DE3222809C2 - - Google Patents

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DE3222809C2 DE19823222809 DE3222809A DE3222809C2 DE 3222809 C2 DE3222809 C2 DE 3222809C2 DE 19823222809 DE19823222809 DE 19823222809 DE 3222809 A DE3222809 A DE 3222809A DE 3222809 C2 DE3222809 C2 DE 3222809C2
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Gerhard Ing.(Grad.) Nowak
Guenther Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach De Schmidt
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar, beispielsweise für die Herstellung von Pirenzepin (5,11-Dihydro-11-[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo- diazepin-6-on-dihydrochlorid), einem Stoff mit einer starken ulkus- und magensaftsekretionshemmenden Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung eines 2-Halogen-3-aminopyridins der allgemeinen Formel
in der Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel
in der R wie oben angegeben definiert ist und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wobei zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, gebildet wird, und nachfolgendem Ringschluß dieser Verbindung im neutralen bzw. sauren Milieu, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure, bei Temperaturen von 100 bis 200°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird besonders zweckmäßig in Form eines Eintopfverfahrens durchgeführt, wobei die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV nicht isoliert wird, sondern der Ringschluß im gleichen Reaktionsgefäß nach Ansäuern des Reaktionsgemisches auf einen pH-Wert von 7 oder darunter durchgeführt wird.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel II erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und, wie bereits erwähnt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 bis 120°C. Als basische Kondensationsmittel können Verbindungen wie Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid oder Natriumhydroxid verwendet werden. Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Ethanol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder Trichlorbenzol, es kann aber auch überschüssiger Anthranilsäurealkylester als Lösungsmittel verwendet werden.
Der Ringschluß der gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt, gleichgültig ob die Verbindung der allgemeinen Formel IV isoliert wird oder das Verfahren als Eintopfreaktion durchgeführt wird, bei Temperaturen von 100 bis 200°C in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Trichlorbenzol und Sulfolan, bei neutralem oder saurem pH. Bei der Durchführung als Eintopfreaktion wird das alkalisch reagierende Reaktionsgemisch, das die Verbindung IV enthält, angesäuert, vorzugsweise mit Schwefelsäure, worauf der Ringschluß dann durch Erhitzen auf die gesamte Temperaturen durchgeführt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, der allgemeinen Formel III und das basische Kondensationsmittel werden in molaren Mengen eingesetzt oder es wird ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt. Die Ausbeuten der Verbindungen der Formel IV betragen bis zu 98%, die des Endproduktes der allgemeinen Formel I bis zu 87%.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I war bereits aus der deutschen Patentschrift 11 79 943 bekannt. Dieses bekannte Verfahren ist ein 3-Stufen-Verfahren, in dem zunächst ein 2-Halogen-3-amino-pyridin der allgemeinen Formel II mit einem reaktionsfähigen Nitrobenzoesäurederivat, vorzugsweise seinem Säurehalogenid, umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung reduziert und die so gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Schmelze oder in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels, wie Paraffin oder Dekalin, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators oder von Kupferpulver, ringgeschlossen wird. Abgesehen davon, daß die Ausbeuten dieses Verfahrens geringer sind, wird dort auch ein schlecht zu handhabendes und gefährliches 2-Nitro-benzoylchlorid verwendet, während der Anthranilsäureester ein besonders wohlfeiles Ausgangsmaterial darstellt. Zudem handelt es sich um ein 3-Stufen-Verfahren, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen in einer Eintopfreaktion erhalten werden können. Auch der Ringschluß läßt sich im neutralen oder sauren Milieu in Gegenwart der angegebenen Lösungsmittel wesentlich besser und in höheren Ausbeuten durchführen als bei dem bekannten Verfahren, wo in der Regel in einer Schmelze gearbeitet wird. Die Ausbeuten des Ringschlusses liegen beim bekannten Verfahren unter dessen des erfindungsgemäßen Verfahrens, mit dem eine Gesamtausbeute von 87% erreicht wird.
