DD202571A5 - Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) - (1,4) benzodiazepin-6-onen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido (2,3-b) - (1,4) benzodiazepin-6-onen Download PDFInfo
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Abstract
Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen, durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins mit einem Anthranilsäureester und anschließendem Ringschluss des erhaltenen 2-Halogen-3(2-aminobenzoyl)aminopyridins. Diese Verbindungen sind Ausgangsstoffe zur Herstellung von pharmakologischen wertvollen Derivaten, beispielsweise von Pirenzepin.
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5»11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-/T,47tenzodiazePin-6-onen der allgemeinen Formel
-UH-OX
(D,
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet·
Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise für die Herstellung von Pirenzepin (5,11-Dihydro-11/^-methyl-1-piperazinyl)acetyl7-6H-pyrido/2,3-b7-/T,,47benzodiazepin-6-on-dihydrochlorid), einem Stoff mit einer starken ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I war bereits aus der DE-PS 1 179 943 bekannt· Dieses bekannte Verfahren ist ein 3-Stufen-Verfahren, in dem zunächst ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der Formel II mit einem reaktionsfähigen ITitrobenzoesäurederivat, vorzugsweise seinem Säurehalogenid, umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung reduziert und die so gewonnene Verbindung der Formel IV in der Schmelze
-2FEB1983*nefiai3
24 1 61 8 6 -2-
oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffin oder Dekalin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators oder von Kupferpulver, ringgeschlossen wird.
Die bei dem bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten sind nicht befriedigend. Ein weiterer Nachteil des bekannten Verfahrens ist der, daß das verwendete 2-STitro-benzoyl-chlorid ein schwer zu handhabendes, gefährliches Reagens ist und die Synthese der Verbindungen der Formel I in einem aufwendigen 3-Stufen-Verfahren erfolgen muß.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-/T,4;7benzodiazepin-6-onen, mit dem die gewünschten Produkte auf einfache und wirtschaftliche Weise in guter Ausbeute hergestellt werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete, leicht zugängliche und preiswerte Reaktionspartner für die Herstellung von 5,11-D'ihydro-6H-pyrido/2,3-b7-/T,j47benzodiazepin-6-onen aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird ein 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel
1 61
60 880 11 1.2.83'
(ID,
Hal
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt, umgesetzt mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel
(III),
in der R wie oben angegeben definiert ist und R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
-HH - CO
Hal
(IV),
in der R und Hai die angegebenen Bedeutungen besitzen, gebildet wird, und nachfolgendem Ringschluß dieser Verbindung im neutralen bzw. sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure, bei Temperaturen von 100 bis 200 0C.
Das neue Verfahren wird besonders zweckmäßig in Form eines Eintopfverfahrens durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung der Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluß im gleichen Reaktionsgefäß nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt wird.
