DE2140865A1 - 1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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-
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Description
2H0865
LEVERKUS EN-B«yemerk Patent-Abteilung S /HM
I b (PHa)
1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer
Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-ImidazoIy1-methanphosphonsäureester,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
An t imy ko t ika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole
eine antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Belgische
Patentschrift 720 801). Antimykotisch wirksame 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester
sind jedoch nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß die neuen 1-ImidazoIy1-methanphosphonsäureester
der Formel
0 nv2
_ c - P^ ,
Le A 13 916 - 1 -
309811/1151
in welcher
R für einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht
R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten
fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest steht und
2 3
R und R^ gleich oder verschieden sein können und für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen
R und R^ gleich oder verschieden sein können und für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen
sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester
der Formel (I) und deren Salze erhält, wenn man
a)d-Hydroxy-methan—phosphonsäureester der Formel
O ο OH «ι .0R^
Ji ^ OR3
in welcher
12 3 R, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben
mit Thionylbisimidazol der Formel
- so - „CT (m)
in Gegenwart eines Verdünnungsmittele umsetzt oder Le A 13 916 - 2 -
309811/1151
2H0865
b) o(-Halogen-methan-phosphonsäureester der Formel Hal
E1
in welcher
12 3
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
Hai für Chlor oder Brom steht .
Hai für Chlor oder Brom steht .
mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und
gegebenenfalls aus den nach den Verfahren a) und/oder b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester
eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit bei überraschend geringer Warmblutertoxizität.
Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung
der Pharmazie dar.
Verwendet man ^-Hydroxy-o(,^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester
und Thionylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a):
Le A- 13 916 - 3 -
30981 1/1151
2U0865
OH 0
V-σ-ρ-
+ SO,
Verwendet man of-Chlor-^iQ^-diphenyl^methanphosphonsäurediäthylester
und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden
(VerfahrensVariante b):
2 f~% - C. - P"
OC2H5
+ 2 HNV_
- 2 NaCl - H2O
Ot Il
- C - P
OC2H5
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2H0865
Ala Salze der ImidazolylverMndungen der formel (I) seien bevorzugt
solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt
Beispiele derartiger Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff
säure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie z.B, Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, dreibasische anorganische Säuren wie z.B. Phosphorsäure.
In den Formeln II und IV steht R vorzugsweise für einen Phenylring, der einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2,
gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage: Halogen, insbesondere
Fluor, Chlor oder Brom,geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Äthyl, n- und i.-Propyl, n-, i.- und
t.-Butyl, Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propyloxy, n.- i.- und t.-Butyloxy, Halogenalkyl mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2
Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 5, insbesondere 3 Halogenatomen,
wie Fluor, Chlor und Brom, z.B. Trifluormethyl,
Trifluor-dichlor-äthyl oder Nitro.
R steht für die unter R genannten Reste, oder für einen gegebenenfalls
substituierten fünf- bis siebengliedrigen, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, insbesondere
heteroaromatischen Rest, der 1 bis 3» vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält. Als Heteroatome
seien Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel genannt. Der heterocyclische Rest R kann einen oder mehrere, vorzugsweise
1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten.
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3 09811/1TSI
2U0865
Als Substituenten stehen vorzugsweise geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff a'tomen, z.B. Methyl, Äthyl, η- und i.-Propyl, Alkoxy
mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methoxy, Ithoxy, η- und i-Pröpyloxy, Halogen, z.B. Fluor,
Ghlor und Brom oder Nitro. Bevorzugt ist der heterocyclische Rest R unsubstituiert» Insbesondere seien als heterocyclische
Reste R1 der Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Pyrryl-
oder Thienylrest genannt, die mit dem tertiären C-Atom, wie angegeben, verknüpft sein können
ι·
ς?
und die wie oben angegeben eubstituiert sein können.
2 3
R und R sind gleich oder verschieden und stehen vorzugsweise
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Äthyl, n.- und i«-Propyl, n.-, i,- und t.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Cycloalkyl mit 5 bis8,vorzugsweise 5 oder
Kohlenstoffatomen, z.B. Oyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl, insbesondere Cyclohexyl.
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2U0865
Die erfind ting s gemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II
sind noch nicht bekannt. Sie können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel
R
^ C=O
^ C=O
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel
VI
2 3
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben
hergestellt werden.
