DE2140865A1 - 1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE2140865A1
DE2140865A1 DE2140865A DE2140865A DE2140865A1 DE 2140865 A1 DE2140865 A1 DE 2140865A1 DE 2140865 A DE2140865 A DE 2140865A DE 2140865 A DE2140865 A DE 2140865A DE 2140865 A1 DE2140865 A1 DE 2140865A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
imidazolyl
acid
acid ester
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2140865A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2140865B2 (de
Inventor
Karl Heinz Dr Buechel
Manfred Dr Plempel
Helmut Dr Timmler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2140865A priority Critical patent/DE2140865B2/de
Priority to US00277630A priority patent/US3818030A/en
Priority to CA148,770A priority patent/CA979450A/en
Priority to SU1819082A priority patent/SU470962A3/ru
Priority to CH1195072A priority patent/CH575959A5/xx
Priority to AU45531/72A priority patent/AU468532B2/en
Priority to BE787479D priority patent/BE787479A/xx
Priority to HUBA2784A priority patent/HU166353B/hu
Priority to JP47080032A priority patent/JPS4828468A/ja
Priority to FR7229106A priority patent/FR2150770B1/fr
Priority to DD165055A priority patent/DD101412A5/xx
Priority to NL7211025A priority patent/NL7211025A/xx
Priority to SE7210469A priority patent/SE385303B/xx
Priority to DK398072AA priority patent/DK129240B/da
Priority to JP47080033A priority patent/JPS4826908A/ja
Priority to IL40110A priority patent/IL40110A/xx
Priority to PL1972157252A priority patent/PL82047B1/xx
Priority to ES405804A priority patent/ES405804A1/es
Priority to GB3782872A priority patent/GB1368015A/en
Priority to AT699672A priority patent/AT311997B/de
Publication of DE2140865A1 publication Critical patent/DE2140865A1/de
Priority to SU1959123A priority patent/SU505369A3/ru
Priority to ES435200A priority patent/ES435200A1/es
Publication of DE2140865B2 publication Critical patent/DE2140865B2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2H0865
FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUS EN-B«yemerk Patent-Abteilung S /HM
I b (PHa)
1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-ImidazoIy1-methanphosphonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als An t imy ko t ika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen (vergleiche Belgische Patentschrift 720 801). Antimykotisch wirksame 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester sind jedoch nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß die neuen 1-ImidazoIy1-methanphosphonsäureester der Formel
0 nv2 _ c - P^ ,
Le A 13 916 - 1 -
309811/1151
in welcher
R für einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht
R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest steht und
2 3
R und R^ gleich oder verschieden sein können und für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen
sowie deren Salze, starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester der Formel (I) und deren Salze erhält, wenn man
a)d-Hydroxy-methan—phosphonsäureester der Formel
O ο OH «ι .0R^
Ji ^ OR3
in welcher
12 3 R, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben
mit Thionylbisimidazol der Formel
- so - „CT (m)
in Gegenwart eines Verdünnungsmittele umsetzt oder Le A 13 916 - 2 -
309811/1151
2H0865
b) o(-Halogen-methan-phosphonsäureester der Formel Hal
E1
in welcher
12 3
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
und
Hai für Chlor oder Brom steht .
mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls aus den nach den Verfahren a) und/oder b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit bei überraschend geringer Warmblutertoxizität. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man ^-Hydroxy-o(,^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester und Thionylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a):
Le A- 13 916 - 3 -
30981 1/1151
2U0865
OH 0
V-σ-ρ-
+ SO,
Verwendet man of-Chlor-^iQ^-diphenyl^methanphosphonsäurediäthylester und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden (VerfahrensVariante b):
2 f~% - C. - P"
OC2H5
+ 2 HNV_
- 2 NaCl - H2O
Ot Il
- C - P
OC2H5
Le A 15 916
309811/1151
2H0865
Ala Salze der ImidazolylverMndungen der formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt
Beispiele derartiger Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff säure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren wie z.B, Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, dreibasische anorganische Säuren wie z.B. Phosphorsäure.
In den Formeln II und IV steht R vorzugsweise für einen Phenylring, der einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten kann. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom,geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n- und i.-Propyl, n-, i.- und t.-Butyl, Alkoxy mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n.- und i.-Propyloxy, n.- i.- und t.-Butyloxy, Halogenalkyl mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 5, insbesondere 3 Halogenatomen, wie Fluor, Chlor und Brom, z.B. Trifluormethyl, Trifluor-dichlor-äthyl oder Nitro.
