DE2826269A1 - 7h-indolo(2,3-c)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung maligner neoplasien - Google Patents

7h-indolo(2,3-c)isochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung maligner neoplasien

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DE2826269A1 DE19782826269 DE2826269A DE2826269A1 DE 2826269 A1 DE2826269 A1 DE 2826269A1 DE 19782826269 DE19782826269 DE 19782826269 DE 2826269 A DE2826269 A DE 2826269A DE 2826269 A1 DE2826269 A1 DE 2826269A1
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isoquinoline
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Kikuo Ishizumi
Junki Katsube
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • "7H-Indolo(2, 3-c)isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstel-
  • lung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien" Aus Tetrahedron Letters, 1975, 5. 3877, ist es bekannt, daß beim Erhitzen von 1-Methyl-2-phenylcarbamoylamino-3-phenylindol(II) oder 1-Methyl-2-äthoxycarbonylamino-3-phenylindol-(III) das 7-Methylindolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on(IV) entsteht.
  • Bis jetzt ist jedoch nichts über die biologischen Wirkungen der Verbindung der Formel IV bekannt.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 7H-Indolo(2,3-c)-isochinoline und ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen, die aufgrund ihrer tumorstatischen Eigenschaften wertvolle Arzneistoffe darstellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel I in der die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Ausgenommen ist die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel IV.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Methyl-Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe.
  • Als niedere Alkoxyreste kommen ebenfalls Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele sind die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe. Der Ausdruck "Cycloalkylalyklrest" bedeutet einen C36-Cycloalkyl-C13-alkylrest, wie die Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- und Cyclohexylmethylgruppe. Der Ausdruck "verzweigter oder unverzweigter C1-7-Alkylenrest" bezeichnet beispielsweise eine Methylen-, Athylen-, Propylen-, methylsubstituierte Propylen-, Butylen-, dimethylsubstituierte Butylen- und Pentylengruppe. Der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" bezeichnet beispielsweise eine Formyl-, Acetyl- oder Propanoylgruppe.
  • Beispiele für die 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Reste der allgemeinen Formel sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, Norpholino-, 4-nieder-Alkylpiperazino- und 4-Arylpiperazinogruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine Formel Ia in der R1 und R4 div vorstehende Bedeutung haben und beide Reste R'2 und R'3 Wasserstoffatome darstellen oder entweder der Rest R'4 oder der Rest R'5 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, wobei R5 und R6 die vorstehende Bedeutung habe speziell bevorzugü sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der R5 und R6 Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten und A eine Athylen- oder Propylengruppe ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 kein Wasserstoffatom darstellt, werden erfindungsgemäß durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R1, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel VIII R"2-OH (VIII) in der R"2 die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt.
  • Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte reaktionsfähige Ester sind die Halogenide1wie die Chloride, Bromide und Jodide, sowie vorzugsweise Sulfonsäureester,wie Arylsulfonsäureester, wie der Benzolsulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, sowie der Methansulfonsäureester.
  • Beispiele für verwendbare basische Kondensationsmittel sind Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkyl-Verbindungen und Alkalimetallaryl-Verbindungen. Spezielle Beispiele für die basischen Kondensationsmittel sind ITatriummethoxid, Watriumäthoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium und Phenyllithium.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Rea'etionsgeschwindizJkeit wird durch Erwärmen beschleunigt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Butanol, aliphatische und aromatische Kahlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Benzol und Toluol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Alternativ kann das erfindungsgemä.9e Verfahren auch so durchgeführt twferden,daß man den reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel VIII mit einem basischen Metallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel V kondensiert.
  • Die Inaoloisochinoline der allgemeinen Formel V in der R1, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, können durch Erhitzen eines 2-Isocyanato-5-phenylindols der allgemeinen Formel VI in der R1, R3 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 80 bis etwa 2600 durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung auch durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines inerten organischen Lösung mittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durch geführt werden. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind vorzugsweise hochsiedende Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, athylenglykol, Dimethyläther, Chinolin, Xylol, Anisol, Chlorbenzol und Nitrobenzol.