Als Lösungsmittel können für die Umsetzung alle inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzin, Ligroin, Cyclohexan,
Benzol, Diäthylather, Dioxan, eingesetzt werden. Die Reaktion
kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 0,01 bis 0,03 Mol
Alkalialkoholat z.B. Natriumäthylat je Mol Keton der Formel V bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 3O0C vorgenommen.
Die Verbindungen der Formeln V und VI werden bevorzugt in molaren Mengen eingesetzt« Gregebenenfalls können je, Mol Keton der
Formel V auch 2 bis 5 Mol der Verbindung der Formel VI verwendet werden. Die Reaktionsprodukte der Formel II werden
isoliert, indem man das Reaktionsgemisch mit Ligroin verdünnt. Dabei fallen die erfindungsgemäSen Hydroxyphosphonsäureester
der Formel II als farbloser Niederschlag an (vergleiche Her-
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2H0865
Stellungsbeispiel 8). Eine Reinigung der Verbindungen kann nach den üblichen Methoden erfolgen.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
der Formel II seien genannt:
o( -Hydroxy-o(, ^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester
<A -Hydroxy-^-phenyl-^- (4-chlorphenyl) -me thanphos phonsäur ediät hy 1-
ester
o(-Hydroxy-o(,c\-bis-(4-chlorphenyl)-me thanphosphonsäurediäthyl-
o(-Hydroxy-o(,c\-bis-(4-chlorphenyl)-me thanphosphonsäurediäthyl-
ester
C^-Hydroxy-c(-phenyl-i(-(4-:fluorphenyl)-methanphosphonsäuredi-
C^-Hydroxy-c(-phenyl-i(-(4-:fluorphenyl)-methanphosphonsäuredi-
äthylester
(A-Hydroxy-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
(A-Hydroxy-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
CK -Hy dr oxy-J^-phenyl-d^-(4-pyridyl) -me thanphos phonsäurediäthy lest er
C^-Hydroxy-^,oiy-diphenyl-methanphosphonsäureäthyl-cyclohexylester
O^-Hydroxy-^-phenyl-(^-(4-methylphenyl)-me thanphos phonsäurediäthylester.
Die erfindungsgemäß verwendbaren c(-Halogen-o(,<j(-diaryl-(bzw.
o(-aryl-o(-heteroaryl)-methanphosphonsäureester der Formel IV
sind noch- nicht bekannt. Sie werden durch die Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der Ausgangsstoffe der Formel II mit
Halogenierungsmitteln, wie Phosphorpentahalogenid, Thionylchlorid, Bromsuccinimid usw., gegebenenfalls in Gegenwart eines
Lösungsmittels, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise bei
der Siedetemperatur des Lösungsmittels, nach üblichen Methoden hergestellt. Sie fallen nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
als Feststoffe an und können in üblicher Weise durch Umkristallisieren gereinigt werden (vergleiche Herstellungsbeispiel 9).
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40865
Ala Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
der Formel IV seien genannt?
0\-Chlor-c{, ^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthyl ester
o( -Chlor-^-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphonsäurediäthylester
4 -Chlor-j(, o\-bis- (4-chlorphenyl) -me thanphos phonsäureäiäthyles t er
o(-Chlor-<Ä-phenyl-(j(-(4-fluorphenyl)-me thanphos phonsäurediäthyl-
ester
ft-Chlor-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
ft-Chlor-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
Λ -Chlor-o(i-phenyl-ö(-(4-pyridyl)-inethanphosphonsäurediäthylester
d\ -Chlor-^, oUdiphe ny 1-methanphosphonsäureäthyl-cyclohexylester
(^ -Chlor-o^-piienyl-ö(-(4-niethylphenyl)~me thanphos phonsäurediät hy I- {
ester.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der ¥erfahrensvarlanten a) alle
inerten organischen Lösungsmittel in Frage« Hierzu gehören alle organischen aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Nitrile
wie Acetonitril, Äther wie Diäthyläthert Diisopropyläther9 Tetrahydrofuran, Säureamide wie Dirnethylformamid9 Hexamethylphosphor»
säuretriamid, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder
Methylenchlorid.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden,, Im allgemeinen arbeitet
man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 15O0C5 vor= "
zugsweise zwischen etwa 20 und 1200C9
Le A 13 916 - 9
30981 1/1151
Bei der Durchführung dea erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man vorzugsweise auf etwa Ϊ Mol o(-Hydroxy-*^,p(-diaryl-(bzw.o(-heteroaryl)-methanphosphonsäureester
der Formel II etwa 1 bis 2»4ns'besondere etwa 1 Mol Thionylbisimidazol der
Formel III ein.