R steht für die unter R genannten Reste, oder für einen gegebenenfalls substituierten fünf- bis siebengliedrigen, insbesondere 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen, insbesondere heteroaromatischen Rest, der 1 bis 3» vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält. Als Heteroatome seien Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel genannt. Der heterocyclische Rest R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten.
Le A 13 916 - 5 -
3 09811/1TSI
2U0865
Als Substituenten stehen vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff a'tomen, z.B. Methyl, Äthyl, η- und i.-Propyl, Alkoxy mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Ithoxy, η- und i-Pröpyloxy, Halogen, z.B. Fluor, Ghlor und Brom oder Nitro. Bevorzugt ist der heterocyclische Rest R unsubstituiert» Insbesondere seien als heterocyclische Reste R1 der Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest genannt, die mit dem tertiären C-Atom, wie angegeben, verknüpft sein können
ι·
ς?
und die wie oben angegeben eubstituiert sein können.
2 3
R und R sind gleich oder verschieden und stehen vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 und insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n.- und i«-Propyl, n.-, i,- und t.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Cycloalkyl mit 5 bis8,vorzugsweise 5 oder Kohlenstoffatomen, z.B. Oyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, insbesondere Cyclohexyl.
Le A 13 916 - 6 -
309811/1151
2U0865
Die erfind ting s gemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II sind noch nicht bekannt. Sie können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formel
R
^ C=O
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben mit Verbindungen der Formel
VI
2 3
in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben
hergestellt werden.
Als Lösungsmittel können für die Umsetzung alle inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzin, Ligroin, Cyclohexan, Benzol, Diäthylather, Dioxan, eingesetzt werden. Die Reaktion kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 0,01 bis 0,03 Mol Alkalialkoholat z.B. Natriumäthylat je Mol Keton der Formel V bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 3O0C vorgenommen. Die Verbindungen der Formeln V und VI werden bevorzugt in molaren Mengen eingesetzt« Gregebenenfalls können je, Mol Keton der Formel V auch 2 bis 5 Mol der Verbindung der Formel VI verwendet werden. Die Reaktionsprodukte der Formel II werden isoliert, indem man das Reaktionsgemisch mit Ligroin verdünnt. Dabei fallen die erfindungsgemäSen Hydroxyphosphonsäureester der Formel II als farbloser Niederschlag an (vergleiche Her-
Le A 13 916 - 7 -
30981 1/115 1
2H0865
Stellungsbeispiel 8). Eine Reinigung der Verbindungen kann nach den üblichen Methoden erfolgen.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II seien genannt:
o( -Hydroxy-o(, ^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester <A -Hydroxy-^-phenyl-^- (4-chlorphenyl) -me thanphos phonsäur ediät hy 1-
ester
o(-Hydroxy-o(,c\-bis-(4-chlorphenyl)-me thanphosphonsäurediäthyl-
ester
C^-Hydroxy-c(-phenyl-i(-(4-:fluorphenyl)-methanphosphonsäuredi-
äthylester
(A-Hydroxy-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
CK -Hy dr oxy-J^-phenyl-d^-(4-pyridyl) -me thanphos phonsäurediäthy lest er C^-Hydroxy-^,oiy-diphenyl-methanphosphonsäureäthyl-cyclohexylester O^-Hydroxy-^-phenyl-(^-(4-methylphenyl)-me thanphos phonsäurediäthylester.
Die erfindungsgemäß verwendbaren c(-Halogen-o(,<j(-diaryl-(bzw. o(-aryl-o(-heteroaryl)-methanphosphonsäureester der Formel IV sind noch- nicht bekannt. Sie werden durch die Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der Ausgangsstoffe der Formel II mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorpentahalogenid, Thionylchlorid, Bromsuccinimid usw., gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, nach üblichen Methoden hergestellt. Sie fallen nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels als Feststoffe an und können in üblicher Weise durch Umkristallisieren gereinigt werden (vergleiche Herstellungsbeispiel 9).
Le A 13 916 - 8 -
30981 1/115 1
40865
Ala Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel IV seien genannt?