  • Die 2-Isocyanato-3-phenylindole der allgemeinen Formel VI können durch Umlagerung eines 3-Phenylindol-2-carboxazids der allgemeinen Formel VII in der R1, R3 und 114 die vorstehende Bedeutung haben, nach Curtius in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels hergestellt 1erden. Das Reaktionsprodukt der Curtius-Umlagerung, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, können ohne Isolierung zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt werden. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensaure, Äthansulfonsäure und Ascorbinsaure.
  • Spezielle Beispiele für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Erfindung sind nachstehend aufgeführt: 10-Chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on 10-Nitro-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on 10-Methoxy-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on 1-Fluor-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on 7-Methyl-lO-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on ?-Methyl-1O-nitro-7H-indolo-(2, 3-c)isochinolin-5(6H)-on 7-Cyclopropylmethyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5-(6H)-on 7-ß-Dimethylaminoäthyl-10-chlor-7EI-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6E)-on 5-Methoxy-7-methy1-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)isochinolin 5-Cyclopropylmethyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo-(2, 3-c)-isochinolin 5-Allyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin 5-Äthoxymethyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin 5-ß-Dimethylaminoäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin 5-ß-Diäthylaminoäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin 5-1'-Dimethylaminopropyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)isochinolin 5- -Dimethylaminobutyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)-isochinolin 5-ß-Morpholinoathyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin 5-ß-Hydroxyäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin und 5-ß-Dimethylaminoäthyloxy-7-cyclopropylmethyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin und ihre Salze mit Säuren.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Bei spiel 1 2,0 g 2-Isocyanato-3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol werden 20 Minuten in einem Ölbad auf 240 bis 26O0G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Feststoff mit Äthanol gewaschen und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 0,92 g 1-Fluor-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on vom F. oberhalb 300°C erhalten.
  • Beispiel 2 1,32 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxazid werden langsam auf 240 bis 26000 erhitzt und sodann weitere 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird der erhaltene Feststoff mit Äthanol gewaschen und abfiltriert.
  • Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid werden 0,96 g 10-Chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on vom F. oberhalb 3000C erhalten.
  • Das 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxazid wird folgendermaßen hergestellt: 47 g Thionylchlorid werden mit 13,48 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäure versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 120 ml Aceton versetzt. Sodann wird bei -10C rasch und unter Rühren eine Lösung von 4,85 g Natriumazid in 15 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird weitere 40 Minuten bei 5 bis 1000 gerührt und sodann mit 120 ml Wasser versetzt.
  • Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 16,49 g 3-Phenyl-5-chlorindol-2-carboxazid vom F. 13300 (Zers.) erhalten.
  • Bei spiel 3 3,27 g 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-nitroindol werden 3 Stunden in einem Ölbad auf 240 bis 25000 erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle mit Äthanol gewaschen und abfiltriert. Es werden 3,25 g 7-Methyl-10-nitro-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on vom F. oberhalb 3000G erhalten.
  • Das 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-nitroindol wird folgendermaßen hergestellt: 300 mg 1-Methyl-3-phenyl-5-nitroindol-2-carboxazid (F. 102 bis 106°C Zers.) werden 8 Stunden unter vermindertem Druck auf 600C erwärmt. Es werden 230 mg 1-Methyl-2-isocyanato-3-pheny1-5-nitroindol vom F. oberhalb 2500C erhalten.
  • Beispiel 4 3,0 g 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-chlorindol werden 4 Stunden in einem Ölbad auf 100 bis 1200C erhitzt. Sodann werden 10 ml Dimethylformamid eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Ruckfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fallung abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 2,5 g 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on vom F. oberhalb 300°C erhalten.
  • Das eingesetzte 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-chlorindol wird folgendermaßen hergestellt: 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxazid (F. 91 bis 9400, Zers.) wird 10 Stunden unter vermindertem Druck auf 6000 erwärmt. Es wird in quantitativer Ausbeute das 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-chlorindol vom F. 1500G (Zers.) erhalten.
  • Beispiel 5 3,0 g 1-Methyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-chlorindol in 10 ml Dimethylformamid werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 2,5 g 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on vom F. oberhalb 30000 erhalten.
  • Beispiel 6 1,0 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carboxazid in 3 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 0,76 g 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo-(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on vom F. > 30000 erhalten.