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel I erfolgt naoh üblichen Methoden. Die Isolierung kann z.B.
folgendermaßen durchgeführt werden: Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt,
mit Essigester, aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Die salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt. Dabei scheidet sioh ein öl ab, das in wenig
Essigester aufgenommen und mit Petroläther angerieben wird. Das öl erstarrt nach einiger Zeit zu Kristallen.
Beim 'Verfahren b) kommen alle polare inerte organische Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören.vorzugsweise niedere Alkylnitrile
wie Acetonitril, niedere Alky!ketone wie Diäthylketon,
Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran» Sftureamide wie
Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dirne
thylsulf oxid.
Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet
werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate,
insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate,
insbesondere Calciumcarbonat und organische Basen, insbesondere niedere Trialkylamine und heterocyclische Basen. Als besondere
bevorzugt seien im einzelnen genannt: Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin,
Lutidin und Imidazol.
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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet
man zwischen etwa 20 und etwa 2000C, vorzugsweise zwischen
60 und 1200C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden die Ausgangsverbindungen, der Formel IV, das Imidazol
und der Säureakzeptor vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Wird ein Überschuss an Imidazol als Säureakzeptor
zugegeben, so werden zur Durchführung des Verfahrens etwa 2 bis 3 Mol Imidazol verwendet.
Die Isolierung der gemäß dem Verfahren b) erhaltenen Stoffe der Formel I erfolgt nach den üblichen Methoden. Die Isolierung
kann z.B. folgendermaßen durchgeführt werden. Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, das erhaltene
Öl mit Wasser digeriert, in Eseigester aufgenommen und mit
verdünnter Salzsäure behandelt wie beim Verfahren a) bereits beschrieben. Man fällt die Base aus der salzsauren Lösung
mit Natriumcarbonat und erhält dabei die Verbindung der Fbrmel
I als einen weißen Feststoff.
Die gemäß den Verfahren a) und b) erhaltenen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester
der Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt!
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ü 9 8 1 1 M 1 5 1
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Tabelle 1
1) ^-i-Imidazolyl-^iA-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester
2) <k -i-Imidazolyl-^-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphon-
säurediäthylester
3) (^ -i-Imidazolyl-^jC^-bis-iA-chlorphenylJ-methanphosphonsäure-
diäthylester
4) d\ -i-Imidazolyl^-phenyl-^-^-fluorphenylJ-methanphosphon-
säurediäthylester
5) (λ -i-Imidazolyl-Oi-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphon-
säurediisopropylester
S) <h -i-Imidazolyl-^-phenyl-^-CA-pyridylJ-methanphosphonsäurediäthylester
7) λ -1-Imidazolyl-if ,^-diphenyl-methanphosphonsaure-athyl-
cyclohexyleeter
8) öl -i-Imidazolyl-i^-phenyl-^-C^inethyl-phenylJ-methanphosphon-
säi^rediäthylester.
Die neuen Wirkstoffe weisen starke antimykotische Wirktingen
auf. Sie zeigen eine gute und "breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze. Das Wirkungsepektrum umfaßt
sowohl Dermatophyten wie z.B. Trichophyton, Mikrosporon,
Epidermophyton, als auch Sproßpilze wie z.B. Candida, Cryptococcus und Schimmelpilze wie z.B. Aspergillus.
Die Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.
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3 0 9 8 11/115 1
2U0865
Als' Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise
genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes
und andere Trichophyton-Arten* Mikrosporon-Arten,
Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und Schimmelpilze, insbesondere solche Mykosen, die durch die obengenannten
Erreger hervorgerufen werden.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche,
die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden»
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination
mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung
gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen
Tabletten, Dragee.s, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige
Emulsionen, Suspensionen und lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, lotions, Puder und dergleichen in Betracht.
Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
Le A 13 916 - 13 -
309811/11S1
2Ή0865
JH-
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen
sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99»5» vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise
aufgeführtί
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl),
Alkohole (z. B. Äthylalkohol» Glycerin), Glykole (ζ. Β. .Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle
(z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B.
Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholather,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B.
Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe
und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.
Le A 13 916 -H-
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2U0865
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen,
die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze bestehen oder wenigestens
eine der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten
vorliegt.
Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2,
oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, i/3 oder 1/4- einer
Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation
zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit
bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet
werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 bis 120, vorzugsweise 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht
2mal je 24- Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse
zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlioh sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar
in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des au behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung,
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0 9 8 11/115
2H0865
Λ,
der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in
anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin
ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft
sei eine 1?6ige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.
Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (l) und ihrer Salze ist aus den
folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich:
a) in vitro-Versuche
In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze
charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-BeStimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest.
Als Nährmedium dienten:
1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Saboraud's milieu
d'epreuve
2) für Sproßpilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon
Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich
abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C.
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2U0865
Verbindung aus Tabelle-1. Nr. · |
MHK Tricho- phyton mentagro- phytes |
In^y ml 1 Candida albicans |
iährmediu Mifcro- aporon felinum |
jn bei Asper- gillus niger |
Penicil- lium commune |
1 | 10 | 10 | 10 | 40 | 100 |
2 | 100 | 40 | 10 | 40 | 100 |
3 | 40 | 20 | 4 | 40 | TUU |
4 | 40 | 4U | 1U | 1υυ | 1uu - |
5 | 20 | 20 | 10 | 40 | 1Ό0 |
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b) in vivo-Versuche
Antimykotische Wirkung im Tierexperiment
Für die Prüfung der in vivo-Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe
diente als Modell die experimentelle Candidose bei Mäusen:
2Q-22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CF-SPF, Altromin-Pellet-Fütter
und Wasser ad libitum, werden mit 2x10
gewaschenen Zellen von Candida albicans, suspendiert in
physiologischer Kochsalzlösung, durch Punktion der Schwanzvene intravenös infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis
6 Tage post infektionem.
Behandelt man infizierte Tiere zweimal täglich beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 6. Tag post infektionem
mit Dosen von 25-50 mg/kg Körpergewicht der Verbindungen 1-5 der Tabelle 1 oral mit der Schlundsonde, so betragen die
Überlebensraten der behandelten Tiere am 6. Tag post infektionem 40-90 % (Tabelle 3). Bei den unbehandelten Kontrolltieren
überleben nur noch 10 % am 6. Tag post infektionem.
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Tabelle 3
Verbindung Überlebensraten in % aus am 6. Tag post infektionem Tabelle 2 Nr. |
80 | tägliche Dosis mg/kg |
1 | 70 | 2 χ 50 |
2 | 40 | 2 χ 50 |
3 | 70 | 2 χ 50 |
4 | 90 | 2 χ 50 |
VJl | 10 | 2 χ 50 |
Controlle |
Bei der Dosierung von 2 χ 25 mg/kg pro Tag überlebten
am 6. Tag post inf ektionem durchschnittlich 30 bis 50 behandelten tiere.
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Die erfindungsgemäßen Verfahren sollen an Hand der folgenden Beispiele erläutert werden:
OC2H5
OC2H
OC2H
Verfahren a)
Zu einer Lösung von 32 g (0,1 Mol) 0(-Hydroxy-j^,Q(-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester
in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von 23|7 g (0,13 Mol) Thionylbisimidazol
in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach zwölfstündigem Stehen bei Raumtemperatur (ca. 20 C) wird das Reaktionsgemisch
drei Stunden zum Sieden erhitzt, hierauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser
versetzt. Das Gemisch wird in Essigester aufgenommen und 3 malmit je 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert. Die
vereinigten salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat behandelt, bis die Lösung alkalischlist.Dabei scheidet sich der
Phosphonsäureester als Öl ab. Dieses Öl wird mit wenig Essigester aufgenommen, anschließend mit Petroläther angerieben,
wobei es kristallin erstarrt.
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2U0865
Nach dem Umlösen aus Ligroin/Benzol erhält man 18 g (50 i>
der Theorie) ctf-1 -Imidazolyl-J,^-diphenyl-methariphosphonsäurediäthylester
vom Schmelzpunkt 73 C.
Verfahren b):
34 g (0,1 Mol) c^-Chlor-J^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester
werden zusammen mit 17,5 g (0,25 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril gelöst und 15 Stunden zum Sieden
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Wasser digeriert und mit Essigester
aufgenommen. Mit verdünnter Salzsäure wird 3 mal extrahiert und die vereinigten salzsauren Auszüge mit Natriumcarbonat
behandelt, bis sich die freie Base abscheidet.