0\-Chlor-c{, ^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthyl ester o( -Chlor-^-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphonsäurediäthylester
4 -Chlor-j(, o\-bis- (4-chlorphenyl) -me thanphos phonsäureäiäthyles t er o(-Chlor-<Ä-phenyl-(j(-(4-fluorphenyl)-me thanphos phonsäurediäthyl-
ester
ft-Chlor-^-phenyl-^-(4-chlorphenyl)-methanphosphonsäurediisopropylester
Λ -Chlor-o(i-phenyl-ö(-(4-pyridyl)-inethanphosphonsäurediäthylester d\ -Chlor-^, oUdiphe ny 1-methanphosphonsäureäthyl-cyclohexylester (^ -Chlor-o^-piienyl-ö(-(4-niethylphenyl)~me thanphos phonsäurediät hy I- { ester.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der ¥erfahrensvarlanten a) alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage« Hierzu gehören alle organischen aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Nitrile wie Acetonitril, Äther wie Diäthyläthert Diisopropyläther9 Tetrahydrofuran, Säureamide wie Dirnethylformamid9 Hexamethylphosphor» säuretriamid, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden,, Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 15O0C5 vor= "
zugsweise zwischen etwa 20 und 1200C9
Le A 13 916 - 9
30981 1/1151
Bei der Durchführung dea erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man vorzugsweise auf etwa Ϊ Mol o(-Hydroxy-*^,p(-diaryl-(bzw.o(-heteroaryl)-methanphosphonsäureester der Formel II etwa 1 bis 2»4ns'besondere etwa 1 Mol Thionylbisimidazol der Formel III ein.
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Stoffe der Formel I erfolgt naoh üblichen Methoden. Die Isolierung kann z.B. folgendermaßen durchgeführt werden: Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester, aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt. Dabei scheidet sioh ein öl ab, das in wenig Essigester aufgenommen und mit Petroläther angerieben wird. Das öl erstarrt nach einiger Zeit zu Kristallen.
Beim 'Verfahren b) kommen alle polare inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören.vorzugsweise niedere Alkylnitrile wie Acetonitril, niedere Alky!ketone wie Diäthylketon, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran» Sftureamide wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dirne thylsulf oxid.
Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, insbesondere Natrium- und Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate, insbesondere Calciumcarbonat und organische Basen, insbesondere niedere Trialkylamine und heterocyclische Basen. Als besondere bevorzugt seien im einzelnen genannt: Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Triäthylamin, Pyridin, Lutidin und Imidazol.
Le A 13 916 - 10 -
309811/1151
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 2000C, vorzugsweise zwischen 60 und 1200C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) werden die Ausgangsverbindungen, der Formel IV, das Imidazol und der Säureakzeptor vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Wird ein Überschuss an Imidazol als Säureakzeptor zugegeben, so werden zur Durchführung des Verfahrens etwa 2 bis 3 Mol Imidazol verwendet.
Die Isolierung der gemäß dem Verfahren b) erhaltenen Stoffe der Formel I erfolgt nach den üblichen Methoden. Die Isolierung kann z.B. folgendermaßen durchgeführt werden. Zunächst wird das Lösungsmittel abdestilliert, das erhaltene Öl mit Wasser digeriert, in Eseigester aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure behandelt wie beim Verfahren a) bereits beschrieben. Man fällt die Base aus der salzsauren Lösung mit Natriumcarbonat und erhält dabei die Verbindung der Fbrmel I als einen weißen Feststoff.
Die gemäß den Verfahren a) und b) erhaltenen 1-Imidazolylmethanphosphonsäureester der Formel I können nach den üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt!
Le A 13 916 - 11 -
ü 9 8 1 1 M 1 5 1
2H0865
Tabelle 1
1) ^-i-Imidazolyl-^iA-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester
2) <k -i-Imidazolyl-^-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphon-
säurediäthylester
3) (^ -i-Imidazolyl-^jC^-bis-iA-chlorphenylJ-methanphosphonsäure-
diäthylester
4) d\ -i-Imidazolyl^-phenyl-^-^-fluorphenylJ-methanphosphon-
säurediäthylester
5) (λ -i-Imidazolyl-Oi-phenyl-^-^-chlorphenylJ-methanphosphon-
säurediisopropylester
S) <h -i-Imidazolyl-^-phenyl-^-CA-pyridylJ-methanphosphonsäurediäthylester
7) λ -1-Imidazolyl-if ,^-diphenyl-methanphosphonsaure-athyl-
cyclohexyleeter
8) öl -i-Imidazolyl-i^-phenyl-^-C^inethyl-phenylJ-methanphosphon-
säi^rediäthylester.
