7,61 (m, 2H); 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz); 5,63 (d, 1H, J = 15 Hz); 5,43 (d, 1H, J = 15 Hz); 5,27 (d, 1H, J = 9 Hz); 5,22 (d, 1H, J = 9 Hz); IR (Nujol) 3350, 1750, 1650, 1590, 1565, 1160, 1140, 1000, 750 cm&supmin;¹.
- Ein Gemisch aus dem gemäß obigem Beispiel 12 hergestellten 8-(2'-Iod-3'-chinolylmethyl)-7-oxopyrido[5,4-c]-2-oxo-3- ethyl-3-hydroxy-3,6-dihydropyran (76 mg; 0,16 mmol), K&sub2;CO&sub3; (44 mg; 0,32 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (52 mg; 0,16 mmol) und Pd(OAc)&sub2; (3,6 mg; 0,016 mmol) in 15 ml trockenem Acetonitril wurde unter Argon 5 h auf 90ºC erhitzt. Die TLC- Analyse des Reaktionsgemisches zeigte einen einzigen Fleck, der stark UV-aktiv war. Das Gemisch wurde abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml CHCl&sub3;, das 10% CH&sub3;OH enthielt, aufgenommen. Das Gemisch wurde mit zwei 10 ml- Portionen gesättigtem wässrigen NH&sub4;Cl gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der dunkle Rückstand wurde der radialen PLC (Silicagel, 4% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) unterworfen und ergab 17 mg eines orangefarbenen Feststoffs. Dieser erwies sich durch die NMR-Analyse als ein Gemisch aus unreinem (±)-Camptothecin und Tetrabutylammoniumbromid. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden filtriert und ergaben einen gelben Feststoff, der durch radiale PLC (Silicagel, 4% CH&sub3;OH/CHCl&sub3;) gereinigt wurde. Man erhielt (±)-Camptothecin (26 mg, 47%) als gelben Feststoff: F. 275- 277ºC (F. 275-277ºC, berichtet von R. Volman, S. Danishefsky, J. Eggler, D. M. Soloman; J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, Seite 4074).
Claims (16)
1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I
worin R ein C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-
Alkoxy oder Halogen sowie R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; unabhängig
voneinander jeweils Wasserstoff, Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub8;-
Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthio, Di-(C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl)-
amino, Cyano, Formyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl,
Aminomethyl, Azido, Amido, Hydrazino oder irgendeine der
zwanzig Standardaminosäuren, die über das
Aminostickstoffatom an den Ring A gebunden ist, bedeuten oder
irgendwelche zwei aufeinanderfolgende Substituenten,
ausgewählt aus R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, Methylendioxy darstellen,
bei dem eine Verbindung der Formel IV
in der X Halogen und Y Wasserstoff bedeuten, cyclisiert
wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der
Formel (IV) durch Alkylieren einer Verbindung der Formel
(III)
mit einem Halogenmethylchinolin der Formel (II)
worin W Halogen ist, erhalten wird, um zu einer
Verbindung der Formel (IV) zu gelangen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin eine Verbindung der
Formel (III) durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
(XII)
erhalten wird, worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sub7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sub8;
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl und Y Wasserstoff oder Chlor bedeuten, und
dann, wenn Y Chlor ist, die Verbindung der Formel III
hydriert wird, so daß Y Wasserstoff ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin eine Verbindung der
Formel (XII) durch Alkylieren eines Alkoxypyridins der
Formel (X)
worin Z Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
(XI)
erhalten wird, um zu einer Verbindung der Formel (XII) zu
gelangen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin eine Verbindung der
Formel (X) durch Reduzieren einer Verbindung der Formel (IX)
erhalten wird, um zu einer Verbindung der Formel (X) zu
gelangen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin eine Verbindung der
Formel (IX) durch Halogenieren eines Carboxaldehyds der
Formel (VIII)
erhalten wird, um zu einer Verbindung der Formel (IX) zu
gelangen.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der
Formel (I) durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
(IV)
worin X Halogen und Y Wasserstoff bedeuten, mittels einer
intramolekularen Heck-Reaktion in einem polaren
aprotischen Lösungsmittel unter basischen Bedingungen in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhalten wird, um zu
einer Verbindung der Formel (I) zu gelangen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin der Palladiumkatalysator
Palladiumacetat ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, worin das polare aprotische
Lösungsmittel aus der Gruppe Acetonitril und
Dimethylformamid ausgewählt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Heck-Reaktion in
einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Lösungsmittel ferner
einen Phasentransferkatalysator enthält.
12. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel IV
worin X Halogen, Y Wasserstoff, R C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sub1;
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder Halogen sowie R&sub2;, R&sub3;,
R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthio,
Di-(C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl)-amino, Cyano, Formyl, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl, Aminomethyl, Azido, Amido, Hydrazino oder
irgendeine der zwanzig Standardaminosäuren, die über das
Aminostickstoffatom an den Ring A gebunden ist, bedeuten
oder irgendwelche zwei aufeinanderfolgende Substituenten,
ausgewählt aus R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, Methylendioxy
darstellen,
bei dem ein Pyridon der Formel III
mit einem Halogenmethylchinolin der Formel II
worin W Halogen bedeutet, unter basischen Bedingungen
alkyliert wird, um die Verbindung der Formel IV zu
erhalten.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion in einem
polaren protischen oder aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Reaktion in einer
wäßrigen Lösung durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 12, worin W Chlor und X Brom oder
Iod bedeuten.
16. Verbindung der Formel IV
worin X Halogen, Y Wasserstoff, R C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, R&sub1;
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy oder Halogen sowie R&sub2;, R&sub3;,
R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff,
Amino, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthio,
Di-(C&sub1;&submin;&sub8;)-alkyl)-amino, Cyano, Formyl, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl, Aminomethyl, Azido, Amido, Hydrazino oder
irgendeine der zwanzig Standardaminosäuren, die über das
Aminostickstoffatom an den Ring A gebunden ist, bedeuten
oder irgendwelche zwei aufeinanderfolgende Substituenten,
ausgewählt aus R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, Methylendioxy
darstellen.
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