  • Bei spiel 7 0,5 g 1-Cyclopropylmethyl-2-isocyanato-3-phenyl-5-chlorindol werden 4 Stunden in einem Ölbad auf 100 bis 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle mit Äthanol gewaschen und abfiltriert. Es wird das 7-Cyclopropylmethyl-10-chlor-7X-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on vom F. > 30000 erhalten.
  • Bei spiel 8 Eine Suspension von 0,08 g 65prozentigem Natriumhydrid in Mineralöl in 5 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur : mit 0,5 g 7-Methyl-10-chlorindolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on versetzt und 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Lösung von 2,5 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid tropfenweise versetzt.
  • Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert.
  • Der DichlormethaneAtrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 404 mg 5-Methoxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochi nolin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 179 bis 180,50C schmilzt.
  • B e i s p i e l 9 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und Äthylbromid das 5-Äthoxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2' 3-c)isochinolin vom F. 161 bis 1530C hergestellt.
  • B e i s p i e 1 10 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und Cyclopropylmethylbromid das 5-Cyclopropylmethyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin vom F. 141 bis 14200 hergestellt B e i s p i e l 11 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und ß-Äthoxyäthylbromid daß 5-ß-Äthoxyäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c) isochinolin vom F. 93,5 bis 95,50Q hergestellt.
  • B e i s p i e 1 12 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methoxy-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und Allylchlorid das 5-Allyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin vom F. 147 bis 14800 hergestellt.
  • B e i s p i e 1 13 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und Vinylbromid das 5-Vinyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2, 3-c)isochinolin vom F. 121 bis 12400 hergestellt.
  • B e i s p i e 1 14 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und ß-Morpholinoäthylchlorid das 5-ß-Morpholinoäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin vom F. 140 bis 142°C hergestellt.
  • B e i s p i e 1 15 Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6E)-on, Natriumhydrid und ß-Dimethylaminoäthylchlorid das 5-ß-Dimethylaminoäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin vom F. 98 bis 99,5°C hergestellt.
  • B e i s p i e l Gemäß Beispiel 8 wird aus 7-Methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)-isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und ß-Diäthylaminoäthylchlorid das 5-B-Diäthylaminoäthyloxy-7-methyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin hergestellt. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 236 bis 23700.
  • B e i s p i e l 17 Gemaß Beispiel 8 wird aus 7-Cyclopropylmethyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-on, Natriumhydrid und ß-Dimethylaminoäthylchlorid das 5-ß-Dimethylaminoathyloxy-7-cyclopropylmethyl-10-chlor-7H-indolo(2,3-c)isochinolin vom F. 155 bis 15700 hergestellt.

Claims (7)

  1. "7H-Indolo(2,3-c)isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung maligner Neoplasien" Patentansprüche 1. 7H-Indolo(2,3-c)isochinoline der allgemeinen Formel I in der R1 und R4 Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkoxyreste und R2 und A3 Wasserst stoffatome, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, Cy alkylalkyl- oder Gruppen der allgemeinen Formel oder -A-O-B bedeuten, wobei A einen unverzweigte oder verzweigten C1 7-Alkylenrest darstellt, R5 und Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder niederen Alkanoylrest darstellt, mit der Maßgabe, wenn sowohl R1 und R4 Wasserstoffatome bedeuten und R3 eine Methylgruppe darstellt, R2 kein Wasserstoffatom ist, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Reste b und R3 Wasserstoffatome oder entweder R2 oder R3 ein Wasserstoffatom und der andere Rest eine Gruppe der allgemeinen Formel stellt, wobei A, R5 und R6 die in Anspru angegebene Bedeutung haben.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R5 und R6 jeweils Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten und A eine Äthylen- oder Propylengruppe ist.
  4. 4. Verbindungen naoh Ansprucn 3 der allgemeinen Formel I, in der R5 und R6 methylgruppen bedeuten und A eine Äthylengruppe ist.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel VIII R"2-OH (VIII) in der R"2 einen niederen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder Cycloalkylalkylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel oder -A-O-B darstellt, wobei A, R5, R6 und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  6. 6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung maligner Neoplasien.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von 7H-Indolo(2,3-c)isochinolin-5(6H)-onen der allgemeinen Formel V in der R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Isocyanato-3-phenylindol der allgemeinen Formel VI in der R1, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erhitzt.
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