Die neuen Wirkstoffe weisen starke antimykotische Wirktingen auf. Sie zeigen eine gute und "breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze. Das Wirkungsepektrum umfaßt sowohl Dermatophyten wie z.B. Trichophyton, Mikrosporon, Epidermophyton, als auch Sproßpilze wie z.B. Candida, Cryptococcus und Schimmelpilze wie z.B. Aspergillus.
Die Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.
Ie A 13 916 - 12 -
3 0 9 8 11/115 1
2U0865
Als' Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton-Arten* Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und Schimmelpilze, insbesondere solche Mykosen, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden»
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragee.s, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
Le A 13 916 - 13 -
309811/11S1
2Ή0865
JH-
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen
sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99»5» vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführtί
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol» Glycerin), Glykole (ζ. Β. .Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholather, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.
Le A 13 916 -H-
3098 11/1151
2U0865
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze bestehen oder wenigestens eine der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, i/3 oder 1/4- einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 bis 120, vorzugsweise 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24- Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlioh sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des au behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung,
Le A 13 916 . - 15 -
0 9 8 11/115
2H0865
Λ,
der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1?6ige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.
Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (l) und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich:
a) in vitro-Versuche
In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-BeStimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:
1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Saboraud's milieu d'epreuve
2) für Sproßpilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon
Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C.
Le A 15 916 - 16 -
3098 1 1 / 1 IB 1
2U0865
Tabelle
Verbindung
aus Tabelle-1.
Nr. ·		 MHK
Tricho-
phyton
mentagro-
phytes		 In^y ml 1
Candida
albicans		 iährmediu
Mifcro-
aporon
felinum		 jn bei
Asper-
gillus
niger		 Penicil-
lium
commune
1 10 10 10 40 100
2 100 40 10 40 100
3 40 20 4 40 TUU
4 40 4U 1U 1υυ 1uu -
5 20 20 10 40 1Ό0
Le A 13 916
- 17 -
30981 1/115 1
2H0865
b) in vivo-Versuche
Antimykotische Wirkung im Tierexperiment
Für die Prüfung der in vivo-Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe diente als Modell die experimentelle Candidose bei Mäusen:
2Q-22 g schwere, männliche Mäuse des Stammes CF-SPF, Altromin-Pellet-Fütter und Wasser ad libitum, werden mit 2x10 gewaschenen Zellen von Candida albicans, suspendiert in physiologischer Kochsalzlösung, durch Punktion der Schwanzvene intravenös infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem.
Behandelt man infizierte Tiere zweimal täglich beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 6. Tag post infektionem mit Dosen von 25-50 mg/kg Körpergewicht der Verbindungen 1-5 der Tabelle 1 oral mit der Schlundsonde, so betragen die Überlebensraten der behandelten Tiere am 6. Tag post infektionem 40-90 % (Tabelle 3). Bei den unbehandelten Kontrolltieren überleben nur noch 10 % am 6. Tag post infektionem.
Le A 13 916 -18-
309811/1151
Tabelle 3
Verbindung Überlebensraten in %
aus am 6. Tag post infektionem
Tabelle 2
Nr.		 80 tägliche
Dosis
mg/kg
1 70 2 χ 50
2 40 2 χ 50
3 70 2 χ 50
4 90 2 χ 50
VJl 10 2 χ 50
Controlle
Bei der Dosierung von 2 χ 25 mg/kg pro Tag überlebten am 6. Tag post inf ektionem durchschnittlich 30 bis 50 behandelten tiere.
Le A 13 916
- 19 -
309811/1151
Die erfindungsgemäßen Verfahren sollen an Hand der folgenden Beispiele erläutert werden:
Beispiel 1:
OC2H5
OC2H
Verfahren a)
Zu einer Lösung von 32 g (0,1 Mol) 0(-Hydroxy-j^,Q(-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren eine Lösung von 23|7 g (0,13 Mol) Thionylbisimidazol in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach zwölfstündigem Stehen bei Raumtemperatur (ca. 20 C) wird das Reaktionsgemisch drei Stunden zum Sieden erhitzt, hierauf das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird in Essigester aufgenommen und 3 malmit je 50 ml verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden mit Natriumcarbonat behandelt, bis die Lösung alkalischlist.Dabei scheidet sich der
Phosphonsäureester als Öl ab. Dieses Öl wird mit wenig Essigester aufgenommen, anschließend mit Petroläther angerieben, wobei es kristallin erstarrt.