24 1 6 1 8 6 - 4- 60 380 11
1.2.83
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Anthranilsäureester der Formel III erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 bis 120 °C· Als basische Kondensationsmittel können Verbindungen wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder Natriumhydroxid verwendet werden· Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Ethanol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Trichlorbenzol, es kann aber auch überschüssiger Anthranilsäurealkylester als Lösungsmittel verwendet werden·
Der Ringschluß der gebildeten Verbindung der Formel IV erfolgt, gleichgültig ob die Verbindung der Formel IV isoliert wird oder das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird, bei Temperaturen von 100 bis 200 0C in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Trichlorbenzol und Sulfolan, bei neutralem oder saurem pH. Bei der Durchführung als Eintopfreaktion wird das alkalisch reagierende Reaktionsgemisch, das die Verbindung IV enthält, angesäuert, vorzugsweise mit Schwefelsäure, worauf der Ringschluß dann durch Erhitzen auf die genannten Temperaturen durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, der allgemeinen Formel III und,das basische Kondensationsmittel werden in molaren Mengen eingesetzt, oder es wird ein Überschuß der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt. Die Ausbeuten der Verbindungen der Formel IV betragen bis zu 98 %, die des Endproduktes der Formel I bis zu 87 %·
- 5 - 60 880 11
1·2·83
Das erfind-ungsgemäße Verfahren v/eist gegenüber dem bekannten Verfahren zahlreiche Vorteile auf· Abgesehen davon, daß die Ausbeuten des bekannten Verfahrens geringer sind, wird dort auch ein schlecht zu handhabendes und gefährliches 2-Mtrobenzoylchlorid verwendet, während der Anthranilsäureester ein besonders gutes Ausgangsmaterial darstellt. Zudem handelt es sich um ein 3-Stufen-Verfahren, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen in einer Eintopfreaktion erhalten werden können<> Auch der Ringschluß läßt sich im neutralen oder sauren Milieu in Gegenwart der angegebenen Lösungsmittel wesentlich besser und in höheren Ausbeuten durchführen als bei dem bekannten Verfahren, wo in der Regel in einer Schmelze gearbeitet wird· Die Ausbeuten des Ringschlusses liegen beim bekannten Verfahren unter denen des erfindungsgemäßen Verfahrens, mit dem eine Gesamtausbeute von 87 % erreicht wird·
Es ist außerdem überraschend, daß bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart starker Basen die gewünschten Verbindungen der Formel IV erhalten werden, da es bekannt ist, daß Pyridine mit Halogenatomen in 2- oder 4-Stellung, insbesondere im alkalischen Medium* sehr rasch in die entsprechenden Pyridinole umgewandelt werden. Es genügen hierzu z. B, eine alkoholische Hatriumhydrosidlösung oder eine wäßrige Kaliumhydroxidlösung und Temperaturen um 90 0C. Derartige Reaktionen sind auch sonst aus der Literatur bekannt, beispielsweise beschrieb 0. von Schickh et al. in Ber. Dtsch· Chem. Ges. 1936, Ur. 12, S. 2594, 2600 und 2602 die Reaktion von 2-Chlor-3-aminopyridin mit einer Uatriummethylatlösung zu 2-Methoxy-3-aminopyridin. Es war daher aus den oben angeführten Gründen besonders erstaunlich, daß bei
4 I U I 8 6 " 60 880 11
1.2.83,
der erfindungsgeinäßen Umsetzung nicht nur das Halogenatom der Verbindung der Formel II nicht gegen den anionischen Rest des basischen Kondensationsmittels ausgetauscht wird, sondern daß die Verbindungen der Formel IV und I in einer sehr hohen Ausbeute erhalten werden.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in das eingangs erwähnte Pirenzepin bzw· in Pirenzepinähnliche Verbindungen wird in der DE-PS 1 795 183 beschrieben·
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern·
Beispiele zur Herstellung von 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyridin
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 16O ml Xylol suspendiert. Hierzu fügt man 58,4 g (0,52 Mol) Kaliumtert.-butylat und innerhalb von etwa 25 Minuten 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzu. Anschließend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung auf ca· 20 0C ab und fügt 100 ml Wasser hinzu. Die Kristallsuspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit V/asser gewaschen und bei 80 0C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 94,3 g (95,2 % der Theorie) Fp: 169 - 171 0C
161
60 880 11 1.2.83
Weitere Herstellungsmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen:
Lösungsmittel Base
Temperatur Ausbeute in % der Theorie
| Dimethy1- | Kalium-tert·- | 50 | 0G |
| sulfoxid | butylat | ||
| SuIfοlan | Kalium-tert.- | 60 | 0C |
| butylat | |||
| Toluol | KaIium-tert,- | 90 | 0G |
| butylat | |||
| Dimethy1- | ETatrium- | 50 | 0C |
| sulfoxid | isopropylat | ||
| Beispiel 2 |
98,0
97,4
91,9
98,0
12,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 65 ml DimethyIsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur 10,9 g 50 %ige ITatriumamidsuspension in Toluol (= 5,45 g Hatriumamid; 0,14 Mol) hinzugefügt. Anschließend läßt man innerhalb von 10 Minuten 19,7 g (0,13 Mol) 2-Aminobenzoesäure-methylester hinzufließen und rührt 30 Minuten bei 50 0G. Zur Aufarbeitung wird auf 20 G abgekühlt, unter Stickstoffatmosphäre 100 ml ?/asser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugefügt. Die Kristallsuspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 0G bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 23,9 g (96,4 % der Theorie) Pp: 170 - 172 0G.