Man erhält 15 g (45 $ der Theorie) οί-1-Imidazolyl-^ tfl(-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester
vom Schmelzpunkt 73 0.
Analog Beispiel 1 werden die Beispiele 2 bis 7 der Tabelle 4 erhalten.
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Iabelle 4
C -
'I
P'
■OR*
1/ ^OR-
Beispielier
Schmelzpunkt
0G
Cl
V *
156
!1-/Λ
Cl
GnE
2"5
'2«5
132
'2n5
120
CH(CH3)2
119
CnH
2"5
'2n5
C2H5
Le A 13 916
- 22 -
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Der als Aus gangs produkt benötigte Of-Hydroxy-^^-diphenyl
methanphosphonsäurediäthylester wird folgendermaßen hergestellt:
OH O
, ,. /OC0H,
69 g (0,5 Mol) Diäthylphosphit und 91 g (0,5 Mol) Benzophenon
werden gemischt. Unter Rühren wird eine Lösung von 0,25 g (0,01 Mol) Natrium in 4 ml Äthanol langsam zugetropft,
wobei man durch Siskühlung dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Nach 15 Minuten Reaktionsdauer
wird das Gemisch mit Petroläther verdünnt, wobei sich der Phosphonsäureester als Feststoff abscheiden
Man erhält 107 g (67 $ der Theorie) o{-Hydroxy-^,^-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester
vom Schmelzpunkt 154 C0
Der als Ausgangs produkt benötigte o(-Chlor-^9 ,/j-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester
wird folgendermaßen hergestellt:
OG2H5
Le A 13 916 - 23
309811/1151
32 g (0,1 Mol) o(-Hydroxy-^,/f-diphenyl-methanphosphonsäuredi
äthylester werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst«
Unter Rühren werden 20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentaehlorid zugegeben und die Suspension 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erhalten wird das Reaktionsgemische auf
Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit
Natriumbicarbonatlösung, anschließend neutral gewaschen und
getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand läßt sich aus Ligroin Umkristallisieren.
Man erhält 25 g (73 $> der Theorie) <^-Chlor-o(,o(-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester
vom Schmelzpunkt 630C.
he k 13 916 - 24 -
309811/1151
2U0865
is"
Analog Beispiel 8 werden die in der Tabelle 5 angegebenen
Ausgangsverbindungen hergestellt.
OH
I Il
- P
OR
3eispiel· nummer
RJ R-
Schmelzpunkt
0C
Cl
137
GlJ
Cl
154
'2η5 CoHt
155
Cl
OH(GH CH(CH,)
372
164
C2H5
142
Le A 13
- 25 -
30981 1/1151
Die Hydroxyverbindungen können wie in Beispiel 9 beschrieben
in die Halogenverbindungen übergeführt werden.
Alle übrigen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangsstoffe können auf die in den Beispielen 8
und 9 dargelegte Weise dargestellt werden.
Le A 13 916 - 26 -
309811/1151
Claims (4)
1. 1-imidazolyl-methanphosphonsäureester der Formel
Γ/
R-C-
in welcher
R fUr einen gegebenenfalls substituierten
Phenylring steht
R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl öder einen gegebenenfalls substituierten
fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest steht und
2 3
R und R gleich oder verschieden Bein können und
R und R gleich oder verschieden Bein können und
für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen sowie deren Salze·
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureestern
der Formel
in welcher
Ie A 13 916 - 27 -
Ie A 13 916 - 27 -
309811/1151
2U08R5
R für einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht
R fUr gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten
fünf- bis sieberigliedrigen heterocyclischen
Rest steht und
. 2 3
R und R gleich oder verschieden sein können und
für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) c*-Hydroxy-methan-phosphonsäureester der Formel
OH 0 f H
R-c- p
R1
in welcher
12 3 R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
mit Thionylbisimidazol der Formel
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder
Le A 13 916 - 28 -
1/1151
2U0865
b) oC-Halogen-methan-phoäphonsäureester der Formel
Hal O ni52
R-C-
R-C-
in welcher
12 3
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben und
Hai für Chlor oder Brom steht
mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und gegebenenfalle
in Gegenwart einee Verdünnungsmittels umsetzt und "
gegebenenfalls aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt.
3· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
mindestens einem i-Imidazolyl-methanphosphonsäureeBter
gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester
gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Le A 13 916 - 29 -
309811/1151
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