Le A 13 916 - 20 -
30981 1/1151
2U0865
Nach dem Umlösen aus Ligroin/Benzol erhält man 18 g (50 i> der Theorie) ctf-1 -Imidazolyl-J,^-diphenyl-methariphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 73 C.
Verfahren b):
34 g (0,1 Mol) c^-Chlor-J^-diphenyl-methanphosphonsäurediäthylester werden zusammen mit 17,5 g (0,25 Mol) Imidazol in 200 ml Acetonitril gelöst und 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand mit Wasser digeriert und mit Essigester aufgenommen. Mit verdünnter Salzsäure wird 3 mal extrahiert und die vereinigten salzsauren Auszüge mit Natriumcarbonat behandelt, bis sich die freie Base abscheidet.
Man erhält 15 g (45 $ der Theorie) οί-1-Imidazolyl-^ tfl(-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 73 0.
Analog Beispiel 1 werden die Beispiele 2 bis 7 der Tabelle 4 erhalten.
Le A 13 916 - 21 -
309811 /115
2U0865
Iabelle 4
C -
'I
P'
■OR*
1/ ^OR-
Beispielier
Schmelzpunkt
0G
Cl
V *
156
!1-/Λ
Cl
GnE
2"5
'2«5
132
'2n5
120
CH(CH3)2
119
CnH
2"5
'2n5
C2H5
Le A 13 916
- 22 -
309811/1151
Der als Aus gangs produkt benötigte Of-Hydroxy-^^-diphenyl methanphosphonsäurediäthylester wird folgendermaßen hergestellt:
Beispiel 8s
OH O
, ,. /OC0H,
69 g (0,5 Mol) Diäthylphosphit und 91 g (0,5 Mol) Benzophenon werden gemischt. Unter Rühren wird eine Lösung von 0,25 g (0,01 Mol) Natrium in 4 ml Äthanol langsam zugetropft, wobei man durch Siskühlung dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Nach 15 Minuten Reaktionsdauer wird das Gemisch mit Petroläther verdünnt, wobei sich der Phosphonsäureester als Feststoff abscheiden
Man erhält 107 g (67 $ der Theorie) o{-Hydroxy-^,^-diphenylmethanphosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 154 C0
Der als Ausgangs produkt benötigte o(-Chlor-^9 ,/j-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester wird folgendermaßen hergestellt:
Beispiel 9:
OG2H5
Le A 13 916 - 23
309811/1151
32 g (0,1 Mol) o(-Hydroxy-^,/f-diphenyl-methanphosphonsäuredi äthylester werden in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst« Unter Rühren werden 20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentaehlorid zugegeben und die Suspension 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Erhalten wird das Reaktionsgemische auf Eiswasser gegossen, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung, anschließend neutral gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand läßt sich aus Ligroin Umkristallisieren.
Man erhält 25 g (73 $> der Theorie) <^-Chlor-o(,o(-diphenylmethan-phosphonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 630C.
he k 13 916 - 24 -
309811/1151
2U0865
is"
Analog Beispiel 8 werden die in der Tabelle 5 angegebenen Ausgangsverbindungen hergestellt.
Tabelle
OH
I Il
- P
OR
3eispiel· nummer
RJ R-
Schmelzpunkt
0C
Cl
137
GlJ
Cl
154
'2η5 CoHt
155
Cl
OH(GH CH(CH,)
372
164
C2H5
142
Le A 13
- 25 -
30981 1/1151
Die Hydroxyverbindungen können wie in Beispiel 9 beschrieben in die Halogenverbindungen übergeführt werden.
Alle übrigen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten Ausgangsstoffe können auf die in den Beispielen 8 und 9 dargelegte Weise dargestellt werden.