Es ist außerdem überraschend, daß bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart starker Basen die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden, da es bekannt ist, daß Pyridine mit Halogenatomen in 2- oder 4-Stellung, insbesondere im alkalischen Medium, sehr rasch in die entsprechenden Pyridinole umgewandelt werden. Es genügt hierzu z. B. eine alkoholische Natriumhydroxidlösung oder eine wässerige Kaliumhydroxidlösung und Temperaturen um 90°C. Derartige Reaktionen sind auch sonst aus der Literatur bekannt, beispielsweise beschrieb O. von Schickh et al. in Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1936, Nr. 12, S. 2594, 2600 und 2602 die Reaktion von 2-Chlor-3-amino-pyridin mit einer Natriummethylatlösung zu 2-Methoxy-3-amino-pyridin. Es war daher aus den oben angeführten Gründen besonders erstaunlich, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung nicht nur das Halogenatom der Verbindung der allgemeinen Formel II nicht gegen den anionischen Rest des basischen Kondensationsmittels ausgetauscht wird, sondern daß die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und I in einer sehr hohen Ausbeute erhalten werden.
Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in das eingangs erwähnte Pirenzepin bzw. in Pirenzipin-ähnliche Verbindungen wird in der deutschen Patentschrift 17 95 183 beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiele zur Herstellung von 2-Chlor-3-(aminobenzoyl)-aminopyridin Beispiel 1
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Xylol suspendiert. Hierzu fügt man 58,4 g (0,52 Mol) Kalium- tert.-butylat und innerhalb von etwa 25 Minuten 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzu. Anschließend erhitzt man eine Stunde am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung auf ca. 20°C ab und fügt 100 ml Wasser hinzu. Die Kristallsuspension wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 80°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 94,3 g (95,2% der Theorie)
Fp: 169-171°C
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen:
Beispiel 2
12,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 65 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur 10,9 g 50%ige Natriumamidsuspension in Toluol (= 5,45 g Natriumamid; 0,14 Mol) hinzugefügt. Anschließend läßt man innerhalb von 10 Minuten 19,7 g (0,13 Mol) 2-Aminobenzoesäure-methylester hinzufließen und rührt 30 Minuten bei 50°C. Zur Aufarbeitung wird auf 20°C abgekühlt, unter Stickstoffatmosphäre 100 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugefügt. Die Kristallsuspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 23,9 g (96,4% der Theorie)
Fp: 170-172°C.
Anstelle von Natriumamid kann z. B. auch Lithiumamid verwendet werden. Ausbeute: 68,4% der Theorie.
Beispiel 3
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 16,2 g (0,3 Mol) Natriummethylat werden in 160 ml Toluol zum Kochen erhitzt und 30 ml Lösungsmittel bis zu einer Temperatur von 100°C abdestilliert. Man gibt 30 ml frisches Toluol zur Reaktionsmischung hinzu und läßt beginnend bei 70°C innerhalb von 20 Minuten 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufließen. Danach wird 4 Stunden bei 90-95°C gerührt. Gegebenenfalls fügt man nach dieser Zeit weitere 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethylat hinzu und läßt bei 90-95°C weiterreagieren.
Nach beendeter Umsetzung kühlt man auf ca. 15°C ab, saugt ab und wäscht mit ca. 200 ml Petrolether nach. Der gut trockengesaugte Filterrückstand wird in 250 ml Wasser suspendiert und mit konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 37,7 g (76,1% der Theorie)
Fp: 168-170°C
Weitere Herstellmöglichkeiten unter ähnlichen Reaktionsbedingungen.
Beispiel 4
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 24,0 g (0,6 Mol) Natriumhydroxid pulv. hinzugefügt. Die Mischung wird unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum eine Stunde auf ca. 80°C erhitzt, wobei geringfügige Mengen überdestillieren. Der Kolbeninhalt wird danach auf 50°C abgekühlt. Innerhalb von ca. 30 Minuten läßt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzufließen, rührt 30 Minuten bei 50°C und fügt weitere 11,7 g (0,077 Mol) Ester hinzu. Nach weiteren 2 ½ Stunden werden nochmals 11,7 g 2-Aminobenzoesäuremethylester (0,077 Mol) und 5,0 g pulv. Natriumhydroxid (0,125 Mol) zur Reaktionsmischung gegeben und 30 Minuten bei der angegebenen Temperatur gerührt. Man kühlt auf ca. 20°C ab, gibt 190 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzu. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 30,7 g (31,0% der Theorie)
Fp: 168-170°C.