2k 1 6 1 8 6 "8" 60B8011
1.2·83
Anstelle von Natriumamid kann ζ. B. auch Lithiumamid verwendet werden. Ausbeute: 68,4 % der Theorie.
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 16,2 g (o,3 Mol) Uatriummethylat werden in 160 ml Toluol zum Kochen erhitzt und 30 ml Lösungsmittel bis zu einer Temperatur von 100 0C abdestilliert. Man gibt 30 ml frisches Toluol zur Reaktionsmischung hinzu und läßt beginnend bei 70 0G innerhalb von 20 Minuten 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufließen. Danach wird 4 Stunden bei 90 bis 95 0O gerührt. Gegebenenfalls fügt man nach dieser Zeit weitere 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat hinzu und läßt bei 90 bis 95 0C weiterreagieren.
Nach beendeter Umsetzung kühlt man auf ca. 15 0C ab, saugt ab und wäscht mit ca. 200 ml Petrolether nach· Der gut trokkengesaugte Filterrückstand wird in 250 ml Wasser suspendiert und mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Der Kristall-.brei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 0C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet
Ausbeute: 37,7 g (76,1 % der Theorie) Pp: 168 - 170 0C
Weitere Herstellungsmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen.
Lösungsmittel Base Xylol
Dimethylsulfoxid
SuIfοlan
Uatriumme thylat Hatriummethylat
Uatriuramethylat
Ethanol abs. Itfatriummethylat 75 C
Anthranilsäure- Hatriummethylat 75 0C methylester
Dimethyl- Kaliummethylat Bulfoxid
| Tempe ratur | 0O | Ausbeute in % der Theorie | Bemerkungen | Wasser |
| 90 | 0C | 76,3 | Wasser | |
| 45 | 0C | 97,4 | Ausfällen mittels und Salzsäure | Wasser |
| 70 | 0C | 72,6 | Ausfällen mittels und Salzsäure | Wasser |
| 75 | 0C | 52,4 | Ausfällen mittels und Salzsäure | |
| 75 | 68,5 | Ausfällen mittels und Salzsäure | ||
52,0
Ausfällen mittels Wasser und Salzsäure
• O ro
4 1618 6 -10 - 60 880
1.2.83
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 16O ml Dime thyIsulfosid gelöst und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid pulv. hinzugefügt. Die Mischung wird unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum 1 Stunde auf ca. 80 0C erhitzt, wobei geringfügige Mengen überdestillieren· Der Kolbeninhalt wird danach auf 50 0G abgekühlt. Innerhalb von ca. 30 Minuten läßt man
78.6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinaufließen, rührt 30 Minuten bei 50 0C und fügt weitere 11,7 g (0,077 Mol) Ester hinzu. Fach weiteren 2 1/2 Stunden werden nochmals
11.7 g 2-Aminobenzoesäuremethylester (0,077 Mol) und 5,0 g pulv. Natriumhydroxid (0,125 Mol) zur Reaktionsmischung gegeben und 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt. Man kühlt auf ca. 20 0C ab, gibt 190 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzu. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 0C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 30,7 g (31,0 % der Theorie) Fp: 168 - 170 0C.