Le A 13 916 - 26 -
309811/1151

Claims (4)

2U0865 Patentansprücheι
1. 1-imidazolyl-methanphosphonsäureester der Formel
Γ/
R-C-
in welcher
R fUr einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht
R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl öder einen gegebenenfalls substituierten fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Rest steht und
2 3
R und R gleich oder verschieden Bein können und
für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen sowie deren Salze·
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureestern der Formel
N 0 2 ^OR I Il ^OR3 R - C τ
in welcher
Ie A 13 916 - 27 -
309811/1151
2U08R5
R für einen gegebenenfalls substituierten Phenylring steht
R fUr gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten fünf- bis sieberigliedrigen heterocyclischen
Rest steht und
. 2 3
R und R gleich oder verschieden sein können und
für niederes Alkyl oder Cycloalkyl stehen sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) c*-Hydroxy-methan-phosphonsäureester der Formel
OH 0 f H
R-c- p
R1
in welcher
12 3 R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben
mit Thionylbisimidazol der Formel
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, oder
Le A 13 916 - 28 -
1/1151
2U0865
b) oC-Halogen-methan-phoäphonsäureester der Formel
Hal O ni52
R-C-
in welcher
12 3
R, R , R und R die oben angegebene Bedeutung
haben und
Hai für Chlor oder Brom steht
mit Imidazol in Gegenwart eines Säurebinders und gegebenenfalle in Gegenwart einee Verdünnungsmittels umsetzt und " gegebenenfalls aus den nach den Verfahren a) und b) erhaltenen Verbindungen Salze herstellt.
3· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem i-Imidazolyl-methanphosphonsäureeBter gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureester gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Le A 13 916 - 29 -
309811/1151
DE2140865A 1971-08-14 1971-08-14 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Withdrawn DE2140865B2 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2140865A DE2140865B2 (de) 1971-08-14 1971-08-14 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US00277630A US3818030A (en) 1971-08-14 1972-08-03 1-imidazoyl-methanephosphonic acid esters
CA148,770A CA979450A (en) 1971-08-14 1972-08-04 1-imidazolyl-methanephosphonic acid esters
SU1819082A SU470962A3 (ru) 1971-08-14 1972-08-09 Способ получени эфиров 1-имидазолил-метанфосфоновой кислоты
NL7211025A NL7211025A (de) 1971-08-14 1972-08-11
IL40110A IL40110A (en) 1971-08-14 1972-08-11 1-imidazolyl-methanephosphonic acid esters,their production and pharmaceutical compositions containing them
BE787479D BE787479A (fr) 1971-08-14 1972-08-11 Nouveaux esters d'acides 1-imidazolyl-methane-phosphoniques, leur preparation, et composition pharmaceutique les contenant
HUBA2784A HU166353B (de) 1971-08-14 1972-08-11
JP47080032A JPS4828468A (de) 1971-08-14 1972-08-11
FR7229106A FR2150770B1 (de) 1971-08-14 1972-08-11
DD165055A DD101412A5 (de) 1971-08-14 1972-08-11
CH1195072A CH575959A5 (de) 1971-08-14 1972-08-11
SE7210469A SE385303B (sv) 1971-08-14 1972-08-11 Sett att framstella 1-imidazolyl-metanfosfonsyraestrar
DK398072AA DK129240B (da) 1971-08-14 1972-08-11 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-imidazolyl-methanphosphonsyreestere eller salte deraf.
JP47080033A JPS4826908A (de) 1971-08-14 1972-08-11
AU45531/72A AU468532B2 (en) 1971-08-14 1972-08-11 NEW l-IMIDAZOLYL-METHANEPHOSPHONIC ACID ESTERS, THEIR PRODUCTION, AND THEIR MEDICINAL USE
PL1972157252A PL82047B1 (de) 1971-08-14 1972-08-12
ES405804A ES405804A1 (es) 1971-08-14 1972-08-12 Procedimiento para preparar esteres de acidos 1-imidazolil-metanfosfonicos.