Beispiel 5
25,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml Toluol suspendiert, 11,2 g Natriumhydridsuspension (ca. 60%ig; 0,28 Mol) und 39,6 g (0,26 Mol) 2-Aminosäuremethylester hinzugefügt. Man rührt anschließend 4 Stunden bei 90°C, kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt unter Stickstoffatmosphäre 100 ml Wasser hinzufließen. Der Kristallbrei wird mittels konz. Salzsäure auf pH 6 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 36,8 g (74,3% der Theorie)
Fp: 168-170°C.
Beispiel 6
25,95 g (0,1 Mol) Tetrabutylammoniumhydroxid (erhalten durch Eindampfen käuflicher Tetrabutylammoniumhydroxidlösung werden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und 9,2 g (0,072 Mol) 2-Chlor- 3-aminopyridin hinzugefügt. Beginnend bei ca. 30°C werden innerhalb von etwa 20 Minuten 14,0 g (0,092 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hizugefügt, wobei unter Anlegen von Wasserstrahlvakuum gearbeitet wird. Nach beendetem Zulauf rührt man zuerst 50 Minuten bei 50°C und danach 30 Minuten bei 70°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml Wasser und konz. Salzsäure bis pH 6 hinzugegeben. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 10,3 g (58,1% der Theorie)
Fp: 168-170°C
B. Beispiele zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Beispiel 7
51,4 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden in 160 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert und 58,4 g (0,52 Mol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt. Innerhalb von 30 Minuten läßt man 78,6 g (0,52 Mol) 2-Aminobenzoesäuremethylester hinzutropfen und rührt eine Stunde bei 50°C. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 220 ml 1,2,4-Trichlorbenzol verdünnt. 22,8 ml konz. Schwefelsäure hinzugegeben und unter Anlegen von Vakuum das tert.-Butanol abdestilliert. Man rührt 24 Stunden bei 115°C und danach noch 2 Stunden bei 160°C. Zur Aufarbeitung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Kristallsuspension abgesaugt und mit 300 ml Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird in 670 ml 50%ig wäßr. Aceton von 50°C suspendiert, 60 ml konz. Ammoniak hinzugefügt und eine Stunde bei ca. 50°C gerührt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht bei 80°C getrocknet. Die Substanz wird zerkleinert, in 500 ml Petrolether aufgerührt, abgesaugt und mit Petrolether nachgewaschen. Der gut trockengesaugte Filterkuchen wird schließlich mit deionisiertem Wasser chlorid- und sulfatfrei gewaschen und bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 58,7 g (69,5% der Theorie)
Fp: 279-281°C Zers.
Anstelle von 1,2,4-Trichlorbenzol kann z. B. auch Sulfolan als Lösungsmittel verwendet werden. Ausbeute: 87,4% der Theorie.
Beispiel 8
100 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-(2-aminobenzoyl)-aminopyridin werden in 400 ml 1,2,4-Trichlorbenzol suspendiert, 1 ml. konz. Schwefelsäure hinzugefügt und die Mischung 22 Stunden bei 160°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, mit 200 ml Petrolether nachgewaschen und der gut trockengesaugte Filterkuchen in 670 ml 50%ig wäßr. Aceton suspendiert. Man fügt 40 ml konz. Ammoniak hinzu, rührt 15 Minuten bei ca. 50°C, saugt anschließend ab, wäscht mit Wasser chloridfrei und trocknet bei 80°C bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute: 65,7 g (77,0% der Theorie)
Fp: 279-280°C Zers.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 5,11-Dihydro-6H-pyrido- [2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Methylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Halogen- 3-aminopyridin der allgemeinen Formel in der Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Anthranilsäureester der allgemeinen Formel in der R wie oben definiert ist und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 10 und 120°C umgesetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, bei einem pH-Wert von 7 und darunter bei Temperaturen zwischen 100 und 200°C cyclisiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung nach Zusatz einer Mineralsäure, zu dem Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert von 7 und darunter, bei 100 bis 200°C in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Kondensationsmittel Tetrabutylammoniumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumisopropylat, Natrium- oder Kalium-t-butylat, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natriumamid oder Natriumhydroxid verwendet wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß molare Mengen der allgemeinen Verbindungen der Formel II und III und des basischen Kondensationsmittels bzw. ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III und/oder des basischen Kondensationsmittels eingesetzt werden.
DE19823222809 1981-07-15 1982-06-18 Verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4) benzodiazepin-6-onen Granted DE3222809A1 (de)

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