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 16O ml Toluol suspendiert, 11,2 g Natriumhydridsuspension (ca. 60 %ig; 0,28 Mol) und 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt. Man rührt anschließend 4 Stunden bei 90 0C, kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt unter Stickstoffatmosphäre. 100 ml V/asser hinzufließen. Der Kristallbrei wird mittels konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 0C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
- 11 - 60 880 11
1.2.83
Ausbeute: 36,8 g (74,3 % der Theorie) Fp: 168 - 170 0C
25,95 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (erhalten durch Eindampfen käuflicher Tetrabutylammoniunihydroxidlösung) werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 9,2 g (0,072 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin hinzugefügt. Beginnend bei ca. 30 0C werden innerhalb von etwa 20 Minuten 14,0 g (0,092 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzugefügt, wobei unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum gearbeitet wird, Uach beendetem Zulauf rührt man zuerst 50 Minuten bei 50 0C und danach 30 Minuten bei 70 0C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugegeben. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 0G bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 10,3 g (58,1 % der Theorie) Pp: 168 - 170 0C.
3. Beispiele zur Herstellung von
5,11-Dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-/T,47benzodiazepin-6-on
Beispiel 7 ·
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 16O ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt. Innerhalb von 30 Minuten läßt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzutropfen und rührt 1 Stunde bei 50 0G. Anschließend wird
24 1 6 1 8 6 -12 -. βο 88°
1.2.83
die Reaktionsmischung mit 220 ml 1^^-Trichlorbenzol verdünnt, 22,8 ml konz. Schwefelsäure hinzugegeben und unter Anlegen von Vakuum das tert.-Butanol abdestillierte Man rührt 24 Stunden bei 115 0C und danach noch 2 Stunden bei ΐβθ 0C. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Kristallsuspension abgesaugt und mit 300 ml Petrolether nachgewaschen· Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird in 670 ml 50 %ig wäßrigem Aceton von ca· 50 0C suspendiert, 60 ml konz. Ammoniak hinzugefügt und 1 Stunde bei ca. 50 0C gerührt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 80 0C getrocknet. Die Substanz wird zerkleinert, in 500 ml Petrolether aufgerührt, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen· Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird schließlich mit deionisiertem Y/asser chlorid- und sulfatfrei gewaschen und bei 80 0C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. · Ausbeute: 58,7 g (69,5 % der Theorie) Pp: 279 - 281 0C Zers,
Anstelle von 1,2,4-Trichlorbenzol kann zo B, auch SuIfolan als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute: 87»4 % der Theorie.
100 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyridin werden in 400 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert, 1 ml konz„ Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden bei 16O 0C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, mit 200 ml Petrolether nachgewaschen und der gut trockengesaugte Filterkuchen in 670 ml 50 %ig wäßrigem Aceton suspendiert· Man fügt 40 ml konz. Ammoniak hinzu, rührt 15 Minuten bei ca, 50 0C, saugt anschließend ab, wäscht mit
1 81
60 880 11 1.2.83
Wasser chloridfrei und trocknet bei 80 C bis zur Gewichts-Konstanz.
Ausbeute: 65,7 g (77,0 % der Theorie)
Fp: 279 - 280 0C Zers.
Claims (2)
- 241 6160 880'11 1.2.83Erfind wigs ansόγ uch1. Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido-/2%3-jb7-/T,4:7benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel(D,in derR ein Wasserstoff oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß ein 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel(ID,in derHai ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel(III),- 15 - 60 380 11
- 1.2.83 .in derR wie oben definiert ist und R-. eine Alkyl gruppe' mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 120 0C umgesetzt und die erhaltene Verbindung der Formel IVin derR und Hai die angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einem pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen100 und 200 0C cyclisiert wird.Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die erhaltene Verbindung der Formel IV ohne Isolierung nach Zusatz einer Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und darunter, bei 100 bis 200 0C in die Verbindung der Formel I überführt wird.Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid, natrium- oder Kaliummethylat, ITatrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, Uatriumamid oder Natriumhydroxid verwendet wird«1618 δ " 16 ~ 60 880 111,2.83Verfahren nach den Punkten 1 bis 3j gekennzeichnet dadurch, daß molare Mengen der Verbindungen der Formel II und III und des basischen Kondensationsmittels bzw· ein Überschuß der Verbindung der Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt v/erden.
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