GB3782872A GB1368015A (en) 1971-08-14 1972-08-14 1-imidazolyl-methanephosphonic acid esters their production and their medicinal use
AT699672A AT311997B (de) 1971-08-14 1972-08-14 Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Imidazolyl-methanphosphonsäureestern
SU1959123A SU505369A3 (ru) 1971-08-14 1973-08-29 Способ получени эфиров 1-имидазолилметанфосфоновой кислоты
ES435200A ES435200A1 (es) 1971-08-14 1975-02-28 Procedimiento para preparar esteres de acidos 1-imidazolil-metanfosfonicos.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2140865A DE2140865B2 (de) 1971-08-14 1971-08-14 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2140865A1 true DE2140865A1 (de) 1973-03-15
DE2140865B2 DE2140865B2 (de) 1979-10-11

Family

ID=5816793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2140865A Withdrawn DE2140865B2 (de) 1971-08-14 1971-08-14 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3818030A (de)
JP (2) JPS4826908A (de)
AT (1) AT311997B (de)
AU (1) AU468532B2 (de)
BE (1) BE787479A (de)
CA (1) CA979450A (de)
CH (1) CH575959A5 (de)
DD (1) DD101412A5 (de)
DE (1) DE2140865B2 (de)
DK (1) DK129240B (de)
ES (2) ES405804A1 (de)
FR (1) FR2150770B1 (de)
GB (1) GB1368015A (de)
HU (1) HU166353B (de)
IL (1) IL40110A (de)
NL (1) NL7211025A (de)
PL (1) PL82047B1 (de)
SE (1) SE385303B (de)
SU (2) SU470962A3 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2431848A1 (de) * 1974-07-02 1976-01-22 Bayer Ag Imidazolyl-(thiono)-phosphor(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
DE2855659A1 (de) * 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
US4358409A (en) * 1979-05-02 1982-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of styryl cyclopropane insecticide intermediates
EP1911740B1 (de) * 2002-01-04 2013-02-27 NeuroSearch A/S Kaliumkanal-modulatoren
US8994488B2 (en) * 2008-03-12 2015-03-31 Mediatek Inc. Transformer power splitter having primary winding conductors magnetically coupled to secondary winding conductors and configured in topology including series connection and parallel connection
US7777570B2 (en) 2008-03-12 2010-08-17 Mediatek Inc. Transformer power combiner having secondary winding conductors magnetically coupled to primary winding conductors and configured in topology including series connection and parallel connection

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL111238C (de) * 1957-10-25 1900-01-01
CH538808A (de) * 1970-08-05 1973-07-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2150770A1 (de) 1973-04-13
US3818030A (en) 1974-06-18
DE2140865B2 (de) 1979-10-11
PL82047B1 (de) 1975-10-31
DK129240B (da) 1974-09-16
SE385303B (sv) 1976-06-21
IL40110A (en) 1975-07-28
NL7211025A (de) 1973-02-16
AU468532B2 (en) 1976-01-15
AU4553172A (en) 1974-02-21
CH575959A5 (de) 1976-05-31
SU470962A3 (ru) 1975-05-15
DD101412A5 (de) 1973-11-05
DK129240C (de) 1975-02-03
IL40110A0 (en) 1972-10-29
SU505369A3 (ru) 1976-02-28
FR2150770B1 (de) 1976-04-16
ES435200A1 (es) 1976-12-16
AT311997B (de) 1973-12-10
HU166353B (de) 1975-03-28
JPS4826908A (de) 1973-04-09
GB1368015A (en) 1974-09-25
BE787479A (fr) 1973-02-12
CA979450A (en) 1975-12-09
ES405804A1 (es) 1976-02-01
JPS4828468A (de) 1973-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2041771C3 (de) derivate
DE2037610C3 (de)
DE2105490C3 (de) 1 -Imidazolylketonderivate
DE1908991C3 (de)
DE1908991B2 (de) Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
DE2808086A1 (de) Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2140865A1 (de) 1-imidazolyl-methanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE1695133A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
DE2053080A1 (de) N substituierte Imidazole, Ver fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2934746A1 (de) Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
DE2059949C3 (de) Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2013793C2 (de) N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0088323B1 (de) Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2247187A1 (de) Imidazolylessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2022206B2 (de) Basisch substituierte Diphenylazolyl-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1911646C3 (de) Heterocyclisch substituierte N-Diphenylmethylimidazole
DE1770939C3 (de) N-&lt;Diphenyl-pyridyl-methyl) - imidazole und deren Salze
DE2229128A1 (de) Disubstituierte tritylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE1545786A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden
DE2044621B2 (de) 33-D^phenyl-3-imidazol-l-yl-propine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0226023A1 (de) 1H-Pyrido-[2,3-b][1,4]-thiazine
DE1617481C3 (de) N-Trityl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
BHN Withdrawal